CN113336792A - 一种环状膦酸酯化合物的制备方法 - Google Patents

一种环状膦酸酯化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种环状膦酸酯化合物的制备方法，其包括以下步骤：(1)使式9所示的化合物与氯代试剂反应，得到膦酰氯中间体11，将其溶于有机溶剂中得膦酰氯中间体11的溶液待用；(2)将式10所示的化合物溶于有机溶剂，依次加入路易斯酸和碱搅拌反应，然后将所得反应液加入步骤(1)所述的膦酰氯中间体11的溶液中进行反应，得到式1所示的环状膦酸酯化合物，其中所述路易斯酸为TiCl4、SnCl4和/或FeCl3。本发明的方法可以显著提高得到所需构型的式1所示的目标化合物的立体选择性和收率。
Figure DDA0002386336470000011

Description

一种环状膦酸酯化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种环状膦酸酯化合物的制备方法。
背景技术
式1所示的化合物(分子式：C28H32ClO5P，分子量为514.98，CAS登记号为：852948-13-1)是一种环状膦酸酯化合物，作为一种新型口服甲状腺激素β受体激动剂(THR-betaagonist)，其通过选择性激活THR-β，调控下游CYP7A和SREBP-1c等的基因表达，有效促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生，降低低密度脂蛋白、甘油三酯水平，进而减少脂肪毒性并改善肝功能，减少肝脏脂肪，是一款高效低毒的非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis，NASH)候选药物。
Figure BDA0002386336450000011
专利申请WO2006128055中公开了一种环状膦酸酯化合物的合成方法，其中相应的膦酸和丙二醇化合物在吡啶和缩合剂1,3-二环己基碳二亚胺的存在下反应。在制备式1所示的化合物时，由于其上存在两个手性中心，采用上述方法将制备得到顺式和反式两种构型的化合物，而顺式构型的目标化合物的收率较低。因此，需要优化合成工艺条件，以提高合成目标构型的化合物的立体选择性和收率。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种改进的式1所示的环状膦酸酯化合物的制备方法，其能够提高得到所需构型的式1所示的目标化合物的反应的立体选择性和收率。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。
本发明提供一种式1所示的环状膦酸酯化合物的制备方法，其包括以下步骤：
Figure BDA0002386336450000021
(1)使式9所示的化合物与氯代试剂反应，得到膦酰氯中间体11，将其溶于有机溶剂中得膦酰氯中间体11的溶液待用；
Figure BDA0002386336450000022
(2)将式10所示的化合物溶于有机溶剂，依次加入路易斯酸和碱搅拌反应，然后将所得反应液加入步骤(1)所述的膦酰氯中间体11的溶液中进行反应，得到式1所示的环状膦酸酯化合物，其中所述路易斯酸为TiCl4、SnCl4和/或FeCl3，
Figure BDA0002386336450000023
本发明人出乎意料地发现，在由式9所示的膦酸化合物制备式1所示的环状膦酸酯化合物的过程中，先将式9所示的膦酸化合物转化为膦酰氯中间体11，再使其与式10所示的丙二醇化合物在路易斯酸(TiCl4、SnCl4和/或FeCl3)和碱(优选有机碱例如TEA)的存在下反应可显著提高反应生成式1所示的目标化合物的立体选择性，提高反应收率。然而，使用其它路易斯酸，例如AlCl3，则不利于生成式1所示的目标化合物，反应收率较低。
在本发明的某些实施方案中，所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和/或四氢呋喃。
在本发明的某些实施方案中，所述氯代试剂为氯化亚砜、草酰氯和/或三光气；优选地，所示步骤(1)中，所述氯代试剂与式9所示的化合物的摩尔比为2:1～5:1。
在本发明的某些实施方案中，所述步骤(2)中所述式10所示的化合物与所述式9所示的化合物的摩尔比为1.0:1～1.2:1。
在本发明的某些实施方案中，所述路易斯酸与所述式10所示的化合物的摩尔比为1:1～2:1。
在本发明的某些实施方案中，所述碱为有机碱，优选为三乙胺；优选地，所述三乙胺与所述式10所示的化合物的摩尔比为1.5:1～8:1。
在本发明的某些实施方案中，所述步骤(1)中在15～25℃下向式9所示的化合物中滴加所述氯代试剂，并在35～85℃下进行反应。
在本发明的某些实施方案中，所述步骤(1)中，在N,N-二甲基甲酰胺的存在下，使所述式9所示的化合物与所述氯代试剂反应。优选地，所述N,N-二甲基甲酰胺与所述式9所示的化合物的摩尔比为0.02:1～0.5:1。
在本发明的某些实施方案中，所述步骤(2)中在-10～15℃下滴加所述路易斯酸，在-20～10℃下滴加所述碱，优选地，在依次加入所述路易斯酸和所述碱后搅拌反应10～60分钟。
在本发明的某些实施方案中，所述步骤(2)中在-50～0℃下将所述反应液滴加到所述膦酰氯中间体11的溶液中并在-50～0℃下进行反应。优选地，所述步骤(2)中在-40～-30℃下将所述反应液滴加到所述膦酰氯中间体11的溶液中并在-40～-30℃下进行反应。发明人出乎意料地发现，在-40～-30℃下滴加反应液并进行反应可以进一步大大提高得到所需构型的目标化合物的立体选择性，并显著提高反应收率。
本发明的方法通过先将膦酸化合物转化为膦酰氯中间体，再与1,3-丙二醇化合物反应制备得到式1所示的目标化合物，其中向反应体系中加入路易斯酸TiCl4、SnCl4和/或FeCl3，和TEA等碱可以显著提高得到所需构型的目标化合物的立体选择性，并显著提高了制备式1所示的目标化合物的收率。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1示出了本发明实施例所得式1化合物的X射线单晶衍射图。
具体实施方式
实施例1
Figure BDA0002386336450000041
1.中间体式9化合物的合成
式2化合物的合成
将式2a化合物(40g)溶于DMF(300mL)中，降温至0～5℃，分批加入9.3gNaH(60％)，搅拌20min，滴加溴甲基甲醚(MOMBr)(17.5g)，滴毕，室温反应2h。TLC检测中控至反应完成。滴加300ml水淬灭反应，再加入300mL乙酸乙酯萃取分层，有机相减压至干得标题式2化合物，油状物，42.0g。
式3化合物的合成
将式3a化合物(100g)，三乙胺(74.3g)，DMAP(4.2g)溶于500mL THF中，冷却至0～10℃，滴加三异丙基氯硅烷(TIPSCl)(105.5g)，滴毕室温搅拌2h，TLC检测中控至反应完成。加500mL水和500mL二氯甲烷，萃取，有机相减压至干得标题式3化合物，150g，油状物。
式4化合物的合成
将式2化合物(4.7g)溶于无水THF(46mL)中，降温至-70℃以下，滴加n-BuLi(7.2mL，2.5M的THF溶液)，滴毕，保温反应30min。滴加式3化合物的THF溶液(4.6g，5mL)，继续反应30min，TLC中控反应。滴加20mL饱和NH4Cl溶液，加入30mL乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩至干，再经柱层析纯化得标题式4化合物，油状物，5.3g。
式5化合物的合成
将式4化合物(3.0g)溶于乙酸乙酯(30mL)，加入四丁基氟化铵(6ml，1M的THF溶液)，室温反应30min，加入30mL水，萃取，有机相减压至干得标题式5化合物，油状物，1.5g。
式6化合物的合成
将式5化合物(1.5g)溶于二氯甲烷中，加入三氟醋酸(0.1g)，加入Pd/C(10％，0.15g)，安上H2气球，再用H2置换2次，室温搅拌反应过夜，制得标题式6化合物。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：8.96(s,1H),6.92(d,1H),6.85(d,1H),6.60(s,1H),6.45(s,2H),5.11(s,2H),3.79(s,2H),3.17～3.25(m,1H),2.08(s,6H),1.10(d,6H)。
式8化合物的合成
将式6化合物(11g)，式7化合物(11.3g)，碳酸铯(17.0g)溶于乙腈(50mL)，加热至65℃反应过夜。TLC监测反应。反应液冷却至室温，过滤，将滤液减压至干，柱层析制得标题式8化合物，油状物12g。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：6.93(d，1H)，6.85(d，1H)，6.62(s，1H)，6.47(s，2H)，5.15(s，2H)，4.45(m，2H)，4.01～4.06(m，4H)，3.81(s，2H)，3.31(s，3H)，3.16～3.25(m，1H)，2.08(s，6H)，1.19(d，6H)，1.10(d，6H)。
式9化合物的合成
将式8化合物(16g)溶于二氯甲烷(100mL)中，滴加三甲基溴硅烷(TMSBr)(22.0g)，室温反应过夜，TLC监测反应。加入100ml水，萃取，减压至干得标题式9化合物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：9.05(s，1H)，6.93(d，1H)，6.85(d，1H)，6.62(s，1H)，6.47(s，2H)，4.45(m，2H)，3.81(s，2H)，3.16～3.25(m，1H)，2.08(s，6H)，1.10(d，6H)。
2.式1目标化合物的合成
2.1高效液相色谱法检测条件
本实施例中，采用高效液相色谱法(HPLC)对反应结束后的反应液进行监测，其中HPLC分析方法如下：
色谱条件：色谱柱为C18柱(ACE UltraCore2.5SuperC184.6*150mm)；紫外检测器，波长230nm；流动相A为0.05％三氟乙酸水溶液；流动相B为乙腈；流速1.0ml/min；进样量5μl；稀释剂为乙腈；柱温为45℃；运行时间为20min；后运行时间为5min；按下表进行梯度洗脱。
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0.00 50 50
0.20 50 50
3.00 35 65
8.00 35 65
10.00 0 100
20.00 0 100
2.2合成方法
将式9化合物(1.4g)溶于二氯甲烷(14ml)中，加入DMF(28mg，0.1eq.)，滴加SOCl2(0.82g，2.5eq.)，回流反应过夜。反应液减压至干得油状物膦酰氯中间体11，加入14mL二氯甲烷溶清待用。将式10化合物(0.717g，1eq.)溶于10ml二氯甲烷中，0～10℃下滴加TiCl4(0.73g，1.0eq.)，滴完后，-20～10℃下，滴加三乙胺(1.56g，4eq.)，保温反应10min。将所得溶液在-30℃下滴加入膦酰氯中间体11的溶液中，并在该温度下反应2h，TLC监测至反应不再进行。反应液用HPLC法测定显示顺式：反式≈5.5：1。反应液加10ml水淬灭反应，萃取，有机相减压至干，柱层析得式1目标化合物(1.25g，收率：62.5％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d)δppm 1.10(d,J＝6.85Hz,6H),2.17(s,6H),2.19-2.28(m,2H),3.13(dquin,J＝13.75,6.80,6.80,6.80,6.80Hz,1H),3.82(s,2H),4.39-4.46(m,1H),4.46-4.52(m,2H),4.56-4.64(m,1H),5.76(br d,J＝10.03Hz,1H),6.42-6.51(m,1H),6.62(d,J＝8.19Hz,1H),6.68-6.80(m,2H),6.80-6.88(m,1H),7.33-7.42(m,3H),7.50(s,1H),8.98(s,1H)。
实施例2
将式9化合物(1.4g)溶于二氯甲烷(14ml)中，加入DMF(140mg，0.5eq.)，滴加SOCl2(1.64g，5.0eq.)，回流反应过夜。反应液减压至干得油状物膦酰氯中间体11，加入14mL二氯甲烷溶清待用。将式10化合物(0.86g，1.2eq.)溶于10ml二氯甲烷中，-10℃下滴加TiCl4(1.09g,1.5eq.)，滴完后，-20～10℃下，滴加三乙胺(3.11g，8eq.)，保温反应10min。将所得溶液在-20℃下滴加入膦酰氯中间体11的溶液中，并在该温度下反应2h，TLC监控反应至反应不再进行，反应液用HPLC法测定显示顺式：反式≈3.0：1(HPLC测定方法同实施例1)。加10ml水淬灭反应，萃取，有机相减压至干，柱层析得式1目标化合物(1.1g，收率：55％)。
实施例3
将式9化合物(1.4g)溶于二氯甲烷(14ml)中，加入DMF(56mg，0.2eq.)，滴加SOCl2(0.82g，2.5eq.)，回流反应过夜。反应液减压至干得油状物膦酰氯中间体11，加入14mL二氯甲烷溶清待用。将式10化合物(0.86g，1.2eq.)溶于10ml二氯甲烷中，0～5℃下滴加TiCl4(0.874g，1.2eq.)，滴毕，0～5℃下，滴加三乙胺(0.78g，2eq.)，保温反应10min。将所得溶液在0℃下滴加入膦酰氯中间体11的溶液中，并在该温度下反应2h，TLC监控至反应不再进行。反应液用HPLC法测定显示顺式：反式≈3.2：1(HPLC测定方法同实施例1)。加10ml水淬灭反应，萃取，有机相减压至干，柱层析得式1目标化合物(1.05g，收率：53％)。
实施例4
将式9化合物(1.4g)溶于四氢呋喃(14ml)中，加入DMF(5.6mg，0.02eq.)，滴加SOCl2(0.82g，2.5eq.)，回流反应过夜，反应液减压至干得油状物膦酰氯中间体11，加入14mL四氢呋喃溶清待用。将式10化合物(0.72g，1.0eq.)溶于10ml四氢呋喃中，10～15℃下滴加TiCl4(0.874g，1.2eq.)，滴毕，0～5℃下，滴加三乙胺(0.97g，2.5eq.)，保温反应20min。将所得溶液在-40℃下滴加入膦酰氯中间体11的溶液中，并在该温度下反应2h，TLC监控至反应不再进行。反应液用HPLC法测定显示顺式：反式≈6：1(HPLC测定方法同实施例1)，加10ml水淬灭反应，萃取，有机相减压至干，柱层析得式1目标化合物(1.3g，收率：65％)。
实施例5
将式9化合物(1.4g)溶于1,2-二氯乙烷(14ml)中，加入DMF(5.6mg，0.02eq.)，滴加草酰氯(1.95g，4.0eq.)，回流反应过夜，反应液经减压至干得油状物膦酰氯中间体11，加入14mL 1,2-二氯乙烷溶清待用。将式10化合物(0.72g，1.0eq.)溶于10ml 1,2-二氯乙烷中，10～15℃下滴加TiCl4(0.874g，1.2eq.)，滴毕，0～5℃下，滴加三乙胺(1.17g，3.0eq.)，保温反应20min。将所得溶液在-40℃下滴加入膦酰氯中间体11的溶液中，并在该温度下反应2h，TLC监控至反应不再进行。反应液用HPLC法测定显示顺式：反式≈6.0：1(HPLC测定方法同实施例1)，加10ml水淬灭反应，萃取，有机相减压至干，柱层析得式1目标化合物(1.2g，收率：60％)。
实施例6
将式9化合物(1.4g)溶于二氯甲烷(14ml)中，加入DMF(5.6mg，0.02eq.)，三光气(2.28g，2.0eq.)，回流反应过夜，反应液减压至干得油状物膦酰氯中间体11，加入14mL二氯甲烷溶清待用。将式10化合物(0.79g，1.1eq.)溶于10ml二氯甲烷中，10～15℃下滴加TiCl4(0.874g，1.2eq.)，滴毕，0～5℃下，滴加三乙胺(2.33g，6.0eq.)，保温反应20min。将所得溶液在-40℃下滴加入膦酰氯中间体11的溶液中，并在该温度下反应2h，TLC监控至反应不再进行。反应液用HPLC法测定显示顺式：反式≈6.1：1(HPLC测定方法同实施例1)，加10ml水淬灭反应，萃取，有机相减压至干，柱层析得式1的目标化合物(1.2g，收率：60％)。
实施例7
将式9化合物(1.4g)溶于二氯甲烷(14ml)中，加入DMF(5.6mg，0.02eq.)，三光气(2.28g，2.0eq.)，回流反应过夜，反应液经减压至干得油状物膦酰氯中间体11，加入14mL二氯甲烷溶清待用。将式10化合物(0.72g，1.0eq.)溶于10ml二氯甲烷中，10～15℃下滴加SnCl4(1.0g，1.0eq.)，滴毕，0～5℃下，滴加三乙胺(2.33g，6.0eq.)，保温反应20min。将所得溶液在-10℃下滴加入膦酰氯中间体11的溶液中，并在该温度下反应2h，TLC监控至反应不再进行。反应液用HPLC法测定显示顺式：反式≈2.8：1(HPLC测定方法同实施例1)。加10ml水淬灭反应，萃取，有机相减压至干，柱层析得式1的目标化合物(1.05g，收率：53％)。
实施例8
将式9化合物(1.4g)溶于二氯甲烷(14ml)中，加入DMF(5.6mg，0.02eq.)，滴加SOCl2(0.82g，2.5eq.)，回流反应过夜，反应液减压至干得油状物膦酰氯中间体11，加入14mL二氯甲烷溶清待用。将式10化合物(0.72g，1.0eq.)溶于10ml二氯甲烷中，10～15℃下滴加FeCl3(1.25g，2.0eq.)，滴毕，0～5℃下，滴加三乙胺(0.97g，2.5eq.)，保温反应20min。将所得溶液在-50℃下滴加入膦酰氯中间体11的溶液中，并在该温度下反应2h，TLC监控至反应不再进行。反应液用HPLC法测定显示顺式：反式≈7.0：1(HPLC测定方法同实施例1)。加10ml水淬灭反应，萃取，有机相减压至干，柱层析得式1的目标化合物(0.9g，收率：45.5％)。
在本实施例中，在-50℃下进行最后一步缩合反应，由于反应温度较低，导致反应不完全，部分原料没有完全转化为产物。因此，尽管反应液用HPLC法测定显示有较高比例的顺式产物，但是最终得到的式1的目标化合物的收率没有进一步相应地提高。
实施例9
将式9化合物(1.4g)溶于二氯甲烷(14ml)中，加入DMF(140mg，0.5eq.)，滴加SOCl2(1.64g，5.0eq.)，回流反应过夜。反应液减压至干得油状物膦酰氯中间体11，加入14mL二氯甲烷溶清待用。将式10化合物(0.86g，1.2eq.)溶于10ml二氯甲烷中，-10℃下滴加TiCl4(1.09g,1.5eq.)，滴完后，-20～10℃下，滴加三乙胺(1.56g，4eq.)，保温反应10min。将所得溶液在-40℃下滴加入膦酰氯中间体11的溶液中，并在该温度下反应2h，TLC监控反应至反应不再进行，反应液用HPLC法测定显示顺式：反式≈6.0：1(HPLC测定方法同实施例1)。加10ml水淬灭反应，萃取，有机相减压至干，柱层析得式1目标化合物(1.3g，收率：65％)。
实施例10
将式9化合物(1.4g)溶于二氯甲烷(14ml)中，加入DMF(140mg，0.5eq.)，滴加SOCl2(1.64g，5.0eq.)，回流反应过夜。反应液减压至干得油状物膦酰氯中间体11，加入14mL二氯甲烷溶清待用。将式10化合物(0.86g，1.2eq.)溶于10ml二氯甲烷中，-10℃下滴加TiCl4(1.09g,1.5eq.)，滴完后，-20～10℃下，滴加三乙胺(1.56g，4eq.)，保温反应10min。将所得溶液在-35℃下滴加入膦酰氯中间体11的溶液中，并在该温度下反应2h，TLC监控反应至反应不再进行，反应液用HPLC法测定显示顺式：反式≈5.7：1(HPLC测定方法同实施例1)。加10ml水淬灭反应，萃取，有机相减压至干，柱层析得式1目标化合物(1.2g，收率：60％)。
实施例11
单晶检测：
仪器型号：微焦斑转靶单晶X射线衍射仪，XtaLAB Synergy(007Mo)。
单晶培养方法：取纯度高于99.0％的实施例1-10中所得式1化合物1.0g放入50ml样品瓶中，溶于10ml乙酸乙酯，加入10ml甲基叔丁基醚溶清，拧松瓶口，放入20℃恒温箱10天，制得单晶。
经单晶X射线衍射仪检测，得到如图1所示的X射线单晶衍射图。所得单晶为式1化合物-甲基叔丁基醚溶剂合物，图1中C7和P1的立体构型与式1化合物的结构式相符。
检测结果如下表1所示：
表1.晶体数据和结构细节测定
Figure BDA0002386336450000111
对比例1
将式9化合物(1.20g)，二环己基碳二亚胺(DCC)(2.03g)，吡啶(5.72g)，N,N-二甲基甲酰胺(6ml)加入至25ml反应瓶中，室温搅拌10分钟。滴加式10化合物(0.62g)，滴毕，加热至65℃反应。反应结束后，加1ml水淬灭反应，加入20ml二氯甲烷萃取反应。该萃取液经HPLC检测显示，顺式：反式≈1.7：1。经柱层析得式1的化合物(0.25g，收率：15％)。
本实施例采用专利申请WO2006128055实施例13中公开的方法制备式1的化合物，与该专利申请中公开的结果类似，反应生成顺式产物的立体选择性较差，收率较低。
对比例2
按照对比例1的方法制备式1的化合物，其中反应物式9化合物、式10化合物、缩合剂和有机碱的种类和用量，以及具体实验结果如下表2所示：
表2
Figure BDA0002386336450000121
本对比例中改变缩合剂和有机碱的种类和用量，采用对比例1的方法制备式1的化合物。然而，与对比例1的结果类似，反应生成顺式产物的立体选择性较差，收率较低。
对比例3
将式9化合物(1.4g)溶于二氯甲烷(14ml)中，加入DMF(5.6mg，0.02eq.)，滴加SOCl2(0.82g，2.5eq.)，回流反应过夜，反应液减压至干得油状物膦酰氯中间体11，加入14mL二氯甲烷溶清待用。将式10化合物(0.72g，1.0eq.)溶于10ml二氯甲烷中，10～15℃下滴加AlCl3(1.03g，2.0eq.)，滴毕，0～5℃下，滴加三乙胺(1.56g，4eq.)，保温反应20min。将所得溶液在-40℃下滴加入膦酰氯中间体11的溶液中，反应2h，TLC监控至反应不再进行。反应液用HPLC法测定显示顺式：反式≈1.4：1(HPLC测定方法同实施例1)。加10ml水淬灭反应，萃取，有机相减压至干，柱层析得式1的化合物(0.1g，收率：5％)。
本对比例改变路易斯酸的种类，采用路易斯酸AlCl3替代本发明的TiCl4、SnCl4和/或FeCl3，然而，反应生成顺式产物的选择性较差，收率较低。可见对于制备本发明的式1所示的环状膦酸酯化合物，加入的路易斯酸的种类对反应的立体选择性和收率有较大影响。

Claims (10)

1.一种式1所示的环状膦酸酯化合物的制备方法，其包括以下步骤：
Figure FDA0002386336440000011
(1)使式9所示的化合物与氯代试剂反应，得到膦酰氯中间体11，将其溶于有机溶剂中得膦酰氯中间体11的溶液待用；
Figure FDA0002386336440000012
(2)将式10所示的化合物溶于有机溶剂，依次加入路易斯酸和碱搅拌反应，并将所得反应液加入步骤(1)所述的膦酰氯中间体11的溶液中进行反应，得到式1所示的环状膦酸酯化合物，其中所述路易斯酸为TiCl4、SnCl4和/或FeCl3，
Figure FDA0002386336440000013
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和/或四氢呋喃；和/或所述氯代试剂为氯化亚砜、草酰氯和/或三光气；优选地，所示步骤(1)中，所述氯代试剂与式9所示的化合物的摩尔比为2:1～5:1。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述步骤(2)中所述式10所示的化合物与所述式9所示的化合物的摩尔比为1.0:1～1.2:1。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，所述路易斯酸与所述式10所示的化合物的摩尔比为1:1～2:1。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其中，所述碱为有机碱，优选为三乙胺；优选地，所述三乙胺与所述式10所示的化合物的摩尔比为1.5:1～8:1。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤(1)中在15～25℃下向式9所示的化合物中滴加所述氯代试剂，并在35～85℃下进行反应。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤(2)中在-10～15℃下滴加所述路易斯酸，在-20～10℃下滴加所述碱，优选地，在依次加入所述路易斯酸和所述碱后搅拌反应10～60分钟。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤(2)中在-50～0℃下将所述反应液滴加到所述膦酰氯中间体11的溶液中并在-50～0℃下进行反应。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤(2)中在-40～-30℃下将所述反应液滴加到所述膦酰氯中间体11的溶液中并在-40～-30℃下进行反应。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤(1)中，在N,N-二甲基甲酰胺的存在下，使所述式9所示的化合物与所述氯代试剂反应，优选地，所述N,N-二甲基甲酰胺与所述式9所示的化合物的摩尔比为0.02:1～0.5:1。
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