CN112608283B - 一种硝西泮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种硝西泮的制备方法，包括如下步骤：(1)将2‑氯乙酰胺基‑5‑硝基二苯甲酮、六次甲基四胺、氯化铵、乙醇投入反应容器中，升温回流反应。反应结束后降温，加入保护溶剂，再加入活性炭和吸附剂，保温搅拌1小时，过滤，滤液减压浓缩，降温，过滤、水洗、丙酮淋洗得到硝西泮粗品；(2)将粗品在混合溶剂中打浆精制，得到硝西泮。本发明工艺制备工艺简洁，生产成本低，有助于改善成品外观，适用于工业化生产，收率提高了20％。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种硝西泮的制备方法。
背景技术
硝西泮(Nitrazepam)为常用的苯二氮卓类(benzodiazepines，BZDs)镇静催眠药物，具有镇静催眠、抗焦虑、抗惊厥、抗癫痫及中枢性肌松等作用，临床上主要用于治疗失眠症，与抗癫痫药合用治疗癫痫。《中国药典》、《印度药典》、《英国药典》、《欧洲药典》、《日本药典》及《韩国药典》中均收载了硝西泮原料药，欧洲药典硝西泮项下4种已知杂质A、B、C、D的结构式具体如下：
文献《硝西泮中一种未知杂质的结构确证》(天津药学，2017,29,1-5)中报道了一种未知杂质，并进行了结构分析，该未知杂质和7-氨基硝西泮均为硝西泮降解杂质，该未知杂质具体结构式如下：
硝西泮含不稳定的七元环结构，在酸、碱、加热、氧化等条件下容易产生降解杂质；在制备过程中存在残留的原料、中间体、试剂以及反应副产物等多种工艺杂质，这些有机杂质以及无机杂质、溶剂残留都直接影响硝西泮的产品质量。中国药典、日本药典、韩国药典、印度药典均采用TLC法判定有关物质，欧洲药典采用灵敏度更高的HPLC方法进行判定，欧洲药典EP8.0收载了4种已知杂质A、B、C、D，并规定了单一杂质限度为0.1％，总杂限度为0.2％。随着仿制药市场的逐步扩张及国内仿制药一致性评价的进行，制药企业对于有关物质项下的杂质限度制订了更高的企业标准，国内医药研发机构、制药企业纷纷建立了HPLC方法研究硝西泮质量，以更好地满足国内外客户更高的质量要求。文献《HPLC法测定硝西泮及其片剂中有关物质》(药物分析杂志，2010,30(8),1477-1481)报道了HPLC法测定硝西泮原料及片剂中三种杂质的方法，同时指出了硝西泮在甲醇溶剂中性质活泼，容易发生降解。
现有技术以2-氨基-5-硝基二苯甲酮和氯乙酰氯在甲苯溶剂中进行酰化反应得到2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮；与六次甲基四胺在乙醇溶剂中进行环合反应得到硝西泮粗品；在精制纯化步骤采用乙醇重结晶制备得到硝西泮，其中环合、精制总收率为28.5％～40％。其制备工艺过程为：
该工艺过程中环合步骤未使用催化剂，环合反应长达20小时；在精制工序采用20倍量的乙醇回流溶清后直接降温析出结晶，并且生产过程中经常出现因产品外观呈黄色再次返工精制的现象，如此大倍量的溶剂中不仅带走了杂质，也必然牺牲了精制纯化收率；硝西泮性质活泼，在醇类溶剂中受热容易发生降解。在环合步骤中后处理浓缩以及精制步骤中需要在乙醇溶剂中长期受热均会使硝西泮结晶物料颜色变深、特定杂质增大，从而影响到硝西泮液相纯度的提高。
文献《硝基安定的合成》(中国医药工业杂志，1994,25,531-533)中采用在氯化铵催化下，将2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮与六次甲基四胺在乙醇溶剂中进行环合反应得到硝西泮粗品；粗品于氯仿溶剂中与硝酸成盐，再于饱和碳酸氢钠水溶液中游离得到硝西泮，其中环合、精制总收率为28％～32％。其工艺过程中环合工序采用氯化铵催化，大幅缩短了环合反应时间。但是在环合步骤中后处理浓缩操作需要在不够稳定的硝西泮乙醇体系长期受热进行，在浓缩过程中特别是浓缩后期随着溶剂大部分蒸除，体系温度较高，结晶物料处于更加不稳定状态，容易生产黄色色素杂质，导致析出的结晶物料颜色逐渐加深；在精制工序采用在氯仿溶剂中硝酸成盐，然后在将成盐物悬浮于水中以饱和碳酸氢钠溶液游离的方式纯化，在精制过程去除在乙醇等醇类溶剂中加热回流和蒸馏过程，有利于硝西泮产品的物料安全。但是其溶剂倍量同样多达20倍左右，在游离中和析料过程中伴随产生盐类物质需要彻底水洗去除，并且精制流程复杂：需要两次次出料分离、溶剂回收等步骤，同样会出现因产品外观呈黄色需要进行再次成盐、游离返工纯化的情况。其精制工艺路线为：
上述两种硝西泮制备方法都有局限性：环合后处理浓缩过程是在不够稳定的硝西泮乙醇体系中长期受热进行，在浓缩过程中硝西泮结晶物料颜色逐渐变深，浓缩蒸除溶剂量过多容易出现产品中胶状物料过多、不易分离去除的情况；在精制过程溶剂用量大，一次精制得到的硝西泮产品外观呈黄色难以符合中国药典的淡黄色结晶性粉末的质量标准，再次返工精制致使环合、精制总收率低下。
发明内容
本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种硝西泮的制备方法。本方法环合后处理浓缩过程物料安全性得到大幅提升，有效去除了析出结晶物料中的黄色色素杂质，精制纯化工艺简洁，生产成本低，收率较高，适用于工业化生产。
为达上述目的，本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种硝西泮的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮、六次甲基四胺、氯化铵、乙醇投入反应容器中，升温回流反应；反应结束后降温，加入保护溶剂，再加入活性炭和吸附剂，升温回流保温搅拌，过滤，然后滤液减压浓缩后降温，过滤、水洗、丙酮淋洗得到硝西泮粗品；
(2)将步骤(1)所述的硝西泮粗品在混合溶剂中打浆精制，得到硝西泮。
优选的，步骤(1)所述的保护溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
优选的，步骤(1)所述的保护溶剂的体积与2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的质量比为2.0ml：1.0g～5.0ml：1.0g。
优选的，步骤(1)所述加入吸附剂的质量与2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮质量比为0.2：1～0.6:1。
优选的，步骤(1)所述的吸附剂为层析硅胶、中性氧化铝或硅藻土，更优选为层析硅胶。
优选的，步骤(1)所述2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮、六次甲基四胺和氯化铵的质量比为1：0.9～1.2：0.5～0.8。
优选的，步骤(1)所述乙醇的体积和2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的质量比为18.0ml：1.0g～25.0ml：1.0g。
优选的，步骤(1)所述升温回流反应的温度为75℃～78℃，所述升温回流反应的时间为6小时～8小时。
优选的，步骤(1)所述反应结束后降温至40℃～65℃。
优选的，步骤(1)所述活性炭和吸附剂的质量比为1：1～1：3。
优选的，步骤(1)所述升温回流保温搅拌的时间为45分钟～1.5小时。
优选的，步骤(1)所述滤液减压浓缩后降温至0℃～5℃。
优选的，步骤(2)所述混合溶剂为醇和乙酸乙酯的混合物。
优选的，所述醇为甲醇或乙醇。
优选的，所述醇与乙酸乙酯的体积比为0.8：1～1.2：1。
优选的，步骤(2)所述混合溶剂的体积与2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的质量比为2.0ml：1.0g～3.0ml：1.0g。
优选的，步骤(2)所述打浆精制的方式为：将步骤(1)所述的硝西泮粗品加入混合溶剂中，升温至55℃，然后于55℃～60℃保温搅拌1小时～1.5小时，降温至0℃～10℃，过滤，干燥得到硝西泮。
本发明的机理：硝西泮在醇类溶剂包含甲醇、乙醇等溶剂中容易发生降解，环合工序后处理浓缩过程析出的结晶物料颜色逐渐加深，生成了黄色色素杂质。文献《HPLC法测定硝西泮及其片剂中有关物质》同样明确指出了硝西泮的甲醇溶液存放后会明显降解。在实验中我们通过提高环合后处理浓缩真空度以降低体系温度不能达到防止析出的结晶物料颜色变深的目的，本发明申请人在大量实验过程中偶然发现，在环合反应液浓缩前加入一定量的乙酸乙酯能有效避免黄色色素杂质的生成。通过进一步摸索，申请人发现：浓缩前加入一定量的二氯甲烷也能有效防止析出的结晶物料颜色变深；在浓缩前加入一定量的吸附剂能有效去除反应过程中生成的有机杂质，提升过滤后滤液的颜色，更有利于硝西泮的产品外观符合药典标准。
与现有技术相比，本发明具有以下优点和有益效果：
(1)环合工序在环合反应完全后先向环合反应液中加入保护溶剂然后再进行浓缩，有效防止析出的结晶物料颜色变深，避免了环合反应液在单一的乙醇溶剂体系中不够稳定容易生成降解杂质的情况；
(2)环合工序在环合反应完全后向体系中加入吸附剂可以有效去除反应过程中生成的有机杂质，并进一步改善浓缩前的环合反应液的体系颜色，更有利于硝西泮的产品外观符合药典标准；
(3)精制工序大幅减少了精制溶剂用量，纯化工艺简洁，降低了生产成本，环合、精制的总收率提高了20％，适用于工业化生产。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例所述2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的制备方法记载于文献《硝基安定的合成》(中国医药工业杂志，1994,25,531-533)。
实施例1
将2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮20g、六次甲基四胺24g、氯化铵12g、乙醇500ml投入反应瓶中，升温至75℃～78℃回流反应6小时。反应结束后降温至65℃，加入乙酸乙酯40ml，再加入活性炭4g和层析硅胶10g，升温回流保温搅拌1小时，趁热过滤，滤液减压浓缩，降温至5℃，过滤、水洗、丙酮淋洗得到硝西泮粗品。将粗品加入乙醇20ml和乙酸乙酯20ml的混合溶剂中，升温至55℃，然后于55℃～60℃保温搅拌1小时，降温至0℃，过滤，干燥得到淡黄色结晶产品硝西泮11.6g，HPLC纯度99.93％，收率65.72％。
实施例2
将2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮30g、六次甲基四胺30g、氯化铵24g、乙醇600ml投入反应瓶中，升温至75℃～78℃回流反应7小时。反应结束后降温至40℃，加入二氯甲烷150ml，再加入活性炭6g和中性氧化铝6g，升温回流保温搅拌45分钟，趁热过滤，滤液减压浓缩，降温至0℃，过滤、水洗、丙酮淋洗得到硝西泮粗品。将粗品加入乙醇40ml和乙酸乙酯50ml的混合溶剂中，升温至55℃，然后于55℃～60℃保温搅拌1小时，降温至10℃，过滤，干燥得到淡黄色结晶产品硝西泮16.4g，HPLC纯度99.90％，收率61.96％。
实施例3
将2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮30g、六次甲基四胺27g、氯化铵15g、乙醇600ml投入反应瓶中，升温至75℃～78℃回流反应8小时。反应结束后降温至60℃，加入乙酸乙酯90ml，再加入活性炭6g和硅藻土18g，升温回流保温搅拌1.5小时，趁热过滤，滤液减压浓缩，降温至2℃，过滤、水洗、丙酮淋洗得到硝西泮粗品。将粗品加入甲醇36ml和乙酸乙酯30ml的混合溶剂中，升温至55℃，然后于55℃～60℃保温搅拌1小时，降温至5℃，过滤，干燥得到淡黄色结晶产品硝西泮16.7g，HPLC纯度99.91％，收率63.09％。
实施例4
将2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮30g、六次甲基四胺33g、氯化铵18g、乙醇540ml投入反应瓶中，升温至75℃～78℃回流反应6.5小时。反应结束后降温至55℃，加入乙酸乙酯120ml，再加入活性炭6g和中性氧化铝9g，升温回流保温搅拌45分钟，趁热过滤，滤液减压浓缩，降温至5℃，过滤、水洗、丙酮淋洗得到硝西泮粗品。将粗品加入乙醇40ml和乙酸乙酯40ml的混合溶剂中，升温至55℃，然后于55℃～60℃保温搅拌1.5小时，降温至0℃，过滤，干燥得到淡黄色结晶产品硝西泮16.6g，HPLC纯度99.93％，收率62.71％。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (1)
1.一种硝西泮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮、六次甲基四胺、氯化铵、乙醇投入反应容器中，升温至75～78℃回流反应6～8小时；反应结束后降温至40℃～65℃，加入保护溶剂，再加入活性炭和吸附剂，升温回流保温搅拌45分钟～1.5小时，过滤，然后滤液减压浓缩后降温至0～5℃，过滤、水洗、丙酮淋洗得到硝西泮粗品；
2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮、六次甲基四胺和氯化铵的质量比为1：0.9～1.2：0.5～0.8；
乙醇的体积和2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的质量比为18.0ml：1.0g～25.0ml：1.0g；
保护溶剂的体积与2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的质量比为2.0ml：1.0g～5.0ml：1.0g，保护溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷；
吸附剂的质量与2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮质量比为0.2：1～0.6:1，活性炭和吸附剂的质量比为1：1～1：3，吸附剂为层析硅胶、中性氧化铝和硅藻土中的一种或两种以上；
（2）将步骤（1）所述的硝西泮粗品在混合溶剂中升温至55℃，然后于55～60℃保温搅拌1～1.5小时，降温至0～10℃，过滤，干燥得到硝西泮；所述混合溶剂为醇和乙酸乙酯的混合物，醇与乙酸乙酯的体积比为0.8：1～1.2：1，醇为甲醇或乙醇。
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