CN116102448A - 一种盐酸利多卡因杂质及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物杂质制备技术领域，具体公开了一种盐酸利多卡因杂质及其制备方法。该盐酸利多卡因杂质的制备方法包括如下步骤：将化合物1和乙醇钠溶于有机溶剂中，然后升温至80℃～90℃，进行取代反应，生成盐酸利多卡因杂质，再经过乙腈进行重结晶，以提高盐酸利多卡因杂质的纯度；其中，所述有机溶剂为质量比为1:1～3的乙腈与N,N‑二甲基甲酰胺的混合溶液。本发明提供的盐酸利多卡因杂质可作为对照品应用于盐酸利多卡因生产工艺中。本发明提供的盐酸利多卡因制备方法，杂质的收率良好，纯度较高，可以作为杂质对照品，适合大量制备，为盐酸利多卡因原料药及其制剂的质量控制提供合格、廉价、易得的对照品。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种盐酸利多卡因杂质及其制备方法。
背景技术
盐酸利多卡因(Lidocaine hydrochloride)的化学名称为N-(2,6-二甲基苯)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐-水合物。是一种酰胺类局部麻醉药，广泛应用于表面麻醉、浸润麻醉、传导麻醉及硬膜外麻醉。现有的盐酸利多卡因大多是采用以下的合成路线：
上述路线中，步骤二中2,6-二甲基氯代乙酰苯胺很容易与乙醇反应生成如下所示结构式的杂质，最终影响盐酸利多卡因的药物质量。为了对盐酸卡多利因生产工艺中产生的杂质进行分析，并优化生产工艺，对盐酸利多卡因进行有效的质量控制，合成该杂质的对照品就显得尤为重要。现有文献中尚无结构式如下所示的盐酸利多卡因杂质的制备方法。因此，提供一种简单可行、反应条件温和的盐酸利多卡因杂质的制备方法以保证药物质量是非常有必要的。
发明内容
鉴于此，本发明提供一种盐酸利多卡因杂质及其制备方法，其制备方法操作简单、反应条件易于控制，对盐酸利多卡因的质量控制具有重要意义。
为实现以上目的，本发明提供了如下技术方案：
一种盐酸利多卡因杂质，其结构式1所示：
本发明提供的盐酸利多卡因杂质，其纯度较高，可以作为盐酸利多卡因杂质的对照品，适合大量制备，为盐酸利多卡因原料药及其制剂的质量控制提供合格、廉价、易得的对照品，是研究盐酸利多卡因杂质组成和质量控制的基础，可以进一步完善盐酸利多卡因原料药或其制剂的质量标准，提高了盐酸利多卡因原料药或其制剂的质量以及用药安全性。
进一步的，本发明还提供了一种盐酸利多卡因杂质的制备方法，包括如下步骤：
将化合物1与乙醇钠溶于有机溶剂中，升温进行取代反应，反应结束后过滤，浓缩，得浓缩物；将浓缩物进行重结晶，过滤，干燥，得盐酸利多卡因杂质；
其中，所述化合物1的结构式如下所示：
式中，X为Cl、Br或I。
进一步的，盐酸利多卡因杂质制备方法的反应路线如下：
优选的，所述化合物1与乙醇钠的质量比为1:0.2～0.55。
优选的，所述有机溶剂为质量比为1:1～3的乙腈和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液。
优选的，所述化合物1与有机溶剂的质量体积比为1:4～6；其中，质量的单位为g，体积的单位为mL。
优选的，所述取代反应的温度为80～90℃。
优选的，所述取代反应的时间为2.5～3h。
优选的，滤液浓缩至固形物≥95％停止浓缩。
进一步的，所述重结晶的具体工艺为：将浓缩物溶于乙腈，升温至80℃～85℃，待浓缩物溶清后，降温至20℃～25℃，析出晶体。
优选的，所述析出晶体的时间为30～60min。
进一步的，所述重结晶工艺中，化合物1与乙腈的质量体积比为1:2～3；其中，质量的单位为g，体积的单位为mL。
优选的，所述干燥的方式为减压干燥，所述减压干燥的温度为30℃～40℃。
该杂质与利多卡因结构类似，后期不容易除去，因此需要在生产过程和成品检验中予以把控，以保证药品质量和用药安全。但目前尚无该杂质的市售对照品，也没有文献报道该杂质的制备方法。因此，提供一种该杂质的制备方法对盐酸利多卡因原料药或其制剂的质量以及用药安全性具有重要意义。
附图说明
图1为本发明实施例1中盐酸利多卡因杂质的质谱图；
图2为本发明实验例1中盐酸利多卡因杂质的1HNMR谱图；
图3为本发明实验例1中盐酸利多卡因杂质的13CNMR谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
化合物1与乙醇钠反应生成盐酸利多卡因杂质地反应式如下：
实施例1
本实施例提供一种盐酸利多卡因杂质的制备方法，包括如下步骤：
向100ml三口瓶中加入10g 2,6-二甲基溴代乙酰苯胺、2.82g乙醇钠和25ml乙腈纯溶液与25mLN,N-二甲基甲酰胺的混合有机溶液，开启搅拌、升温至80℃，保温反应2.8h后过滤，滤液浓缩干后，重溶于25ml乙腈纯溶液，升温到83℃溶清后降温到23℃析晶，析晶时间为30min，析出固体后过滤，滤饼35℃减压干燥即得，收率76.7％、纯度97.1％。
将实施例1所制备得到的盐酸利多卡因杂质分别进行1HNMR、13CNMR测试，结果如图2-3所示，具体的如下：
MS：[M+H]+测定值为209.3。
该杂质的氢谱1HNMR测定结果如下表1：
表1 1HNMR测定结果
该杂质的碳谱13CNMR测定结果如下表2：
表2 13CNMR测定结果
实施例2
本实施例提供一种盐酸利多卡因杂质的制备方法，包括如下步骤：
向100ml三口瓶中加入10g 2,6-二甲基碘代乙酰苯胺、2.0g乙醇钠和10ml乙腈纯溶液与30mLN,N-二甲基甲酰胺的混合有机溶液，开启搅拌、升温至90℃，保温反应2.5h后过滤，滤液浓缩干后，重溶于20ml乙腈纯溶液，升温到80℃溶清后降温到20℃析晶，析晶时间为45min，析出固体后过滤，滤饼30℃减压干燥即得，收率78.2％、纯度98.0％。
实施例3
本实施例提供一种盐酸利多卡因杂质的制备方法，包括如下步骤：
向100ml三口瓶中加入10g 2,6-二甲基氯代乙酰苯胺、3.44g乙醇钠20ml乙腈纯溶液与40mLN,N-二甲基甲酰胺的混合有机溶液，开启搅拌、升温至85℃，保温反应3h后过滤，滤液浓缩干后，重溶于20ml乙腈纯溶液，升温到83℃溶清后降温到23℃析晶，析晶时间为60min，析出固体后过滤，滤饼40℃减压干燥即得，收率73.5％、纯度96.2％。
对比例1
本对比例采用与实施例1相同的原料和制备方法，所不同的是，混合有机溶剂中将N,N-二甲基甲酰胺替换为等量的乙腈纯溶液，收率30.8％、纯度60.2％。
对比例2
本对比例采用与实施例1相同的原料和制备方法，所不同的是，混合有机溶剂将乙腈纯溶液替换为等量的N,N-二甲基甲酰胺，收率35.5％、纯度58.6％。
实际生产过程中随机取10批盐酸利多卡因粗品进行高效液相色谱分析，其中8批产品未检出本发明中如上述式1所示的杂质，2批样品中检出本发明中如上述式1所示的杂质，杂质的含量分别为0.15％和0.12％。证明在盐酸利多卡因的实际生产过程中，有可能出现如上述式1所示的杂质。因此，提供一种该杂质的制备方法对盐酸利多卡因原料药或其制剂的质量以及用药安全性具有重要意义。
其中，上述色谱条件为：
供试品溶液：取盐酸利多卡因粗品适量，精密称定，用流动相定量稀释成每1ml中约含2mg的供试品溶液。
对照品溶液：取取盐酸利多卡因对照品适量，精密称定，用流动相定量稀释成每1ml中约含2mg的供试品溶液。
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(取1mol/L磷酸二氢钠溶液1.3ml与0.5mol/L磷酸氢二钠溶液32.5ml，用水稀释至1000ml，摇匀)-乙腈(50:50)(用磷酸调节PH至8.0)为流动相；进样体积20μL；检测波长为254nm。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种盐酸利多卡因杂质，其特征在于，结构式如式1所示：
2.如权利要求1所述的盐酸利多卡因杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将化合物1与乙醇钠溶于有机溶剂中，升温进行取代反应，反应结束后过滤，浓缩，得浓缩物；将浓缩物进行重结晶，过滤，干燥，得盐酸利多卡因杂质；
其中，所述化合物1的结构式如下所示：
式中，X为Cl、Br或I；
所述化合物1与乙醇钠的质量比为1:0.2～0.55；
所述有机溶剂为质量比为1:1～3的乙腈和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液。
3.如权利要求2所述的盐酸利多卡因杂质的制备方法，其特征在于，所述化合物1与有机溶剂的质量体积比为1:4～6；其中，质量的单位为g，体积的单位为mL。
4.如权利要求2所述的盐酸利多卡因杂质的制备方法，其特征在于，所述取代反应的温度为80～90℃。
5.如权利要求2或4所述的盐酸利多卡因杂质的制备方法，其特征在于，所述取代反应的时间为2.5～3h。
6.如权利要求2所述的盐酸利多卡因杂质的制备方法，其特征在于，滤液浓缩至固形物≥95％停止浓缩。
7.如权利要求2所述的盐酸利多卡因杂质的制备方法，其特征在于，所述重结晶的具体工艺为：将浓缩物溶于乙腈中，升温至80℃～85℃，待浓缩物溶清后，降温至20℃～25℃，析出晶体。
8.如权利要求7所述的盐酸利多卡因杂质的制备方法，其特征在于，所述析出晶体的时间为30～60min。
9.如权利要求7所述的盐酸利多卡因杂质的制备方法，其特征在于，重结晶工艺中，化合物1与乙腈的质量体积比为1:2～3；其中，质量的单位为g，体积的单位为mL。
10.如权利要求2所述的盐酸利多卡因杂质的制备方法，其特征在于，所述干燥的方式为减压干燥，所述减压干燥的温度为30℃～40℃。
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