CN101633671B - 一种磷酰基羧酸丙泊酚酯衍生物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种磷酰基羧酸丙泊酚酯衍生物，具有通式(I)。将丙泊酚在碱存在下与2-卤羧酸及其衍生物反应得到相应的酯，继而与磷酸或硫代磷酸及其衍生物在溶媒存在下反应得到水溶性产物；亦可由丙泊酚在碱存在下与2-卤羧酸磷酸酯衍生物反应得到相应的酯，继而经催化氢化和成盐得到水溶性产物(I)。本发明制备方法具有反应条件温和，收率高，操作简易，具有工业化的前景，制成的口服制剂具有生物利度高、吸收快、稳定性好等特点；制成的注射剂，可不加入表面活性剂等存在安全性不足的辅料，因而既增加制剂的稳定性，又可减少或去除注射痛，增加患者的依从性，不仅克服了丙泊酚乳剂所存在的缺点，而且还有起效更快的好处。本发明结构通式：
Description
技术领域
本发明属于化工制药领域，涉及一种磷酰基羧酸丙泊酚酯衍生物及其制备方法。用于解决丙泊酚的低水溶性而导致其制剂和用药方面的问题。
技术背景
丙泊酚是一种速效短效静脉麻醉药。由于其具有起效快、苏醒恢复迅速、持续输注后无蓄积等优点，已成为诱导、维持麻醉的首先药，广泛地用于神经外科麻醉、儿科麻醉、监测麻醉和ICU病房的镇静。但由于其水溶性不好，都是通过制剂学方法制成脂肪乳注射剂，但作为液态乳剂存在热力学和动力学不稳定性、易于污染和滋生微生物以及贮存和使用不便等缺点。注射痛是丙泊酚在麻醉诱导时最常见的不良反应，成人注射痛发生率为28％至90％，儿童注射痛发生率为28％至85％，临床上通过使用利多卡因、恩丹西酮等来减少注射痛。
中国专利CN1198834报道了应用膦酰氧基甲基为合成砌块制备丙泊酚水溶性衍生物，由下式表示：
上式RO-代表丙泊酚残基，n是1或2的整数。
该专利公开的制备方法很难在不耐受高温条件下的药物上实现其水溶性前药，否则收率很低，产业化成本高。
发明内容
本发明的目的是提供一种磷酰基羧酸丙泊酚酯衍生物，具有以下结构通式：
式中：R是H、含2至7个碳的脂肪烷烃、或
中的一个，其中R1为H、F、Cl、Br、含氧基团、含氮基团中的一个；
X和X’分别是O、S中的一个；
M和M’分别是H、Na、K、Cs、Li、NH4、Ca、Mg、CH3、CF3、C2H5、C3H7、C4H9、C6H5或CH2C6H5中的一个；
当X和X’都是O时，为α-磷酰氧基羧酸丙泊酚酯，具有(II)的结构通式：
当X是S、X’是O时，为α-磷酰巯基羧酸丙泊酚酯，具有(III)的通式结构：
当X、X’都是S时，为α-硫代磷酰巯基羧酸丙泊酚酯，具有(IV)的通式结构：
式(II)、(III)、(III)中R、M和M’如式(I)所述。
本发明的另一个目的是提供磷酰基羧酸丙泊酚酯衍生物制备方法：丙泊酚(a)在碱存在下与2-卤羧酸及其衍生物(R’C(O)CH(R)Y)反应得到相应的酯(b)；继而与磷酸或硫代磷酸及其衍生物(XP(X’)(OM)(OM’))反应得到水溶性产物(I)。
本发明提供了磷酰基羧酸丙泊酚酯衍生物的又一种制备方法：由丙泊酚(a)在碱存在下与2-卤羧酸磷酸酯衍生物(R’C(O)CH(R)XP(X’)(OR)2)反应得到相应的酯(c)，继而经催化氢化(H2/Cat)得到水溶性产物(I)。
上述制备方法中所涉及的碱选用氢化钠、氢化钾、低碳醇钠、低碳醇钾、低碳醇锂或有机胺中的一种。
反应式：
上述式中：R、X、X’、M、M’如前式(I)所述；
R’是卤素、SM、OM中的一种，M如前所述。
所述的2-卤羧酸及其衍生物(R’C(O)CH(R)Y)的结构式：
所述的磷酸或硫代磷酸及其衍生物(XP(X’)(OM)(OM’)的结构式：
所述的催化氢化(H2/Cat)的结构式：
本发明的制备方法具有反应条件温和，收率高，操作简易，具有工业化的前景；本发明也涉及相应的药物中间体及药物组合物；本发明所述的衍生物制成的口服制剂具有生物利度高、吸收快、稳定性好等特点；本发明所述的衍生物水溶性好，可制成注射剂，处方中不用加入表面活性剂等存在安全性不足的辅料，一方面可以增加制剂的稳定性，另一方面可减少或去除注射痛，增加患者的依从性，不仅克服了丙泊酚乳剂所存在的缺点，而且还有起效更快的好处。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。以下实施例对本发明进行描述，这些例子仅仅是为了说明而不能理解为对本发明范围的限制。
实施例1
2-氯乙酸丙泊酚酯的合成
方法一：
在500ml四颈圆底烧瓶中，装上机械搅拌器，氮气导入装置，冷凝管和温度计，向烧瓶中加入8.9g(0.05mol)2，6-二异丙基苯酚，100mlTHF，2.4g(0.1mol)氢化钠，反应液在低于10℃条件下搅拌直到没有气泡产生。再向反应液中滴加(3.0mol，225.88ml)氯乙酰氯，气相跟踪直到反应完全，悬浮物过滤，滤饼用THF洗涤，减压浓缩掉THF，剩下的油状物真空(0-1torr，b.p＝80℃)蒸馏，得到2-氯乙酸丙泊酚酯。
方法二：
将33.88g(0.3mol)氯乙酰氯的氯仿溶液用冰浴冷却，使溶液温度降到5℃以下，然后分批加入2，6-二异丙基苯酚钠的细末，共加入53.48g(约0.3mol)，每次一小匙，控制内部温度不超过10℃，加完后使浴温自然升至室温，并搅拌反应4h，然后滤除不溶物，少量氯仿洗涤后合并氯仿液，用少量5％NaHCO3溶液洗一次，然后水洗两次，无水硫酸钠干燥后，蒸去氯仿，得到粗品，再减压精馏，收集馏分得精制产品2-氯乙酸丙泊酚酯，产率约为90.5％。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ1.29(d，12H，4CH3)；3.12(m，2H，2CH)；4.32(s，2H，CH2)；6.91(t，H，CH)；7.31(d，2H，2CH)。
实施例2
α-二钠磷酰巯基乙酸丙泊酚酯的合成
在三口烧瓶中，一次加入硫代磷酸钠(72.03g，0.2mol)，2-氯乙酸丙泊酚酯(56.05g，0.22mol)和蒸馏水160ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)120ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇260ml，放置片刻，过夜，得固体。用45ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inches Hg，45℃)48小时，得到白色固体α-二钠磷酰巯基乙酸丙泊酚酯。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ1.29(d，12H，4CH3)；3.12(m，2H，2CH)；3.5(s，2H，CH2)；6.91(t，H，CH)；7.31(d，2H，2CH)。
实施例3
α-二钠磷酰氧基乙酸丙泊酚酯的合成
在三口烧瓶中，一次加入磷酸钠(76.02g，0.2mol)，2-氯乙酸丙泊酚酯(56.05g，0.22mol)和蒸馏水160ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)120ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇260ml，放置片刻，过夜，得固体。用45ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inchesHg，45℃)48小时，得到白色固体α-二钠磷酰氧基乙酸丙泊酚酯。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ1.29(d，12H，4CH3，)；3.12(m，2H，2CH)；4.97(s，2H，CH2)；6.91(t，H，CH)；7.31(d，2H，2CH)。
实施例4
2-(二苄酯磷酰巯基)乙酸的合成
在三口烧瓶中，一次加入氯乙酸(0.95g，0.01mol)，二苄基硫代磷酸钠(3.6g，0.01mol)和蒸馏水10ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)20ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇10ml，放置片刻，过夜，得固体，用5ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inches Hg，45℃)48小时，得到白色固体2-(硫赶磷酸二苄酯)乙酸。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ3.5(s，2H，CH2)；5.29(s，4H，2CH2)；7.19(m，4H，4CH)；7.37(m，2H，2CH)；7.39(m，4H，4CH)。
实施例5
2-(二苄酯磷酰氧基)乙酸的合成
在三口烧瓶中，一次加入氯乙酸(0.95g，0.01mol)，二苄基硫代磷酸钠(3.8g，0.22mol)和蒸馏水10ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)20ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇10ml，放置片刻，过夜，得固体，用5ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inches Hg，45℃)48小时，得到白色固体2-(磷酸二苄酯)乙酸。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ4.97(s，2H，CH2)；5.29(s，4H，2CH2)；7.19(m，4H，4CH)；7.37(m，2H，2CH)；7.39(m，4H，4CH)。
实施例6
α-二苄基磷酰巯基乙酸丙泊酚酯的合成
向丙泊酚(38mg，97％，0.21mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入四丁基溴化铵(10mg，0.03mmol)和氢氧化钠(40mg，1mmol)的水(0.2ml)溶液。将非均相混合物搅拌15分钟，然后，加入2-(二苄酯磷酰巯基)乙酸(75mg，0.32mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，将反应混合物剧烈搅拌8小时。再将混合物用二氯甲烷(10ml)稀释，用水(2ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发。将油状残余物用硅胶快速柱色谱纯化(己烷，20∶1己烷/乙酸乙酯，和10∶1己烷/乙酸乙酯)，得到黄色油状物α-二苄基磷酰巯基乙酸丙泊酚酯(收率45％)。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ1.29(d，12H，4CH3)；3.12(m，2H，2CH)；3.5(s，2H，CH2)；5.29(s，4H，2CH2)；6.91(t，H，CH)；7.19(m，4H，4CH)；7.31(m，2H，2CH)；7.37(m，2H，2CH)；7.39(m，4H，4CH)。
实施例7
α-二苄基磷酰氧基乙酸丙泊酚酯的合成
向丙泊酚(38mg，97％，0.21mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入四丁基溴化铵(10mg，0.03mmol)和氢氧化钠(40mg，1mmol)的水(0.2ml)溶液。将非均相混合物搅拌15分钟，然后，加入2-(二苄酯磷酰氧基)乙酸(70g，0.32mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，将反应混合物剧烈搅拌8小时。再将混合物用二氯甲烷(10ml)稀释，用水(2ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发。将油状残余物用硅胶快速柱色谱纯化(己烷，20∶1己烷/乙酸乙酯，和10∶1己烷/乙酸乙酯)，得到黄色油状物(收率45％)α-二苄基磷酰氧基乙酸丙泊酚酯。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ1.29(d，12H，4CH3)；3.12(m，2H，2CH)；4.97(s，2H，CH2)；5.29(s，4H，2CH2)；6.91(t，H，CH)；7.19(m，4H，4CH)；7.31(m，2H，2CH)；7.37(m，2H，2CH)；7.39(m，4H，4CH)。
实施例8
α-二钠磷酰巯基乙酸丙泊酚酯的合成
室温下，将锌粉(2.87g，0.044mol)和1M磷酸二氢钾水溶液(2ml)加入到快速搅拌着的丙泊酚-2-(二苄基磷酰巯基)乙酸酯(1.15g，2.24mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中，反应液搅拌10分钟，温度略微上升至28℃，过滤除去锌粉，滤液与离子交换树脂一起搅拌，过滤，将滤液用碳酸钠的水合物(263mg，3ml水中，2.12mmol)处理。减压蒸除THF，将残余的水溶液用乙醚(3×3ml)萃取，将水层蒸发至干(氩气流或旋转蒸发器)，将形成的固体在真空下过夜干燥，用乙醚(4×4ml)、己烷(2×4ml)洗涤，再在真空中干燥，得到白色粉末(收率93％)α-二钠磷酰巯基乙酸丙泊酚酯。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ1.29(d，12H，4CH3)；3.12(m，2H，2CH)；3.50(s，2H，CH2)；6.91(t，H，CH)；7.31(d，2H，2CH)。
实施例9
α-二钠磷酰氧基乙酸丙泊酚酯的合成
室温下，将锌粉(2.87g，0.044mol)和1M磷酸二氢钾水溶液(2ml)加入到快速搅拌着的丙泊酚-2-(二苄基磷酰氧基)乙酸酯(1.11g，2.24mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中，反应液搅拌10分钟，温度略微上升至28℃，过滤除去锌粉，滤液与离子交换树脂一起搅拌，过滤，将滤液用碳酸钾的水合物(2.12mmol)处理。减压蒸除THF，将残余的水溶液用乙醚(3×3ml)萃取，将水层蒸发至干(氩气流或旋转蒸发器)，将形成的固体在真空下过夜干燥，用乙醚(4×4ml)、己烷(2×4ml)洗涤，再在真空中干燥，得到白色粉末(收率93％)α-二钠磷酰氧基乙酸丙泊酚酯。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ1.29(d，12H，4CH3)；3.12(m，2H，2CH)；4.97(s，2H，CH2)；6.91(t，H，CH)；7.31(d，2H，2CH)。
实施例10
α-二钠硫代磷酰巯基乙酸丙泊酚酯的合成
在三口烧瓶中，一次加入二硫代磷酸钠(39.21g，0.2mol)，2-氯乙酸丙泊酚酯(56.05g，0.22mol)和蒸馏水160ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)120ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇260ml，放置片刻，过夜，得固体。用45ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inches Hg，45℃)48小时，得到白色固体α-二钠硫代磷酰巯基乙酸丙泊酚酯。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ1.29(d，12H，4CH3)；3.12(m，2H，2CH)；3.50(s，2H，CH2)；6.91(t，H，CH)；7.31(d，2H，2CH)。
实施例11
2-氯丙酸丙泊酚酯的合成
将38.09g(0.3mol)α-氯丙酰氯的氯仿溶液用冰浴冷却，使溶液温度降到5℃以下，然后分批加入2，6-二异丙基苯酚的细末，共加入53.48g(约0.3mol)，每次一小匙，控制内部温度不超过10℃，加完后使浴温自然升至室温，并搅拌反应4h，然后滤除不溶物，少量氯仿洗涤后合并氯仿液，用少量5％NaHCO3溶液洗一次，然后水洗两次，无水硫酸钠干燥后，蒸去氯仿，得到粗品，再减压精馏，收集馏分得精制2-氯丙酸丙泊酚酯，产率约为90.5％。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ1.29(d，12H，4CH3)；1.72(d，3H，CH3)；3.12(m，2H，2CH)；4.48(q，H，CH)；6.91(t，H，CH)；7.31(d，2H，2CH)。
实施例12
α-二钠磷酰氧基丙酸丙泊酚酯的合成
在三口烧瓶中，一次加入磷酸钠(76.02g，0.2mol)，2-氯丙酸丙泊酚酯(59.13g，0.22mol)和蒸馏水160ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)120ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇260ml，放置片刻，过夜，得固体。用45ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inchesHg，45℃)48小时，得到白色固体α-二钠磷酰氧基丙酸丙泊酚酯。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ1.29(d，12H，4CH3)；1.34(d，3H，CH3)；3.12(m，2H，2CH)；4.23(q，H，CH)；6.91(t，H，CH)；7.31(d，2H，2CH)。
实施例13
α-氯代苯乙酸丙泊酚酯的合成
将56.71g(0.3mol)氯代苯乙酰氯的氯仿溶液用冰浴冷却，使溶液温度降到5℃以下，然后分批加入2，6-二异丙基苯酚的细末，共加入53.48g(约0.3mol)，每次一小匙，控制内部温度不超过10℃，加完后使浴温自然升至室温，并搅拌反应4h，然后滤除不溶物，少量氯仿洗涤后合并氯仿液，用少量5％NaHCO3溶液洗一次，然后水洗两次，无水硫酸钠干燥后，蒸去氯仿，得到粗品，再减压精馏，收集馏分得精制产品2-氯代苯乙酸丙泊酚酯，产率约为90.5％。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ1.29(d，12H，4CH3)；3.12(m，2H，2CH)；5.59(s，H，CH)；6.91(t，H，CH)；7.26(m，4H，4CH)；7.31(m，2H，2CH)；7.44(m，H，CH)。
实施例14
α-二钠磷酰巯基苯乙酸丙泊酚酯的合成
在三口烧瓶中，一次加入硫代磷酸钠(72.03g，0.2mol)，2-氯代苯乙酸丙泊酚酯(72.79g，0.22mol)和蒸馏水160ml，搅拌，在冰水冷却下，烧瓶内温度自然下降至约15℃，边滴加二甲基亚砜(DMSO)120ml反应温度逐渐上升，不超过20℃，加毕，继续搅拌至反应完全，得到产物溶液；继续向溶液中滴加95％乙醇260ml，放置片刻，过夜，得固体。用45ml酒精洗1次，真空烘箱干燥(30inches Hg，45℃)48小时，得到白色固体α-二钠磷酰巯基苯乙酸丙泊酚酯。
1H-NMR(D6-DMSO-D2O)：δ1.29(d，12H，4CH3)；3.12(m，2H，2CH)；4.65(s，H，CH)；6.91(t，H，CH)；7.06(d，2H，2CH)；7.25(m，H，CH)；7.31(m，2H，2CH)；7.34(m，2H，2CH)。
实施例15.
大鼠25只，平均体重约200g，分成5组，另称取受试药品(丙泊酚-2-(二钠磷酰氧基)乙酸酯)19.54mg/kg、(丙泊酚-2-(二钠磷酰巯基)乙酸酯)18.64mg/kg、(丙泊酚-2-(二钠磷酰氧基)丙酸酯)21.11mg/kg、(丙泊酚-2-(二钠磷酰巯基)苯乙酸酯)20.21mg/kg、(丙泊酚-2-(二钠硫代磷酰巯基)乙酸酯)18.08mg/kg用适量生理盐水溶解，对照为上市品丙泊酚注射液(用量为10mg/kg的丙泊酚)。
试验方案：均尾静脉注射，观察小鼠反应，并做记录。
试验结果见下表。
| 受试药品 | 试验现象 |
| 丙泊酚 | 产生麻醉作用 |
| α-二钠磷酰氧基乙酸丙泊酚酯 | 产生麻醉作用 |
| α-二钠磷酰巯基乙酸丙泊酚酯 | 产生麻醉作用 |
| α-二钠磷酰氧基丙酸丙泊酚酯 | 产生麻醉作用 |
| α-二钠磷酰巯基苯乙酸丙泊酚酯 | 产生麻醉作用、 |
| α-二钠硫代磷酰巯基乙酸丙泊酚酯 | 产生麻醉作用、 |
实施例16
溶解度试验：取样品，分别按中国药的溶解度试验进行测定，结果见表。
| 样品 | 溶解度 |
| 丙泊酚 | 极微溶解 |
| α-二钠磷酰氧基乙酸丙泊酚酯 | 溶解 |
| α-二钠磷酰巯基乙酸丙泊酚酯 | 溶解 |
| α-二钠磷酰氧基丙酸丙泊酚酯 | 溶解 |
| α-二钠磷酰巯基苯乙酸丙泊酚酯 | 溶解 |
| α-二钠硫代磷酰巯基乙酸丙泊酚酯 | 溶解 |
实施例17
将样品溶液于水，每隔一定时间取样检测降解情况，结果见表。
| 时间(天) | α-二钠磷酰氧基乙酸丙泊酚酯 | α-二钠硫代磷酰巯基乙酸丙泊酚酯 |
| 0天 | 未测到丙泊酚 | 未测到丙泊酚 |
| 1天 | 未测到丙泊酚 | 未测到丙泊酚 |
| 2天 | 未测到丙泊酚 | 未测到丙泊酚 |
| 4天 | 未测到丙泊酚 | 未测到丙泊酚 |
| 6天 | 未测到丙泊酚 | 未测到丙泊酚 |
本发明所述化合物在水溶液中稳定性具有明显的优势。
Claims (7)
1.一种磷酰基羧酸丙泊酚酯衍生物，其特征在于，具有结构通式：
其中，R是H、含2至7个碳的脂肪烷烃中的一个；
X和X’分别是O或S中的一个；
M和M’分别是H、Na、K、Cs、Li、NH4、Ca、Mg、CH3、CF3、C2H5、C3H7、C4H9、C6H5或CH2C6H5中的一个。
2.根据权利要求1所述的一种磷酰基羧酸丙泊酚酯衍生物，其特征在于，当X和X’都是O时，为α-磷酰氧基羧酸丙泊酚酯，具有(Ⅱ)的结构通式：
当X是S、X’是O时，为α-磷酰巯基羧酸丙泊酚酯，具有(Ⅲ)的通式结构：
当X、X’都是S时，为α-硫代磷酰巯基羧酸丙泊酚酯，具有(Ⅳ)的通式结构：
式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅲ)中R、M和M’如权利要求1所述。
3.权利要求1所述的一种磷酰基羧酸丙泊酚酯衍生物的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：将丙泊酚(a)在碱存在下与R’C(O)CH(R)Y反应得到相应的酯(b)，继而与XP(X’)(OM)(OM’)反应得到水溶性产物(I)，
反应式为：
式中，R、X、X’、M、M’如权利要求1；
R’是卤素、SM、OM中的一种；
Y是Cl。
4.权利要求1所述的一种磷酰基羧酸丙泊酚酯衍生物的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：将丙泊酚(a)在碱存在下与R’C(O)CH(R)XP(X’)(OR)2反应得到相应的酯(c)，再经催化氢化得到水溶性产物(I)；
反应式为：
式中，R、X、X’、M、M’如权利要求1所述，
R’是卤素、SM、OM中的一种。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的R’C(O)CH(R)Y的结构式为：
其中Y是Cl；
所述的XP(X’)(OM)(OM’)的结构式为：
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的R’C(O)CH(R)XP(X’)(OR)2的结构式为：
7.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述的碱选用氢化钠、氢化钾或有机胺中的一种。
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