CN114516827A - 一种降低吲哚布芬基因毒性杂质含量的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种降低吲哚布芬基因毒性杂质含量的方法，包括环化反应中将温度控制在110‑118℃，时间为2.5‑3h，控制IM‑015杂质
Description
技术领域
本发明涉及药物化学及药物分析领域，具体涉及一种降低吲哚布芬基因毒性杂质含量的方法。
背景技术
吲哚布芬，化学名称是2-〔4-(1-氧代-2-异吲哚基)苯基〕丁酸,于1984年8月在意大利首次上市，是目前唯一可逆、选择性多靶点抗血栓独家药物，具有起效快，胃肠道反应小，使用简单方便，适合长期服用，是动脉硬化引起的缺血性心、脑、外围血管病变和静脉血栓形成疾病、糖尿病微循环病变等抗血栓治疗首选用药，亦是血管外科手术、血液透析时防止血栓形成的理想选择。
而涉及吲哚布芬的合成工艺主要有以下几条：文献高学民等在《抗凝药吲哚布芬的合成》(中国医药工业杂志，1989，20(11))公开了采用2-[4-(1，3-二氧代-2-异吲哚啉基]苯基丁酸在乙酸中加入锌粉回流状态下还原，得到吲哚布芬。文献郑庚修等在《吲哚布芬的制备工艺》(中国医药工业杂志，1991，22(7))中公开了以苯乙腈为原料制备吲哚布芬。上述文献中并没有涉及合成工艺中杂质的研究及控制。专利CN201710088477.3公开了一种以2-(4-硝基苯基)丁酸为原料经氢化还原、环化反应、锌粉还原反应及精制纯化得到吲哚布芬，虽然该专利公开了该合成方法可以达到单杂含量小于0.1％，总杂含量小于0.5％的高于药品标准的质量，但对单一杂质的研究不具体，
因此，开发一种能有效控制基因毒性杂质2-(4-氨基苯基)丁酸含量在规定的限量水平以下的合成方法是提高药品质量的一个非常重要的环节。
发明内容
专利CN201710088477.3中公开的工艺中发现该合成方法中第一步氢化还原得到的2-(4-氨基苯基)丁酸含有苯胺结构，为苯胺类潜在基因毒性杂质，对细胞存在潜在毒性，在吲哚布芬的合成过程中，该化合物可能带入后续反应中，成为终产物吲哚布芬的杂质之一。但目前国内外并没有文献和专利报道该杂质的研究及质量控制方法。申请人在前期研究中发现该基因毒杂质是CN201710088477.3反应过程中很难避免的主要副产物，并且该杂质的很难通过常规的纯化方式去除，其含量大小关系到原料药的质量安全。
本发明拟解决的技术问题是克服现有技术中存在的不足，提供一种降低吲哚布芬基因毒性杂质含量的方法。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种降低吲哚布芬基因毒性杂质含量的方法，其工艺路线为：
(1)
(2)
(3)
该工艺路线为现有技术，申请人对每一步反应均进行了监控，考察了不同的参数条件下，产品中基因毒性杂质2-(4-氨基苯基)丁酸杂质含量的变化。
较为具体的，氢化还原反应中，若条件控制不当会产生IM-015杂质
该杂质会在锌粉还原中生成基因毒性杂质2-(4-氨基苯基)丁酸，所以该步骤中反应温度控制在20-50℃，优选为20-30℃；反应压力为0.2-0.5MPa；所述的催化剂选自Pd/C，所述的催化剂的加入量以所述的2-(4-硝基苯基)丁酸的质量计为1％～5％；所述的有机酸为甲酸、乙酸或丙酸；所述的有机酸的加入量以所述的2-(4-氨基苯基)丁酸的质量计为至少7L/Kg，优选为7～10L/Kg。
较为具体的，环化反应中，若环化反应不完全，会有基因毒性杂质2-(4-氨基苯基)丁酸残留，所以该步反应中控制反应温度为110-118℃，反应时间为2.5-3h，且需保证控制IM-015杂质
含量低于0.4％。若环合反应的反应物配比关系不当也会产生IM-015杂质
较为优选的，所述的邻苯二甲酸酐的加入量至少为使所述的2-(4-氨基苯基)丁酸完全反应，优选为邻苯二甲酸酐与2-(4-氨基苯基)丁酸的物质的量之比为1.0～1.1：1，优选为1.05:1。
进一步，较为优选的，所述的环化反应的有机酸为乙酸或丙酸。较为具体的，锌粉还原中会存在环合物的过度还原，生成基因毒性杂质2-(4-氨基苯基)丁酸，所以所述的反应温度为40-70℃，反应时间为2-3h。
进一步，较为优选的，所述的锌粉的加入量为3.0～7.0eq的2-[4-(1,3-二氧代-2-异吲哚啉基)]苯基丁酸；按质量体积比Kg/L来计，所述的2-[4-(1,3-二氧代-2-异吲哚啉基)]苯基丁酸与有机酸的比例为1:5～10。
进一步，较为优选的，所述的锌粉还原反应的有机酸为甲酸、乙酸或丙酸。
进一步，较为优选的，本发明所述的方法还包括将吲哚布芬粗品进行重结晶精制，所述的重结晶过程采用的溶剂为乙酸乙酯、丙酮、正庚烷、甲苯、85％-95％乙醇溶液、乙腈，优选为85％～95％乙醇溶液。
进一步，本发明还包括含基因毒性杂质2-(4-氨基苯基)丁酸的含量低于3.75ppm以下的吲哚布芬和药学上接受的辅料的药物制剂，优选为片剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1、本发明所述的方法在保证了产品纯度的同时可以控制基因毒性杂质2-(4-氨基苯基)丁酸的含量在3.75ppm以下，提升了产品的质量。
2、本发明所述的方法确保了环化过程的完全进行，避免了中间体的残留及环合物在锌粉还原中降解产生基因毒性杂质2-(4-氨基苯基)丁酸。
3、本发明所述的方法通过控制氢化还原反应中乙酰胺杂质的产生途径进而控制环合物中残留的乙酰胺杂质在0.4％以下，避免了乙酰胺杂质在锌粉还原中生成基因毒性杂质2-(4-氨基苯基)丁酸。
4、本发明所述的方法降低了锌粉还原过程中反应温度，降低生产成本及对设备的要求，适合工业化生产。
具体实施方式
以下实施例作为对本发明的进一步说明，不应将其视为对本发明的限制。
实施例1
称取30g 2-(4-硝基苯基)丁酸、1.5g10％Pd/C催化剂，210mL乙酸置于一个500mL氢化反应釜中，氢气置换2-3次，压力维持在0.5MPa(中间需要补氢气)，20℃下搅拌反应，当氢气不再消耗时，停止反应，过滤除去Pd/C，得到2-(4-氨基苯基)丁酸滤液。
留样采用HPLC测得所得产物的纯度及有关物质的含量，IM-015杂质
的含量为0.26％，产物纯度99.61％。
实施例2
将实施例1中反应压力改为1Mpa，其余步骤及参数与实施例1保持一致，留样采用HPLC测得所得产物的纯度及有关物质的含量，测得IM-015杂质
的含量为6.17％，产物纯度为88.81％。
实施例3
将实施例1中反应压力改为1.5Mpa，其余步骤及参数与实施例1保持一致，留样采用HPLC测得所得产物的纯度及有关物质的含量，测得IM-015杂质
的含量为22.48％，2-(4-氨基苯基)丁酸纯度为65.34％。
实施例4
将实施例1中的2-(4-氨基苯基)丁酸滤液置于一个250ml反应瓶中，向里面加入1.0eq的邻苯二甲酸酐，在98℃左右搅拌溶清，然后升温至110℃，搅拌3h，反应结束后降温，离心干燥得到2-[4-1,3-二氧代-2-2异吲哚啉基]苯基丁酸，留样采用HPLC测得所得产物的纯度及有关物质的含量，IM-015杂质
的含量为0.39％，2-(4-氨基苯基)丁酸含量为0.03％，产物的纯度为98.41％。
实施例5
将实施例4中的温度修改为升温至80℃，其余条件与实施例4保持一致，留样采用HPLC测得所得产物的纯度及有关物质的含量，得到的IM-015杂质
的含量为3.4％，2-(4-氨基苯基)丁酸含量为0.12％，产物的纯度为94.67％。
实施例6
将实施例4中的2-(4-氨基苯基)丁酸滤液替换为实施例2中的滤液，其余条件与实施例4保持一致，留样采用HPLC测得所得产物的纯度及有关物质的含量，得到的IM-015杂质
的含量为9％，2-(4-氨基苯基)丁酸含量为0.36％，产品纯度为87.26％。
实施例7
将实施例4中的邻苯二甲酸酐的加入量修改为1.1eq，其余步骤及参数与实施例4保持一致，留样采用HPLC测得所得产物的纯度及有关物质的含量，得到的IM-015杂质
的含量为0.4％，2-(4-氨基苯基)丁酸含量为0.22％，产品纯度为97.68％。
实施例8
将3.0g实施例4制备的2-[4-1,3-二氧代-2-2异吲哚啉基]苯基丁酸和1.88g锌粉，140ml乙酸置于反应瓶中，升温至40℃，向里面通氯化氢气体，反应2h，得到反应液降温到室温，向反应溶液中加入1.4L水，加入完毕搅拌30分钟，过滤，滤饼用少量水淋洗，滤饼置于鼓风干燥箱75℃烘干得到吲哚布芬粗品，留样采用HPLC测得所得产物的纯度及有关物质的含量，其中基因毒性杂质2-(4-氨基苯基)丁酸的含量为31.4ppm，粗品纯度为99.03％。
实施例9
将实施例5得到的制备的2-[4-1,3-二氧代-2-2异吲哚啉基]苯基丁酸按照实施例8的条件进行制备得到吲哚布芬粗品，留样采用HPLC测得所得产物的纯度及有关物质的含量，其中基因毒性杂质2-(4-氨基苯基)丁酸的含量为0.1％，粗品纯度为90.05％。
实施例10
将实施例6制备的2-[4-1,3-二氧代-2-2异吲哚啉基]苯基丁酸按照实施例8的条件进行制备得到吲哚布芬粗品，留样采用HPLC测得所得产物的纯度及有关物质的含量，杂质2-(4-氨基苯基)丁酸的含量为0.15％，粗品纯度为89.03％。
实施例11
将实施例8得到的4.0g吲哚布芬粗品，56ml95％乙醇置于一个100ml反应瓶中，升温到78℃，搅拌60分钟，关闭加热，自然降温到室温，降温到10℃，搅拌2h，过滤，滤饼用少量冷的乙醇淋洗，滤饼置于鼓风干燥箱75℃烘干2h得到3.6g固体，基因毒性杂质2-(4-氨基苯基)丁酸的含量为0.21ppm，产品纯度99.87％。
实施例12
将实施例9得到的吲哚布芬粗品按照实施例10的方法进行精制，基因毒性杂质2-(4-氨基苯基)丁酸的含量为0.08％，产品纯度99.67％
实施例13
重复专利CN201710088477.3的实施例6并按照公开的专利进行活性炭精制得到的基因毒性杂质2-(4-氨基苯基)丁酸的含量为0.09％，产品纯度为99.6％。
Claims (13)
1.一种降低吲哚布芬基因毒性杂质含量的方法，其特征在于，包括环化反应：
其中，温度为110-118℃，时间为2.5-3h，控制IM-015杂质
含量低于0.4％。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的邻苯二甲酸酐的加入量至少为使所述的2-(4-氨基苯基)丁酸完全反应，优选为邻苯二甲酸酐与2-(4-氨基苯基)丁酸的物质的量之比为1.0～1.1：1，优选为1.05：1。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的环化反应有机酸为乙酸或丙酸。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括氢化还原反应：
其中，温度20-50℃，优选为20-30℃；氢气反应压力为0.2-0.5MPa。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的催化剂为Pd/C。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的催化剂的加入量以所述的2-(4-硝基苯基)丁酸的质量计为1％～5％。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的有机酸为甲酸、乙酸或丙酸；所述的有机酸的加入量以所述的2-(4-氨基苯基)丁酸的质量计为至少7L/Kg，优选为7～10L/Kg。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括以下锌粉还原反应：
其中，所述的反应温度为40-70℃，反应时间为2-3h。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的锌粉的加入量为3.0～7.0eq的2-[4-(1,3-二氧代-2-异吲哚啉基)]苯基丁酸；按质量体积比Kg/L来计，所述的2-[4-(1,3-二氧代-2-异吲哚啉基)]苯基丁酸与有机酸的比例为1:5～10。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的锌粉还原反应的有机酸为甲酸、乙酸或丙酸。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于：还包括将吲哚布芬粗品进行重结晶精制，所述的重结晶过程采用的溶剂为乙酸乙酯、丙酮、正庚烷、甲苯、85％-95％乙醇溶液、乙腈，优选为85％～95％乙醇溶液。
12.一种如权利要求1～12之一所述的方法制备的吲哚布芬，其基因毒性杂质2-(4-氨基苯基)丁酸的含量低于3.75ppm以下。
13.一种包含如权利要求12所述的吲哚布芬和药学上接受的辅料的药物制剂。
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| CN104744339A (zh) * | 2013-12-26 | 2015-07-01 | 张云 | 一种吲哚布芬的生产方法 |
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