WO2011042890A2 - Utilisation de composés phénoliques pour la déglycation des protéines - Google Patents

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WO2011042890A2
WO2011042890A2 PCT/IB2010/054561 IB2010054561W WO2011042890A2 WO 2011042890 A2 WO2011042890 A2 WO 2011042890A2 IB 2010054561 W IB2010054561 W IB 2010054561W WO 2011042890 A2 WO2011042890 A2 WO 2011042890A2
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Daniel Jean
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Definitions

  • the present invention relates to the identification and use of compounds capable of reversing the glycation reaction of proteins and thus relates to the field of treatment of disorders caused by protein glycation.
  • the proteins all react with reducing sugars during a passive, spontaneous, enzyme-free reaction to give condensed compounds more or less irreversibly.
  • This reaction is the Maillard reaction, whose mechanisms were first described by J. E. Hodge in 1953 (Hodge, J.E. J. Agric., Food Chem., 1953, 1, 928-943). This reaction gives rise to multiple rearranged compounds such as Amadori bodies. When this reaction is complete, Advanced Glycation Endproducts or Advanced Glycation Products (Monnier, V.M. Archives of Biochemistry and Biophysics 419 (2003) 1-15) are formed.
  • This reaction is universal; it occurs more or less intensively depending on the sugars involved and the number of free amino groups present on the protein. It is amplified by heat and depends on the concentration of sugars present in the medium.
  • the glycation reaction comprises three steps:
  • Amadori rearrangement resulting from isomerization of the Schiff base.
  • the rate of formation of Schiff bases and Amadori products is proportional to the sugar concentration;
  • the glycation reaction is more intense during hyperglycemia and thus more particularly affects diabetic individuals.
  • Proteins are normally removed by proteases which ensure their renewal; however, the proteins are all the less sensitive to the effect of proteases as their glycation is advanced, which explains the accumulation of glycated proteins in the tissues and the functional degradation of the organs in which these proteins are located.
  • glycation leads to dysfunctions that cause or exacerbate pathological disorders.
  • antioxidant molecules are known today to inhibit upstream the glycation reaction which comprises an oxidative phase.
  • certain polyphenols have been recognized as being useful as inhibitors of the glycation reaction of proteins (Monnier, V.M. Archives of Biochemistry and Biophysics 419 (2003) 1-15).
  • the invention relates to the use of at least one compound of general formula (I):
  • R 5 represents a hydrogen atom or a hydroxyl function, and such that at least two of the radicals R 5 to R 5 simultaneously represent a hydroxyl function; excluding 3,4-dihydroxycinnamic acid;
  • the invention relates to a selection of compounds which have a very good protein deglycation activity (see Example 5); this activity is comparable to that of a reference compound for this activity, 5-aminosalicylic acid, and is quite surprising in view of the low deglycating power of 3,4-dihydroxycinnamic acid (see Table I of Example 5).
  • the compounds according to the invention derived from cinnamic acid can be prepared as described in International Application WO 03/02491 1; the Cinnamic acid derivatives may be hydrogenated to yield phenylpropionic acid derivatives as described in A. Betrow (February 2005, Department of Chemistry, University of Rome La Sapienza).
  • the invention also relates to the physiologically acceptable salts and esters of these compounds, such as salts of monovalent anions (Na, K) or esters of alcohols (ethyl, propyl, benzyl, etc.), optionally phenates (Na, K), or derivatives of phenol functions (methoxy, ethoxy ...) or condensed derivatives obtained by condensation of two compounds of general formula (I) such as rosmarinic acid.
  • physiologically acceptable is meant compatible with administration to a subject, preferably a mammal, by any route of administration.
  • said compounds according to the invention are such that two radicals with R 5 represent a hydroxyl function.
  • Rosmarinic acid (CAS 20283-92-5); this compound is marketed by the Aldrich Company (reference: 536954); it can also be used in the form of an aqueous extract of Menta piperita leaves or be prepared according to the synthesis described by Huang et al. (Chinese Chemical Letters 2005 Vol 16, No. 6, pp 763-766).
  • the invention relates more particularly to the use of at least one compound according to the invention for its use to induce the deglycation of glycated proteins and / or to reduce the presence of advanced glycation products (AGE) in a mammalian organism, preferably, the man.
  • AGE advanced glycation products
  • Glycation is a passive phenomenon that affects all the proteins in the body without exception.
  • the tissues most affected are those whose composition includes slow-renewing proteins, such as cartilage, bone, tendon and also neuronal proteins.
  • the proteins known to have their function impaired by glycation include collagen, elastin, fibronectin, tubulin, crystalline, myelin, laminin, actin, hemoglobin and albumin; more generally, all the enzymes whose functionality is impaired by glycation may be mentioned.
  • the alteration of protein functions leads to numerous dysfunctions or pathologies.
  • diabetes The disorders associated with the glycation of proteins, whether they are normal, that is to say correlated with physiological aging, or pathological, as is the case in diabetes, are very varied and of different gravity. Aging leads passively to increased glycation of low turnover proteins. Diabetes leads to an identical result because of the high blood sugar levels of diabetic subjects. In both cases, there is a weakening of the organs whose functionalities depend on the connective tissue, the vascular system in particular. Thus, diabetic disease is generally associated with various angiopathies, particularly ocular and renal.
  • the compounds according to the invention find particular interest in reducing the stiffening of the connective tissue, such as that of the skin or vessels, ligaments, cartilage.
  • the rigidity of the vascular connective tissue is a pathology as such since it has a direct impact on an individual's cardiovascular performance by reducing his blood flow and venous return; it induces a decrease in physical capacity and, in general, a loss of functionality of the affected tissues. It is also an associated (ie, clinically relevant) manifestation of high blood pressure and hypercholesterolemia (Brownlee M., Clinical and Investigative Medicine, 1995, Vol 18 No. 4 pp. 275-281, Loek van Heerebeek et al Circulation, 2008, 17: 43-51, TJ Sims et al., Diabetologia Volume 39, Number 8, August 1996).
  • vascular connective tissue proteins A consequence of the glycation of vascular connective tissue proteins is the loss of elasticity of the blood and lymphatic vessels and leads to all forms of vascular disorders.
  • the compounds according to the invention find particular interest in reducing the loss and / or restoring the elasticity of the connective tissue, in particular vascular connective tissue and in reducing the loss and / or restoring the elasticity of the blood vessels and / lymphatic and / or lymphatic function, particularly in sensitive subjects for whom protein glycation is higher, ie or diabetic.
  • the compounds according to the invention are also useful for the treatment of disorders associated with stiffening of vascular tissues, in particular angiopathies associated with diseases such as stroke, nephropathies such as renal insufficiency or an excessively high uremia. respiratory failure, heart disease, arteriosclerosis possibly accompanied by atheromas, thromboses, macular degeneration, retinopathies, in particular, diabetic, cataract.
  • the compounds according to the invention are still useful for combating the loss and / or restoring the elasticity of tendons and / or cartilage and thus preventing and / or treating the decrease in mobility due to inflammation and / or joint pain.
  • the compounds according to the invention can also be used for improving the function of nerve functions by allowing the elimination of AGEs which have a neurotoxic effect and therefore to reduce the presence of advanced glycation products and restore the functioning of nerve cells.
  • This deglycating effect also makes it possible to reverse the phenomenon of stiffening collagen which forms the network enclosing the fat globules of the skin (cellulos) (EP 1 166 768); the use of the compounds according to the invention thus allow the treatment of cellulite and the reduction of dimpling and / or the "orange peel" appearance of the skin.
  • the present invention also relates to the compounds of general formula (I), their salts, esters and phenol function derivatives physiologically acceptable for use as a medicament and to the medicaments comprising at least one compound of general formula (I), their salts, esters and derived from physiologically acceptable phenol functions in at least one physiologically acceptable carrier.
  • the use of the compounds according to the invention, and more particularly the compounds of general formula (I), their salts, esters and derivatives of physiologically acceptable phenol functions, may also have a cosmetic purpose in order to combat the loss of flexibility and / or or elasticity of the skin; this cosmetic use thus makes it possible to prevent sagging of the skin and makes it possible to improve the surface appearance of the skin.
  • the reduction of the glycation of the proteins of the connective tissue of the skin makes it possible to reverse elasticity losses or fibroses when they are already visible; the use of the compounds according to the invention thus treats the relaxation and / or the loss of installed tonicity of the skin and / or the wrinkles installed.
  • This deglycating effect also makes it possible to reverse the phenomenon of stiffening collagen which forms the network enclosing the fat globules of the skin (cellulos) (EP 1 166 768); the use of the compounds according to the invention thus allow the treatment of cellulite and the reduction of dimpling and / or the "orange peel" appearance of the skin.
  • the invention also relates to food supplements comprising at least one compound according to the invention in at least one physiologically acceptable vehicle.
  • a dietary supplement is a food composition comprising a nutrient (vitamin, mineral, metabolite, etc.) designed to supplement a diet that does not provide a sufficient quantity of said nutrient.
  • a dietary supplement is a composition which is generally administered orally and which may for example be in the form of a tablet, a capsule or a liquid.
  • the present invention also relates to the use of a food supplement according to the invention for inducing the deglycation of condensed glycated proteins and thus preventing and / or, preferably, treating dysfunctions and / or disorders induced by protein glycation. ; it may in particular be to improve the blood and / or lymphatic vascular functioning, to improve the elasticity of the tendons and / or the cartilages, to improve the functioning of the nerve functions, and to fight against the loss of flexibility and / or elasticity of the skin and thus to prevent sagging of the skin and / or to improve the surface appearance of the skin.
  • the compounds according to the invention may be administered by any route of administration which notably includes the topical route, in particular on the skin, the oral route, the parenteral route, the pulmonary route, the ocular route, the nasal route ....
  • the compounds according to the invention are used in a pharmaceutical composition, they are administered orally.
  • the compounds according to the invention are used for cosmetic applications, for example to prevent sagging of the skin and improve the surface appearance of the skin, it will be preferred to administer them by the topical route.
  • Dietary supplements are preferably used orally.
  • the amount of compound according to the invention to be administered to the mammal depends on the specific activity of this compound, which activity can be measured by means which are exposed in the examples. This quantity also depends on the degree of disorders caused by glycation; it depends on the age and weight of the individual to be treated.
  • the oral administration to humans of the compounds according to the invention may be between 1 to 100 mg / kg of body weight.
  • compositions may comprise between 0.01 and 30% (w / w) of compounds according to the invention.
  • bovine albumin BSA
  • ribose a reducing sugar existing mainly in linear form
  • the glycation reaction causes the formation of condensation which leads to the polymerization of the protein by forming molecules whose molecular weight is a multiple of the molecular weight of the monomer (63 KDa in the case of bovine albumin);
  • the glycation level of the protein is determined by measuring the relative amount of monomer protein remaining, relative to the total amount of protein. This measure is performed by gel permeation chromatography and detection by an evaporative light scattering detector to avoid errors related to possible changes in the ultraviolet absorption capacity of the protein during glycation;
  • variable concentrations of the product the deglycation activity of which it is desired to evaluate with a solution of glycated protein and purified as indicated above; the mixture is placed in an oven under physiological conditions, for example at 37 ° C. and at pH 7.4, for several days;
  • the evaluation of the effect of the product to be tested is then determined by measuring the glycation level of the glycated protein and purified after treatment with the varying concentrations of product whose deglycation activity is to be evaluated, the solution containing no test product serving as a control.
  • this method leads to an under evaluation of the products' de-icing activity because it only measures the totally decondensed proteins and does not take into account the products resulting from a partial decondensation of the glycated proteins.
  • the flask is placed in an oven at 37 ° C for 6 days.
  • a column of Sephadex G50 3 cm in diameter and 10 cm in height is made in ammonium acetate buffer pH 7.4. 10 ml of the dialyzed glycated albumin solution are deposited on the top of the column, eluted with ammonium acetate buffer pH 7.4, the colored fraction is recovered, ie approximately 20 ml.
  • Example 2 Protocol for determining the glvcation rate of glycated albumin
  • the relative concentrations of the polymers and the monomer are determined by integrating the chromatogram and calculating the ratio of the surfaces:
  • the filtrate is transferred to a separating funnel and extracted with 3 times 100 ml of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, dried over anhydrous sodium sulphate, filtered on paper and evaporated to dryness under vacuum at 50 ° C.
  • Example 4 Extraction by decoction of rosmarinic acid in the form of an extract of menta piperita leaves
  • a stock solution of rosmarinic acid at about exactly 0.12% (w / v) in 50% ethanol (V / V) was prepared.
  • the stock solution is diluted 1/5, 2/5, 3/5 and 4/5 (VA /) in the same solvent.
  • a chromatogram with a single peak having a retention time of 17.5 minutes is obtained.
  • the surface of this peak is calculated by integrating from valley to valley.
  • the extraction yield in% relative to the dry plant is between 32.4 and 31.01%; the yield of rosmarinic acid in% relative to the dry plant: 3.95 - 3.79% and the rosmarinic acid content of the dry matter: 12.2 - 12.23%.
  • ammonium hydroxide is diluted to 1/2 (VA /) in water.
  • a 1% solution (w / w) in glycated albumin is prepared by readjusting the pH to 7.4 by addition of ammonium hydroxide.
  • a glycated albumin solution is produced without test product to serve as a control.
  • the solutions are placed for 5 days at 37 ° C.
  • the level of TgO glycation of albumin without test product is measured.
  • the level of Tg glycation of albumin in solution in the samples is then determined.

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Abstract

L'invention se rapporte à l'utilisation d'au moins un composé de formule énérale (I) : leurs sels, esters et dérivés physiologiquement acceptables pour induire une déglycation des protéines glyquées condensées.

Description

UTILISATION DE COMPOSES PHENOLIQUES POUR LA DEGLYCATION
DES PROTEINES
La présente invention concerne l'identification et l'utilisation de composés capables d'inverser la réaction de glycation des protéines et se rapporte ainsi au domaine du traitement des désordres provoqués par la glycation des protéines.
D'une façon générale, les protéines réagissent toutes avec des sucres réducteurs au cours d'une réaction passive, spontanée, ne faisant pas intervenir d'enzyme, pour donner des composés condensés, de façon plus ou moins irréversible. Cette réaction est la réaction de Maillard, dont les mécanismes ont été décrits pour la première fois par J.E. Hodge en 1953 (Hodge J.E. J. Agric. Food Chem., 1953, 1 , 928-943). Cette réaction donne naissance à des composés réarrangés multiples tels que les corps d'Amadori. Lorsque cette réaction est portée jusqu'à son terme, sont alors formés des produits de glycation avancée ou AGE (Advanced Glycation Endproducts) (Monnier V.M. Archives of Biochemistry and Biophysics 419 (2003) 1-15).
Cette réaction est universelle ; elle se produit de façon plus ou moins intense selon les sucres impliqués et le nombre de radicaux aminés libres présents sur la protéine. Elle est amplifiée par la chaleur et dépend de la concentration des sucres présents dans le milieu.
La réaction de glycation comprend trois étapes :
1 - La formation d'une base de Schiff résultant de la fixation d'un sucre réducteur (principalement le glucose, le ribose ou le fructose) ou d'un aldéhyde sur les résidus aminés d'une protéine, généralement, la lysine et la fraction N- terminale ;
2- Un réarrangement moléculaire, appelé réarrangement d'Amadori, résultant d'une isomérisation de la base de Schiff. Le taux de formation de bases de Schiff et des produits d'Amadori est proportionnel à la concentration en sucre ;
3- L'accumulation lente et irréversible, par réarrangements, transferts d'hydrogène et formation d'intermédiaires très réactifs, de produits terminaux de glycation (AGE) ou produits de Maillard qui correspondent à des protéines glyquées condensées, c'est-à-dire, liées entre elles. Le taux de formation de ces composés est indépendant de la concentration en sucre du milieu mais dépend du taux de renouvellement protéique. Les deux premières étapes peuvent être inversées en baissant le niveau de glycémie. En revanche, la troisième progresse quel que soit le niveau de glycémie.
La réaction de glycation est plus intense lors d'une hyperglycémie et touche ainsi plus particulièrement les individus diabétiques.
Au cours de la glycation, les phénomènes de condensation liant plusieurs protéines entre elles altèrent leurs fonctionnalités ; la glycation conduit notamment à la rigidification des protéines de structure comme le collagène et l'élastine.
Cette réaction se produit dans tout organisme et conduit à l'accumulation d'AGE au cours du temps ; ces composés ont d'ailleurs été décrits comme marqueurs de l'âge biologique d'un individu (Pageon H., et al. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2005, 1043, 529-532 ; Sell D.R. et al. FASEB Journal, 2000, 14, 145-156).
Les protéines sont normalement éliminées par des protéases qui assurent ainsi leur renouvellement ; cependant, les protéines sont d'autant moins sensibles à l'effet des protéases que leur glycation est avancée ce qui explique l'accumulation de protéines glyquées dans les tissus et la dégradation fonctionnelle des organes dans lesquels ces protéines sont localisées.
En altérant la structure et la fonction des protéines, la glycation conduit à des dysfonctionnements provoquant ou exacerbant des désordres pathologiques.
Il est donc d'une grande importance d'identifier des molécules capables de réaliser la réversion de la glycation in vivo, afin de couper les liaisons liant les protéines glyquées condensées et de permettre aux tissus de retrouver leurs propriétés d'origine.
Diverses molécules antioxydantes sont connues aujourd'hui pour inhiber en amont la réaction de glycation qui comporte une phase oxydative. Ainsi, par exemple, certains polyphénols ont été reconnus comme pouvant être utilisés comme des inhibiteurs de la réaction de glycation des protéines (Monnier V.M. Archives of Biochemistry and Biophysics 419 (2003) 1-15).
D'autres molécules qui comportent un radical aminé telles que l'aminoguanidine, la carnosine (monopeptide de la viande rouge) et la pyridoxamine, inhibent de façon compétitive la réaction de glycation en se substituant au radical aminé des protéines impliquées dans la glycation. Peu de composés ont été décrits comme permettant la décondensation des AGE ; parmi eux, on peut citer les composés thiazolium décrits dans la Demande Internationale WO 96/22095 qui seraient capables de reverser la réaction de glycation in vitro et dans des études de pharmacologie animale.
La Demande Internationale WO 2009/0007412 et le Brevet
US 6,787,566 décrivent l'utilisation, pour déglyquer les protéines, de molécules appartenant à diverses familles chimiques parmi lesquelles est cité l'acide caféique (acide 3,4-dihydroxycinnamique) ; dans le cadre des travaux réalisés pour la mise au point de la présente invention, il n'a cependant pas été possible de mettre en évidence une bonne activité déglycante de l'acide caféique (voir le Tableau I de l'exemple 5).
Delpierre et al. ont également décrit l'implication d'une enzyme, la fructosamine 3-kinase, dans la réaction de déglycation des protéines (Biochemical Society Transaction, 2003, vol. 31 , part 6) ; l'induction de son activité permettrait donc la déglycation des protéines.
L'invention se rapporte à l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle les radicaux F*! à R5 représentent un atome d'hydrogène ou une fonction hydroxyle, et tels qu'au moins deux des radicaux Η à R5 représentent simultanément une fonction hydroxyle ; à l'exclusion de l'acide 3,4- dihydroxycinnamique ;
leurs sels, esters et dérivés physiologiquement acceptables ;
pour induire une déglycation des protéines glyquées condensées.
En effet, l'invention se rapporte à une sélection de composés qui présentent une très bonne activité de déglycation des protéines (voir l'exemple 5) ; cette activité est comparable à celle d'un composé de référence pour cette activité, l'acide 5-aminosalicylique, et est tout à fait surprenante compte tenu du faible pouvoir déglyquant de l'acide 3,4-dihydroxycinnamique (voir le Tableau I de l'exemple 5).
Les composés selon l'invention dérivés d'acide cinnamique peuvent être préparés comme décrit dans la Demande Internationale WO 03/02491 1 ; les dérivés d'acide cinnamique peuvent être hydrogénés pour conduire aux dérivés d'acide phénylpropionique comme décrit dans la thèse d'A. Betrow (février 2005, Département de chimie de l'Université de Rome La Sapienza).
L'invention se rapporte également aux sels et esters physiologiquement acceptables de ces composés tels que des sels d'anions monovalents (Na, K...) ou des esters d'alcools (éthyl, propyl, benzyl,...), éventuellement des phénates (Na, K...), ou aux dérivés des fonctions phénol (méthoxy, éthoxy...) ou encore aux dérivés condensés obtenus par condensation de deux composés de formule générale (I) tel que l'acide rosmarinique.
Par physiologiquement acceptable, on entend compatible avec l'administration à un sujet, de préférence un mammifère, par toute voie d'administration.
Selon une variante préférée de l'invention, lesdits composés selon l'invention sont tels que deux radicaux à R5 représentent une fonction hydroxyle.
Ces composés sont notamment :
Composé 1. acide 3,4-dihydroxyphénylpropionique (CAS 1078-61-1) vendu par la Société Aldrich (référence : 10,260-1).
Figure imgf000005_0001
Composé 2. acide 2,4-dihydroxyphénylpropionique (CAS 5631-68-5) vendu par la Société Fluka (référence : 37870).
Figure imgf000005_0002
Composé 3. acide 2,4-dihydroxycinnamique (CAS 614-86-8) vendu par la Société Aldrich (référence : 663158).
Figure imgf000005_0003
10 054561
Composé 4. acide 2,5-dihydroxycinnamique (CAS 636-01-1) ; ce composé peut être synthétisé par traitement en milieu alcalin de la 6-hydroxycoumarine (voir l'exemple 3), il est également vendu par la Société Aldrich (référence : 64,266-5).
Figure imgf000006_0001
Composé 5. acide rosmarinique (CAS 20283-92-5) ; ce composé est commercialisé par la Société Aldrich (référence : 536954) ; il peut également être utilisé sous forme d'extrait aqueux de feuilles de Menta piperita ou encore être préparé selon la synthèse décrite par Huang et al. (Chinese Chemical Letters 2005 Vol. 16, No. 6, pp 763-766).
Figure imgf000006_0002
L'invention se rapporte plus particulièrement à l'utilisation d'au moins un composé selon l'invention pour son utilisation pour induire la déglycation des protéines glyquées et/ou diminuer la présence de produits de glycation avancés (AGE) dans un organisme mammifère, de préférence, l'homme.
La glycation est un phénomène passif qui touche toutes les protéines de l'organisme sans exception. Les tissus les plus touchés sont ceux dont la composition comprend des protéines à renouvellement lent, comme le cartilage, l'os, le tendon et aussi les protéines neuronales.
Les protéines connues pour voir leur fonction altérée par la glycation sont notamment le collagène, l'élastine, la fibronectine, la tubuline, la cristalline, la myéline, la laminine, l'actine, l'hémoglobine et l'albumine ; de façon plus générale, on peut citer toutes les enzymes dont la fonctionnalité est altérée par la glycation. L'altération des fonctions des protéines conduit à de nombreux dysfonctionnements ou pathologies.
Les troubles associés à la glycation des protéines, qu'ils soient normaux, c'est-à-dire corrélés au vieillissement physiologique, ou pathologiques, comme c'est le cas dans le diabète, sont très variés et de gravité diverse. Le vieillissement conduit de façon passive à une glycation accrue des protéines à faible renouvellement. Le diabète conduit à un résultat identique en raison de la glycémie élevée des sujets diabétiques. Dans ces deux cas, on observe un affaiblissement des organes dont les fonctionnalités dépendent du tissu conjonctif, le système vasculaire notamment. C'est ainsi que la maladie diabétique se voit généralement associée à des angiopathies diverses, particulièrement au niveau oculaire et rénal.
Les composés selon l'invention trouvent un intérêt particulier pour diminuer la rigidification du tissu conjonctif, tel que celui de la peau ou des vaisseaux, les ligaments, le cartilage.
La rigidité du tissu conjonctif vasculaire est une pathologie en tant que telle puisque elle a un impact direct sur la performance cardiovasculaire d'un individu en réduisant son débit sanguin et son retour veineux ; elle induit une diminution de la capacité physique et, d'une façon générale, une perte de fonctionnalité des tissus atteints. Il s'agit également d'une manifestation associée (c'est-à-dire figurant au tableau clinique) de l'hypertension artérielle et l'hypercholestérolémie (Brownlee M., Clinical and investigative medicine, 1995, vol. 18 n° 4 pp. 275-281 ; Loek van Heerebeek et al. Circulation. 2008; 1 17:43-51 ; T. J. Sims et al. Diabetologia Volume 39, Number 8 / août 1996).
Une conséquence de la glycation des protéines du tissu conjonctif vasculaire est la perte d'élasticité des vaisseaux sanguins et lymphatiques et conduit à toutes les formes de désordres vasculaires.
Ainsi les composés selon l'invention trouvent un intérêt particulier pour réduire la perte et/ou restaurer l'élasticité du tissu conjonctif, en particulier du tissu conjonctif vasculaire et pour de réduire la perte et/ou restaurer l'élasticité des vaisseaux sanguins et/ou lymphatiques et permettre ainsi de restaurer et/ou d'améliorer le fonctionnement vasculaire sanguin et/ou lymphatique, en particulier chez les sujets sensibles pour lesquels la glycation des protéines est plus élevée, c'est-à-dire, les sujets âgés et/ou diabétiques.
Les composés selon l'invention sont également utiles pour le traitement des désordres associés à une rigidification des tissus vasculaires notamment des angiopathies associées aux maladies telles que les accidents vasculaires cérébraux, les néphropathies telles qu'une insuffisance rénale ou une urémie trop élevée, l'insuffisance respiratoire, les cardiopathies, l'artériosclérose éventuellement accompagnée d'athéromes, les thromboses, la dégénérescence maculaire, les rétinopathies, en particulier, diabétiques, la cataracte.
Les composés selon l'invention permettent également de :
- réduire la glycation des protéines de la cornée et/ou de celles du cristallin, en particulier des cristallines alpha, béta et/ou gamma (traitement de la cataracte) ; réduire la glycation des protéines de la rétine (traitement de la rétinopathie diabétique) et ralentir l'apparition du glaucome (TEZEL G. et al., Investigative ophthalmology & isual science, 2007, vol. 48, n°3, pp. 1201-121 1 ; COHEN M. P. et al., Investigative ophthalmology & visual science, 2008, vol. 49, n°1 1 , pp. 5089-5093) ;
- réduire la rigidification des vaisseaux sanguins et empêcher la diminution de la capacité de filtration rénale (néphrite diabétique) (E. Boulanger et al., Néphrologie, Vol. 23, n°7, 2002, pp. 349-357) ;
- réduire la rigidification des artères de gros calibres conduisant à l'insuffisance cardiovasculaire et à des accidents vasculaires (AVC, infarctus)
(Vacheron et al., Expansion Scientifique Publications, 1999, p. 528) ;
- réduire la rigidification du tissu tendineux et/ou du tissu cartilagineux conduisant à des inflammations et/ou des douleurs articulaires et/ou à des pertes de motricité (traitement de l'arthrose et des rhumatismes articulaires) (DeGroot et al., Arthritis Res Ther. 2004; 6(Suppl 3): 78 ; Wagnera et al., j.jbiomech.2005.02.013) ;
Ainsi, les composés selon l'invention sont encore utiles pour lutter contre la perte et/ou restaurer l'élasticité des tendons et/ou des cartilages et ainsi prévenir et/ou traiter la diminution de mobilité due à l'inflammation et/ou des douleurs articulaires.
- réduire les pertes et/ou restaurer l'élasticité du tympan (surdité) (Frisina et al. Hearing Research. Volume 21 1 , Issues 1-2, January 2006, Pages 103- 1 13) ;
- réduire la glycation des protéines neuronales et cervicales, leur perte de fonctionnalité et les désordres neurologiques qui en découlent (traitement de la maladie d'Alzheimer, de la sclérose en plaque) (M P Vitek, PNAS May 24, 1994 vol. 91 no. 1 14766-4770 ; Thome J et al., Nervearzt 1996; 67: 924-929) ;
Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés pour l'amélioration du fonctionnement des fonctions nerveuses en permettant l'élimination des AGE qui présentent un effet neurotoxique et donc pour diminuer la présence de produits de glycation avancée et restaurer le fonctionnement des cellules nerveuses.
- réduire la glycation des protéines du tissu conjonctif de la peau, en particulier des différents types de collagène et de l'élastine, et ainsi réduire la perte et/ou restaurer l'élasticité par élastose et/ou la fibrose (résultant de l'augmentation de la taille des molécules de collagène) du derme (relâchement de la peau, cellulite) (Daniel G. D. et al., J. Clin. Invest. Volume 91 , June 1993, 2463-2469) ;
Cette diminution de la glycation des protéines du tissu conjonctif de la peau permet d'inverser des pertes d'élasticité ou des fibroses lorsqu'elles sont déjà visibles ; l'utilisation des composés selon l'invention traite donc le relâchement et/ou la perte de tonicité de la peau installée et/ou les rides installées.
Cet effet déglycant permet également d'inverser le phénomène de rigidification du collagène qui forme le réseau enserrant les globules graisseux de la peau (capitons) (EP 1 166 768) ; l'utilisation des composés selon l'invention permettent ainsi le traitement de la cellulite et la diminution des capitons et/ou de l'aspect « peau d'orange » de la peau.
- pour diminuer la présence de produits de glycation avancée et restaurer le fonctionnement des cellules immunitaires et une fonction immunitaire normale ; en effet, la fonction immunitaire est perturbée par les AGE qui sont reconnu par des récepteurs spécifiques (RAGE) induisant un état inflammatoire latent et chronique pouvant conduire à des manifestations allergiques (Kazuyoshi Ikeda, Biochemistry, 1996, 35 (24), pp 8075-8083) ;
- empêcher la stimulation de la croissance des tumeurs cancéreuses par les AGE (Riichiro Abe, Journal of Investigative Dermatology (2004) 122, 461-467).
La présente invention se rapporte encore aux composés de formule générale (I), leurs sels, esters et dérivés des fonctions phénol physiologiquement acceptables pour une utilisation comme médicament et aux médicaments comprenant au moins un composé de formule générale (I), leurs sels, esters et dérivés des fonctions phénol physiologiquement acceptables dans au moins un véhicule physiologiquement acceptable.
L'utilisation des composés selon l'invention, et plus particulièrement des composés de formule générale (I), leurs sels, esters et dérivés des fonctions phénol physiologiquement acceptables, peut également avoir une finalité cosmétique afin de lutter contre la perte de souplesse et/ou d'élasticité de la peau ; cette utilisation cosmétique permet ainsi d'éviter le relâchement de la peau et permet l'amélioration de l'aspect de surface de la peau.
En effet, la diminution de la glycation des protéines du tissu conjonctif de la peau permet d'inverser des pertes d'élasticité ou des fibroses lorsqu'elles sont déjà visibles ; l'utilisation des composés selon l'invention traite donc le relâchement et/ou la perte de tonicité installée de la peau et/ou les rides installées.
Cet effet déglycant permet également d'inverser le phénomène de rigidification du collagène qui forme le réseau enserrant les globules graisseux de la peau (capitons) (EP 1 166 768) ; l'utilisation des composés selon l'invention permettent ainsi le traitement de la cellulite et la diminution des capitons et/ou de l'aspect « peau d'orange » de la peau.
L'invention se rapporte également à des compléments alimentaires comprenant au moins un composé selon l'invention dans au moins un véhicule physiologiquement acceptable.
Un complément alimentaire est une composition alimentaire comprenant un nutriment (vitamine, minéral, métabolite...) conçue pour compléter un régime alimentaire qui n'apporterait pas une quantité suffisante dudit nutriment. Un complément alimentaire est une composition qui s'administre généralement par voie orale et qui peut par exemple se présenter sous la forme d'un comprimé, d'une capsule ou d'un liquide.
La présente invention se rapporte également à l'utilisation d'un complément alimentaire selon l'invention pour induire la déglycation des protéines glyquées condensées et ainsi prévenir et/ou, de préférence, traiter des dysfonctionnements et/ou désordres induits par la glycation des protéines ; il pourra notamment s'agir d'améliorer le fonctionnement vasculaire sanguin et/ou lymphatique, d'améliorer l'élasticité des tendons et/ou des cartilages, d'améliorer le fonctionnement des fonctions nerveuses, et de lutter contre la perte de souplesse et/ou d'élasticité de la peau et ainsi d'éviter le relâchement de la peau et/ou d'améliorer l'aspect de surface de la peau.
L'homme du métier saura adapter la formulation des composés selon l'invention selon leurs propriétés physico-chimiques et leur voie d'administration.
Les composés selon l'invention pourront être administrés par toute voie d'administration qui inclut notamment la voie topique, en particulier sur la peau, la voie orale, la voie parentérale, la voie pulmonaire, la voie oculaire, la voie nasale....
De préférence, lorsque les composés selon l'invention sont utilisés dans une composition pharmaceutique, ils sont administrés par voie orale.
Lorsque les composés selon l'invention sont utilisés pour des applications cosmétiques, par exemple pour éviter le relâchement de la peau et améliorer l'aspect de surface de la peau, on préférera les administrer par la voie topique.
Les compléments alimentaires sont de préférence utilisés par voie orale.
La quantité de composé selon l'invention à administrer au mammifère dépend de l'activité propre de ce composé, activité qui peut être mesurée par des moyens qui sont exposés dans les exemples. Cette quantité dépend également du degré des désordres provoqués par la glycation ; elle dépend enfin de l'âge et du poids de l'individu à traiter.
L'administration par voie orale à l'homme des composés selon l'invention peut être comprise entre 1 à 100 mg/kg de poids corporel.
Dans le cas d'une administration topique, les compositions peuvent comprendre entre 0,01 et 30% (p/p) de composés selon l'invention.
Le principe de la mise en évidence de l'effet déglycant d'un composé comprend :
la préparation d'une protéine glyquée par la mise en présence d'une protéine soluble dans l'eau dans les conditions physiologiques (par exemple, pH 7,4 et 37°C), telle que l'albumine bovine (BSA) par exemple, avec un sucre réducteur existant principalement sous forme linéaire (ribose par exemple), pendant plusieurs jours à l'étuve à 37°C ; dans le cas particulier de l'albumine bovine, la réaction de glycation provoque la formation de condensation qui conduit à la polymérisation de la protéine en formant des molécules dont le poids moléculaire est un multiple du poids moléculaire du monomère (63 KDa dans le cas de l'albumine bovine) ;
la purification de la protéine glyquée par dialyse puis sur gel (de type Sephadex) pour éliminer le sucre réducteur restant ;
la détermination du taux de protéine glyquée ; le taux de glycation de la protéine est déterminé en mesurant la quantité relative de protéine monomère restante, par rapport à la quantité totale de protéine. Cette mesure est effectuée par chromatographie de perméation de gel et détection par un détecteur évaporatif à diffusion de lumière pour éviter les erreurs liées à d'éventuelles modifications de la capacité d'absorption en ultraviolet de la protéine au cours de la glycation ;
- la mise en contact de concentrations variables du produit dont on souhaite évaluer l'activité de déglycation avec une solution de protéine glyquée et purifiée comme indiqué ci-dessus ; le mélange est placé à l'étuve dans des conditions physiologiques, par exemple à 37°C et à pH 7,4, pendant plusieurs jours ;
l'évaluation de l'effet du produit à tester est ensuite déterminée en mesurant le taux de glycation de la protéine glyquée et purifiée après traitement par les concentrations variables de produit dont on souhaite évaluer l'activité de déglycation, la solution ne contenant pas de produit à tester servant de témoin.
Il convient de remarquer que cette méthode conduit à une sous évaluation de l'activité déglyquante des produits car elle ne mesure que les protéines totalement décondensées et ne prend pas en compte les produits résultant d'une décondensation partielle des protéines glyquées.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfèrent à des exemples de mise en œuvre de la présente invention.
Exemple 1 : Préparation d'une solution de protéine glyquée (l'albumine bovine sérum, ABS)
REACTIFS :
- Albumine bovine sérum, Fraction V > 96 % Sigma A9647 ;
- D (-) Ribose minimum 99,0 % Sigma R7500 ;
- Acide acétique, 99,8 % pour analyses Acros référence 222140010 ;
- Hydroxyde d'ammonium A.C.S. Sigma-AIdrich 22,122-8 ;
- Dialysis Tubing, Benzoylated, Avg. Fiat width 32 mm (1.27 in.) Sigma D7884 ;
- Sephadex G-50 Sigma G-50-80 ;
- Eau distillée.
REACTION :
A - Préparation des solutions
Tampon acétate d'ammonium pH = 7,4:
- Acide acétique concentré 0,5 ml
- Eau distillée qs l OO ml
- Hydroxyde d'ammonium qs pH 7,4 Solution d'albumine à 24 % (p/p) dans le tampon acétate d'ammonium pH 7,4 ;
Solution de ribose à 30 % (p/p) dans le tampon acétate d'ammonium pH 7,4.
B - Réaction
Dans un flacon fermant à vis, sont introduits 250 g de la solution d'albumine et 50 g de la solution de ribose pour avoir une concentration finale de 20% d'albumine et 5% de ribose.
Le flacon est placé à l'étuve à 37°C pendant 6 jours.
Une solution d'ABS glyquée présentant les caractéristiques suivantes est obtenue :
- limpide brun orangé foncé ;
- viscosité plus importante ;
- pH = 5,7 ;
- matière sèche : 23,4 % (p/p).
DIALYSE :
Quatre tubes de dialyse sont remplis avec la solution d'albumine glyquée ; l'ensemble est placé dans un récipient contenant 15 litres d'eau distillée. On renouvelle l'eau distillée deux fois par jour pendant 4 jours.
Caractéristiques de la solution dialysée :
- limpide brun orangé foncé ;
- pH = 5,5 ;
- matière sèche : 11 ,6 % (p/p).
PASSAGE SUR SEPHADEX G 50 :
On réalise une colonne de Séphadex G50 de 3 cm de diamètre et de 10 cm de hauteur dans du tampon acétate d'ammonium pH 7,4. On dépose 10 ml de la solution d'albumine glyquée dialysée sur le haut de la colonne, on élue par du tampon acétate d'ammonium pH 7,4, on récupère la fraction colorée soit environ 20 ml.
La solution obtenue présente les caractéristiques suivantes :
- limpide brun orangé ;
- matière sèche : 4,2 % (p/p).
Exemple 2 : Protocole de détermination du taux de glvcation de l'albumine glyquée
REACTIFS :
- Eau Chromasolv Plus pour HPLC Sigma-AIdrich 34877 ;
- Acide acétique 99,8 % pour analyses Acros référence 222140010 ; - Hydoxyde d'ammonium A.C.S. Sigma-Aldrich 22,122-8.
MATERIEL :
- Chromatographie liquide haute pression Waters Integrity System avec détecteur à barrette de diodes (Waters 996 Photodiode Array Detector) ;
- Détecteur évaporatif à diffusion de lumière Sedex 55 S.E.D.E.R.E. ;
- Colonne : TSK Gel Super SW3000 Tosoh Bioscience.
CONDITIONS OPERATOIRES :
- Débit de la phase mobile : 0,3 ml/mn ;
- Température de la colonne : 25 °C ;
- Isocratique sur 24 min :
Tampon acétate d'ammonium pH = 6,0 :
- Acide acétique concentré 0,5 ml
- Eau distillée qs lOO ml
- Hydroxyde d 'ammonium qs pH= 6,0
- Longueur d'onde de détection: 280 nm ;
- Volume injecté : 10 μΙ des échantillons dilués au 1/2,5 (V/V) dans de l'eau et filtrés sur filtre 0,45 μ ;
- Réglages du détecteur : Gain 7 - Pression : 2,2 bar - Température : 55°C. MESURE DU TAUX DE GLYCATION :
Massif total : temps de rétention entre 6 et 12 min
Pic albumine : 11 mn
Les concentrations relatives des polymères et du monomère sont déterminées en intégrant le chromatogramme et en calculant le rapport des surfaces :
St= surface total du massif protéique
Sg= surface des polymères (albumine glyquée)
Tg= taux de glycation de la protéine avec Tg = Sg/St
Exemple 3 : Synthèse de l'acide 2,5-dihydroxycinnamique (composé 4)
REACTIFS :
- 6-hydroxycoumarine 96 % Aldrich 64,266-5 ;
- Hydroxyde de sodium en pastilles Riedel-de-Haên 06213 ;
- Ethanol pur p.a. ACS Réactif Ph. Eur. Fluka 32294 ;
- Acide chlorhydrique puriss p.a. plus,≥30 % Fluka 17077 ;
- Papier filtre Whatmann 2V référence 1202-240 ;
- Acétate d'éthyle, 99,5+ %, A.C.S. réactif Sigma-Aldrich 31 ,990-2 ; - Sulfate de sodium anhydre > 99,0 % A.C.S. réactif Sigma-AIdrich 23,859-7 ;
- Eau distillée.
PREPARATION DES SOLUTIONS :
Hydroxyde de sodium à 10 % (p/V) dans l'éthanol à 80 % (V/V) : on dissout sous agitation en refroidissant 10 g d'hydroxyde de sodium en pastilles dans 20 ml d'eau distillée, puis on ajoute 80 ml d'éthanol.
MODE OPERATOIRE :
Dans un ballon, on place :
- 6-hydroxycoumarine 4,4 g
- Solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 % 100 ml
On place 4,4 g de 6-hydroxycoumarine dans un ballon à laquelle on ajoute 100 ml de solution d'hydroxyde de sodium à 10 % (p/V) dans l'eau distillée.
On porte à ébullition sous reflux pendant 4 heures.
On refroidit, le pH est alors de 12,6. On acidifie jusqu'à pH 1 par addition de 37 ml d'acide chlorhydrique concentré, on a une importante précipitation. On refroidit dans un bain d'eau glacée. On filtre sur papier.
Le filtrat est transvasé dans une ampoule à décanter et extrait par 3 fois 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées sur papier et évaporées à sec sous vide à 50°C.
On obtient environ 1 gramme d'une poudre beige foncé dont la pureté est de 93%, déterminée par HPLC et détection par un détecteur évaporatif à diffusion de lumière.
Exemple 4 : Extraction par décoction d'acide rosmarinîque sous forme d'un extrait de feuilles de menta piperita
4.A. Extraction
REACTIFS :
- Eau distillée
- Papier filtre Whatman 2V référence 1202-240
MODE OPERATOIRE :
Dans un ballon, sont introduits 30 g de feuilles de Menta piperita fraîche (teneur en eau : 78,6 %) préalablement broyées. On ajoute 300 ml d'eau distillée (rapport plante fraiche/solvant d'extraction : 1/10). Le mélange est porté à ébullition à reflux pendant 30 min ; refroidit ; tamisé puis filtré sur papier.
On renouvelle l'opération une fois dans les mêmes conditions. 4.B. Identification et dosage de l'acide rosmarinique
REACTIFS :
- Acétonitrile Chromasolv® pour HPLC Sigma-AIdrich 34851 ;
- Eau Chromasolv® Plus pour HPLC Sigma-AIdrich 34877 ;
- Acide acétique 99,8 % pour analyses Acros référence 222140010 ;
- Ethanol pur p.a. ACS réactif Ph. Eur Fluka 32294 ;
- Acide rosmarinique Aldrich 536954 ;
- Filtres Acrodisc® 0,45 μ Sigma-AIdrich Z260290.
MATERIEL :
- Chromatographie liquide haute pression Waters Integrity System avec détecteur à barrette de diodes (Waters 996 Photodiode Array Detector)
- Colonne : Sphérisorb ODS2 Interchrom (Diamètre : 3 mm - Longueur : 250 mm - 5 μ).
CONDITIONS OPERATOIRES :
- Débit de la phase mobile : 0,3 ml/mn ;
- Température de la colonne : 25°C ;
- Gradient :
- A : eau à 1 % (V/V) d'acide acétique
- B : acétonitrile à 1 % (VA ) d'acide acétique
Figure imgf000016_0001
- Longueur d'onde : 330 nm ;
- Volume injecté : 10 μΙ.
GAMME D'ETALONNAGE :
On réalise une solution mère d'acide rosmarinique à environ exactement 0,12% (p/V) dans de l'éthanol à 50% (V/V). On dilue la solution mère au 1/5, 2/5, 3/5 et 4/5 (VA/) dans le même solvant.
On injecte 10 μΙ de ces cinq solutions après filtration sur filtre 0,45 μ dans les conditions décrites précédemment.
A 330 nm on obtient un chromatogramme présentant un pic unique ayant un temps de rétention de 17,5 minutes. La surface de ce pic est calculée en intégrant de vallée à vallée.
On établit une droite de type linéaire : de la surface en fonction des concentrations en étalon. IDENTIFICATION ET DOSAGE :
On injecte 10 μΙ des deux décoctions aqueuses de menthe fraîche après filtration sur filtre 0,45 μ.
On obtient des chromatogrammes présentant un pic ayant un temps de rétention et un spectre UV similaire à celui de l'acide rosmarinique.
Par report des surfaces des pics obtenus sur la courbe d'étalonnage on en déduit la teneur en acide rosmarinique de la menthe.
Le rendement d'extraction en % par rapport à la plante sèche est compris entre 32,4 et 31 ,01 % ; le rendement en acide rosmarinique en % par rapport à la plante sèche : 3,95 - 3,79% et la teneur en acide rosmarinique de la matière sèche : 12,2 - 12,23%.
Exemple 5 : détermination du pouvoir déglycant des produits testés
REACTIFS :
- Albumine glyquée (AlbG) préparée selon l'exemple 1 ;
- Eau Chromasolv® Plus pour HPLC Sigma-AIdrich 34877 ;
- Acide acétique 99,8 % pour analyses Acros référence 222140010 ;
- Hydoxyde d'ammonium A.C.S. Sigma-AIdrich 22, 122-8.
PREPARATION DES REACTIFS :
- l'acide acétique est dilué au 1/5 (V/V) dans l'eau ;
- l'hydroxyde d'ammonium est dilué au 1/2 (VA/) dans l'eau.
PRODUITS A TESTER :
- Composé 1 : acide 3,4-dihydroxyphénylpropionique (CAS 1078-61-1). Produit Aldrich (réf. 10,260-1)
- Composé 2 : acide 2,4-dihydroxyphénylpropionique (CAS 5631-68-5). Produit Fluka (réf. 37870)
- Composé 3 : acide 2,4-dihydroxycinnamique (CAS 614-86-8). Produit Aldrich (ref 663158)
- Composé 4 : acide 2,5-dihydroxycinnamique (CAS 636-01-1 ). Produit synthétisé par traitement en milieu alcalin de 6-hydroxycoumarine, selon exemple 3.
- Composé 5 : acide rosmarinique (CAS 20283-92-5). Produit Aldrich (ref. 536954) - Acide caféique. Produit Sigma C0625 ;
- Acide 5-aminosalicylique. Produit Sigma A3537.
Pour chaque produit à tester, est préparée une solution à 1 % (p/p) dans d'albumine glyquée en réajustant le pH à 7,4 par addition d'hydroxyde d'ammonium. On réalise une solution d'albumine glyquée sans produit à tester pour servir de témoin.
MODE OPERATOIRE :
Les solutions sont placées pendant 5 jours à 37°C.
On mesure le taux de glycation TgO de l'albumine sans produit à tester.
On détermine ensuite le taux de glycation Tg de l'albumine en solution dans les échantillons.
L'effet déglycant en pour cent Edg d'un produit à tester est donné par :
Edg = ((Tg0 - Tg) / Tg0)) X 100
RESULTATS :
Figure imgf000018_0001
TABLEAU I
Il ressort de ce Tableau I que les composés selon l'invention présentent une très bonne activité de déglycation ; cette activité est comparable à celle de l'acide 5-aminosalicylique qui est un composé connu pour avoir une activité de déglycation élevée et est utilisé dans ces essais comme composé de référence.
Ces essais montrent également que l'activité des composés selon l'invention était totalement inattendue compte tenu de l'activité déglyquante faible de l'acide caféique.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule générale (I) :
Figure imgf000019_0001
dans laquelle les radicaux à R5 représentent un atome d'hydrogène ou une fonction hydroxyle, et tels qu'au moins deux des radicaux à R5 représentent simultanément une fonction hydroxyle ; à l'exclusion de l'acide 3,4- dihydroxycinnamique ;
ses sels, esters et dérivés physiologiquement acceptables ;
pour son utilisation pour induire la déglycation des protéines glyquées et/ou diminuer la présence de produits de glycation avancée dans l'organisme.
2. Composé pour son utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que les protéines glyquées sont sélectionnées dans le groupe constitué par le collagène, l'élastine, la fibronectine, la tubuline, la cristalline, la myéline, la laminine, l'actine, l'hémoglobine et l'albumine.
3. Composé pour son utilisation selon la revendication 1 ou la revendication 2, pour diminuer la rigidification du tissu conjonctif, en particulier du tissu vasculaire.
4. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour restaurer l'élasticité des vaisseaux sanguins et/ou lymphatiques.
5. Composé pour son utilisation selon la revendication 3 ou la revendication 4, caractérisé en ce que la perte d'élasticité du tissu conjonctif vasculaire est associée aux maladies telles que l'hypertension artérielle, l'hypercholestérolémie, les accidents vasculaires cérébraux, les néphropathies telles qu'une insuffisance rénale ou une urémie trop élevée, l'insuffisance respiratoire, les cardiopathies, l'artériosclérose éventuellement accompagnée d'athéromes, les thromboses, la dégénérescence maculaire, les rétinopathies, en particulier, diabétiques, la cataracte.
6. Composé pour son utilisation selon la revendication 1 ou la revendication 2, pour réduire la glycation des protéines de la cornée et/ou de celles du cristallin et/ou celles de la rétine.
7. Composé pour son utilisation selon la revendication 6, pour le traitement de la cataracte et/ou le traitement de la rétinopathie diabétique et/ou ralentir l'apparition du glaucome.
8. Composé pour son utilisation selon la revendication 1 ou la revendication 2, pour réduire la rigidification du tissu tendineux et/ou du tissu cartilagineux et/ou pour lutter contre la perte et/ou restaurer l'élasticité des tendons et/ou des cartilages.
9. Composé pour son utilisation selon la revendication 8, pour traiter la diminution de mobilité et/ou les douleurs articulaires
10. Composé pour son utilisation selon la revendication 1 ou la revendication 2, pour réduire les pertes et/ou restaurer l'élasticité du tympan et/ou traiter la surdité.
11. Composé pour son utilisation selon la revendication 1 ou la revendication 2, pour réduire la glycation des protéines neuronales et cervicales.
12. Composé pour son utilisation selon la revendication 1 ou la revendication 2, pour diminuer la présence de produits de glycation avancée et restaurer le fonctionnement des cellules nerveuses et/ou des cellules immunitaires.
13. Composé pour son utilisation selon la revendication 1 ou la revendication 2, pour empêcher la stimulation de la croissance des tumeurs cancéreuses par les produits de glycation avancée.
14. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que lesdits composés de formule générale (I), leurs sels, esters et dérivés physiologiquement acceptables sont tels que deux des radicaux à R5 représentent une fonction hydroxyle.
15. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que lesdits composés de formule générale (I), leurs sels, esters et dérivés physiologiquement acceptables sont sélectionnés dans le groupe constitué par :
Composé 1. acide 3,4-dihydroxyphénylpropionique ;
Composé 2. acide 2,4-dihydroxyphénylpropionique ;
Composé 3. acide 2,4-dihydroxycinnamique ;
Composé 4. acide 2,5-dihydroxycinnamique ;
Composé 5. acide rosmarinique.
16. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit composé, sel, ester ou dérivé physiologiquement acceptable est administré par voie topique, orale, parentérale, pulmonaire, oculaire, nasale.
17. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est utilisé par voie orale.
18. Utilisation d'un composé de formule générale (I) :
Figure imgf000021_0001
dans laquelle les radicaux à R5 représentent un atome d'hydrogène ou une fonction hydroxyle, et tels qu'au moins deux des radicaux Ri à R5 représentent simultanément une fonction hydroxyle ; à l'exclusion de l'acide 3,4- dihydroxycinnamique ; ses sels, esters et dérivés physiologiquement acceptables en tant qu'agent pour traiter le relâchement et/ou la perte de tonicité installée de la peau et/ou les rides installées et/ou la cellulite et/ou diminuer les capitons et/ou l'aspect « peau d'orange » de la peau.
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