CN115850154A - 一种吲哚布芬的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成工艺技术领域，具体涉及一种吲哚布芬的制备方法。以2‑(4‑氨基苯基)丁酸和2‑甲酰基苯甲酸通过缩合反应制备得到吲哚布芬亚胺；接着向反应体系中直接加入还原剂制得吲哚布芬胺；无需分离吲哚布芬胺，进一步向反应体系加入酸性试剂经环合反应制备得到吲哚布芬。本发明操作简单，收率高，产品质量好，适合工业化生产。

Description

一种吲哚布芬的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成工艺技术领域，具体涉及一种一种吲哚布芬的制备方法。
背景技术
吲哚布芬是抗血小板聚集药物，它能选择的作用于循环的血小板，阻断血栓形成，抑制血小板因子释放而发挥抗血小板聚集作用。这种抑制是可逆的，不改变血浆参数，无损血小板功能，并使变异常的血小板功能恢复正常。
专利文献EP0047674B1报道了一种以2-(4-氨基苯基)丁酸和2-甲酰基苯甲酸为原料，在还原剂条件下直接一步制备吲哚布芬的合成方法。
Figure BDA0004025678140000011
但是波兰专利PL172906B1对该路线进行了重复，证实了该路线实际得到的不是吲哚布芬，而是吲哚布芬胺。
波兰专利PL172906B1报道了一种吲哚布芬合成方法，以2-(4-氨基苯基)丁酸和2-甲酰基苯甲酸为原料经缩合反应制得吲哚布芬亚胺；过滤、分离后得到的吲哚布芬亚胺固体经还原反应生成吲哚布芬胺，吲哚布芬胺反应液经后处理后分离得到吲哚布芬胺固体；吲哚布芬胺固体在甲苯或二甲苯中高温回流制得吲哚布芬。
Figure BDA0004025678140000012
PL172906B1以吲哚布芬胺为原料通过使用甲苯或二甲苯高温回流分水的方法关环制备吲哚布芬，反应温度较高，并且需要不断的分水以保证反应的进行，反应效率非常低。该工艺每步中间体都需分离，生产周期较长。由该路线制得的产品颜色较差，需要通过活性炭脱色来解决产品颜色差的问题，总收率仅有60％，不具有工业化生产优势。
发明内容
本发明针对现有技术不足，开发了一种无需分离中间产物，在同一个反应体系中吲哚布芬胺在酸性试剂条件下直接关环生成吲哚布芬的工艺路线。本发明所述方法，操作简单，收率高，质量好，反应条件温和，适合工业化生产。
本发明具体技术方案如下：
一种吲哚布芬的制备方法，包括以下步骤：
(1)2-(4-氨基苯基)丁酸和2-甲酰基苯甲酸通过缩合反应制备吲哚布芬亚胺；
(2)向步骤(1)的反应体系中加入还原剂制得吲哚布芬胺；
Figure BDA0004025678140000021
(3)向步骤(2)的反应体系中加入酸性试剂经环合反应制备得到吲哚布芬。
Figure BDA0004025678140000022
本发明所述的方法，所述步骤(3)酸性试剂甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、富马酸、枸橼酸中的一种或几种。优选为乙酸。
本发明所述的方法，所述步骤(3)环合反应溶剂选自甲醇、无水乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷中的一种或几种。优选为无水乙醇。
本发明所述的方法，所述步骤(3)酸性试剂投料量与步骤(1)所述2-(4-氨基苯基)丁酸投料的摩尔比为(2.5～175)：1。优选摩尔比为(10～25)：1。
本发明所述的方法，所述步骤(3)反应温度为20～60℃。优选为30～40℃。
本发明所述的方法，所述步骤(1)反应溶剂为甲醇、无水乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷中一种或几种。
本发明所述的方法，所述步骤(2)还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中一种或几种，优选硼氢化钾；所述还原反应溶剂为甲醇、无水乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷中一种或几种，优选无水乙醇。
本发明所述的方法，所述步骤(2)还原反应温度为20～60℃。优选为30～35℃。
本发明优点：本发明采用“一锅法”，反应过程中无需对吲哚布芬亚胺分离，向反应体系中直接加入还原剂即可制得吲哚布芬胺；吲哚布芬胺也无需分离，也无需加入昂贵的酰胺缩合试剂，在反应体系中加入价格低廉的酸性试剂即可环合制得吲哚布芬。
本发明制备工艺中，酸性试剂关环解决了环合反应时间长，产品性状差、纯度低等问题，总收率高达90％以上，产品纯度高达100％。各步中间体均无需分离，操作简单，生产周期短，反应条件温和，具有非常可观的工业化生产价值。
附图说明
图1为本发明中吲哚布芬产品的核磁共振氢谱(1H NMR)。
图2为本发明中吲哚布芬产品的核磁共振碳谱(13C NMR)。
图3为本发明中吲哚布芬产品的高分辨质谱(HRMS)。
图4为本发明中吲哚布芬产品的红外光谱(IR)。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围，除特殊说明外，下述实施例中均采用常规现有技术完成。
实施例1以无水乙醇做溶剂，考察不同酸性试剂对环合反应的影响
向5L三口瓶中加入无水乙醇450g，开启搅拌，加入2-(4-氨基苯基)丁酸100g，加热至35℃，加入2-甲酰基苯甲酸的无水乙醇溶液(2-甲酰基苯甲酸85g溶于无水乙醇350g中)，35℃搅拌2小时。降温至5℃，缓慢加入硼氢化钾20g，室温搅拌2小时。向反应液中加入酸性试剂，加热，搅拌。反应完成后，向反应液中加入水1000g，搅拌1小时，过滤，滤饼烘干得吲哚布芬。
吲哚布芬的纯度检测方法如下：
参照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)，HPLC检测报告限均为0.01％。
溶剂：水(用磷酸调节pH值至2.5)-乙腈(10:90)。
供试品溶液：取本品适量，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液。
对照溶液：精密量取供试品溶液适量，用溶剂定量稀释制成1ml中约含1μg的溶液。
系统适用性溶液：取本品、杂质ⅰ-8对照品和甲苯各适量，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中分别约含1mg、4μg和10μg的溶液。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(推荐使用Agilent Infinity LabPoroshell 120EC-C18，4.6mm×250mm，4μm或柱效相当的色谱柱)；以水(用磷酸调节pH值至2.5)-乙腈(90:10)为流动相A，以水-乙腈(10:90)为流动相B，按下表进行梯度洗脱；柱温为30℃；流速为每分钟1ml；检测波长为215nm；进样体积为10μl。
Figure BDA0004025678140000041
环合反应使用不同酸性试剂制得的吲哚布芬的结果如表1所示。
表1
酸性试剂 用量 反应温度 反应时间 吲哚布芬产量 收率 纯度
1 乙酸 400g 35℃ 4h 150.5g 91.33％ 99.98％
2 甲酸 850g 70℃ 6h 85.4g 45.81％ 99.31％
3 乙酸酐 280g 50℃ 15h 10.8g 5.81％ 90.32％
4 丙酸酐 560g 30℃ 1h 17.0g 10.32％ 86.38％
5 浓盐酸 1850g 70℃ 3h 26.1g 15.81％ 89.12％
6 枸橼酸 3500g 70℃ 4h 42.3g 25.62％ 99.32％
结果显示本发明一锅法制得的产品纯度较高，不同的酸性试剂均具有一定的关环能力，其中乙酸的效果最好，吲哚布芬收率可达91.33％，纯度为99.98％。
吲哚布芬的精制：
向2L三口瓶中加入无水乙醇768.6g，搅拌下加入吲哚布芬85.4g，升温至回流，固体溶解后降温至0℃～5℃，搅拌约3h，过滤，滤饼45℃～50℃干燥，得吲哚布芬82.8g，收率97.0％，纯度：100％。
实施例2以无水乙醇做溶剂，考察不同碱性试剂对环合反应的影响
向5L三口瓶中加入无水乙醇450g，开启搅拌，加入2-(4-氨基苯基)丁酸100g，加热至35℃，加入2-甲酰基苯甲酸的无水乙醇溶液(2-甲酰基苯甲酸85g溶于无水乙醇350g中)，35℃搅拌2小时。降温至5℃，缓慢加入硼氢化钾20g，室温搅拌2小时。向反应液中加入碱性试剂，室温搅拌。反应完成后，向反应液中加入水1000g，滴加盐酸至pH约3，搅拌1小时，过滤，滤饼烘干得吲哚布芬。
环合反应使用不同碱性试剂制得的吲哚布芬的结果如表2所示。
表2
碱性试剂 用量 反应时间 吲哚布芬产量 收率 纯度
1 三乙胺 270g 1h 36.2g 21.96％ 94.93％
2 氢氧化钠 53g 2h 23.6g 14.35％ 92.95％
3 碳酸钾 260g 2h 24.6g 6.82％ 75.93％
结果显示碱性试剂的关环能力相对酸性试剂较弱，收率普遍不高，产品纯度较差。
实施例3酸性试剂选择乙酸，考察不同反应溶剂对环合反应的影响
向5L三口瓶中加入反应溶剂，开启搅拌，加入2-(4-氨基苯基)丁酸100g，加热至35℃，加入2-甲酰基苯甲酸的异丙醇溶液(2-甲酰基苯甲酸85g溶于异丙醇中)，35℃搅拌2小时。降温至5℃，缓慢加入硼氢化钾20g，室温搅拌2小时。向反应液中加入乙酸400g，加热至35℃搅拌4小时。反应完成，向反应液中加入水1000g，搅拌1小时，过滤，滤饼烘干得吲哚布芬。
环合反应使用不同反应溶剂制得的吲哚布芬的结果如表3所示。
表3
反应溶剂 用量 吲哚布芬产量 收率 纯度
1 异丙醇 450g 129.1g 78.35％ 99.71％
2 叔丁醇 450g 127.8g 77.56％ 99.45％
3 四氢呋喃 400g 41.3g 25.08％ 99.80％
4 丙酮 400g 25.0g 15.17％ 93.25％
5 二氯甲烷 400g 3.5g 2.13％ 82.16％
结果表明，不同的反应溶剂对吲哚布芬的收率影响较大，其中使用醇类试剂效果较好，乙醇的效果最优。
实施例4酸性试剂选择乙酸，考察不同乙酸用量对环合反应的影响
向5L三口瓶中加入无水乙醇450g，开启搅拌，加入2-(4-氨基苯基)丁酸100g，加热至35℃，加入2-甲酰基苯甲酸的无水乙醇溶液(2-甲酰基苯甲酸85g溶于无水乙醇350g中)，35℃搅拌2小时。降温至5℃，缓慢加入硼氢化钾20g，室温搅拌2小时。向反应液中加入乙酸，加热至35℃搅拌4小时。反应完成，向反应液中加入水1000g，搅拌1小时，过滤，滤饼烘干得吲哚布芬。
环合反应使用不同当量乙酸时制得的吲哚布芬的结果如表4所示。
表4
乙酸用量 反应时间 吲哚布芬产量 收率 纯度
1 833g 4h 149.7g 90.87％ 99.92％
2 2267g 2h 141.6g 85.90％ 99.93％
3 333g 5h 149.0g 90.42％ 99.94％
4 50g 12h 137.2g 83.23％ 98.21％
结果表明乙酸的用量对吲哚布芬收率影响不大，乙酸用量约为2-(4-氨基苯基)丁酸投料量的10～25倍当量时收率较高且产品质量无明显差异。
实施例5考察环合温度对环合反应的影响
向5L三口瓶中加入无水乙醇450g，开启搅拌，加入2-(4-氨基苯基)丁酸100g，加热至45℃，加入2-甲酰基苯甲酸的无水乙醇溶液(2-甲酰基苯甲酸85g溶于无水乙醇350g中)，45℃搅拌2小时。降温至5℃，缓慢加入硼氢化钾20g，室温搅拌2小时。向反应液中加入乙酸400g，加热，搅拌1。反应完成后，向反应液中加入水1000g，搅拌1小时，过滤，滤饼烘干得吲哚布芬。
环合反应使用不同当量乙酸时制得的吲哚布芬的结果如表5所示。
表5
反应温度 反应时间 吲哚布芬产量 收率 纯度
1 60℃ 1h 140.7g 86.08％ 99.55％
2 20℃ 8h 147.1g 89.27％ 99.95％
结果显示，环合反应温度过高或过低都会影响吲哚布芬的收率，但是影响有限。
实施例6考察一锅法中还原剂对吲哚布芬收率的影响(无水乙醇做溶剂，乙酸关环)
向5L三口瓶中加入无水乙醇450g，开启搅拌，加入2-(4-氨基苯基)丁酸100g，加热至35℃，加入2-甲酰基苯甲酸的无水乙醇溶液(2-甲酰基苯甲酸85g溶于无水乙醇350g中)，35℃搅拌2小时。降温至5℃，缓慢加入还原剂，一定温度下搅拌一定时间。向反应液中加入乙酸400g，加热至40℃搅拌4小时。反应完成，向反应液中加入水1000g，搅拌1小时，过滤，滤饼烘干得吲哚布芬。
还原反应对吲哚布芬收率的影响结果如表6所示。
表6
Figure BDA0004025678140000071
结果显示还原剂的种类和反应温度对环合反应影响有限，温度不宜超过60℃。

Claims (10)

1.一种吲哚布芬的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)2-(4-氨基苯基)丁酸和2-甲酰基苯甲酸通过缩合反应制备吲哚布芬亚胺；
(2)向步骤(1)的反应体系中加入还原剂制得吲哚布芬胺；
(3)向步骤(2)的反应体系中加入酸性试剂经环合反应制备得到吲哚布芬。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)酸性试剂甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、富马酸、枸橼酸中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述酸性试剂为乙酸。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)环合反应溶剂选自甲醇、无水乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)所述的环合反应所需溶剂为无水乙醇。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)酸性试剂的投料量与步骤(1)所述2-(4-氨基苯基)丁酸投料的摩尔比为(2.5～175)：1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)酸性试剂与步骤(1)所述2-(4-氨基苯基)丁酸投料的摩尔比为(10～25)：1。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)反应温度为20～60℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)反应溶剂为甲醇、无水乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷中一种或几种。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中一种或几种；所述还原反应溶剂为甲醇、无水乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷中一种或几种。
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