CN103373974B - 一种2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃的合成方法，是以3,5-二甲氧基苯乙酸和对羟基苯甲醛为原料，经过溴代反应及Perkin反应，得到2-(2-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸，再经串联的羟基化/分子内环合/脱氢反应，得到2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃-3-羧酸，最后经脱羧反应，制备得到2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃。本发明所用原料廉价易得，合成路线简捷、高效，无需贵金属及配体催化，操作简便，原子经济性好。
Description
技术领域
本发明涉及化工领域，特别涉及一种2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃的制备方法。
背景技术
2-芳基苯并呋喃类天然产物Livistone C（化学名：2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃，结构如式1所示）是由Yue等首次从海南蒲葵中提取分离得到的一种结构新颖的天然产物（J.Asian Nat.Prod.Res.,2009,3,243）。
2-芳基苯并呋喃类化合物具有广泛的生物活性，例如抗真菌活性、抗炎活性、抗肿瘤活性、抗氧化活性、抗内风湿活性、钙阻聚活性、抗血小板活性及促进植物发育等作用（Phytochemistry.2004,65,3113）。除医药领域以外，2-芳基苯并呋喃类化合物还可望在有机发光二极管(OLED)（Org.Lett.2005,7,1545）、液晶材料（专利号：KR2011030333-A）以及太阳能电池（J.Org.Chem.2007,72,3652）等材料领域得到应用。
目前，2-芳基苯并呋喃类化合物的制备方法主要有以下几种：（1）邻乙烯基苯酚的氧化环化，采用VO(acac)2、TBHP等催化邻乙烯基苯酚的氧化环化（J.Heterocycl.Chem.1998,35,91）；（2）α-芳氧基酮的脱水环化，在CH3SO2OH存在下，α-芳氧基酮经脱水环化形成包含苯并呋喃骨架的化合物，该方法对于酚羟基缺乏选择性，不适于多羟基苯并呋喃的合成（J.Heterocycl.Chem.2005,42,947）；（3）邻卤苄基酮的烷氧基化，该方法采用Pd作为催化剂（Org.Lett.2006,8,1467）；（4）分子内McMurry偶联反应，该方法采用Ti作为催化剂（J.Am.Chem.Soc.2004,126,14720）。但是，上述制备方法的反应条件较为苛刻，需要较高的反应温度、较长的反应时间；还需使用强酸、强碱、昂贵的重金属催化剂及配体；而且原料不易获取、底物适应性不广、催化体系复杂、收率不高。而且，对于2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃（式1），目前尚未有关于其制备方法的报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种反应条件温和、成本低、收率高的2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃的制备方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃的制备方法，是以3,5-二甲氧基苯乙酸和对羟基苯甲醛为原料，经溴代反应、Perkin反应、溴的羟基化/分子内环合/脱氢反应和脱羧反应，制备得到2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃；具体包括下述步骤：
（1）在有机溶剂A中，以3,5-二甲氧基苯乙酸为原料，与溴化试剂发生反应；反应完毕后，抽滤、浓缩、重结晶，得到2-溴-3,5-二甲氧基苯乙酸（式2）；
（2）将2-溴-3,5-二甲氧基苯乙酸与对羟基苯甲醛溶于有机溶剂B中，在碱B存在下进行反应；反应完毕后，倒入冰水中、抽滤，滤饼进行重结晶，得到2-(2-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸（式3）；
（3）2-(2-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸在碱C的溶液中及催化剂C存在下进行反应；反应完毕后，冷却、抽滤、滤液酸化析出固体、重结晶，得到2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃-3-羧酸（式4）；
（4）2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃-3-羧酸在有机溶剂D中及催化剂D、配体存在下，在微波条件下或加热条件下进行反应；反应完毕后，经分离纯化，得到2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃（式1）。
步骤1中，所述的有机溶剂A为氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇或四氯化碳，优选有机溶剂A为氯仿；所述的溴化试剂为二溴海因（DBDMH）、N-溴代丁二酰亚胺（NBS）或溴素，优选溴化试剂为二溴海因（DBDMH）；所述的反应温度为20℃～80℃，优选温度为40℃；反应时间为5～30小时，优选反应时间为15小时；3,5-二甲氧基苯乙酸与溴化试剂的摩尔比为1∶（0.4～1），优选摩尔比为1∶0.5。
步骤2中，所述的有机溶剂B是醋酸酐或丙酸酐，优选有机溶剂B是醋酸酐；所述的碱B是三乙胺、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，优选碱B是三乙胺；反应温度为90～130℃，优选反应温度为110℃；反应时间为7～9小时，优选反应时间为8小时；2-溴-3,5-二甲氧基苯乙酸、对羟基苯甲醛、碱B的摩尔比为1∶1∶（2～2.2），优选2-溴-3,5-二甲氧基苯乙酸、对羟基苯甲醛、碱B的摩尔比为1：1：2。
步骤3中，所述的催化剂C是硫酸铜、氯化铜、溴化铜、碘化亚铜、氯化亚铜或溴化亚铜，优选催化剂为硫酸铜。所述的碱C是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯，优选碱C为氢氧化钠；氢氧化钠溶液的质量分数为5%～15%，优选质量分数为10%；反应温度为110℃～130℃，优选温度为120℃；反应时间为48～96小时，优选反应时间为72小时。
步骤3中，2-(2-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸、催化剂C、碱C的摩尔比为1∶（2～4）∶（5～15），优选2-(2-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸、催化剂C、碱C的摩尔比为1：3：10。
步骤3中，所述滤液酸化采用的酸化剂是稀盐酸或稀硫酸，其质量分数为5%～10%，优选质量分数为5%的稀盐酸；滤液酸化时，调节滤液pH=1～6，优选pH=3。
步骤4中，所述的催化剂D是碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜或铜粉，优选催化剂为碘化亚铜；所述的配体是1,10-邻菲罗啉、1,10-邻菲罗啉一水合物或2,2’-联吡啶，优选配体为1,10-邻菲罗啉；所述的有机溶剂D是喹啉、PEG-200、PEG-400、PEG-600、PEG-800、乙二醇、二乙二醇或三乙二醇，优选有机溶剂为PEG-400。
步骤4中，所述的微波条件为：微波辐射4～10分钟，优选辐射时间为6分钟；微波功率为200～800W，优选功率为800W；反应温度为170～220℃，优选反应温度为190℃。
步骤4中，所述的加热条件为：常规加热，反应温度为180～230℃，优选反应温度为200℃；反应时间0.5～2小时。
步骤4中，2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃-3-羧酸、催化剂D、配体的摩尔比为1∶（0.05～0.15）∶（0.05～0.15），优选摩尔比为1∶0.1∶0.1。
本发明方法的合成路线如下：
本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
1、本发明基于Perkin反应，原子经济性好、收率高、操作简便。
2、本发明的合成路线简短、新颖。其中，2-(2-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸在羟基化反应条件下，发生了新颖的羟基化/分子内环合/脱氢串联反应，得到关键中间体2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃-3-羧酸，该化合物再经脱羧反应，简便、高效的制备得到2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃。
3、本发明的反应条件温和、无需贵金属催化、后处理过程简单、收率较高，易于实现规模化制备。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：2-溴-3,5-二甲氧基苯乙酸(式2)的制备
于150mL的反应瓶中，分别加入3,5-二甲氧基苯乙酸(9.80g，50mmol)、三氯甲烷100mL，搅拌，加热，待升温至40℃时，缓慢加入二溴海因(DBDMH,7.15g，25mmol)，加完后，继续反应15h，将反应液倒入冰水中，搅拌1.5h，抽滤，收集滤液并用饱和亚硫酸氢钠洗涤3次，30mL/次，减压浓缩，用蒸馏水重结晶，得2-溴-3,5-二甲氧基苯乙酸11.46g，收率：83.3%。m.p.122-124℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.44(s,1H),6.61(d,J=2.8Hz,1H),6.58(d,J=2.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.90(s,3H),3.77(s,2H)；MS(EI):m/z=276[M+2]+,274[M]+,195[M-Br]+,180[M-COOCH3]+,77[C6H5]+。
实施例2：2-(2-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸(式3)的制备
于150ml的反应瓶中，分别加入2-溴-3,5-二甲氧基苯乙酸(6.88g，25mmol)、对羟基苯甲醛(3.05g，25mmol)、三乙胺（7.0ml，50mmol）、醋酸酐15ml，搅拌并升温至110℃，维持此温度反应8h。反应完毕后，将反应体系缓慢倒入50ml冰水溶液中，搅拌，放置过夜，抽滤、水洗、滤饼经柱层析纯化（乙酸乙酯∶石油醚=2:1），得2-(2-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸8.47g，收率：89.4%。m.p.110～112℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.36(s,1H),7.18(dd,J1=8.00,J2=1.74Hz,1H),6.89(d,J=1.74Hz,1H),6.75(d,J=8.00Hz,1H),5.30(s,1H),3.96(s,2H),3.74(s,3H),3.65(s,3H);MS(EI):m/z=239[M]+,208[M-OCH3]+,180[M-COOCH3]+,77[C6H5]+。
实施例3：2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃-3-羧酸(式4)的制备
于150ml的常压不锈钢反应瓶中，分别加入2-(2-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸(3.79g，10mmol)、无水硫酸铜(4.8g，30mmol)，质量分数为10%氢氧化钠溶液(NaOH固体4.0g，100mmol，加36ml水溶解即得)，升温至120℃，回流72h，停止反应。冷却至25℃，抽滤除去不溶物，滤液缓慢滴加质量分数为5%的稀盐酸并调节pH至4-5，静置，析出大量黑灰色固体，用乙酸乙酯-石油醚(1:2)混合溶剂重结晶得淡黄色固体，为2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃-3-羧酸，重量：1.48g，收率：76.8%。m.p.212-214℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.75(s,COOH),10.05(s,OH),7.81(d,J=8.8Hz,2H),7.01(d,J=2.0Hz,1H),6.86(d,J=8.8Hz,2H),6.62(d,J=8.0Hz,2H),6.35(d,J=2.0Hz,1H),3.92(s,3H),3.79(s,3H);HRMS:Calc.(C17H14O6)Na+:337.0677;Found:337.0683。
实施例4：2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃(式1)的制备
于50ml反应瓶中，分别加入2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃-3-羧酸(1.57g，5mmol)、碘化亚铜(0.098g，0.5mmol)、1,10-邻菲罗啉(0.099g，0.5mmol)，20ml PEG-400，搅拌，氮气保护，微波辐射反应6分钟(800W，180-190℃)，停止反应。冷却至室温，加入50ml蒸馏水稀释反应液，抽滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯抽取3次，20ml/次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，旋干，柱层析分离(洗脱剂为氯仿∶石油醚=1∶6)，得2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃0.93g，收率：69%。m.p.122-124℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.83(s,1H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.05(s,1H),6.76(d,J=8.8Hz,2H),6.65(d,J=2.4Hz,1H),6.47(d,J=2.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.76(s,3H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.2,156.6,156.3,144.9,130.5,127.9,126.2,121.0,115.8,100.0,96.6,94.5,55.8,55.5;HRMS:Calc.(C16H15O4)H+:271.0965;Found:271.0962。
实施例5：2-溴-3,5-二甲氧基苯乙酸(式2)的制备
用N-溴代丁二酰亚胺（NBS，8.90g，50mmol）代替实施例1中二溴海因（DBDMH，7.15g，25mmol），在NBS添加完毕后，继续反应30小时，其余操作步骤同实施例1，得到如式2所示的2-溴-3,5-二甲氧基苯乙酸，收率：80%，产物表征数据同实施例1。
实施例6：2-溴-3,5-二甲氧基苯乙酸(式2)的制备
用溴素（4.00g，25mmol）代替实施例1中二溴海因（DBDMH），在溴素添加完毕后，继续反应18h，其余操作步骤同实施例1，得到如式2所示的2-溴-3,5-二甲氧基苯乙酸，收率：72%，产物表征数据同实施例1。
实施例7：2-溴-3,5-二甲氧基苯乙酸(式2)的制备
用100ml二氯甲烷代替实施例1中100ml三氯甲烷，用二溴海因（5.72g，20mmol）代替实施例1中二溴海因（7.15g，25mmol），其余操作步骤同实施例1，得到如式2所示的2-溴-3,5-二甲氧基苯乙酸，收率：68%，产物表征数据同实施例1。
实施例8：2-溴-3,5-二甲氧基苯乙酸(式2)的制备
用100ml甲醇代替实施例1中100ml三氯甲烷，用二溴海因（8.58g，30mmol）代替实施例1中二溴海因（7.15g，25mmol），反应温度为20℃，在二溴海因（DBDMH）添加完毕后，继续反应5h，其余操作步骤同实施例1，得到如式2所示的2-溴-3,5-二甲氧基苯乙酸，收率：77%，产物表征数据同实施例1。
实施例9：2-溴-3,5-二甲氧基苯乙酸(式2)的制备
用100ml乙醇代替实施例1中100ml三氯甲烷，升温至50℃，在二溴海因添加完毕后，继续反应8h，其余操作步骤同实施例1，得到如式2所示的2-溴-3,5-二甲氧基苯乙酸，收率：73%，产物表征数据同实施例1。
实施例10：2-溴-3,5-二甲氧基苯乙酸(式2)的制备
用100ml四氯化碳代替实施例1中100ml三氯甲烷，升温至80℃，在二溴海因添加完毕后，继续反应22h，其余操作步骤同实施例1，得到如式2所示的2-溴-3,5-二甲氧基苯乙酸，收率：65%，产物表征数据同实施例1。
实施例11：2-(2-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸(式3)的制备
用15ml丙酸酐代替实施例2中的醋酸酐，反应温度为130℃，反应时间为7h，其余操作步骤同实施例2，得到如式3所示的2-(2-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸，收率：85%，产物表征数据同实施例2。
实施例12：2-(2-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸(式3)的制备
用碳酸钠（5.30g，50mmol）代替实施例2中的三乙胺（7.0ml，50mmol），反应温度为120℃，其余操作步骤同实施例2，得到如式3所示的2-(2-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸，收率：68%，产物表征数据同实施例2。
实施例13：2-(2-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸(式3)的制备
用碳酸钾（7.59g，55mmol）代替实施例2中的三乙胺（7.0ml，50mmol），反应温度为100℃，反应时间为9h，其余操作步骤同实施例2，得到如式3所示的2-(2-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸，收率：63%，产物表征数据同实施例2。
实施例14：2-(2-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸(式3)的制备
用碳酸铯（17.10g，52.5mmol）代替实施例2中的三乙胺（7.0ml，50mmol），反应温度为90℃，其余操作步骤同实施例2，得到如式3所示的2-(2-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸，收率：76%，产物表征数据同实施例2。
实施例15：2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃-3-羧酸(式4)的制备
用15%的氢氧化钠溶液替代实施例3中10%的氢氧化钠溶液，其余操作步骤同实施例3，得到如式4所示的2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃-3-羧酸，收率：73%，产物表征数据同实施例3。
实施例16：2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃-3-羧酸(式4)的制备
用5%的氢氧化钠溶液替代实施例3中10%的氢氧化钠溶液，反应温度为130℃，其余操作步骤同实施例3，得到如式4所示的2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃-3-羧酸，收率：68%，产物表征数据同实施例3。
实施例17：2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃-3-羧酸(式4)的制备
用5%的氢氧化钾溶液替代实施例3中10%的氢氧化钠溶液，反应温度为125℃，其余操作步骤同实施例3，得到如式4所示的2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃-3-羧酸，收率：63%，产物表征数据同实施例3。
实施例18：2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃-3-羧酸(式4)的制备
用10%的氢氧化钾溶液替代实施例3中10%的氢氧化钠溶液，反应温度为110℃，其余操作步骤同实施例3，得到如式4所示的2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃-3-羧酸，收率：65%，产物表征数据同实施例3。
实施例19：2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃-3-羧酸(式4)的制备
用15%的氢氧化钾溶液替代实施例3中10%的氢氧化钠溶液，反应温度为115℃，其余操作步骤同实施例3，得到如式4所示的2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃-3-羧酸，收率：73%，产物表征数据同实施例3。
实施例20：2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃-3-羧酸(式4)的制备
用5%的氢氧化铯溶液替代实施例3中10%的氢氧化钠溶液，其余操作步骤同实施例3，得到如式4所示的2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃-3-羧酸，收率：71%，产物表征数据同实施例3。
实施例21：2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃-3-羧酸(式4)的制备
用氯化铜（4.03g，30mmol）替代实施例3中无水硫酸铜（4.8g，30mmol），用10%的稀盐酸酸化并调节pH=1，其余操作步骤同实施例3，得到如式4所示的2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃-3-羧酸，收率：71%，产物表征数据同实施例3。
实施例22：2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃-3-羧酸(式4)的制备
用溴化铜（4.47g，20mmol）替代实施例3中无水硫酸铜（4.8g，30mmol），用5%的硫酸溶液酸化并调节pH=3，其余操作步骤同实施例3，得到如式4所示的2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃-3-羧酸，收率：69%，产物表征数据同实施例3。
实施例23：2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃-3-羧酸(式4)的制备
用氯化亚铜（4.26g，25mmol）替代实施例3中无水硫酸铜（4.8g，30mmol），用10%的硫酸溶液酸化并调节pH=6，其余操作步骤同实施例3，得到如式4所示的2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃-3-羧酸，收率：58%，产物表征数据同实施例3。
实施例24：2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃-3-羧酸(式4)的制备
用溴化亚铜（5.74g，40mmol）替代实施例3中无水硫酸铜（4.8g，30mmol），用10%的稀盐酸酸化并调节pH=4，其余操作步骤同实施例3，得到如式4所示的2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃-3-羧酸，收率：67%，产物表征数据同实施例3。
实施例25：2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃-3-羧酸(式4)的制备
用碘化亚铜（5.71g，30mmol）替代实施例3中无水硫酸铜（4.8g，30mmol），用5%的稀盐酸酸化并调节pH=2，其余操作步骤同实施例3，得到如式4所示的2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃-3-羧酸，收率：69%，产物表征数据同实施例3。
实施例26：2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃(式1)的制备
用氯化亚铜（0.0247g，0.25mmol）替代实施例4中碘化亚铜（0.098g，0.5mmol），用1,10-邻菲罗啉（0.0496g，0.25mmol）替代实施例4中1,10-邻菲罗啉（0.099g，0.5mmol），用三乙二醇（15ml）代替实施例4中PEG-400（20ml），微波辐射4min，其余操作步骤同实施例4，得到如式1所示的2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃，收率：55%，产物表征数据同实施例4。
实施例27：2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃(式1)的制备
用溴化亚铜（0.0430g，0.3mmol）替代实施例4中碘化亚铜（0.098g，0.5mmol），用2,2’-联吡啶（0.0469g，0.3mmol）替代实施例4中1,10-邻菲罗啉（0.099g，0.5mmol），用二乙二醇（10ml）代替实施例4中PEG-400（20ml），微波辐射8min，其余操作步骤同实施例4，得到如式1所示的2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃，收率：63%，产物表征数据同实施例4。
实施例28：2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃(式1)的制备
用铜粉（0.0477g，0.75mmol）替代实施例4中碘化亚铜（0.098g，0.5mmol），用喹啉（30ml）代替实施例4中PEG-400(20ml)，且不使用催化剂配体，微波辐射10min、加入30ml蒸馏水稀释反应液，其余操作步骤同实施例4，得到如式1所示的2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃，收率：54%，产物表征数据同实施例4。
实施例29：2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃(式1)的制备
用碘化亚铜（0.1428g，0.75mmol）替代实施例4中碘化亚铜（0.098g，0.5mmol），用1,10-邻菲罗啉一水合物（0.1622g，0.75mmol）替代实施例4中1,10-邻菲罗啉（0.099g，0.5mmol），用PEG-600（25ml）代替实施例4中PEG-400（20ml），微波辐射4min、加入70ml蒸馏水稀释反应液，其余操作步骤同实施例4，得到如式1所示的2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃，收率：61%，产物表征数据同实施例4。
实施例30：2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃(式1)的制备
用乙二醇（15ml）代替实施例4中PEG-400（20ml），用常规热源加热替代实施例4中微波辐射加热，反应温度为180℃，反应时间为2h，其余操作步骤同实施例4，得到如式1所示的2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃，收率：53%，产物表征数据同实施例4。
实施例31：2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃(式1)的制备
用PEG-200（30ml）代替实施例4中PEG-400（20ml），用常规热源加热替代实施例4中微波辐射加热，反应温度为200℃，反应时间为1.5h，其余操作步骤同实施例4，得到如式1所示的2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃，收率：66%，产物表征数据同实施例4。
实施例32：2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃(式1)的制备
用PEG-800（25ml）代替实施例4中PEG-400（20ml），用常规热源加热替代实施例4中微波辐射加热，反应温度为230℃，反应时间为0.5h，其余操作步骤同实施例4，得到如式1所示的2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃，产率：51%，产物表征数据同实施例4。
Claims (10)
1.一种2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
(1)在有机溶剂A中，以3,5-二甲氧基苯乙酸为原料，与溴化试剂发生反应；反应完毕后，抽滤、浓缩、重结晶，得到2-溴-3,5-二甲氧基苯乙酸；
(2)将2-溴-3,5-二甲氧基苯乙酸与对羟基苯甲醛溶于有机溶剂B中，在碱B存在下进行反应；反应完毕后，倒入冰水中、抽滤，滤饼进行重结晶，得到2-(2-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸；
(3)2-(2-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸在碱C的溶液中及催化剂C存在下进行反应；反应完毕后，冷却、抽滤、滤液酸化析出固体、重结晶，得到2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃-3-羧酸；所述的催化剂C是硫酸铜、氯化铜、溴化铜、碘化亚铜、氯化亚铜或溴化亚铜；
(4)2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃-3-羧酸在有机溶剂D中及催化剂D、配体存在下，在微波条件下或加热条件下进行反应；所述的催化剂D是碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜或铜粉；所述的配体是1,10-邻菲罗啉、1,10-邻菲罗啉一水合物或2,2’-联吡啶；反应完毕后，经分离纯化，得到2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃。
2.根据权利要求1所述的2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述的有机溶剂A为氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇或四氯化碳；所述的溴化试剂为二溴海因、N-溴代丁二酰亚胺或溴素；反应温度为20℃～80℃；反应时间为5～30小时。
3.根据权利要求1所述的2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃的制备方法，其特征在于：步骤1中，3,5-二甲氧基苯乙酸与溴化试剂的摩尔比为1∶(0.4～1)。
4.根据权利要求1所述的2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述的有机溶剂B是醋酸酐或丙酸酐；所述的碱B是三乙胺、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；反应温度为90～130℃；反应时间为7～9小时。
5.根据权利要求1所述的2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃的制备方法，其特征在于：步骤2中，2-溴-3,5-二甲氧基苯乙酸、对羟基苯甲醛、碱B的摩尔比为1：1：(2～2.2)。
6.根据权利要求1所述的2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃的制备方法，其特征在于：步骤3中，所述的碱C是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯；反应温度为110℃～130℃；反应时间为48～96小时。
7.根据权利要求1所述的2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃的制备方法，其特征在于：步骤3中，2-(2-溴-3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸、催化剂C、碱C的摩尔比为1∶(2～4)∶(5～15)。
8.根据权利要求1所述的2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃的制备方法，其特征在于：步骤4中，所述的有机溶剂D是喹啉、PEG-200、PEG-400、PEG-600、PEG-800、乙二醇、二乙二醇或三乙二醇。
9.根据权利要求1所述的2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃的制备方法，其特征在于：步骤4中，所述的微波条件为：微波辐射4～10分钟，微波功率为200～800W，反应温度为170～220℃；所述的加热条件为：常规加热，反应温度为180～230℃，反应时间0.5～2小时。
10.根据权利要求1所述的2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃的制备方法，其特征在于：步骤4中，2-(4-羟基苯基)-5,7-二甲氧基苯并呋喃-3-羧酸、催化剂D、配体的摩尔比为1∶(0.05～0.15)∶(0.05～0.15)。
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