CN104744342A - 盐酸右哌甲酯晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于制药领域，具体涉及一种盐酸右哌甲酯的新晶型及其制备方法。所述盐酸右哌甲酯晶型的X-射线粉末衍射图谱在以下d值有特征峰10.543、8.277、6.021、4.329、4.283、4.130、3.681、3.504和2.753。所述盐酸右哌甲酯晶型的制备方法为：将盐酸右哌甲酯粗品或其晶型溶于盐酸中，再进行析晶得到所述晶型。该盐酸右哌甲酯晶型稳定性好，其制备方法可控性好，重现性好，适于规模化制药生产。

Description

盐酸右哌甲酯晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种盐酸右哌甲酯的新晶型及其制备方法。
背景技术
盐酸右哌甲酯，化学名为1-苯基-2-(2’-哌啶)乙酸甲酯盐酸盐，由Celgene公司研制，是用于治疗儿童注意缺陷和多动障碍的中枢神经系统兴奋剂，2002年1月首次在美国上市，商品名为Focalin。现有盐酸右哌甲酯稳定性及生物利用度较差，不能满足日益增长的市场需要，而到目前为止，也未有盐酸右哌甲酯的晶型报道。
发明内容
本发明提供了一种盐酸右哌甲酯晶型及其制备方法，所述新晶型稳定性好，其制备方法可控性好，重现性好，适于规模化制药生产。
为解决上述问题，本发明采用以下技术方案：
设计一种盐酸右哌甲酯晶型，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱在以下d值有特征峰10.543、8.277、6.021、4.329、4.283、4.130、3.681、3.504和2.753。
优选的，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱还在以下d值有特征峰5.661、5.494、3.948、3.461、2.882和2.684。
优选的，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱如附图1所示。
优选的，所述晶型的差热图谱如附图3所示。
优选的，所述晶型的热重分析图谱如附图4所示。
本发明还设计一种上述盐酸右哌甲酯晶型的制备方法，将盐酸右哌甲酯粗品或其晶型溶于盐酸中，再进行析晶得到所述晶型。
优选的，所述溶剂为浓度8～12wt%的盐酸。
优选的，所述溶剂为浓度10wt%的盐酸。
优选的，将盐酸右哌甲酯粗品或其晶型加入到74～75℃的热水中，升温至80～82℃，至溶液澄清后再冷却至室温，滴加浓盐酸，使溶剂中的HCl达到所述浓度，滴加过程中维持溶液内温度（内温）低于25℃，再冷却至0～5℃，室温下搅拌30min，过滤，0～5℃冷水洗涤，50～55℃下干燥，即得。
本发明的积极有益效果：
同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一。本发明盐酸右哌甲酯晶型稳定性好，药效好，其制备方法可控性好，重现性好，适于规模化制药生产。
附图说明
图1为本发明盐酸右哌甲酯晶型的X-射线粉末衍射（XRPD）图。
图2为图1的特征峰数据表。
图3为本发明盐酸右哌甲酯晶型的差热（DSC）图谱。
图4为本发明盐酸右哌甲酯晶型的热重分析（TG）图谱。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明以下实施例中所用到的盐酸右哌甲酯粗品，可通过市购也可通过以下方法制备：
（1）1-（苯乙二酮）哌啶的合成：将苯甲酰甲酸甲酯（12.5kg，76.1mol，1eq）滴加入到含有(10.0kg，114mol，1.5eq)哌啶的甲醇溶液(10L)中，2h滴完。保持内温在55℃，搅拌1h。然后降温至10℃，搅拌过夜，将析出的固体过滤，收集滤饼，用3L甲醇洗涤，真空干燥得1-（苯乙二酮）哌啶13.5kg。
（2）1-（苯乙二酮）哌啶对甲苯磺酰肼的合成：将121.7g(1.22mol， 0.02eq)98%H2SO4溶于1L无水乙醇中，于20～30℃滴加到50L含有1-（苯乙二酮）哌啶（17.58kg，80.9mol，1eq）和对甲苯磺酰肼(16.20kg，87.0mol，1.08eq)的无水乙醇中。滴毕，回流至原料消失。降至20～30℃继续搅拌1h。然后于4～6℃保温过夜。将析出的固体过滤，先用冷的甲醇洗涤，再用正己烷洗涤，然后真空干燥得1-（苯乙二酮）哌啶对甲苯磺酰肼28.25kg(90.6%)。
（3）7-苯基-1-氮杂二环[4,2,0]-8-辛酮的合成：将1-（苯乙二酮）哌啶对甲苯磺酰肼(5.0kg，13mol，1eq)和三辛基甲基氯化铵(60g，0.15mol，0.01eq)溶于甲苯(50L)，于20～30℃加入50%氢氧化钠(1.09kg，13.6mol，1.05eq)溶液，升温至回流，搅拌6h，TLC检测至原料消失。加入20kg碎冰（内温为15℃），分液，饱和食盐水洗涤，浓缩得7-苯基-1-氮杂二环[4,2,0]-8-辛酮。
（4）1-苯基-2-(2’-哌啶)乙酸甲酯的制备：将7-苯基-1-氮杂二环[4,2,0]-8-辛酮(2.61kg，13mol)溶于甲醇(13L)，回流下通入干燥HCl气体至原料消失（约30小时），减压蒸干溶剂，残余物加入8L热水搅拌半小时。趁热过滤，降至室温，Na2CO3调pH至10～11，二氯甲烷萃取(2.5L×3)，有机相合并后干燥，减压回收溶剂得产物2.33kg(76.9%)。
（5）N-叔丁氧羰基-利他林酸钠盐的制备：1-苯基-2-(2’-哌啶)乙酸甲酯 (1.56kg，6.69mol，1eq)溶于甲醇(3.3L)于10～20℃下滴加含有二叔丁基二碳酸酯(1.459kg，6.69mol，1eq)的甲醇(3.3L)溶液。20～25℃下搅拌过夜，至原料消失。一次性加入氢氧化钠溶液（374.4g，9.36mol，1.4eq）[水(3.3L)]。回流9个小时至原料消失。减压蒸除甲醇，加入水2.7L，保持在4℃搅拌过夜。将析出的固体过滤，滤饼冰水（1L×3）和正己烷（0.5L×2）洗涤，减压干燥得N-叔丁氧羰基-利他林酸钠盐1700g(74.5%)。
（6）N-叔丁氧羰基-利他林酸的制备：N-叔丁氧羰基-利他林酸钠盐(1700g，4.98mol)和柠檬酸(1150g，5.98mol)溶于水(5L)，15～25℃搅拌半小时。乙酸乙酯（4L×3）萃取。饱和食盐水（3L×2）洗涤，干燥，减压回收溶剂得N-叔丁氧羰基-利他林酸1560g(98.1%)。
（7）N-叔丁氧羰基-利他林酸和(S)-1-苯乙胺复合物的制备：20～40℃下将(S)-1-苯乙胺（113.8g，0.94mol，0.6eq）滴加入含有N-叔丁氧羰基-利他林酸(500g，1.57mol，1eq)的乙酸乙酯(5L)溶液中。混合物在40℃搅拌1小时然后于5℃下搅拌过夜。将析出的固体过滤，滤饼用冷的乙酸乙酯（0.5L×2）洗涤，真空干燥得粗品380g，粗品再用甲醇重结晶两次，得265g，N-叔丁氧羰基-利他林酸和(S)-1-苯乙胺复合物。
（8）盐酸右哌甲酯粗品的制备：95.4gN-叔丁氧羰基-利他林酸和(S)-1-苯乙胺复合物溶于（1.5L）甲醇，回流状态下通入干燥的HCl气体（约20小时），TLC检测原料消失。浓缩至250mL，加入750mL甲苯，常压下蒸除甲醇，降至0～5℃搅拌过夜。将析出固体过滤，甲苯（50mL×3）洗涤。真空干燥得盐酸右哌甲酯粗品78.4g。
实施例1
盐酸右哌甲酯晶型的制备：将18g盐酸右哌甲酯的粗品加入到74℃的23mL的热水中，升温至80℃，至溶液澄清后再冷却至室温（20℃），加入浓（33%）HCl 10.0g，滴加过程中维持内温低于25℃，冷却至5℃，室温下搅拌30min，过滤，冷水（5℃）洗涤，55℃下干燥得到纯的白色结晶性固体12.1g，收率67.2%，其X-射线粉末衍射（XRPD）图谱如图1所示，其差热（DSC）图谱如图3所示，其热重分析（TG）图谱如图4所示，1H-NMR（DMSO，500MHz）δ ：9.79（br，1H），9.07（br，1H），7.40（m， 2H），7.35（m，1H），7.29（m，2H），4.20（d，J=9.6Hz，1H），3.79（m，1H），3.67（s，3H），3.28（m，1H），2.95（m，1H），1.69（m，2H），1.64（m，1H），1.38（m，1H），1.36（m，1H），1.25（m，1H）。
按照《中国药典》2010年版二部附录XIX C药物稳定性试验指导原则要求研究了本发明盐酸右哌甲酯新晶型的稳定性。（温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%），将本实施例所得样品在第1、2、3、6个月末取样，进行检验，外观、熔点、左旋对映体、溶液颜色和澄清度，以及干燥失重、有关物质和含量均超出质量标准。表明本发明盐酸右哌甲酯晶型，晶型稳定性良好，适于用于药物。
表1 药物稳定性试验结果
。
实施例2
盐酸右哌甲酯晶型的制备：将18g盐酸右哌甲酯的粗品加入到75℃的23mL的热水中，升温至82℃，至溶液澄清后再冷却至室温（22℃），加入浓（33%）HCl 10.0g，滴加过程中维持内温低于25℃，冷却至0℃，室温下搅拌30min，过滤，冷水（0℃）洗涤，50℃下干燥得到纯的白色结晶性固体12.5g，收率69.4%。
实施例3
盐酸右哌甲酯晶型的制备：将盐酸右哌甲酯粗品至于水中，升温至溶液澄清（完全溶解）后再冷却至室温（20℃），缓慢加入浓HCl，使溶剂变成浓度为12wt%的稀盐酸，滴加过程中维持内温低于25℃，再冷却至0℃，室温下搅拌30min，过滤，冷水（0℃）洗涤，50℃下干燥得到纯的白色结晶性固体12.0g，收率66.7%。其XRPD、DSC、TG图谱与实施例1相同。
实施例4
盐酸右哌甲酯晶型的制备：将盐酸右哌甲酯粗品至于水中，升温至溶液澄清（完全溶解）后再冷却至室温（22℃），缓慢加入浓HCl，使溶剂变成浓度为8wt%的稀盐酸，滴加过程中维持内温低于25℃，再冷却至5℃，室温下搅拌30min，过滤，冷水（5℃）洗涤，55℃下干燥得到纯的白色结晶性固体12.6g，收率70.0%。其XRPD、DSC、TG图谱与实施例1相同。
本发明并不局限于上述具体实施方式，本领域技术人员还可据此做出多种变化，但任何与本发明等同或者类似的变化都应涵盖在本发明权利要求的范围内。

Claims (9)

1.一种盐酸右哌甲酯晶型，其特征在于：所述晶型的X-射线粉末衍射图谱在以下d值有特征峰10.543、8.277、6.021、4.329、4.283、4.130、3.681、3.504和2.753。
2.根据权利要求1所述的盐酸右哌甲酯晶型，其特征在于：所述晶型的X-射线粉末衍射图谱还在以下d值有特征峰5.661、5.494、3.948、3.461、2.882和2.684。
3.根据权利要求2所述的盐酸右哌甲酯晶型，其特征在于：所述晶型的X-射线粉末衍射图谱如附图1所示。
4.根据权利要求2所述的盐酸右哌甲酯晶型，其特征在于：所述晶型的差热图谱如附图3所示。
5.根据权利要求2所述的盐酸右哌甲酯晶型，其特征在于：所述晶型的热重分析图谱如附图4所示。
6.一种如权利要求1～5任一项所述盐酸右哌甲酯晶型的制备方法，其特征在于：将盐酸右哌甲酯粗品或其晶型溶于盐酸中，再进行析晶得到所述晶型。
7.根据权利要求6所述盐酸右哌甲酯晶型的制备方法，其特征在于：所述溶剂为浓度8～12wt%的盐酸。
8.根据权利要求7所述盐酸右哌甲酯晶型的制备方法，其特征在于：所述溶剂为浓度10wt%的盐酸。
9. 根据权利要求8所述盐酸右哌甲酯晶型的制备方法，其特征在于：将盐酸右哌甲酯粗品或其晶型加入到74～75℃的热水中，升温至80～82℃，至溶液澄清后再冷却至室温，滴加浓盐酸，使溶剂中的HCl达到所述浓度，滴加过程中维持内温低于25℃，再冷却至0～5℃，室温下搅拌30min，过滤，0～5℃冷水洗涤，50～55℃下干燥，即得。
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