CN111995539A - 盐酸利多卡因杂质e的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸利多卡因杂质E的制备方法,属于化合物合成工艺技术领域。该盐酸利多卡因杂质E的制备方法,包括以下步骤:将4‑吗啉‑3‑苯胺溶于溶剂,之后与取代的2,6‑二甲苯基乙酰胺在缚酸剂的作用下反应生成盐酸利多卡因杂质E。可得到纯度较高的盐酸利多卡因杂质E,且盐酸利多卡因杂质E收率较高,纯化步骤较少。
Description
技术领域
本发明属于化合物合成工艺技术领域,具体涉及一种盐酸利多卡因杂质E的制备方法。
背景技术
利多卡因(Lidocaine)是一种经多年临床应用的麻醉剂及抗心律失常药,由Lofgren于1934年合成,用作局部麻醉剂,它是可卡因的一种衍生物,但没有可卡因产生幻觉和上瘾的成分,局部麻醉效果较强而持久,有良好的表面穿透力,可注射也可作表面麻醉,一般施用一到三分钟后即生效,效果维持一到三小时。50年代开始用于治疗手术过程中出现的室性心律失常,1963年用于治疗心率失常,是目前防治急性心肌梗死及各种心脏病并发快速室性心律失常药物,是急性心肌梗死的室性早搏,室性心动过速及室性震颤的首选药。因此药具有安全有效、作用快等优点,广泛用于治疗各种原因引起的室性心律失常。此外,本品作为酰胺类局麻药及抗心律失常药,其麻醉作用是普鲁卡因的2倍。
合成盐酸利多卡因时会产生盐酸利多卡因杂质E,需要对相应的盐酸利多卡因杂质E进行定性、定量检测,检测时需要用到相应的标准品。盐酸利多卡因杂质E标准品,又名2,2'-联氮基双(N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺),其结构式如式Ⅰ所示,可用于检测盐酸利多卡因中是否含有盐酸利多卡因杂质E以及盐酸利多卡因杂质E的含量。该盐酸利多卡因杂质E收载于2013版欧洲药典中,要求控制在0.1%以内。
现有技术中没有合成盐酸利多卡因杂质E的方法。因此提供一种盐酸利多卡因杂质E的合成方法,对杂质标准品的制备以及盐酸利多卡因的质量控制有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸利多卡因杂质E的制备方法,可得到纯度较高的盐酸利多卡因杂质E,且盐酸利多卡因杂质E收率较高,盐酸利多卡因杂质E的纯化步骤较少。
为了实现以上目的,本发明采取的技术方案为:
盐酸利多卡因杂质E的制备方法,包括以下步骤:将化合物1,即4-吗啉-3-苯胺,溶于溶剂,之后与化合物2在缚酸剂的作用下反应生成盐酸利多卡因杂质E,反应式如式1所示,
其中X为Cl、Br、OMe、OTs中的一种。
进一步地,所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、N,N二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种。
进一步地,所述化合物1与化合物2的摩尔比为1:0.9~1:1.5。
进一步地,所述缚酸剂为有机碱或无机碱,所述有机碱为乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺中的一种或几种,所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯中的一种或几种。
进一步地,所述化合物1与缚酸剂的摩尔比为1:1.5~1:3。
进一步地,所述化合物1与化合物2反应时,在25~30℃条件下反应30~50min,之后升温至45~80℃反应1.5~3h,再升温至80~100℃反应2~4h。
进一步地,所述化合物1与化合物2反应结束后加入水和乙酸乙酯,过滤,滤液分层后,有机层用饱和食盐水水洗、无水硫酸钠干燥,过滤并除去溶剂,即得盐酸利多卡因杂质E。
本发明的有益效果:
本发明的盐酸利多卡因杂质E的制备方法,采用4-吗啉-3-苯胺与取代的2,6-二甲苯基乙酰胺反应得到盐酸利多卡因杂质E,简单易操作,且反应较为安全,得到的产物纯度较高,收率较高。
附图说明
图1为实施例1制备的盐酸利多卡因杂质E的1H NMR图;
图2为实施例1制备的盐酸利多卡因杂质E的液相色谱图以及峰表。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例对本发明作进一步说明。
化合物1和化合物2反应生成盐酸利多卡因杂质E的反应式如式1所示:
实施例1
本实施例的盐酸利多卡因杂质E的制备方法,包括以下步骤:向带有温度计和搅拌桨的反应器中加入20g的化合物1,即4-吗啉-3-苯胺,以及35ml的溶剂DMF,之后室温搅拌条件下加入21.1g的化合物2a,即2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺,搅拌30min后,加入12.3g的二乙胺,25℃条件下反应40min,升温至60℃反应2h,再升温至90℃反应3h,加入水和乙酸乙酯,有机层用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,真空除去溶剂,得31.2g的盐酸利多卡因杂质E,纯度为98.2%,收率89.2%。反应式如式2所示。
实施例2
本实施例的盐酸利多卡因杂质E的制备方法,包括以下步骤:向带有温度计和搅拌桨的反应器中加入20g的化合物1,即4-吗啉-3-苯胺,以及35ml的溶剂二氯甲烷,之后室温搅拌条件下加入32.6g的化合物2b,即2-溴-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺,搅拌20min后,加入28.9g的N,N-二异丙基乙胺,30℃条件下反应50min,升温至45℃反应3h,再升温至100℃反应2h,加入水和乙酸乙酯,有机层用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,真空除去溶剂,得34.1g的盐酸利多卡因杂质E,纯度为98.6%,收率88.2%。反应式如式3所示。
实施例3
本实施例的盐酸利多卡因杂质E的制备方法,包括以下步骤:向带有温度计和搅拌桨的反应器中加入20g的化合物1,即4-吗啉-3-苯胺,以及35ml的溶剂DMSO,之后室温搅拌条件下加入32.4g的化合物2c,即2-甲氧基-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺,搅拌40min后,加入34.0g的三乙胺,30℃条件下反应30min,升温至45℃反应1.5h,再升温至80℃反应4h,加入水和乙酸乙酯,有机层用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,真空除去溶剂,得35.0g的盐酸利多卡因杂质E,纯度为98.0%,收率90.6%。反应式如式4所示。
实施例4
本实施例的盐酸利多卡因杂质E的制备方法,包括以下步骤:向带有温度计和搅拌桨的反应器中加入20g的化合物1,即4-吗啉-3-苯胺,以及35ml的溶剂DMF,之后室温搅拌条件下加入36.6g的化合物2d,即2-对甲苯磺酰氧基-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺,搅拌40min后,加入20.5g的二乙胺,室温反应40min,升温至50℃反应2h,再升温至90℃反应4h,加入水和乙酸乙酯,有机层用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,真空除去溶剂,得34.2g的盐酸利多卡因杂质E,纯度为98.8%,收率90.7%。反应式如式5所示。
实施例5
本实施例的盐酸利多卡因杂质E的制备方法,包括以下步骤:向带有温度计和搅拌桨的反应器中加入20g的化合物1,即4-吗啉-3-苯胺,以及35ml的溶剂DMF,之后室温搅拌条件下加入33.2g的化合物2a,即2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺,搅拌30min后,加入24.6g的二乙胺,25℃条件下反应40min,升温至45℃反应2.5h,再升温至80℃反应4h,加入水和乙酸乙酯,有机层用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,真空除去溶剂,得34.0g的盐酸利多卡因杂质E,纯度为98.5%,收率88.0%。反应式如式2所示。
实施例6
本实施例的盐酸利多卡因杂质E的制备方法,包括以下步骤:向带有温度计和搅拌桨的反应器中加入20g的化合物1,即4-吗啉-3-苯胺,以及70ml的溶剂DMF,之后室温搅拌条件下加入33.2g的化合物2a,即2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺,搅拌30min后,加入23.7g的碳酸钠,28℃条件下反应50min,升温至45℃反应2.5h,再升温至80℃反应4h,加入水和乙酸乙酯,有机层用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,真空除去溶剂,得34.2g的盐酸利多卡因杂质E,纯度为98.0%,收率88%。反应式如式6所示。
对比例
将化合物2a溶于溶剂,溶剂为1,4-二恶烷(1,4-Dioxane)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、甲苯(Toluene)或1,2二氯乙烷(DCE),在氨和三乙醇胺的作用下,在25~80℃条件下反应24~28h,均得不到盐酸利多卡因杂质E。反应式如式7所示,反应条件如表1所示。式7所示的反应在表1的条件下均得不到盐酸利多卡因杂质E。
表1对比例的反应条件
Claims (7)
2.根据权利要求1所述的盐酸利多卡因杂质E的制备方法,其特征在于,所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、N,N二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的盐酸利多卡因杂质E的制备方法,其特征在于,所述化合物1与化合物2的摩尔比为1:0.9~1:1.5。
4.根据权利要求1所述的盐酸利多卡因杂质E的制备方法,其特征在于,所述缚酸剂为有机碱或无机碱,所述有机碱为乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺中的一种或几种,所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯中的一种或几种。
5.根据权利要求1或4所述的盐酸利多卡因杂质E的制备方法,其特征在于,所述化合物1与缚酸剂的摩尔比为1:1.5~1:3。
6.根据权利要求1所述的盐酸利多卡因杂质E的制备方法,其特征在于,所述化合物1与化合物2反应时,在25~30℃条件下反应30~50min,之后升温至45~80℃反应1.5~3h,再升温至80~100℃反应2~4h。
7.根据权利要求1或6所述的盐酸利多卡因杂质E的制备方法,其特征在于,所述化合物1与化合物2反应结束后加入水和乙酸乙酯,过滤,滤液分层后,有机层用饱和食盐水水洗、无水硫酸钠干燥,过滤并除去溶剂,即得盐酸利多卡因杂质E。
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