CN102381997A - 带有氨基酸酯末端的丙泊酚羟基酸酯类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
带有氨基酸酯末端的丙泊酚羟基酸酯类化合物及其制备方法和应用。所述该化合物包括式(Ⅰ)结构或是其与HCl、CF3COOH所形成的盐,式中的Y为C1~4的直链碳链,R为H或CH3。该化合物可减小丙泊酚首过代谢的作用,经静脉外途径如口服后可产生中枢抑制作用,故可作为经静脉途径或如口服等静脉外途径给药的镇静催眠和/或麻醉药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种丙泊酚的衍生物,具体讲是一种带有氨基酸酯末端的丙泊酚羟基酸酯类化合物,以及其制备方法和在药学中的应用。
背景技术
丙泊酚(Propofol),即2,6-二异丙基苯酚,是目前临床上广泛应用的全身麻醉诱导、维持及重症监护时的镇静药物,具有起效快,代谢失活快的特点。该化合物自1977首次作出临床报告以来,已逐步在全世界范围内得以推广应用。丙泊酚除了在麻醉方面的药理作用外,还发现具有其他多方面的药理作用,如抗癫痫、治疗偏头痛等,口服丙泊酚衍生的研究因此成为研究热点。由于丙泊酚具有十分显著的首过效应,需要对其进行修饰降低首过效应,而修饰后的丙泊酚衍生物若不能快速释放出丙泊酚原药,则又无法起到期待的药理作用。因此,对经各种化学修饰的丙泊酚衍生物的研究,是目前的一个热点课题。
发明内容
鉴于上述情况,本发明首先提供了一种带有氨基酸酯取代末端的丙泊酚羟基酸酯类化合物,并进一步提供该化合物的制备方法,以及该化合物在药学中的应用。
本发明带有氨基酸酯末端的丙泊酚羟基酸酯类化合物,为式(Ⅰ)所示的结构,或者是该结构化合物与HCl或CF3COOH所形成的盐。其中,式(Ⅰ)中的Y为C1~4的直链碳链,R为H或CH3。
(Ⅰ)
上述式(Ⅰ)化合物中,所说的Y优选为-CH2-CH2-。
进一步,在上述结构基础上,所说式(Ⅰ)中的Y还允许为至少有一个H被取代,即Y中至少可以带有一个甲基、乙基、环丙基、羟基、巯基、氨基或取代氨基在内的取代基形式的结构。
本发明上述带有氨基酸酯末端的丙泊酚羟基酸酯类化合物的基本制备方法,是可以由公开号CN101906039A所披露的丙泊酚羟基酸酯(Ⅲ)为原料,在脱水剂存在下,与带有叔丁氧羰基保护基的氨基酸反应,得到中间体化合物(Ⅳ),然后与干燥的HCl或三氟醋酸混合,充分搅拌下脱除叔丁氧羰基保护基,得到式(Ⅰ)的HCl或CF3COOH盐形式的产物。反应过程如下:
(Ⅲ) (Ⅳ) (Ⅰ)
如需得到非盐形式的式(Ⅰ)结构化合物,则可以将上述得到的相应HCl或CF3COOH盐形式的产物(Ⅰ),进一步用药学中可以接受的碱性水溶液充分转化后,即可以得到非盐形式的带有氨基酸酯末端的丙泊酚羟基酸酯类化合物(Ⅰ)。一般情况下,所说的药学中可以接受的碱性水溶液,优选的是氢氧化钠或碳酸钠的水溶液。
上述制备方法中,由丙泊酚羟基酸酯(Ⅲ)制备中间体化合物(Ⅳ),是一种由羧酸与酚羟基脱水缩合成酯的反应。实验显示,在作为反应前后的原料和产物的诸多良溶剂,如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、苯、甲苯、石油醚、环己烷、正己烷、乙腈、丙酮、DMF、DMSO、四氢呋喃、乙醚等常用溶剂中,均可以顺利进行。
此外,在反应过程中如配合使用适当的脱水剂,通常都可以有利于反应的进行和完成。实验显示,在本发明上述制备中间体化合物(Ⅳ)时,优选采用的脱水剂为目前已广泛使用的N,N-二环己基碳二酰亚胺(DCC)等。所说的酯化反应在例如0℃~50℃,特别是在室温或简单加热的温和条件下,都可以顺利进行和完成。
由于本发明上述式(Ⅰ)结构的化合物实质上是一种丙泊酚的前药化合物,其进入生物体内后,结构中的末端氨基酸部分随代谢作用将被脱除,因此制备时,式(Ⅰ)结构中的末端氨基酸结构,优选为人体可接受的氨基酸,如甘氨酸、L-丙氨酸等。
作为丙泊酚的前体药物的本发明上述式(Ⅰ)结构的带有氨基酸酯末端的丙泊酚羟基酸酯或其相应的盐类化合物中,由于屏蔽了丙泊酚结构中首过消除时被攻击和易被氧化的的羟基,因此能具有降低丙泊酚首过代谢的能力和较好的体外稳定性,且其中的盐类化合物可溶于水。实验结果显示,该化合物在配置成药学上可以接受的剂型经静脉途径进入体内以后,可以快速分解并释放出其中的丙泊酚成分而产生镇静催眠和/或麻醉效应。而且分解后由式(Ⅰ)化合物释放出来的羟基酸、氨基酸或对应的酯化产物等,对于人体或其它生物体也没有毒性,甚至可以为肌体所利用。因此,本发明的上述式(Ⅰ)形式的带有氨基酸酯末端的丙泊酚羟基酸酯或其相应的盐类化合物,可以作为经静脉或静脉外途径对动物或人产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物应用,并能产生理想的效果。
以下结合由附图所示实施例的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下,根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更,均应包括在本发明的范围内。
附图说明
图1是实施例1的中间体化合物(Ⅳ)的质谱检测图谱。
图2是实施例4的中间体化合物(Ⅳ)的质谱检测图谱。
图3是实施例7式(Ⅰ)结构的氢氯酸盐化合物质谱检测图谱。
图4是实施例8式(Ⅰ)结构的三氟醋酸盐化合物质谱检测图谱。
图5是实施例9式(Ⅰ)结构的氢氯酸盐化合物质谱检测图谱。
图6是实施例10式(Ⅰ)结构的三氟醋酸盐化合物质谱检测图谱。
图7是实施例11的式(Ⅰ)结构化合物的质谱检测图谱。
图8是实施例12的式(Ⅰ)结构化合物的质谱检测图谱。
图9是实施例17本发明的不同化合物体外血浆内分解实验结果示意图。
图10是实施例18本发明的不同盐类化合物体外血浆内分解实验结果示意图。
具体实施方式
实施例1
中间体化合物(Ⅳ)的制备:
将以公开号CN101906039A所披露的方式得到的4-羟基丁酸丙泊酚酯5g与叔丁氧羰基(Boc)保护的甘氨酸(Boc-甘氨酸)3.32g溶于120 ml干燥的二氯甲烷中,将溶有3.9g脱水剂DCC的30ml干燥二氯甲烷缓慢滴入反应液中并不断搅拌,滴毕后室温反应2 h,过滤,滤液减压蒸干除去溶剂,得黄色油状物,柱层析(洗脱液(v/v,以下均同此):环己烷/乙酸乙酯=7/1)得无色粘稠产物5.65 g,为中间体化合物(Ⅳ),产率71%。该化合物(Ⅳ)的结构检测结果:
1)核磁共振仪(BRUKER 300M,以CDCl3 为溶剂,TMS 为内标,δ单位为ppm)
1 HNMR(δ):1.186-1.203(12H,2s),1.462(9H,s),2.113-2.182(2H,m),2.713-2.750(2H,t),
2.834-2.902(2H,m),3.942-3.955(2H,d),4.277-4.308(2H,t),5.033(H,br.s),7.149-7.264(3H,m)。
2)核磁共振仪(BRUKER 400M,以CDCl3为溶剂,TMS 为内标,δ单位为ppm)
13 CNMR(δ):24.05,26.91,27.59,28.30,30.45,42.41,64.14,80.07,123.95,126.8,140.22,
145.43,155.72,170.36,171.35。
3)高分辨质谱检测:质谱仪(美国ABI 公司API3000 LC-Ms/Ms,电离方式:ESI)
Ms + :422.2535(M+H)。检测图谱如图1所示。
实施例2
中间体化合物(Ⅳ)的制备:
将4-羟基丁酸丙泊酚酯5g与Boc-甘氨酸3.32g溶于120 ml干燥的二氯甲烷中,冷却至0℃,将溶有3.9g DCC的30ml干燥二氯甲烷缓慢滴入反应液中并不断搅拌,滴毕后维持0℃反应8 h,过滤,滤液减压蒸干除去溶剂,得黄色油状物,柱层析(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯=7/1)得无色粘稠产物5.18 g,为中间体化合物(Ⅳ),产率65%。
实施例3
中间体化合物(Ⅳ)的制备:
将4-羟基丁酸丙泊酚酯5g与Boc-甘氨酸3.32g溶于120 ml干燥的二氯甲烷中,将溶有3.9 g DCC的30 ml干燥二氯甲烷缓慢滴入反应液中并不断搅拌,滴毕后升温至50℃回流反应0.5 h,冷却,过滤,滤液减压蒸干除去溶剂,得黄色油状物,柱层析(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯=7/1)得无色粘稠产物6.21 g,为中间体化合物(Ⅳ),产率78%。
实施例4
中间体化合物(Ⅳ)的制备:
将4-羟基丁酸丙泊酚酯5g与叔丁氧羰基(Boc)保护的L-丙氨酸(Boc-L-丙氨酸)3.58g溶于120 ml干燥的二氯甲烷中,将溶有3.9 g DCC的30 ml干燥二氯甲烷缓慢滴入反应液中并不断搅拌,滴毕后室温反应2 h,过滤,滤液减压蒸干除去溶剂,得黄色油状物,柱层析(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯=7/1)得无色粘稠产物6.02 g,为中间体化合物(Ⅳ),产率73%。化合物(Ⅳ)的结构检测结果:
1)核磁共振仪(BRUKER 400M,以CDCl3 为溶剂,TMS 为内标,δ单位为ppm)
1 HNMR(δ):1.1693-1.1923(2s,12H),1.3785-1.4399(m,12H),2.1077-2.1548(m,2H),2.6963-
2.7456(m,2H),2.8381-2.8840(m,2H),4.1428-4.1468(m,1H),4.237-4.2808(m,2H),5.1149-5.1359
(d,1H),7.1234-7.2598(m,3H)。
2)核磁共振仪(BRUKER 400M,以CDCl3为溶剂,TMS 为内标,δ单位为ppm)
13 CNMR(δ):18.471,22.856,24.465,27.457,28.200,30.219,49.138,63.920,79.714,123.809
125.684,140.087,145.310,155.020,171.215,173.237。
3)高分辨质谱检测(质谱仪:美国ABI 公司API3000 LC-Ms/Ms,电离方式:ESI)
Ms + :458.2507(M+Na)。检测图谱如图2所示。
实施例5
中间体化合物(Ⅳ)的制备:
将4-羟基丁酸体丙泊酚酯5g与Boc-L-丙氨酸3.58g溶于120 ml干燥的二氯甲烷中,冷却至0℃,将溶有3.9 g DCC的30 ml干燥二氯甲烷缓慢滴入反应液中并不断搅拌,滴毕后维持0℃反应8 h,过滤,滤液减压蒸干除去溶剂,得黄色油状物,柱层析(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯=7/1)得无色粘稠产物4.95 g,为中间体化合物(Ⅳ),产率60%。
实施例6
中间体化合物(Ⅳ)的制备:
将5 g 4-羟基丁酸体丙泊酚酯与3.58 g Boc-L-丙氨酸溶于120 ml干燥的二氯甲烷中,将溶有3.9 g DCC的30 ml干燥二氯甲烷缓慢滴入反应液中并不断搅拌,滴毕后升温至50℃回流反应2 h,冷却,过滤,滤液减压蒸干除去溶剂,得黄色油状物,柱层析(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯=7/1)得无色粘稠产物6.10 g,为中间体化合物(Ⅳ),产率74%。
实施例7
式(Ⅰ)结构氢氯酸盐的制备:
将3 g实施例1(或实施例2、3)的中间体化合物(Ⅳ)溶于30 ml干燥的乙酸乙酯中,室温搅拌下通入干燥氯化氢气体反应2 h。之后停止通氯化氢气体,反应液减压蒸去溶剂,得浅黄色油状物,柱层析(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯=3/1),得白色粉末状固体1.66 g,为式(Ⅰ)结构的氢氯酸盐目标产物,mp:79~80℃,产率:60%。结构检测结果:
1)核磁共振仪(BRUKER 400M,以CDCl3 为溶剂,TMS 为内标,δ单位为ppm)
1 HNMR(δ):1.167-1.190(2s,12H),2.039-2.164(m,2H),2.687-2.737(t,2H),2.813-2.904
(m,2H),4.083-4.098(d,2H),4.307-4.348(t,2H),7.122-7.258(m,3H),8.658(br.s,3H)。
2)核磁共振仪(BRUKER 400M,以CDCl3为溶剂,TMS 为内标,δ单位为ppm)
13 CNMR(δ):22.700,23.735,27.427,30.278,40.568,65.243,123.817,126.478,140.074,
145.255,167.630,171.236。
3)高分辨质谱检测(质谱仪:美国ABI 公司API3000 LC-Ms/Ms,电离方式:ESI)
Ms + :322.2013(M+H-HCl)。检测图谱如图3所示。
实施例8
式(Ⅰ)结构三氟醋酸盐的制备:
将3 g实施例1(或实施例2、3)的中间体化合物(Ⅳ)溶于30 ml三氟醋酸中,室温搅拌反应2 h,之后反应液减压蒸去多余的三氟醋酸,得浅黄色油状物,柱层析(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯=3/1),得白色粉末状固体1.64 g,为式(Ⅰ)结构的三氟醋酸盐目标产物,mp:110~112℃,产率:53%。结构检测结果:
1)核磁共振仪(BRUKER 400M,以CDCl3 为溶剂,TMS 为内标,δ单位为ppm)
1 HNMR(δ):1.176-1.199(2s,12H),2.063-2.155(m,2H),2.673-2.723(t,2H),2.816-2.907
(m,2H),3.848(s,2H),4.274-4.316(t,2H),7.139-7.259(m,3H),8.509(br.s,3H)。
2)核磁共振仪(BRUKER 400M,以CDCl3为溶剂,TMS 为内标,δ单位为ppm)
13 CNMR(δ):23.020,23.713,27.316,27.540,27.771,30.155,40.204,65.346,110.649,114.522,
118.393,122.263,123.903,126.570,140.201,145.395,161.609,162.075,162.544,163.010,167.625,
171.398。
3)高分辨质谱检测(质谱仪:美国ABI 公司API3000 LC-Ms/Ms,电离方式:ESI)
Ms + :322.2012(M+H-CF3COOH)。检测图谱如图4所示。
实施例9
式(Ⅰ)结构氢氯酸盐的制备:
将3 g实施例4(或实施例5、6)的中间体化合物(Ⅳ)溶于30 ml干燥的乙酸乙酯中,室温搅拌下通入干燥氯化氢气体反应2 h。之后停止通氯化氢气体,反应液减压蒸去溶剂,得浅黄色油状物,柱层析(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯=3/1),得无色粘稠状产物1.1 g,为式(Ⅰ)结构的氢氯酸盐目标产物,产率:43%。结构检测结果:
1)核磁共振仪(BRUKER 400M,以CDCl3 为溶剂,TMS 为内标,δ单位为ppm)
1 HNMR(δ):1.1545-1.1774(2s,12H),1.7342-1.7580(d,3H),2.1100-2.1554(m,2H),2.6976-
2.7474(m,2H),2.7961-2.8875(m,2H),3.1706(m,1H),4.2974-4.3381(m,2H),7.1107-7.2619(m,3H),8.6624(s,3H)。
2)核磁共振仪(BRUKER 400M,以CDCl3为溶剂,TMS 为内标,δ单位为ppm)
13 CNMR(δ):15.944,22.779,23.702,27.416,30.661,49.242,65.202,123.782,126.443,
140.023,145.232,169.906,171.200。
3)高分辨质谱检测(质谱仪:美国ABI 公司API3000 LC-Ms/Ms,电离方式:ESI)
Ms + :336.2183(M+H-HCl)。检测图谱如图5所示。
实施例10
式(Ⅰ)结构三氟醋酸盐的制备:
将3 g实施例4(或实施例5、6)的中间体化合物(Ⅳ)溶于30 ml三氟醋酸中,室温搅拌反应2 h,之后反应液减压蒸去多余的三氟醋酸,得浅黄色油状物,柱层析(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯=3/1),得无色透明粘稠状产物1.23 g,为式(Ⅰ)结构的三氟醋酸盐目标产物,产率:40%。结构检测结果:
1)核磁共振仪(BRUKER 400M,以CDCl3 为溶剂,TMS 为内标,δ单位为ppm)
1 HNMR(δ):1.18267-1.20564(2s,12H),1.59497-1.61888(d,3H),2.11195-2.15789(m,
2H),2.69142-2.74089(m,2H),2.81948-2.91083(m,2H),3.17492(m,1H),4.28465-4.32680(m,2H),
7.14548-7.26103(m,3H),8.52588(s,3H)。
2)核磁共振仪(BRUKER 400M,以CDCl3为溶剂,TMS 为内标,δ单位为ppm)
13 CNMR(δ):15.718,20.968,22,783,27.519,30.056,48.938,65.313,110.568,114.437,
118.303,122.155,123.887,126.565,140.134,145.336,161.478,161.982,162.455,170.077,171.377。
3)高分辨质谱检测(质谱仪:美国ABI 公司API3000 LC-Ms/Ms,电离方式:ESI)
Ms + :336.2170(M+H-CF3COOH)。检测图谱如图6所示。
实施例11
式(Ⅰ)结构化合物的制备:
将1 g实施例7的氢氯酸盐目标产物溶于50 ml水中,缓慢滴加4 mol/L的氢氧化钠水溶液,溶液随着pH值的升高变浑浊,调节溶液pH值到9即停止,加入50 ml乙酸乙酯萃取,分出有机层,水洗有机层一次,加入无水硫酸钠干燥过夜,过滤得滤液,减压蒸干溶剂,得无色油状产物0.81 g,为式(Ⅰ)结构目标化合物,产率90%。结构检测结果:
1)核磁共振仪(BRUKER 400M,以CDCl3 为溶剂,TMS 为内标,δ单位为ppm)
1 HNMR(δ):1.170-1.193(2s,12H),1.514(s,2H),2.079-2.172(m,2H)2.689-2.739(t,2H),2.814-
2.906(m,2H),3.451(s,2H),4.227-4.269(t,2H),7.126-7.229(m,3H)。
2)核磁共振仪(BRUKER 400M,以CDCl3为溶剂,TMS 为内标,δ单位为ppm)
13 CNMR(δ):22.687,23.582,23.924,27.416,30.355,43.738,63.548,123.793,126.443,
140.023,145.241,171.235,174.094。
3)高分辨质谱检测(质谱仪:美国ABI 公司API3000 LC-Ms/Ms,电离方式:ESI)
Ms + :322.2010(M+H)。检测图谱如图7所示。
实施例12
式(Ⅰ)结构化合物的制备:
将1 g实施例9的氢氯酸盐目标产物溶于50 ml水中,缓慢滴加4 mol/L的氢氧化钠水溶液,溶液随着pH值的升高变浑浊,调节溶液pH值到9即停止,加入50 ml乙酸乙酯萃取,分出有机层,水洗有机层一次,加入无水硫酸钠干燥过夜,过滤得滤液,减压蒸干溶剂,得无色油状产物0.78 g,为式(Ⅰ)结构目标化合物,产率86%。结构检测结果:
1)核磁共振仪(BRUKER 400M,以CDCl3 为溶剂,TMS 为内标,δ单位为ppm)
1 HNMR(δ):1.1696-1.1926(2s,12H),1.3413-1.3647(d,3H),1.7160(s,2H),2.1072-2.1758
(m,2H),2.6920-2.7420(m,2H),2.8155-2.9071(m,2H),3.5250-3.6146(m,1H),4.2112-4.2535(m,
2H)。
2)核磁共振仪(BRUKER 400M,以CDCl3为溶剂,TMS 为内标,δ单位为ppm)
13 CNMR(δ):20.517,23.030,23.878,27.377,30.209,49.812,63.459,123.730,126.373,
139.977,145.222,171.125,176.226。
3)高分辨质谱检测(质谱仪:美国ABI 公司API3000 LC-Ms/Ms,电离方式:ESI)
Ms + :336.2178(M+H),358.2001(M+Na)。检测图谱如图8所示。
实施例13
将4-羟基丁酸体丙泊酚酯5 g与Boc-L-丙氨酸3.58 g溶于120 ml干燥的二氯甲烷中,将溶有2.39g DIC(N,N’-二异丙基碳二酰亚胺)脱水剂的30 ml干燥二氯甲烷缓慢滴入反应液中并不断搅拌,滴毕后室温反应2 h,过滤,滤液减压蒸干除去溶剂,得黄色油状物,柱层析(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯(v/v)=7/1)得无色粘稠产物4.51g,为中间体化合物(Ⅳ),产率54%。
实施例14
将4-羟基丁酸丙泊酚酯5 g与Boc-甘氨酸3.32 g溶于120 ml干燥的四氢呋喃中,将溶有3.9g DCC的30 ml干燥四氢呋喃缓慢滴入反应液中并不断搅拌,滴毕后升温至50℃回流反应0.5 h,冷却,过滤,滤液减压蒸干除去溶剂,得黄色油状物,柱层析(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯(v/v)=7/1)得无色粘稠产物5.67g,为中间体化合物(Ⅳ),产率71%。
实施例15
将4-羟基丁酸丙泊酚酯5 g与Boc-甘氨酸3.32 g溶于120 ml干燥的氯仿中,将溶有3.9g DCC的30 ml干燥氯仿缓慢滴入反应液中并不断搅拌,滴毕后室温反应2 h,冷却,过滤,滤液减压蒸干除去溶剂,得黄色油状物,柱层析(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯(v/v)=7/1)得无色粘稠产物6.3 g,为中间体化合物(Ⅳ),产率77%。
实施例16
将1g实施例9的氢氯酸盐目标产物溶于50 ml水中,缓慢滴加5w%碳酸钠水溶液,溶液随着pH值的升高变浑浊,调节溶液pH值到9即停止,加入50 ml乙酸乙酯萃取,分出有机层,水洗有机层一次,加入无水硫酸钠干燥过夜,过滤得滤液,减压蒸干溶剂,得无色油状产物0.76 g,为式(Ⅰ)结构目标化合物,产率84%。
实施例17
分别以上述实施例11的丙泊酚羟基丁酸酯的甘氨酸酯和实施例12的丙泊酚羟基丁酸酯的L-丙氨酸酯为实验药物,进行了体外血浆内分解试验:
分别平行配制三份浓度均为5 mg/ml的各实验药物溶液,加入已事先置于37℃水浴箱的兔血浆中,混合均匀,37 ℃条件下分别于0 min,1 min,3 min,5 min,7 min,10 min,20 min,30 min,1 h,2 h,3 h和4 h时取上述100 μl含药血浆,HPLC法测定活性物丙泊酚(Propofol)的浓度,结果显示各实验药物在血浆中均可以迅速分解为活性物丙泊酚。实验结果如图9所示。
实施例18
分别以上述实施例7的丙泊酚羟基丁酸酯的甘氨酸酯盐酸盐、实施例8的丙泊酚羟基丁酸酯的甘氨酸酯三氟醋酸盐、实施例9的丙泊酚羟基丁酸酯的L-丙氨酸酯盐酸盐和实施例10的丙泊酚羟基丁酸酯的L-丙氨酸酯三氟醋酸盐产物为实验药物,进行了体外血浆内分解试验:
分别平行配制三份浓度均为10 mg/ml的各实验药物溶液,加入已事先置于37℃水浴箱的兔血浆中,混合均匀,37 ℃条件下分别于0 min,1 min,3 min,5 min,7 min,10 min,20 min,30 min,1 h,2 h,3 h和4 h时取上述100 μl含药血浆,HPLC法测定活性物丙泊酚(Propofol)的浓度,结果显示各实验药物在血浆中均可以迅速分解为活性物丙泊酚。实验结果如图10所示。
实施例19
以上述实施例7的丙泊酚羟基丁酸酯的甘氨酸酯盐酸盐、实施例8的丙泊酚羟基丁酸酯的甘氨酸酯三氟醋酸盐、实施例9的丙泊酚羟基丁酸酯的L-丙氨酸酯盐酸盐和实施例10的丙泊酚羟基丁酸酯的L-丙氨酸酯三氟醋酸盐的产物作为实验药物,进行初步的药效学试验:
将所述各实施例药物作为四个试验组(n=30),得普利麻(DiprivanTM)作为阳性药物对照组(n=30)。随机分组,采用序贯法测定其麻醉的半数有效量ED50。经小鼠尾静脉注射给药,以小鼠前爪翻正反射(Forepaw Righting Reflex,FRR)消失作为判断麻醉的终点指标;小鼠前爪翻正反射恢复为麻醉恢复指标。试验结果如表1所示。
表1 取代苯酚羟基酸酯的氨基酸酯类化合物的盐类的初步药效学试验结果
实验用药物 | ED 50 (mg/kg) | 起效时间(min) | 维持时间(min) |
丙泊酚羟基丁酸酯的甘氨酸酯盐酸盐 | 29.6 | 2.5 | 49.3 |
丙泊酚羟基丁酸酯的甘氨酸酯三氟醋酸盐 | 21.1 | 0.2 | 22.8 |
丙泊酚羟基丁酸酯的L-丙氨酸酯盐酸盐 | 28.3 | 1.1 | 31.4 |
丙泊酚羟基丁酸酯的L-丙氨酸酯三氟醋酸盐 | 25.8 | 0.2 | 31.6 |
得普利麻(阳性对照) | 11.2 | 0.1 | 8.5 |
表1结果显示,本发明的药物均具有确切、可逆的麻醉作用。
Claims (10)
2.如权利要求1所述的化合物,其特征是所说式(Ⅰ)中的Y为-CH2-CH2-。
3.如权利要求1或2所述的化合物,其特征是所说式(Ⅰ)中的Y中至少带有一个甲基、乙基、环丙基、羟基、巯基、氨基或取代氨基在内的取代基。
4.权利要求1所述带有氨基酸酯末端的丙泊酚羟基酸酯类化合物的制备方法,其特征是以丙泊酚羟基酸酯(Ⅲ)为原料,在脱水剂存在下,与带有叔丁氧羰基保护基的氨基酸反应,得到中间体化合物(Ⅳ),然后与干燥的HCl或三氟醋酸混合,充分搅拌下脱除叔丁氧羰基保护基,得到式(Ⅰ)结构的HCl或CF3COOH盐类化合物。
5.如权利要求4所述的制备方法,其特征是将所得到的式(Ⅰ)结构HCl或CF3COOH盐类化合物用药学中可以接受的碱性水溶液充分转化后,得到式(Ⅰ)所示的带有氨基酸酯末端的丙泊酚羟基酸酯类化合物。
6.如权利要求4或5所述的制备方法,其特征是所说的制备中间体化合物(Ⅳ)的脱水剂为N,N-二环己基碳二酰亚胺。
7.如权利要求4或5所述的制备方法,其特征是所说的中间体化合物(Ⅳ)在0℃~50℃温度条件下进行反应。
8.如权利要求4或5所述的制备方法,其特征是所说的氨基酸选自人体可接受的甘氨酸或L-丙氨酸。
9.如权利要求5所述的制备方法,其特征是所说的药学中可以接受的碱性水溶液为氢氧化钠或碳酸钠水溶液。
10.权利要求1所述的带有氨基酸酯末端的丙泊酚羟基酸酯类化合物在作为经静脉或静脉外途径对动物或人产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物中的应用。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112694414A (zh) * | 2019-10-22 | 2021-04-23 | 四川大学华西医院 | 一类取代苯酚羟基酸酯含n衍生物、制备和用途 |
CN114105808A (zh) * | 2021-11-19 | 2022-03-01 | 深圳市爱卫德为生物科技有限公司 | 一种丙泊酚化合物及其制备方法和应用 |
WO2022133687A1 (zh) * | 2020-12-21 | 2022-06-30 | 加拿大力邦制药有限公司 | 一种药物偶联物、及其制备方法和用途 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006017351A1 (en) * | 2004-07-12 | 2006-02-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of propofol, compositions and uses thereof |
CN101906039A (zh) * | 2010-06-23 | 2010-12-08 | 四川大学华西医院 | 取代苯酚的羟基酸酯化合物、制备方法及在药物中的应用 |
-
2011
- 2011-09-08 CN CN2011102639406A patent/CN102381997A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006017351A1 (en) * | 2004-07-12 | 2006-02-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of propofol, compositions and uses thereof |
CN101906039A (zh) * | 2010-06-23 | 2010-12-08 | 四川大学华西医院 | 取代苯酚的羟基酸酯化合物、制备方法及在药物中的应用 |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112694414A (zh) * | 2019-10-22 | 2021-04-23 | 四川大学华西医院 | 一类取代苯酚羟基酸酯含n衍生物、制备和用途 |
WO2021078073A1 (zh) * | 2019-10-22 | 2021-04-29 | 四川大学华西医院 | 一类取代苯酚羟基酸酯含n衍生物、制备和用途 |
CN112694414B (zh) * | 2019-10-22 | 2023-02-28 | 四川大学华西医院 | 一类取代苯酚羟基酸酯含n衍生物、制备和用途 |
WO2022133687A1 (zh) * | 2020-12-21 | 2022-06-30 | 加拿大力邦制药有限公司 | 一种药物偶联物、及其制备方法和用途 |
CN114105808A (zh) * | 2021-11-19 | 2022-03-01 | 深圳市爱卫德为生物科技有限公司 | 一种丙泊酚化合物及其制备方法和应用 |
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