CN114516830A - 利太膦酸的制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利太膦酸的制备方法及其应用,属于药物合成领域。其中,利太膦酸的制备方法包括式Ⅴ化合物在酸性催化剂的作用下反应得到式Ⅵ化合物的步骤。相应的,本发明还公开了上述的利太膦酸的制备方法在制备利太膦酸酯、利太膦酸盐、利太膦酸酯盐中的应用。本发明制备方法的原料易得,产生废弃物少,更加绿色,且成本低,易于工业化推广。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域,尤其涉及一种利太膦酸的制备方法及应用。
背景技术
利太膦酸(Ritalinic acid),利太膦酸及其酯可用于治疗儿童多动症。
现有的利太膦酸的合成路线如下所示(US2005/0277667Al/EP1607388Al/WO2006/064052/US2015/0051400Al):
由上看出,现有的合成路线以苯乙腈作为起始原料和2-溴吡啶在氢氧化钠的催化下得到中间体1,中间体1在乙酸和硫酸的体系下水解为化合物2,化合物2经过15公斤压力下钯碳加氢得到化合物3,化合物3进一步水解得到利太膦酸。该合成方法具有以下缺点:一、产生废酸、废水较多;二、需要用到贵金属催化剂钯碳进行加氢反应,成本较高。三、反应压力高达15公斤,安全系数低。四、以苯乙腈作为起始原料,该原料为芬太尼类管制化学品。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于,提供一种利太膦酸的制备方法,其原料易得,产生废弃物少,更加绿色,且成本低。
本发明还要解决的技术问题在于,提供一种上述利太膦酸的制备方法在制备利太膦酸酯、利太膦酸盐、利太膦酸酯盐中的应用。
为了解决本发明的技术问题,本发明提供了一种利太膦酸的制备方法,其包括式Ⅴ化合物在酸性催化剂的作用下反应得到式Ⅵ化合物的步骤;
作为上述技术方案的改进,所述酸性催化剂选用盐酸和/或三氟乙酸,反应温度为50~70℃,反应时间为5~15h;
反应结束后,采用碱调节体系pH为6~7,析出固体为式Ⅵ化合物;
所述碱选用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种。
作为上述技术方案的改进,式Ⅴ化合物的制备方法包括式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物反应生成式Ⅴ化合物的步骤;
作为上述技术方案的改进,式Ⅴ化合物的制备方法中,采用四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃为溶剂,采用二异丙基氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂为催化剂,在-80℃~0℃的条件下反应3~15h。
作为上述技术方案的改进,式Ⅴ化合物的制备方法包括:
(1)将式Ⅳ化合物溶于溶剂中,得到第一溶液;将二异丙基氨基锂溶于溶剂中,得到第二溶液;将式Ⅲ化合物溶于溶剂中,得到第三溶液;
(2)将所述第二溶液在-10~0℃下滴加至所述第一溶液中,并反应0.5~2h,得到第四溶液;
(3)将第三溶液在-10~0℃下滴加至第四溶液中,反应6~10h后分离,即得到式Ⅴ化合物。
作为上述技术方案的改进,式Ⅲ化合物的制备方法包括式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物在缚酸剂的作用反应生成式Ⅲ化合物的步骤;
作为上述技术方案的改进,式Ⅲ化合物的制备方法中,以三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种为缚酸剂,以1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种为溶剂,以DMAP为催化剂。
作为上述技术方案的改进,式Ⅲ化合物的制备方法包括:
(1)将式Ⅰ化合物、溶剂、DMAP、缚酸剂混合均匀,得到第五溶液;
(2)将式Ⅱ化合物在0-5℃下滴加至所述第五溶液中,在0~30℃反应5~10h后分离,即得到式Ⅲ化合物。
作为上述技术方案的改进,还包括将式V化合物在乙醇、甲醇或水中进行重结晶的步骤。
如上述的利太膦酸的制备方法在制备利太膦酸酯、利太膦酸盐、利太膦酸酯盐中的应用。
实施本发明,具有如下有益效果:
本发明通过式V的化合物水解制备利太膦酸,该反应收率高,操作条件简单。且本发明中式V化合物合成所采用的原料容易获取,成本低,反应条件温和,产生废弃物少,适合工业化生产。
附图说明
图1是本发明实施4制备得到利太膦酸的HPLC图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将结合附图和具体实施方式对本发明作进一步地详细描述。
本发明提供一种利太膦酸的制备方法,其包括以下步骤:
S1:式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物在缚酸剂的作用反应生成式Ⅲ化合物;
具体的,S1包括:
S11:将式Ⅰ化合物(2-溴哌啶)、溶剂、催化剂、缚酸剂混合均匀,得到第五溶液;
其中,缚酸剂选用三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种;优选的为三乙胺。溶剂选用1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种;优选的为二氯甲烷。催化剂选用DMAP。
S12:将式Ⅱ化合物(Boc2O)在0-5℃下滴加至所述第五溶液中,在0~30℃反应5~10h后分离,即得到式Ⅲ化合物。
具体的,滴加时温度控制为0℃、1℃、2℃、3℃或4℃,但不限于此。滴加完毕后反应温度控制为0℃、5℃、8℃、12℃、14℃、18℃、20℃、25℃或29℃,但不限于此。优选的,滴加完毕后反应温度控制为20~30℃。
具体的,所述分离的步骤为:反应完毕后,抽滤出去析出的白色固体,用溶剂多次淋洗,有机相采用饱和食盐水洗涤,然后干燥,减压浓缩后得到式Ⅱ化合物。
S2:式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物反应生成式Ⅴ化合物;
具体的,S2包括:
S21:将式Ⅳ化合物(苯乙酸)溶于溶剂中,得到第一溶液;将催化剂溶于溶剂中,得到第二溶液;将式Ⅲ化合物溶于溶剂中,得到第三溶液;
其中,溶剂选用四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃,但不限于此;优选的为四氢呋喃(THF)。催化剂选用二异丙基氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂中的一种或多种,但不限于此;优选的为二异丙基氨基锂(LDA)。
S22:将所述第二溶液在-80~0℃下滴加至所述第一溶液中,并反应0.5~2h,得到第四溶液;
具体的,催化剂选用正丁基锂或叔丁基锂时,滴加反应温度控制在-80~-60℃;当催化剂选用二异丙基氨基锂时,滴加反应温度控制为-10~0℃。
S23:将第三溶液在-10~0℃下滴加至第四溶液中,反应6~10h后分离,即得到式Ⅴ化合物。
具体的,分离步骤包括:TLC中控反应完毕后,加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应,减压旋蒸除去溶剂,然后加入乙酸乙酯萃取,所得有机相采用饱和NaCl溶液洗涤2~3次,然后经干燥、减压浓缩后得到式Ⅴ化合物。
S3:式Ⅴ化合物在酸性催化剂的作用下反应得到式Ⅵ化合物,即得到粗品;
具体的,S3包括:
S31:将式V化合物与酸性催化剂混合,在50~70℃反应5~15h;
其中,酸性催化剂选用盐酸和/或三氟乙酸,优选的选用盐酸。酸性催化剂的浓度为5~10mol/L。
S32:在S31得到的反应体系中加入碱,调节反应体系的pH至6~7,析出固体后固液分离,得到粗品;
其中,所述碱选用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种,但不限于此。优选的为氢氧化钠。其中,碱浓度为1~6mol/L。
进一步的,本发明中利太膦酸的制备方法还包括下述步骤:
S4:将所述粗品溶于溶剂中,重结晶得到利太膦酸成品。
具体的,溶剂可选用甲醇、乙醇、水中的一种或多种,优选的为甲醇。重结晶的步骤包括:将粗品加热回流1~2h,然后梯度降温至20~25℃,即可结晶得到纯度为99%以上的利太膦酸。
相应的,本发明还公开了上述制备方法的应用,具体的,可将本发明制备得到的利太膦酸用于制备利太膦酸酯、利太膦酸盐、利太膦酸酯盐等其他药学上可接受的形式。
下面以具体实施例对本发明进行进一步说明:
实施例1 式Ⅲ化合物的制备
将163g 2-溴哌啶溶于1L水中,加入1.22g的DMAP,110g碳酸氢钠,置于冰浴中,控制温度0-3℃,缓慢滴加240g Boc2O,滴加完毕以后,移至室温(25℃)反应5小时,TLC中控反应完毕,用750ml二氯甲烷进行萃取,有机相用饱和食盐水洗涤两次,用无水硫酸钠干燥有机相,减压浓缩得到浅黄色油状物化合物270g,即得。
实施例2 式V化合物的制备
将150g苯乙酸溶于900ml 2-甲基四氢呋喃中,置于冰盐浴中,控制温度-10℃~-5℃,缓慢滴加2mol/L的LDA与2-甲基四氢呋喃的混合溶液550ml,滴加完毕以后保温反应2小时,将实施例1得到的270g化合物Ⅲ溶于750 ml的2-甲基四氢呋喃溶液中,缓慢滴加至反应体系中,此过程保持温度在-10℃~-5℃,反应10小时,TLC中控反应完毕,加入1L的饱和氯化铵水溶液进行淬灭反应,减压旋蒸除去2-甲基四氢呋喃,加入1L的二氯甲烷萃取,有机相用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到棕色油状物278g,即得。
实施例3 利太膦酸的制备1
将实施例2得到的278g化合物V溶于1.5L的6mol/L的盐酸中,加热至60℃反应10小时,TLC中控反应完全,用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH=6.5,析出白色固体,抽滤烘干得到195.2 g的粗品利太膦酸。将粗品利太膦酸溶于1.5 L的乙醇中,加热回流2小时,梯度降温至25℃,抽滤得到168.5g HPLC≥99%的利太膦酸。
实施例4利太膦酸的制备2
将65.2 g 2-溴哌啶溶于392ml四氢呋喃中,加入0.5g的DMAP,57g N,N-二异丙基乙胺,置于冰浴中,控制温度1~5℃,缓慢滴加96g Boc2O,滴加完毕以后,移至室温(25℃)反应5小时,TLC中控反应完毕,减压蒸除四氢呋喃,加入750ml二氯甲烷,有机相用500g饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥有机相,减压浓缩得到浅黄色油状物化合物Ⅲ 110g。
将60g苯乙酸溶于420ml四氢呋喃中,置于冰盐浴中,控制温度-5℃~-2℃度,缓慢滴加2mol/L的LDA与四氢呋喃的混合溶液220ml,滴加完毕以后保温反应2小时,将上一步的110 g 化合物Ⅲ溶于330 ml的四氢呋喃溶液中,缓慢滴加至反应体系中,此过程保持温度在-5℃~-2℃度,反应5小时,TLC中控反应完毕,加入500ml的饱和氯化铵水溶液进行淬灭反应,减压旋蒸除去四氢呋喃,加入700ml的二氯甲烷萃取,有机相用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到棕色油状物129g化合物V。
将上述棕色油状物化合物V溶于300ml的6mol/L盐酸中,加热至70度反应10小时,TLC中控反应完全,用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH=7,析出白色固体,抽滤烘干得到88g的粗品利太膦酸。
将88g的粗品利太膦酸溶于650ml的乙醇中,加热回流2小时,梯度降温至25℃,抽滤得到70g HPLC≥99%的利太膦酸(参图1,HPLC测试标品为韶远科技(上海)有限公司型号为SY030346的利太膦酸,HPLC测试条件为:色谱柱:Agilent5 HC-C18(2)250×4.6mm;流动相:乙腈:水=50:50;流速:1.0ml/min;检测波长:200nm;柱温:30℃;运行时间:15min;进样量:10ul)。
实施例5 利太膦酸的制备3
将16.3g 2-溴哌啶溶于115ml 1,2-二氯乙烷中,加入0.01g的DMAP,11g三乙胺,置于冰浴中,控制温度1~5℃,缓慢滴加23g Boc2O,滴加完毕以后,移至室温(25℃)反应3小时,TLC中控反应完毕,抽滤除去析出的白色固体,用10ml 1,2-二氯乙烷进行淋洗,有机相用饱和食盐水进行洗涤,用无水硫酸钠干燥有机相,减压浓缩得到浅黄色油状物化合物Ⅲ25.2g。
将15g苯乙酸溶于90ml 2-甲基四氢呋喃中,置于冰盐浴中,控制温度为-5℃~-2℃度,缓慢滴加2mol/L的LDA与2-甲基四氢呋喃的混合溶液55ml,滴加完毕以后保温反应40分钟,将上一步的25.2g化合物Ⅲ溶于75ml的2-甲基四氢呋喃溶液中,缓慢滴加至反应体系中,此过程保持温度在-5℃~-2℃,反应5小时,TLC中控反应完毕,加入100 ml的饱和氯化铵水溶液进行淬灭反应,减压旋蒸除去2-甲基四氢呋喃,加入150 ml的二氯甲烷萃取,有机相用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到棕色油状物26.3 g化合物V。
将上述棕色油状化合物V溶于150ml的6mol/L盐酸中,加热至60度反应8小时,TLC中控反应完全,用1mol/L的氢氧化钠溶液调节至pH为7,析出白色固体,抽滤烘干得到17g的粗品利太膦酸。
将17g的粗品利太膦酸溶于153mL的乙醇中,加热回流2小时,梯度降温至25度,抽滤得到16.2g HPLC≥99%的利太膦酸。
实施例6
将16.3g 2-溴哌啶溶于115ml 1,2-二氯乙烷中,加入0.01g的DMAP,11g三乙胺,置于冰浴中,控制温度1~5℃,缓慢滴加23g Boc2O,滴加完毕以后,移至室温(25℃)反应3小时,TLC中控反应完毕,抽滤除去析出的白色固体,用10ml 1,2-二氯乙烷进行淋洗,有机相用饱和食盐水进行洗涤,用无水硫酸钠干燥有机相,减压浓缩得到浅黄色油状物化合物Ⅲ25.2g。
将15g苯乙酸溶于90ml四氢呋喃中,置于冰盐浴中,控制温度为-5℃~-2℃度,缓慢滴加2mol/L的LDA与四氢呋喃的混合溶液55ml,滴加完毕以后保温反应40分钟,将上一步的25.2g化合物Ⅲ溶于75ml的四氢呋喃溶液中,缓慢滴加至反应体系中,此过程保持温度在-5℃~-2℃,反应5小时,TLC中控反应完毕,加入100 ml的饱和氯化铵水溶液进行淬灭反应,减压旋蒸除去四氢呋喃,加入150 ml的二氯甲烷萃取,有机相用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到棕色油状物26.6 g化合物V。
将上述棕色油状化合物V溶于150ml的6mol/L盐酸中,加热至60度反应8小时,TLC中控反应完全,用1mol/L的氢氧化钠溶液调节至pH为7,析出白色固体,抽滤烘干得到19g的粗品利太膦酸。
将19g的粗品利太膦酸溶于153mL的乙醇中,加热回流2小时,梯度降温至25度,抽滤得到17.9g HPLC≥99%的利太膦酸。
实施例7
将33g 2-溴哌啶溶于264ml二氯甲烷中,加入0.05g的DMAP ,22.3g三乙胺,置于冰浴中,控制温度为2~5℃,缓慢滴加47g Boc2O,滴加完毕以后,移至室温(25℃)反应5小时,TLC中控反应完毕,抽滤除去析出的白色固体,用20 ml二氯甲烷进行淋洗,有机相用200g饱和食盐水进行洗涤,无水硫酸钠干燥有机相,减压浓缩得到浅黄色油状化合物Ⅲ54.2g。
将28.6 g苯乙酸溶于172 ml四氢呋喃中,置于冰盐浴中,控制温度-10℃~-7℃,缓慢滴加2mol/L的LDA与四氢呋喃混合溶液105ml,滴加完毕以后保温反应1小时,将上一步的54.2g化合物Ⅲ溶于162.6ml的四氢呋喃溶液中,缓慢滴加至反应体系中,此过程保持温度在-10℃~-7℃度,反应6小时,TLC中控反应完毕,加入200ml的饱和氯化铵水溶液进行淬灭反应,减压旋蒸除去四氢呋喃,加入300ml的乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到棕色油状化合物V 59.8g。
将上述棕色油状化合物V溶于300ml的6mol/L的盐酸中,加热至50度反应10小时,TLC中控反应完全,用1mol/L的氢氧化钠溶液调节至pH为7,析出白色固体,抽滤烘干得到41.3g的粗品利太膦酸。
将41.3g的粗品利太膦酸溶于162ml的甲醇中,加热回流2小时,梯度降温至25℃,抽滤得到37.5 g HPLC≥99%的利太膦酸。
以上所述是发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
Claims (10)
2.如权利要求1所述的利太膦酸的制备方法,其特征在于,所述酸性催化剂选用盐酸和/或三氟乙酸,反应温度为50~70℃,反应时间为5~15h;
反应结束后,采用碱调节体系pH为6~7,析出固体为式Ⅵ化合物;
所述碱选用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种。
4.如权利要求3所述的利太膦酸的制备方法,其特征在于,式Ⅴ化合物的制备方法中,采用四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃为溶剂,采用二异丙基氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂为催化剂,在-80℃~0℃的条件下反应3~15h。
5.如权利要求4所述的利太膦酸的制备方法,其特征在于,式Ⅴ化合物的制备方法包括:
(1)将式Ⅳ化合物溶于溶剂中,得到第一溶液;将二异丙基氨基锂溶于溶剂中,得到第二溶液;将式Ⅲ化合物溶于溶剂中,得到第三溶液;
(2)将所述第二溶液在-10~0℃下滴加至所述第一溶液中,并反应0.5~2h,得到第四溶液;
(3)将第三溶液在-10~0℃下滴加至第四溶液中,反应6~10h后分离,即得到式Ⅴ化合物。
7.如权利要求6所述的利太膦酸的制备方法,其特征在于,式Ⅲ化合物的制备方法中,以三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种为缚酸剂,以1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种为溶剂,以DMAP为催化剂。
8.如权利要求7所述的利太膦酸的制备方法,其特征在于,式Ⅲ化合物的制备方法包括:
(1)将式Ⅰ化合物、溶剂、DMAP、缚酸剂混合均匀,得到第五溶液;
(2)将式Ⅱ化合物在0-5℃下滴加至所述第五溶液中,在0~30℃反应5~10h后分离,即得到式Ⅲ化合物。
9.如权利要求1所述的利太膦酸的制备方法,其特征在于,还包括将式V化合物在乙醇、甲醇或水中进行重结晶的步骤。
10.如权利要求1~9任一项所述的利太膦酸的制备方法在制备利太膦酸酯、利太膦酸盐、利太膦酸酯盐中的应用。
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