FR2829760A1 - Procede de preparation d'acides alpha-(phenyl)cinnamique et/ou de leurs derives, et leur utilisation dans une composition cosmetique - Google Patents

Procede de preparation d'acides alpha-(phenyl)cinnamique et/ou de leurs derives, et leur utilisation dans une composition cosmetique Download PDF

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Abstract

L'invention se rapporte à un procédé de préparation d'acides α-(phényl) cinnamique et/ ou de leurs dérivés, dont l'un au moins des noyaux phényles est substitué par une fonction phénol, ainsi qu'à leur utilisation comme agent antiglycant dans une composition cosmétique.L'invention concerne également un procédé de préparation d'acides α-(phényl) cinnamique et/ ou de leurs dérivés et leur utilisation dans une composition cosmétique et procédé de traitement cosmétique pour traiter les signes du vieillissement par application de cette composition.

Description

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La présente invention concerne un procédé de préparation d'acides a- (phényl) cinnamique et/ou de leurs dérivés, dont l'un au moins des noyaux phényles est substitué par au moins une fonction phénol.
La présente invention concerne également l'utilisation d'acides a- (phényl) cinnamiques et/ou de ses dérivés comme agent antiglycant dans une composition cosmétique, ainsi qu'un traitement cosmétique pour traiter les signes du vieillissement par application de cette composition.
Les acides a- (phényl) cinnamique sont des composés de formule générale I :
Figure img00010001

(de structure cis ou trans) dans laquelle : * n et m sont, indépendamment l'un de l'autre, des nombres entiers compris entre 0 et 5 inclusivement, particulièrement entre 0 et 3 inclusivement, n et m ne pouvant être simultanément égaux à 0, et * RI et R2 désignent un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Cl-Cl0 linéaire ou ramifié, ou un groupement acyle en Cl-Cl0, RI et R2 pouvant être identiques ou différents et l'un au moins de RI et R2 représentant l'atome d'hydrogène.
Par dérivés des acides a- (phényl) cinnamique, on entend, au sens de l'invention, des composés de formule 1 dont la fonction acide est sous forme de sels d'une base minérale (KOH ou NaOH) ou organique N (CH2 CH2 OH) 3, ou d'un amino acide comme par exemple la lysine, l'arginine, etc...
Cette fonction acide peut également être dérivée sous forme d'esters ou d'amides.
Les composés répondant à la formule générale 1 peuvent-être sous une forme cis ou trans, ou encore en mélange des deux isomères.
Les acides a- (phényl) cinnamique de formule 1 et/ou leurs dérivés sont généralement synthétisés par la synthèse de Perkin, en faisant réagir un
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acide phényl acétique de formule 1 avec un benzaldéhyde de formule 2 :
Figure img00020001

où n, m, RI et R2 sont tels que définis précédemment.
Pour ces réactions de couplage, il est généralement préférable de protéger les fonctions phénols (RI et/ou R2 = H) des produits de départ (i et 2), pour assurer un rendement correct du couplage.
Il est connu de l'homme du métier de protéger les fonctions phénols sous forme d'éther (OR, et/ou OR2), et de préférence par des groupements méthyles (RI et/ou R2 = CH3). Cependant, la déprotection de ces groupements éthers (OR, et/ou OR2) pour obtenir les phénols correspondants est souvent difficile et nécessite des conditions de température élevée, des réactifs puissants et des temps de réaction importants.
Or, ces conditions de réaction ont pour conséquence d'entraîner la formation de dérivés secondaires, des produits de décomposition, et, dans certains cas l'isomérisation du composé recherché. Les rendements de réaction sont alors faibles et la purification du ou des composés de formule 1 difficile. C'est le cas en fait de tout groupement RI et/ou R2 correspondant à un groupement n-alkyle et que l'on traite pour obtenir un polyphénol de formule 1 dans laquelle RI et R2 désignent H.
Par ailleurs, lorsque RI et R2 sont des groupements acyles, les fonctions esters ne résistent pas toujours aux conditions opératoires.
Or, la demanderesse a découvert de manière surprenante qu'en protégeant la ou les fonctions phénols des produits de départ 1 et/ou 2 par un groupement alkyle ramifié en a de l'atome d'oxygène, on obtient de très
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bons rendements pour la réaction de Perkin et la libération des fonctions phénols est alors beaucoup plus facile.
En particulier, la demanderesse a découvert que la réaction de déprotection peut être réalisée à basse température, entre-78 C et 25 C, température à laquelle on n'observe que très peu, voire aucun, produit de dégradation.
La présente invention a donc pour objet un procédé de préparation des acides a- (phényl) cinnamique et/ou de leurs dérivés, présentant un haut rendement réactionnel et qui permet de remédier aux inconvénients de l'art antérieur.
L'invention se rapporte également à l'utilisation d'au moins un acide a- (phényl) cinnamique et/ou au moins un dérivé d'acides a- (phényl) cinnamique, pour diminuer voire inhiber la glycation, et notamment la glycation des protéines.
Enfin, l'invention se rapporte à l'utilisation des composés de formule générale 1 dans une composition, l'hydroxystilbène ou la composition étant destinés à diminuer voire inhiber la glycation des protéines, en particulier des protéines de la peau et/ou de ses annexes.
La glycation est un processus non enzymatique faisant intervenir un ose (glucose ou ribose) qui réagit selon la réaction de Maillard avec un groupement aminé d'un résidu d'acide aminé (comme par exemple la lysine), particulièrement un résidu d'acide aminé d'une protéine, pour former une base de Schiff. Celle-ci, après un réarrangement moléculaire dit d'Amadori, peut conduire, par une succession de réactions, à un pontage, particulièrement intramoléculaire comme par exemple de type pentosidine.
Ce phénomène augmente de façon régulière avec l'âge. Il se caractérise par l'apparition de produits de glycation dont la teneur augmente de façon régulière en fonction de l'âge. Les produits de glycation sont par exemple la pyrraline, la carboxyméthyl-lysine, la pentosidine, la crossline, la Nf (2- carboxyéthyl)-lysine (CEL), la glyoxal-lysine dimer (GOLD), la méthylglyoxal-lysine dimer (MOLD), la 3DG-ARG imidazolone, les versperlysines A, B, C, la thréosidine ou encore les produits terminaux de glycosylation avancée (advanced glycosylation ends products ou AGEs).
La glycation des protéines est donc un phénomène universel, bien connu au niveau de la peau, particulièrement au niveau de sa composante
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dermique, mais qui survient également dans les annexes de celle-ci comme les ongles ou les cheveux, particulièrement sur les kératines et plus généralement dans tout système protéique pour peu que les conditions requises pour la glycation soient réunies.
La peau humaine est constituée de deux compartiments à savoir un compartiment superficiel, l'épiderme, et un compartiment profond, le derme.
L'épiderme humain naturel est composé principalement de trois types de cellules qui sont les kératinocytes, très majoritaires, les mélanocytes et les cellules de Langerhans. Chacun de ces types cellulaires contribue par ses fonctions propres au rôle essentiel joué dans l'organisme par la peau.
Le derme fournit à l'épiderme un support solide. C'est également son élément nourricier. Il est principalement constitué de fibroblastes et d'une matrice extracellulaire composée elle-même de différentes protéines extracellulaires parmi lesquelles figure notamment les fibres de collagène, l'élastine et différentes glycoprotéines. L'ensemble de ces composants extracellulaires est synthétisé par le fibroblaste. On trouve également dans le derme des leucocytes, des mastocytes ou encore des macrophages tissulaires. Enfin le derme contient des vaisseaux sanguins et des fibres nerveuses.
Le fibroblaste, de par son activité dans la synthèse des protéines extracellulaires matricielles (protéoglycannes, fibres de collagène et autres glycoprotéines de structure) est l'acteur principal de l'élaboration structurelle du derme.
Les fibres de collagène assurent la solidité du derme. Elles sont très résistantes mais sensibles à certaines enzymes appelées généralement collagénases. Dans le derme, les fibres de collagène sont constituées de fibrilles scellées les unes aux autres, formant ainsi plus de dix types de structures différentes. La structure du derme est en grande partie due à l'enchevêtrement des fibres de collagène tassées. Les fibres de collagène participent à la tonicité de la peau.
Les fibres de collagènes sont régulièrement renouvelées mais ce renouvellement diminue avec l'âge ce qui entraîne notamment un amincissement du derme. Il est également admis que des facteurs
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extrinsèques comme les rayons ultraviolets, le tabac ou certains traitements (Acide rétinoïque et dérivés, glucocorticoïdes, vitamine D et dérivés par exemple) ont également un effet sur la peau et sur son taux de collagène.
Au niveau de la composante dermique de la peau, la glycation intervient principalement dans le derme, sur les fibres de collagène, selon le processus décrit plus haut. La glycation du collagène augmente de façon régulière avec l'âge entraînant une augmentation régulière de la teneur de la peau en produits de glycation.
Sans vouloir introduire une quelconque théorie du vieillissement de la peau, il faut noter que d'autres modifications du collagène qui pourraient également être une conséquence de la glycation, comme une diminution de la dénaturation par la chaleur, une augmentation de la résistance à la digestion enzymatique et une augmentation des pontages intermoléculaires, ont pu être mises en évidence au cours du vieillissement de la peau (Tanaka S. et col., 1988, J. Mol. Biol., 203,495-505 ; Takahashi M. et col., 1995, Analytical Biochemistry, 232,158-162). De plus, des modifications dues à la glycation de certains constituants de la membrane basale comme le collagène IV, la laminine et la fibronectine ont pu être mises en évidence (Tarsio JF. et col., 1985, Diabetes, 34,477-484 ; Tarsio JF. et col, 1988, Diabetes, 37, 532-539 ; Sternberg M. et col., 1995, C. R. Soc. Biol., 189,967-985).
Ainsi on comprend qu'au cours du vieillissement de la peau les propriétés physico-chimiques du collagène se modifient et ce dernier devient plus difficilement soluble et plus difficilement dégradable.
Figure img00050001
1 Ainsi une des composantes de la peau âgée apparaît bien être le collagène glyqué.
On sait très bien que la peau résulte d'une étroite association entre au moins deux compartiments qui la constituent à savoir l'épiderme et le derme. Les interactions entre le derme et l'épiderme sont telles qu'il est raisonnable de penser qu'une modification de l'un peut avoir des conséquences sur l'autre. On peut suspecter que le vieillissement du derme en particulier avec ses phénomènes de glycation ne peut qu'avoir des conséquences sur l'épiderme qui lui est associé. Ainsi au cours du vieillissement cutané, la glycation du collagène doit entraîner des modifications de l'épiderme qui participent nécessairement au
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vieillissement de l'épiderme.
Ainsi, si la glycation des protéines du derme, particulièrement du collagène entraîne autant de conséquences dommageables au niveau de la peau, des conséquences similaires sont a attendre de la glycation des protéines au niveau des annexes de la peau comme par exemple les ongles et/ou les cheveux et en fait au niveau de tout système protéique.
On comprend donc l'importance qui existe à disposer de produits qui diminuent voire inhibent le phénomène de glycation des protéines.
A cet égard, la demanderesse a découvert de manière surprenante et inattendue que les acides a- (phényl) cinnamique et/ou leurs dérivés, particulièrement les acides mono et polyhydroxylés sur les noyaux aromatiques, présentent la propriété de diminuer voire inhiber le phénomène de glycation, et en particulier le phénomène de glycation des protéines.
De nombreux acides a-aryl cinnamiques ont déjà été décrits et revendiqués pour différentes applications.
Ainsi, le brevet japonais JP-022004 décrit l'utilisation de tels composés dans le domaine de la photographie.
En outre, la demande internationale WO 93/23357 et l'article "Antineoplastic agents 131. Isolation, structure synthesis, and antimitotic properties of Com bretastatins B-3 and B-4 from Combretum Caffrum", publié dans J. Nat. Prod. (1988), 51 (3), 517-27 de Pettit George R. and als décrivent l'utilisation d'acides a-aryl cinnamiques pour le traitement du cancer.
Enfin les articles"Effects of stilbenes isolated from medicinal plants on arachidonate metabolism and degranulation in human polymorphonuclear leucocyte"de Kimura Yoshiyuki and al. publié dans J.
Ethnopharmacol (1995), 45 (2), 131-9,"Effect of stilbene derivatives on leucocyte arachidonic acid metabolism"de Kimura Yashiyu and al. publié dans Wakan lyaku Gakkaishi (1995), 2 (3), 516-517,"Effects of stilbene derivative on arachidonate metabolism in leucocyte"de Kimura Yoshiyuki and al. publié dans Biochim. Biophys. Acta (1985), 877 (2), 209-12 décrivent l'utilisation d'acides a-aryl cinnamiques comme inhibiteurs de la
5-lipoxygénase.
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Cependant, rien n'est dit dans ces documents concernant la capacité des acides a-aryl cinnamiques et/ou de leurs dérivés à diminuer voir inhiber le phénomène de glycation.
Les buts de la présente invention sont donc atteints par un produit intermédiaire de synthèse de préparation d'acides a- (phényl) cinnamique de formule (I) et/ou de leurs dérivés :
Figure img00070001

(de structure cis ou trans) par une réaction de couplage d'au moins un acide phényl acétique de formule 1 :
Figure img00070002

avec au moins un benzaldéhyde de formule 2 :
Figure img00070003

où :
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e n et m sont, indépendamment l'un de l'autre, des entiers compris entre 0 et 5 inclusivement, particulièrement entre 0 et 3 inclusivement, n et m ne pouvant être simultanément égaux à 0, e RI et R2 étant choisis parmi l'hydrogène, les radicaux alkyles en Ci-cl linéaires ou ramifiés, les groupements acyles en CI-CIO, et le groupement
Figure img00080001

où R'et R"représentent un alkyle en CI-C8, et le nombre total d'atomes de carbone dudit groupement est égal ou inférieur à 10, # l'un au moins de RI et R2 étant ledit groupement
Figure img00080002

ladite réaction de couplage étant suivie d'une déprotection de la ou des fonctions phénol-alkylées à une température comprise entre-78 C et la température ambiante.
Par température ambiante, on entend, au sens de l'invention, une température comprise entre 20 et 30 C.
De manière avantageuse Ri et R2 représentent tous les deux un groupement
Figure img00080003

où R'et R"sont tels que définis précédemment.
Le groupement
Figure img00080004
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est introduit sur les composés 1"et/ou 2'par alkylation par un halogénure d'alkyle
Figure img00090001

où X désigne un halogène, et R'et R"sont tels que définis précédemment, e de la fonction phénol d'un acide phényl acétique de formule H, pour former l'acide a-phényl cinnamique substitué correspondant de formule 1 :
Figure img00090002

e et/ou de la fonction phénol d'un benzaldéhyde de formule X, pour former le benzaldéhyde substitué correspondant de formule 2 :
Figure img00090003
L'halogénure d'alkyle utilisé pour la protection du ou des groupements phénols de l'un des produits de départ l'ou 2'est, de manière générale, choisi parmi les halogénures d'isopropyle (R* = R"=-CHs), les halogénures d'isobutyle (R'= CH3 et R" = -C2H5), les halogénures isopentyle (R' = -CH3 et R" = -C3H7 ou R' = R" = -C2H5) et les halogénures
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d'isohexyle (R'--CHs et R"=-nC4H9). L'halogénure d'alkyle préféré est l'halogénure d'isopropyle (R'-R"=-CHs).
Figure img00100001
L'halogène X de l'halogénure d'alkyle selon l'invention peut être le etr chlore, le brome ou l'iode.
Généralement, la réaction d'alkylation de l'un au moins des produits de départ de la réaction de Perkin, c'est-à-dire l'acide phényl acétique de formule F. dans laquelle R2 représente l'atome d'hydrogène et/ou le benzaldéhyde de formule 2'dans laquelle RI représente l'atome d'hydrogène, est précédée d'un traitement en milieu basique.
Le traitement en milieu basique de ces composés peut être réalisé à l'aide d'une base minérale, telle que la soude (NaOH), la potasse (KOH), le carbonate de potassium (K2C03) ou d'une base organique, telle qu'une amine tertiaire de ces composés pour les transformer en phénates, qui sont ensuite alkylés par l'halogénure d'alkyle selon l'invention.
Comme amine tertiaire utilisable selon l'invention, on peut citer la triéthylamine, la pyridine ou l'imidazole. On utilisera de préférence l'imidazole.
Pour l'acide phényl acétique de formule J, les conditions de la réaction d'alkylation des phénols entraînent en outre l'estérification de la fonction carboxylique. La fonction acide est alors libérée par hydrolyse de la fonction ester ou par saponification et on obtient le composé 1 :
Figure img00100002
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Les benzaldéhydes de structure 2'sont également traités en milieu basique puis alkylés par ajout de la quantité nécessaire d'halogénure d'alkyle et on obtient le composé 2 :
Figure img00110001
Il peut être avantageux de préparer un benzaldéhyde alkyle 2 lorsque l'acide correspondant (2") est disponible et d'un coût peu élevé.
Dans ce cas, la fonction acide est réduite dans une première étape par le complexe BH3-THF, puis l'alcool benzylique ainsi obtenu est oxydé suivant la réaction de SWERN, c'est-à-dire en présence de chlorure d'oxalyle et de diméthyl sulfoxyde pour obtenir l'aldéhyde correspondant.
Cette oxydation peut également être réalisée en utilisant le pyridinium chlorochromate P. C. C.
Figure img00110002
Il peut être avantageux d'utiliser le complexe BH3-SMe2 dans l'éther porté à reflux puis ensuite d'oxyder directement sans isoler l'alcool.
Enfin, il est possible d'obtenir, par décarboxylation des acides a- (phényl) cinnamiques de formule (1), les hydroxystilbènes correspondants, et en particulier il est possible d'obtenir le Resvératrol (ou 3,4', 5trihydroxystilbène) à partir des acides a- (phényl) cinnamiques de formule générale 1 dans laquelle les groupements RI et R2 représentent un
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groupement isopropoxyle, de décarboxyler l'acide puis de déprotéger les fonctions phénols.
En outre, un autre intérêt de ce procédé est de pouvoir synthétiser des homologues du Resvératrol dont l'un des deux noyaux aromatiques est substitué par des groupements hydroxylés et l'autre par des groupements éthers d'alkyle. Ce radical alkyle est alors différent du groupement - CHR'R".
Dans ce cas, l'un des précurseurs (ou produits de départ) est substitué sur un noyau par des groupements ORi ou OR2 avec Ri ou R2 = isopropyle et l'autre précurseur est substitué par des groupements éthers OR, ou OR2, Rl ou R2 étant des groupements alkyles différents du groupement-CHR'R". Au moment de la déprotection, les groupements isopropyles seront déplacés pour donner les phénols correspondants alors que les éthers OR, ou OR2 (Ri ou R2 étant des radicaux alkyles différents du groupement-CHR'R") résisteront à ces traitements.
Par ailleurs, l'invention a encore pour objet l'utilisation dans et/ou pour la préparation d'une composition cosmétique d'une quantité efficace d'au moins un acide a- (phényl) cinnamique de formule générale 1 et/ou l'un au moins de ses dérivés pour diminuer voire inhiber la glycation.
En particulier, l'invention a pour objet l'utilisation, dans et/ou pour la préparation d'une composition cosmétique, d'une quantité efficace d'au moins un acide a- (phény1) cinnamique selon l'invention et/ou l'un au moins de ses dérivés pour diminuer voir inhiber la glycation des protéines du derme, comme par exemple le collagène, et/ou la glycation des ongles et/ou des cheveux comme par exemple les kératines.
L'invention a en outre pour objet l'utilisation dans et/ou pour la préparation d'une composition cosmétique d'une quantité efficace d'au moins un acide a- (phényl) cinnamique selon l'invention et/ou l'un au moins de ses dérivés, pour traiter de manière préventive et/ou curative les signes du vieillissement de la peau et/ou de ses annexes liés à la glycation.
La quantité de d'acide a- (phényl) cinnamique selon l'invention et/ou de l'un au moins de ses dérivés dépend bien évidemment de l'effet recherché et doit être en une quantité efficace pour diminuer voire inhiber la glycation.
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A titre d'exemple, la quantité de dérivé (s) d'acide a- (phényl) cinnamique utilisable selon l'invention peut aller par exemple de 0,001 % à 10 % en poids, et de préférence de 0,005 % à 5 % en poids du poids total de la composition, et plus particulièrement de 0,01 à 2% du poids total de la composition.
En outre, la composition selon l'invention est utilisée pendant un temps suffisant pour obtenir les effets attendus selon l'invention. Pour donner un ordre de grandeur, cette durée peut être au minimum de 3 semaines, mais peut être aussi de plus de 4 semaines, voire de plus de 8 semaines.
La composition est de préférence destinée à un usage cosmétique ou dermatologique, avantageusement cosmétique.
La composition de l'invention destinée à une application topique contient un milieu physiologiquement acceptable, c'est-à-dire compatible avec la peau y compris le cuir chevelu, ses annexes, les muqueuses et/ou les yeux et peut constituer notamment une composition cosmétique ou dermatologique.
Cette composition peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées dans les domaines cosmétique et dermatologique, et elle peut être notamment sous forme d'une solution aqueuse éventuellement gélifiée, d'une dispersion du type lotion éventuellement biphasée, d'une émulsion obtenue par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou d'une émulsion triple (E/H/E ou H/E/H) ou d'une dispersion vésiculaire de type ionique et/ou non ionique. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles.
La composition de l'invention peut constituer par exemple une lotion, un gel, une crème ou un lait, et par exemple une lotion ou un lait de démaquillage ou de nettoyage, un shampooing ou un gel douche.
L'invention a également pour objet un procédé de traitement cosmétique pour traiter les signes du vieillissement liés à la glycation des protéines, particulièrement de la peau, des ongles et/ou des cheveux, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau, les ongles et/ou les cheveux une composition cosmétique comprenant une quantité efficace
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d'au moins un acide a-phény1cinnamique de formule 1 et/ou au moins l'un de ses dérivés pour diminuer la glycation.
Par diminution de la glycation, on entend, au sens de l'invention, une diminution de la glycation pouvant éventuellement conduire jusqu'à l'inhibtion de la glycation.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront mieux des exemples qui suivent, donnés à titre illustratif et non limitatif.
Dans ce qui suit ou ce qui précède, les proportions sont données en pourcentage pondéral, sauf indications contraires.
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EXEMPLES
Les exemples 1 à 5 concernent la préparation des produits intermédiaires de synthèse 1 et 2 ; les exemples 6 à 14 concernent la préparation des acides a (phényl) cinnamique répondant à la formule générale I.
Exemples 1 à 5 Préparations des acides phénylacétiques O-allylés substitués de formule 1 et des benzaldéhydes O-alkylés substitués de formule 2 o Exemple 1 : Préparation de l'acide 4-isopropoxyphénylacétique
10 g d'acide 4-hydroxyphénylacétique, 30 g de carbonate de potassium (3,3 eq. ) et 28 ml de bromure d'isopropyle (4,6 eq. ) sont mis en solution dans 100 ml de DMF. Le mélange est chauffé à reflux pendant 29 h, puis refroidi à température ambiante. On ajoute 100 ml d'eau pour
Figure img00150001

dissoudre le carbonate. La phase aqueuse est extraite par 3x50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, puis séchées sur MgS04, filtrées les solvants sont évaporés.
On ajoute ensuite 20 g de NaOH (14 eq. ), 100 ml d'eau et 100 ml de THF et le mélange est chauffé pendant 48 h à reflux. On acidifie la solution à 0 C jusqu'à pH=l par une solution de HCI 2M (150 ml), et on extrait à l'acétate d'éthyle (4x100 ml). On sèche sur MgS04, on filtre, et on évapore.
On recristallise dans un mélange hexane : acétate d'éthyle (9 : 1) pour obtenir 10,5 g d'un solide incolore.
Rendement sur deux étapes : 85 %. Rf : 0,35 (hexane : acétate d'éthyle 1 : 1). Point de fusion : 57-61 C.
RMN Hl (dans CDCIs en ppm) : 7,00 (AB, 4 Harom, JAB=8, 5 Hz, Av=70
Figure img00150002

Hz.), 4, 52 (sept., 1 HCH, J=6, 0 Hz.), 3, 58 (s, 2 Hbenzylique), 1, 32 (d, 6 H (cH3) 2, J=6 Hz.).
RMN Cl3 (dans CDCIs en ppm) : 178, 3 (Cacide), 157, 3 (Cpara), 130, 5 (Cméta), 125, 1 (Cquat), 116, 0 (CO), 70, 0 (C (CH (CH3) 2)), 40, 2 (Cbenzyl.), 22, 1 (C (CH3).
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o Exemple 2 : Préparation du 3, 5-düsopropoxybenzaldéhyde
A 1 g de 3,5-dihydroxybenzaldéhyde en solution dans 10 ml de DMF, ajouter 3,1 ml de bromure d'isopropyle (4,5 eq. ) puis 3,3 g de carbonate de potassium (3,3 eq. ) à température ambiante. Le mélange est chauffé pendant 2 h 30 à 55 C, puis ramené à température ambiante. On
Figure img00160001

ajoute ensuite 15 ml d'eau, et la phase aqueuse est lavée par 3x15 ml d'acétate d'éthyle. les phases organiques réunies sont séchées sur MgS04, filtrées, et les solvants sont évaporés. On obtient une huile rouge sombre qui est ensuite purifiée par distillation fractionnée (150 C sous 2 mm Hg) pour donner une huile jaune pâle (1,5 g).
Rendement : 96 %. Rf : 0,67 (hexane : acétate d'éthyle 1 : 1).
RMN H1 (dans CDCIs en ppm) : 9, 77 (s, 1 H (-coH)), 6,85 (d, 2 Harom, J=2,5 Hz), 6,56 (t, 1 Harom, J=2, 5 Hz), 4,49 (sept., 2 HCH (ipr), J=6 Hz), 1,25 (d, 12 H CCH3), J=6 Hz).
Figure img00160002
RMN C (dans CDCIs en ppm) : 192, 1 (Caldé), 159, 6 (Cméta) 138, 4 (Cquat), 118,6 (C. rtho), 110, 3 (Cpara), 70,3 (C (CH (CH3) 2)), 22,0 (CCCH3))' # Exemple 3 : Préparation du 3,5-diisopropoxybenzaldéhyde à partir de l'acide 3,5-dihydroxy benzoïque
Figure img00160003

1ère ep.'PH'aM /C J-MÛpCpû MÛM
10 g d'acide 3, 5-dihydroxybenzoïque, 45 g de carbonate de potassium (5 eq. ) et 42 ml de bromure d'isopropyle (6,9 eq. ) sont mis en solution dans 100 ml de DMF. Le mélange est chauffé à reflux pendant 5 heures, puis refroidi à température ambiante. On ajoute 50 ml d'éther pour
Figure img00160004

rincer et 270 ml d'eau pour dissoudre le carbonate puis acidifier à 0 C par une solution de HCI 2 M (150 ml). La phase aqueuse est lavée à l'éther (4x100 ml). Les phases organiques réunies sont séchées sur MgS04, filtrées, et les solvants sont évaporés.
On ajoute ensuite 15 g de LiOH (10 eq. ), 100 ml d'eau et 100 ml de THF et on chauffe le mélange pendant 20 heures à reflux. On évapore le THF, et on ajoute 50 ml d'éther. On acidifie la solution à 0 C jusqu'à pH=l
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par une solution de HCI 2M (250 ml). On extrait à l'éther (4x100 ml). On sèche sur MgS04, on filtre, et on évapore.
Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans un mélange hexane : acétate d'éthyle (9 : 1).
Rendement sur deux étapes : 94 % (14,5 g). Rf : 0,39 (hexane : acétate
Figure img00170001

d'éthyle 1 : 1). Point de fusion : 100-104 C.
RMN Hl (dans CDCL ; en ppm) : 7, 20 (d, 2 Hortho, J =2, 5 Hz), 6, 66 (t, 1 Hpara, J=2, 5 Hz), 4, 58 (sept., 2 HCH (ihr) J=6 Hz), 1, 34 (d, 12 HCH3 (iPr), J=6 Hz).
RMN C13 (dans CDCIs en ppm) : 172, 2 (Cacide), 159, 0 (Cméta), 131, 0 (Ca-acide), 109, 9 (Cpara), 109, 3 (Cortho), 70, 3 (CCH (iPr)), 22, 0 (Ccnspr)).
2ème étape - Préparation du 3, 5-Diisopropoxybenzylalcool A 7 g d'acide 3, 5-diisopropoxybenzoïque obtenu à la 1ère étape que l'on ajoute à 70 ml de THF fraîchement distillé, on additionne lentement, à 0 C, 59 ml de BH3-THF (2 eq./1M dans THF). Puis, on agite le mélange ainsi obtenu pendant 20 heures à température ambiante. Puis on ajoute 20 ml d'eau, on acidifie à pH=l par une solution d'acide chlorhydrique 2 M.
On extrait à l'éther (3x30 ml). Les phases organiques réunies sont lavées par une solution saturée de chlorure de sodium (30 ml), puis séchées sur MgS04, filtrées, et les solvants sont évaporés. On obtient 6,5 g de solide incolore.
Figure img00170002
Rendement : réaction complète-99%. Rf : 0, 56 (hexane : acétate d'éthyle 1 : 1). Point de fusion : 72-75 C.
RMN Hl (dans CDCIs en ppm) : 6, 47 (d, 2 Hortho, J=2, 2 Hz), 6, 35 (t, 1 Hpara, J=2, 2 Hz), 4, 60 (s, 2 Hbenzylique), 4, 52 (sept., 2 HCH (iPr), J=6, 0 HZ), 1, 32 (d, 12 HCH3 (iPr) J=6, 0 Hz).
RMN C13 (dans CDCIs en ppm) : 157,0 (Cméta), 123,2 (Cquat) 108,4 (Cpara), 101,3 (ortho) 69,9 (CCH (iPr))' 65,6 (Cbenzylique), 22,2 (CCH3 (iPr)).
Figure img00170003
3ème étape-Préparation du 3, 5-Diisopropoxybenzaldéhyde A 150 ml de CH2Cl2, on ajoute 8, 1 ml de chlorure d'oxalyle (3 eq.) puis à-78 C, 13,0 ml de DMSO (6 eq. ). Le mélange est agité pendant 15 min à-78 C. On canule une solution de 6,92 g de l'alcool obtenu à l'étape
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précédente diluée dans 150 ml de OClx et 12 ml de DMSO (pour solubiliser l'alcool). On agite pendant 5 heures à-78 C. On ajoute ensuite 70 ml de Et3N (10 eq. ) puis on laisse la température remonter à l'ambiante. On agite encore pendant 15 min puis on hydrolyse par 200 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On acidifie à pH=l par une solution d'acide chlorhydrique 2M (150 ml). On extrait au CH2Cl2 (4x100 ml). On lave les phases organiques rassemblées par une solution saturée de NaCl (100 ml), on sèche sur MgSO4 et on évapore les solvants.
On obtient 8,55 g d'une huile orangée qui est purifiée par chromatographie sur colonne de silice (hexane : acétate d'éthyle 9 : 1).
On isole ainsi 4,9 g de l'aldéhyde benzoïque substitué (rendement : 71 %) et environ 2 g de l'alcool non transformé (3,5-diisopropoxybenzylalcool). ci Exemple 4 : Préparation du 4-isopropoxybenzaldéhyde
Le 4-isopropoxybenzaldéhyde est préparé selon le même procédé que le 3,5-diisopropoxybenzaldéhyde à partir du 4-hydroxybenzaldéhyde (2 g). Une huile jaune pâle (2,2 g) est obtenue.
Rendement : 82 %. Rf : 0,71 (hexane : acétate d'éthyle 1 : 1).
RMN Hl (dans CDC13 en ppm) : 9,70 (s, 1 H (-cOH)), 7,49 (AB, 4 Harom,
Figure img00180001

JAB=9 Hz, Av= 225 Hz), 4, 65 (sept., 1 H (H-oipr), J=6 Hz), 1, 37 (d, 6 H (CH3OiPr), J=6 Hz).
RMN Cl3 (dans CDC ppp) : 190, 2 (Calde) n 162, 9 (C (c-oipr)). 131, 7 (Cortho), 129,4 (Cq), 115, 4 (Cméta), 70,0 (C (CH (CH3) 2) ), 21,6 (C (cH3)). o Exemple 5 : Acide 3-isopropoxyphényl acétique
L'acide 3-isopropoxyphényl acétique est préparé selon le même procédé que l'acide de l'exemple 1 à partir de l'acide 3hydroxyphénylacétique.
Rendement sur deux étapes : 73% (2,6 g). Rf : 0,37 (hexane : acétate d'éthyle 1 : 1). Liquide à TA, solide à 6 C.
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Figure img00190001

RMN Hl (dans CDC13 en ppm) : 7, 21 (m, 1 Harom) 6, 83 (m, 3 Harom), 4, 55 (sept., IHcH-iPr, J=6, 1 Hz), 3,61 (s, 2Hbenzylique), 1,33 (d, 6 HCH3-ipn J=6, 1 Hz).
Figure img00190002
RMN C13 (dans CDCIs en ppm) : 177, 4 (Cacide), 157, 9 (C,), 134, 7 (Cquat), ,), 157, 9 (Cméta) 129,5 (Cméta'), 121,4 (Cortho'), 116, 9 (Cortho), 114,5 (Cpara), 69,7 (CCH3-ip), 40,2(Cbenz), 22,1 (CCH3-iPr)' Exemples 6 à 14 Préparation des composés de formule générale 1 Exemple 6 : Préparation de l'acide a (p-isopropoxyphényl) m, mdiisopropoxycinnamique
On chauffe sous argon pendant 12 heures à 110 C un mélange de 2,12 g de 3,5-diisopropoxybenzaldéhyde préparé suivant l'exemple 2,1, 85 g d'acide 4-isopropoxyphénylacétique préparé suivant l'exemple 1,1, 62 ml d'anhydride acétique (1,8 eq) et 0,94 ml de triéthylamine (0,7 eq). A température ambiante, on ajoute 50 ml d'eau distillée et 40 ml d'acétate d'éthyle. On extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle (3x30 ml). Les phases organiques réunies sont lavées par 25 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée, séchées sur MgS04, et les solvants sont évaporés. On obtient 4,24 g d'un solide jaune foncé, qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice (hexane : acétate d'éthyle 9 : 1). 300 mg (16 %) d'aldéhyde 2b sont séparés et 3 g de solide sont recristallisés dans l'hexane.
Rendement : 72 % (2,5 g). Rf : 0,46 (hexane : acétate d'éthyle 1 : 1). Point de fusion : 168-171 C.
RMN Hl (dans CDCIs en ppm) : 7,79 (s, 1 Hvinylique), 7,02 (AB, 4 Harom,
JAB=8,5 Hz, Av= 50 Hz), 6,30 (t, 1 Harom, J=2 Hz), 6,23 (d, 2 Ha, J=2 Hz),
4,52 (sept, lH (lxipr), J=6 Hz), 4,16 (sept, 2H (Mpr), J=6 Hz), 1,32 (d, 6 H (1xiPr),
J=6 Hz), 1,17 (d, 12 H (2xiPr), J=6 Hz).
Figure img00190003
RMN C13 (dans CDC13 en ppm) : 173, 7 (acide), 158, 7 (Cméta), 157, 8 (Cpara'), 142, 6 (Cvinylique), 136, 2 (Cquat-vinyl), 131, 5 (Cquaf), 131, 1 (Cméta'), 127, 5 (Cquat), 115, 9 (C), 110, 2 (Cméta)'106, 2 (Cpara), 69, 9 (2 C (O-c-H) ix), 69, 8 (C (o-cH) lx) r 22, 2 (C CH3-iPr), 22, 1 (C CH3-iPr)-
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Pour C24H30O5, calculé 72,36 % C, 7,54 % H, et trouvé 72,34 % C, 7,81 %H.
# Exemple 7 : Préparation de l'acide a (p-hydroxyphényl) m, mdihydroxycinnamique
A 450 mg d'acide a (p-isopropoxyphényl) m, m-diisopropoxy cinnamique (préparé suivant l'exemple 6), en solution dans 8 ml de dichlorométhane fraîchement distillé, on ajoute à-78 C, 7,4 ml de BCl3 1 M dans CHC. On laisse le mélange pendant 1 h 30 à une température comprise entre-30 et-60 C, puis pendant 45 min à 0 C. Un précipité jaune vif se forme après l'ajout de BC13. On ajoute ensuite 10 ml d'eau (la coloration jaune disparaît instantanément pour laisser une suspension blanche. ). On dilue par 15 ml d'acétate d'éthyle. Puis, à 0 C, on ajoute 10 ml de soude 2 M afin de dissoudre ce précipité. Le pH est inférieur à 1 et la solution limpide. La phase aqueuse est extraite par 3x10 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur MgS04, et les solvants sont évaporés.
On obtient 330 mg d'un solide incolore qui s'oxyde assez facilement.
Rendement : 98%. Point de fusion : 254-257 C.
Figure img00200001
RMN Hl (dans acétone deutérée en ppm) : 8, 50 (bs, 1 HphénoI), 8, 30 (bs, 2HphénoIs), 7, 55 (s, 1 Hyique), 6, 85 (AB, 4 Harom, JAB=8, 5 Hz, I1v= 50 Hz), 6, 15 (t, 1 Harom, J=2 Hz), 6, 04 (d, 2 Harom, J=2 Hz).
RMN C13 (dans acétone deutérée en ppm) : 168, 9 (acide) 158, 6 (Cmeta) 157, 4 (Cpara')'139, 8 (Cvinyi), 137, 4 (Cvinyl-quat), 133, 1 (Cquat'), 131, 4 (COX1hO) 127, 6 (Cquat), 115, 5 (C), 109, 4 (COO), 103, 9 (Cpara). # Exemple 8 : Préparation de l'ester a (p-isopropoxyphényl) m, mdiisopropoxycinnamate de méthyle
A une solution d'acide a (p-isopropoxyphényl) m, m-diisopropoxycinnamique (préparé suivant l'exemple 6) (151 mg) et de carbonate de
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potassium anhydre (105 mg, 2 eq. ) dans l'acétone (10 ml), on ajoute 0,45 ml d'iodométhane (20 eq.)
On agite pendant une nuit à température ambiante puis on hydrolyse par 10 ml d'une solution de carbonate de potassium à 10 %. On extrait la phase aqueuse par 3x10 ml d'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur MgSO4, et les solvants sont évaporés. On obtient 156 mg d'une huile légèrement jaune très visqueuse.
Rendement : 99,7%. Rf : 0,70 (acétate d'éthyle : hexane 1 : 1).
Figure img00210001
RMN Hl (dans CDCIs en ppm) : 7, 71 (s, 1 Hvinylique), 7, 00 (AB, 4 Harem, 3 JAB=8, 5 Hz, Av= 60 Hz), 6, 29 (t, 1 Harem, J=2 Hz), 6, 21 (d, 2 Harem, J=2 Hz), 4, 55 (sept, 1H (1xipr), J=6 Hz), 4, 16 (sept, 2H (2xiPr)' J=6 Hz), 3, 79 (s, 3 H (oMe)), 1, 34 (d, 6 H (1xiPr), J=6 Hz), 1,17 (d, 12 H(2xiPr), J=6 Hz).
RMN C13 (dans CDCl3 en ppm) : 168,7 (Cester), 158,7 (Cméta), 157,7 (Cpara'), 140, 7 (Cvinylique), 136,5 (Cquat-vinyl), 132,2 (Cquat'), 131, 0 (ortho) 1280 (Cquat), 115,9 (Cméta'), 110, 0 (Cortho), 105,8 (Cpara), 70,0 (2 CC-H (ipr)), 69, 7 (CcH (iPr)), 52,5 (C (OMe)), 22,2 (CCH3-iPr), 22,1 ppm (CCH3-iPr).
# Exemple 9 : Préparation de l'acide a (phényl) p-isopropoxycinnamique
L'acide a (phényl) p-isopropoxycinnamique est préparé selon la même procédure que l'acide a (p-isopropoxyphényl)-m, m-diisopropoxycinnamique (de l'exemple 6) en faisant réagir l'acide phénylacétique (770 mg) sur le 4-isopropoxy benzaldéhyde (1 g) préparé suivant l'exemple 4.
Rendement : 58 % (1, 05 g). Rf : 0,42 (hexane : acétate d'éthyle 1 : 1). Point de fusion : 148-156 C.
RMN Hl (dans CDCl3 en ppm) : 7,89 (s, 1 Hvinylique), 7,37 (m, 3 Harom) 7,25 (m, 2 Harom), 6,82 (AB, 4 Harom, JAB=9 Hz, Av=65 Hz), 4,50 (sept,
Figure img00210002

1 H (l, J=6 Hz).
1 ipr), J=6 Hz), 1, 29 (d, 12 H (2xiPr), J=6 Hz).
RMN C13 (dans CD13) : 173, 5 (Cacide), 159, 2 (Cpara')'142, 3 (Cvinylique) 136, 0 (Ca de l'acide), 132, 9 (Carom), 129, 9 (CarOm), 129, 0 (Cméta'), 128, 9 (Cquat), 127, 9 (Carem), 126, 6 (Carom) 115, 3 (C2-ortho')'69, 9 (C (O-C-H)), 22, 0 (C CH3-iPr).
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# Exemple 10 : Préparation de l'acide a (phényl) p-hydroxycinnamique
L'acide a (phényl) p-hydroxycinnamique est préparé selon la même procédure que l'acide a (p-hydroxyphényl) m, m-dihydroxycinnamique (de l'exemple 7) à partir de l'acide préparé suivant l'exemple 9 (450 mg). On obtient 340 mg d'une poudre incolore.
Rendement : (89 %). Rf : 0,47 (éther). Point de fusion : 190-193, 5 C.
RMN Hl (dans acétone deutérée en ppm) : 8,79 (bs, 1 Hphénol) 7,80 (s, 1 Hvinylique), 7,37 (m, 3 Harom), 7,23 (m, 2 Harom), 6,85 (AB, 4 Harom, JAB=9 Hz, Av= 65 Hz).
RMN C13 (dans acétone deutérée en ppm) : 169,0 (Cacide), 159, 5 (Cpara), 140,9 (Cvinylique), 138,1 (Cquat vinyl.), 133,4 (Carom'), 134, 2 (Cquat'), 130, 7 (Carom'), 129,4 (Carom'), 128, 3 (Cméta), 127,1 (Cquat), 116,1 (ortho).
Q Exemple 11 : Préparation de l'acide &alpha;(p-isopropoxyphényl)- cinnamique
L'acide a (p-isopropoxyphényl) cinnamique est préparé à partir du benzaldéhyde (1 g) et de l'acide p-isopropoxyphénylacétique (1,8 g) selon la même procédure que l'acide a (p-isopropoxyphényl) m, m-diisopropoxycinnamique (de l'exemple 6).
Rendement : 54 % (1,45 g). Rf : 0,36 (hexane : acétate d'éthyle 1 : 1). Point de fusion : 142-149 C.
RMN H1 (dans CDCl3 en ppm) : 7,90 (s, 1 Hvinylique), 7,15 (m, 5 Harom)
Figure img00220001

J=6 Hz), 7, 04 (AB, 4 Ha, JAB=9 Hz, Av= 60 Hz), 4, 52 (sept, 1 H (lxiPr), J=6 Hz), 1, 36 (d, 6 H (lip,), J=6 Hz).
RMN C13 (dans CDC13) : 173, 5 (acide), 157, 8 (Cpara'), 142, 2 (Cvinylique), 134, 7 (Cquat vinyl), 131, 4 (Cquat,), 131, 2 (Cméta'), 130, 9 (Carom) 129, 4 (Carom) 128, 3 (Carom), 127, 1 (Cquat), 116, 1 (C (o-c-H) ix), 69, 8 (C CH3-iPr).
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ci Exemple 12 : Préparation de l'acide a (p-hydroxyphényl)cinnamique
L'acide a (p-hydroxyphényl) cinnamique est préparé à partir de l'acide de l'exemple 11 (400 mg) selon la même procédure que l'acide a (phydroxyphényl) m, m-dihydroxycinnamique (de l'exemple 7). On obtient une poudre incolore (215 mg).
Rendement : 63 %. Point de fusion : 191-194 C / 212-214 C.
RMN Hl (dans acétone deutérée) : cis : 8, 52 (bs, 1 phénol), 7,80 (s, 1 Hvinylique), 7,21 (m, 5 Harom), 6,96 (AB, 4 Harom, JAB= 4,5 Hz, Av= 40 Hz). /trans : 8,66 (bs, 1phénol), 7,69 (s, 1 Hvinylique), 7,21 (m, 5 Harom), 7,01 (AB, 4 Harom, JAB= 4, 5 Hz, Av= 120 Hz).
RMN Cl 3 (dans acétone deutérée) :
Figure img00230001

cis : 168, 6 (acide) 157, 5 (Cpara), 139, 4 (Cvinylique) 135, 7 (Cquat vinyl), 133, 6 (Cquat), 131, 4 (Cm), 130, 7 (CarOm) 129, 1 (Carom), 128, 5 (Cortho), 127, 6 (Cquat), 115, 7 (Cméta). trans : 168, 6 (Cacide) 157, 8 (Cpara), 136, 0 (Cquat vinyl), 135, 9 (vinylique), 133, 6 (Cquat'), 131, 3 (Cméta'), 130, 5 (Carom) 128, 7 (Carom) 128, 6 (Co,), 128,4 (Cquat), 116, 5 (Cmétal).
# Exemple 13 : Préparation de l'acide a (p-méthoxyphényl) m, mdiisopropoxycinnamique
L'acide a (p-méthoxyphényl) m, m-diisopropoxycinnamique est préparé à partir de l'acide 4-méthoxyphénylacétique (2,45 g) et du 3,5diisopropoxy benzaldéhyde (3,3 g) selon la même procédure que l'acide a (p-isopropoxyphényl) m, m-diisopropoxycinnamique (de l'exemple 6).
Rendement : 70 % (3,83 g). Rf : 0, 36 (hexane : acétate d'éthyle 1 : 1). Point de fusion : 172-177 C.
RMN H1 (dans CDCl3 en ppm) : 7,81 (s, 1 Hvinylique), 7,05 (AB, 4 Harem, JAB=9 Hz, Av=50 Hz), 6,31 (t, 1 Harom, J=2 Hz), 6,22 (d, 2 Harom, J=2 Hz), 4,16 (sept, 1 H (i,xipr), J=6 Hz), 3,81 (s, 3 H (oMe)), 1,17 (d, 12 H(2xiPr), J=6 Hz).
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Figure img00240001

RMN C" (dans CDC13 en ppm) : 173, 0 (Cacide) 159, 8 (Cpara'), 159, 1 (Cméta), 142, 9 (Cvinylique) 136, 4 (Cquatvinyl) 131, 5 (Cquat')'131, 4 (Cméta')'128, 1 (Cquat), 114,6 (Coth,,), 110, 5 (ortho) 106,5 (Cpara), 70,3 (C (O-C-H)), 55,7 (C (OMe)), 22,4 (C CH3-iPr).
Pour C22H2605, calculé 71,26 % C, 7, 02 % H, et trouvé 71,04 % C, 6,98 %H. o Exemple 14 : Préparation de l'acide &alpha;-(p-méthoxyphényl)-m, mdihydroxycinnamique
L'acide a- (p-méthoxyphényl) m, m-dihydroxycinnamique est préparé selon la procédure de l'exemple 7 à partir de l'acide a- (p- méthoxyphényl)-m, m-diisopropoxycinnamique de l'exemple 13 en 1h à température ambiante.
Rendement : 86 % (320 g). Rf : 0,20 (hexane : éther 1 : 9). Point de fusion :
176-183 C.
RMN Hl (dans acétone deutérée en ppm) : 8,28 (bs, 2 Hphénol), 7,66 (s, lHinylique), 7,03 (AB, 4 Harom, JAB = 9Hz, Av = 15Hz), 6,26 (t, 1 Hpara, J=2, 1 Hz), 6,17 (d, 2 Hortho, J=2, 1 Hz), 3,82 (s, 3HOMe,).
Figure img00240002
RUN CI (dans acétone deutérée en ppm) : 169, 0 (acide) 129, 3 (Cquat), 160, 1 (Cpara), 114, 5 (Cméta), 159, 1 (Cméta), 109, 9 (Cpara), 140, 6 (Cvmylique) 104, 5 (Cortho), 137, 8 (Ca. de l'acide), 55, 7 (CoMe), 133, 5 (Cquat), 131, 9 (COS\O)IR (cm-l) : 3352, 3210, 1695, 1618, 1600, 1513, 1447, 1370, 1331.
Pour CI6H14ûs, calculé 67, 10 % C, 4, 93 % H, et trouvé 65, 19 % C, 5, 34 % H. 0 Exemple 15 : Acide a (p-isopropoxyphényl)-p- isopropoxycinnamique
Préparé selon la même procédure que l'acide a (p- isopropoxyphényl)-m, m-diisopropoxycinnamique de l'exemple 6 à partir du p-isopropoxybenzaldéhyde (exemple 4) et de l'acide 4-isopropoxyphényl acétique de l'exemple 1.
<Desc/Clms Page number 25>
Rendement : 32% (1,41 g). Rf : 0,36 (hexane : acétate d'éthyle 1 acétique (exemple 1). Point de fusion : 153-156, 5 C.
RMN Hl (dans CDCIs en ppm) : 7,84 (s, 1 Hvinylique), 7,02 (AB, 4 Harom, JAB = 8,8 Hz, Av = 150 Hz), 6,85 (AB, 4 Harem, JAB= 8, 5 Hz, Av= 75 Hz), 4,54 (sept, 2 HCH-iPr, J = 6,1 Hz), 1,34 (d, 6 HCH3-IPr, J=6, 1 Hz), 1,29 (d,6HCH3-iPr, J=6, 1 Hz).
RMN C13 (dans CDCIs en ppm) : 173,6 (Cacide), 159,1 (Cpara), 157,6 (Cpara), 142,0 (vinylique), 132,8 (ortho) 131, 1 (Cortho)128,6 (Cquat), 127,7 (C&alpha; de l'acide), 126,8 (Cquat) 116,2 (Cméta), 115,3 (Cméta), 70,0 (CCH3-iPr), 69,9 (CCH-iPr), 22,2 (CcH3-iPr), 22, 0 (CCH3-iPr).
IR (cm-l) : 2979,2932, 2624, 1666, 1598,1564, 1504,1465, 1421.
Pour C21H24O4, calculée 74, 09% C, 7, 11% H, et trouvé 73, 82% C, 7, 09% H.
0 Exemple 16 : Acide &alpha;-(p-hydroxyphényl)-p-hydroxycinnamique
Préparé selon la même procédure que l'acide a (p-hydroxyphényl)- m, m-dihydroxycinnamique de l'exemple 7 à partir de l'acide a- (pisopropoxyphényl)-p-isoproxycinnamique (exemple 15) en 2 heures à température ambiante.
Rendement : 97% (260 mg). Rf : 0,18 (hexane : éther 1 : 5). Point de fusion : 153, 5-159 C.
RMN Hl (dans acétone deutérée en ppm) : 8,75 (bs, 1 Hphénol), 7,74 (s, 1 Hvinylique) 6, 96 (AB, 4 Harom, JAB = 8,5 Hz, Av = 40 Hz), 6,85 (AB, 4 Harom,
JAB 8 Hz, ##= 70 Hz).
RMN C13 (dans acétone deutérée en ppm) : 169,4 (Cacide), 159,3 (Cpara),
140, 4 (Cvinylique), 133,3 (Cortho), 131,9 (Cortho), 130,6 (Cquat), 128,7 (Cquat),
116,3 (Cméta), 116,0 (Cméta)
IR (cm-l) : 3217,1659, 1600,1509, 1420.
<Desc/Clms Page number 26>
o Exemple 17 : Acide &alpha;-(m-isopropoxyphényl)-p- isopropoxycinnamique
Préparé selon la même procédure que l'acide a- (p- isopropoxyphényl)-m, m-diisopropoxycinnamique de l'exemple 6 à partir du p-isopropoxybenzaldéhyde et de l'acide isopropoxyphénylacétique de l'exemple 5.
Rendement : 30% (1,30 g). Rf : 0,36 (hexane : acétate d'éthyle 1 : 1). Point de fusion : 122, 5-127 C.
RMN Hl (dans CDCIs en ppm) : 7,88 (s, 1 Hvinylique) 7,30 (t, 1 Hméta-, J = 8,2 Hz), 6,90 (ddd, 1 Hpara, J = 2,4 Hz, J = 0,9 Hz), 6,86 (AB, 4 Harom, JAB = 8, 8 Hz, Av = 25 Hz), 6,82 (dd, 1Hortho', J = 2,4 Hz,, J 0,9 Hz), 6,80 (m, 1 Hortho"), 4, 52 (sept, 2 HcH-ipr, J = 6,1 Hz), 1,17 (d, 12 HCH3-Ipr, J = 6,1 Hz).
RMN C13 (dans CDCl3 en ppm) : 173,6 (Cacide), 159,3 (Cméta'), 158, 3 (Cpara),
142,3 (Cvinylique), 137,2 (Ca de l'acide), 133,0 (ortho), 130,0 (Cmé,,,,), 128, 9 (Cquat'), 126, 6 (Cquat), 122,0 (Cortho'), 117, 0 (Cortho), 116, 0 (Cpara'), 115, 4
Figure img00260001

(Cméta), 70, 0 (CCH-iPr), 69, 9 (CCH-iPr), 22, 1 (CCH3-iPr), 22, 0 (CCH3-iPr)' IR (cm-l) : 2973,2934, 2549,1673, 1595,1564, 1507,1487, 1470,1437, 1424,1383, 1373.
Pour C21H24O4, calculée 74, 09% C, 7, 11% H, et trouvé 74, 08% C, 7, 16% H. ci Exemple 18 : Acide &alpha;-(m-hydroxyphényl)-p-hydroxycinnamique
Préparé selon la même procédure que l'acide a (p-hydroxyphényl)- m, m-dihydroxycinnamique de l'exemple 7 à partir de l'acide a- (misopropoxyphényl)-p-isopropoxycinnamique de l'exemple 17 en 4 heures à OOC.
Rendement : 90% (340 mg). Rf : 0,16 (hexane : éther 1 : 9). Point de fusion : 199-204 C.
RMN Hl (dans acétone deutérée en ppm). : 8,80 (s, 1 Hphénol), 8,38 (s, 1 Phénol) 7, 35 (s, 1 Hvinylique), 7, 23 (t, 1 Hméta') 6,86 (AB, 4 Harom, JAB = 6,5 Hz), Av = 25 Hz), 6,84 (ddd, 1 Harom, J = 2,4 Hz, J = 1,2 Hz) 6,70 (m, 5 Harom).
<Desc/Clms Page number 27>
RMN C13 (dans acétone deutérée en ppm) : 168,4 (Cacide) 3 158, 9 (Cpara), 158,0 (Cméta'), 140, 1 (Cvinylique) 138,3 (Cquat) 132,9 (Cortho), 130,1 (Cméta"), 130,0 (Cquat vinylique), 126,6 (Cquat), 121,2 (Cortho"), 116,9 (ortho')'115, 5 (Cp), 114, 8 (C).
IR (cm-1) : 3336,3209, 2952,2924, 2854,2627-2511, 2260,1707, 1660, 1594,1582, 1510,1492, 1440,1415.
# Exemple 19 : Etude de l'effet de l'acide a (p-hydroxyphényl) m, mdihydroxycinnamique sur la glycation en comparaison de l'effet produit par l'aminoguanidine : Produit : L'acide a (p-hydroxyphényl) m, m-dihydroxycinnamique est préparé suivant le mode opératoire de l'exemple 7.
Une solution de sérum albumine bovine à 1 mg/ml en solution dans du tampon phosphate salin (PBS) est incubée à 37 C pendant 14 jours en présence ou absence de D-ribose à la concentration de 10mM, d'acide préparé à l'exemple 7 : (acide a (p-hydroxyphényl) m, mdihydroxycinnamique), chacun aux concentrations de 1 uM et de 10 uM.
La glycation est évaluée en mesurant la fluorescence de chaque
Figure img00270001

échantillon à Â. ex 320/Â. ex380 nm (ce qui correspond à la formation du produit de glycation pentosidine) et à Â. 370/tex440 nm (ce qui correspond aux AGEs).
L'inhibition de la glycation correspond à la diminution de la fluorescence comparée à témoin glyqué (traité avec le sucre).
Figure img00270002
<tb>
<tb>
Produit <SEP> Concentration <SEP> #ex <SEP> 320/#ex380nm <SEP> #ex <SEP> 370/#ex440nm
<tb> Exemple <SEP> 7 <SEP> 1 <SEP> M <SEP> # <SEP> 37,9 <SEP> %
<tb> Exemple <SEP> 7 <SEP> 10 <SEP> M <SEP> t <SEP> 27, <SEP> 6%
<tb> Aminoguanidine <SEP> 5 <SEP> mM <SEP> 67,5 <SEP> % <SEP> 65, <SEP> 5 <SEP> %
<tb>
<Desc/Clms Page number 28>
En conclusion, le composé de l'exemple 7 diminue la fluorescence mesurée à À, ex 370/À, ex440 nm, ce qui traduit un effet inhibiteur de la glycation. a Exemple 20 : Exemples de formulations illustrant l'invention et particulièrement les compositions selon l'invention.
Ces compositions ont été obtenues par simple mélange des différents composants.
Composition 1 : Lotion démaquillante pour le visage
Figure img00280001
<tb>
<tb> Acide <SEP> a <SEP> (phényl) <SEP> p-hydroxycinnamique <SEP> (exemple <SEP> 10) <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> %
<tb> Antioxydant <SEP> 0,05 <SEP> %
<tb> Isopropanol <SEP> 40, <SEP> 00 <SEP> %
<tb> Conservateur <SEP> 0, <SEP> 30%
<tb> Eau <SEP> qsq <SEP> 100,00%
<tb>
Composition 2 : Shampooing
Figure img00280002
<tb>
<tb> Acide <SEP> a <SEP> (p-hydroxyphényl) <SEP> cinnamique <SEP> (exemple <SEP> 12) <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> %
<tb> Hydroxypropycellulose <SEP> (Klucel <SEP> H&commat; <SEP> vendu <SEP> par <SEP> la <SEP> société <SEP> Hercules) <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> %
<tb> Lauryl <SEP> sulfate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 12, <SEP> 00 <SEP> %
<tb> Parfum <SEP> 0,30%
<tb> Conservateur <SEP> 0, <SEP> 50 <SEP> %
<tb> Eau <SEP> qsq <SEP> 100,00%
<tb>
<Desc/Clms Page number 29>
Composition 3 : Crème de soin du visage (émulsion huile-dans-eau)
Figure img00290001
<tb>
<tb> Acide <SEP> a <SEP> (p-hydroxyphényl) <SEP> m, <SEP> m-dihydroxycinnamique <SEP> 0, <SEP> 005 <SEP> %
<tb> (exemple <SEP> 7)
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> glycérol <SEP> 2, <SEP> 000 <SEP> %
<tb> Polysorbate <SEP> 60 <SEP> (Tween <SEP> z <SEP> vendu <SEP> par <SEP> la <SEP> société <SEP> ICI) <SEP> 1, <SEP> 000 <SEP> %
<tb> Acide <SEP> stéarique <SEP> 1, <SEP> 400 <SEP> %
<tb> Triéthanolamine <SEP> 0, <SEP> 700 <SEP> %
<tb> Carbomer <SEP> 0, <SEP> 400 <SEP> %
<tb> Fraction <SEP> liquide <SEP> du <SEP> beurre <SEP> de <SEP> karité <SEP> 12, <SEP> 000 <SEP> %
<tb> Perhydrosqualène <SEP> 12, <SEP> 000 <SEP> %
<tb> Antioxydant <SEP> 0, <SEP> 050 <SEP> %
<tb> Parfum <SEP> 0, <SEP> 500 <SEP> %
<tb> Conservateur <SEP> 0, <SEP> 300 <SEP> %
<tb> Eau <SEP> qsp <SEP> 100, <SEP> 00 <SEP> %
<tb>
Composition 4 : Gel pour la peau
Figure img00290002
<tb>
<tb> Acide <SEP> a <SEP> (phényl) <SEP> p-hydroxycinnamique <SEP> (exemple <SEP> 10) <SEP> 2, <SEP> 00 <SEP> %
<tb> Acide <SEP> tout <SEP> trans <SEP> rétinoïque <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> %
<tb> Hydroxypropylcellulose <SEP> (Klucel <SEP> H <SEP> (E) <SEP> vendu <SEP> par <SEP> la <SEP> société
<tb> Hercules) <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> %
<tb> Antioxydant <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> %
<tb> Isopropanol <SEP> 40, <SEP> 00 <SEP> %
<tb> Conservateur <SEP> 0, <SEP> 30%
<tb> Eau <SEP> qsp <SEP> 100, <SEP> 00 <SEP> %
<tb>
Composition 5 : Gel pour le soin du visage
Figure img00290003
<tb>
<tb> Acide <SEP> a <SEP> (p-hydroxyphényl) <SEP> m, <SEP> m-dihydroxycinnamique
<tb> (exemple <SEP> 7) <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> %
<tb> Hydroxypropylcellulose <SEP> (Klucel <SEP> HO <SEP> vendu <SEP> par <SEP> la <SEP> société
<tb> Hercules) <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> %
<tb> Antioxydant <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> %
<tb> Isopropanol <SEP> 40, <SEP> 00 <SEP> %
<tb> Conservateur <SEP> 0, <SEP> 30 <SEP> %
<tb> Eau <SEP> qsp <SEP> 100, <SEP> 00 <SEP> %
<tb> Composition <SEP> 6 <SEP> : <SEP> Gel
<tb>
<Desc/Clms Page number 30>
Figure img00300001
<tb>
<tb> Acide <SEP> a <SEP> (p-hydroxyphényl) <SEP> cinnamique <SEP> (exemple <SEP> 12) <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> %
<tb> Hydroxypropylcellulose <SEP> (Klucel <SEP> H <SEP> (E) <SEP> vendu <SEP> par <SEP> la <SEP> société
<tb> Hercules) <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> %
<tb> Antioxydant <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> %
<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> lidocaïne <SEP> 2, <SEP> 00%
<tb> Isopropanol <SEP> 40, <SEP> 00 <SEP> %
<tb> Conservateur <SEP> 0, <SEP> 30 <SEP> %
<tb> Eau <SEP> qsp <SEP> 100, <SEP> 00 <SEP> %
<tb>
Composition 7 : Crème de soin (émulsion huile-dans-eau)
Figure img00300002
<tb>
<tb> Acide <SEP> a <SEP> (phényl) <SEP> p-hydroxycinnamique <SEP> (exemple <SEP> 10) <SEP> 5, <SEP> 00 <SEP> %
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> glycérol <SEP> 2, <SEP> 00 <SEP> %
<tb> Polysorbate <SEP> 60 <SEP> (Tween <SEP> z <SEP> vendu <SEP> par <SEP> la <SEP> société <SEP> ICI) <SEP> 1, <SEP> 00%
<tb> Acide <SEP> stéarique <SEP> 1, <SEP> 40 <SEP> %
<tb> Acide <SEP> glycyrrhétinique <SEP> 2, <SEP> 00 <SEP> %
<tb> Triéthanolamine <SEP> 0, <SEP> 70 <SEP> %
<tb> Carbomer <SEP> 0, <SEP> 40 <SEP> %
<tb> Fraction <SEP> liquide <SEP> du <SEP> beurre <SEP> de <SEP> karité <SEP> 12, <SEP> 00 <SEP> %
<tb> Huile <SEP> de <SEP> tournesol <SEP> 10, <SEP> 00 <SEP> %
<tb> Antioxydant <SEP> 0, <SEP> 50 <SEP> %
<tb> Parfum <SEP> 0, <SEP> 50%
<tb> Conservateur <SEP> 0, <SEP> 30 <SEP> %
<tb> Eau <SEP> qsp <SEP> 100, <SEP> 00 <SEP> %
<tb>

Claims (18)

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation d'acides a- (phényl) cinnamique de formule (I) et/ou de leurs dérivés :
Figure img00310001
(de structure cis ou trans) comprenant une réaction de couplage d'au moins un acide phényl acétique de formule 1 :
Figure img00310002
avec au moins un benzaldéhyde de formule 2 :
Figure img00310003
où : e n et m sont, indépendamment l'un de l'autre, des entiers compris entre 0 et 5 inclusivement, n et m ne pouvant être simultanément égaux à 0,
<Desc/Clms Page number 32>
e RI et R2 étant choisis parmi l'hydrogène, les radicaux alkyles en Cl-Cl0 linéaires ou ramifiés, les groupements acyles en CI-CIO, et le groupement
Figure img00320001
où R'et R"représentent un alkyle en Ci-Cg, et le nombre total d'atomes de carbone dudit groupement est égal ou inférieur à 10, e l'un au moins de Ri et R2 étant ledit groupement
Figure img00320002
la réaction de couplage étant suivie d'une déprotection de la ou des fonctions phénol-alkylées à une température comprise entre-78 C et la température ambiante.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que n et m sont, indépendamment l'un de l'autre, des entiers compris entre 0 et 3 inclusivement.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que RI et R2 représentent tous les deux un groupement.
Figure img00320003
où R'et R"représentent un alkyle en CI-C8, et le nombre total d'atomes de carbone dudit groupement est égal ou inférieur à 10.
<Desc/Clms Page number 33>
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le groupement
Figure img00330001
est introduit sur le composé 1 et/ou le composé 2 par alkylation par un halogénure d'alkyle
Figure img00330002
où - X désigne un halogène, et - R'et R"représentent un alkyle en CI-C8, le nombre d'atomes de carbone dudit groupement étant égal ou inférieur à 10 e de la fonction phénol d'un acide phényl acétique de formule J, pour former l'acide substitué correspondant de formule 1 :
Figure img00330003
e et/ou de la fonction phénol d'un benzaldéhyde de formule 2', pour former le benzaldéhyde substitué correspondant de formule 2 :
<Desc/Clms Page number 34>
Figure img00340001
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'halogénure d'alkyle est choisi parmi les halogénures d'isopropyle, d'isobutyle, d'isopentyle ou d'isohexyle.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'halogénure d'alkyle est un halogénure d'isopropyle.
7. Procédé selon la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce que l'halogène X est choisi parmi le chlore, le brome et l'iode.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la réaction d'alkylation est précédée d'un traitement en milieu basique.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le traitement en milieu basique est réalisé à l'aide d'une base minérale ou organique.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la base est une base minérale choisie parmi la soude et la potasse.
Il. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la base est une base organique, et de préférence une amine tertiaire choisie parmi la triéthylamine, la pyridine et l'imidazole.
12. Produit intermédiaire de synthèse d'acides a- (phényl) cinnamique de formule (I) et/ou de leurs dérivés :
<Desc/Clms Page number 35>
Figure img00350001
(de structure cis ou trans) caractérisé en ce qu'il répond à la formule 1 :
Figure img00350002
13. Produit intermédiaire de synthèse d'acides a- (phényl) cinnamique de formule (1) et/ou de leurs dérivés :
Figure img00350003
(de structure cis ou trans) caractérisé en ce qu'il répond à la formule 2 :
<Desc/Clms Page number 36>
Figure img00360001
14. Utilisation dans une composition cosmétique d'une quantité efficace d'au moins un acide a- (phényl) cinnamique de formule générale 1 et/ou de l'un au moins de ses dérivés tels que définis selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour diminuer la glycation.
15. Utilisation selon la revendication 14, caractérisée en ce que la glycation est la glycation des protéines.
16. Utilisation selon la revendication 14 ou 15, caractérisée en ce que les protéines sont les protéines de la peau.
17 Utilisation selon la revendication 16, caractérisé en ce que les protéines de la peau sont les protéines du derme.
18. Utilisation selon la revendication 17, pour diminuer la glycation du collagène.
19. Utilisation selon la revendication 14 ou 15, caractérisée en ce que les protéines sont les protéines des ongles et/ou des cheveux.
20. Utilisation selon la revendication 19, caractérisée en ce que les protéines des ongles et/ou des cheveux sont les kératines.
21 Utilisation selon l'une quelconque des revendications 14 à 20, pour traiter, de manière préventive et/ou curative les signes du vieillissement de la peau et/ou de ses annexes liés à la glycation.
<Desc/Clms Page number 37>
22. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 14 à 21, caractérisée en ce que le ou les dérivés d'acide a- (phényl) cinnamique sont présents en une quantité allant de 0, 001 à 10 % en poids, et de préférence de 0,005 à 5 % en poids du poids total.
23 Procédé de traitement cosmétique pour traiter les signes du vieillissement liés à la glycation des protéines de la peau, caractérisé en ce que l'on applique sur la peau une composition cosmétique comprenant une quantité efficace d'au moins un acide a- (phényl) cinnamique de formule générale 1 et/ou de l'un au moins de ses dérivés tels que définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 12.
24 Procédé de traitement cosmétique pour traiter les signes du vieillissement liés à la glycation des protéines des ongles et/ou des cheveux, caractérisé en ce que l'on applique sur les ongles et/ou les cheveux une composition cosmétique comprenant une quantité efficace d'au moins un acide a- (phényl) cinnamique de formule générale 1 et/ou de l'un au moins de ses dérivés tels que définis selon l'une quelconque des revendications 1 à
12.
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