CN108467396B - 一种更昔洛韦的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种更昔洛韦的制备方法，属于医药合成技术领域。将1,3‑二乙酰氧‑2‑(乙酰氧基甲氧基)丙烷、2,9‑二乙酰鸟嘌呤和催化剂在微波反应器中缩合，生成三乙酰更昔洛韦；然后三乙酰更昔洛韦粗品在微波反应器中进行水解后，得到更昔洛韦粗品，纯化后得到高纯度更昔洛韦。本发明使用微波反应器，反应选择性好，原料二乙酰鸟嘌呤残存少，转化率高；消除了后处理异构体比率变化的弊端，得到的中间体质量较好，减化操作步骤，降低成本；并提高更昔洛韦的合成质量，生产效率高。

Description

一种更昔洛韦的制备方法
技术领域
本发明涉及一种更昔洛韦的制备方法，属于有机化学中的药物合成领域。
背景技术
更昔洛韦化学名9-(1,3-二羟基-2-丙氧甲基)-鸟嘌呤(1)，是核苷类抗病毒药鸟嘌呤核苷的衍生物，适应症是严重免疫功能低下所致的巨细胞病毒性视网膜炎、艾滋病、器管移植、恶性肿瘤等，以及肺炎、胃肠炎、肝脏和中枢神经系统CMV感染者，在临床上已得到广泛应用。
Figure BDA0001641089710000011
关于更昔洛韦的合成，文献报道的方法有很多，基本上以鸟嘌呤及其衍生物为主要原料与各种乙酰氧甲基醚或卤甲基醚进行缩合反应，经一步或几步反应得到更昔洛韦的重要中间体三乙酰更昔洛韦(2)，化学名为9-(1,3-二乙酰氧基-2-丙氧甲基)-N2-乙酰基鸟嘌呤，再经一步水解反应即可得到更昔洛韦，三乙酰更昔洛韦的质量好坏直接影响更昔洛韦的质量，如果三乙酰更昔洛韦的质量差，那么水解得到更昔洛韦很难达到质量标准，即使通过多次纯化达到质量标准，也造成了巨大的收率损失。
欧洲专利EP49072报道以2-N-乙酰鸟嘌呤为原料，经六甲基二硅烷胺(HMDS)硅烷化后与1,3-二苄氧基-2-氯甲氧基丙烷缩合，柱层析分离异构体，水解，钯炭催化氢化脱苄基等反应后得到更昔洛韦。此合成工艺中用到硅烷化试剂、剧毒的氰化汞、柱层析及贵金属脱苄基，难以大量制备。
US2005176955报道了一种采用2,9-二乙酰鸟嘌呤和1.3-二乙酰氧-2(乙酰氧基甲氧基)丙烷在硫酸、甲磺酸或对甲苯磺酸的催化条件下制备三乙酰更昔洛韦的方法，采用该催化剂三乙酰更昔洛韦的收率45～70.2％，异构体(2)和(3)比率为3：6，得到的三乙酰更昔洛韦(2)纯度在95％左右，异构体1～3％左右，但中间体质量和收率还不到理想状态，影响水解后更昔洛韦的质量。
Figure BDA0001641089710000021
US2006142574 A1、WO2004048380A1和WO2004039808A2报道了关于三乙酰更昔洛韦异构体(2)和异构体(3)分离、纯化的方法，通过采用混合溶剂精制三乙酰更昔洛韦，但是由于粗品三乙酰更昔洛韦中含有大量没有反应完全的单乙酰鸟嘌呤，导致工业化生产中过滤困难，无法大批量生产，同时采用的溶试剂比较多，不利于工业化生产，其分离效率和效果也不是很理想。
因此，综上所述，现阶段更昔洛韦生产工艺主要存在以下两个问题：一是受温度和催化剂的影响，反应时间长导致能源浪费，且原料难以反应完全，残存的原料较多，不易纯化，二是中间体三乙酰更昔洛韦(2)和异构体(3)的分离纯化，大量异构体(3)的存在导致后处理操作繁琐，三乙酰更昔洛韦(2)产品收率和质量降低。提高反应的转化率、减少原料残存、减少异构体的含量及减少溶剂使用量是工业化生产中的难点。
发明内容
本发明的目的在于克服上述技术存在的缺陷，提供一种更昔洛韦的制备方法，该方法减少原料的残存，有效的降低异构体比率，反应的产物易分离，产品生产周期缩短，收率大大提高，产品成本下降明显，有利于工业化大生产。
一种更昔洛韦的制备方法，本发明所采用的技术方案，包括如下步骤：
(1)将有机溶剂I、1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、2,9-二乙酰鸟嘌呤和催化剂加入微波反应器中，升温缩合，减压浓缩蒸除有机溶剂I，得到残余物经处理得三乙酰更昔洛韦；
(2)将上述三乙酰更昔洛韦和有机溶剂II加入微波反应器中，升温水解，蒸除有机溶剂II，冷却至室温，加入酸调节pH到中性，加入活性炭脱色，结晶后得到更昔洛韦粗品；
(3)将上述更昔洛韦粗品和有机溶剂III一起投入到反应釜中，升温至80-100℃搅拌至溶解，然后冷却至40-50℃，加入有机溶剂IV，继续冷却后保温，过滤得更昔洛韦纯品。
反应路线如下：
Figure BDA0001641089710000041
进一步地，所述步骤(1)中有机溶剂I选自N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜，且其用量为2,9-二乙酰鸟嘌呤重量的3-5倍。
进一步地，所述步骤(1)中1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、2,9-二乙酰鸟嘌呤的摩尔比为1：1～5；催化剂选自三氟化硼乙醚、三氟化硼四氢呋喃或三氟化硼二甲醚，其用量为2,9-二乙酰鸟嘌呤摩尔量的5％-50％。
进一步地，所述步骤(1)中反应温度范围为80～100℃；反应时间为10～12h。
进一步地，所述步骤(1)进一步包括，向所述残留物中加入一定量的乙酸乙酯，然后升温至回流，降温冷却，保温析晶，过滤，得三乙酰更昔洛韦。
进一步地，所述步骤(1)乙酸乙酯的用量为2,9-二乙酰鸟嘌呤和1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷质量之和的2-5倍；冷却结晶温度为0～5℃，保温析晶时间为为1-24小时。
进一步地，所述步骤(2)中有机溶剂II为5％-10％氢氧化钾水溶液；反应温度为50-70℃，水解时间为0.5-1小时。
进一步地，所述步骤(2)中调节pH值所用酸选自盐酸、硫酸、硝酸中的一种或多种。
进一步地，所述步骤(3)中有机溶剂III选自DMSO或DMF，且所述有机溶剂III的用量为更昔洛韦粗品的3-10倍量。
进一步地，所述步骤(3)中有机溶剂IV选自甲醇或乙醇，冷却温度为15-25℃，保温时间为3-5h。
发明有益效果
(1)使用微波反应进行缩合和水解反应。缩合反应温度由现有技术的100-150℃降为80-100℃，反应时间由24-48小时缩短为10-12小时；水解反应温度由现有技术的80-130℃降为50-70℃，反应时间由2-8小时缩短为0.5-1小时；原料转化率高，大大节省了能耗和缩短产品的生产周期。
(2)使用催化剂三氟化硼的有机溶液进行2,9-二乙酰基鸟嘌呤和2-乙酰氧基甲氧基-1,3-二乙酰氧基丙烷进行缩合反应，反应选择性好，反应液中三乙酰更昔洛韦异构体(3)的含量由30-35％降为5-8％，避免了多次纯化中间体的过程，提高了收率，降低成本，减少三废和环境污染。
(3)由于微波反应，副反应少，得到的中间体三乙酰更昔洛韦质量较好，消除了更昔洛韦产品含量低的问题。
具体实施方式
实施例1
第一步，将2,9-二乙酰鸟嘌呤50.0g(0.21mol，1.0eq)，1,3-二乙酰氧-2(乙酰氧基甲氧基)丙烷104.2g(0.42mol，2.0eq)，三氟化硼乙醚3.0g(0.021mol，0.1eq)，N,N-二甲基甲酰胺200g投入微波反应器中，升温至100℃反应10小时,减压蒸出溶剂，降至常温，加入450g乙酸乙酯，回流1小时，降温0～5℃，保温1小时，抽滤，干燥得到三乙酰更昔洛韦化合物(2)68.3g，收率85.3％，纯度95.6％，化合物(3)即异构体3.1％。mp 172-173℃，MS(m/z)382.3(M+H)+。
第二步，将上步所得三乙酰更昔洛韦化合物(2)68.3g和7％氢氧化钾溶液200g投入微波反应器中，升温至50℃反应1小时,冷却至常温，加入盐酸调节pH到中性，加入3.4g活性炭，接着溶清，升温回流脱色1小时，过滤，滤液冷却至10℃析晶，过滤，烘干得到更昔洛韦粗品38.3g，收率83.7％，纯度96.9％。
第二步采用上述相同反应条件，更换不同碱的反应结果如下：
碱 收率 纯度
10％Na<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> 64.7％ 90.5％
10％K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> 68.6％ 91.8％
10％CS<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> 68.2％ 92.0％
10％NaHCO<sub>3</sub> 0 N/A
10％KOH 84.2％ 97.1％
10％NaOH 76.9％ 94.3％
20％KOH 75.4％ 92.4％
20％NaOH 70.2％ 93.7％
5％KOH 83.3％ 96.8％
5％NaOH 75.5％ 93.2％
第三步，将上步所得更昔洛韦粗品38.3g和DMSO115g投入到反应瓶中，升温90℃搅拌至溶解，然后冷却到40℃，加入甲醇345g，继续冷却到20℃进行保温4小时，过滤，甲醇淋洗，干燥得纯品更昔洛韦31.4g，收率82.1％，纯度99.2％，mp 249-250℃，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):10.64(bs,1H,N H),7.80(s 1H,H-8),6.50(s,2H,NH2),5.44(s,2H,H-1'),4.61(p,J＝6Hz,1H,H-4'),3.35-3.58(m,H-3'and H-5')，MS(m/z)278(M+Na)+。
实施例2
第一步，将2,9-二乙酰鸟嘌呤50.0g(0.21mol，1.0eq)，1,3-二乙酰氧-2(乙酰氧基甲氧基)丙烷156.4g(0.63mol，3.0eq)，三氟化硼四氢呋喃1.4g(0.01mol，0.05eq)，二甲基亚砜150g投入微波反应器中，升温至80℃反应12小时,减压蒸出溶剂，降至常温，加入600g乙酸乙酯，回流1小时，降温0～5℃，保温2小时，抽滤，干燥得到三乙酰更昔洛韦化合物(2)67.1g，收率83.9％，纯度96.4％，化合物(3)即异构体2.9％。mp 172-173℃。
第二步，将上步所得三乙酰更昔洛韦化合物(2)67.1g和10％氢氧化钾溶液200g投入微波反应器中，升温至70℃反应0.5小时,冷却至常温，加入硫酸调节PH到中性，加入3.3g活性炭，接着溶清，升温回流脱色1小时，过滤，滤液冷却至10℃析晶，过滤，烘干得到更昔洛韦粗品37.5g，收率84.2％，纯度97.1％。
第三步，将上步所得更昔洛韦粗品37.5g和DMF 187g投入到反应瓶中，升温90℃搅拌至溶解，然后冷却到40℃，加入甲醇561g，继续冷却到20℃进行保温5小时，过滤，甲醇淋洗，干燥得纯品更昔洛韦31.0g，收率82.8％，纯度99.0％，mp 249-250℃。
实施例3
第一步，将2,9-二乙酰鸟嘌呤100.0g(0.42mol，1.0eq)，1,3-二乙酰氧-2(乙酰氧基甲氧基)丙烷260.6g(1.05mol，2.5eq)，三氟化硼二甲醚9.5g(0.08mol，0.2eq)，N,N-二甲基乙酰胺500g投入微波反应器中，升温至100℃反应10小时,减压蒸出溶剂，降至常温，加入1500g乙酸乙酯，回流1小时，降温0～5℃，保温3小时，抽滤，干燥得到三乙酰更昔洛韦化合物(2)133.2g，收率83.2％，纯度96.1％，化合物(3)即异构体3.5％，mp 172-173℃。
第二步，将上步所得三乙酰更昔洛韦化合物(2)133.2g和5％氢氧化钾溶液500g投入微波反应器中，升温至70℃反应0.5小时,冷却至常温，加入硫酸调节pH到中性，加入6.7g活性炭，接着溶清，升温回流脱色1小时，过滤，滤液冷却至10℃析晶，过滤，烘干得到更昔洛韦粗品74.3g，收率83.3％，纯度96.8％。
第三步，将上步所得更昔洛韦粗品74.3g和DMSO 446g投入到反应瓶中，升温90℃搅拌至溶解，然后冷却到40℃，加入乙醇1784g，继续冷却到20℃进行保温4小时，过滤，乙醇淋洗，干燥得纯品更昔洛韦59.9g，收率80.6％，纯度99.2％，mp 249-250℃。
实施例4
第一步，将2,9-二乙酰鸟嘌呤100.0g(0.42mol，1.0eq)，1,3-二乙酰氧-2(乙酰氧基甲氧基)丙烷208.5g(0.84mol，2.0eq)，三氟化硼乙醚2.8g(0.02mol，0.05eq)，N,N-二甲基甲酰胺400g投入微波反应器中，升温至90℃反应11小时,减压蒸出溶剂，降至常温，加入1200g乙酸乙酯，回流1小时，降温0～5℃，保温2小时，抽滤，干燥得到三乙酰更昔洛韦化合物(2)135.0g，收率84.3％，纯度96.3％，化合物(3)即异构体3.3％，mp 172-173℃。
第二步，将上步所得三乙酰更昔洛韦化合物(2)135.0g和7％氢氧化钾溶液500g投入微波反应器中，升温至70℃反应0.5小时,冷却至常温，加入盐酸调节pH到中性，加入6.8g活性炭，接着溶清，升温回流脱色1小时，过滤，滤液冷却至10℃析晶，过滤，烘干得到更昔洛韦粗品75.5g，收率83.6％，纯度97.0％。
第三步，将上步所得更昔洛韦粗品75.5g和DMF 302g投入到反应瓶中，升温90℃搅拌至溶解，然后冷却到40℃，加入乙醇1510g，继续冷却到20℃进行保温3小时，过滤，乙醇淋洗，干燥得纯品更昔洛韦62.2g，收率82.4％，纯度99.2％，mp 249-250℃。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (4)

1.一种更昔洛韦的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
第一步，将2,9-二乙酰鸟嘌呤50.0g、1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷104.2g、三氟化硼乙醚3.0g和N,N-二甲基甲酰胺200g投入微波反应器中，升温至100℃反应10小时，减压蒸出溶剂，降至常温，加入450g乙酸乙酯，回流1小时，降温0～5℃，保温1小时，抽滤，干燥得到三乙酰更昔洛韦68.3g，收率85.3％，纯度95.6％，异构体3.1％；
第二步，将上步所得三乙酰更昔洛韦68.3g和7％氢氧化钾溶液200g投入微波反应器中，升温至50℃反应1小时,冷却至常温，加入盐酸调节pH到中性，加入3.4g活性炭，接着溶清，升温回流脱色1小时，过滤，滤液冷却至10℃析晶，过滤，烘干得到更昔洛韦粗品38.3g，收率83.7％，纯度96.9％；
第三步，将上步所得更昔洛韦粗品38.3g和DMSO 115g投入到反应瓶中，升温90℃搅拌至溶解，然后冷却到40℃，加入甲醇345g，继续冷却到20℃进行保温4小时，过滤，甲醇淋洗，干燥得纯品更昔洛韦31.4g，收率82.1％，纯度99.2％。
2.一种更昔洛韦的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
第一步，将2 ,9-二乙酰鸟嘌呤50.0g、1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷156.4g、三氟化硼四氢呋喃1.4g和二甲基亚砜150g投入微波反应器中，升温至80℃反应12小时,减压蒸出溶剂，降至常温，加入600g乙酸乙酯，回流1小时，降温0～5℃，保温2小时，抽滤，干燥得到三乙酰更昔洛韦67.1g，收率83.9％，纯度96.4％，异构体2.9％；
第二步，将上步所得三乙酰更昔洛韦67.1g和10％氢氧化钾溶液200g投入微波反应器中，升温至70℃反应0.5小时,冷却至常温，加入硫酸调节pH到中性，加入3.3g活性炭，接着溶清，升温回流脱色1小时，过滤，滤液冷却至10℃析晶，过滤，烘干得到更昔洛韦粗品37.5g，收率84.2％，纯度97.1％；
第三步，将上步所得更昔洛韦粗品37.5g和DMF 187g投入到反应瓶中，升温90℃搅拌至溶解，然后冷却到40℃，加入甲醇561g，继续冷却到20℃进行保温5小时，过滤，甲醇淋洗，干燥得纯品更昔洛韦31.0g，收率82.8％，纯度99.0％。
3.一种更昔洛韦的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
第一步，将2,9-二乙酰鸟嘌呤100.0g、1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷260.6g、三氟化硼二甲醚9.5g和N,N-二甲基乙酰胺500g投入微波反应器中，升温至100℃反应10小时,减压蒸出溶剂，降至常温，加入1500g乙酸乙酯，回流1小时，降温0～5℃，保温3小时，抽滤，干燥得到三乙酰更昔洛韦133.2g，收率83.2％，纯度96.1％，异构体3.5％；
第二步，将上步所得三乙酰更昔洛韦133.2g和5％氢氧化钾溶液500g投入微波反应器中，升温至70℃反应0.5小时,冷却至常温，加入硫酸调节pH到中性，加入6.7g活性炭，接着溶清，升温回流脱色1小时，过滤，滤液冷却至10℃析晶，过滤，烘干得到更昔洛韦粗品74.3g，收率83.3％，纯度96.8％；
第三步，将上步所得更昔洛韦粗品74.3g和DMSO 446g投入到反应瓶中，升温90℃搅拌至溶解，然后冷却到40℃，加入乙醇1784g，继续冷却到20℃进行保温4小时，过滤，乙醇淋洗，干燥得纯品更昔洛韦59.9g，收率80.6％，纯度99.2％。
4.一种更昔洛韦的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
第一步，将2,9-二乙酰鸟嘌呤100 .0g、1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷208.5g、三氟化硼乙醚2.8g和N,N-二甲基甲酰胺400g投入微波反应器中，升温至90℃反应11小时,减压蒸出溶剂，降至常温，加入1200g乙酸乙酯，回流1小时，降温0～5℃，保温2小时，抽滤，干燥得到三乙酰更昔洛韦135.0g，收率84.3％，纯度96.3％，异构体3.3％；
第二步，将上步所得三乙酰更昔洛韦135.0g和7％氢氧化钾溶液500g投入微波反应器中，升温至70℃反应0.5小时,冷却至常温，加入盐酸调节pH到中性，加入6.8g 活性炭，接着溶清，升温回流脱色1小时，过滤，滤液冷却至10℃析晶，过滤，烘干得到更昔洛韦粗品75.5g，收率83.6％，纯度97.0％；
第三步，将上步所得更昔洛韦粗品75.5g和DMF 302g投入到反应瓶中，升温90℃搅拌至溶解，然后冷却到40℃，加入乙醇1510g，继续冷却到20℃进行保温3小时，过滤，乙醇淋洗，干燥得纯品更昔洛韦62.2g，收率82.4％，纯度99.2％。
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