WO2003024911A1 - PROCEDE DE PREPARATION D'ACIDES α-(PHENYL)CINNAMIQUE ET/OU DE LEURS DERIVES ET LEUR UTILISATION DANS UNE COMPOSITION COSMETIQUE - Google Patents

PROCEDE DE PREPARATION D'ACIDES α-(PHENYL)CINNAMIQUE ET/OU DE LEURS DERIVES ET LEUR UTILISATION DANS UNE COMPOSITION COSMETIQUE Download PDF

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WO2003024911A1
WO2003024911A1 PCT/FR2002/003159 FR0203159W WO03024911A1 WO 2003024911 A1 WO2003024911 A1 WO 2003024911A1 FR 0203159 W FR0203159 W FR 0203159W WO 03024911 A1 WO03024911 A1 WO 03024911A1
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WO
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acid
phenyl
formula
glycation
proteins
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Application number
PCT/FR2002/003159
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Inventor
Yacine Pasturel-Jacope
Guy Solladie
Jean Maignan
Original Assignee
L'oreal
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of ⁇ - (phenyl) cinnamic acids and / or their derivatives, at least one of the phenyl rings of which is substituted by at least one phenol function.
  • the present invention also relates to the use of ⁇ - (phenyl) cinnamic acids and / or its derivatives as an anti-glycant agent in a cosmetic composition, as well as a cosmetic treatment for treating the signs of aging by application of this composition.
  • ⁇ - (phenyl) cinnamic acids are compounds of general formula I:
  • n and m are, independently of one another, whole numbers between 0 and 5 inclusive, particularly between 0 and 3 inclusive, n and m cannot be simultaneously equal to 0, and
  • R ⁇ and R 2 denote a hydrogen atom, a linear or branched Ci-Cio alkyl radical, or an acyl group in C ⁇ -C 10
  • Ri and R 2 may be identical or different and at least one of Ri and R 2 representing the hydrogen atom.
  • derivatives of ⁇ - (phenyl) cinnamic acids is meant, within the meaning of the invention, compounds of formula I whose acid function is in the form of salts of an inorganic base (KOH or NaOH) or organic N (CH 2 CH 2 OH) 3 , or an amino acid such as for example lysine, arginine, etc.
  • This acid function can also be derived in the form of esters or amides.
  • the compounds corresponding to general formula I may be in a cis or trans form, or alternatively as a mixture of the two isomers.
  • ⁇ - (phenyl) cinnamic acids of formula I and / or their derivatives are generally synthesized by Perkin synthesis, by reacting a phenyl acetic acid of formula 1 with a benzaldehyde of formula 2:
  • n, m, Ri and R 2 are as defined above.
  • reaction conditions result in the formation of secondary derivatives, decomposition products, and, in some cases the isomerization of the desired compound.
  • the reaction yields are then low and the purification of the compound or compounds of formula I difficult. This is in fact the case with any R group ! and / or R 2 corresponding to an n-alkyl group and which is treated to obtain a polyphenol of formula I in which Rj and R 2 denote H.
  • R ! and R 2 are acyl groups, the ester functions do not always resist the operating conditions.
  • the Applicant has discovered that the deprotection reaction can be carried out at low temperature, between -78 ° C and 25 ° C, temperature at which very little, if any, degradation product is observed.
  • the present invention therefore relates to a process for the preparation of ⁇ - (phenyl) cinnamic acids and / or their derivatives, having a high reaction yield and which makes it possible to remedy the drawbacks of the prior art.
  • the invention also relates to the use of at least one ⁇ - (phenyl) cinnamic acid and / or at least one derivative of ⁇ - (phenyl) cinnamic acids, to reduce or even inhibit glycation, and in particular glycation proteins.
  • the invention relates to the use of the compounds of general formula I in a composition, the hydroxystilbene or the composition being intended to decrease or even inhibit the glycation of proteins, in particular proteins of the skin and / or its annexes.
  • Glycation is a non-enzymatic process involving a ose (glucose or ribose) which reacts according to the Maillard reaction with an amino group of an amino acid residue (such as for example lysine), particularly an amino acid residue of a protein, to form a Schiff base.
  • a so-called Amadori molecular rearrangement can lead, by a succession of reactions, to a bridging, particularly intramolecular, for example of the pentosidine type.
  • the glycation products are for example pyrraline, carboxymethyl-lysine, pentosidine, crossline, ⁇ (2-carboxyethyl) -lysine (CEL), glyoxal-lysine dimer (GOLD), methylglyoxal-lysine dimer (MOLD ), 3DG-ARG imidazolone, versperlysines A, B, C, threosidine or even advanced glycosylation end products (AGEs).
  • CEL 2,2-carboxyethyl) -lysine
  • GOLD glyoxal-lysine dimer
  • MOLD methylglyoxal-lysine dimer
  • 3DG-ARG imidazolone versperlysines A, B, C, threosidine or even advanced glycosylation end products (AGEs).
  • Protein glycation is therefore a universal phenomenon, well known in the skin, particularly in terms of its dermal component, but which also occurs in the appendices thereof such as the nails or the hair, particularly in keratins and more. generally in any protein system as long as the conditions required for glycation are met.
  • Human skin is made up of two compartments, namely a surface compartment, the epidemic, and a deep compartment, the dermis.
  • the natural human epidermis is mainly composed of three types of cells which are the keratinocytes, very majority, the melanocytes and the Langerhans cells. Each of these cell types contributes by its own functions to the essential role played in the body by the skin.
  • the dermis provides the epidermis with solid support. It is also its nourishing element. It mainly consists of fibroblasts and an extracellular matrix itself composed of different extracellular proteins, among which are in particular collagen fibers, elastin and different glycoproteins. All of these extracellular components are synthesized by the fibroblast. Leukocytes, mast cells and tissue macrophages are also found in the dermis. Finally the dermis contains blood vessels and nerve fibers.
  • the fibroblast by its activity in the synthesis of matrix extracellular proteins (proteoglycans, collagen fibers and other structural glycoproteins) is the main player in the structural development of the dermis.
  • Collagen fibers ensure the solidity of the dermis. They are very resistant but sensitive to certain enzymes generally called collagenases. In the dermis, the collagen fibers are made up of fibrils sealed to each other, thus forming more than ten different types of structures. The structure of the dermis is largely due to the entanglement of packed collagen fibers. Collagen fibers contribute to the tone of the skin. The collagen fibers are regularly renewed, but this renewal decreases with age, which in particular leads to thinning of the dermis. It is also recognized that extrinsic factors such as ultraviolet rays, tobacco or certain treatments (retinoic acid and derivatives, glucocorticoids, vitamin D and derivatives for example) also have an effect on the skin and its collagen level.
  • extrinsic factors such as ultraviolet rays, tobacco or certain treatments (retinoic acid and derivatives, glucocorticoids, vitamin D and derivatives for example) also have an effect on the skin and its collagen level.
  • glycation occurs mainly in the dermis, on the collagen fibers, according to the process described above.
  • the glycation of collagen increases steadily with age, leading to a regular increase in the content of glycation products in the skin.
  • glycated collagen One of the components of aged skin appears to be glycated collagen. It is well known that the skin results from a close association between at least two compartments which constitute it, namely the epidermis and the dermis. The interactions between the dermis and the epidermis are such that it is reasonable to think that a modification of one can have consequences for the other. We can suspect that the aging of the dermis in particular with its glycation phenomena can only have consequences on the epidermis which is associated with it. Thus during skin aging, the glycation of collagen must lead to modifications of the epidermis which necessarily participate in the aging of the epidermis.
  • ⁇ - (phenyl) cinnamic acids and / or their derivatives, particularly mono and polyhydroxylated acids on aromatic rings have the property of reducing or even inhibiting the phenomenon of glycation , and in particular the protein glycation phenomenon.
  • Japanese patent JP-022004 describes the use of such compounds in the field of photography.
  • n and m are, independently of each other, integers between 0 and 5 inclusive, particularly between 0 and 3 inclusive, n and m cannot be simultaneously equal to 0,
  • Ri and R 2 being selected from hydrogen, alkyl radicals C ⁇ -C ⁇ 0 linear or branched acyl groups in C ⁇ -C ⁇ 0, and the group
  • R 'and R represent a C ⁇ -C 8 alkyl, and the total number of carbon atoms of said group is equal to or less than 10,
  • ambient temperature is meant, within the meaning of the invention, a temperature between 20 and 30 ° C.
  • the halogen X of the alkyl halide according to the invention can be chlorine, bromine or iodine.
  • the alkylation reaction of at least one of the starting materials for the Perkin reaction that is to say the phenyl acetic acid of formula II in which R 2 represents the hydrogen atom and / or the benzaldehyde of formula 21 in which R 1 represents the hydrogen atom, is preceded by a treatment in basic medium.
  • the treatment in basic medium of these compounds can be carried out using a mineral base, such as sodium hydroxide (NaOH), potash (KOH), potassium carbonate (K 2 C0 3 ) or a base organic, such as a tertiary amine of these compounds to transform them into phenates, which are then alkylated by the alkyl halide according to the invention.
  • a mineral base such as sodium hydroxide (NaOH), potash (KOH), potassium carbonate (K 2 C0 3 ) or a base organic, such as a tertiary amine of these compounds to transform them into phenates, which are then alkylated by the alkyl halide according to the invention.
  • tertiary amine which can be used according to the invention, mention may be made of triethylamine, pyridine or imidazole. Preferably imidazole will be used.
  • phenyl acetic acid of formula V the conditions for the alkylation reaction of the phenols also cause the esterification of the carboxylic function. The acid function is then released by hydrolysis of the ester function or by saponification and the compound 1 is obtained:
  • the acid function is reduced in a first step by the BH 3 -THF complex, then the benzyl alcohol thus obtained is oxidized according to the SWERN reaction, that is to say in the presence of oxalyl chloride and dimethyl sulfoxide to obtain the corresponding aldehyde.
  • This oxidation can also be carried out using the pyridinium chlorochromate P.C.C.
  • This alkyl radical is then different from the group -CHR'R ".
  • the isopropyl groups will be displaced to give the corresponding phenols while the ethers ORi or OR 2 (Rj or R 2 being alkyl radicals different from the group -CHR'R ”) will resist these treatments.
  • the subject of the invention is also the use in and / or for the preparation of a cosmetic composition of an effective amount of at least one ⁇ - (phenyl) cinnamic acid of general formula I and / or l 'at least one of its derivatives to decrease or even inhibit glycation.
  • the subject of the invention is the use, in and / or for the preparation of a cosmetic composition, of an effective amount of at least one ⁇ - (phenyl) cinnamic acid according to the invention and / or at least one of its derivatives to decrease or even inhibit the glycation of the proteins of the dermis, such as for example collagen, and / or the glycation of the nails and / or hair such as for example keratins.
  • the invention further relates to the use in and / or for the preparation of a cosmetic composition of an effective amount of at least at least one ⁇ - (phenyl) cinnamic acid according to the invention and / or at least one of its derivatives, for the preventive and / or curative treatment of the signs of aging of the skin and / or of its annexes linked to the glycation.
  • ⁇ - (phenyl) cinnamic acid according to the invention and / or at least one of its derivatives obviously depends on the desired effect and must be in an amount effective to reduce or even inhibit glycation.
  • (phenyl) cinnamic which can be used according to the invention can range, for example, from
  • composition according to the invention is used for a time sufficient to obtain the expected effects according to the invention.
  • this duration can be at least 3 weeks, but can also be more than 4 weeks, or even more than
  • composition is preferably intended for cosmetic or dermatological use, advantageously cosmetic.
  • composition of the invention intended for topical application contains a physiologically acceptable medium, that is to say compatible with the skin including the scalp, its appendages, the mucous membranes and / or the eyes and may in particular constitute a composition cosmetic or dermatological.
  • This composition can be in all the galenical forms normally used in the cosmetic and dermatological fields, and it can in particular be in the form of an aqueous solution possibly gelled, of a dispersion of the lotion type possibly biphasic, of an emulsion obtained by dispersion of a fatty phase in an aqueous phase (O / W) or vice versa (W / O), or of a triple emulsion (W / O / W or O / W / O) or of a vesicular type dispersion ionic and / or non-ionic.
  • These compositions are prepared according to the usual methods.
  • the composition of the invention can constitute, for example, a lotion, a gel, a cream or a milk, and for example a lotion or a cleansing or cleansing milk, a shampoo or a shower gel.
  • the invention also relates to a cosmetic treatment method for treating the signs of aging linked to the glycation of proteins, particularly of the skin, nails and / or hair, characterized in that it is applied to the skin , the nails and / or the hair, a cosmetic composition comprising an effective amount of at least one ⁇ -phenylcinnamic acid of formula I and / or at least one of its derivatives for reducing glycation.
  • decrease in glycation is meant, within the meaning of the invention, a decrease in glycation which may possibly lead to the inhibition of glycation.
  • Examples 1 to 5 relate to the preparation of synthetic intermediates 1 and 2;
  • Examples 6 to 14 relate to the preparation of ⁇ (phenyl) cinnamic acids corresponding to the general formula I.
  • the product obtained is purified by recrystallization from a hexane: ethyl acetate mixture (9: 1).
  • the 3-isopropoxyphenyl acetic acid is prepared according to the same process as the acid of Example 1 from 3-hydroxyphenylacetic acid.
  • Example 6 Preparation of ⁇ (p-isopropoxyphenyl) m, m- diisopropoxycinnamic acid
  • a mixture of 2.12 g of 3,5-diisopropoxybenzaldehyde prepared according to Example 2, 1.85 g of 4-isopropoxyphenylacetic acid prepared according to Example 1, 1 is heated under argon for 12 hours at 110 ° C. 62 ml of acetic anhydride (1.8 eq) and 0.94 ml of triethylamine (0.7 eq).
  • 50 ml of distilled water and 40 ml of ethyl acetate are added.
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 30 ml).
  • the ⁇ (phenyl) p-isopropoxycinnamic acid is prepared according to the same procedure as the ⁇ (p-isopropoxyphenyl) -m, m-diisopropoxy-cinnamic acid (of Example 6) by reacting phenylacetic acid (770 mg) on 4-isopropoxy benzaldehyde (1 g) prepared according to Example 4.
  • the ⁇ (phenyl) p-hydroxycinnamic acid is prepared according to the same procedure as the ⁇ (p-hydroxyphenyl) m, m-dihydroxycinnamic acid (from Example 7) from the acid prepared according to Example 9 (450 mg). 340 mg of a colorless powder are obtained.
  • ⁇ (p-isopropoxyphenyl) cinnamic acid is prepared from benzaldehyde (1 g) and p-isopropoxyphenylacetic acid (1.8 g) according to the same procedure as ⁇ (p-isopropoxyphenyl) m acid, m-diisopropoxy-cinnamique (from Example 6).
  • the ⁇ (p-hydroxyphenyl) cinnamic acid is prepared from the acid of example 11 (400 mg) according to the same procedure as the ⁇ (p-hydroxyphenyl) m, m-dihydroxycinnamic acid (from example 7). A colorless powder (215 mg) is obtained.
  • ⁇ (p-methoxyphenyl) m, m-diisopropoxycinnamic acid is prepared from 4-methoxyphenylacetic acid (2.45 g) and 3,5-diisopropoxy benzaldehyde (3.3 g) according to the same procedure as ⁇ (p-isopropoxyphenyl) m, m-diisopropoxycinnamic acid (from Example 6).
  • Example 14 Preparation of ⁇ - (p-methoxyphenyl) -m, m- dihydroxycinnamic acid
  • the ⁇ - (p-methoxyphenyl) m, m-dihydroxycinnamic acid is prepared according to the procedure of Example 7 starting from the ⁇ - (p-methoxyphenyl) -m, m-diisopropoxycinnamic acid of Example 13. lh at room temperature.
  • the ⁇ (p-hydroxyphenyl) m, m-dihydroxy cinnamic acid is prepared according to the procedure of Example 7.
  • a bovine serum albumin solution at 1 mg / ml in solution in saline phosphate buffer (PB S) is incubated at 37 ° C for 14 days in the presence or absence of D-ribose at the concentration of 10 mM, of acid prepared at Example 7 ( ⁇ (p-hydroxyphenyl) m, m-dihydroxycinnamic acid), each at concentrations of 1 ⁇ M and 10 ⁇ M.
  • Glycation is evaluated by measuring the fluorescence of each sample at ⁇ ex 320 / ⁇ ex380 nm (which corresponds to the formation of the pentosidine glycation product) and at ⁇ ex 370 / ⁇ ex440 nm (which corresponds to AGEs).
  • the inhibition of glycation corresponds to the decrease in fluorescence compared to glycated control (treated with sugar).
  • the compound of Example 7 decreases the fluorescence measured at ⁇ ex 370 / ⁇ ex440 nm, which translates into a glycation inhibiting effect.
  • compositions were obtained by simple mixing of the various components.
  • Composition 1 Make-up removing lotion for the face
  • Composition 2 Shampoo
  • Composition 3 Face care cream (oil-in-water emulsion)
  • Composition 4 Gel for the skin
  • Composition 5 Gel for facial care
  • Composition 7 Care cream (oil-in-water emulsion)
  • Polysorbate 60 (Tween 60® sold by the company ICI) 1.00%

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Abstract

L'invention se rapporte à un procédé de préparation d'acides α-(phényl)cinnamique et/ou de leurs dérivés, dont l'un au moins des noyaux phényles est substitué par une fonction phénol, ainsi qu'à leur utilisation comme agent antiglycant dans une composition cosmétique. L'invention concerne également un procédé de préparation d'acides α-(phényl)cinnamique et/ou de leurs dérivés et leur utilisation dans une composition cosmétique et procédé de traitement cosmétique pour traiter les signes du vieillissement par application de cette composition.

Description

Procédé de préparation d'acides α-(phényl)cinnamique et/ou de leurs dérivés et leur utilisation dans une composition cosmétique.
La présente invention concerne un procédé de préparation d'acides α-(phényl)cinnamique et/ou de leurs dérivés, dont l'un au moins des noyaux phényles est substitué par au moins une fonction phénol.
La présente invention concerne également l'utilisation d'acides α- (phényl)cinnamiques et/ou de ses dérivés comme agent antiglycant dans une composition cosmétique, ainsi qu'un traitement cosmétique pour traiter les signes du vieillissement par application de cette composition.
Les acides α-(phényl)cinnamique sont des composés de formule générale I :
Figure imgf000002_0001
(de structure cis ou trans) dans laquelle :
• n et m sont, indépendamment l'un de l'autre, des nombres entiers compris entre 0 et 5 inclusivement, particulièrement entre 0 et 3 inclusivement, n et m ne pouvant être simultanément égaux à 0, et
• R\ et R2 désignent un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Ci-Cio linéaire ou ramifié, ou un groupement acyle en Cι-C10, Ri et R2 pouvant être identiques ou différents et l'un au moins de Ri et R2 représentant l'atome d'hydrogène. Par dérivés des acides α-(phényl)cinnamique, on entend, au sens de l'invention, des composés de formule I dont la fonction acide est sous forme de sels d'une base minérale (KOH ou NaOH) ou organique N (CH2 CH2 OH)3, ou d'un amino acide comme par exemple la lysine, l'arginine, etc..
Cette fonction acide peut également être dérivée sous forme d'esters ou d'amides. Les composés répondant à la formule générale I peuvent-être sous une forme cis ou trans, ou encore en mélange des deux isomères.
Les acides α-(phényl)cinnamique de formule I et/ou leurs dérivés sont généralement synthétisés par la synthèse de Perkin, en faisant réagir un acide phényl acétique de formule 1 avec un benzaldéhyde de formule 2 :
Figure imgf000003_0001
1 2 I où n, m, Ri et R2 sont tels que définis précédemment.
Pour ces réactions de couplage, il est généralement préférable de protéger les fonctions phénols (Ri et/ou R2 - H) des produits de départ (l et 2), pour assurer un rendement correct du couplage.
Il est connu de l'homme du métier de protéger les fonctions phénols sous forme d'éther (ORi et/ou OR2), et de préférence par des groupements méthyles (Ri et/ou R2 = CH3). Cependant, la déprotection de ces groupements éthers (ORi et/ou OR2) pour obtenir les phénols correspondants est souvent difficile et nécessite des conditions de température élevée, des réactifs puissants et des temps de réaction importants.
Or, ces conditions de réaction ont pour conséquence d'entraîner la formation de dérivés secondaires, des produits de décomposition, et, dans certains cas l'isomérisation du composé recherché. Les rendements de réaction sont alors faibles et la purification du ou des composés de formule I difficile. C'est le cas en fait de tout groupement R! et/ou R2 correspondant à un groupement n-alkyle et que l'on traite pour obtenir un polyphénol de formule I dans laquelle Rj et R2 désignent H.
Par ailleurs, lorsque R! et R2 sont des groupements acyles, les fonctions esters ne résistent pas toujours aux conditions opératoires.
Or, la demanderesse a découvert de manière surprenante qu'en protégeant la ou les fonctions phénols des produits de départ 1 et/ou 2 par un groupement alkyle ramifié en α de l'atome d'oxygène, on obtient de très bons rendements pour la réaction de Perkin et la libération des fonctions phénols est alors beaucoup plus facile.
En particulier, la demanderesse a découvert que la réaction de déprotection peut être réalisée à basse température, entre -78 °C et 25 °C, température à laquelle on n'observe que très peu, voire aucun, produit de dégradation.
La présente invention a donc pour objet un procédé de préparation des acides α-(phényl)cinnamique et/ou de leurs dérivés, présentant un haut rendement réactionnel et qui permet de remédier aux inconvénients de l'art antérieur.
L'invention se rapporte également à l'utilisation d'au moins un acide α-(phényl)cinnamique et/ou au moins un dérivé d'acides α- (phényl)cinnamique, pour diminuer voire inhiber la glycation, et notamment la glycation des protéines.
Enfin, l'invention se rapporte à l'utilisation des composés de formule générale I dans une composition, l'hydroxystilbène ou la composition étant destinés à diminuer voire inhiber la glycation des protéines, en particulier des protéines de la peau et/ou de ses annexes. La glycation est un processus non enzymatique faisant intervenir un ose (glucose ou ribose) qui réagit selon la réaction de Maillard avec un groupement aminé d'un résidu d'acide aminé (comme par exemple la lysine), particulièrement un résidu d'acide aminé d'une protéine, pour former une base de Schiff. Celle-ci, après un réarrangement moléculaire dit d'Amadori, peut conduire, par une succession de réactions, à un pontage, particulièrement intramoléculaire comme par exemple de type pentosidine. Ce phénomène augmente de façon régulière avec l'âge. Il se caractérise par l'apparition de produits de glycation dont la teneur augmente de façon régulière en fonction de l'âge. Les produits de glycation sont par exemple la pyrraline, la carboxyméthyl-lysine, la pentosidine, la crossline, la ^(2- carboxyéthyl)-lysine (CEL), la glyoxal-lysine dimer (GOLD), la méthylglyoxal-lysine dimer (MOLD), la 3DG-ARG imidazolone, les versperlysines A, B, C, la thréosidine ou encore les produits terminaux de glycosylation avancée (advanced glycosylation ends products ou AGEs). La glycation des protéines est donc un phénomène universel, bien connu au niveau de la peau, particulièrement au niveau de sa composante dermique, mais qui survient également dans les annexes de celle-ci comme les ongles ou les cheveux, particulièrement sur les kératines et plus généralement dans tout système protéique pour peu que les conditions requises pour la glycation soient réunies.
La peau humaine est constituée de deux compartiments à savoir un compartiment superficiel, l'épidémie, et un compartiment profond, le derme. L'épiderme humain naturel est composé principalement de trois types de cellules qui sont les kératinocytes, très majoritaires, les mélanocytes et les cellules de Langerhans. Chacun de ces types cellulaires contribue par ses fonctions propres au rôle essentiel joué dans l'organisme par la peau. Le derme fournit à l'épiderme un support solide. C'est également son élément nourricier. Il est principalement constitué de fibroblastes et d'une matrice extracellulaire composée elle-même de différentes protéines extracellulaires parmi lesquelles figure notamment les fibres de collagène, l'élastine et différentes glycoprotéines. L'ensemble de ces composants extracellulaires est synthétisé par le fibroblaste. On trouve également dans le derme des leucocytes, des mastocytes ou encore des macrophages tissulaires. Enfin le derme contient des vaisseaux sanguins et des fibres nerveuses.
Le fibroblaste, de par son activité dans la synthèse des protéines extracellulaires matricielles (protéoglycannes, fibres de collagène et autres glycoprotéines de structure) est l'acteur principal de l'élaboration structurelle du derme.
Les fibres de collagène assurent la solidité du derme. Elles sont très résistantes mais sensibles à certaines enzymes appelées généralement collagénases. Dans le derme, les fibres de collagène sont constituées de fibrilles scellées les unes aux autres, formant ainsi plus de dix types de structures différentes. La structure du derme est en grande partie due à l'enchevêtrement des fibres de collagène tassées. Les fibres de collagène participent à la tonicité de la peau. Les fibres de collagènes sont régulièrement renouvelées mais ce renouvellement diminue avec l'âge ce qui entraîne notamment un amincissement du derme. Il est également admis que des facteurs extrinsèques comme les rayons ultraviolets, le tabac ou certains traitements (Acide rétinoïque et dérivés, glucocorticoïdes, vitamine D et dérivés par exemple) ont également un effet sur la peau et sur son taux de collagène.
Au niveau de la composante dermique de la peau, la glycation intervient principalement dans le derme, sur les fibres de collagène, selon le processus décrit plus haut. La glycation du collagène augmente de façon régulière avec l'âge entraînant une augmentation régulière de la teneur de la peau en produits de glycation.
Sans vouloir introduire une quelconque théorie du vieillissement de la peau, il faut noter que d'autres modifications du collagène qui pourraient également être une conséquence de la glycation, comme une diminution de la dénaturation par la chaleur, une augmentation de la résistance à la digestion enzymatique et une augmentation des pontages intermoléculaires, ont pu être mises en évidence au cours du vieillissement de la peau ( Tanaka S. et col., 1988, J. Mol. Biol., 203, 495-505 ; Takahashi M. et col., 1995, Analytical Biochemistry, 232, 158-162 ). De plus, des modifications dues à la glycation de certains constituants de la membrane basale comme le collagène IV, la laminine et la fibronectine ont pu être mises en évidence (Tarsio JF. et col., 1985, Diabètes, 34, 477-484 ; Tarsio JF. et col, 1988, Diabètes, 37, 532-539 ; Sternberg M. et col., 1995, C. R. Soc. Biol, 189, 967-985 ). Ainsi on comprend qu'au cours du vieillissement de la peau les propriétés physico-chimiques du collagène se modifient et ce dernier devient plus difficilement soluble et plus difficilement dégradable.
Ainsi une des composantes de la peau âgée apparaît bien être le collagène glyqué. On sait très bien que la peau résulte d'une étroite association entre au moins deux compartiments qui la constituent à savoir l'épiderme et le derme. Les interactions entre le derme et l'épiderme sont telles qu'il est raisonnable de penser qu'une modification de l'un peut avoir des conséquences sur l'autre. On peut suspecter que le vieillissement du derme en particulier avec ses phénomènes de glycation ne peut qu'avoir des conséquences sur l'épiderme qui lui est associé. Ainsi au cours du vieillissement cutané, la glycation du collagène doit entraîner des modifications de l'épiderme qui participent nécessairement au vieillissement de l'épiderme.
Ainsi, si la glycation des protéines du derme, particulièrement du collagène entraîne autant de conséquences dommageables au niveau de la peau, des conséquences similaires sont a attendre de la glycation des protéines au niveau des annexes de la peau comme par exemple les ongles et/ou les cheveux et en fait au niveau de tout système protéique.
On comprend donc l'importance qui existe à disposer de produits qui diminuent voire inhibent le phénomène de glycation des protéines.
A cet égard, la demanderesse a découvert de manière surprenante et inattendue que les acides α-(phényl)cinnamique et/ou leurs dérivés, particulièrement les acides mono et polyhydroxylés sur les noyaux aromatiques, présentent la propriété de diminuer voire inhiber le phénomène de glycation, et en particulier le phénomène de glycation des protéines.
De nombreux acides α-aryl cinnamiques ont déjà été décrits et revendiqués pour différentes applications.
Ainsi, le brevet japonais JP-022004 décrit l'utilisation de tels composés dans le domaine de la photographie.
En outre, la demande internationale WO 93/23357 et l'article "Antineoplastic agents 131. Isolation, structure synthesis, and antimitotic properties of Com bretastatins B-3 and B-4 from Combretum Caffrum", publié dans J. Nat. Prod. (1988), 51(3), 517-27 de Pettit George R. and als décrivent l'utilisation d'acides α-aryl cinnamiques pour le traitement du cancer.
Enfin les articles "Effects of stilbenes isolated from médicinal plants on arachidonate metabolism and degranulation in human polymorphonuclear leucocyte' ' de Kimura Yoshiyuki and al. publié dans J. Ethnopharmacol (1995), 45(2), 131-9, "Effect of stilbene derivatives on leucocyte arachidonic acid metabolism" de Kimura Yashiyu and al. publié dans Wakan Iyaku Gakkaishi (1995), 2(3), 516-517, "Effects of stilbene derivative on arachidonate metabolism in leucocyte" de Kimura Yoshiyuki and al. publié dans Biochim. Biophys. Acta (1985), 877(2), 209-12 décrivent l'utilisation d'acides α-aryl cinnamiques comme inhibiteurs de la 5-lipoxygénase.
Cependant, rien n'est dit dans ces documents concernant la capacité des acides α-aryl cinnamiques et/ou de leurs dérivés à diminuer voir inhiber le phénomène de glycation.
Les buts de la présente invention sont donc atteints par un produit intermédiaire de synthèse de préparation d'acides α-(phényl)cinnamique de formule (I) et/ou de leurs dérivés:
Figure imgf000008_0001
I
(de structure cis ou trans)
par une réaction de couplage d'au moins un acide phényl acétique de formule 1 :
Figure imgf000008_0002
avec au moins un benzaldéhyde de formule 2
Figure imgf000009_0001
ou :
• n et m sont, indépendamment l'un de l'autre, des entiers compris entre 0 et 5 inclusivement, particulièrement entre 0 et 3 inclusivement, n et m ne pouvant être simultanément égaux à 0,
• Ri et R2 étant choisis parmi l'hydrogène, les radicaux alkyles en Cι-Cι0 linéaires ou ramifiés, les groupements acyles en Cι-Cι0, et le groupement
Figure imgf000009_0002
où R' et R" représentent un alkyle en Cι-C8, et le nombre total d'atomes de carbone dudit groupement est égal ou inférieur à 10,
• l'un au moins de Ri et R2 étant ledit groupement
Figure imgf000009_0003
ladite réaction de couplage étant suivie d'une déprotection de la ou des fonctions phénol-alkylées à une température comprise entre -78 C et la température ambiante.
Par température ambiante, on entend, au sens de l'invention, une température comprise entre 20 et 30°C. De manière avantageuse Ri et R2 représentent tous les deux un groupement
Figure imgf000010_0001
où R' et R" sont tels que définis précédemment. Le groupement
R'
/
-CH
R"
est introduit sur les composés V_ et/ou 2 par alkylation par un halogénure d'alkyle
Figure imgf000010_0002
où X désigne un halogène, et R' et R" sont tels que définis précédemment,
• de la fonction phénol d'un acide phényl acétique de formule V, pour former l'acide α-phényl cinnamique substitué correspondant de formule 1 :
Figure imgf000010_0003
1 I
• et/ou de la fonction phénol d'un benzaldéhyde de formule T> pour former le benzaldéhyde substitué correspondant de formule 2 :
Figure imgf000011_0001
L'halogénure d'alkyle utilisé pour la protection du ou des groupements phénols de l'un des produits de départ H ou 2 est, de manière générale, choisi parmi les halogénures d'isopropyle (R' = R" = -CH3), les halogénures d'isobutyle (R' = CH3 et R" = -C2H5), les halogénures isopentyle (R' = -CH3 et R" = -C3H7 ou R' = R" = -C2H5) et les halogénures d'isohexyle (R1 = -CH3 et R" = -nC4H9). L'halogénure d'alkyle préféré est l'halogénure d'isopropyle (R' = R" = -CH3). L'halogène X de l'halogénure d'alkyle selon l'invention peut être le chlore, le brome ou l'iode.
Généralement, la réaction d'alkylation de l'un au moins des produits de départ de la réaction de Perkin, c'est-à-dire l'acide phényl acétique de formule il dans laquelle R2 représente l'atome d'hydrogène et/ou le benzaldéhyde de formule 21 dans laquelle Ri représente l'atome d'hydrogène, est précédée d'un traitement en milieu basique.
Le traitement en milieu basique de ces composés peut être réalisé à l'aide d'une base minérale, telle que la soude (NaOH), la potasse (KOH), le carbonate de potassium (K2C03) ou d'une base organique, telle qu'une amine tertiaire de ces composés pour les transformer en phénates, qui sont ensuite alkylés par l'halogénure d'alkyle selon l'invention.
Comme amine tertiaire utilisable selon l'invention, on peut citer la triéthylamine, la pyridine ou l'imidazole. On utilisera de préférence l'imidazole. Pour l'acide phényl acétique de formule V, les conditions de la réaction d'alkylation des phénols entraînent en outre l'estérification de la fonction carboxylique. La fonction acide est alors libérée par hydrolyse de la fonction ester ou par saponification et on obtient le composé 1:
Figure imgf000012_0001
Les benzaldéhydes de structure sont également traités en milieu basique puis alkylés par ajout de la quantité nécessaire d'halogénure d'alkyle et on obtient le composé 2 :
Figure imgf000012_0002
2'
II peut être avantageux de préparer un benzaldéhyde alkyle 2 lorsque l'acide correspondant (2") est disponible et d'un coût peu élevé.
Dans ce cas, la fonction acide est réduite dans une première étape par le complexe BH3-THF, puis l'alcool benzylique ainsi obtenu est oxydé suivant la réaction de SWERN, c'est-à-dire en présence de chlorure d'oxalyle et de diméthyl sulfoxyde pour obtenir l'aldéhyde correspondant.
Cette oxydation peut également être réalisée en utilisant le pyridinium chlorochromate P.C.C.
Figure imgf000012_0003
2" Il peut être avantageux d'utiliser le complexe BH3-SMe2 dans l'éther porté à reflux puis ensuite d'oxyder directement sans isoler l'alcool.
Enfin, il est possible d'obtenir, par décarboxylation des acides α- (phényl)cinnamiques de formule (I), les hydroxystilbènes correspondants, et en particulier il est possible d'obtenir le Resvératrol (ou 3,4',5- trihydroxystilbène) à partir des acides α-(phényl)cinnamiques de formule générale I dans laquelle les groupements Ri et R2 représentent un groupement isopropoxyle, de décarboxyler l'acide puis de déprotéger les fonctions phénols. En outre, un autre intérêt de ce procédé est de pouvoir synthétiser des homologues du Resvératrol dont l'un des deux noyaux aromatiques est substitué par des groupements hydroxylés et l'autre par des groupements éthers d'alkyle. Ce radical alkyle est alors différent du groupement -CHR'R". Dans ce cas, l'un des précurseurs (ou produits de départ) est substitué sur un noyau par des groupements ORi ou OR2 avec Ri ou R2 = isopropyle et l'autre précurseur est substitué par des groupements éthers ORi ou OR2, R! ou R2 étant des groupements alkylés différents du groupement -CHR'R". Au moment de la déprotection, les groupements isopropyles seront déplacés pour donner les phénols correspondants alors que les éthers ORi ou OR2 (Rj ou R2 étant des radicaux alkylés différents du groupement -CHR'R") résisteront à ces traitements.
Par ailleurs, l'invention a encore pour objet l'utilisation dans et/ou pour la préparation d'une composition cosmétique d'une quantité efficace d'au moins un acide α-(phényl)cinnamique de formule générale I et/ou l'un au moins de ses dérivés pour diminuer voire inhiber la glycation.
En particulier, l'invention a pour objet l'utilisation, dans et/ou pour la préparation d'une composition cosmétique, d'une quantité efficace d'au moins un acide α-(phényl)cinnamique selon l'invention et/ou l'un au moins de ses dérivés pour diminuer voir inhiber la glycation des protéines du derme, comme par exemple le collagène, et/ou la glycation des ongles et/ou des cheveux comme par exemple les kératines.
L'invention a en outre pour objet l'utilisation dans et/ou pour la préparation d'une composition cosmétique d'une quantité efficace d'au moins un acide α-(phényl)cinnamique selon l'invention et/ou l'un au moins de ses dérivés, pour traiter de manière préventive et/ou curative les signes du vieillissement de la peau et/ou de ses annexes liés à la glycation.
La quantité de d'acide α-(phényl)cinnamique selon l'invention et/ou de l'un au moins de ses dérivés dépend bien évidemment de l'effet recherché et doit être en une quantité efficace pour diminuer voire inhiber la glycation.
A titre d'exemple, la quantité de dérivé(s) d'acide α-
(phényl)cinnamique utilisable selon l'invention peut aller par exemple de
0,001 % à 10 % en poids, et de préférence de 0,005 % à 5 % en poids du poids total de la composition, et plus particulièrement de 0,01 à 2% du poids total de la composition.
En outre, la composition selon l'invention est utilisée pendant un temps suffisant pour obtenir les effets attendus selon l'invention. Pour donner un ordre de grandeur, cette durée peut être au minimum de 3 semaines, mais peut être aussi de plus de 4 semaines, voire de plus de
8 semaines.
La composition est de préférence destinée à un usage cosmétique ou dermatologique, avantageusement cosmétique.
La composition de l'invention destinée à une application topique contient un milieu physiologiquement acceptable, c'est-à-dire compatible avec la peau y compris le cuir chevelu, ses annexes, les muqueuses et/ou les yeux et peut constituer notamment une composition cosmétique ou dermatologique.
Cette composition peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées dans les domaines cosmétique et dermatologique, et elle peut être notamment sous forme d'une solution aqueuse éventuellement gélifiée, d'une dispersion du type lotion éventuellement biphasée, d'une émulsion obtenue par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou d'une émulsion triple (E/H/E ou H/E/H) ou d'une dispersion vésiculaire de type ionique et/ou non ionique. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. La composition de l'invention peut constituer par exemple une lotion, un gel, une crème ou un lait, et par exemple une lotion ou un lait de démaquillage ou de nettoyage, un shampooing ou un gel douche.
L'invention a également pour objet un procédé de traitement cosmétique pour traiter les signes du vieillissement liés à la glycation des protéines, particulièrement de la peau, des ongles et/ou des cheveux, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau, les ongles et/ou les cheveux une composition cosmétique comprenant une quantité efficace d'au moins un acide α-phénylcinnamique de formule I et/ou au moins l'un de ses dérivés pour diminuer la glycation.
Par diminution de la glycation, on entend, au sens de l'invention, une diminution de la glycation pouvant éventuellement conduire jusqu'à l'inhibtion de la glycation.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront mieux des exemples qui suivent, donnés à titre illustratif et non limitatif. Dans ce qui suit ou ce qui précède, les proportions sont données en pourcentage pondéral, sauf indications contraires. EXEMPLES
Les exemples 1 à 5 concernent la préparation des produits intermédiaires de synthèse 1 et 2 ; les exemples 6 à 14 concernent la préparation des acides α(phényl)cinnamique répondant à la formule générale I.
Exemples 1 à 5
Préparations des acides phénylacétiques O-alkylés substitués de formule 1 et des benzaldéhydes O-alkylés substitués de formule 2
α Exemple 1 : Préparation de l'acide 4-isopropoxyphénylacétique
10 g d'acide 4-hydroxyρhénylacétique, 30 g de carbonate de potassium (3,3 eq.) et 28 ml de bromure d'isopropyle (4,6 eq.) sont mis en solution dans 100 ml de DMF. Le mélange est chauffé à reflux pendant 29 h, puis refroidi à température ambiante. On ajoute 100 ml d'eau pour dissoudre le carbonate. La phase aqueuse est extraite par 3x50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, puis séchées sur MgS0 , filtrées les solvants sont évaporés.
On ajoute ensuite 20 g de NaOH (14 eq.), 100 ml d'eau et 100 ml de THF et le mélange est chauffé pendant 48 h à reflux. On acidifie la solution à 0 °C jusqu'à pH=l par une solution de HC1 2M (150 ml), et on extrait à l'acétate d'éthyle (4x100 ml). On sèche sur MgS0 , on filtre, et on évapore. On recristallise dans un mélange hexane : acétate d'éthyle (9 : 1) pour obtenir 10,5 g d'un solide incolore.
Rendement sur deux étapes : 85 %. Rf : 0,35 (hexane : acétate d'éthyle 1:1). Point de fusion : 57-61°C.
RMN H1 (dans CDC13 en ppm) : 7,00 (AB, 4 Harom, JAB=8,5 Hz, Δv=70 Hz.), 4,52 (sept., 1 HCH, J=6,0 Hz.), 3,58 (s, 2 Hbenzylique), 1,32 (d, 6 H(CH3)2, J=6 Hz.).
RMN C13 (dans CDC13 en ppm) : 178,3 (Cacide), 157,3 (Cpara), 130,5 (Cméta), 125,1 (Cquat), 116,0 (Cortho), 70,0 (C(CH(CH3)2)), 40,2 (Cbenzy , 22,1 (C (CH3).
α Exemple 2 : Préparation du 3,5-diisopropoxybenzaldéhyde
A 1 g de 3,5-dihydroxybenzaldéhyde en solution dans 10 ml de DMF, ajouter 3,1 ml de bromure d'isopropyle (4,5 eq.) puis 3,3 g de carbonate de potassium (3,3 eq.) à température ambiante. Le mélange est chauffé pendant 2 h 30 à 55°C, puis ramené à température ambiante. On ajoute ensuite 15 ml d'eau, et la phase aqueuse est lavée par 3x15 ml d'acétate d'éthyle. les phases organiques réunies sont séchées sur MgS04, filtrées, et les solvants sont évaporés. On obtient une huile rouge sombre qui est ensuite purifiée par distillation fractionnée (150°C sous 2 mm Hg) pour donner une huile jaune pâle (1,5 g).
Rendement : 96 %. Rf : 0,67 (hexane : acétate d'éthyle 1 : 1). RMN H1 (dans CDC13 en ppm) : 9,77 (s, 1 H(.C0H)), 6,85 (d, 2 H^, J=2,5 Hz), 6,56 (t, 1 H^, J=2,5 Hz), 4,49 (sept., 2 HCH(iPr), J=6 Hz), 1,25 (d, 12 H (CH3), J=6 Hz). RMN C13 (dans CDC13 en ppm) : 192,1 (Caιdé), 159,6 (Cméta), 138,4 (Cquat), 118,6 (Cortho), 110,3 (Cpara), 70,3 (C(CH(CH3)2)), 22,0 (C(CH3))-
a Exemple 3 : Préparation du 3,5-diisopropoxybenzaIdéhyde à partir de l'acide 3,5-dihydroxy benzoïque
lère étape : Préparation de l'acide 3,5-diisopropoxy benzoïque
10 g d'acide 3,5-dihydroxybenzoïque, 45 g de carbonate de potassium (5 eq.) et 42 ml de bromure d'isopropyle (6,9 eq.) sont mis en solution dans 100 ml de DMF. Le mélange est chauffé à reflux pendant 5 heures, puis refroidi à température ambiante. On ajoute 50 ml d'éther pour rincer et 270 ml d'eau pour dissoudre le carbonate puis acidifier à 0°C par une solution de HCl 2 M (150 ml). La phase aqueuse est lavée à l'éther (4x100 ml). Les phases organiques réunies sont séchées sur MgSO , filtrées, et les solvants sont évaporés.
On ajoute ensuite 15 g de LiOH (10 eq.), 100 ml d'eau et 100 ml de THF et on chauffe le mélange pendant 20 heures à reflux. On évapore le THF, et on ajoute 50 ml d'éther. On acidifie la solution à 0°C jusqu'à pH=l par une solution de HCl 2M (250 ml). On extrait à l'éther (4x100 ml). On sèche sur MgS0 , on filtre, et on évapore.
Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans un mélange hexane:acétate d'éthyle (9 : 1).
Rendement sur deux étapes : 94 % (14,5 g). Rf : 0,39 (hexane : acétate d'éthyle 1 : 1). Point de fusion : 100-104°C.
RMN H1 (dans CDC13 en ppm) : 7,20 (d, 2 Hortho, J =2,5 Hz), 6,66 (t, 1 Hpara, J=2,5 Hz), 4,58 (sept., 2 HCH(iPr), J=6 Hz), 1,34 (d, 12 HCH3(iPr), J= Hz). RMN C13 (dans CDC13 en ppm) : 172,2 (Cacide), 159,0 (Cméta), 131,0 (Cα.acide), 109,9 (Cpara), 109,3 (Cortho), 70,3 (CCH(iPr)), 22,0 (Ccœcipo).
2ème étape - Préparation du 3,5-Diisopropoxybenzylalcool A 7 g d'acide 3,5-diisopropoxybenzoïque obtenu à la lère étape que l'on ajoute à 70 ml de THF fraîchement distillé, on additionne lentement, à 0°C, 59 ml de BH3-THF (2 eq./ 1M dans THF). Puis, on agite le mélange ainsi obtenu pendant 20 heures à température ambiante. Puis on ajoute 20 ml d'eau, on acidifie à pH=l par une solution d'acide chlorhydrique 2 M. On extrait à l'éther (3x30 ml). Les phases organiques réunies sont lavées par une solution saturée de chlorure de sodium (30 ml), puis séchées sur MgS04, filtrées, et les solvants sont évaporés. On obtient 6,5 g de solide incolore.
Rendement : réaction complète ~ 99%. Rf : 0,56 (hexane : acétate d'éthyle 1 : 1). Point de fusion : 72-75°C. RMN H1 (dans CDC13 en ppm) : 6,47 (d, 2 Hortho, J=2,2 Hz), 6,35 (t, 1 Hpara, J=2,2 Hz), 4,60 (s, 2 Hbenzylique), 4,52 (sept., 2 HCH(iPr), J=6,0 Hz), 1,32 (d, 12 HCH3(iPr), J=6,0 Hz).
RMN C13 (dans CDC13 en ppm) : 157,0 (Cméta), 123,2 (Cquat), 108,4 (Cpara), 101,3 (Cortho), 69,9 (CcH(iPr))» 65,6 (Cbenzyιique), 22,2 (C mri?r)).
3ème étape - Préparation du 3,5-Diisopropox benzaldéhyde
A 150 ml de CH2C12, on ajoute 8,1 ml de chlorure d'oxalyle (3 eq.) puis à -78°C, 13,0 ml de DMSO (6 eq.). Le mélange est agité pendant 15 min à -78°C. On canule une solution de 6,92 g de l'alcool obtenu à l'étape précédente diluée dans 150 ml de CH2C12 et 12 ml de DMSO (pour solubiliser l'alcool). On agite pendant 5 heures à -78°C. On ajoute ensuite
70 ml de Et3N (10 eq.) puis on laisse la température remonter à l'ambiante. On agite encore pendant 15 min puis on hydrolyse par 200 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On acidifie à pH=l par une solution d'acide chlorhydrique 2M (150 ml). On extrait au CH2C12 (4x100 ml). On lave les phases organiques rassemblées par une solution saturée de NaCl (100 ml), on sèche sur MgS04 et on évapore les solvants.
On obtient 8,55 g d'une huile orangée qui est purifiée par chromatographie sur colonne de silice (hexane:acétate d'éthyle 9:1). On isole ainsi 4,9 g de l'aldéhyde benzoïque substitué (rendement :
71 %) et environ 2 g de l'alcool non transformé (3,5-diisopropoxy- benzylalcool).
α Exemple 4 : Préparation du 4-isopropoxybenzaldéhyde Le 4-isopropoxybenzaldéhyde est préparé selon le même procédé que le 3,5-diisopropoxybenzaldéhyde à partir du 4-hydroxybenzaldéhyde (2 g). Une huile jaune pâle (2,2 g) est obtenue.
Rendement : 82 %. Rf : 0,71 (hexane : acétate d'éthyle 1 : 1). RMN H1 (dans CDC13 en ppm) : 9,70 (s, 1 H(.C0H))5 7,49 (AB, 4 H^, JAB=9 HZ, Δv= 225 Hz), 4,65 (sept., 1 H(H-oiPr), J=6 Hz), 1,37 (d, 6 H (CH3- OiPr), J=6 Hz). RMN C13 (dans CDC13 en ppP) : 190,2 (Caldé), 162,9 (C(C.0iPr) ), 131,7 (Cortho), 129,4 (Cquat), 115,4 (Cméta), 70,0 (C(CH(CH3)2) ), 21,6 (C(CH3)).
α Exemple 5 : Acide 3-isopropoxyphényl acétique
L'acide 3-isopropoxyphényl acétique est préparé selon le même procédé que l'acide de l'exemple 1 à partir de l'acide 3- hydroxyphénylacétique.
Rendement sur deux étapes : 73% (2,6 g). Rf : 0,37 (hexane : acétate d'éthyle 1 : 1). Liquide à TA, solide à 6°C.
RMN H1 (dans CDC13 en ppm) : 7,21 (m, 1 H^), 6,83 (m, 3 H^ , 4,55
(sept., lHcH-ip» J=6,l Hz), 3,61 (s, 2Hbenzylique), 1,33 (d, 6 HCH3-iPr, J=6,l
Hz).
RMN C13 (dans CDC13 en ppm) : 177,4 (Cacide), 157,9 (Cméta), 134,7 (Cquat), 129,5 (Cméta>), 121,4 (COItho.), 116,9 (Cortho), 114,5 (Cpara), 69,7 (CCH3-ιp),
40,2(Cbeιlz), 22,1 (CCH3->Pr)-
Exemples 6 à 14
Préparation des composés de formule générale I
Exemple 6 : Préparation de l'acide α(p-isopropoxyphényl) m,m- diisopropoxycinnamique On chauffe sous argon pendant 12 heures à 110°C un mélange de 2,12 g de 3,5-diisopropoxybenzaldéhyde préparé suivant l'exemple 2, 1,85 g d'acide 4-isopropoxyphénylacétique préparé suivant l'exemple 1, 1,62 ml d'anhydride acétique (1,8 eq) et 0,94 ml de triéthylamine (0,7 eq). A température ambiante, on ajoute 50 ml d'eau distillée et 40 ml d'acétate d'éthyle. On extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle (3x30 ml). Les phases organiques réunies sont lavées par 25 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée, séchées sur MgS0 , et les solvants sont évaporés. On obtient 4,24 g d'un solide jaune foncé, qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice (hexane: acétate d'éthyle 9:1). 300 mg (16 %) d'aldéhyde 2b sont séparés et 3 g de solide sont recristallisés dans l'hexane.
Rendement : 72 % (2,5 g). Rf : 0,46 (hexane : acétate d'éthyle 1 : 1). Point de fusion : 168-171 °C. RMN H1 (dans CDC13 en ppm) : 7,79 (s, 1 Hvinyιique), 7,02 (AB, 4 Ha^, JAB=8,5 HZ, Δv= 50 Hz), 6,30 (t, 1 Harom, J=2 Hz), 6,23 (d, 2 H^, J=2 Hz), 4,52 (sept, lH(lxiPr), J=6 Hz), 4,16 (sept, 2H(2xiPr), J=6 Hz), 1,32 (d, 6 H(lxiPr), J=6 Hz), 1,17 (d, 12 H(2xiPr), J=6 Hz). RMN C13 (dans CDC13 en ppm) : 173,7 (Cacide), 158,7 (Cméta), 157,8 (Cpara.), 142,6 (Cvinyiique), 136,2 (Cquat.yinyï), 131,5 (Cquat>), 131,1 (Cmétϋ' 127,5 (Cquat),
115,9 (Cortho>), 110,2 (Cméta), 106,2 (Cpara), 69,9 (2 C(0-c-H)ix), 69,8 (C(0.C-
H)lx)> 22,2 (C CH3-iPr)5 22,1 (C CH3-iPr)-
Pour C24H3oθ5, calculé 72,36 %C, 7,54 %H, et trouvé 72,34 %C, 7,81 %H.
Ù Exemple 7 : Préparation de l'acide α(p-hydroxyphényl) m,m- dihydroxycinnamique
A 450 mg d'acide α(p-isopropoxyphényl) m,m-diisopropoxy cinnamique (préparé suivant l'exemple 6), en solution dans 8 ml de dichlorométhane fraîchement distillé, on ajoute à -78°C, 7,4 ml de BC13 1 M dans CH2C12. On laisse le mélange pendant 1 h 30 à une température comprise entre -30° et -60°C, puis pendant 45 min à 0°C. Un précipité jaune vif se forme après l'ajout de BC13. On ajoute ensuite 10 ml d'eau (la coloration jaune disparaît instantanément pour laisser une suspension blanche.). On dilue par 15 ml d'acétate d'éthyle. Puis, à 0°C, on ajoute 10 ml de soude 2 M afin de dissoudre ce précipité. Le pH est inférieur à 1 et la solution limpide. La phase aqueuse est extraite par 3x10 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur MgS04, et les solvants sont évaporés.
On obtient 330 mg d'un solide incolore qui s'oxyde assez facilement.
Rendement : 98%. Point de fusion : 254-257°C.
RMN H1 (dans acétone deutérée en ppm) : 8,50 (bs, lHphénoi),
8,30 (bs,2Hphénols), 7,55 (S, 1 HVmylique), 6,85 (AB, 4 Hgrom, JAB=8,5 Hz, Δv= 50 Hz), 6,15 (t, 1 H^, J=2 Hz), 6,04 (d, 2 H^, J=2 Hz). RMN C13 (dans acétone deutérée en ppm) : 168,9 (Cacide), 158,6 (Cméta), 157,4 (Cpara>), 139,8 (Cvinyl), 137,4 (Cvinyl.quat), 133,1 (Cquat.), 131,4 (Cortho.), 127,6 (Cquat), 115,5 (Cméta>), 109,4 (Cortho), 103,9 (Cpara).
α Exemple 8 : Préparation de l'ester α(p-isopropoxyphényl) m,m- diisopropoxycinnamate de méthyle
A une solution d'acide α(p-isopropoxyphényl) m,m-diisopropoxy- cinnamique (préparé suivant l'exemple 6) (151 mg) et de carbonate de potassium anhydre (105 mg, 2 eq.) dans l'acétone (10 ml), on ajoute 0,45 ml d'iodométhane (20 eq.) On agite pendant une nuit à température ambiante puis on hydrolyse par 10 ml d'une solution de carbonate de potassium à 10 %. On extrait la phase aqueuse par 3x10 ml d'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur MgS0 , et les solvants sont évaporés. On obtient 156 mg d'une huile légèrement jaune très visqueuse.
Rendement : 99,7%. Rf : 0,70 (acétate d'éthyle : hexane 1 : 1).
RMN H1 (dans CDC13 en ppm) : 7,71 (s, 1 Hvinylique), 7,00 (AB, 4 H x aarom,
JAB=8,5 Hz, Δv= 60 Hz), 6,29 (t, 1 H^, J=2 Hz), 6,21 (d, 2 H^, J=2 Hz), 4,55 (sept, lH(lxiPr), J=6 Hz), 4,16 (sept, 2H(2xiPr), J=6 Hz), 3,79 (s, 3 H(0Me)), 1,34 (d, 6 H(lxiPr), J=6 Hz), 1,17 (d, 12 H(2xiPr), J=6 Hz). RMN C13 (dans CDC13 en ppm) :168,7 (Cester ), 158,7 (Cméta), 157,7 (Cpara.), 140,7 (Cvjnyijque), 136,5 (Cquat.vinyi), 132,2 (Cquat'), 131,0 (Cortho'), 128,0 (Cquat), 115,9 (Cméta , 110,0 (Cortho), 105,8 (Cpara), 70,0 (2 Cc-H(iPr)), 69,7 (CC-H(iPr)),
52,5 (C(0Me)), 22,2 (CCH3-iPr), 22,1 ppm (CCH3-iPr)-
α Exemple 9 : Préparation de l'acide α(phényl) p-isopropoxy- cinnamique
L'acide α(phényl)p-isopropoxycinnamique est préparé selon la même procédure que l'acide α(p-isopropoxyphényl)-m,m-diisopropoxy- cinnamique (de l'exemple 6) en faisant réagir l'acide phénylacétique (770 mg) sur le 4-isopropoxy benzaldéhyde (1 g) préparé suivant l'exemple 4.
Rendement : 58 % (1,05 g). Rf : 0,42 (hexane : acétate d'éthyle 1 : 1). Point de fusion : 148-156 °C.
RMN H1 (dans CDC13 en ppm) : 7,89 (s, 1 Hvinylique), 7,37 (m, 3 H^π,), 7,25 (m, 2 H^ , 6,82 (AB, 4 H^, JAB=9 Hz, Δv=65 Hz), 4,50 (sept, 1 H(lxiPr), J=6 Hz), 1,29 (d, 12 H(2xiPr), J=6 Hz).
RMN C13 (dans CDC13) : 173,5 (Cacide), 159,2 (Cpara , 142,3 (0^^), 136,0 (Cα de racide), 132,9 (Carom), 129,9 (C^), 129,0 (Cméta.), 128,9 (Cquat), 127,9 (C^), 126,6 (C^ , 115,3 (C2.ortho , 69,9 (C(0-c-H) ), 22,0 (C CH3-iPr).
α Exemple 10 : Préparation de l'acide α(phényl) p-hydroxy- cinnamique
L'acide α(phényl)p-hydroxycinnamique est préparé selon la même procédure que l'acide α(p-hydroxyphényl) m,m-dihydroxycinnamique (de l'exemple 7) à partir de l'acide préparé suivant l'exemple 9 (450 mg). On obtient 340 mg d'une poudre incolore.
Rendement : (89 %). Rf : 0,47 (éther). Point de fusion : 190-193,5°C. RMN H1 (dans acétone deutérée en ppm) : 8,79 (bs, 1 Hphénoi), 7,80 (s, 1 Hvinylique), 7,37 (m, 3 Harom), 7,23 (m, 2 Harom), 6,85 (AB, 4 Harom, JAB=9 Hz, Δv= 65 Hz). RMN C13 (dans acétone deutérée en ppm) : 169,0 (Cac;de), 159,5 (Cpara),
140,9 (Cvinylique), 138, 1 (CqUat vinyl.), 133,4 (Carom1), 134,2 (Cquat <), 130,7 (Caro , 129,4 (Carom'), 128,3 (Cméta), 127, 1 (Cquat), 1 16, 1 (Cortho)-
Q Exemple 11 : Préparation de l'acide α(p-isopropoxyphényl)- cinnamique
L'acide α(p-isopropoxyphényl)cinnamique est préparé à partir du benzaldéhyde (1 g) et de l'acide p-isopropoxyphénylacétique (1,8 g) selon la même procédure que l'acide α(p-isopropoxyphényl) m,m-diisopropoxy- cinnamique (de l'exemple 6).
Rendement : 54 % (1,45 g). Rf : 0,36 (hexane : acétate d'éthyle 1 : 1). Point de fusion : 142-149 °C.
RMN H1 (dans CDC13 en ppm) : 7,90 (s, 1 Hvinyιique), 7,15 (m, 5 Har0m), 7,04 (AB, 4 H^, JAB=9 Hz, Δv= 60 Hz), 4,52 (sept, 1 H(lxiPr), J=6 Hz), l,36 (d, 6 H(lxiPr), J=6 Hz).
RMN C13 (dans CDC13) : 173,5 (Cacide), 157,8 (Cpara.), 142,2 (C^que), 134,7 (Cquat vinyl), 131,4 (Cquat.), 131,2 (Cméta , 130,9 (C^ ), 129,4 (C^ ,
128,3 (Carom), 127,1 (Cqua ), H ,l (C(0-C-H)lx), 69,8 (C CH3-iPr)-
α Exemple 12 : Préparation de l'acide α(p-hydroxyphényl)- cinnamique
L'acide α(p-hydroxyphényl)cinnamique est préparé à partir de l'acide de l'exemple 11 (400 mg) selon la même procédure que l'acide α(p- hydroxyphényl) m,m-dihydroxycinnamique (de l'exemple 7). On obtient une poudre incolore (215 mg).
Rendement : 63 %. Point de fusion : 191-194°C / 212-214°C. RMN H1 (dans acétone deutérée) : cis : 8,52 (bs, lHphénol), 7,80 (s, 1 Hvinylique), 7,21 (m, 5 H^), 6,96 (AB, 4 H^, JAB= 4,5 Hz, Δv= 40 Hz). / trans : 8,66 (bs, lHphénoι), 7,69 (s, 1 HvinyiiqUe), 7,21 (m, 5 Harom), 7,01 (AB, 4 Harom,
Figure imgf000024_0001
120 Hz). RMN C13 (dans acétone deutérée) :
C1S : 168,6 (Cacjde), 157,5 (Cpara), 139,4 (Cvinylique), 135,7 (Cquat vinyl),
133,6 (Cquat , 131,4 (Cméta>), 130,7 (C^m), 129,1 (Carom), 128,5 (Cortho),
127,6 (Cquat), 115,7 (Cméta). trans : 168,6 (Cacjde), 157,8 (Cpara), 136,0 (Cquat vinyι), 135,9 (Clique),
133,6 (Cquat'), 131,3 (Cméta'), 130,5 (Carom), 128,7 (Carom), 128,6 (Cortho),
128,4 (Cquat), 1 16,5 (Cm ta)).
α Exemple 13 : Préparation de l'acide α(p-méthoxyphényl) m,m- diisopropoxycinnamique
L'acide α(p-méthoxyphényl) m,m-diisopropoxycinnamique est préparé à partir de l'acide 4-méthoxyphénylacétique (2,45 g) et du 3,5- diisopropoxy benzaldéhyde (3,3 g) selon la même procédure que l'acide α(p-isopropoxyphényl) m,m-diisopropoxycinnamique (de l'exemple 6).
Rendement : 70 % (3,83 g). Rf : 0,36 (hexane : acétate d'éthyle 1 : 1). Point de fusion : 172-177°C.
RMN H1 (dans CDC13 en ppm) : 7,81 (s, 1 HvinyiiqUe), 7,05 (AB, 4 Har0m, 1^=9 Hz, Δv=50 Hz), 6,31 (t, 1 Harom, J=2 Hz), 6,22 (d, 2 Uwom, J=2 Hz), 4,16 (sept, 1 H(lxiPr), J=6 Hz), 3,81 (s, 3 H(0Me)), 1,17 (d, 12 H(2xiPr), J=6 Hz). RMN C13 (dans CDC13 en ppm) : 173,0 (Cacide), 159,8 (Cpara , 159,1 (Cméta), 142,9 (Cvinylique), 136,4 (Cquat.vinyl), 131,5 (CquatO, 131,4 (Cméta')* 128,1 (Cquat),
114,6 (Cortho.). 1 10,5 (Cortho), 106,5 (Cpara), 70,3 (C(0-C-H)), 55,7 (C(0Me)),
22,4 (C CH3-iPr).
Pour C22H2605, calculé 71,26 %C, 7,02 %H, et trouvé 71,04 %C, 6.98 %H.
α Exemple 14 : Préparation de l'acide α-(p-méthoxyphényl)-m,m- dihydroxycinnamique L'acide α-(p-méthoxyphényl) m,m-dihydroxycinnamique est préparé selon la procédure de l'exemple 7 à partir de l'acide α-(p- méthoxyphényl)-m,m-diisopropoxycinnamique de l'exemple 13 en lh à température ambiante.
Rendement : 86 % (320 g). Rf : 0,20 (hexane : éther 1 : 9). Point de fusion :
176-183 °C.
RMN H1 (dans acétone deutérée en ppm) : 8,28 (bs, 2 Hphénoi), 7,66 (s, lHvinylique), 7,03 (AB, 4 Harom , JAB = 9Hz, Δv = 15Hz), 6,26 (t, 1 Hpara, J=2,l Hz ), 6,17 (d, 2 Hortho, J=2,l Hz), 3,82 (s, 3H0Me,).
RMN C13 (dans acétone deutérée en ppm) : 169,0 (Cacide), 129,3 (CqUat), 160,1 (C^), 114,5 (Cméta), 159,1 (Cméta), 109,9 (Cpara), 140,6 (Clique), 104,5 (Cortho), 137,8 (Cα ei'acide), 55,7 (CoMe), 133,5 (Cquat), 131,9 (Corth0). IR(cm-!) : 3352, 3210, 1695, 1618, 1600, 1513, 1447, 1370, 1331. Pour Ci6H1405, calculé 67,10 %C, 4,93 %H, et trouvé 65,19 %C, 5,34 %H.
α Exemple 15 : Acide α(p-isopropoxyphényI)-p- isopropoxycinnamique
Préparé selon la même procédure que l'acide α(p- isopropoxyphényl)-m,m-diisopropoxycinnamique de l'exemple 6 à partir du p-isopropoxybenzaldéhyde (exemple 4) et de l'acide 4-isopropoxyphényl acétique de l'exemple 1.
Rendement : 32% (1,41 g). Rf : 0,36 (hexane : acétate d'éthyle 1 acétique (exemple 1). Point de fusion : 153-156,5°C.
RMN H1 (dans CDC13 en ppm) : 7,84 (s, 1 Hvinyiique), 7,02 (AB, 4 Harom, JAB = 8,8 Hz, Δv = 150 Hz), 6,85 (AB, 4 Har0m, TAB= 8,5 Hz, Δv= 75 Hz), 4,54 (sept, 2 HcH-iPr, J = 6,1 Hz), 1,34 (d, 6 HCH3-iPr, J=6,l Hz), 1,29 (d,6HCH3-iPr, J=6,l Hz).
RMN C13 (dans CDC13 en ppm) : 173,6 (Cacide), 159,1 (Cpara), 157,6 (Cpara),
142,0 (Cvinylique), 132,8 (Corth0), 131,1 (Cortho)128,6 (Cquat), 127,7 (Cα de l'acide),
126,8 (Cquat.), 116,2 (Cméta), 115,3 (Cméta), 70,0 (CCH3-iPr), 69,9 (CCH-iPr), 22,2
(CcH3-iPr), 22,0 (CcH3-iPr)- IR (cm_1) : 2979, 2932, 2624, 1666, 1598, 1564, 1504, 1465, 1421. Pour C21H2404, calculée 74,09%C, 7,11%H, et trouvé 73,82%C, 7,09%H.
α Exemple 16 : Acide α-(p-hydroxyphényl)-p-hydroxycinnamique
Préparé selon la même procédure que l'acide α(p-hydroxyphényl)- m,m-dihydroxycinnamique de l'exemple 7 à partir de l'acide α-(p- isopropoxyphényl)-p-isoproxycinnamique (exemple 15) en 2 heures à température ambiante.
Rendement : 97% (260 mg). Rf : 0,18 (hexane : éther 1 : 5). Point de fusion : 153,5-159°C.
RMN H1 (dans acétone deutérée en ppm) : 8,75 (bs,l Hphénoi,), 7,74 (s, 1 Hvi„yiique), 6,96 (AB, 4 Harom, JAB = 8,5 Hz, Δv = 40 Hz), 6,85 (AB, 4 Harom, JAB = 8,8 Hz, Δv= 70 Hz).
RMN C13 (dans acétone deutérée en ppm) : 169,4 (Cacide), 159,3 (Cpara),
140,4 (Cvinylique), 133,3 (Cortho), 131,9 (Cortho), 130,6 (CqUat), 128,7 (Cquat),
116,3 (Cméta), 116,0 (Cméta). IR cin 1) : 3217, 1659, 1600, 1509, 1420.
a Exemple 17 : Acide α-(m-isopropoxyphényl)-p- isopropoxycinnamique
Préparé selon la même procédure que l'acide α-(p- isopropoxyphényl)-m,m-diisopropoxycinnamique de l'exemple 6 à partir du p-isopropoxybenzaldéhyde et de l'acide isopropoxyphénylacétique de l'exemple 5.
Rendement : 30% (1,30 g). Rf : 0,36 (hexane : acétate d'éthyle 1 : 1). Point de fusion : 122,5- 127°C.
RMN H1 (dans CDC13 en ppm) : 7,88 (s, 1 Hvinyiique), 7,30 (t, 1 Hméta., J = 8,2 Hz), 6,90 (ddd, 1 Hpara>, J = 2,4 Hz, J = 0,9 Hz), 6,86 (AB, 4 H^m , JAB = 8,8 Hz, Δv = 25 Hz), 6,82 (dd, lHortho., J = 2,4 Hz,, J 0,9 Hz), 6,80 (m, 1 Horth0»), 4,52 (sept, 2 HCH-iPr, J = 6,1 Hz), 1,17 (d, 12 HCH3-ιPr, J = 6,1 Hz). RMN C13 (dans CDC13 en ppm) : 173,6 (Cacide), 159,3 (Cméta , 158,3 (Cpara), 142,3 (Cvinylique), 137,2 (Cα e racide), 133,0 (Cortho), 130,0 (Cméta»), 128,9 (Cquat>), 126,6 (Cquat), 122,0 (Cortho , 117,0 (Cortho), 116,0 (C^ , 115,4
(Cméta), 70,0 (CcH-iPr), 69,9 (CCH-iPr), 22,1 (CCH3-iPr), 22,0 (CCH3-iPr).
IR (cm-1) : 2973, 2934, 2549, 1673, 1595, 1564, 1507, 1487, 1470, 1437,
1424, 1383, 1373.
Pour C2ιH2404, calculée 74,09%C, 7,11%H, et trouvé 74,08%C, 7,16%H.
α Exemple 18 : Acide α-(m-hydroxyphényl)-p-hydroxycinnamique
Préparé selon la même procédure que l'acide α(p-hydroxyphényl)- m,m-dihydroxycinnamique de l'exemple 7 à partir de l'acide α-(m- isopropoxyphényl)-p-isopropoxycinnamique de l'exemple 17 en 4 heures à 0°C. Rendement : 90% (340 mg). Rf : 0,16 (hexane : éther 1 : 9). Point de fusion : 199-204°C.
RMN H1 (dans acétone deutérée en ppm). : 8,80 (s, 1 Hphénoi,), 8,38 (s, 1 Hphénoi), 7,35 (s, 1 Hvinyϋque), 7,23 (t, 1 Hméta') 6,86 (AB, 4 Harom, JAB = 6,5 Hz), Δv = 25 Hz), 6,84 (ddd, 1 H^m, J = 2,4 Hz, J = 1,2 Hz) 6,70 (m, 5 Harom).
RMN C13 (dans acétone deutérée en ppm) : 168,4 (Cacide), 158,9 (Cpara),
158,0 (Craéta , 140,1 (Cvinyiique), 138,3 (Cquat , 132,9 (C0rtho), 130,1 (Cméta")» 130,0 (Cquat vinylique), 126,6 (Cquat), 121,2 (Cortho"), H6,9 (Cortho'), H5,5 (Cpara , 114,8 (Cméta)- IR (cm'1) : 3336, 3209, 2952, 2924, 2854, 2627-2511, 2260, 1707, 1660, 1594, 1582, 1510, 1492, 1440, 1415.
α Exemple 19 : Etude de l'effet de l'acide α(p-hydroxyphényl)m,m- dihydroxycinnamique sur la glycation en comparaison de l'effet produit par l'aminoguanidine :
Produit :
L'acide α(p-hydroxyphényl)m,m-dihydroxy cinnamique est préparé suivant le mode opératoire de l'exemple 7. Une solution de sérum albumine bovine à 1 mg/ml en solution dans du tampon phosphate salin (PB S) est incubée à 37°C pendant 14 jours en présence ou absence de D-ribose à la concentration de lOmM, d'acide préparé à l'exemple 7 (acide α(p-hydroxyphényl) m,m- dihydroxycinnamique), chacun aux concentrations de 1 μM et de 10 μM.
La glycation est évaluée en mesurant la fluorescence de chaque échantillon à λex 320/λex380 nm (ce qui correspond à la formation du produit de glycation pentosidine) et à λex 370/λex440 nm (ce qui correspond aux AGEs).
L'inhibition de la glycation correspond à la diminution de la fluorescence comparée à témoin glyqué (traité avec le sucre).
Figure imgf000028_0001
En conclusion, le composé de l'exemple 7 diminue la fluorescence mesurée à λex 370/λex440 nm, ce qui traduit un effet inhibiteur de la glycation.
Q Exemple 20 : Exemples de formulations illustrant l'invention et particulièrement les compositions selon l'invention.
Ces compositions ont été obtenues par simple mélange des différents composants.
Composition 1 : Lotion démaquillante pour le visage
Acide α(phényl) p-hydroxycinnamique (exemple 10) 0,05 %
Antioxydant 0,05 % Isopropanol 40,00 % Conservateur 0,30%
Eau qsq 100,00%
Composition 2 : Shampooing
Acide α(p-hydroxyphényl)cinnamique (exemple 12) 1,00 % Hydroxypropycellulose (Klucel H® vendu par la société Hercules) 1,00 %
Lauryl sulfate de sodium 12,00 %
Parfum 0,30%
Conservateur 0,50 %
Eau qsq 100,00%
Composition 3 : Crème de soin du visage (émulsion huile-dans-eau)
Acide α(p-hydroxyphényl) m,m-dihydroxycinnamique 0,005 %
(exemple 7)
Stéarate de glycérol 2,000 %
Polysorbate 60 (Tween 60® vendu par la société ICI) 1,000 %
Acide stéarique 1,400 %
Triéthanolamine 0,700 %
Carbomer 0,400 %
Fraction liquide du beurre de karité 12,000 %
Perhydrosqualène 12,000 %
Antioxydant 0,050 %
Parfum 0,500 %
Conservateur 0,300 %
Eau qsp 100,00 %
Composition 4 : Gel pour la peau
Acide α(phényl) p-hydroxycinnamique i (exemple s 10) 2,00 %
Acide tout trans rétinoïque 0,05 %
Hydroxypropylcellulose (Klucel H® vendu par la société
Hercules) 1,00 % Antioxydant 0,05 %
Isopropanol 40,00 %
Conservateur 0,30 %
Eau qsp 100,00 %
Composition 5 : Gel pour le soin du visage
Acide α(p-hydroxyphényl) m,m-dihydroxycinnamique (exemple
7) 0,01 %
Hydroxypropylcellulose (Klucel H® vendu par la société
Hercules) 1,00 %
Antioxydant 0,05 %
Isopropanol 40,00 %
Conservateur 0,30 %
Eau qsp 100,00 % Composition 6 : Gel
Acide α(p-hydroxyphényl)cinnamique (exemple 12) 0,10 % Hydroxypropylcellulose (Klucel H® vendu par la société
Hercules) 1,00 %
Antioxydant 0,05 %
Chlorhydrate de lidocaïne 2,00 %
Isopropanol 40,00 %
Conservateur 0,30 % Eau qsp 100,00 %
Composition 7 : Crème de soin (émulsion huile-dans-eau)
Acide α(phényl) p-hydroxycinnamique (exemple 10) 5,00 %
Stéarate de glycérol 2,00 %
Polysorbate 60 (Tween 60® vendu par la société ICI) 1 ,00 %
Acide stéarique 1,40 %
Acide glycyrrhétinique 2,00 %
Triéthanolamine 0,70 %
Carbomer 0,40 %
Fraction liquide du beurre de karité 12,00 %
Huile de tournesol 10,00 %
Antioxydant 0,50 %
Parfum 0,50 %
Conservateur 0,30 % Eau qsp 100,00 %

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation d'acides α-(phényl)cinnamique de formule (I) et/ou de leurs dérivés:
Figure imgf000032_0001
I
(de structure cis ou trans)
comprenant une réaction de couplage d'au moins un acide phényl acétique de formule 1 :
Figure imgf000032_0002
avec au moins un benzaldéhyde de formule 2 :
Figure imgf000032_0003
ou n et m sont, indépendamment l'un de l'autre, des entiers compris entre 0 et 5 inclusivement, n et m ne pouvant être simultanément égaux à 0,
• R! et R2 étant choisis parmi l'hydrogène, les radicaux alkylés en Cι-Cι0 linéaires ou ramifiés, les groupements acyles en C Cι0, et le groupement
Figure imgf000033_0001
où R' et R" représentent un alkyle en Cι-C8, et le nombre total d'atomes de carbone dudit groupement est égal ou inférieur à 10,
• l'un au moins de Ri et R2 étant ledit groupement
Figure imgf000033_0002
la réaction de couplage étant suivie d'une déprotection de la ou des fonctions phénol-alkylées à une température comprise entre -78°C et la température ambiante.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que n et m sont, indépendamment l'un de l'autre, des entiers compris entre 0 et 3 inclusivement.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R! et R2 représentent tous les deux un groupement.
Figure imgf000033_0003
où R' et R" représentent un alkyle en CpCg, et le nombre total d'atomes de carbone dudit groupement est égal ou inférieur à 10.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le groupement
Figure imgf000034_0001
est introduit sur le composé 1 et/ou le composé 2 par alkylation par un halogénure d'alkyle
Figure imgf000034_0002
ou
- X désigne un halogène, et
- R' et R" représentent un alkyle en Cι-C8, le nombre d'atomes de carbone dudit groupement étant égal ou inférieur à 10 • de la fonction phénol d'un acide phényl acétique de formule V, pour former l'acide substitué correspondant de formule 1 :
Figure imgf000034_0003
et/ou de la fonction phénol d'un benzaldéhyde de formule 2 , pour former le benzaldéhyde substitué correspondant de formule 2 :
Figure imgf000035_0001
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'halogénure d'alkyle est choisi parmi les halogénures d'isopropyle, d'isobutyle, d'isopentyle ou d'isohexyle.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'halogénure d'alkyle est un halogénure d'isopropyle.
7. Procédé selon la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce que l'halogène X est choisi parmi le chlore, le brome et l'iode.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la réaction d'alkylation est précédée d'un traitement en milieu basique.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le traitement en milieu basique est réalisé à l'aide d'une base minérale ou organique.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la base est une base minérale choisie parmi la soude et la potasse.
11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la base est une base organique, et de préférence une amine tertiaire choisie parmi la triéthylamine, la pyridine et l'imidazole.
12. Produit intermédiaire de synthèse d'acides α- (phényl)cinnamique de formule (I) et/ou de leurs dérivés:
H. CO2H
Figure imgf000036_0001
I
(de structure cis ou trans)
caractérisé en ce qu'il répond à la formule 1 :
Figure imgf000036_0002
1
13. Produit intermédiaire de synthèse d'acides α- (phényl)cinnamique de formule (I) et/ou de leurs dérivés :
H. CO2H
Figure imgf000036_0003
I
(de structure cis ou trans) caractérisé en ce qu'il répond à la formule 2 :
Figure imgf000037_0001
14. Utilisation dans une composition cosmétique d'une quantité efficace d'au moins un acide α-(phényl)cinnamique de formule générale I et/ou de l'un au moins de ses dérivés tels que définis selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour diminuer la glycation :
15. Utilisation selon la revendication 14, caractérisée en ce que la glycation est la glycation des protéines.
16. Utilisation selon la revendication 14 ou 15, caractérisée en ce que les protéines sont les protéines de la peau.
17 Utilisation selon la revendication 16, caractérisé en ce que les protéines de la peau sont les protéines du derme.
18. Utilisation selon la revendication 17, pour diminuer la glycation du collagène.
19. Utilisation selon la revendication 14 ou 15, caractérisée en ce que les protéines sont les protéines des ongles et/ou des cheveux.
20. Utilisation selon la revendication 19, caractérisée en ce que les protéines des ongles et/ou des cheveux sont les kératines.
21 Utilisation selon l'une quelconque des revendications 14 à 20, pour traiter, de manière préventive et/ou curative les signes du vieillissement de la peau et/ou de ses annexes liés à la glycation.
22. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 14 à 21, caractérisée en ce que le ou les dérivés d'acide α-(phényl)cinnamique sont présents en une quantité allant de 0,001 à 10 % en poids, et de préférence de 0,005 à 5 % en poids du poids total.
23 Procédé de traitement cosmétique pour traiter les signes du vieillissement liés à la glycation des protéines de la peau, caractérisé en ce que l'on applique sur la peau une composition cosmétique comprenant une quantité efficace d'au moins un acide α-(phényl)cinnamique de formule générale I et/ou de l'un au moins de ses dérivés tels que définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 12.
24 Procédé de traitement cosmétique pour traiter les signes du vieillissement liés à la glycation des protéines des ongles et/ou des cheveux, caractérisé en ce que l'on applique sur les ongles et/ou les cheveux une composition cosmétique comprenant une quantité efficace d'au moins un acide α-(phényl)cinnamique de formule générale I et/ou de l'un au moins de ses dérivés tels que définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 12.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011042890A2 (fr) 2009-10-09 2011-04-14 Institut Des Substances Vegetales Utilisation de composés phénoliques pour la déglycation des protéines
CN101481300B (zh) * 2009-02-20 2012-11-28 中国科学院广州化学研究所 一种反式多羟基二苯乙烯的制备方法
US8487009B2 (en) 2001-01-18 2013-07-16 Glaxo Group Limited 1,2-diphenylethene derivatives for treatment of immune diseases
CN103373974A (zh) * 2013-07-11 2013-10-30 中科院广州化学有限公司 一种2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃的制备方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2852840B1 (fr) * 2003-03-25 2006-06-23 Oreal Utilisation cosmetique de derives de l'acide cinnamique comme agents blanchissants
WO2004084854A1 (fr) * 2003-03-25 2004-10-07 L'oreal Utilisation cosmetique de derives d'acides cinnamiques utilises comme agents eclaircissants
FR3029912B1 (fr) * 2014-12-12 2018-03-09 L'oreal Nouveaux derives de resveratrol pour lutter contre le vieillissement cutane, compositions et utilisation en cosmetique

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5430062A (en) * 1992-05-21 1995-07-04 Research Corporation Technologies, Inc. Stilbene derivatives as anticancer agents

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5430062A (en) * 1992-05-21 1995-07-04 Research Corporation Technologies, Inc. Stilbene derivatives as anticancer agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GAUKROGER, KEIRA ET AL: "Novel Syntheses of Cis and Trans Isomers of Combretastatin A-4", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY (2001), 66(24), 8135-8138, XP002201719 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8487009B2 (en) 2001-01-18 2013-07-16 Glaxo Group Limited 1,2-diphenylethene derivatives for treatment of immune diseases
CN101481300B (zh) * 2009-02-20 2012-11-28 中国科学院广州化学研究所 一种反式多羟基二苯乙烯的制备方法
WO2011042890A2 (fr) 2009-10-09 2011-04-14 Institut Des Substances Vegetales Utilisation de composés phénoliques pour la déglycation des protéines
CN103373974A (zh) * 2013-07-11 2013-10-30 中科院广州化学有限公司 一种2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃的制备方法

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