CN106349151A - 由盐酸哌甲酯制备过程产生的杂质g及其提纯方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种由盐酸哌甲酯制备过程产生的杂质G及其提纯方法和用途，其提纯方法包括以下步骤：1)将杂质G的粗品加入至第一溶媒中，加热溶解，过滤除去不溶物，缓慢降温析晶，过滤，将固体进行干燥，得到滤饼；2)将步骤1)所得滤饼加入至第二溶媒中，加热溶解，缓慢降温析晶，析晶的同时保温搅拌，然后过滤，将固体进行干燥，得到所述杂质G的精品。本发明中杂质G由盐酸哌甲酯的制备过程中的中间步骤合成的，并且对反应滤液进行分离提纯得到杂质G，杂质G的纯度＞99％，可对盐酸哌甲酯生产中杂质进行定量和定性，用于分析检测盐酸哌甲酯的纯度和含量，可用于控制盐酸哌甲酯原料及其制剂的质量，为广大群众的安全用药提供保障。

Description

由盐酸哌甲酯制备过程产生的杂质G及其提纯方法和用途

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种由盐酸哌甲酯制备过程产生的杂质G及其提纯方法和用途。

背景技术：

盐酸哌甲酯(Methylphenidate hyrochloride，化学名称：α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯盐酸盐)，用于脑功能轻微失调注意缺陷多动障碍(儿童多动综合症，轻度脑功能失调)、发作性睡病，以及巴比妥类、水合氯醛等中枢抑制药过量引起的昏迷。哌甲酯化合物最早是由Panizzon等人在1944年合成得到(Panizzon,L.Helvetica Chimica Acta1944,27,1748.)，并于1950年以商品名Ritalin(利他林)在美国上市。

医药领域经常需要合成分离出高纯度的已知杂质化合物，将杂质化合物作为对照品，用于含有该杂质化合物的药物质量研究和分析检测中，对药物的质量控制十分重要。在进行盐酸哌甲酯质量检测中发现，有一化合物可能作为杂质存在于盐酸哌甲酯及其制剂中，经查阅相关文献，未见有上述杂质的记载或报道。

发明内容：

本发明的目的是提供一种由盐酸哌甲酯制备过程产生的杂质G及其提纯方法和用途，该提纯方法操作简单、适合工业化生产，获得的杂质G的精品用于分析检测盐酸哌甲酯的纯度和含量，用于控制盐酸哌甲酯原料及其制剂的质量，为广大群众的安全用药提供保障。

本发明通过下述技术方案解决上述技术问题：由盐酸哌甲酯制备过程产生的杂质G，所述杂质的结构式为：

提纯如上述所述的由盐酸哌甲酯制备过程产生的杂质G的方法，包括如下步骤：

1)将所述杂质G的粗品加入至第一溶媒中，加热溶解，过滤除去不溶物，缓慢降温析晶，过滤，将固体进行干燥，得到滤饼。

优选地，所述第一溶媒选自酯类、醚类和饱和烷烃类中的任意一种或多种。

更优选地，所述第一溶媒选自乙酸乙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、石油醚、正庚烷、正己烷、环己烷中的任意一种或几种。

在特定一实施例中，所述第一溶媒为正庚烷。

优选地，所述杂质G的粗品与所述第一溶媒的重量比例为1:5～30。

更优选地，所述杂质G的粗品与所述第一溶媒的重量比例为1:10～20。

在特定一实施例中，所述杂质G的粗品与所述第一溶媒的质量比例为1:12。

优选地，在所述步骤1)中，所述加热溶解的温度为70～100℃。

更优选地，在所述步骤1)中，所述加热溶解的温度为85～95℃。

优选地，在所述步骤1)中，所述缓慢降温析晶的温度为40～70℃。

更优选地，在所述步骤1)中，所述缓慢降温析晶的温度为45～55℃。

2)将步骤1)所得滤饼加入至第二溶媒中，加热溶解，缓慢降温析晶，析晶的同时保温搅拌，然后过滤，将固体进行干燥，得到所述杂质G的精品。

优选地，所述第二溶媒选自低级醇、低级醇的水溶液和低级酯中的任意一种或多种，其中，所述低级醇是指碳链较短的醇，碳原子数量≤4，所述低级酯是指碳链较短的酯，碳原子数量≤8。

更优选地，所述第二溶媒选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甲醇水溶液、乙醇水溶液、丙醇水溶液、异丙醇水溶液、乙酸乙酯、甲酸甲酯和甲酸乙酯中的任意一种或几种。

在特定一实施例中，所述第二溶媒为甲醇。

优选地，在所述步骤2)中，所述滤饼与所述第二溶媒的重量比例为1:4～10。

更优选地，在所述步骤2)中，所述滤饼与所述第二溶媒的重量比例为1:5～7。

在特定一实施例中，在所述步骤2)中，所述滤饼与所述第二溶媒的重量比例为1:6。

优选地，在所述步骤2)中，所述缓慢降温析晶的温度为-10～5℃。

更优选地，在所述步骤2)中，所述缓慢降温析晶的温度为0～2℃。

优选地，在所述步骤2)中，所述保温搅拌的时间为30～60min。

优选地，所述杂质的粗品的制备过程包括以下步骤：

a)取苯甲酰甲酸甲酯、哌啶分别加入到第三溶媒中，加热反应，反应结束后，降温析晶，析出固体，过滤，将过滤后的固体洗涤两次，干燥，得到中间体1，反应方程式如下：

优选地，所述第三溶媒选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。

在特定一实施例中，所述第三溶媒为甲醇。

优选地，在所述杂质G的粗品的制备过程的步骤a)中，所述加热反应的温度为50～60℃，反应时间3～4小时；

优选地，在所述杂质G的粗品的制备过程的步骤a)中，所述降温析晶的温度为0～5℃。

优选地，所述中间体1采用HPLC面积归一法测得纯度＞99％。

b)取所述中间体1、对甲基苯磺酰肼分别加入第四溶媒中，以浓硫酸作催化剂，加热反应，反应结束后，降温析晶，析出固体，过滤，将过滤后的固体洗涤两次，干燥，得到中间体2，反应方程式如下：

优选地，所述第四溶媒选自甲醇、无水乙醇和异丙醇中的一种。

在特定一实施例中，所述第四溶媒为无水乙醇。

优选地，在所述杂质G的粗品的制备过程的步骤b)中，所述加热反应的温度为50～60℃，反应时间为2～3小时。

优选地，在所述杂质G的粗品的制备过程的步骤b)中，所述降温析晶的温度为0～5℃。

优选地，所述中间体2采用HPLC面积归一法测得纯度＞99％。

c)取所述中间体2、碱分别加入第五溶媒中，加热反应，反应结束后，降温析晶，过滤除去滤饼，将滤液水洗两次，浓缩至干，得到所述杂质G的粗品，反应方程式如下：

优选地，所述碱为无机强碱，比如氢氧化钠、氢氧化钾等。

优选地，在所述杂质G的粗品的制备过程的步骤c)中，所述第五溶媒为甲苯或苯。

优选地，在所述杂质G的粗品的制备过程的步骤c)中，所述加热反应的温度为80～110℃。

优选地，在所述杂质G的粗品的制备过程的步骤c)中，所述降温析晶的温度为21～25℃。

优选地，得到的所述杂质G的粗品的含量为7～15％。

经研究发现：在步骤中c)中，一部分中间体2在碱的作用下失去氢离子，形成中间体2负离子，进而裂解形成重氮化物和对甲苯亚磺酸根负离子，然后重氮化物失去一分子N₂形成卡宾中间体，由于卡宾中间体的高活性，卡宾中间体与对甲苯亚磺酸根负离子反应形成碳负离子，最后由水提供氢离子形成杂质G；反应机理为：

一种如上述所述的杂质在盐酸哌甲酯原料药及其制剂的质量控制中用途。

优选地，将所述杂质用于盐酸哌甲酯的原料药及其制剂的杂质检测过程中，所述杂质检测过程是通过液相色谱检测得出杂质浓度与液相色谱的积分面积之间的关系，然后与待检测样品的积分面积进行对比，判断药品质量控制中的杂质含量是否符合要求；

其中，所述液相色谱检测的过程中液相色谱的检测条件为：填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶；流动相A：辛烷磺酸钠溶液；流动相B：乙腈；流速：1.2-1.4ml/min；线性梯度洗脱；检测波长：215nm。

如上所述，本发明提供的一种由盐酸哌甲酯制备过程产生的杂质G及其提纯方法和用途具有以下有益效果：

本发明中杂质G由盐酸哌甲酯的制备过程中的中间步骤合成的，并且对反应滤液进行分离提纯得到杂质G，杂质G的纯度＞99％，可对盐酸哌甲酯生产中杂质进行定量和定性，用于分析检测盐酸哌甲酯的纯度和含量，可用于控制盐酸哌甲酯原料及其制剂的质量，为广大群众的安全用药提供保障。本发明中杂质G的原料易得，价格便宜，操作简便，反应收率高，产品质量好，符合市场对产品用途的要求。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

1、杂质G的粗品的制备

a)、中间体1的制备

A、合成反应方程式：

B、工艺描述

向干燥洁净的3L三口瓶中加入1.0Lg甲醇，开启搅拌，依次加入0.37kg哌啶、0.59kg苯甲酰甲酸甲酯，升温至50～55℃保温反应2小时后，TLC监控反应过程(GF254硅胶板；展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，当原料点消失时停止反应，放料至洁净干燥的烧饼中缓慢降温至0～5℃，使固体充分析出，过滤，滤饼用预冷至-5～0℃的甲醇搅洗2次，每次用量0.5kg，60℃鼓风干燥过夜，得到0.65kg的中间体1，白色固体，通过HPLC面积归一法检测到中间体1的含量99.50％，收率83％。

b)、中间体2的制备

A、合成反应方程式：

B、工艺描述

向干燥洁净的5L玻璃反应瓶中加入2.0L无水乙醇，开启搅拌，依次加入0.59kg中间体1、0.61kg对甲基苯磺酰肼以及25g的浓硫酸，加热升温至回流温度后保温反应2h，TLC监控反应过程(GF254硅胶板；展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，当中间体1斑点不再变化时停止反应。

将反应物料缓慢降温至20～30℃，抽滤，滤饼用无水乙醇搅洗两次，每次用量0.5kg，抽干，60℃鼓风干燥过夜，得到0.95kg的中间体2，白色固体，通过HPLC面积归一法检测到中间体2的含量99.50％，收率91.0％。

c)、杂质G的粗品的制备

A、合成反应方程式：

B、工艺描述

向干燥洁净的10L反应釜中加入5.0kg甲苯，开启搅拌，于搅拌状态下加入0.9kg中间体2，0.11kg 50％氢氧化钠水溶液，升温至回流，TLC监控反应过程(GF254硅胶板；展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，当中间体2斑点基本消失时停止加热，冷却至室温，过滤，滤饼用1.0kg甲苯洗涤一次，合并滤液和洗液，用纯化水洗涤有机相至洗液pH小于9后，充分分尽水层，有机相于68～75℃减压浓缩至无液滴滴下，得到0.43kg杂质G的粗品，黄色油状物，通过HPLC面积归一法测得杂质G的粗品的含量为10.10％。

2、杂质G的精制

实施例1 12倍正庚烷溶解杂质G粗品，6倍甲醇精制

1)向干燥洁净的1000mL三口瓶中加入40.0g杂质G粗品，480.0g正庚烷，开启搅拌，升温至95℃，使样品溶解，过滤去除少量不溶物，滤液缓慢降温至55℃析晶，析出固体后，过滤，得到滤饼，60℃烘干，得到2.8g白色固体。

2)将所得的2.8g固体加入到干燥洁净的50mL茄型瓶中，加入16.8g甲醇，开启搅拌，加热溶解，溶解后缓慢降温至2℃，保温搅拌45分钟，过滤，50℃干燥至重量不减，得到1.3g杂质G精品，白色固体，通过HPLC面积归一法测得杂质G的精品含量为99.60％。

3)解构解析：核磁共振氢谱数据：¹H-NMR(500MHz，D₆-DMSO)：δppm 7.48-7.29(m，9H)，6.06(s，1H)，3.42-3.23(m，4H)，2.35(s，3H)，141-0.78(m，6H)，核磁共振碳谱数据：¹³C-NMR(125MHz，D₆-DMSO)：δppm 165.44，147.30，138.19，133.58，132.73，132.54，132.20，131.95，131.37，73.56，49.58，45.67，28.69，28.12，26.73，24.18，高分辨质谱：[M+H]⁺：理论值358.1460，测量值：358.1514。进而推断出杂质G的结构式为：

实施例2 10倍正庚烷溶解杂质G的粗品,6倍甲醇精制

1)向干燥洁净的1000mL三口瓶中加入40.0g杂质G粗品，400.0g正庚烷，开启搅拌，升温至80℃，使样品溶解，过滤去除少量不溶物，滤液缓慢降温至55℃析晶，析出固体后，过滤，得到滤饼，60℃烘干，得到2.9g白色固体。

2)将所得的2.9g固体加入到干燥洁净的50mL茄型瓶中，加入17.4g甲醇，开启搅拌，加热溶解，溶解后缓慢降温至2℃，保温搅拌45分钟，过滤，50℃干燥至重量不减，得到1.5g杂质G精品，白色固体，通过HPLC面积归一法测得杂质G的精品含量为99.20％。

实施例3 20倍正庚烷溶解杂质G的粗品,6倍甲醇精制

1)向干燥洁净的2000mL三口瓶中加入40.0g杂质G粗品，800.0g正庚烷，开启搅拌，升温至72℃，使样品溶解，过滤去除少量不溶物，滤液缓慢降温至45℃析晶，析出固体后，过滤，得到滤饼，60℃烘干，得到2.0g白色固体。

2)将所得的2.0g固体加入到干燥洁净的50mL茄型瓶中，加入12.0g甲醇，开启搅拌，加热溶解，溶解后缓慢降温至2℃，保温搅拌45分钟，过滤，50℃干燥至重量不减，得到1.3g杂质G精品，白色固体，通过HPLC面积归一法测得杂质G的精品含量为99.60％。

实施例4 12倍正庚烷溶解杂质G粗品,5倍甲醇精制

1)向干燥洁净的1000mL三口瓶中加入40.0g杂质G粗品，480.0g正庚烷，开启搅拌，升温至86℃，使样品溶解，过滤去除少量不溶物，滤液缓慢降温至55℃析晶，析出固体后，过滤，得到滤饼，60℃烘干，得到2.7g白色固体。

2)将所得的2.7g固体加入到干燥洁净的50mL茄型瓶中，加入13.5g甲醇，开启搅拌，加热溶解，溶解后缓慢降温至0℃，保温搅拌45分钟，过滤，50℃干燥至重量不减，得到1.4g杂质G精品，白色固体，通过HPLC面积归一法测得杂质G的精品含量为99.10％。

实施例5 12倍正庚烷溶解杂质G粗品,7倍甲醇精制

1)向干燥洁净的1000mL三口瓶中加入40.0g杂质G粗品，480.0g正庚烷，开启搅拌，升温至88℃，使样品溶解，过滤去除少量不溶物，滤液缓慢降温至53℃析晶，析出固体后，过滤，得到滤饼，60℃烘干，得到2.7g白色固体。

2)将所得的2.7g固体加入到干燥洁净的50mL茄型瓶中，加入18.9g甲醇，开启搅拌，加热溶解，溶解后缓慢降温至0℃，保温搅拌45分钟，过滤，50℃干燥至重量不减，得到1.0g的杂质G精品，白色固体，通过HPLC面积归一法测得杂质G的精品含量为99.80％。

实施例6 杂质G在盐酸哌甲酯的HPLC检测中的应用

检测条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A：为辛烷磺酸钠溶液；流动相B：乙腈，流速为每分钟1.3ml，线性梯度洗脱，检测波长为215nm。

取盐酸哌甲酯适量，再加入少量的杂质G的精品，用pH 2.7的磷酸缓冲盐与乙腈的摩尔比为4∶1的混合溶液配制成盐酸哌甲酯和杂质G混合浓度为1.0mg/mL的溶液，进样量10μL，梯度洗脱检测，分离度良好。梯度洗脱方法如下：

时间(分钟)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0	80	20
15	80	20
			35	60	40
45	60	40
			50	80	20
65	80	20

通过上述液相色谱检测得出杂质G浓度与液相色谱的积分面积之间的关系，然后与待检测样品的积分面积进行对比，推断杂质G含量，进而判断药品质量控制中的杂质G含量是否符合质量要求。

以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

Claims (10)

1.由盐酸哌甲酯制备过程产生的杂质G，其特征在于：所述杂质G的结构式为：

2.提纯如权利要求1所述的由盐酸哌甲酯制备过程产生的杂质G的方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)取所述杂质G的粗品加入至第一溶媒中，加热溶解，过滤除去不溶物，缓慢降温析晶，过滤，将固体进行干燥，得到滤饼；其中，所述第一溶媒选自酯类、醚类和饱和烷烃类中的任意一种或多种；

2)将步骤1)所得滤饼加入至第二溶媒中，加热溶解，缓慢降温析晶，析晶的同时保温搅拌，然后过滤，将固体进行干燥，得到所述杂质G的精品；其中，所述第二溶媒选自低级醇、低级醇的水溶液和低级酯中的任意一种或多种。

3.根据权利要求1所述的由盐酸哌甲酯制备过程产生的杂质G的提纯方法，其特征在于，在所述步骤1)中，所述杂质G的粗品与所述第一溶媒的重量比例为1:5～30；

和/或，在所述步骤1)中，加热溶解的温度为70～100℃；

和/或，在所述步骤1)中，缓慢降温析晶的温度为40～70℃。

4.根据权利要求1所述的由盐酸哌甲酯制备过程产生的杂质G的提纯方法，其特征在于，在所述步骤2)中，所述滤饼与所述第二溶媒的重量比例为1:4～10；

和/或，在所述步骤2)中，缓慢降温析晶的温度为-10～5℃；

和/或，在所述步骤2)中，保温搅拌的时间为30～60min。

5.根据权利要求1至4任一所述的由盐酸哌甲酯制备过程产生的杂质G的提纯方法，其特征在于，所述杂质的粗品的制备过程包括以下步骤：

a)取苯甲酰甲酸甲酯、哌啶分别加入到第三溶媒中，加热反应，反应结束后，降温析晶，析出固体，过滤，将过滤后的固体洗涤两次，干燥，得到中间体1，反应方程式如下：

b)取所述中间体1、对甲基苯磺酰肼分别加入第四溶媒中，以浓硫酸作催化剂，加热反应，反应结束后，降温析晶，析出固体，过滤，将过滤后的固体洗涤两次，干燥，得到中间体2，反应方程式如下：

c)取所述中间体2、碱分别加入第五溶媒中，加热反应，反应结束后，降温析晶，过滤除去滤饼，将滤液水洗两次，浓缩至干，得到所述杂质G的粗品，反应方程式如下：

6.根据权利要求5所述的由盐酸哌甲酯制备过程产生的杂质G的提纯方法，其特征在于，所述第三溶媒选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；

和/或，在所述杂质G的粗品的制备过程的步骤a)中，所述加热反应的温度为50～60℃，反应时间3～4小时；

和/或，在所述杂质G的粗品的制备过程的步骤a)中，所述降温析晶的温度为0～5℃。

7.根据权利要求5所述的由盐酸哌甲酯制备过程产生的杂质G的提纯方法，其特征在于：所述第四溶媒选自甲醇、无水乙醇和异丙醇中的一种或多种；

和/或，在所述杂质G的粗品的制备过程的步骤b)中，所述加热反应的温度为50～60℃，反应时间为2～3小时；

和/或，在所述杂质G的粗品的制备过程的步骤b)中，所述降温析晶的温度为0～5℃。

8.根据权利要求5所述的由盐酸哌甲酯制备过程产生的杂质G的提纯方法，其特征在于：所述第五溶媒为甲苯或苯；

和/或，在所述杂质G的粗品的制备过程的步骤c)中，所述加热反应的温度为80～110℃；

和/或，在所述杂质G的粗品的制备过程的步骤c)中，所述降温析晶的温度为21～25℃。

9.一种如权利要求1所述的杂质G在盐酸哌甲酯原料药及其制剂的质量控制中用途。

10.如权利要求9所述的用途，其特征是：将所述杂质G用于盐酸哌甲酯的原料药及其制剂的杂质检测过程中，所述杂质检测过程是通过液相色谱检测得出杂质浓度与液相色谱的积分面积之间的关系，然后与待检测样品的积分面积进行对比，判断药品质量控制中的杂质含量是否符合要求；

其中，所述液相色谱检测的过程中液相色谱的检测条件为：填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶；流动相A：辛烷磺酸钠溶液；流动相B：乙腈；流速：1.2-1.4ml/min；线性梯度洗脱；检测波长：215nm。