TWI541227B - 乙烯基硼化合物至２－取代－４－氧基－環戊－２－烯－１－酮的金屬催化不對稱１，４－共軛加成產生前列腺素和前列腺素類似物 - Google Patents

乙烯基硼化合物至２－取代－４－氧基－環戊－２－烯－１－酮的金屬催化不對稱１，４－共軛加成產生前列腺素和前列腺素類似物 Download PDF

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Description

乙烯基硼化合物至2-取代-4-氧基-環戊-2-烯-1-酮的金屬催化不對稱1,4-共軛加成產生前列腺素和前列腺素類似物 相關申請案之交叉參考
本申請案主張2014年7月10日申請之美國臨時申請案第62/022,797號之優先權，其全部揭示內容係以引用的方式併入本文中。
天然前列腺素具有基於前列腺烷酸(7-[(1S,2S)-2-辛基環戊基]庚酸)的獨特化學結構，即使以極少的量存在仍具有廣泛的生理活性。大量基於前列腺素和前列腺素類似物的藥物已開發用於多種醫學上的適應症。例如，局部應用(如作為滴眼液)他氟前列素(ZIOPTAN)、曲伏前列素(TRAVATAN)、和比馬前列素(LUMIGAN)以治療青光眼和高眼壓症。魯比前列酮(AMITIZA)用於慢性便秘的管理。地諾前列酮是一種天然存在的前列腺素(PGE2)，臨床上用於誘導人類分娩。因此，由於這些化合物和它們的類似物的藥用價值，學術界和工業界已經開發並公開了製造前列腺素和前列腺素結構類似物的許多方法。
早期用於合成前列腺素類似物F2α和前列腺素E2的方法由E.J.Corey公開於1969年(J.Am.Chem.Soc.,1969,91,5675-5676)。該方法被稱為Corey法，著名的Corey內酯-其本身需要約10個合成步驟並且已經在其中含有所有的三個前列腺素E(PGE)立體化學中心-對於Corey法是非常關鍵的。經由Horner-Wadsworth-Emmons和Wittig反應依次加入ω-和α-烴基側鏈(參見圖1)。Corey法及最近對該方法的改進和變換可能是使用和報導最多的用於工業生產前列腺素和前列腺素類似物的合成方法。然而，這種方法的缺點包括，高成本的Corey內酯和為了除去不需要的的異構體和/或雜質而通常需要的繁瑣的管柱層析純化。
另一種可用於製備前列腺素及其類似物的方法有時被稱為雙組分法(J.Am.Chem.Soc.,1972,94,3643-3644和J.Am.Chem.Soc.,1972,94,7827-7832)。這種方法的主要特點是用乙烯基有機銅或有機銅酸鹽(organocuprate)試劑以1,4-共軛加成反應向已經有α-側鏈的環戊烯酮體系中加入ω-側鏈(參見圖2)。這種方法(利用了有機銅試劑)在本文中稱為傳統的雙組份法。有許多已知的用於產生α-側鏈取代的環戊烯酮的方法可用於傳統的雙組份法中。傳統的雙組份法已用於合成多種前列腺素和它們的類似物。
Fried.等(J.Am.Chem.Soc. 1972, 94,7827-7832)、Lipshutz等(J.Am.Chem.Soc. 1988,110,2641-2643)、Lipshutz等(J.Am.Chem.Soc. 1990,112,7440-7441)以及Van Hijfte等(Tetrahedron 1992,48,6393-6402)已公開了用雙組分法製備前列腺素E1(PGE1)的方法，其中將作 為乙烯化試劑的各種有機銅酸鹽在低溫下以1,4-共軛加成與環戊烯酮偶合。需要有機錫試劑、有機鋰試劑或有機鋯試劑作為該方法中使用的上述有機銅化合物的合成前體。
由本申請人公開的美國專利No.7,897,795(‘795專利)和美國專利No.8,846,958(‘958專利)描述了用傳統的雙組分法(參見圖2)合成某些前列腺素類似物(例如，曲伏前列素，比馬前列素和魯比前列酮)。在‘795專利和‘958專利公開的某些工藝中，2-取代-4-氧基-環戊-2-烯-1-酮中間體II經由1,4-共軛加成反應與更高級的銅酸鹽反應生成2,3-二取代-4-氧基-環戊烷-1-酮化合物I。這種化合物I可任選被修飾和去保護以提供各種前列腺素E和前列腺素F類似物。
然而，使用雙組分法有許多局限性和缺點包括：1,4-共軛加成步驟中需要低溫(約-50到-78℃)；使用有機金屬化合物作為有機銅化合物的前體，諸如有機錫化合物，被認為是有毒的並且難以純化，或者有機鋯化合物，對水分敏感並且製備時可能需要低溫；使用反應性的並且難以操作的有機鋰化合物製備有機銅化合物；以及需要多個步驟將炔起始材料轉化為所需的有機銅化合物。此外，一些銅酸鹽試劑中的氰化物是有毒的。銅酸鹽不能以商業途徑獲得，部分是由於它們在環境條件下的反應性和不穩定性，包括它們對空氣的敏感性，這使得它們需要在合成後立即使用。銅酸鹽的反應性受與銅原子相鄰的碳骨架上的取代基的電子性質調節甚至可以受其限制。實際上，在有些情況下(例如，他氟前列素；參見圖4)，所希望的對α-側鏈取代的環戊烯酮的1,4-共軛加成反應沒有作用。並且，需要化學計量的用於製 備有機銅化合物的銅鹽。
由於本發明相關領域中與使用傳統方法相關的效率不高和操作困難，需要開發一種更溫和、毒性更小、成本有效和易於使用的方法以對映選擇性和非對映選擇性地製備前列腺素類似物並且獲得良好的產率。出乎意料地，本發明為本發明相關領域的這一問題和其他問題提供瞭解決方案。
在一個方面，本發明提供一種製備式I所示的2,3-二取代-4-氧基-環戊烷-1-酮化合物的方法
所述方法包括在溶劑中在金屬添加劑存在下，任選地在鹼性添加劑存在下，將式II所示的2-取代-4-氧基-環戊-2-烯-1-酮化合物
與式III所示的化合物接觸 以產生式I所示的化合物；其中，R1、R3、R4和R5獨立地代表氫、芳基、雜芳基、烷基、芳基烷 基、芳氧基烷基、烯基、或炔基；或者R3和R5一起形成5-至7-元碳環，任選地具有一個或兩個雜原子作為環頂點，其中所述雜原子選自下組：O、N和S；或者R3和R4一起形成5-至7-元碳環，任選地具有一個或兩個雜原子作為環頂點，其中所述雜原子選自下組：O、N和S，並且其中R1、R3、R4和R5各任選地被選自下組的1至3個成員取代：鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、矽氧基、芳氧基、醯氧基、雜環、氧代、COOH、CONH2、CONHC1-4烷基、C(O)OCH2C6-10芳基、C(O)OC6-10芳基和C(O)OC1-4烷基；R2代表氫或羥基-保護基團；X代表含硼基團。
在附於本公開並形成本公開一部分的申請專利範圍中詳細描述表徵本發明的各種特徵。為了更好地理解本發明、其操作優點和利用其所獲得的具體目的，應參考附圖和描述性部分，其中闡釋和描述本發明的優選實施方式。
圖1顯示用於前列腺素合成的Corey法。
圖2顯示用於前列腺素合成的傳統雙組分法。
圖3顯示由本申請人公開的用於合成前列腺素和前列腺素類似物的改進的雙組分法。
圖4顯示具有工業和藥用價值的一些前列腺素和前列腺素類似物。
圖5顯示用本發明合成地諾前列素。
圖6顯示用本發明合成他氟前列素。
定義：除非本文中另有明確註明，否則所用術語之定義為用於有機合成及醫藥科學技術中之標準定義。例示性實施例、態樣及變化說明於圖式說明及附圖中，及意欲本文所揭示之實施例、態樣及變化、及圖式說明及附圖被視為說明性而非限制性。
如本文所用，術語“接觸”是指使至少兩種不同的物質接觸從而它們能夠反應的過程。然而應理解，產生的反應產物可以由所加入的試劑之間的反應直接產生，或由可在反應混合物中產生的一種或多種加入的試劑的中間體產生。
如本文所用，術語“金屬添加劑”是指以亞化學計量的量用於化學反應的催化劑或預催化劑。催化劑是增加一個或多個反應物的化學反應速率的化學物質。應理解，與化學反應中的其他試劑不同，催化劑不被反應消耗。預催化劑是一種化學物質，本身可能在所述反應中不是化學活性的，或化學活性較小，在反應中經由添加劑作用轉化為催化劑。此外，術語“亞化學計量的“是指小於化學計量的量。例如，當1摩爾化合物II與1摩爾或更多的化合物III組合時，亞化學計量的量的金屬添加劑是小於約1摩爾；一般小於約0.5摩爾；在一些實施方式中，小於約0.1摩爾；在優選實施方式中，從約0.05至約0.0001摩爾。
如本文所用，術語“鹼性”是一個形容詞，指是鹼的化學物質。鹼性添加劑是指鹼的添加劑。
如本文所用，術語“烷基”本身或作為另一個取代基的一部分，除非另有說明，是指直鏈或支鏈的烴基。烷基取代基，以及其他烴取代基，可含有數字指示，表明取代基中碳原子的數目(即，C1-8表示1-8個碳)，雖然這種指示可能被省略。除非另外指明，本發明的烷基基團含有1-12個碳原子。例如，烷基基團可含有1-2、1-3、1-4、1- 5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-11、1-12、2-3、2-4、2-5、2-6、3-4、3-5、3-6、4-5、4-6或5-6個碳原子。烷基基團的例子包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，異丁基，仲丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基，等。
術語“烯基”和“炔基”指上文定義的烷基基團，分別具有一個或多個碳-碳雙鍵(烯基)或碳-碳三鍵(炔基)。對於既有碳-碳雙鍵又有碳-碳三鍵的那些基團，使用術語“炔基”。
術語"鹵代"或"鹵素"本身或作為另一個取代基的一部分，除非另有說明，是指氟、氯、溴、或碘原子。此外，術語諸如"鹵代烷基"意在包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如，術語"C1-4鹵代烷基"意在包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
術語"芳基"，除非另有說明，是指多不飽和的、通常是芳族的烴基，可以是單環或稠合在一起或共價連接的多環(至多3個環)。術語"雜芳基"是指芳基基團(或環)，含有1至5個選自N、O、或S的雜原子，其中氮原子和硫原子任選地被氧化，並且氮原子任選地季銨化。雜芳基基團可經由雜原子連接於分子的其餘部分。芳基基團的非限制性例子包括苯、萘、和聯苯，而雜芳基基團的非限制性例子包括吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯並三嗪基、嘌呤基、苯並咪唑基、苯並吡唑基、苯並三唑基、苯並異噁唑基、異苯並呋喃基、異氮茚基、吲哚嗪基、苯並三嗪基、噻吩並吡啶基、噻吩並嘧啶基、吡唑並嘧啶基、咪唑並吡啶基、苯並噻唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等。上述各芳基和雜芳基環體系的取代基選自下述的可接受的取代基。
術語"芳基烷基"意在包括其中芳基連接於烷基的那些基團(例如苯甲基、苯乙基等)。類似地，術語"芳氧基烷基"意在包括其中芳基以醚鍵(-O-)連接於烷基的那些基團，例如苯氧基丙基、苯氧基戊基和苯氧基庚基等)。
如本文所用，術語“矽氧基”是指具有式-OSiR3的部分，其中各R獨立地是本文定義的烷基或芳基。矽氧基的例子包括但不限於，三甲基矽氧基、三乙基矽氧基和叔丁基二甲基矽氧基。
如本文所用，術語“醯氧基”是指具有式-OC(O)R的部分，其中R是烷基、芳基或本文定義的芳基烷基。醯氧基的例子包括但不限於乙醯氧基和苯甲醯氧基。
如本文所用，術語“保護基團”是指一個部分，形成該部分以使官能團失去反應性或反應性減小。保護基團可被除去從而使官能團回復其原始狀態。多種保護基團和保護試劑，包括羥基保護基團，是本領域一般技術人員公知的，包括《有機合成中的保護性基團》(Protective Groups in Organic Synthesis)，第4版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,John Wiley & Sons,New York,2006中公開的化合物，其全部揭示內容係以引用的方式併入本文中。
術語“二烯配體”是指含有兩個碳-碳雙鍵的有機化合物，所述兩個碳-碳雙鍵一起形成二烯系統，該二烯系統可與銠(I)鹽配位。二烯配體可以是但不限於降冰片二烯，1,5-環辛二烯，雙環[2.2.2]辛-2,5-二烯系統，雙環[2.2.1]庚-2,5-二烯系統和雙環[2.2.0]辛-2,6-二烯系統。
現在將參考以下實施方式更具體地描述本發明。應注意，本文提供的對本發明優選實施方式的以下描述僅出於說明和描述的目的；不是窮舉性的，也不意在限制於所公開的確切形式。提供以下方案作為實施方式來說明但不限制本發明。
本發明提供一種製備式I所示的2,3-二取代-4-氧基-環戊烷-1-酮化合物的方法
所述方法包括在溶劑中在金屬添加劑存在下，任選地在鹼性添加劑存在下，將式II所示的2-取代-4-氧基-環戊-2-烯-1-酮化合物
與式III所示的化合物接觸 以產生式I所示的化合物；其中，R1、R3、R4和R5獨立地代表氫、芳基、雜芳基、烷基、芳基烷基、芳氧基烷基、烯基、或炔基；或者R3和R5一起形成5-至7-元碳環，任選地具有一個或兩個雜原子作為環頂點，其中所述雜原子選自下組：O、N和S；或者R3和R4一起形成5-至7-元碳環，任選地具有一個或兩個雜原子作為環頂點，其中所述雜原子選自下組：O、N和S，並且其中R1、R3、R4和R5各任選地被選自下組的1至3個成員取代：鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、矽氧基、芳氧基、醯氧基、雜環、氧代、COOH、CONH2、CONHC1-4烷基、C(O)OCH2C6-10芳基、C(O)OC6-10芳基和C(O)OC1-4烷基； R2代表氫或羥基-保護基團；X代表含硼基團。
不希望受任何特定理論的限制，據信式I的產物是經由1,4-共軛加成反應而形成的。含硼化合物III是乙烯基硼化合物，其中硼原子存在於基團X中並與化合物III的碳-碳雙鍵的碳原子之一共價連接。本發明的方法提供式I所示的化合物，這些化合物可用於製備前列腺素和前列腺素類似物。所述前列腺素和前列腺素類似物包括但不限於，前列腺素E(PGE)和前列腺素F(PGF)系列的化合物及它們的類似物。PGE和PGF系列化合物(參見圖4)或它們的類似物的例子包括但不限於，曲伏前列素(一種PGF2α類似物)，比馬前列素(一種PGF2α類似物)，地諾前列素(PGF2α；還參見圖5)，地諾前列酮(PGE2)，魯比前列酮(一種PGE類似物)，他氟前列素(一種PGF2α類似物；還參見圖6)，卡波前列素(一種PGF2α類似物)，前列地爾(PGE1)，拉坦前列素(一種PGF2α類似物)和烏諾前列酮(一種PGFα類似物)。
一些實施方式中，式I所示的化合物具有式I'
本發明方法中的反應可在任何合適的溫度進行。一些實施方式中，1,4-共軛加成反應步驟可在環境溫度(20-30℃)、冷卻(約0℃)條件或輕微加熱(約50℃)條件下進行。用於給反應提供熱的儀器的例子包括但不限於，常規加熱設備(諸如油浴，加熱夾套(heating jacket)，或加熱套(heating mantle))或微波反應器。操作本發明方法時通常不需要低於零度或低溫溫度。相反，實施傳統雙組分法的已知方法在相應的1,4-共軛加成反應步驟通常需要低溫溫度。
反應溫度(諸如約30℃)可比更高的溫度(諸如50℃、60℃或80℃)提供更高產率的2,3-二取代-4-氧基-環戊烷-1-酮化合物I，因為在更高的溫度可形成大量的2,3,4-三取代-環戊烷-1-酮化合物VIII。例如，某些情況下可形成約3%至多達約15%(基於2-取代-4-氧基-環戊-2-烯-1-酮II)的副產物化合物VIII。
不希望受任何特定理論的限制，據信化合物VIII形成於反應性前體V，這些反應性前體V本身是化合物I的降解產物並經由4-氧取代基的去除而形成。
支持該理論的是，當1,4-共軛加成產物，前列腺素E2類似物10.1，經歷本發明的標準1,4-共軛加成條件([RhCl(COD)]2,KOH,60℃，在反式-2-苯基乙烯基硼酸(3.1)存在下)18小時的延長反應時間時，形成化合物6.1作為主要反應產物。
除反應溫度之外，形成的化合物VIII的量可取決於其他反應參數，諸如鹼性添加劑的類型，反應溶劑和反應時間(諸如當使用延長 的反應時間時)。
一般而言，對於每組底物II和III以及反應溶劑和鹼性添加劑，可選出提供最高產率的2,3-二取代-4-氧基-環戊烷-1-酮化合物I並且不提供或提供低水準的2,3,4-三取代-環戊烷-1-酮化合物VIII的反應溫度。作為非限制性例子，表1，編號1-3顯示對於用氫氧化鉀作為鹼性添加劑在甲醇中進行的反應，較低的溫度可提供更高的2,3-二取代-4-氧基-環戊烷-1-酮化合物I產率。當使用微波照射(μw)並將反應溫度維持在50℃、40℃或30℃時，2,3,4-三取代-環戊烷-1-酮6.1的水準分別從9%降至3%再降至0%產率。同時，所需的2,3-二取代-4-氧基-環戊烷-1-酮化合物10.1分別從65%增加至73%再增加至83%。
a 當兩個數值被逗號隔開時，表示分批加入添加劑和/或試劑。在時間欄中的時間單位之間相應的逗號表示各相應的添加劑加入之後的反應時間段。b μw表示反應溶液被微波照射。所示的溫度是微波反應器報告的溫度。
任何合適的溶劑都可用於使用乙烯基硼化合物的1,4-共軛加成反應步驟中。合適的溶劑的例子包括但不限於，水，甲醇，乙醇，異丙醇，異丁醇，1,4-二氧六環，甲苯，四氫呋喃(THF)，2-甲基-四氫呋喃(2-Me-THF)，二甘醇二甲醚，乙腈，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，N,N-二甲基甲醯胺(DMF)，N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)，乙二醇及它們的組合。使用乙烯基硼化合物的1,4-共軛加成反應步驟可在質子或非質子溶劑中進行。一些實施方式中，反應在質子溶劑中進行。一些實施方式中，質子溶劑是醇溶劑。一些實施方式中，醇溶劑是甲醇。甲醇不僅為進行本發明的1,4-共軛加成反應提供了良好的介質，而且其價格低廉，容易獲得且在生產規模上易於處理和處置。
任何合適的硼化合物都可用於本發明方法中。合適的乙烯基硼化合物的例子包括但不限於，乙烯基硼酸，乙烯基環硼氧烷(vinyl boroxines)，乙烯基硼酸酯(例如硼酸頻哪醇酯和硼酸兒茶酚酯)，三乙烯基硼烷，二烷基乙烯基硼烷，乙烯基硼酸N-亞氨基二乙酸酯(vinyl N-imino diacetic acid boronates)，B-乙烯基-9-BBN化合物，硼酸乙烯基三醇酯(vinyltriol borates)，三氟乙烯基硼酸鹽，和四乙烯基硼酸鹽。優選地，所述乙烯基硼化合物是乙烯基硼酸或乙烯基三氟硼酸鹽。即，式III所示的化合物的含硼基團X選自下組：B(OH)2(乙烯基硼酸)；B(OR)2(乙烯基硼酸酯)，其中R為烷基或芳基；BR2(二烷基乙烯基硼烷)，其中R是烷基；BR2(三乙烯基硼烷)，其中R是乙烯基；9-硼雙環[3.3.1]壬烷(9-BBN)基團；BR2，其中R是羧酸基團(carboxylate group)；BR，其中R是雙齒羧酸基團；BR2，其中R是芳氧基；BR其中R是雙齒芳氧基，BF3M(乙烯基三氟硼酸鹽)其中M為金屬離子，BF3M其中M是銨或磷鎓離子，BR3M(三烷基乙烯 基硼酸鹽)其中R為烷基且M是金屬離子或銨或磷鎓離子，和BR3M(四乙烯基硼酸鹽)其中R是乙烯基且其中M是金屬離子或銨或磷鎓離子。
表2，編號1-5顯示同樣的2-苯基乙烯基基團可在1,4-共軛加成反應中經由乙烯基硼酸3.1(編號1)、乙烯基三氟硼酸鉀3.1a(編號2)、乙烯基硼酸兒茶酚酯3.1b(編號3)、乙烯基硼酸頻哪醇酯3.1c(編號4)和乙烯基硼酸N-甲基亞氨基二乙酸酯3.1d(編號5)與2-取代-4-氧基-環戊-2-烯-1-酮2反應，以提供保護的前列腺素E2類似物10.1。
上述乙烯基硼化合物III易於用文獻中描述的方法製備，經常可分離為固體，有時候為晶體。另外，乙烯基硼化合物III通常是空氣和水分穩定的(即，耐水)並且保質期長，與傳統雙組分法中所用的相應乙烯基銅酸鹽化合物不同，傳統二組分方法中所用的相應乙烯基銅酸鹽化合物通常必須立即使用或者在製備後很快使用。乙烯基硼化合物III可在實驗室或製造廠中容易地操作，或可購自商業來源或自己製備然後存貯在環境條件下直至使用。此外，這些乙烯基硼化合物通常認為是“無毒的”，適用於工業和製藥應用。本發明中乙烯基硼化合物III的使用是在傳統雙組分法使用乙烯基銅化合物(乙烯基銅酸鹽)上的顯著改進。
出乎意料地，本發明的1,4-共軛加成反應可在結構多樣的式III所示的乙烯基硼化合物上發揮作用。如表3編號1-8總結的，用式2所示的2-取代-4-矽氧基-環戊-2-烯-1-酮化合物和乙烯基硼酸3獲得高產率的2,3-二取代-4-氧基-環戊烷-1-酮化合物10(受保護的前列腺素E2類似物)，其中R4和R5是H，R3是苯基(3.1，編號1)，4-甲氧基苯基(3.2，編號2)，3-甲氧基苯基(3.12，編號3)，4-甲基苯基(3.3，編號4)，3- 甲基苯基(3.4，編號5)，2-甲基苯基(3.11，編號6)，4-三氟甲基苯基(3.14，編號7)，或4-氟苯基(3.13，編號8)。此外，當R4是H且R3和R5形成碳環時(即，3.20；編號9)，獲得相應的式10.20所示的2,3-二取代-4-氧基-環戊烷-1-酮化合物。並且，非芳族的乙烯基硼酸3.6(編號10)、3.5(編號11)、3.16(編號12)和3.15(編號13)通常提供良好至較高產率的相應的式10.6、10.5、10.16和10.15所示的2,3-二取代-4-氧基-環戊烷-1-酮化合物(前列腺素E2類似物)。
本發明方法在合成具有藥用價值的前列腺素和前列腺素類似物前體方面的可用性可總結於表4的非限制性例子得到闡釋。式2所示的2-取代-4-氧基-環戊-2-烯-1-酮化合物和乙烯基硼酸3.9a(編號1)、3.17(編號3)、3.18(編號4)或3.7(編號5)的1,4-共軛加成反應分別提供了式10.9a、10.17、10.18和10.7所示的2,3-二取代-4-氧基-環戊烷-1-酮化合物(前列腺素E2類似物)。這些化合物是已知的，並且被報導為分別是地諾前列素、比馬前列素、曲伏前列素和他氟前列素的合成前體，地諾前列素、比馬前列素、曲伏前列素和他氟前列素本身是用於誘導分娩或用於治療疾病的前列腺素F2α類似物。參見，例如，‘795專利中用保護的前列腺素E2類似物10.17和10.18分別合成前列腺素F2α類似物比馬前列素和曲伏前列素。類似地，乙烯基硼酸頻哪醇酯2.9a(編號2)、乙烯基三氟硼酸鉀3.7a(編號6)或乙烯基硼酸頻哪醇酯2.19(編號7)可用於1,4-共軛加成反應中以提供式10.9a、10.7和10.19所示的2,3-二取代-4-氧基-環戊烷-1-酮化合物，這些化合物是已知的並且被報導分別是前列腺素F2α類似物地諾前列素和他氟前列素，以及前列腺素E1衍生物魯比前列酮的合成前體。參見，例如，‘958專利中用保護的前列腺素E2類似物10.19合成魯比前列酮。
表4
值得注意的是，雖然用傳統雙組分法使用相應的乙烯基銅酸鹽VII和2-取代-4-矽氧基-環戊-2-烯-1-酮化合物2來製備式10.7所示的2,3-二取代-4-氧基-環戊烷-1-酮化合物(可用於製備他氟前列素)的多次嘗試都失敗了(參見表5)，但是乙烯基硼酸3.7(表4，編號5)和乙烯基三氟硼酸鉀3.7a均可用於產生產率良好的式10.7所示的2,3-二取代-4-氧基-環戊烷-1-酮化合物(可用於合成他氟前列素，如圖6列出的)。式10.9a和10.7所示的2,3-二取代-4-氧基-環戊烷-1-酮化合物被進一步分別轉化(如下文實施例部分公開的)為前列腺素F2α類似物地諾前列素(參見，圖5)或他氟前列素(參見，圖6)，表明了本發明對製備前列腺素藥物前體的可用性和有用性。
表5
在1,4-共軛加成反應步驟中，乙烯基硼化合物III和式II所示的2-取代-4-氧基-環戊-2-烯-1-酮化合物的反應僅需要催化(即，亞化學計量的)量的金屬添加劑(例如，銠化合物，鈷化合物，鎳化合物，或其組合)。例如，相對於式II所示的2-取代-4-氧基-環戊-2-烯-1-酮化合物的摩爾量，通常3摩爾%的銠二聚體[RhCl(1,5-環辛二烯)]2足以導致式II所示的2-取代-4-氧基-環戊-2-烯-1-酮化合物和乙烯基硼化合物III至式I所示的2,3-二取代-4-氧基-環戊烷-1-酮化合物的高產率轉化。相反，雙組分法的傳統有機銅化學需要化學計量的過渡金屬Cu(I)，某些情況下是Zr(IV)，以及金屬Li(I)，和通常的Sn(IV)，均為化學計量的量。在本文公開的發明中，硼方便地替代了傳統雙組分法的Cu(I)、以及Sn(IV)或Zr(IV)、和/或Li(I)金屬並因此減少了製備式I的前列腺素前體化合物所需的過渡金屬和其他金屬的量。
本發明一些實施方式中，乙烯基硼化合物III與式II化合物的1,4- 共軛加成反應步驟中所用的銠化合物添加劑是預催化劑或者是以亞化學計量的量使用的催化劑，包括但不限於，選自下組的銠(I)化合物：[RhCl(1,5-環辛二烯)]2(即，氯代(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體)、[RhCl(C2H4)2]2、具有二烯配體添加物的[RhCl(C2H4)2]2、[RhCl(降冰片二烯)]2以及[Rh(OH)(1,5-環辛二烯)]2(即，羥基(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚體)。1,5-環辛二烯經常縮寫為COD，因此[RhCl(1,5-環辛二烯)]2縮寫為[RhCl(COD)]2。某些實施方式中，銠添加劑是銠二聚體[RhCl(1,5-環辛二烯)]2或銠二聚體[Rh(OH)(1,5-環辛二烯)]2。
相對於式II化合物的摩爾量，金屬添加劑的量優選通常小於50摩爾%，諸如相對於式II化合物的摩爾量小於或等於12摩爾%，或相對於式II化合物的摩爾量小於或等於10摩爾%，或相對於式II化合物的摩爾量小於或等於6摩爾%，或相對於式II化合物的摩爾量小於或等於5摩爾%。
任何合適的鹼性添加劑都可用於本發明方法中。用於1,4-共軛加成反應步驟的合適的鹼性添加劑的例子包括但不限於，KHF2、t-BuOLi、t-BuONa、t-BuOK、K3PO4、K2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、CsOH、KF、CsF、NaHCO3、KH2PO4、1,3-二氨基丙烷、t-BuNH2、i-Pr2NH、呱啶、Et3N、2,6-二甲基吡啶和它們的組合。某些實施方式中，鹼性添加劑是氫氧化物。特定實施方式中，氫氧化物是氫氧化鉀。不意於受理論限制，據信鹼性添加劑作用於金屬添加劑以將其從預催化劑轉化為活性催化劑，雖然鹼性添加劑也可在反應中發揮其他作用。例如，已報導銠(I)氯化物鹽被氫氧化物轉化為銠(I)氫氧化物，後面這些化合物具有催化活性並且可催化乙烯基硼化合物與活化的烯烴化合物諸如α,β-不飽和羰基化合物的加成反應(J.Am.Chem.Soc. 2002, 124,5052-5058)。鹼性添加劑的量優選相對於金屬添加劑是等摩爾的，或相對於金屬添加劑是大於等摩爾的。
不同的溶劑、鹼性添加劑和反應溫度的各種組合可產生顯著不同產率的式I所示的2,3-二取代-4-氧基-環戊烷-1-酮化合物以及顯著不同水準的式VIII所示的2,3,4-三取代-環戊烷-1-酮降解產物。本領域技術人員理解，對於每種式II所示的2-取代-4-氧基-環戊-2-烯-1-酮化合物和乙烯基硼化合物III，可能需要優化鹼性添加劑的相對量和類型、金屬添加劑的相對量和類型、溶劑的相對量和類型以及反應溫度以找到獲得最優產率式I所示的2,3-二取代-4-氧基-環戊烷-1-酮化合物的條件。
一些實施方式中，式I所示的2,3-二取代-4-氧基-環戊烷-1-酮化合物的反應產率可通過分批加入式III所示的乙烯基硼化合物和/或分批加入金屬添加劑而提高。例如，表1，編號4-7顯示各批次加入的硼酸3.1和[RhCl(1,5-環辛二烯)]2的總量以及數目和量的不同排列組合產生不同產率的2,3-二取代-4-氧基-環戊烷-1-酮化合物10.1。
本發明一些實施方式中，式I化合物和式II化合物的R2是羥基-保護基團。羥基-保護基團的例子包括但不限於，四氫吡喃基(THP)、甲氧基甲基(MOM)、[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基(SEM)、三烷基矽基、三芳基矽基、二芳基烷基矽基、苄基、p-甲氧基苄基(PMB)、烷基羰基、芳基羰基和烯丙基。某些實施方式中，羥基-保護基團是三烷基矽基基團。一些實施方式中，三烷基矽基是叔丁基二甲基矽基(TBS)。
本發明一些實施方式中，式II所示的2-取代-4-氧基-環戊-2-烯-1-酮化合物是IIa或IIb，其中R2是如上定義的H或羥基-保護基團且R6是選自下組的基團：H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、三甲基矽基、三乙基矽基、三異丙基矽基、叔丁基二甲基矽基和苄基。
本發明進一步的實施方式中，式II所示的2-取代-4-氧基-環戊-2-烯-1-酮化合物是IIaa，其中R2是H並且R6是異丙基(參見表6，編號4)。本發明其他實施方式中(參見表6)，式II所示的2-取代-4-氧基-環戊-2-烯-1-酮化合物選自IIba組，其中R2是叔丁基二甲基矽基(TBS)並且R6是甲基(編號1)；IIbb，其中R2是四氫吡喃基(THP)並且R6是甲基(編號2)；和IIbc，其中R2是烯丙基並且R6是甲基(編號3)。
本發明一些實施方式中，式I化合物和式III化合物的基團R3、R4和/或R5具有一個或多個羥基。一些實施方式中，上述羥基可以是被保護的。合適的羥基-保護基團包括但不限於，四氫吡喃基(THP)、甲氧基甲基(MOM)、[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基(SEM)、三烷基矽基、三芳基矽基、二芳基烷基矽基、苄基、4-甲氧基苄基(PMB)、烷基羰基、芳基羰基和烯丙基。某些實施方式中，保護基團是三烷基矽基基團。一些實施方式中，三烷基矽基是叔丁基二甲基矽基(TBS)。表7，編號1-8，顯示了四種不同的羥基保護的乙烯基硼酸衍生物3.8a(叔丁基二甲基矽基保護的，編號1)，3.8c(苄基保護的，編號2)，3.8e(四氫吡喃基保護的，編號3)和3.8b(乙醯基保護的，編號4)，以及四種不同的羥基保護的乙烯基硼酸頻哪醇酯衍生物2.8a(叔丁基二甲基矽基保護的，編號8)，2.8c(苄基保護的，編號7)，2.8e(四氫吡喃基保護的，編號5)和2.8b(乙醯基保護的，編號6)。一些實施方式中，上述羥基可以保持為未保護的，諸如在表7編號9的例子中(如在乙烯基硼酸2.8中)。
表7
可用於本發明的式III所示的乙烯基硼化合物可於文獻(J.Am.Chem.Soc. 2005,127,5766-5767；Angew.Chem. 2003,42,3399-3404；J.Org.Chem. 2001,66,5359-5365；Angew.Chem. 2012,51,9385-9388；Org.Lett. 2012,14,6104-6107；Org.Lett. 2010,12,2004-2007)中報導的方法來製備。
例如，當R4是H時，一種方法包括：a)將式IV所示的炔烴化合物
與有機硼試劑接觸；和b)轉化步驟a)的產物以提供III。可選的，可用乙烯基鹵化物作為起始原料製備式III所示的乙烯基硼化合物，用於該轉化的方法是本領域已知的。
上述有機硼試劑是氫化硼烷化合物並選自下組：硼烷醚絡合物，諸如BH3˙THF或BH3˙OEt2；硼烷硫化物絡合物，諸如BH3˙SMe2；9-硼二環[3.3.1]壬烷；9-硼二環[3.3.1]壬烷二聚體；頻哪醇硼烷；兒茶酚硼烷；二烷基硼烷，諸如二環己基硼烷，二異戊基硼烷，二異松蒎基硼烷或二(異丙基異戊烯基)硼烷；以及單-和二氯硼烷或單-和二溴硼烷-路易士鹼絡合物，諸如BHCl2˙二氧六環，BH2Cl˙OEt2，BH2Cl˙SMe2，BHBr2˙二氧六環，BH2Br˙OEt2或BH2Br˙SMe2。可用於本發明的式III所示的乙烯基硼化合物包括乙烯基硼酸，乙烯基硼酸酯，乙烯基硼酸N-亞氨基二乙酸酯，乙烯基三有機硼烷(例如，乙烯基三烷基硼烷)，乙烯基B-有機-9-BBN化合物(例如，乙烯基B-烷基-9-BBN化合物)，乙烯基三氟硼酸鹽和四乙烯基硼酸鹽。某些實施方式中，乙烯基硼化合物是乙烯基硼酸或乙烯基三氟硼酸鹽。
可用於本發明方法中的式II所示的2-取代-4-氧基-環戊-2-烯-1-酮化合物可用本領域已知方法製備，包括美國專利No.7,897,795、Org.Process Res.Dev. 2012,16,1905-1916和Tetrahedron Lett. 2003,44,7411-7415中報導的那些。
雖然下文實施例中提供一些指導，但本領域技術人員將理解，本文描述的方法可在與溫度和所用一種或多種的溶劑(上文討論)、以及反應時間、和反應混合物中反應物的濃度有關的多種條件下實施。下文實施例闡釋本發明的某些實施方式，不應被認為以任何方式 進行限制。
實施例1-合成(Z)-7-[(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽基氧基(silanyloxy))-5-氧代-2-苯乙烯基-環戊基]-庚-5-烯酸異丙酯(10.1)
將(Z)-7-[(3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-5-氧代-環戊-1-烯基]-庚-5-烯酸異丙酯(2)(57mg,0.15mmol)、反式-2-苯基乙烯基硼酸(3.1)(33mg,0.22mmol)、[RhCl(1,5-環辛二烯)]2(1.1mg,2.2μmol)和KOH水溶液(9.5μL,3.0M KOH水溶液，29μmmol)在MeOH(1.0mL)中的溶液在微波照射下攪拌(CEM,Discover S；或Milestone,Startsynth；溫度設為30℃)。5小時後，加入反式-2-苯基乙烯基硼酸(3.1)(11mg,74μmol)和[RhCl(1,5-環辛二烯)]2(1.1mg,2.4μmol)，再攪拌反應混合物1小時，並直接真空濃縮。用管柱層析(用1：80(v/v)丙酮-己烷洗提)純化殘留物得到10.1(70mg,96%)。
[α]27 D-57.4(c 1.00,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 0.01(s,3H),0.03(s,3H),0.86(s,9H),1.20(d,J=6.2Hz,6H),1.59-1.69(m,2H),2.05(dd,J=7.1,14.1Hz,2H),2.16-2.26(m,4H),2.38-2.42(m,2H),2.58-2.73(m,2H),4.13(dd,J=8.4,16.0Hz,1H),4.97(七重峰，J=6.2Hz,1H),5.32-5.46(m,2H),6.05(dd,J=8.6,15.8Hz,1H),6.50(d,J=15.8Hz,1H),7.22-7.26(m,1H),7.27-7.37(m,4H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)：δ -4.8(CH3),-4.7(CH3),18.1(C),21.8(CH3),24.8(CH2),25.1(CH2),25.7(CH),26.7(CH2),34.1(CH2),47.6(CH2),54.1(CH),54.4(CH),67.4(CH),73.0(CH),126.1(CH),126.5(CH),127.4(CH),128.6(CH),129.8(CH),131.0(CH),132.9(CH),137.1(C),173.1(C),214.7(C)；HRMS(ESI-QTOF)計算值[C29H44O4Si+H]+=485.3081，實測值485.3064；FTIR(KBr，無水的)2935,2861,1736,1593,1459,1372,1250,1107,838,745cm-1.
實施例2-合成(Z)-7-[(1R,2R)-5-氧代-2,3-二苯乙烯基-環戊-3-烯基]-庚-5-烯酸異丙酯(6.1)
可用以下程序製備降解產物6.1標準品：於60℃攪拌10.1(16mg,33μmol)、反式-2-苯基乙烯基硼酸(3.1)(9.2mg,62μmol)、[RhCl(1,5-環辛二烯)]2(1.1mg,2.25μmol,5.6mol%)和KOH水溶液(9.5μL,3.0M KOH水溶液，28.5μmol)在MeOH(1mL)中的溶液。12小時後，直接真空濃縮混合物。殘留物用管柱層析(用1：80(v/v)丙酮-己烷洗提)純化得到化合物6.1(13mg,86%)。
[α]24 D-149.5(c 0.46,CHCl3))；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.20(d,J=6.4,6H),1.58-1.72(m,2H),1.98-2.12(m,2H),2.13-2.34(m,4H),2.36-2.58(m,3H),2.64--2.85(m,2H),4.97(七重峰，J=6.4Hz,1H),5.31-5.50(m,2H),6.06-6.22(m,2H),6.43(dd,J=11.6,16.0Hz,2H),7.17-7.36(m,10H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ 21.8(CH3),24.8(CH2),25.0(CH2),26.7(CH2),30.9(CH2),34.1(CH2),44.4(CH),51.7(CH),55.5(CH),67.4(CH),77.2(CH),126.18(CH),126.22(CH),126.5(CH),127.4(CH),127.5(CH),128.5(CH),128.6(CH),130.3(CH),131.0(CH),131.2(CH),132.5(CH),137.0(C),173.1(C),216.7(C)；HRMS(ESI-TOF)計算值[C31H36O3+H]+=457.2737，實測值457.2738；FTIR(KBr，無水的)3446,2975,1730,1640,1443,1375,1217,1164,1102,963cm-1.
實施例3-合成(Z)-7-{(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-5-氧代-環戊基}-庚-5-烯酸異丙酯(10.2)
根據實施例1所述的程序，用反式-2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基硼酸(3.2)合成標題化合物。然後將粗產物混合物以管柱層析(用1：80(v/v)的丙酮-己烷洗提)純化，得到(Z)-7-{(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-5-氧代-環戊基}-庚-5-烯酸異丙酯(10.2,72mg,93%)。
[α]22 D-50.6(c 1.00,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 0.00(s,3H),0.02(s,3H),0.85(s,9H),1.20(d,J=6.3Hz,6H),1.60-1.68(m,2H),2.05(dd,J=7.0,14.1Hz,2H),2.14-2.25(m,4H),2.36-2.39(m,2H),2.55-2.71(m,2H),3.81(s,3H),4.09(dd,J=8.5,15.8Hz,1H),4.97(七重峰，J=6.3Hz,1H),5.32-5.45(m,2H),5.89(dd,J=8.4,15.6Hz,1H),6.44(d,J=15.6Hz,1H),6.85(d,J=8.6Hz,2H),7.28(d,J=8.6Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ -4.8(CH3),-4.6(CH3),18.0(C),21.8(CH3),24.8(CH2),25.1(CH2),25.7(CH3),26.6(CH2),34.1(CH2),47.6(CH2),54.1(CH),54.4(CH),55.2(CH3),67.4(CH),73.1(CH),114.0(CH),126.5(CH),127.2(CH),127.5(CH),129.9(C),130.9(CH),132.3(CH),159.0(C),173.1(C),214.9(C)；HRMS(ESI-QTOF)計算值[C30H46O5Si+H]+=515.3187，實測值515.3182；FTIR(KBr，無水的)2939,2863,1737,1604,1512,1463,1371,1246,1166,1109cm-1.
實施例4-合成(Z)-7-[(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-5-氧代-2-(2-p-甲苯基-乙烯基)-環戊基]-庚-5-烯酸異丙酯(10.3)
根據實施例1所述的程序，用反式-2-p-甲苯基-乙烯基硼酸(3.3)合成標題化合物。然後將粗產物混合物以管柱層析(用1：80(v/v)的丙酮-己烷洗提)純化，得到(Z)-7-[(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-5-氧代-2-(2-p-甲苯基-乙烯基)-環戊基]-庚-5-烯酸異丙酯(10.3,71mg,95%)。
[α]23 D-40.2(c 1.00,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 0.00(s,3H),0.02(s,3H),0.85(s,9H),1.20(d,J=6.2Hz,6H),1.64(五重峰，J=7.6Hz,2H),2.04(dd,J=7.3,14.2Hz,2H),2.13-2.26(m,4H),2.34(s,3H),2.38-2.40(m,2H),2.57-2.72(m,2H),4.11(dd,J=8.0,15.6Hz,1H),4.97(七重峰，J=6.2Hz,1H),5.31-5.45(m,2H),5.98(dd,J=8.7,15.7Hz,1H),6.46(d,J=15.7Hz,1H),7.13(d,J=8.0Hz,2H),7.25(d,J=8.0Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ -4.8(CH3),-4.7(CH3),18.0(C),21.1(CH3),21.8(CH3),24.8(CH2),25.0(CH2),25.7(CH3),26.6(CH2),34.1(CH2),47.6(CH2),54.1(CH),54.4(CH),67.3(CH),73.0(CH),126.0(CH),126.5(CH),128.7(CH),129.3(C),130.9(CH),132.7(CH),134.3(C),137.1(C),173.1(C),214.8(C)；HRMS(ESI-QTOF)計算值[C30H46O4Si+H]+=499.3238，實測值499.3244；FTIR(KBr，無水的)2938,2863,1737,1509,1463,1372,1250,1110,964,841cm-1.
實施例5-合成(Z)-7-[(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-5-氧代-2-(2-m-甲苯基-乙烯基)-環戊基]-庚-5-烯酸異丙酯(10.4)
根據實施例1所述的程序，用反式-2-m-甲苯基-乙烯基硼酸(3.4)合成標題化合物。然後將粗產物混合物以管柱層析(用1：80(v/v)的丙酮-己烷洗提)純化，得到(Z)-7-[(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-5-氧代-2-(2-m-甲苯基-乙烯基)-環戊基]-庚-5-烯酸異丙酯(10.4,73mg,98%)。
[α]23 D-51.1(c 1.00,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 0.01(s,3H),0.03(s,3H),0.86(s,9H),1.20(d,J=6.4Hz,6H),1.65(五重峰，J=7.6Hz,2H),2.05(dd,J=7.0,14.2Hz,2H),2.15-2.26(m,4H),2.35(s,3H),2.36-2.41(m,2H),2.58-2.73(m,2H),4.12(dd,J=8.4,16.0Hz,1H),4.97(七重峰，J=6.4Hz,1H),5.32-5.46(m,2H),6.03(dd,J=8.6,15.8Hz,1H),6.47(d,J=15.8,1H),7.06(d,J=7.3Hz,1H),7.15-7.23(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ -4.8(CH3),-4.6(CH3),18.0(C),21.4(CH3),21.8(CH3),24.8(CH2),25.1(CH2),25.7(CH3),26.7(CH2),34.1(CH2),47.6(CH2),54.1(CH),54.3(CH),67.4(CH),73.1(CH),123.2(CH),126.5(CH),126.9(CH),128.2(CH),128.5(CH),129.5(CH),131.0(CH),133.0(CH),137.0(C),138.1(C),173.1(C),214.8(C)；HRMS(ESI-QTOF)計算值[C30H46O4Si+H]+=499.3238，實測值499.3242；FTIR(KBr，無水的)2939,2863,1737,1600,1463,1375,1253,1112,971,884cm-1.
實施例6-合成(Z)-7-[(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-2-(2-甲基-丙-1-烯基)-5-氧代-環戊基]-庚-5-烯酸異丙酯(10.5)
根據實施例1所述的程序，用2-甲基-丙烯基硼酸(3.5)合成了標題化合物。然後將粗產物混合物以管柱層析(用1：80(v/v)的丙酮-己烷洗提)純化，得到(Z)-7-[(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-2-(2-甲基-丙-1-烯基)-5-氧代-環戊基]-庚-5-烯酸異丙酯(10.5,65mg,99%)。
[α]23 D-68.2(c 1.00,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 0.00(s,3H),0.01(s,3H),0.86(s,9H),1.22(d,J=6.4Hz,6H),1.63-1.68(m,5H),1.74(s,3H),1.92-1.99(m,1H),2.01-2.07(m,2H),2.13-2.21(m,1H),2.22-2.27(m,2H),2.27-2.33(m,2H),2.58-2.65(m,1H),2.67-2.76(m,1H),3.95(dd,J=8.0,15.6Hz,1H),4.92(d,J=9.6Hz,1H),5.00(七重峰，J=6.4Hz,1H),5.30-5.43(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ -5.0(CH3),18.0(C),18.7(CH3),21.8(CH3),24.8(CH2),25.0(CH2),25.6(CH3),25.8(CH3),26.5(CH2),34.1(CH2),47.6(CH2),49.4(CH),55.2(CH),67.4(CH),73.6(CH),125.4(CH),127.0(CH),130.4(CH),135.4(C),173.1(C),215.6(C)；HRMS(ESI-QTOF)計算值[C25H44O4Si+H]+=437.3082，實測值437.3096；FTIR(KBr，無水的)2937,2855,1738,1463,1373,1248,1150,1108,880,834cm-1.
實施例7-合成(Z)-7-[(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-2-(反式-辛-1-烯基)-5-氧代-環戊基]-庚-5-烯酸異丙酯(10.6)
根據實施例1所述的程序，用反式-辛-1-烯基硼酸(3.6)合成標題化合物。然後將粗產物混合物以管柱層析(用1：80(v/v)的丙酮-己烷洗提)純化，得到(Z)-7-[(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-2-(反式-辛-1-烯基)-5-氧代-環戊基]-庚-5-烯酸異丙酯(10.6,69mg,93%)。
[α]23 D-54.5(c 1.00,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 0.02(s,3H),0.03(s,3H),0.86(s,9H),1.21(d,J=6.4Hz,6H),1.26-1.36(m,10H),1.62-1.69(m,3H),1.97-2.07(m,5H),2.09-2.16(m,1H),2.24(t,J=7.6Hz,2H),2.26-2.43(m,3H),2.61(ddd,J=1.1,7.14,18.3Hz,1H),3.98(dd,J=8.0,15.6Hz,1H),4.99(七重峰，J=6.4Hz,1H),5.26(dd,J=8.4,15.2Hz,1H),5.30-5.42(m,2H),5.50-5.58 (m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ -4.7(CH3),14.1(CH3),18.1(C),21.8(CH3),22.6(CH2),24.8(CH2),24.9(CH2),25.7(CH3),26.6(CH2),28.9(CH2),29.3(CH2),31.7(CH2),32.6(CH2),34.1(CH2),47.6(CH2),53.5(CH),54.2(CH),67.3(CH),73.1(CH),126.8(CH),129.6(CH),130.6(CH),134.0(CH),173.1(C),215.3(C)；HRMS(ESI-QTOF)計算值[C29H52O4Si+H]+=493.3708，實測值493.3702；FTIR(KBr，無水的)2930,2860,1739,1462,1371,1250,1111,968,839,775cm-1.
實施例8-合成(Z)-7-[(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-2-(反式-3,3-二氟-4-苯氧基-丁-1-烯基)-5-氧代-環戊基]-庚-5-烯酸異丙酯(10.7)
根據實施例1所述的程序，用反式-3,3-二氟-4-苯氧基-丁-1-烯基三氟硼酸鉀(3.7a)合成標題化合物。然後將粗產物混合物以管柱層析(用1：80(v/v)的丙酮-己烷洗提)純化，得到(Z)-7-[(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-2-(反式-3,3-二氟-4-苯氧基-丁-1-烯基)-5-氧代-環戊基]-庚-5-烯酸異丙酯(10.7,52mg,61%)。
[α]24 D-45.0(c 1.00,CHCl3)；1H NMR(600MHz,CDCl3)：δ 0.03(s,3H),0.04(s,3H),0.86(s,9H),1.21(d,J=6.3Hz,6H),1.58-1.63(m,2H),2.01(dd,J=7.2,14.4Hz,2H),2.11-2.22(m,4H),2.35-2.38(m,2H),2.57(dd,J=8.7,20.2Hz,1H),2.66(dd,J=1.0,7.2Hz,1H),4.09(dd,J=8.4,16.2Hz,1H),4.16-4.21(m,2H),4.98(七重峰，J=6.3Hz,1H),5.28-5.32(m,1H),5.37-5.41(m,1H),5.85-5.91(m,1H),6.11(m,1H),6.91(d,J=8.0Hz,2H),7.00(t,J=7.4Hz,1H),7.30(dd,J=7.4,8.0Hz,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)：δ -4.8(CH3),-4.7(CH3),18.0(C),21.8(CH3),24.7(CH2),25.0(CH2),25.7(CH3),26.6(CH2),34.0(CH2),47.4(CH2),53.0(CH),53.8(CH),67.4(CH),69.4(t,J=35.0Hz,CH2),72.3(CH),114.7(CH),117.9(t,J=238.5Hz,C),121.8(CH),125.5(t,J=24.8Hz,CH),126.0(CH),129.6(CH), 131.4(CH),136.9(t,J=9.0Hz,CH),157.9(C),173.0(C),213.6(C)；HRMS(ESI-QTOF)：計算值[C31H46F2O5Si+NH4]+=586.3421，實測值582.3406；FTIR(KBr，無水的)2939,2863,1737,1592,1490,1463,1375,1307,1250,1158cm-1.
實施例9-合成(Z)-7-((1R,2R,3R)-3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)-2-((E)-2-甲基苯乙烯基)-5-氧代環戊基)庚-5-烯酸異丙酯(10.11)
根據實施例1所述的程序，除了使用反式-2-o-甲苯基-乙烯基硼酸(3.11)，粗反應混合物以管柱層析(用1：80(v/v)的丙酮-己烷洗提)純化，得到標題化合物10.11(66mg,88%)。
[α]25 D-53.4(c 1.00,CHCl3)；1H NMR(400MHz)：0.03(s,3H),0.04(s,3H),0.87(s,9H),1.20(d,J=6.2Hz,6H),1.65(五重峰，J=7.6Hz,2H),2.07(dd,J=6.4,14.0Hz,2H),2.13-2.30(m,4H),2.34(s,3H),2.35-2.45(m,2H),2.60-2.72(m,2H),4.15(dd,J=8.6,15.8Hz,1H),4.97(七重峰，J=6.2Hz,1H),5.32-5.47(m,2H),5.93(dd,J=8.6,15.6Hz,1H),6.72(d,J=15.6Hz,1H),7.12-7.20(m,3H),7.38-7.44(m,1H)；13C NMR(100MHz)：-4.72(CH3),-4.65(CH3),18.0(C),19.7(CH3),21.8(CH3),24.8(CH2),25.1(CH2),25.7(CH3),26.7(CH2),34.0(CH2),47.6(CH2),54.4(CH),54.5(CH),67.3(CH),73.0(CH),125.5(CH),126.1(CH),126.6(CH),127.3(CH),130.2(CH),130.7(CH),130.9(CH),131.2(CH),135.1(C),136.2(C),173.0(C),214.7(C)；HRMS(ESI-QTOF)計算值[C30H46O4Si+H]+=499.3238，實測值499.3234；FTIR(KBr，無水的)3454,2948,1737,1647,1462,1375,1253,1107,969,880cm-1.
實施例10-合成(Z)-7-((1R,2R,3R)-3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)-2-((E)-3-甲氧基苯乙烯基)-5-氧代環戊基)庚-5-烯酸異丙酯(10.12)
根據實施例1所述的程序，除了使用反式-2-(3-甲氧基-苯基)-乙烯基硼酸(3.12)，粗反應混合物以管柱層析(用1：80(v/v)的丙酮-己烷洗提)純化，得到標題化合物10.12(72mg,93%)。
[α]25 D-65.1(c 1.00,CHCl3)；1H NMR(400MHz)：0.01(s,3H),0.02(s,3H),0.85(s,9H),1.20(d,J=6.2Hz,6H),1.69-1.70(m,2H),2.05(dd,J=7.1,14.1Hz,2H),2.13-2.27(m,4H),2.33-2.44(m,2H),2.53-2.80(m,2H),3.81(s,3H),4.12(dd,J=8.6,15.8Hz,1H),4.97(七重峰，J=6.2Hz,1H),5.29-5.48(m,2H),6.04(dd,J=8.6,15.7Hz,1H),6.47(d,J=15.7Hz,1H),6.79(dd,J=2.2,8.0Hz,1H),6.89(s,1H),6.94(d,J=7.6Hz,1H),7.19-7.27(m,1H)；13C NMR(100MHz)：-4.8(CH3),-4.7(CH3),18.0(C),21.8(CH3),24.8(CH2),25.1(CH2),25.7(CH3),26.6(CH2),34.0(CH2),47.5(CH2),54.0(CH),54.3(CH),55.1(CH3),67.3(CH),73.0(CH),111.6(CH),112.8(CH),118.8(CH),126.4(CH),129.5(CH),130.1(CH),131.0(CH),132.7(CH),138.5(C),159.8(C),173.0(C),214.6(C)；HRMS(ESI-QTOF)計算值[C30H46O5Si+H]+=515.3187，實測值515.3172；FTIR(KBr,neat)2945,2862,1737,1666,1590,1463,1375,1257,1156,1108cm-1.
實施例11-合成(Z)-7-((1R,2R,3R)-3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)-2-((E)-4-氟苯乙烯基)-5-氧代環戊基)庚-5-烯酸異丙酯(10.13)
根據實施例1所述的程序，除了使用反式-2-(4-氟甲基-苯基)-乙烯基硼酸(3.13)，粗反應混合物以管柱層析(用1：80(v/v)的丙酮-己烷洗提)純化，得到標題化合物10.13(69mg,92%)。
[α]30 D-44.7(c 1.00,CHCl3)；1H NMR(400MHz)：δ -0.01(s,3H),0.01(s,3H),0.85(s,9H),1.19(d,J=6.2Hz,6H),1.64(五重峰，J=7.5Hz,2H),2.04(dd,J=7.1,14.2Hz,2H),2.12-2.28(m,4H),2.32-2.45(m,2H),2.54-2.74(m,2H),4.11(dd,J=8.6,15.8Hz,1H),4.96(七重峰，J=6.2Hz,1H),5.27-5.46(m,2H),5.95(dd,J=8.6,15.7Hz,1H),6.46(d,J=15.7Hz,1H),7.00(dd,J=8.6,8.7Hz,2H),7.26-7.34(m,2H)；13C NMR(100MHz)：δ -4.8(CH3),-4.7(CH3),18.0(C),21.8(CH3),24.8(CH2),25.1(CH2),25.6(CH3),26.6(CH2),34.1(CH2),47.5(CH2),54.1(CH),54.3(CH),67.4(CH),72.9(CH),115.5(d,J=21.0Hz,CH),126.5(CH),127.5(d,J=8.0Hz,CH),129.5(CH),131.0(CH),131.7(CH),133.2(d,J=3.0Hz,C),162.2(d,J=245.0Hz,C),173.0(C),214.5(C)；HRMS(ESI-QTOF)計算值[C29H43FO4Si+H]+=503.2987，實測值503.2970；FTIR(KBr，無水的)2939,1737,1603,1463,1373,1232,1154,1111,845,777cm-1.
實施例12-合成(Z)-7-((1R,2R,3R)-3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)-5-氧代-2-((E)-4-(三氟甲基)苯乙烯基)環戊基)庚-5-烯酸異丙酯(10.14)
根據實施例1所述的程序，除了使用反式-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基硼酸(3.14)，粗反應混合物以管柱層析(用1：80(v/v)的丙酮-己烷洗提)純化，得到標題化合物10.14(66mg,80%)。
[α]29 D-40.4(c 1.00,CHCl3)；1H NMR(400MHz)：δ -0.01(s,3H),0.02(s,3H),0.85(s,9H),1.18(d,J=6.2Hz,6H),1.64(五重峰，J=7.4Hz,2H),2.04(dd,J =7.2,14.5Hz,2H),2.14-2.28(m,4H),2.35-2.43(m,2H),2.59-2.75(m,2H),4.13(dd,J=8.7,15.9Hz,1H),4.96(七重峰，J=6.2Hz,1H),5.25-5.52(m,2H),6.16(dd,J=8.6,15.7Hz,1H),6.54(d,J=15.7Hz,1H),7.44(d,J=8.2Hz,2H),7.57(d,J=8.2Hz,2H)；13C NMR(100MHz)：δ -4.7(CH3),18.0(C),21.8(CH3),24.8(CH2),25.1(CH2),25.6(CH3),26.6(CH2),34.0(CH2),47.5(CH2),54.2(CH),54.3(CH),67.4(CH),72.8(CH),124.2(q,J=270.2Hz,C),125.6(q,J=4.0Hz,CH),126.2(CH),126.4(CH),129.2(q,J=33.0Hz,C),131.1(CH),131.7(CH),132.6(CH),140.4(C),173.0(C),214.1(C)；HRMS(ESI-QTOF)計算值[C30H43F3O4Si+H]+=553.2955，實測值553.2936；FTIR(KBr，無水的)2941,2866,1739,1617,1464,1373,1252,1163,1118,840,777cm-1.
實施例13-合成(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-(叔丁基二甲基矽基)氧基)-5-氧代-2-(丙-1-烯-2-基)環戊基)庚-5-烯酸異丙酯(10.15)
根據實施例1所述的程序，除了使用丙-1-烯-2-基硼酸(3.15)，粗反應混合物以管柱層析(用1：80(v/v)的丙酮-己烷洗提)純化，得到標題化合物10.15(48mg,76%)。
[α]25 D-85.4(c 1.00,CHCl3)；1H NMR(400MHz)：δ 0.016(s,3H),0.024(s,3H),0.86(s,9H),1.22(d,J=6.2Hz,6H),1.58-1.69(m,3H),1.73(s,3H),2.04(q,J=7.0Hz,2H),2.10-2.27(m,3H),2.27-2.34(m,2H),2.50(dd,J=8.3,12.0Hz,1H),2.66(dd,J=7.1,18.4Hz,1H),4.13(dd,J=8.2,15.8Hz,1H),4.85(s,1H),4.93(s,1H),4.99(七重峰，J=6.2Hz,1H),5.28-5.44(m,2H)；13C NMR(100MHz)：δ -4.9(CH3),-4.8(CH3),18.0(C),19.6(CH3),21.8(CH3),24.8(CH2),25.3(CH2),25.7(CH3),26.6(CH2),34.1(CH2),47.7(CH2),52.2(CH),57.7(CH),67.4(CH),71.3 (CH),114.2(CH2),126.5(CH),130.8(CH),142.4(C),173.1(C),215.2(C)；HRMS(ESI-QTOF)計算值[C24H42O4Si+H]+=423.2925，實測值423.2927；FTIR(KBr，無水的)3421,2950,2862,1738,1636,1376,1253,1107,888,837,786cm-1.
實施例14-合成(Z)-7-((1R,2S,3R)-2-((E)-丁-2-烯-2-基)-3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)-5-氧代環戊基)庚-5-烯酸異丙酯(10.16)
根據實施例1所述的程序，除了使用(Z)-丁-2-烯-2-基硼酸(3.16)，粗反應混合物以管柱層析(用1：80(v/v)的丙酮-己烷洗提)純化，得到標題化合物10.16(24mg,37%)。
[α]25 D-43.6(c 1.00,CHCl3)；1H NMR(400MHz)：δ -0.01(s,3H),0.01(s,3H),0.85(s,9H),1.22(d,J=6.0Hz,6H),1.54-1.71(m,8H),1.99-2.08(m,2H),2.10-2.31(m,6H),2.59-2.72(m,1H),3.04(dd,J=8.8,12.4Hz,1H),4.15(q,J=8.8Hz,1H),4.99(七重峰，J=6.0Hz,1H),5.29-5.42(m,2H),5.48-5.55(m,1H)；13C NMR(100MHz)：δ -5.0(CH3),-4.9(CH3),13.4(CH3),17.9(C),18.7(CH3),21.8(CH3),24.8(CH2),24.9(CH2),25.7(CH3),26.4(CH2),34.1(CH2),47.7(CH2),50.7(CH),51.7(CH),67.4(CH),70.0(CH),125.0(CH),126.6(CH),130.6(CH),131.4(C),173.1(C),215.4(C)；HRMS(ESI-QTOF)計算值[C25H44O4Si+H]+=437.3081，實測值437.3087；FTIR(KBr，無水的)3452,2938,1736,1667,1461,1373,1250,1108,972,838cm-1.
實施例15-合成(Z)-7-[(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-5-氧代-2-苯乙烯基-環戊基]-庚-5-烯酸異丙酯(10.1)
將2(57mg,0.15mmol)、反式-2-苯基乙烯基硼酸(3.1)(33mg,0.22mmol)、[RhCl(1,5-環辛二烯)]2(1.1mg,2.2μmol)和t-BuOK水溶液(20μL,1.5M t-BuOK水溶液，30μmol)在二氧六環(1.0mL)中的溶液用常規加熱(加熱套)於60℃攪拌4天，然後直接真空濃縮反應混合物。用管柱層析(用1：80(v/v)丙酮-己烷洗提)純化殘留物得到10.1(39mg,54%)。
實施例16-合成(Z)-7-[(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-5-氧代-2-苯乙烯基-環戊基]-庚-5-烯酸異丙酯(10.1)
將2(57mg,0.15mmol)、反式-2-苯基乙烯基硼酸(3.1)(33mg,0.22mmol)、[RhCl(1,5-環辛二烯)]2(1.1mg,2.2μmol)和t-BuOK水溶液(20μL,1.5M t-BuOK水溶液，30μmol)在異丙醇(1.0mL)中的溶液用常規加熱(加熱套)於60℃攪拌3天，然後直接真空濃縮反應混合物。殘留物用管柱層析(用1：80(v/v)丙酮-己烷洗提)純化得到10.1(43mg,59%)。
實施例17-合成(Z)-7-[(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-5-氧代-2-苯乙烯基-環戊基]-庚-5-烯酸異丙酯(10.1)
將2(57mg,0.15mmol)、反式-2-苯基乙烯基硼酸(3.1)(33mg,0.22mmol)、[RhCl(1,5-環辛二烯)]2(1.1mg,2.2μmol)和KOH水溶液(9.5μL,3.0M KOH水溶液，29μmmol)在異丙醇(1.0mL)中的溶液於25℃攪拌3天，接著直接真空 濃縮反應混合物。然後用1H NMR光譜分析粗產物混合物，顯示70%的10.1產率和22%的化合物2回收。
實施例18-合成(Z)-7-[(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-5-氧代-2-苯乙烯基-環戊基]-庚-5-烯酸異丙酯(10.1)
根據實施例17所述的程序，用KHF2水溶液(0.3mL,3.0M KHF2水溶液，0.9mmol)作為鹼性添加劑合成標題化合物。然後用1H NMR光譜分析粗產物混合物，顯示74%的10.1產率和18%的化合物2回收。
實施例19-合成(Z)-7-[(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-5-氧代-2-苯乙烯基-環戊基]-庚-5-烯酸異丙酯(10.1)
根據實施例17所述的程序，用NaOH水溶液(9.5μL,3.0M NaOH水溶液，29μmmol)作為鹼性添加劑合成標題化合物。然後用1H NMR光譜分析粗產物混合物，顯示35%的10.1產率和70%的化合物2回收。
實施例20-合成(Z)-7-[(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-5-氧代-2-苯乙烯基-環戊基]-庚-5-烯酸異丙酯(10.1)
根據實施例17所述的程序，用LiOH水溶液(9.5μL,3.0M LiOH水溶液，29μmmol)作為鹼性添加劑合成標題化合物。然後用1H NMR光譜分析粗產物混合物，顯示25%的10.1產率和65%的化合物2回收。
實施例21-合成(Z)-7-[(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-5-氧代-2-苯乙烯基-環戊基]-庚-5-烯酸異丙酯(10.1)
根據實施例17所述的程序，用CsOH水溶液(9.5μL,3.0M CsOH水溶液，29μmmol)作為鹼性添加劑合成標題化合物。然後用1H NMR光譜分析粗產物混合物，顯示22%的10.1產率和77%的化合物2回收。
實施例22-合成(Z)-7-[(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-5-氧代-2-苯乙烯基-環戊基]-庚-5-烯酸異丙酯(10.1)
根據實施例17所述的程序，用水溶液K2CO3水溶液(0.3mL,3.0M K2CO3水溶液，0.9mmol)作為鹼性添加劑合成標題化合物。然後用1H NMR光譜分析粗產物混合物，顯示13%的10.1產率和60%的化合物2回收。
實施例23-合成(Z)-7-[(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-5-氧代-2-苯乙烯基-環戊基]-庚-5-烯酸異丙酯(10.1)
根據實施例17所述的程序，用K3PO4水溶液(0.6mL,1.5M K3PO4水溶液，0.9mmol)作為鹼性添加劑合成標題化合物。然後用1H NMR光譜分析粗產物混合物，顯示54%的10.1產率和26%的化合物2回收。
實施例24-合成(Z)-7-[(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-5-氧代-2-苯乙烯基-環戊基]-庚-5-烯酸異丙酯(10.1)
根據實施例18所述的程序，用二氯雙(降冰片二烯)二銠(1.0mg,2.2μmmol)作為金屬添加劑合成標題化合物。然後用1H NMR光譜分析粗產物混合物，顯示35%的10.1產率和57%的化合物2回收。
實施例25-合成(Z)-7-[(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-5-氧代-2-苯乙烯基-環戊基]-庚-5-烯酸異丙酯(10.1)
根據實施例18所述的程序，用[RhCl(C2H4)2]2(0.9mg,2.3μmmol)作為金屬添加劑合成標題化合物。然後用1H NMR光譜分析粗產物混合物，顯示29%的10.1產率和69%的化合物2回收。
實施例26-合成(Z)-7-[(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-5-氧代-2-苯乙烯基-環戊基]-庚-5-烯酸異丙酯(10.1)
根據實施例17所述的程序，用t-BuOH(0.8mL)作為溶劑合成標題化合物。然後用1H NMR光譜分析粗產物混合物，顯示58%的10.1產率和44%的化合物2回收。
實施例27-合成(Z)-7-[(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-5-氧代-2-苯乙烯基-環戊基]-庚-5-烯酸異丙酯(10.1)
根據實施例17所述的程序，用EtOH(0.8mL)作為溶劑合成標題化合物。然後用1H NMR光譜分析粗產物混合物，顯示75%的10.1產率和15%的化合物2回收。
實施例28-合成(Z)-7-[(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-5-氧代-2-苯乙烯基-環戊基]-庚-5-烯酸異丙酯(10.1)
根據實施例17所述的程序，用MeOH(0.8mL)作為溶劑合成標題化合物。然後用1H NMR光譜分析粗產物混合物，顯示80%的10.1產率和17%的化合物2回收。
實施例29-合成(Z)-7-[(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-5-氧代-2-苯乙烯基-環戊基]-庚-5-烯酸異丙酯(10.1)
根據實施例17所述的程序，用MeOH-H2O(0.8mL,1：1 v/v)作為溶劑合成標題化合物。然後用1H NMR光譜分析粗產物混合物，顯示61%的10.1產率和39%的化合物2回收。
實施例30-合成(Z)-7-[(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-5-氧代-2-苯乙烯基-環戊基]-庚-5-烯酸異丙酯(10.1)
根據實施例18所述的程序，用二氧六環(0.8mL)作為溶劑合成標題化合物。然後用1H NMR光譜分析粗產物混合物，顯示48%的10.1產率和52%的化合物2回收。
實施例31-合成(Z)-7-[(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-5-氧代-2-苯乙烯基-環戊基]-庚-5-烯酸異丙酯(10.1)
根據實施例28所述的程序，用K3PO4(0.6mL,1.5M K3PO4水溶液，0.9mmol)作為鹼性添加劑合成標題化合物。然後用1H NMR光譜分析粗產物混合物，顯示60%的10.1產率和42%的化合物2回收。
實施例32-合成(Z)-7-[(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-5-氧代-2-苯乙烯基-環戊基]-庚-5-烯酸異丙酯(10.1)
根據實施例28所述的程序，用t-BuNH2(0.95mL,9.0mmol)作為鹼性添加劑合成標題化合物。然後用1H NMR光譜分析粗產物混合物，顯示50%的10.1產率和50%的化合物2回收。
實施例33-合成(Z)-7-[(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-5-氧代-2-苯乙烯基-環戊基]-庚-5-烯酸異丙酯(10.1)
根據實施例28所述的程序，用呱啶(0.89mL,9.0mmol)作為鹼性添加劑合成標題化合物。然後用1H NMR光譜分析粗產物混合物，顯示28%的10.1產率和38%的化合物2回收。
實施例34-合成(Z)-7-[(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-5-氧代-2-苯乙烯基-環戊基]-庚-5-烯酸異丙酯(10.1)
根據實施例17所述的程序，用1,3-二氨基丙烷(0.8mL,9.6mml)作為鹼性添加劑合成標題化合物。然後用1H NMR光譜分析粗產物混合物，顯示42%的10.1產率和38%的化合物2回收。
實施例35-合成(Z)-7-[(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-5-氧代-2-苯乙烯基-環戊基]-庚-5-烯酸異丙酯(10.1)
將2(57mg,0.15mmol)、反式-2-苯基乙烯基硼酸(3.1)(33mg,0.22mmol)和[RhOH(1,5-環辛二烯)]2(1.0mg,2.2μmol)在MeOH(1.0mL)中的溶液在微波照射下攪拌6小時，溫度設定為30℃，然後直接真空濃縮反應混合物。然後用1H NMR光譜分析粗產物混合物，顯示29%的10.1產率和74%的化合物2回收。
實施例36-合成(Z)-7-[(2R,3R)-3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-5-氧代-2-苯乙烯基-環戊基]-庚-5-烯酸異丙酯(10.1)
將2(57mg,0.15mmol)、反式-2-苯基乙烯基硼酸(3.1)(33mg,0.22mmol)和[RhOH(1,5-環辛二烯)]2(1.0mg,2.2μmol)在MeOH(1mL)中的溶液用常規加 熱(加熱套)於50℃攪拌3天，然後直接真空濃縮反應混合物。然後用1H NMR光譜分析粗產物混合物，顯示47%的10.1產率和53%的化合物2回收。
實施例37-合成叔丁基-(1-乙炔基-己氧基)-二甲基-矽烷(1.8a)
於0-5℃向辛-1-炔-3-醇(11.574mL,76.1mmol)、咪唑(10.4g,153mmol)和DMAP(0.929g,7.60mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液滴加TBSCl(17.2g,114mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液。允許反應混合物(白色懸浮液)升溫至室溫。室溫攪拌混合物20小時並用CH2Cl2(150mL)和飽和NH4Cl水溶液(300mL)稀釋。分離有機層，水層用CH2Cl2(200mL×2)萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，MgSO4乾燥，並濃縮。經管柱層析(用1：20(v/v)EtOAc-正庚烷洗提)得到標題化合物1.8a，為無色液體(18.11g,99%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.35(td,J=6.4,2.0Hz,1H),2.38(d,,1H),1.72-1.67(m,2H),1.62-1.45(m,2H),1.44-1.30(m,4H),0.91-0.86(m,12H),0.04(s,3H),0.02(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ 85.8,71.8,62.8,38.5,31.4,25.8(CH2×3),24.8,22.6,18.2,14.0,-4.6,-5.1；FTIR(KBr，無水的)3312,2956,2930,2858,1716,1642,1471,1463,1362,1341,1253,1144,1119,1005,969cm-1.
實施例38-合成2-[3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-辛-1-烯基]-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環戊硼烷(2.8a)
在N2氣氛和環境溫度下向正庚烷(10.0mL)中加入叔丁基-(1-乙炔基己氧基)-二甲基-矽烷(2.48g,10.3mmol)、5mol%的4-(二甲基氨基)苯甲酸(83mg, 0.50mmol)和頻哪醇硼烷(4.5mL,30mmol；純油)。該溶液在100℃加熱溫浴5.5小時並冷卻至室溫。用EtOAc(30mL)和飽和NH4Cl水溶液(40mL)稀釋混合物並分層。水層用EtOAc(30mL)反萃取，合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，無水MgSO4(2.5g)乾燥，過濾並減壓濃縮以得到粗混合物，該混合物以管柱層析(50g SiO2；用正庚烷(200mL)然後1：50(v/v)MTBE-正庚烷(750mL)洗提)純化以得到標題化合物(2.85g,7.74mmol,75%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.37(1H,dd,J=18.0,5.6),5.43(1H,dd,J=18.0,1.2),4.11(1H,m),1.48(2H,m),1.29(6H,m),1.28(12H,s),0.90(9H,s),0.88(3H,m),0.04(3H,s),0.03(3H,s)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ 156.2,116.2,83.0(C×2),74.1,37.5,31.9,25.9(CH2×3),24.8(CH×2),24.7(CH×3),22.6,18.2,14.0,-4.4,-4.9；FTIR(KBr，無水的)2956,2929,2857,1715,1642,1463,1471,1362,1339,1255,1165,1087cm-1；HRMS(ESI-QTOF)計算值[C20H41BO3Si+OH]-=385.2951，實測值385.2961.
實施例39-合成(E)-(3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)辛-1-烯-1-基)硼酸(3.8a)
向2-[3-(叔丁基-二甲基-矽氧基)-辛-1-烯基]-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環戊硼烷(2.8a,0.99g,2.69mmol)在丙酮和水(150mL,2：1 v/v)中的溶液加入NaIO4(1.80g,8.42mmol；3.1當量)和NH4OAc(0.63g,8.17mmol；3.0當量)。室溫攪拌產生的渾濁溶液20小時並減壓濃縮以除去丙酮。殘留物用EtOAc(50mL)稀釋並分層。水層用EtOAc(50mL)反萃取，合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，MgSO4(2.0g)乾燥，過濾，並減壓濃縮以得到標題化合物硼酸3.8a(820mg，定量)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.57(2H,s),6.58(1H,dd,J=17.8,5.0),5.58(1H,dd,J=18.0,1.2),4.16(1H,m),1.39(2H,m),1.37(6H,m),0.84(9H,s),0.83(3H,m),0.01(3H,s),-0.01(3H,s)；13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)：δ 152.1,122.4,74.0,37.2,31.2,25.7(CH×3),24.2,22.0,17.9,13.8,-4.4,-4.9；FTIR(KBr，無水的)2956,2929,2857,1636,1472,1463,1348,1286,1255,1118,1088,1004,966cm-1；HRMS(ESI-QTOF)計算值[C14H31BO3Si-H]-=285.2063，實測值285.2082.
實施例40-合成1-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-辛-1-烯-3-醇(2.8)
在N2氣氛和環境溫度下向正庚烷(10.0mL)中加入辛-1-炔-3-醇(1.5g,11.0mmol)、5mol%的4-(二甲基氨基)苯甲酸(94mg,0.55mmol)和頻哪醇硼烷(6.8mL,45mmol；純油)。該溶液在100℃加熱溫浴24小時並冷卻至室溫。用EtOAc(50mL)和飽和NH4Cl水溶液(60mL)稀釋混合物並分層。水層用EtOAc(50mL)反萃取，合併的有機層用鹽水(60mL)洗滌，無水MgSO4(3.0g)乾燥，過濾並減壓濃縮以得到粗混合物，該混合物以管柱層析(80g SiO2；1：20(v/v)MTBE-正庚烷(250mL)然後1：10(750mL)洗提)純化以得到標題化合物(2.8,1.06g,7.74mmol,38%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.60(1H,dd,J=18.0,5.2),5.60(1H,dd,J=18.4,1.2),4.12(1H,m),1.93(1H,s),1.52(2H,m),1.30(6H,m),1.28(12H,s),0.88(3H,m)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ 155.4,117.1,83.2(CH×2),73.6,36.5,31.7,24.9(CH×2),24.7(CH×3),22.5,14.0；HRMS(ESI-QTOF)計算值[C14H27BO3+OH]+=271.2086，實測值271.2106.
實施例41-合成(E)-(3-羥基辛-1-烯-1-基)硼酸(3.8)
向2.8(1.17g,4.6mmol)在丙酮和水(180mL,2：1 v/v)中的溶液加入NaIO4(3.05g,14.3mmol)和NH4OAc(1.06g,13.8mmol)。產生的渾濁溶液於40℃攪拌20小時並減壓濃縮以除去丙酮。用EtOAc(60mL)稀釋殘留物並分層。水層用EtOAc(60mL)反萃取，合併的有機層用鹽水(120mL)洗滌，MgSO4(2.5g)乾燥，過濾，並減壓濃縮以提供標題化合物(3.8,443mg,56%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.55(s,2H),6.39(dd,J=18.0,5.2Hz,1H),5.42(dd,J=18.0,1.2Hz,1H),4.66(d,J=4.4Hz,1H),3.90(m,1H),1.34(m,2H),1.27(m,6H),0.85(m,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)：δ 153.8,122.4,72.5,37.2,31.8,25.1,22.6,14.4；HRMS(ESI-QTOF)計算值[C8H17BO3-H]-=171.1198,實測值171.1210.
實施例42-合成辛-1-炔-3-基乙酸酯(1.8b)
向燒瓶中加入4-二甲基氨基吡啶(610mg,4.9930mmol)，辛-1-炔-3-醇(7.3mL,50mmol)和二氯甲烷(100mL)。溶液冷卻到0℃並加入三乙基胺(20.9mL,150mmol)，然後逐滴加入3mL二氯甲烷中的乙酸酐(7.09mL,75mmol)。將溶液逐漸升溫至室溫。反應完成後，真空濃縮反應混合物。粗反應混合物在矽膠上(用1：25(v/v)MTBE-己烷洗提)純化以得到標題化合物(1.8b,8.21g,97.6%產率)，為淡黃色油。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.30(t,J=5.2Hz,1H),2.43(d,,1H),2.04(s,3H),1.75-1.70(m,2H),1.41-1.39(m,2H),1.28-1.27(m,4H),0.86-0.84(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ 169.7,81.2,73.4,63.7,34.5,31.2,24.5,22.4,20.9,13.9.
實施例43-合成(E)-1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)辛-1-烯-3-基乙酸酯(2.8b)
N2下向無水正庚烷(15mL)中加入辛-1-炔-3-基乙酸酯(2.5g,15mmol)、4-二甲基氨基苯甲酸(120mg,0.74mmol)和頻哪醇硼烷(6.47mL,43.3mmol)。將溶液加熱到90-100℃。反應完成後並冷卻到室溫後，將反應混合物真空濃縮並在EtOAc(50mL)和10% NH4Cl水溶液(50mL)之間分配。水相用EtOAc(50mL×2)萃取，合併的有機相用鹽水(100mL)洗滌，MgSO4乾燥。真空濃縮反應混合物，粗反應混合物在矽膠上(用含有1% Et3N的1：25(v/v)MTBE-正庚烷洗提)純化以得到標題化合物(2.8b,1.23g,27.9%產率)，為淡黃色油。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.38(dd,J=18.4,5.2Hz,1H),5.57(dd,J=17.2,1.2Hz,1H),5.32-5.27(m,1H),2.07(s,3H),1.64-1.59(m,2H),1.34-1.24(m,17H),0.90-0.86(m,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ 170.3,150.3,83.3(C×2),75.0,33.8,31.6,24.8,24.7(CH3×4),22.5,21.1,14.0(由於強度低，沒有觀察到ipso碳(連接於B)信號)。
實施例44-合成(I)-(3-乙醯氧基辛-1-烯-1-基)硼酸(3.8b)
向2.8b(950mg,3.2mmol)在丙酮/H2O(3/1,v/v)(142mL)中的溶液加入過碘酸鈉(2.13g,9.96mmol)和乙酸銨(742mg,9.63mmol)。於40℃攪拌產生的渾濁溶液。反應完成後，將反應混合物置於減壓下以除去丙酮。用EtOAc(100mL)稀釋殘留物並將各相分開。水層用EtOAc(100mL)萃取，合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，MgSO4乾燥。真空濃縮反應混合物，粗反應混合物在矽膠上(用1：4(v/v)丙酮-正庚烷洗提)以得到標題化合物(3.8b,507mg,74%產率)純化，為淡黃色油。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 6.34(dd,J=18,5.2Hz,1H),5.44(dd,J=18.4,1.6Hz,1H),5.17-5.13(m,1H),2.04(s,3H),1.56-1.52(m,2H),1.3-1.26(m,6H),0.88-0.84(m,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)：δ 170.1,147.2,75.2,33.9,31.4,24.7,22.4,21.3,14.3(由於強度低，沒有觀察到ipso碳(連接於B)信號)；HRMS(ESI-QTOF)計算值[C10H19BO4-H]-=213.1304，實測值213.1316.
實施例45-合成{[(1-戊基丙-2-炔基)氧基]甲基}苯(1.8c)
向燒瓶中加入辛-1-炔-3-醇(6g,47.544mmol)和THF(60mL)。溶液冷卻到0-5℃，然後向其中加入60% NaH(2.9g,73mmol)。向該混合物中逐滴加入BnBr(6mL,50.45mmol)，然後室溫攪拌。反應完成後，通過在0-15℃加入30mL H2O來淬滅混合物。用EtOAc(50mL×2)萃取反應混合物，合併的有機相用鹽水(30mL)洗滌，MgSO4乾燥。反應混合物真空濃縮，粗反應混合物在 矽膠上(0-20%(v/v)EtOAc-正庚烷洗提)純化以得到標題化合物，為淡黃色油(1.8c,10.27g,47.5mmol,99.9%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.40-7.28(m,5H),4.84(d,J=12Hz,1H),4.54(d,J=12Hz,1H),4.12-4.08(m,1H),2.49(d,J=2Hz,1H),1.83-1.74(m,2H),1.53-1.50(m,2H),1.37-1.28(m,4H),0.93-0.92(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ 137.9,128.4(CH×2),128.0(CH×2),127.7,83.1,73.7,70.5,68.5,35.6,31.5,24.9,22.5,14.0.
實施例46-合成(E)-2-[3-(苄基氧基)辛-1-烯-1-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(2.8c)
N2下向無水正庚烷(15mL)中加入1.8c(2.18g,10.1mmol)、4-二甲基氨基苯甲酸(0.0906g,0.548mmol)和頻哪醇硼烷(5mL,33.4mmol)。將溶液加熱到90-100℃。反應完成後並冷卻到室溫後，將反應混合物真空濃縮並在EtOAc(50mL)和10% NH4Cl水溶液(50mL)之間分配。水相用EtOAc(50mL×2)萃取，合併的有機相用鹽水(100mL)洗滌，MgSO4乾燥。真空濃縮反應混合物，粗反應混合物在矽膠上(用1：30(v/v)EtOAc-正庚烷洗提)純化以得到標題化合物，為淡黃色油(2.8c,2.75g,79.2%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.36-7.28(m,5H),6.53(dd,J=18,6.8Hz,1H),5.65(dd,J=18.4,0.8Hz,1H),4.62(d,J=12Hz,1H),4.36(d,J=12Hz,1H),3.82-3.80(m,1H),1.65-1.26(m,20H),0.90-0.97(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ 153.6,138.8,128.3(CH×2),127.7(CH×2),127.4,83.3(C×2),81.3,70.5,35.1,31.8,25.0,24.8(CH3×4),22.6,14.1(由於強度低，沒有觀察到ipso碳(連接於B)信號)。
實施例47-合成(E)-[3-(苄基氧基)辛-1-烯-1-基]硼酸(3.8c)
向2.8c(1.2g,3.5mmol)在丙酮/H2O(3/1,v/v)(150mL)中的溶液加入過碘酸鈉(1.8g,8.4mmol)和乙酸銨(0.67g,8.7mmol)。在40℃攪拌產生的渾濁溶液。反應完成後，將反應混合物置於減壓下以除去丙酮。用EtOAc(100mL)稀釋殘留物並將分離各相。水層用EtOAc(100mL)萃取，合併的有機層用鹽水洗滌(50mL)，MgSO4乾燥。真空濃縮反應混合物，粗反應混合物在矽膠上(用35%丙酮-正庚烷洗提)純化以得到標題化合物，為淡黃色油(3.8c,0.7g,80%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.68(s,2H),7.37-7.26(m,5H),6.33(dd,J=18,6.8Hz,1H),5.52(d,J=18Hz,1H),4.49(d,J=12Hz,1H),4.29(d,J=12Hz,1H),3.79-3.75(m,1H),1.55-1.20(m,8H),0.86-0.83(m,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)：δ 150.0,139.3,128.6,127.9(CH×2),127.7(CH×2),81.1,69.9,35.1,31.7,24.9,22.5,14.4(由於強度低，沒有觀察到ipso碳(連接於B)信號y)；HRMS(ESI-QTOF)計算值[C15H23BO3-H]-=261.1667，實測值261.1681.
實施例48-合成(E)-2-[3-(烯丙基氧基)辛-1-烯-1-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(2.8d)
向2.8(1.3g,5.1mmol)在THF(13mL)中的溶液加入預清洗的NaH(0.8g,20mmol)在THF(10mL)中的懸浮液。產生的懸浮液在回流下加熱30min，並 加入烯丙基溴(2.0mL,23mmol)。產生的懸浮液在回流下加熱2小時。反應混合物冷卻至環境溫度並倒到冰中。混合物用EtOAc(30mL×2)萃取，合併的有機萃取物用MgSO4(2.0g)乾燥。真空除去揮發物，用管柱層析(40g SiO2；用1：20(v/v)MTBE-正庚烷(500mL)洗提)純化殘留物以得到標題化合物(2.8d,861mg,2.93mmol,57%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.45(dd,J=18.0,6.4Hz,1H),5.90(m,1H),5.59(dd,J=18.0,0.8Hz,1H),5.26(dd,J=17.2,3.6Hz,1H),5.15(dd,J=17.2,3.6Hz,1H),4.05(m,1H),3.79(m,2H),1.48(m,2H),1.38(m,6H),1.28(s,12H),0.88(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ 153.5,135.1,119.5,116.5,83.2(CH×2),81.3,69.6,35.0,31.8,25.0,24.8(CH×4),22.5,14.0.
實施例49-合成(E)-[3-(烯丙基氧基)辛-1-烯-1-基]硼酸(3.8d)
向2.8d(1.1g,3.7mmol)在丙酮和水(150mL,2：1 v/v)的溶液中加入NaIO4(2.6g,12.0mmol)和NH4OAc(0.9g,11.1mmol)。在40℃攪拌產生的渾濁溶液24小時並在減壓下濃縮以除去丙酮。殘留物用EtOAc(60mL)稀釋並分層。水層用EtOAc(60mL)反萃取，合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，MgSO4(2.0g)乾燥，過濾，並減壓濃縮以提供粗混合物，該混合物以管柱層析(30g SiO2；用1：10(v/v)MTBE-正庚烷(100mL)然後1：3(400mL)洗提)純化以得到標題化合物(3.8d,679mg,3.2mmol,86%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.64(s,2H),6.24(dd,J=18.0,7.2Hz,1H),5.85(m,1H),5.46(d,J=18.0,1H),5.21(dd,J=17.2,3.6Hz,1H),5.10(dd,J=10.4,1.6Hz,1H),3.93(m,1H),3.77(m,1H),3.71(m,1H),1.37(m,2H),1.24(m,6H),0.84(m,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)：δ 149.4,135.5,125.9,115.6,80.7, 68.4,34.6,31.2,24.4,22.0,13.8；HRMS(ESI-QTOF)計算值[C11H21BO3-H]-=211.1511，實測值211.1527.
實施例50-合成2-(辛-1-炔-3-基氧基)四氫-2H-吡喃(1.8e)
於0-5℃向辛-1-炔-3-醇(11.6mL,76.2mmol)、DHP(13.9mL,152mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液加入在CH2Cl2(2.0mL)中的PPTS(950mg,3.78mmol)。將反應混合物升溫至室溫並攪拌4小時。用CH2Cl2(100mL)稀釋後，加入飽和NH4Cl水溶液(200mL)。分層後水層用CH2Cl2(100mL×2)反萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，MgSO4乾燥，並濃縮。以管柱層析(用1：20(v/v)EtOAc-正庚烷洗提)得到標題化合物，為四種非對映異構體的混合物(無色液體)(1.8e,14.22g,89%為非對映異構體混合物)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.98-4.74(m,1H),4.43-4.25(m,1H),4.05-3.77(m,1H),3.56-3.50(m,1H),2.43-2.37(m,1H),1.79-1.60(m,4H),1.59-1.42(m,6H),1.35-1.28(m,4H),0.91-0.84(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ 98.2,95.5,84.0,83.0,73.1,72.5,67.1,64.7,62.3,62.2,35.6,35.5,31.5(×2),30.5(×2),25.5,25.4,25.0,24.7,22.5(×2),19.3,19.1,14.0(×2).
實施例51-合成(E)-2-[3-(四氫-2H-吡喃氧基)辛-1-烯-1-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(2.8e)
根據實施例38所述的程序，但使用化合物1.8e(2.02g,9.59mmol)和苯甲酸(79mg,0.49mmol)，用管柱層析(1：20(v/v)MTBE-正庚烷洗提)純化粗產物得到2.8e(2.31g,71%為非對映異構體混合物)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.63(dd,J=18.2,5.4Hz,0.5H),6.42(dd,J=18.0,6.4Hz,0.5H),5.69(dd,J=18.0,1.6Hz,0.5H),5.57(dd,J=18.0,0.8Hz,0.5H),4.73(t,J=3.6Hz,0.5H),4.61(t,J=3.4Hz,0.5H),4.19-4.11(m,1H),3.88-3.84(m,1H),3.51-3.42(m,1H),1.88-1.82(m,1H),1.75-1.68(m,1H),1.65-1.27(m,24H),0.90-0.86(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ 153.9,153.2,119.9(br),96.8,95.7,83.2,83.1,77.3,77.1,62.3,62.1,35.3,33.8,31.9,31.8,30.7,25.5,25.4,25.1,24.79,24.75,24.71,24.67,24.5,22.5,19.6,19.3,14.0.
實施例52-合成(E)-[3-(四氫-2H-吡喃氧基)辛-1-烯-1-基]硼酸(3.8e)
根據實施例39所述的程序，但使用化合物2.8e(950mg,2.80mmol)，用管柱層析(1：10(v/v)EtOAc-正庚烷洗提)純化粗產物得到3.8e(495mg,69%為非對映異構體混合物)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.65(s,1H),7.59(s,1H),6.40(dd,J=18.0,5.6Hz,0.5H),6.21(dd,J=18.0,6.8Hz,0.5H),6.45(t,J=18.4Hz,1H),4.65(d,J=3.2Hz,0.5H),4.51(d,J=3.6Hz,0.5H),4.01-3.98(m,1H),3.78-3.71(m,1H),3.43-3.39(m,1H),1.74-1.70(m,1H),1.62-1.58(m,1H),1.51-1.40(m,6H),1.26-1.24(m,6H),0.87-0.84(m,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d 6)：δ 150.74,149.5,126.7,123.8,97.1,95.1,78.0,77.1,61.9,61.7,35.4,34.2,31.81,31.74,31.68,30.98,30.84,28.9,25.62,25.57,25.1,24.5,22.5,19.7,19.6,14.4；HRMS(ESI-QTOF)計算值[C13H25BO4-H]-=255.1773，實測值255.1785.
實施例53-合成(S)-叔丁基二甲基(辛-1-炔-3-基氧基)矽烷(1.9a)
於0-5℃向(S)-辛-1-炔-3-醇(5.08g,40.3mmol)、2,6-盧剔啶(8.49g,79.2mmol)和DMAP(0.506g,4.14mmol)在CH2Cl2(70mL)中的溶液逐滴加入TBSOTf(15.8g,59.8mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液。將反應混合物(淺黃色溶液)升溫至室溫並攪拌16小時。加入飽和NH4Cl水溶液(50mL)後，收集有機層，水層用CH2Cl2(50mL×2)萃取。合併有機層，用鹽水(100mL)洗滌，MgSO4(3.0g)乾燥，過濾並濃縮。用管柱層析(用正庚烷然後用1：20(v/v)EtOAc-正庚烷洗提)得到1.9a，為無色液體(8.52g,88.0%)。
實施例54-合成(S,E)-叔丁基二甲基{[1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)辛-1-烯-3-基]氧基}矽烷(2.9a)
在N2氣氛和環境溫度下向正庚烷(20.0mL)中加入1.9a(4.9g,20.0mmol)、5mol%的4-(二甲基氨基)苯甲酸(170mg,1.0mmol)和頻哪醇硼烷(9.2mL,62mmol；純油)。該溶液在100℃加熱5小時並冷卻至室溫。混合物用EtOAc(40mL)和飽和NH4Cl水溶液(50mL)稀釋並分層。水層用EtOAc(40mL)反萃取，合併的有機層用鹽水(80mL)洗滌，無水MgSO4(3.0g)乾燥，過濾並減壓濃縮以得到粗產物2.9a，該粗產物以管柱層析(100g SiO2；用正庚烷(400mL)然後用1：30(v/v)MTBE-正庚烷(900mL)洗提)純化以得到標題化合物(2.9a,6.83g,18.5mmol,91%產率)。
實施例55-合成(S,E)-{3-[(叔丁基二甲基矽基)氧基]辛-1-烯-1-基}硼酸(3.9)
向2.9a(9.29g,25.2mmol)在丙酮和水(540mL,2：1 v/v)的溶液中加入NaIO4(15.0g,70.13mmol)和NH4OAc(5.15g,66.80mmol)。於40℃攪拌產生的渾濁溶液20小時並減壓濃縮以除去丙酮。用EtOAc(200mL)稀釋殘留物並分層。水層用EtOAc(200mL)反萃取，合併的有機層用鹽水(200mL)洗滌，MgSO4(5.0g)乾燥，過濾，並減壓濃縮以提供標題化合物(3.9,3.86g,13.5mmol,53.5%)。
[α]20 D=-1.26(c 1.0,MeOH)；HRMS(ESI-QTOF)計算值[C14H31BO3Si-H]-=285.2063，實測值285.2078.
實施例56-合成(Z)-7-((1R,2R,3R)-3-[(叔丁基二甲基矽基)氧基]-2-{(E)-3-[(叔丁基二甲基矽基)氧基]-5-苯基戊-1-烯-1-基)}-5-氧代環戊基)庚-5-烯酸異丙酯(10.17)
根據實施例1所述的程序，除使用(S,E)-{3-[(叔丁基二甲基矽基)氧基]-5-苯基戊-1-烯-1-基}硼酸(3.17,72.0mg,0.225mmol)，以管柱層析(用1：80(v/v)的丙酮-己烷洗提)純化粗反應混合物，得到標題化合物10.17(63mg,64%)。
[α]29 D-35.9(c 1.00,CHCl3)；1H NMR(400MHz)：δ 0.03(s,3H),0.05(s,3H),0.06(s,3H),0.07(s,3H),0.87(s,9H),0.92(s,9H),1.22(d,J=6.4Hz,6H),1.57-1.72(m,3H),1.74-1.89(m,2H),1.92-2.11(m,3H),2.11-2.43(m,4H),2.52(dt,J= 7.6,10.8Hz,1H),2.56-2.74(m,3H),4.08(q,J=7.6Hz,1H),4.20(q,J=5.5Hz,1H),4.99(七重峰，J=6.4Hz,1H),5.28-5.47(m,2H),5.50-5.68(m,2H),7.10-7.22(m,3H),7.24-7.32(m,2H)；13C NMR(100MHz)：δ -4.7(CH3),-4.63(CH3),-4.59(CH3),-4.2(CH3),18.0(C),18.2(C),21.8(CH3),24.8(CH2),25.3(CH2),25.8(CH3),25.9(CH3),26.7(CH2),31.6(CH2),34.1(CH2),40.2(CH2),47.7(CH2),52.7(CH),53.9(CH),67.4(CH),72.1(CH),73.3(CH),125.7(CH),126.6(CH),128.27(CH),128.33(CH),129.2(CH),130.9(CH),135.9(CH),142.3(C),173.1(C),215.3(C)；HRMS(ESI)：計算值[C38H64O5Si2+NH4]+=674.4631，實測值674.4611；FTIR(KBr，無水的)3465,2950,2859,1736,1630,1462,1376,1252,1103,1020,834cm-1.
實施例57-合成(Z)-7-((1R,2R,3R)-3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)-2-((E)-3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)丁-1-烯-1-基)-5-氧代環戊基)庚-5-烯酸異丙酯(10.18)
根據實施例1所述的程序，除使用(R,E)-{3-[(叔丁基二甲基矽基)氧基]-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]丁-1-烯-1-基}硼酸(3.17,88mg,0.225mmol)，以管柱層析(用1：80(v/v)的丙酮-己烷洗提)純化粗反應混合物，得到標題化合物10.18(71mg,65%)。
[α]29 D-35.6(c 1.00,CHCl3)；1H NMR(400MHz)：δ 0.04(s,3H),0.05(s,3H),0.100(s,3H),0.104(s,3H),0.87(s,9H),0.91(s,9H),1.21(d,J=6.2Hz,6H),1.58-1.72(m,3H),1.92-2.11(m,2H),2.12-2.45(m,4H),2.52(dt,J=7.6,11.2Hz,1H),2.55-2.70(m,1H),3.80-3.92(m,2H),4.07(q,J=8.4Hz,1H),4.50-4.62(m,1H),4.98(七重峰，J=6.4Hz,1H),5.25-5.45(m,2H),5.65-5.82(m,2H),7.03(dd,J= 2.0,8.0Hz,1H),7.08(s,1H),7.20(d,J=7.6Hz,2H),7.38(dd,J=8.0,8.0Hz,1H)；13C NMR(100MHz)：δ -4.5(CH3),-4.6(CH3),-4.7(CH3),18.0(C),18.3(C),21.8(CH3),24.8(CH2),25.1(CH2),25.7(CH3),25.8(CH3),26.7(CH2),30.9(CH3),34.1(CH2),47.6(CH2),53.1(CH),54.1(CH),67.4(CH),70.9(CH),72.6(CH2),72.9(CH),111.0(q,J=4.0Hz,CH),117.5(q,J=4.0Hz,CH),123.9(q,J=271.0Hz,C),126.5(CH),130.0(CH),130.9(CH),131.5(CH),131.9(q,J=32.2Hz,C),132.3(CH),158.9(C),173.0(C),214.7(C)；HRMS(ESI)：計算值[C38H61F3O6Si2+NH4]+=744.4297，實測值744.4291；FTIR(KBr，無水的)2945,2862,1737,1602,1457,1330,1249,1167,1123,839cm-1.
實施例58-合成(Z)-7-{(1R,2R,3R)-2-[(1E,5E)-3-(苄基氧基)-4,4-二氟辛-1,5-二烯-1-基]-3-[(叔丁基二甲基矽基)氧基]-5-氧代環戊基}庚-5-烯酸異丙酯(10.19)
根據實施例1所述的程序，除使用2-((1E,5E)-3-(苄基氧基)-4,4-二氟辛-1,5-二烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(2.19,85mg,0.225mmol)，以管柱層析(用1：80(v/v)的丙酮-己烷洗提)純化粗反應混合物，得到(Z)-7-{(1R,2R,3R)-2-[(1E,5E)-3-(苄氧基)-4,4-二氟辛-1,5-二烯-1-基]-3-[(叔丁基二甲基矽基)氧基]-5-氧代環戊基}庚-5-烯酸異丙酯(10.19,27mg,28%為非對映異構體對)。
[α]22 D-51.8(c 0.33,CHCl3)；1H NMR(400MHz)：δ 0.035(s,1.5H),0.044(s,1.5H),0.052(s,1.5H),0.065(s,1.5H),0.88(s,9H),1.03(t,J=7.4Hz,3H),1.21(d,J=6.4Hz,6H),1.62-1.70(m,1H),2.01-2.16(m,6H),2.16-2.30(m,2H),2.28-2.43(m,2H),2.53-2.60(m,1H),2.62-2.69(m,1H),3.93-4.15(m,2H),4.51(d,J= 12.0Hz,0.5H),4.53(d,J=12.0Hz,0.5H),4.67(d,J=12.0Hz,0.5H),4.68(d,J=12.0Hz,0.5H),4.98(七重峰，J=6.4Hz,1H),5.26-5.46(m,2H),5.52-5.68(m,2H),5.69-5.82(m,1H),6.11-6.23(m,1H),7.29-7.32(m,6H)；13C NMR(100MHz)：δ -4.87(CH3),-4.74(CH3),-4.67(CH3),-4.52(CH3),12.7(CH3),18.0(C),21.8(CH3),24.79(CH2),24.81(CH2),25.0(CH2),25.2(CH2),25.72(CH3),25.74(CH3),26.63(CH2),26.66(CH2),34.05(CH2),34.06(CH2),47.7(CH2),53.1(CH),53.2(CH),53.75(CH),53.82(CH),67.4(CH),71.3(CH2),71.5(CH2),72.8(CH),73.0(CH),81.0(q,J=31.0Hz,CH),121.5(q,J=25.3Hz,CH),126.2(CH),126.3(CH),126.4(CH),127.7(CH),127.80(CH),127.84(CH),128.37(CH),128.41(CH),131.2(CH),131.3(CH),136.8(CH),137.2(CH),137.5(C),137.6(C),138.9(q,J=8.7Hz,CH),173.09(C),173.12(C),214.5(C)；HRMS(ESI-QTOF)計算值[C36H54F2O5Si+Na]+=655.3601，實測值655.3620；FTIR(KBr，無水的)3460,2938,2867,1738,1630,1461,1377,1253,1214,1109,974,873cm-1.
實施例59-合成(Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-3-[(叔丁基二甲基矽基)氧基]-2-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-5-羥基環戊基}庚-5-烯酸異丙酯(11.7)
在-78℃向實施例8獲得的化合物10.7(1.42g,2.51mmol)的THF(15mL)溶液中加入L-Selectride®(3.45mL,1.0M,THF中，3.45mmol)溶液。混合物在-78℃攪拌40分鐘，然後加入飽和NH4Cl水溶液(5mL)。分離水層並用EtOAc(15mL×3)萃取。合併有機層，無水Na2SO4乾燥，過濾並蒸發以得到油性粗產物，該粗產物以管柱層析(1：8(v/v)EtOAc-己烷洗提)純化以得到標題化合物11.7(1.34g,94%)。
[α]26 D-9.4(c 0.11,CHCl3)；1H NMR(400MHz)：δ 0.027(s,3H),0.034(s,3H),0.86(s,9H),1.22(d,J=6.2Hz,6H),1.52-1.61(m,1H),1.65(五重峰，J=7.5Hz,2H),1.73-1.82(m,1H),2.03-2.18(m,4H),2.20-2.46(m,5H),4.02(五重峰，J=3.5Hz,1H),4.06-4.32(m,3H),4.99(七重峰，J=6.2Hz,1H),5.28-5.59(m,2H),5.76(dt,J=11.1,15.6Hz,1H),6.14(ddt,J=2.4,9.3,15.7Hz,1H),6.89-6.92(m,2H),7.01(t,J=7.4Hz,1H),7.26-7.31(m,2H)；13C NMR(100MHz)：δ -4.9(CH3),-4.7(CH3),17.9(C),21.8(CH3),24.9(CH2),25.7(CH3),26.1(CH2),26.6(CH2),34.1(CH2),43.4(CH2),50.4(CH),55.7(CH),67.4(CH),69.5(t,J=35.0Hz,C),73.5(CH),78.5(CH),114.7(CH),118.1(t,J=239.0Hz,C),121.7(CH),123.6(t,J=25.0Hz,CH),128.8(CH),129.5(CH),129.8(CH),138.6(t,J=9.0Hz,CH),158.0(C),173.2(C)；HRMS(ESI-QTOF)計算值[C31H48F2O5Si+H]+=567.3312，實測值567.3316；FTIR(KBr，無水的)3451,2954,2879,1724,1595,1498,1463,1375,1301,1246,1101cm-1.
實施例60-合成他氟前列素((Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-3,5-二羥基環戊基]庚-5-烯酸異丙酯；12.7)
於0℃向實施例59獲得的化合物11.7(2.11g,3.73mmol)的THF(7mL)溶液中加入n-Bu4NF(4.5mL,1.0M,THF中，4.5mmol)，該混合物在30min分鐘內升溫至室溫，再攪拌3小時。加入飽和NH4Cl水溶液以淬滅反應並分層。水相用EtOAc(20mL×3)萃取，合併有機層，無水Na2SO4乾燥，過濾並蒸發以得到粗產物，該粗產物以管柱層析(己烷/EtOAc=1：5)純化以得到標題化合物他氟前列腺素(12.7,1.52g,90%)。
[α]23 D 21.6(c 1.00,CHCl3)；1H NMR(600MHz)：δ 1.22(d,J=6.3Hz,6H),1.58-1.69(m,3H),1.85(dt,J=1.2,14.4Hz,1H),2.03-2.14(m,6H),2.26(dt,J=3.0,7.4Hz,2H),2.28-2.38(m,1H),2.47(dt,J=4.2,9.6Hz,1H),4.00-4.04(m,1H),4.15-4.25(m,3H),5.00(七重峰，J=6.3Hz,1H),5.33-5.43(m,2H),5.80(dt,J=11.1,15.7Hz,1H),6.10(ddt,J=2.3,9.1,15.7Hz,1H),6.91-6.92(m,2H),6.97-7.02(m,1H),7.28-7.31(m,2H)；13C NMR(150MHz)：δ 21.80(CH3),21.82(CH3),24.8(CH2),25.7(CH2),26.6(CH2),34.0(CH2),43.0(CH2),50.5(CH),55.8(CH),67.7(CH),69.3(t,J=34.5Hz,CH2),73.3(CH),78.0(CH),114.8(CH),118.2(t,J=240.0Hz,C),121.8(CH),123.6(t,J=24.8Hz,CH),128.6(CH),129.6(CH),130.1(CH),138.6(t,J=8.3Hz,CH),158.0(C),173.4(C)；19F NMR(564MHz)：δ -103.4(d,J=255.2Hz),-104.1(d,J=255.5Hz)；HRMS(ESI-QTOF)：計算值[C25H34F2O5+H]+=453.2447，實測值453.2449；FTIR(KBr，無水的)3410,2929,1720,1593,1494,1376,1247,1156,1103,1052cm-1.
實施例61-合成(Z)-7-((1R,2R,3R)-2-{(E)-3-乙醯氧基辛-1-烯-1-基)-3-[(叔丁基二甲基矽基)氧基]-5-氧代環戊基}庚-5-烯酸異丙酯(10.8b)
根據實施例1所述的程序，除使用(E)-(3-乙醯氧基辛-1-烯-1-基)硼酸(3.8b,48mg,0.225mmol)，以管柱層析(用1：80(v/v)的丙酮-己烷洗提)純化粗反應混合物，得到(Z)-7-((1R,2R,3R)-2-{(E)-3-乙醯氧基辛-1-烯-1-基)-3-[(叔丁基二甲基矽基)氧基]-5-氧代環戊基}庚-5-烯酸異丙酯(10.8b,20mg,24%為非對映異構體對)。
[α]24 D-94.2(c 0.23,CHCl3)；1H NMR(400MHz)：δ 0.046(s,3H),0.054(s,3H),0.82-0.92(m,12H),1.24(d,J=6.2Hz,6H),1.26-1.36(m,7H),1.60-1.70(m, 3H),1.98-2.09(m,6H),2.14(qd,J=2.1,9.1Hz,1H),2.25(t,J=7.6Hz,2H),2.29-2.52(m,3H),2.63(dd,J=7.2,18.3Hz,1H),4.015(q,J=8.4Hz,0.5H),4.023(q,J=8.4Hz,0.5H),4.99(七重峰，J=6.2Hz,1H),5.21-5.34(m,2H),5.35-5.45(m,1H),5.47-5.65(m,2H)；13C NMR(100MHz)：δ -4.81(CH3),-4.80(CH3),-4.7(CH3),-4.6(CH3),13.99(CH3),18.0(C),21.3(CH3),21.9(CH3),22.50(CH2),22.52(CH2),24.8(CH2),25.0(CH2),25.1(CH2),26.6(CH2),26.7(CH2),30.9(CH2),31.5(CH2),31.6(CH2),34.06(CH2),34.08(CH2),34.5(CH2),34.6(CH2),47.6(CH2),53.3(CH),53.3(CH),53.94(CH),53.3.96(CH),67.4(CH),72.72(CH),72.74(CH),74.2(CH),74.3(CH),126.47(CH),126.53(CH),130.9(CH),131.0(CH),131.77(CH),131.84(CH),133.17(CH),133.24(CH),170.15(C),170.19(C),173.1(C),214.6(C)；HRMS(ESI-QTOF)計算值[C31H54O6Si+NH4]+=568.4028，實測值568.4047；FTIR(KBr，無水的)：3442,2932,2861,1737,1641,1378,1237,1107,963,838cm-1.
實施例62-合成(Z)-7-((1R,2R,3R)-3-[(叔丁基二甲基矽基)氧基]-5-氧代-2-{(E)-3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]辛-1-烯-1-基}環戊基)庚-5-烯酸異丙酯(10.8e)
根據實施例1所述的程序，除使用(E)-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)辛-1-烯-1-基)硼酸(3.8e,58mg,0.225mmol)，以管柱層析(用1：80(v/v)的丙酮-己烷洗提)純化粗反應混合物，得到(Z)-7-((1R,2R,3R)-3-[(叔丁基二甲基矽基)氧基]-5-氧代-2-{(E)-3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]辛-1-烯-1-基}環戊基)庚-5-烯酸異丙酯(10.8e)(56mg,63%為非對映異構體混合物)。
[α]24 D-62.9(c 0.36,CHCl3)；1H NMR(400MHz)：δ 0.03(s,1.5H),0.04(s,1.5H),0.05(s,1.5H),0.06(s,1.5H),0.79-0.94(m,12H),1.21(d,J=6.3Hz,6H), 1.28-1.34(m,5H),1.36-1.72(m,10H),1.73-1.83(m,1H),2.03-2.19(m,4H),2.21-2.40(m,4H),2.45-2.71(m,2H),3.33-3.53(m,1H),3.78-3.82(m,1H),3.92-4.12(m,2H),4.68-4.72(m,1H),4.99(七重峰，J=6.3Hz,1H),5.28-5.43(m,2H),5.48-5.66(m,2H)；13C NMR(100MHz)：δ -4.8(CH3),-4.7(CH3),-4.6(CH3),-4.5(CH3),14.1(CH3),17.95(C),18.0(C),19.42(CH2),19.49(CH2),19.51(CH2),21.9(CH3),22.6(CH2),24.7(CH2),24.8(CH2),24.9(CH2),25.1(CH2),25.2(CH2),25.3(CH2),25.4(CH2),25.5(CH2),25.6(CH2),25.75(CH3),25.77(CH3),26.7(CH2),30.79(CH2),30.82(CH2),31.8(CH2),31.9(CH2),34.09(CH2),34.11(CH2),34.6(CH2),34.8(CH2),36.1(CH2),47.7(CH2),52.7(CH),52.9(CH),53.1(CH),53.8(CH),53.9(CH),62.0(CH2),62.3(CH2),67.38(CH),67.41(CH),73.09(CH),73.13(CH),73.3(CH),75.7(CH),76.5(CH),77.1(CH),94.8(CH),97.0(CH),97.3(CH),126.56(CH),126.62(CH),126.7(CH),130.2(CH),130.3(CH),130.85(CH),130.91(CH),132.8(CH),133.8(CH),134.2(CH),134.8(C),173.0(C),173.09(C),173.12(C),214.8(C),215.3(C),215.4(C)；HRMS(ESI)：計算值[C34H60O6Si+Na]+=615.4051，實測值615.4063；FTIR(KBr，無水的)3424,2937,2862,1737,1638,1463,1375,1248,1113,1020cm-1.
實施例63-合成(Z)-7-{(1R,2R,3R)-3-[(叔丁基二甲基矽基)氧基]-2-((E)-3-苄基氧基-1-烯-1-基)-5-氧代環戊基}庚-5-烯酸異丙酯(10.8c)
根據實施例1所述的程序，除使用(E)-(3-(苄氧基)辛-1-烯-1-基)硼酸(3.8c,59mg,0.225mmol)，用管柱層析純化(丙酮-己烷=1：80洗提)反應粗混合物得到(Z)-7-((1R,2R,3R)-2-((E)-3-(苄氧基)辛-1-烯-1-基)-3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)-5-氧代環戊基)庚-5-烯酸異丙酯(10.8c)(44mg,50%為非對映異構體對)。
非對映異構體1：[α]24 D-60.4(c 0.63,CHCl3)；1H NMR(400MHz)：δ 0.06(s,3H),0.07(s,3H),0.83-0.96(m,12H),1.21(d,J=6.2Hz,6H),1.26-1.53(m,7H),1.60-1.73(m,3H),2.02-2.11(m,3H),2.12-2.27(m,3H),2.28-2.45(m,2H),2.54(dt,J=7.6,11.4Hz,1H),2.63(dd,J=6.9,18.2Hz,1H),3.76(q,J=6.5Hz,1H),4.08(q,J=8.3Hz,1H),4.35(d,J=11.9Hz,1H),4.60(d,J=11.9Hz,1H),4.99(七重峰，J=6.2Hz,1H),5.29-5.48(m,2H),5.49-5.64(m,2H),7.27-7.37(m,5H)；13C NMR(100MHz)：δ -4.7(CH3),-4.5(CH3),14.1(CH3),18.0(C),21.9(CH3),22.6(CH2),24.8(CH2),25.1(CH2),25.3(CH2),25.8(CH3),26.7(CH2),31.8(CH2),34.1(CH2),36.0(CH2),47.7(CH2),53.0(CH),53.9(CH),67.4(CH),70.3(CH2),73.2(CH),79.9(CH),126.6(CH),127.4(CH),127.6(CH),128.3(CH),131.0(CH),132.3(CH),134.2(CH),138.9(C),173.0(C),214.9(C)；HRMS(ESI-QTOF)計算值[C36H58O5Si+Na]+=621.3946，實測值621.3961；FTIR(KBr，無水的)3448,2932,2862,1736,1461,1370,1246,1105,974,837cm-1.
非對映異構體2：[α]24 D-37.2(c 0.9,CHCl3)；1H NMR(400MHz)：δ 0.04(s,3H),0.05(s,3H),0.81-0.91(m,12H),1.21(d,J=6.3Hz,6H),1.24-1.58(m,7H),1.62-1.72(m,3H),2.04--2.26(m,6H),2.32-2.60(m,3H),2.65(dd,J=7.0,18.3Hz,1H),3.69-3.80(m,1H),4.08(q,J=8.0Hz,1H),4.35(d,J=12.0Hz,1H),4.59(d,J=12.0Hz,1H),4.98(七重峰，J=6.3Hz,1H),5.30-5.46(m,2H),5.49-5.62(m,2H),7.23-7.37(m,5H)；13C NMR(100MHz)：δ -4.7(CH3),-4.5(CH3),14.1(CH3),18.0(C),21.9(CH3),22.6(CH2),24.8(CH2),25.1(CH2),25.3(CH2),25.8(CH3),26.7(CH2),31.8(CH2),34.1(CH2),35.9(CH2),47.7(CH2),53.2(CH),54.0(CH),67.4(CH),70.1(CH2),73.0(CH),79.7(CH),126.5(CH),127.4(CH),127.6(CH),128.3(CH),131.1(CH),132.6(CH),134.2(CH),138.8(C),173.1(C),214.8(C)；FTIR(KBr，無水的)3443,2931,2853,1736,1459,1373,1246,1106,972,836cm-1.
實施例64-合成(Z)-7-{(1R,2R,3R)-3-[(叔丁基二甲基矽基)氧基]-2-((E)-3-羥基辛-1-烯-1-基)-5-氧代環戊基}庚-5-烯酸異丙酯(10.8)
根據實施例1所述的程序，除使用(E)-(3-羥基辛-1-烯-1-基)硼酸(3.8,39mg,0.225mmol)，以管柱層析(用1：80(v/v)的丙酮-己烷洗提)純化粗反應混合物，得到(Z)-7-{(1R,2R,3R)-3-[(叔丁基二甲基矽基)氧基]-2-((E)-3-羥基辛-1-烯-1-基)-5-氧代環戊基}庚-5-烯酸異丙酯(10.8,31mg,40%為非對映異構體對)。
[α]24 D-60.7(c 0.6,CHCl3)；1H NMR(400MHz)：δ 0.03-0.05(m,6H),0.83-0.91(m,12H),1.22(d,J=6.2Hz,6H),1.25-1.34(m,4H),1.34-1.58(m,3H),1.58-1.72(m,3H),1.98-2.20(m,5H),2.22-2.52(m,5H),2.58-2.68(m,1H),4.02(q,J=8.1Hz,1H),4.05-4.17(m,1H),4.99(七重峰，J=6.2Hz,1H),5.28-5.44(m,2H),5.45-5.68(m,2H)；13C NMR(100MHz)：δ -4.72(CH3),-4.66(CH3),-4.58(CH3),14.0(CH3),18.0(C),18.1(C),21.8(CH3),22.6(CH2),24.8(CH2),24.9(CH2),25.0(CH2),25.1(CH2),25.3(CH2),25.7(CH3),26.7(CH2),31.77(CH2),31.82(CH2),34.04(CH2),34.09(CH2),37.3(CH2),37.4(CH2),47.62(CH2),47.64(CH2),52.8(CH),53.1(CH),53.8(CH),54.1(CH),67.55(CH),67.60(CH),72.56(CH),72.62(CH),72.92(CH),73.13(CH),126.6(CH),126.7(CH),130.2(CH),130.4(CH),130.9(CH),136.3(CH),137.0(CH),173.3(C),173.4(C),214.9(C)；HRMS(ESI-QTOF)計算值[C29H52O5Si+NH4]+=526.3922，實測值526.3924；FTIR(KBr，無水的)3446,2934,2861,1736,1461,1374,1250,1110,968,838cm-1.
實施例65-合成(Z)-7-((1R,2R,3R)-3-[(叔丁基二甲基矽基)氧基]-2-{(S,E)-3-[(叔丁基二甲基矽基)]氧基辛-1-烯-1-基}-5-氧代環戊基)庚-5-烯酸異丙酯(10.9a)
根據實施例1所述的程序，但規模更大，使用2(0.30g,0.79mmol)和(S,E){3-[(叔丁基二甲基矽基)氧基]辛-1-烯-1-基}硼酸(3.9,0.34g,1.19mmol)，以管柱層析(用1：80(v/v)的丙酮-己烷洗提)純化粗反應混合物，得到標題化合物(10.9a,0.48g,98%)。
[α]26 D-29.6(c 1.00,CHCl3)；1H NMR(400MHz)：δ 0.02(s,3H),0.043(s,3H),0.049(s,3H),0.052(s,3H),0.87(s,9H),0.89(s,9H),1.22(d,J=6.4Hz,6H),1.23-1.35(m,8H),1.35-1.52(m,3H),1.66(五重峰，J=7.5Hz,2H),1.98-2.10(m,3H),2.15(dd,J=8.4,18.2Hz,1H),2.25(t,J=7.6Hz,2H),2.27-2.53(m,3H),2.63(ddd,J=1.1,7.0,18.2Hz,1H),3.98-4.13(m,2H),4.99(七重峰，J=6.4Hz,1H),5.27-5.44(m,2H),5.45-5.63(m,2H)；13C NMR(100MHz)：δ -4.71(CH3),-4.65(CH3),-4.59(CH3),-4.3(CH3),14.0(CH3),18.0(C),18.2(C),21.8(CH3),22.6(CH2),24.8(CH2),25.1(CH2),25.2(CH2),25.8(CH3),25.9(CH3),26.7(CH2),31.9(CH2),34.1(CH2),38.6(CH2),47.7(CH2),52.7(CH),53.9(CH),67.4(CH),72.6(CH),73.3(CH),126.6(CH),128.6(CH),130.8(CH),136.5(CH),173.1(C),215.4(C)；HRMS(ESI-QTOF)計算值[C35H66O5Si2+NH4]+=640.4787，實測值640.4775；FTIR(KBr，無水的)2937,2861,1738,1577,1467,1371,1250,1107,835,774cm-1.
實施例66-合成(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3-[(叔丁基二甲基矽基)氧基]-2-{(S,E)-3-[(叔丁基二甲基矽基)氧基]辛-1-烯-1-基}-5-羥基環戊基)庚-5-烯酸異丙酯(11.9a)
於-78℃向10.9a(80mg,0.13mmol)的THF(6.4mL)溶液中加入L-Selectride®(0.15mL,1.0M,THF中，0.15mmol)溶液。混合物在-78℃攪拌20min，直接在環境溫度濃縮以獲得殘留物，該殘留物以管柱層析(1：8(v/v)EtOAc-己烷洗提)純化以得到標題化合物(11.9a,61mg,76%)。
[α]23 D-6.3(c 1.00,CHCl3)；1H NMR(400MHz)：δ 0.01(s,3H),0.04(s,3H),0.046(s,3H),0.049(s,3H),0.87(s,9H),0.88(s,9H),1.22(d,J=6.2Hz,6H),1.24-1.52(m,10H),1.67(五重峰，J=7.5Hz,2H),1.72-1.92(m,2H),2.04-2.21(m,3H),2.22-2.39(m,4H),2.68(d,J=9.2Hz,1H),3.96-4.15(m,3H),4.99(七重峰，J=6.2Hz,1H),5.26-5.52(m,4H)；13C NMR(100MHz)：δ -4.9(CH3),-4.8(CH3),-4.6(CH3),-4.3(CH3),14.0(CH3),17.8(C),18.2(C),21.8(CH3),22.6(CH2),25.0(CH2),25.8(CH3),25.9(CH3),26.6(CH2),26.7(CH2),31.8(CH2),34.1(CH2),38.6(CH2),42.9(CH2),51.8(CH),56.4(CH),67.3(CH),73.2(CH),74.7(CH),80.0(CH),129.2(CH),129.5(CH),130.8(CH),134.4(CH),173.2(C)；LRMS(ESI)：計算值[C35H68O5Si2]=624.5，實測值624.5；HRMS(ESI-QTOF)計算值[C35H68O5Si2+H]+=625.4678，實測值625.4676；FTIR(KBr，無水的)3433,2936,1722,1636,1457,1250,1088,832,659,503cm-1.
實施例67-合成(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3-[(叔丁基二甲基矽基)氧基]-2-{(S,E)-3-[(叔丁基二甲基矽基)氧基]辛-1-烯-1-基}-5-羥基環戊基)庚-5-烯酸(12.9a)
於室溫向化合物11.9a(1.70g,2.7mmol)在MeOH(20mL)中的溶液加入25% NaOMe-MeOH(9.3mL,41mmol)，攪拌混合物直至如TLC(1：4 EtOAc-正庚烷)指示達到完全轉化。加入10% NaOH水溶液(10mL)，並於50℃加熱混合物2小時。溶液冷卻到室溫，加入10%檸檬酸水溶液(60mL)。分層後水層用EtOAc(60mL×3)萃取。合併有機層，用鹽水(150mL)洗滌，MgSO4(4.0g)乾燥，過濾並減壓濃縮。產生的殘留物在矽膠上管柱純化(51g矽膠；用1：2(v/v)EtOAc-正庚烷(800mL)洗提)以獲得標題化合物12.9a(1.42g,2.44mmol,90%產率)。
[α]20 D+12.09(c 1.0,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.52-5.44(m,2H),5.40-5.32(m,2H),4.14(s,1H,br),4.06(m,2H),2.37-2.28(m,4H),2.27-2.19(m,3H)1.93-1.83(m,2H),1.73(m,2H),1.50-1.10(m,3H),1.27(m,7H),0.89(m,21H),0.07-0.03(m,12H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ 179.1,134.4,130.7,129.6,129.0,80.0,74.7,73.2,56.4,51.8,42.8,38.5,33.4,31.8,26.6,26.5,25.9(×3),25.8(×3),25.0,24.6,22.6,18.2,17.8,14.0,-4.3,-4.6,-4.8,-4.9；HRMS(ESI-QTOF)計算值[C32H62O5Si2+Na]+=605.4028，實測值605.4018；FTIR(KBr，無水的)2955,2928,2856,1710,1472,1463,1361,1251,1082,870,835cm-1.
實施例68-合成地諾前列素(PGF 2α ；12.9)
室溫下將HCl水溶液(3N,6.3mL,19mmol)加入攪拌的化合物12.9a(1.1g,1.9mmol)在THF(19mL)中的溶液。6小時後，反應溶液用飽和NaHCO3水溶液(30mL)中和並用EtOAc(40mL×2)萃取。合併有機層，用飽和NaCl水溶液(50mL)洗滌，MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。產物在矽膠上以管柱層析(33g矽膠；用1：20(v/v)MeOH-CH2Cl2(300mL)然後用1：5(500mL)洗提)純化以獲得地諾前列腺素，為無色油(12.9,595mg,89%)。
[α]20 D+23.7(c 0.50,THF)；1H NMR(400MHz,MeOD)：δ 5.55-5.43(m,3H),5.38-5.31(m,1H),4.10(td,J=5.6,2.0Hz,1H),4.01(dd,J=12.8,6.4Hz,1H),3.83(ddd,J=7.6,5.6,5.2Hz,1H),2.36-2.26(m,1H),2.26-2.20(m,3H),2.18-2.15(m,1H),2.14-2.07(m,3H),1.69-1.58(m,4H),1.57-1.53(m,2H),1.51-1.29(m,6H),0.91(t,J=6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,MeOD)：δ 178.5,136.6,134.3,130.5,130.4,77.9,74.1,72.3,56.2,50.9,44.4,38.5,35.0,33.1,27.8,26.5,26.3(×2),23.9,14.6；HRMS(ESI-QTOF)計算值[C20H34O5+Na]+=377.2298，實測值377.2298；FTIR(KBr，無水的)3346,3006,2954,2930,2858,1708,1550,1456,1409,1237,1081,1053,1025,969cm-1.
實施例69-合成(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-[(叔丁基二甲基矽基)氧基]-2-(環己-1-烯-1-基)-5-氧代環戊基}庚-5-烯酸異丙酯(10.20)
根據實施例1所述的程序，用環己-1-烯-1-基硼酸(28mg,0.225mmol)合成標題化合物。然後將粗產物混合物以管柱層析(用1：80(v/v)的丙酮-己烷洗提)純化，得到標題化合物(10.20,26mg,38%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 0.02(s,3H),0.03(s,3H),0.87(s,9H),1.22(d,J=6.2Hz,6H),1.58-1.70(m,6H),1.85-1.95(m,2H),1.98-2.08(m,4H),2.09-2.31(m,6H),2.38(dd,J=8.5,12.4Hz,1H),2.64(dd,J=7.2,18.5Hz,1H),4.11(q,J=8.4Hz,1H),5.00(七重峰，J=6.2Hz,1H),5.29-5.52(m,2H),5.45-5.60(m,1H)；HRMS(ESI-TOF)計算值[C27H46O4Si+H]+=463.3238，實測值463.3240.
實施例70-合成(E)-7-{3-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]-5-氧代-2-苯乙烯基环戊基}庚酸甲酯(Iba)
根據實施例1所述的程序，用7-{3-[(叔丁基二甲基矽基)氧基]-5-氧代環戊-1-烯-1-基}庚酸甲酯(IIba,53mg,0.15mmol)合成標題化合物。然後將粗產物混合物以管柱層析(用1：80(v/v)的丙酮-己烷洗提)純化，得到標題化合物(Iba,36mg,53%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 0.01(s,3H),0.02(s,3H),0.86(s,9H),1.22-1.33(m,6H),1.35-1.48(m,1H),1.50-1.70(m,3H),2.02-2.12(m,1H),2.19-2.30(m,3H),2.54-2.73(m,2H),3.64(s,3H),4.11(q,J=8.5Hz,1H),6.05(dd,J=8.6,15.8Hz,1H),6.52(d,J=15.8Hz,1H),7.22-7.26(m,1H),7.30-7.38(m,4H)；HRMS(ESI-TOF)計算值[C27H42O4Si+H]+=459.2925，實測值459.2930.
實施例71-合成(E)-7-{5-氧代-2-苯乙烯基-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]环戊基}庚酸甲酯(Ibb)
根據實施例1所述的程序，用7-{5-氧代-3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]環戊-1-烯-1-基}庚酸甲酯(IIbb,49mg,0.15mmol)合成標題化合物。然後將粗產物混合物以管柱層析(用1：80(v/v)的丙酮-己烷洗提)純化，得到標題化合物(Ibb,20mg,31%)，為在乙縮醛碳中心的非對映異構體的1：1混合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.21-1.36(m,6H),1.38-1.82(m,9H),2.03-2.12(m,1H),2.17(dd,J=8.8,18.4Hz,1H),2.26(td,J=1.5,7.5Hz,2H),2.36(dd,J=9.0,18.7Hz,1H),2.64-2.87(m,2H),3.37-3.52(m,1H),3.64(s,3H),3.77-3.88(m,1H),4.11(q,J=8.6Hz,0.5H),4.27(q,J=8.7Hz,0.5H),4.68-4.77(m,1H),6.09-6.23(m,1H),6.50-6.63(m,1H),7.20-7.25(m,1H),7.29-7.42(m,4H)；HRMS(ESI-TOF)計算值[C26H36O5+Na]+=451.2455，實測值451.2459.
實施例72-合成(Z)-7-[(1R,2R,3R)-3-羥基-5-氧代-2-((E)-苯乙烯基)环戊基]庚-5-烯酸異丙酯(Iaa)
(R,Z)-7-(3-羥基-5-氧代環戊-1-烯-1-基)庚-5-烯酸異丙酯(IIaa,50mg,0.19mmol)、3.1(45mg,0.22mmol)、[RhCl(1,5-環辛二烯)]2(1.4mg,2.8μmol)和KOH水溶液(11.9μL,3.0M KOH水溶液，36μmmol)在MeOH(1.0mL)中的溶液在微波照射下攪拌(CEM,Discover S；或Milestone,Startsynth；溫度設為30℃)。 用管柱層析(用1：20(v/v)丙酮-己烷洗提)純化殘留物得到標題化合物(Iaa,27mg,39%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.19(d,J=6.2Hz,6H),1.58-1.73(m,2H),1.94(br,1H),2.04(q,J=7.2Hz,2H),2.20(t,J=7.6Hz,2H),2.32-2.54(m,4H),2.56-2.65(m,1H),2.72-2.81(m,1H),4.48(t,J=4.2Hz,1H),4.96(七重峰，J=6.2Hz,1H),5.25-5.45(m,2H),6.34(dd,J=7.9,16.1Hz,1H),6.57(d,J=16.1Hz,1H),7.23-7.28(m,1H),7.31-7.41(m,4H)；HRMS(EI)計算值[C23H30O4]+=370.2139，實測值370.2141.
實施例73-合成(E)-7-[3-(烯丙基氧基)-5-氧代-2-苯乙烯基环戊基]庚酸甲酯(Ibc)
根據實施例1所述的程序，用7-[3-(烯丙基氧基)-5-氧代環戊-1-烯-1-基]庚酸甲酯(IIbc,42mg,0.15mmol)合成標題化合物。在矽膠管柱上過濾粗產物混合物，然後用1H NMR光譜分析，顯示標題化合物Ibc產率為2%。
HRMS(ESI-TOF)計算值[C24H32O4+H]+=385.2373，實測值385.2375.
儘管已於本文中提供許多例示性實施例、態樣及變化，但熟習此項技術者當知曉該等實施例、態樣及變化之某些修改、置換、新增及組合及特定子組合。希望將隨後之申請專利範圍理解為包括該等實施例、態樣及變化之所有該等修改、置換、新增及之組合及特定子組合於其範疇內。此外，本文提供的每一篇參考文獻均以引用其整體納入本文，如同每一篇文獻以引用單獨納入本文一樣。當本申請和本文提供的參考文獻存在衝突时，以本申請為準。

Claims (23)

  1. 一種製造式I所示的2,3-二取代-4-氧基-環戊烷-1-酮化合物的方法， 所述方法包括在含有金屬添加劑的溶劑中，任選地在鹼添加劑存在下，將式II所示的2-取代-4-氧基-環戊-2-烯-1-酮化合物 與式III所示的化合物接觸 以產生式I所示的化合物；其中R1、R3、R4和R5獨立地代表氫、芳基、雜芳基、烷基、芳基烷基、芳氧基烷基、烯基、或炔基；其中，烷基是指直鏈或支鏈的C1-C12烴基；烯基是指直鏈或支鏈的C2-C12烯基；炔基係指直鏈或支鏈的C2-C12炔基；芳基是指多不飽和的單環或稠合多環；雜芳基是指含有1至5個選自N、O、或S的雜原子之多不飽和 的單環或稠合多環；芳基烷基是指其中芳基連接於烷基的基團；芳氧基烷基是指其中芳基以醚鍵(-O-)連接於烷基的基團；或者，R3和R5一起形成5-至7-元碳環，任選地具有一個或兩個雜原子作為環頂點，其中所述雜原子選自下組：O、N和S；或者，R3和R4一起形成5-至7-元碳環，任選地具有一個或兩個雜原子作為環頂點，其中所述雜原子選自下組：O、N和S；並且，其中R1、R3、R4和R5各任選地被選自下組的1至3個成員取代：鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、矽氧基、芳氧基、醯氧基、5-至7-元雜環、氧代、COOH、CONH2、CONHC1-4烷基、C(O)OCH2C6-10芳基、C(O)OC6-10芳基和C(O)OC1-4烷基；R2代表氫或羥基-保護基團；X代表含硼基團。
  2. 如請求項1之方法，其中該式I所示的化合物為
  3. 如請求項1之方法，其中R3是烷基、芳基、芳基烷基或芳氧基烷基，其中該烷基、芳基、芳基烷基及芳氧基烷基係如請求項1所定義，且上述基團各任選被選自下組的1至3個成員取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、矽氧基、芳氧基、醯氧基、四氫吡喃基(THP)、三氟甲基和氟。
  4. 如請求項1之方法，其中該溶劑選自下組：水、甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇、1,4-二氧六環、甲苯、四氫呋喃(THF)、2-甲基-四氫呋喃(2-Me-THF)、二甘醇二甲醚、乙腈、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)、乙二醇及它們的組合。
  5. 如請求項4之方法，其中該溶劑為甲醇。
  6. 如請求項1之方法，其中該金屬添加劑選自下組：銠化合物、鈷化合物、鎳化合物及它們的組合。
  7. 如請求項6之方法，其中該銠化合物是選自下組的銠(I)化合物：[RhCl(1,5-環辛二烯)]2、[RhCl(C2H4)2]2、具有二烯配體添加物的[RhCl(C2H4)2]2、[RhCl(降冰片二烯)]2、[Rh(OH)(1,5-環辛二烯)]2及它們的組合。
  8. 如請求項7之方法，其中該銠(I)化合物選自下組：[RhCl(1,5-環辛二烯)]2和[Rh(OH)(1,5-環辛二烯)]2。
  9. 如請求項1之方法，其中該鹼性添加劑選自下組：KHF2、t-BuOLi、t-BuONa、t-BuOK、K3PO4、K2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、CsOH、KF、CsF、NaHCO3、KH2PO4、1,3-二氨基丙烷、t-BuNH2、i-Pr2NH、呱啶、Et3N、2,6-盧剔啶和它們的組合。
  10. 如請求項9之方法，其中該鹼性添加劑是氫氧化鉀。
  11. 如請求項1之方法，其中該羥基-保護基團選自下組：四氫吡喃基(THP)，甲氧基甲基(MOM)，[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基 (SEM)，三烷基矽基，三芳基矽基，二芳基烷基矽基，苄基，4-甲氧基苄基(PMB)，烷基羰基，芳基羰基和烯丙基，其中該烷基、芳基及芳基烷基係如請求項1所定義。
  12. 如請求項11之方法，其中該三烷基矽基是叔丁基二甲基矽基(TBS)。
  13. 如請求項1之方法，其中該含硼基團X選自下組：B(OH)2；B(OR)2，其中R為烷基或芳基，該烷基及芳基係如請求項1所定義；BR2，其中R是烷基，該烷基係如請求項1所定義；BR2，其中R是乙烯基；BR2，其中R是羧酸基團；BR，其中R是雙齒羧酸基團；BR2，其中R是芳氧基，該芳氧基係含有醚鍵(-O-)連接於如請求項1所定義之芳基的基團；BR，其中R是雙齒芳氧基；9-硼雙環[3.3.1]壬烷(9-BBN)基團；BF3M，其中M為金屬離子；BF3M，其中M是銨或磷鎓離子；和，BR3M，其中R是乙烯基且其中M是金屬離子或是銨或磷鎓離子。
  14. 如請求項13之方法，其中該含硼基團X選自下組：B(OH)2和BF3M，其中M是金屬離子。
  15. 如請求項1之方法，其中該方法在0至80℃的溫度進行。
  16. 如請求項1之方法，其中該金屬添加劑以亞化學計量的量使用。
  17. 如請求項1之方法，其中該鹼性添加劑以亞化學計量的量使用。
  18. 如請求項1之方法，進一步包括將式I所示的2,3-二取代-4-氧基-環戊烷-1-酮化合物轉化為曲伏前列素、比馬前列素、魯比前列酮、地諾前列素、地諾前列酮、他氟前列素、卡波前列素、前 列地爾、拉坦前列素或烏諾前列酮異丙酯。
  19. 如請求項1之方法，其中該式I所示的2,3-二取代-4-氧基-環戊烷-1-酮化合物是式10.9a所示的化合物：
  20. 如請求項1之方法，其中該式I所示的2,3-二取代-4-氧基-環戊烷-1-酮化合物是式10.17所示的化合物：
  21. 如請求項1之方法，其中該式I所示的2,3-二取代-4-氧基-環戊烷-1-酮化合物是式10.18所示的化合物：
  22. 如請求項1之方法，其中該式I所示的2,3-二取代-4-氧基-環戊烷-1-酮化合物是式10.7所示的化合物：
  23. 如請求項1之方法，其中該式I所示的2,3-二取代-4-氧基-環戊烷-1-酮化合物是式10.19所示的化合物：
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