CN101353296A - 一种以可再生天然植物资源为原料制备(z)-3＇-羟基-3,4,4＇,5-四甲氧基二苯乙烯的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种(Z)－3′－羟基－3，4，4′，5－四甲氧基二苯乙烯的制备方法，采用Perkin反应方法来构建二苯乙烯骨架结构，以天然来源的八角脂溶性组份对丙烯基苯甲醚(茴香脑)为原料，经氧化反应得到茴香醛，再经二氯卡宾插入反应得到对甲氧基扁桃酸，还原即可得到对甲氧基苯乙酸，经溴代得到3－溴－4－甲氧基苯乙酸，该化合物与天然来源的3，4，5－三甲氧基苯甲醛(五倍子提取衍生物)发生Perkin反应构建顺式二苯乙烯骨架，再经官能团转换及脱羧反应得到(Z)－3′－羟基－3，4，4′，5－四甲氧基二苯乙烯。本发明采用的原料为我国盛产的可再生天然资源－茴香脑及3，4，5－三甲氧基苯甲醛，替代现有技术采用的日益枯竭的不可再生石油化工原料，所以本发明具有良好的可持续开发能力和显著的经济、环境、生态效益。

Description

一种以可再生天然植物资源为原料制备(Z)-3＇-羟基-3，4，4＇，5-四甲氧基二苯乙烯的方法

技术领域

本发明涉及医药化工领域，特别涉及一种以可再生天然植物资源为原料制备(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的方法。

背景技术

(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯(Combretastatin A-4，，简称CA4，结构见式(1))为一种多羟基二苯乙烯类天然产物。研究证实该化合物能选择性抑制微管蛋白聚合和抗有丝分裂，具有很强的抗血管及抗肿瘤活性，可作为先导化合物用于肿瘤及血管异常增生所导致的相关疾病的治疗。CA4的水溶性磷酸化前体药物CA4P已经在美国和欧洲进入III期临床研究，有着巨大的市场潜力。

式(1)

Combretastatin A-4在自然界中是极其稀缺的，目前仅在南非灌木Combretum Caffrum的树皮中发现，而且含量极低(从77公斤干材中仅提取得到26.4毫克CA4，含量约0.343ppm)；尚未见其它天然植物资源中含有CA4的报道。因此，从天然植物中直接获取CA4不是理想和可能的途径，对资源破坏极大、对生态环境极其有害。目前，文献报道的制备(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的方法主要有三种：(1)Wittig反应方法(J.Med.Chem，1995，38：1666)，该方法采用毒性大且昂贵的三苯基膦，原料异香兰素的游离羟基需要保护，Wittig反应需要在-78℃的低温及绝对无水等苛刻的条件下进行，操作路线相对较长，总收率低。(2)Suzuki反应方法及其改良方法，Suzuki反应方法所涉及的中间体(Z)-5-(2′-溴代乙烯)-2-甲氧基酚的合成过程繁琐，原料3，4，5-三甲氧基苯硼酸的价格昂贵；Suzuki改良方法所采用的试剂如三苯基膦、有机钯试剂(Ph₃P)₄Pd等均比较昂贵，中间体1，1-二溴-3′，4′，5′-三甲氧基苯乙烯和5-碘-2-甲氧基酚的制备也较困难。(3)Perkin反应方法(Liebigs.Ann.Chem，1996，2107；Synthesis，1999，9：1656；J.Org.Chem，2001，66：8135)，该反应采用的石油化工原料3，4，5-三甲氧基苯乙酸价格昂贵且无工业化来源，制备过程中需用氰化钠等剧毒物质，环境污染严重，对操作人员和环境的危害很大。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种环境友好、成本低、工艺简单的以可再生天然植物资源为原料制备(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的方法。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种以可再生天然植物资源为原料制备(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的方法，包括下述步骤：

(1)首先将天然茴香脑(式2)氧化，经分离纯化处理，得到对甲氧基苯甲醛(式3)；

(2)所述对甲氧基苯甲醛在相转移催化剂的作用下，加热至30～80℃，在碱性条件下和氯仿反应2～12小时后，经分离纯化处理，得到对甲氧基扁桃酸(盐)(式4，结构式中M＝H、Na或K)；

     式2                 式3                  式4

(3)所述对甲氧基扁桃酸(盐)在酸性条件下，加热至60～120℃，与还原剂反应1～5小时后，经分离纯化处理，得到对甲氧基苯乙酸(式5)；

(4)所述对甲氧基苯乙酸与溴反应，经分离纯化处理，得到3-溴-4-甲氧基苯乙酸(式6)；

(5)所述3-溴-4-甲氧基苯乙酸在三乙胺催化下，于醋酐中，加热至90～150℃，与天然来源的3，4，5-三甲氧基苯甲醛(五倍子提取衍生物)反应2～12小时后，经纯化处理，得到(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-溴-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸(式7)；

    式5               式6                式7

(6)所述(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-溴-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸在8～20％的NaOH溶液中，铜盐存在下，在80～150℃脱溴，反应2～3天，再经酸化和纯化处理，得到(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸(式8)；

式8

(7)所述(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸在有机碱溶剂中进行脱羧，经分离纯化处理，最后得到(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯。

步骤1中，所述将天然茴香脑氧化是指在O₃的作用下，天然茴香脑在反应溶剂中进行双键的氧化断链得到臭氧化合物，然后在还原剂的作用下进行还原分解反应，得到对甲氧基苯甲醛。所述天然茴香脑与O₃的摩尔比为1∶1～2，优选为1∶1.2。所述反应溶剂为甲醇、乙醇、乙酸、丙酸、环己烷、石油醚、石油醚和乙酸的混合物或环己烷和乙酸的混合物；优选环己烷和乙酸的混合物；更优选环己烷和乙酸的体积比为4∶1。所述天然茴香脑与反应溶剂的质量比为1∶1～6，优选为1∶3。所述还原剂可为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或硫脲；优选亚硫酸氢钠。所述还原剂与天然茴香脑的摩尔比为1∶1～1.2，优选摩尔比为1∶1.1。还原分解反应的温度为60～90℃，优选为80℃；还原分解时间为50～90分钟，优选为60分钟。

步骤1中，所述将天然茴香脑氧化还可以采用KMnO₄或MnO₂直接氧化天然茴香脑，得到对甲氧基苯甲醛。所述天然茴香脑与KMnO₄的摩尔比为1∶1～4，优选为1∶2.5；天然茴香脑与MnO₂的摩尔比1∶3～7，优选为1∶4。

步骤1中，氧化温度为0～50℃，优选为20℃；氧化时间为10～40分钟，优选为20分钟。

步骤2中，所述碱性条件采用的碱为NaOH、KOH、Na₂CO₃或K₂CO₃，浓度为20～52％；优选NaOH的浓度为50％，KOH的浓度为52％，Na₂CO₃的浓度为20％，K₂CO₃浓度为52％；碱与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1∶1～8，优选为1∶5。

步骤2中，所述相转移催化剂(PTC)可为季铵盐类、β-环糊精类(β-CD)、聚合物类、冠醚类、叔胺类或复合型相转移催化剂；优选季铵盐类相转移催化剂。所述季铵盐类相转移催化剂优选四丁基溴化铵(TBAB)、四乙基溴化铵(TEAB)、三乙基丁基溴化铵(TEBB)、二甲基苯基苄基溴化铵(DMBBC)、二甲基乙基苯基溴化铵(DMEBB)、三乙基苄基氯化铵(TEBA)、十六烷基三乙基溴化铵(CTMAB)、四甲基氯化铵或四丁基氯化铵；更优选四丁基溴化铵(TBAB)，四乙基溴化铵(TEAB)或十六烷基三乙基溴化铵(CTMAB)。相转移催化剂用量为对甲氧基苯甲醛质量的10～25％，优选为18％。

步骤2中，反应温度为30～80℃，优选为55～60℃；反应时间为2～12小时，优选为6小时。

可以先将步骤2的反应产物进行分离纯化处理后，再投料进行步骤3的反应；或者将反应产物经直接过滤或离心甩料后，再投料进行步骤3的反应。

步骤3中，所述还原剂为无水氯化亚锡、二水合氯化亚锡、焦亚硫酸钠或亚磷酸，优选为二水合氯化亚锡。

步骤3中，对甲氧基扁桃酸(盐)与还原剂的摩尔比为对甲氧基扁桃酸(盐)∶氯化亚锡＝1∶1～2，对甲氧基扁桃酸(盐)∶焦亚硫酸钠＝1∶0.5～1，对甲氧基扁桃酸(盐)∶亚磷酸＝1∶1～2；优选为对甲氧基扁桃酸(盐)∶氯化亚锡＝1∶1.5，对甲氧基扁桃酸(盐)∶焦亚硫酸钠＝1∶0.75，对甲氧基扁桃酸(盐)∶亚磷酸＝1∶1.2。

步骤3中，反应温度为60～120℃，优选为80～85℃；反应时间为1～5小时，优选为2小时。

步骤3中，所述酸性条件采用的酸为硫酸、盐酸或磷酸，优选为浓盐酸。

步骤4中，所述对甲氧基苯乙酸与溴的摩尔比为1∶0.8～1.2，优选为1∶1。

步骤5中，所述3-溴-4-甲氧基苯乙酸与3，4，5-三甲氧基苯甲醛的摩尔比为1∶0.8～1.2，优选为1∶1。

步骤5中，催化剂三乙胺与3-溴-4-甲氧基苯乙酸的摩尔比为1～4∶1，优选为2.5∶1；醋酐与3-溴-4-甲氧基苯乙酸的摩尔比为2～4∶1，优选为3∶1。

步骤6中，所述铜盐为硫酸铜、氯化铜、氯化亚铜，优选为硫酸铜；(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-溴-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸与铜盐的摩尔比为1∶0.3～1.2，优选为1∶0.6。

步骤7中，所述有机碱溶剂为有机含氮碱，包括喹啉、咪唑、甲基咪唑或二氮杂二环(DBU)；优选喹啉。

上述所有步骤中，所述分离纯化处理采用的溶剂为乙酸乙酯和石油醚的混合物、丙酮和石油醚的混合物或水和乙醇混合物；优选为水和乙醇混合物。

本发明采用Perkin反应方法来构建二苯乙烯骨架结构，以天然来源的八角脂溶性组份对丙烯基苯甲醚(茴香脑)为原料，经氧化反应得到对甲氧基苯甲醛，再经二氯卡宾插入反应得到对甲氧基扁桃酸，还原即可得到对甲氧基苯乙酸，经溴代得到3-溴-4-甲氧基苯乙酸，该化合物与天然来源的3，4，5-三甲氧基苯甲醛(五倍子提取衍生物)发生Perkin反应构建顺式二苯乙烯骨架，再经官能团转换及脱羧反应得到Combretastatin A-4(CA4)。其合成路线如下：

本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：

(1)采用我国盛产的可再生天然资源-茴香脑及3，4，5-三甲氧基苯甲醛(中药五倍子提取衍生物)为原料，替代现有技术采用的日益枯竭的不可再生石油化工原料合成高附加值天然产物CA4，因而本发明具有良好的可持续开发能力和显著的经济、环境、生态效益。

(2)本发明合成的CA4各片断来自天然产物，具有更好的生物相容性。

(3)本发明后处理简单，采用绿色环保的溶剂进行重结晶即可将产物纯化，无需使用柱层析分离，环境污染小，大大降低了反应成本，而且顺反选择性较文献报道的方法有所提高。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

(一)制备对甲氧基苯甲醛：

实施例1

在反应瓶内加入14.8g(0.1mol)茴香脑，8.88g乙酸，35.52g环己烷，搅拌均匀，控制反应温度20℃，调节好臭氧气流后通入2.7L(0.12mol)O₃，进行臭氧化反应，20min氧化结束。在三口烧瓶中加入浓度为200g/L的NaHSO₃水溶液57mL，然后慢慢滴加臭氧化物，80℃下反应60min，降温至50℃，用氢氧化钠溶液调节至pH≥10，静置分层，上层为茴香醛粗品，下层水相用环己烷提取后并入茴香醛粗品中，茴香醛粗品用无水硫酸钠干燥后减压精馏，当压力为667Pa，温度为110～120℃时，馏出液为无色或浅黄色液体即为对甲氧基苯甲醛，称重为10.88g，产率80％。

实施例2

在反应瓶内加入14.8g(0.1mol)茴香脑，8.88g乙酸，35.52g环己烷，搅拌均匀，控制反应温度0℃，调节好臭氧气流后通入2.24L(0.10mol)O₃进行臭氧化反应，40min氧化结束。在三口烧瓶中加入浓度为200g/L的NaHSO₃水溶液52mL，然后慢慢滴加臭氧化物，60℃下反应90min，降温至50℃，用氢氧化钠溶液调节至pH≥10，静置分层，上层为茴香醛粗品，下层水相用环己烷提取后并入茴香醛粗品中，茴香醛粗品用无水硫酸钠干燥后减压精馏，当压力为667Pa，温度为110～120℃时，馏出液为无色或浅黄色液体即为对甲氧基苯甲醛，称重为9.79g，产率72％。

实施例3

在反应瓶内加入14.8g(0.1mol)茴香脑，44.4g乙醇，搅拌均匀，控制反应温度0℃，调节好臭氧气流后通入4.48L(0.20mol)O₃进行臭氧化反应，40min氧化结束。在三口烧瓶中加入浓度为200g/L的Na₂SO₃水溶液57mL，然后慢慢滴加臭氧化物，60℃下反应90min，降温至50℃，用氢氧化钠溶液调节至pH≥10，静置分层，上层为茴香醛粗品，下层水相用环己烷提取后并入茴香醛粗品中，茴香醛粗品用无水硫酸钠干燥后减压精馏，当压力为667Pa，温度为110～120℃时，馏出液为无色或浅黄色液体即为对甲氧基苯甲醛，称重9.52g，产率70％。

实施例4

在反应瓶内加入14.8g(0.1mol)茴香脑，14.8g乙酸，搅拌均匀，控制反应温度50℃，调节好臭氧气流后通入2.7L(0.12mol)O₃进行臭氧化反应，10min氧化结束。在三口烧瓶中加入浓度为200g/L的硫脲水溶液42mL，然后慢慢滴加臭氧化物，90℃下反应50min，降温至50℃，用氢氧化钠溶液调节至pH≥10，静置分层，上层为茴香醛粗品，下层水相用环己烷提取后并入茴香醛粗品中，茴香醛粗品用无水硫酸钠干燥后减压精馏，当压力为667Pa，温度为110～120℃时，馏出液为无色或浅黄色液体即为对甲氧基苯甲醛，称重10.1g，产率74％。

实施例5

在反应瓶内加入14.8g(0.1mol)茴香脑，88.8g环己烷，搅拌均匀，控制反应温度50℃，调节好臭氧气流后通入2.7L(0.12mol)O₃进行臭氧化反应，10min氧化结束。在三口烧瓶中加入浓度为200g/L的NaHSO₃水溶液62mL，然后慢慢滴加臭氧化物，90℃下反应50min，降温至50℃，用氢氧化钠溶液调节至pH≥10，静置分层，上层为茴香醛粗品，下层水相用环己烷提取后并入茴香醛粗品中，茴香醛粗品用无水硫酸钠干燥后减压精馏，当压力为667Pa，温度为110～120℃时，馏出液为无色或浅黄色液体即为对甲氧基苯甲醛，称重10.6g，产率78％。

实施例6

将100ml水和100ml二氯甲烷、3.95g(0.025mol)高锰酸钾、PTC(0.003mol)加到500ml锥形瓶中，搅拌数分钟后，滴加1.48g(0.01mol)茴香脑溶于10ml二氯甲烷所组成的溶液，加完后继续反应20min，抽滤，滤液以分液漏斗分出有机层，水层以30×3ml氯仿萃取，合并有机层，浓缩至约20ml，以30×3ml 40％亚硫酸氢钠水溶液萃取，合并水相以乙醚洗涤后在搅拌下升温至60℃，滴加80ml 20％盐酸，维持在60℃反应40min后，以30×3ml乙醚萃取，合并乙醚层，旋蒸除去乙醚得0.93g对甲氧基苯甲醛，产率68％。

实施例7

将100ml水和100ml二氯甲烷、1.58g(0.01mol)高锰酸钾、PTC(0.003mol)加到500ml锥形瓶中，搅拌数分钟后，滴加1.48g(0.01mol)茴香脑溶于10ml二氯甲烷所组成的溶液，加完后继续反应20min，抽滤，滤液以分液漏斗分出有机层，水层以30×3ml氯仿萃取，合并有机层，浓缩至约20ml，以30×3ml 40％亚硫酸氢钠水溶液萃取，合并水相以乙醚洗涤后在搅拌下升温至60℃，滴加80ml 20％盐酸，维持在60℃反应40min后，以30×3ml乙醚萃取，合并乙醚层，旋蒸除去乙醚得0.83g对甲氧基苯甲醛，产率61％。

实施例8

将100ml水和100ml二氯甲烷、6.32g(0.04mol)高锰酸钾、PTC(0.003mol)加到500ml锥形瓶中，搅拌数分钟后，滴加1.48g(0.01mol)茴香脑溶于10ml二氯甲烷所组成的溶液，加完后继续反应20min，抽滤，滤液以分液漏斗分出有机层，水层以30×3ml氯仿萃取，合并有机层，浓缩至约20ml，以30×3ml 40％亚硫酸氢钠水溶液萃取，合并水相以乙醚洗涤后在搅拌下升温至60℃，滴加80ml 20％盐酸，维持在60℃反应40min后，以30×3ml乙醚萃取，合并乙醚层，旋蒸除去乙醚得0.79g对甲氧基苯甲醛，产率58％。

实施例9

在100ml三口烧瓶中加入3.48g(0.04mol)软锰粉和10ml水，搅拌均匀后升温至60℃，加入1.48g(0.01mol)茴香脑，加入15g浓度为35％的稀硫酸，升温至85℃反应40min，冷却至室温，抽滤，滤液以30×3ml乙醚萃取，合并乙醚层，旋蒸除去乙醚得茴香醛粗品1.35g，减压蒸馏得对甲氧基苯甲醛0.95g，产率70％。

实施例10

在100ml三口烧瓶中加入2.61g(0.03mol)软锰粉和10ml水，搅拌均匀后升温至60℃，加入1.48g(0.01mol)茴香脑，加入15g浓度为35％的稀硫酸，升温至85℃反应40min，冷却至室温，抽滤，滤液以30×3ml乙醚萃取，合并乙醚层，旋蒸除去乙醚得茴香醛粗品1.35g，减压蒸馏得对甲氧基苯甲醛0.91g，产率67％。

实施例11

在100ml三口烧瓶中加入6.09g(0.07mol)软锰粉和10ml水，搅拌均匀后升温至60℃，加入1.48g(0.01mol)茴香脑，加入15g浓度为35％的稀硫酸，升温至85℃反应40min，冷却至室温，抽滤，滤液以30×3ml乙醚萃取，合并乙醚层，旋蒸除去乙醚得茴香醛粗品1.35g，减压蒸馏得对甲氧基苯甲醛0.94g，产率69％。

(二)制备对甲氧基扁桃酸(盐)：

实施例12

在装有温度计、回流冷凝管、滴液漏斗的100ml三口瓶中加入对甲氧基苯甲醛2.72g(0.02mol)，四丁基溴化铵(TBAB)0.5g和25ml氯仿，搅拌溶解后升温至60℃，开始缓缓滴加5ml浓度为50％的氢氧化钠水溶液，反应6小时后停止反应，自然冷却至室温，抽滤并以乙醇洗涤，得到白色粉状固体(氯化钠和对甲氧基扁桃酸钠)，以水重结晶得白色晶体即为对甲氧基扁桃酸钠1.84g，产率50.5％。

实施例13

在装有温度计、回流冷凝管、滴液漏斗的100ml三口瓶中加入对甲氧基苯甲醛2.72g(0.02mol)，四乙基溴化铵(TEAB)0.5g和25ml氯仿，搅拌溶解后升温至30℃，开始缓缓滴加10ml浓度为20％的氢氧化钠水溶液，反应12小时后停止反应，自然冷却至室温，抽滤并以乙醇洗涤，得到白色粉状固体(氯化钠和对甲氧基扁桃酸钠)，以水-乙醇重结晶得白色晶体即为对甲氧基扁桃酸钠1.52g，产率37.3％。

实施例14

在装有温度计、回流冷凝管、滴液漏斗的100ml三口瓶中加入对甲氧基苯甲醛2.72g(0.02mol)，十六烷基三乙基溴化铵(CTMAB)0.5g和25ml氯仿，搅拌溶解后升温至80℃，开始缓缓滴加5ml浓度为50％的氢氧化钠水溶液，反应2小时后停止反应，自然冷却至室温，抽滤并以乙醇洗涤，得到白色粉状固体(氯化钠和对甲氧基扁桃酸钠)，加1∶1盐酸酸化至PH＝2～3，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩，再以乙酸乙酯-石油醚重结晶得微黄色固体即为对甲氧基扁桃酸2.03g，产率50.0％。

实施例15

在装有温度计、回流冷凝管、滴液漏斗的100ml三口瓶中加入对甲氧基苯甲醛2.72g(0.02mol)，三乙基苄基氯化铵(TEBA)0.5g和25ml氯仿，搅拌溶解后升温至30℃，开始缓缓滴加10ml浓度为20％的氢氧化钾水溶液，反应12小时后停止反应，自然冷却至室温，抽滤并以乙醇洗涤，得到白色粉状固体(氯化钾和对甲氧基扁桃酸钾)，加1∶1盐酸酸化至PH＝2～3，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩，再以丙酮-石油醚重结晶得微黄色固体即为对甲氧基扁桃酸2.13g，产率58.5％。

实施例16

在装有温度计、回流冷凝管、滴液漏斗的100ml三口瓶中加入对甲氧基苯甲醛2.72g(0.02mol)，四丁基氯化铵0.5g和25ml氯仿，搅拌溶解后升温至80℃，开始缓缓滴加5ml浓度为52％的氢氧化钾水溶液，反应2小时后停止反应，自然冷却至室温，加适量水使固体全部溶解，倒入分液漏斗除去有机层，水层以氯仿洗涤至有机层基本无色，加1∶1硫酸酸化至PH＝2～3，以乙酸乙酯萃取，合并有机层以无水硫酸镁干燥，浓缩，再以乙醇-水重结晶得微黄色固体即为对甲氧基扁桃酸2.42g，产率66.5％。

实施例17

在装有温度计、回流冷凝管、滴液漏斗的100ml三口瓶中加入对甲氧基苯甲醛2.72g(0.02mol)，四丁基溴化铵(TBAB)0.5g和十六烷基磺酸钠0.1g，25ml氯仿，搅拌溶解后升温至30℃，开始缓缓滴加10ml浓度为20％的碳酸钠水溶液，反应12小时后停止反应，自然冷却至室温，加适量水使固体全部溶解，倒入分液漏斗除去有机层，水层以氯仿洗涤至有机层基本无色，加1∶1磷酸酸化至PH＝2～3，以乙酸乙酯萃取，合并有机层以无水硫酸镁干燥，浓缩，再以甲苯重结晶得微黄色固体即为对甲氧基扁桃酸1.64g，产率45.1％。

实施例18

在装有温度计、回流冷凝管、滴液漏斗的100ml三口瓶中加入对甲氧基苯甲醛2.72g(0.02mol)，二甲基苯基苄基溴化铵(DMBBC)0.5g和25ml氯仿，搅拌溶解后升温至80℃，开始缓缓滴加5ml浓度为52％的碳酸钾水溶液，反应2小时后停止反应，自然冷却至室温，进行离心甩料，得到白色粉状固体(氯化钾和对甲氧基扁桃酸钾)11.20g，产率80.7％。

(三)制备对甲氧基苯乙酸：

实施例19

在装有温度计、回流冷凝管的50ml三口瓶中加入对甲氧基扁桃酸1.82g(0.01mol)和二水合氯化亚锡3.39g(0.015mol)，浓盐酸10ml，加热至80～85℃，反应2小时，趁热加入适量水，固体全部溶解后冷却结晶，抽滤得白色晶体即为对甲氧基苯乙酸1.36g，收率81.9％。

实施例20

在装有温度计、回流冷凝管的50ml三口瓶中加入对甲氧基扁桃酸钠2.04g(0.01mol)和无水合氯化亚锡1.90g(0.01mol)，稀硫酸10ml，加热至120℃，反应1小时，趁热加入适量水，固体全部溶解后冷却结晶，抽滤得白色晶体即为对甲氧基苯乙酸0.98g，产率59.0％。

实施例21

在装有温度计、回流冷凝管的50ml三口瓶中加入对甲氧基扁桃酸钾2.20g(0.01mol)和焦亚硫酸钠1.90g(0.01mol)，乙酸10ml，加热至120℃，反应1小时，趁热加入适量水，固体全部溶解后冷却结晶，抽滤得白色晶体即为对甲氧基苯乙酸0.82g，产率49.4％。

实施例22

在装有温度计、回流冷凝管的50ml三口瓶中加入对甲氧基扁桃酸1.82g(0.01mol)和焦亚硫酸钠3.8g(0.02mol)，乙酸10ml，加热至60℃，反应6小时，趁热加入适量水，固体全部溶解后冷却结晶，抽滤得白色晶体即为对冰醋酸甲氧基苯乙酸0.79g，产率46.9％。

实施例23

在装有温度计、回流冷凝管的50ml三口瓶中加入对甲氧基扁桃钠和氯化钠混合物5.3g(约含对甲氧基扁桃酸钠0.01mol)和亚磷酸1.64g(0.02mol)，加热至60℃，反应6小时，趁热加入适量水，固体全部溶解后冷却结晶，抽滤得白色晶体即为对甲氧基苯乙酸0.85g，产率51.2％。

(四)制备3-溴-4-甲氧基苯乙酸：

实施例24

取对甲氧基苯乙酸9.96g(0.06mol)于三口瓶中，另加20mL冰醋酸溶解，然后滴加3.1mL的溴(9.6g，0.06mol)，45min滴完，再在冰浴下搅拌1小时，倒入冰水中，析出晶体过滤干燥，制得3-溴-4-甲氧基苯乙酸14.45g，收率98.3％。

实施例25

取对甲氧基苯乙酸10.2g(0.06mol)于三口瓶中，另加20mL冰醋酸溶解，然后滴加2.5mL的溴(7.68g，0.048mol)，45min滴完，再在冰浴下搅拌1小时，倒入冰水中，析出晶体过滤干燥，制得3-溴-4-甲氧基苯乙酸10.85g，收率92.3％。

实施例26

取对甲氧基苯乙酸10.2g(0.06mol)于三口瓶中，另加20mL冰醋酸溶解，然后滴加3.7mL的溴(11.52g，0.072mol)，45min滴完，再在冰浴下搅拌1小时，倒入冰水中，析出晶体过滤干燥，制得3-溴-4-甲氧基苯乙酸14.1g，收率95.9％。

(五)制备(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-溴-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸：

实施例27

称取3-溴-4-甲氧基苯乙酸4.92g(0.02mol)，3，4，5-三甲氧基苯甲醛3.92g(0.02mol)加入反应瓶中，用6.12g(0.06mol)醋酐溶解，再加入5.05g(0.05mol)三乙胺，加热至130℃，反应5小时，倒入冰水中析出固体，以10％的氢氧化钠溶解后，以乙酸乙酯洗涤，水层酸化后得淡黄色固体(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-溴-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸，干燥称重得6.80g，收率80.3％，以乙醇重结晶得4.42g淡黄色晶体(收率65％)。

实施例28

称取3-溴-4-甲氧基苯乙酸4.92g(0.02mol)，3，4，5-三甲氧基苯甲醛3.14g(0.016mol)加入反应瓶中，用4.08g(0.04mol)醋酐溶解，再加入2.02g(0.02mol)三乙胺，加热至130℃，反应5小时，倒入冰水中析出固体，以10％的氢氧化钠溶解后，以乙酸乙酯洗涤，水层酸化后得淡黄色固体(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-溴-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸，干燥称重得5.12g，收率75.6％。

实施例29

称取3-溴-4-甲氧基苯乙酸4.92g(0.02mol)，3，4，5-三甲氧基苯甲醛4.71g(0.024mol)加入反应瓶中，用8.16g(0.08mol)醋酐溶解，再加入8.08g(0.08mol)三乙胺，加热至130℃，反应5小时，倒入冰水中析出固体，以10％的氢氧化钠溶解后，以乙酸乙酯洗涤，水层酸化后得淡黄色固体(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-溴-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸，干燥称重得6.18g，收率73.0％。

(六)制备(E)-3-(3′4′5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸

实施例30

将(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-溴-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸3.2g(7.56mmol)，25.0g氢氧化钠固体，0.73gCuSO₄，加入装有冷凝管的两口瓶中，加入200mL去离子水溶解，搅拌并加热至130℃，反应2.5d，反应完后过滤，用2mol/L的盐酸酸化，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得淡黄色固体(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸，干燥称重1.70g(收率62.5％)。

实施例31

将(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-溴-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸3.2g(7.56mmol)，25.0g氢氧化钠固体，0.92gCuCl，加入装有冷凝管的两口瓶中，加入200mL去离子水溶解，搅拌并加热至130℃，反应2.5d，反应完后过滤，用2mol/L的盐酸酸化，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得淡黄色固体(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸，干燥称重1.70g(收率62.5％)。

实施例32

将(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-溴-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸3.2g(7.56mmol)，25.0g氢氧化钠固体，0.31gCuCl₂，加入装有冷凝管的两口瓶中，加入200mL去离子水溶解，搅拌并加热至130℃，反应2.5d，反应完后过滤，用2mol/L的盐酸酸化，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得淡黄色固体(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸，干燥称重1.70g(收率62.5％)。

(七)制备(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯

实施例33

将(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸1.0g(2.78mmol)，Cu粉1.5g，喹啉10mL，在200℃下搅拌2小时，反应完后加入30mL乙酸乙酯，过滤，用1mol/L的盐酸洗涤，水层再以少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次盐酸，饱和食盐水，水洗涤，干燥，浓缩，以乙酸乙酯-石油醚重结晶，得淡黄色晶体(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯0.53g(收率60.2％)。

实施例34

将(E)-2-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-3-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸1.0g(2.78mmol)，Cu粉1.5g，氮甲基咪唑10mL，在200℃下搅拌2小时，反应完后加入30mL乙酸乙酯，过滤，用1mol/L的盐酸洗涤，水层再以少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次盐酸，饱和食盐水，水洗涤，干燥，浓缩，以乙酸乙酯-石油醚重结晶，得淡黄色晶体(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯0.48g(收率54.5％)。

实施例35

将(E)-2-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-3-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸1.0g(2.78mmol)，Cu粉1.5g，DBU10mL，在200℃下搅拌2小时，反应完后加入30mL乙酸乙酯，过滤，用1mol/L的盐酸洗涤，水层再以少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次盐酸，饱和食盐水，水洗涤，干燥，浓缩，以乙酸乙酯-石油醚重结晶，得淡黄色晶体(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯0.48g(收率54.5％)。

实施例36

将(E)-2-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-3-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸1.0g(2.78mmol)，Cu粉1.5g，咪唑10g，在200℃下搅拌2小时，反应完后加入30mL乙酸乙酯，过滤，用1mol/L的盐酸洗涤，水层再以少量乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次盐酸，饱和食盐水，水洗涤，干燥，浓缩，以乙酸乙酯-石油醚重结晶，得淡黄色晶体(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯0.48g(收率54.5％)。

测试例1

测定本发明制备的(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的熔点及光谱数据如下：mp：116～117℃(文献值115～116℃)。Ms m/z(％)：316(M⁺，100)，301(75)。¹H NMR(δ，ppm，J/Hz)：6.91(d，1H，J＝2.0)；6.79(dd，1H，J＝2.0)；6.71(d，1H，J＝8.0)；6.51(s，2H)；6.45(d，1H，J＝12.4)；6.42(d，1H，J＝12.4)；5.49(s，1H)；3.89(s，3H)；3.84(s，3H)；3.68(s，6H)。IR(KBr)：3424，3002，2938，2836，1610，1579，1508，1459，1419，1328，1182，1025，1004，944，881，854，796，765。

Claims (10)

1、一种以可再生天然植物资源为原料制备(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于包括下述步骤：

(1)首先将天然茴香脑氧化，经分离纯化处理，得到对甲氧基苯甲醛；

(2)所述对甲氧基苯甲醛在相转移催化剂的作用下，加热至30～80℃，在碱性条件下和氯仿反应2～12小时后，经分离纯化处理，得到对甲氧基扁桃酸(盐)；

(3)所述对甲氧基扁桃酸(盐)在酸性条件下，加热至60～120℃，与还原剂反应1～5小时后，经分离纯化处理，得到对甲氧基苯乙酸；

(4)所述对甲氧基苯乙酸与溴反应，经分离纯化处理，得到3-溴-4-甲氧基苯乙酸；

(5)所述3-溴-4-甲氧基苯乙酸在三乙胺催化下，于醋酐中，加热至90～150℃，与天然来源的3，4，5-三甲氧基苯甲醛反应2～12小时后，经纯化处理，得到(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-溴-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸；

(6)所述(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-溴-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸在8～20％的NaOH溶液中，铜盐存在下，在80～150℃脱溴，反应2～3天，再经酸化和纯化处理，得到(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸；

(7)所述(E)-3-(3′，4′，5′-三甲氧基苯基)-2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-丙烯酸在有机碱溶剂中进行脱羧，经分离纯化处理，最后得到(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯。

2、根据权利要求1所述的(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述将天然茴香脑氧化是指在O₃的作用下，天然茴香脑在反应溶剂中进行双键的氧化断链得到臭氧化合物，然后在还原剂的作用下进行还原分解反应，得到对甲氧基苯甲醛；所述天然茴香脑与O₃的摩尔比为1∶1～2。

3、根据权利要求2所述的(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：所述反应溶剂为甲醇、乙醇、乙酸、丙酸、环己烷、石油醚、石油醚和乙酸的混合物或环己烷和乙酸的混合物；所述天然茴香脑与反应溶剂的质量比为1∶1～6。

4、根据权利要求2所述的(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：所述还原剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或硫脲；所述还原剂与天然茴香脑的摩尔比为1∶1～1.2。

5、根据权利要求1所述的(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述将天然茴香脑氧化是采用KMnO₄或MnO₂直接氧化天然茴香脑，得到对甲氧基苯甲醛；所述天然茴香脑与KMnO₄的摩尔比为1∶1～4；天然茴香脑与MnO₂的摩尔比1∶3～7。

6、根据权利要求1所述的(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述碱性条件采用的碱为NaOH、KOH、Na₂CO₃或K₂CO₃，浓度为20～52％；碱与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1∶1～8。

7、根据权利要求1所述的(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述相转移催化剂为季铵盐类、β-环糊精类、聚合物类、冠醚类、叔胺类或复合型相转移催化剂；相转移催化剂用量为对甲氧基苯甲醛质量的10～25％。

8、根据权利要求1所述的(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤3中，所述还原剂为无水氯化亚锡、二水合氯化亚锡、焦亚硫酸钠或亚磷酸；对甲氧基扁桃酸(盐)与还原剂的比例为对甲氧基扁桃酸(盐)∶氯化亚锡＝1∶1～2，对甲氧基扁桃酸(盐)∶焦亚硫酸钠＝1∶0.5～1，对甲氧基扁桃酸(盐)∶亚磷酸＝1∶1～2。

9、根据权利要求1所述的(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤3中，所述酸性条件采用的酸为硫酸、盐酸或磷酸。

10、根据权利要求1所述的(Z)-3′-羟基-3，4，4′，5-四甲氧基二苯乙烯的制备方法，其特征在于：步骤7中，所述有机碱溶剂为有机含氮碱，包括喹啉、咪唑、甲基咪唑或二氮杂二环。