CN107540646B - 维拉佐酮中间体合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种维拉佐酮中间体合成方法,以6‑硝基香豆素为起始原料原料,经开环、分子内关环、酯化、还原、哌嗪环制备等步骤,得到维拉佐酮关键中间体式Ⅰ化合物5‑(1‑哌嗪基)‑2‑苯并呋喃‑2‑羧酸乙酯。本发明合成路线简单,目标产物收率较高,适合工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域,具体涉及一种维拉佐酮中间体的合成方法。
背景技术
盐酸维拉佐酮(Vilazodone hydrochloride),化学名称为5-[4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]-1-哌嗪基]-2-苯并呋喃甲酰胺盐酸盐,是由Clinical Data公司开发的抗抑郁新药。2011年1月美国食品药品管理局(FDA)批准盐酸维拉佐酮片用于治疗成年人中重度抑郁症(MDD),与现有临床抗抑郁药物比较,盐酸维拉佐酮具有起效快,安全性高,对患者没有性功能障碍副作用等特点。其化学结构如式(A)所示:
5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯是盐酸维拉佐酮合成的重要中间体,专利CN1106811报道盐酸维拉佐酮的的路线如下:
作为制备盐酸维拉佐酮的关键中间体,5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯的制备方法较多,文献Bioorganic&Medicinal Chemistry 22(2014)4924–4934报道了以水杨醛为起始原料,经硝代、环合、还原、取代制备得目标产物的方法。
该方法是较常用的合成5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯的制备方法,该方法存在反应时间长,提纯困难,收率不高等问题。
专利CN102964323A报道以对取代哌嗪苯酚为起始原料,经付克酰基化、环合、氨解制备5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯的路线,合成路线如下:
该合成路线在付克酰基化反应步骤中需要用到氮气保护,在氨解过程中需要加压反应,不利于放大生产。
美国发明专利US2003125558A1报道了以5-溴-2-苯并呋喃羧酸乙酯为中间体的合成路线,合成路线如下:
该合成路线以5-溴水杨醛为起始原料经环合、取代、氨解、脱保护得到5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯。该路线第一步环合需要氮气保护且反应时间较长,收率较低,不利于放大生产。
现有技术中制备维拉佐酮中间体5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯,大多采用5-硝基水杨醛为起始原料,经环合、取代等工序制备目标产物。在环合工艺中存在反应时间长,收率不高及后处理繁琐等问题,因此需要寻求操作更简便,收率更高的合成方法。
发明内容
为解决上述技术问题,本发明提供了一种操作简便,收率较高的的生产工艺。本发明是通过如下技术方案实现的:
以6-硝基香豆素为起始原料,经开环、分子内关环、酯化、还原、哌嗪环制备等步骤,得到维拉佐酮关键中间体式Ⅰ化合物5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。反应流程如下:
步骤a是水解开环步骤,开环试剂选自碱金属氢氧化物,可以是氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾,还可以是氢氧化钠。
步骤b是关环步骤,式Ⅲ化合物在碱性物质存在和催化剂的作用下关环得式Ⅳ化合物,其中碱性物质选自碱金属的碳酸盐,可以是碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯,还可以是碳酸铯;反应催化剂选自卤化铜或卤化亚铜,可以是氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化铜或碘化亚铜,还可以是氯化铜;反应溶剂选自DMSO或DMF。
步骤c是酯化步骤,式Ⅳ化合物在酸性催化剂作用下加热反应得式Ⅴ化合物,其中酸性催化剂选自硫酸、对甲苯磺酸或二氯亚砜,优选硫酸,溶剂选自乙醇。
步骤d是硝基还原步骤,硝基还原常用的还原方法均可用于步骤d还原。步骤d的还原方法还可以是催化加氢还原,催化剂选自金属催化剂,如兰尼镍、钯炭等。氢供体选自氢气、甲酸铵、异丙醇等。钯炭可以是5%、10%、15%的钯炭。
步骤e是关环步骤,用于制备哌嗪环。式Ⅵ化合物与二(2-氯乙基)胺或其盐反应得式Ⅰ化合物,
本发明提供一种较优的合成方法,具体反应流程如下:
本发明采用分子内环合实现了苯并呋喃结构的构建,简化了生产工艺,缩短了反应时间,提高了产物收率。
具体实施方式
以下所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。
实施例1
在反应瓶中加入6-硝基香豆素19.1g,氢氧化钠8.3g,乙醇100ml,水100ml,加热至回流反应4小时。反应完毕,加入稀盐酸调节pH至3~4,过滤,真空干燥得3-(2-羟基-5-硝基苯基)丙烯酸17.6g,收率84.1%。
实施例2
将按实施例1制备的3-(2-羟基-5-硝基苯基)丙烯酸20.9g溶于DMF 100ml,加入氯化铜2.1g,碳酸铯5.0g,加热至100℃反应5小时,反应完毕,将反应液倒入冰水300ml,过滤,滤饼真空干燥后用乙醇/水混合溶剂250ml重结晶,得5-硝基苯并呋喃-2-羧酸17.6g,收率85.0%,纯度97.7%。
实施例3
将按实施例1制备的3-(2-羟基-5-硝基苯基)丙烯酸20.9g溶于DMSO 100ml,加入碘化亚铜2.5g,碳酸铯5.0g,加热至100℃反应5小时,反应完毕,将反应液倒入冰水300ml,过滤,滤饼真空干燥后用乙醇/水混合溶剂250ml重结晶,得5-硝基苯并呋喃-2-羧酸15.9g,收率76.7%,纯度95.0%。
实施例4
将按实施例2制备的5-硝基苯并呋喃-2-羧酸20.7g加入反应瓶中,加入乙醇250ml,浓硫酸5ml,加热回流反应2小时。反应完毕,减压浓缩回收乙醇,浓缩除去大部分乙醇后,加入水250ml,用0.1mol/LNaOH调节pH=7~8,过滤,滤饼水洗,真空干燥得5-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯19.8g,收率84.2%,纯度98.7%。
实施例5
将按实施例4制备的5-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯23.5g加入反应瓶中,加入乙醇200ml,加入5%钯炭3g,用氢气置换3次,控制氢气压力为0.4-0.5MPa,30℃加氢反应3小时,反应完毕,过滤,滤液减压浓缩至干得5-胺基苯并呋喃-2-羧酸乙酯19.5g,收率95.1%,纯度98.8%。
实施例6
将按实施例5制备5-胺基苯并呋喃-2-羧酸乙酯20.5g、二(2-氯乙基)胺盐酸盐18.0g、碳酸钠20g、乙醇300ml加入反应瓶中,加热50至60℃搅拌反应4小时,过滤出去不溶物,滤液减压浓缩除去大部分溶剂,加入水200ml,二氯甲烷200ml搅拌萃取。滤液减压浓缩浆状物后过滤,固体转真空干燥箱40至50℃干燥8小时,得成品5-(1-哌嗪基)-2-苯并呋喃-2-羧酸乙酯约22.8g,收率83.1%,纯度99.5%,MS:275.13(M+H+)。
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