CN117263842A - 一种吲哚布芬的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吲哚布芬的制备方法，它以2‑(4‑硝基苯基)丁酸为原料，先经催化加氢制得2‑(4‑氨基苯基)丁酸，2‑(4‑氨基苯基)丁酸和邻苯二甲酸酐经脱水环化反应制得2‑[4‑(1,3‑二氧代‑2‑异吲哚基)苯基]丁酸，最后通过选择性催化加氢反应得到产物吲哚布芬。本发明在前两步反应中均使用绿色溶剂2‑甲基四氢呋喃，并在2‑[4‑(1,3‑二氧代‑2‑异吲哚基)苯基]丁酸选择性还原制吲哚布芬的反应中采用绿色环保的催化加氢法，使吲哚布芬的制备方法具有绿色环保、操作简便、安全性高、反应收率高和杂质少等优势，显示出明显的工业化生产潜能。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物分子的制备技术领域，具体涉及一种吲哚布芬的制备方法。
背景技术
吲哚布芬(Indobufen)，化学名为2-[4-(1-氧代-2-异吲哚啉基)苯基]丁酸，于1984年8月在意大利首次上市，2005年6月在国内上市，是目前唯一可逆的、选择性多靶点抗血栓独家药物。通过抑制二磷酸腺苷、5-羟色胺、血小板因子4和β-凝血球蛋白等血小板因子的释放而起抗血小板聚集的作用。不影响血凝固的血浆参数、只延长出血时间，在达到治疗目的后停药可迅速恢复，使异常的血小板功能恢复正常。适用于动脉硬化性缺血性心血管病变、缺血性脑血管病变和周围动脉病变、血脂代谢障碍、静脉血栓形成和糖尿病等。
郑庚修等在《吲哚布芬的制备工艺》(中国医药工业杂志，1991，22(7))中以2-(4-硝基苯基)丁酸为起始原料，经铁粉还原，与邻苯二甲酸酐在酸性条件下脱水环化，最后经化学还原得到吲哚布芬，总收率为60-65％。该工艺整个反应过程中需要用到多种易燃、危险的溶剂，包括乙醚、丙酮、石油醚等，而且后处理复杂，杂质较多。
中国发明专利(公开号CN106631974A)公开了一种以2-(4-硝基苯基)丁酸为起始原料，经3步反应和精制纯化后获得的吲哚布芬总收率为68-77％。该工艺过程中，锌粉还原步骤需要使用易制爆的锌粉，属于管制品，而且锌本身的化学性质活泼，会不可避免的产生过度还原的杂质；另外，该过程中需要持续通入氯化氢气体，不仅污染环境，而且操作过程中具有一定的危险性，其反应过程如下所示：
中国发明专利(公开号CN114685346A)公开了一种吲哚布芬的合成方法，该路线总收率为77.9％。尽管收率有了一定提高，但在第(2)至第(4)步中增加了额外萃取的过程，邻羧基苯甲醛替代邻苯二甲酸酐提高了工业成本，而且采用浓盐酸替代氯化氢气体仍然具有不可避免的腐蚀性，其反应过程如下所示：
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种操作简便、安全性高、总收率高且杂质少的吲哚布芬制备方法，具有明显的工业化优势。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种吲哚布芬的制备方法，以2-(4-硝基苯基)丁酸和邻苯二甲酸酐为原料，具体包括如下步骤：
(1)催化加氢反应：将2-(4-硝基苯基)丁酸加入2-甲基四氢呋喃溶剂中，于Pd/C催化剂存在下，通入氢气进行催化加氢反应，得到2-(4-氨基苯基)丁酸；
(2)脱水环化反应：向步骤(1)的反应液中加入邻苯二甲酸酐，加热进行脱水环化反应，反应结束后冷却至室温，得到2-[4-(1,3-二氧代-2-异吲哚基)苯基]丁酸；
(3)选择性加氢反应：向步骤(2)的产物中加入溶剂混溶，再加入催化剂，通入氢气进行选择性加氢反应，过滤、浓缩得到吲哚布芬粗品，收集溶剂可以重复使用；
(4)纯化步骤(3)所得的吲哚布芬粗品，得到产物吲哚布芬。
本发明加氢反应所采用的催化剂均为非均相催化剂，易于其与反应产物分离，可简化分离过程；采用的Pd/C催化剂活性和选择性好，相应产物收率高，并且催化剂可回收利用，从而可以降低成本；采用的RaneyNi等催化剂价格便宜，催化加氢活性和选择性好，杂质少。
进一步地，本发明还限定了：
步骤(1)的催化加氢反应中，Pd/C催化剂中金属Pd负载量为1～5wt％，催化剂用量为2-(4-硝基苯基)丁酸质量的2％～20％，优选4％～15％；反应时间为0.5～5小时，优选0.5～2小时；氢气压力为0.5～1MPa。
步骤(2)的的脱水环化反应中，2-(4-氨基苯基)丁酸和邻苯二甲酸酐的物质的量之比为1：1～1.2，优选1：1～1.05；反应温度为80～120℃；反应溶剂为2-甲基四氢呋喃；反应时间为1～6小时，优选3～5小时。
步骤(3)的选择性加氢反应中，催化剂为Pd/C、Ru/C、Rh/C、Pt/C、RaneyNi和RaneyCo中的任意一种或几种，其中Pd/C、Ru/C、Rh/C和Pt/C的金属负载量为1～5wt％，优选RaneyNi或Pd/C；反应溶剂为甲酸、乙酸、2-甲基四氢呋喃、水、异丙醇、乙酸乙酯和γ-戊内酯中的一种或几种。
以Pd/C为催化剂时，步骤(1)和步骤(3)的催化剂总质量为反应物质量的4％～40％，优选20％～35％，上述脱水环化反应完成后，无需取出Pd/C催化剂，额外加入Pd/C催化剂后以总质量计，反应温度为110～130℃；氢气压力为1～4MPa，优选为1～2MPa。
步骤(3)的选择性加氢反应中以Ru/C、Rh/C或Pt/C、RaneyNi或Raney Co为催化剂时，脱水环化反应完成后，取出Pd/C催化剂，加入催化剂；催化剂Ru/C、Rh/C或Pt/C用量为反应物质量的4-40％，优选为20-35％；催化剂Raney Ni或Raney Co用量为反应物质量的20-48％，优选30-48％；反应温度为140-180℃；氢气压力为2-4MPa。上述脱水环化反应完成后，取出Pd/C催化剂，加入RaneyNi催化剂。
所述的选择性加氢反应中以Raney Ni为催化剂时，反应温度为140～180℃；氢气压力为2～4MPa；反应溶剂为甲酸、乙酸、2-甲基四氢呋喃、水、异丙醇、乙酸乙酯和γ-戊内酯中的一种或几种。
步骤(3)反应结束后，反应液离心，将上层反应液置于圆底烧瓶中，旋蒸，收集溶剂可以重复使用；在圆底烧瓶中加入乙醇重结晶，并抽滤；继续使用乙醇洗涤数次；干燥后得到吲哚布芬纯品。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
1)本发明催化加氢反应和脱水环化反应用绿色溶剂2-甲基四氢呋喃替代传统的有机溶剂，增加了反应体系的绿色性和安全性；
2)本发明催化加氢反应和脱水环化反应结束后，反应产物不处理或只需要简单的处理，就可以进行后续的选择性加氢反应，简化了操作，降低了生产成本；
3)本发明在选择性加氢反应中采用非均相催化加氢体系替代传统的化学还原体系，提高了反应的绿色性和安全性，降低了反应后处理的难度，减少了杂质；
4)本发明采用的Pd/C催化剂可回收再利用，金属用量少；Raney Ni催化剂价格低廉，降低了生产成本，催化剂易分离回收再利用；
5)本发明采用该限定的技术方案，得到的吲哚布芬总收率高达85％以上，且反应稳定、操作简便、产品质量好，纯度高，适于工业化生产。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1：
(1)催化加氢反应
将0.1mmol 2-(4-硝基苯基)丁酸、2mL 2-甲基四氢呋喃溶剂和2mg Pd/C催化剂投入25mL反应釜中，封釜，用H2吹扫五次置换出釜内空气后，通入1MPa的H2，然后在室温下反应1h，得到2-(4-氨基苯基)丁酸，收率为99.9％；
(2)脱水环化反应
上述反应结束后，开釜，称取0.105mmol邻苯二甲酸酐，投入反应釜。封釜，110℃下反应5小时，反应结束后，取出釜体冷却至室温，离心，得到2-[4-(1,3-二氧代-2-异吲哚基)苯基]丁酸收率为94.8％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99-7.97(m,2H),7.83-7.81(m,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝12.2Hz,2H),3.57(t,J＝16.0Hz,1H),2.21-2.14(m,1H),1.91-1.84(m,1H),0.99(t,J＝15.8Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.93,167.24,138.28,134.44,131.73,130.88,128.86,126.59,123.80,52.75,26.49,12.18；
(3)选择性加氢反应
取出步骤(2)的反应液，过滤除去Pd/C催化剂(可回收利用)，将反应液置于圆底烧瓶中，旋蒸除去2-甲基四氢呋喃。量取2mL乙酸，倒入圆底烧瓶中，混溶，投入反应釜。称取10mg RaneyNi催化剂，投入反应釜，封釜，用H2吹扫五次置换出釜内空气后，通入4MPa H2，150℃下反应8小时，反应结束后离心，将上层反应液置于圆底烧瓶中，旋蒸得到吲哚布芬粗品，选择性加氢反应收率是93.2％，三步总收率为88.2％，收集蒸出的溶剂可以重复使用；下层催化剂可回收利用；
(4)纯化
反应结束后还经过纯化精制，得到吲哚布芬纯品，方法为：在含吲哚布芬粗品的圆底烧瓶中加入乙醇重结晶，并抽滤；继续使用乙醇洗涤数次；干燥后得到吲哚布芬纯品，纯度为99.1％。
实施例2：
(1)催化加氢反应
将0.1mmol 2-(4-硝基苯基)丁酸、2mL 2-甲基四氢呋喃溶剂和2mg Pd/C催化剂投入25mL反应釜中。封釜，用H2吹扫五次置换出釜内空气后，通入1MPa的H2，然后在室温下反应1h，得到2-(4-氨基苯基)丁酸，收率为99.9％；
(2)脱水环化反应
催化加氢结束后开釜，称取0.105mmol邻苯二甲酸酐，投入反应釜后封釜，于110℃下反应5小时，反应结束后，冷却至室温，离心，得到2-[4-(1,3-二氧代-2-异吲哚基)苯基]丁酸，收率为94.8％；
(3)选择性加氢反应
将反应液置于圆底烧瓶中，旋蒸除去2-甲基四氢呋喃，量取2mL乙酸，倒入圆底烧瓶中，混溶，投入反应釜。称取3mg Pd/C催化剂，投入反应釜。封釜，用H2吹扫五次置换出釜内空气后，通入2MPa的H2，120℃下反应8小时。反应结束后离心，将上层反应液置于圆底烧瓶中，旋蒸，收集溶剂可以重复使用；下层催化剂可回收利用，得到吲哚布芬的总收率为66.4％。
(4)纯化
反应结束后还经过纯化精制，得到吲哚布芬纯品，方法为：在含吲哚布芬粗品的圆底烧瓶中加入乙醇重结晶，并抽滤；继续使用乙醇洗涤数次；干燥后得到吲哚布芬纯品，纯度为99.6％。
实施例3-4：
其他操作同实施例1，改变催化加氢反应中催化剂用量和氢气压力，得如下反应结果(表1)：
表1
实施例5-7：
其他操作同实施例1，改变脱水环化反应中的反应温度，得如下反应结果(表2)：
表2
实施例8-10：
其他操作同实施例2，改变选择性氢化反应中的氢气压力，得如下反应结果(表3)：
表3
实施例11-12：
其他操作同实施例2，改变选择性氢化反应中的反应温度，得如下反应结果(表4)：
表4
实施例13-16：
其他操作同实施例1，改变选择性氢化反应中的反应温度，得如下反应结果(表5)：
表5
温度过高会导致过度加氢。
实施例17-19：
其他操作同实施例1，改变选择性氢化反应中的溶剂种类，得如下反应结果(表6)：
表6
2-[4-(1,3-二氧代-2-异吲哚基)苯基]丁酸容易在强酸性的环境中开环，不利于选择性氢化反应的发生。
实施例20-21：
其他操作同实施例1，改变选择性氢化反应中的催化剂种类，得如下反应结果(表7)：
表7
实施例22-23：
其他操作同实施例1，实施例步骤(1)反应结束后，先蒸除溶剂再加新的溶剂乙酸和乙醇，得如下反应结果(表8)：
表8
Claims (8)
1.一种吲哚布芬的制备方法，以2-(4-硝基苯基)丁酸和邻苯二甲酸酐为原料，其特征在于包括如下步骤：
(1)催化加氢反应：将2-(4-硝基苯基)丁酸加入2-甲基四氢呋喃溶剂中，于Pd/C催化剂存在下，通入氢气进行催化加氢反应，得到2-(4-氨基苯基)丁酸；
(2)脱水环化反应：向步骤(1)的反应液中加入邻苯二甲酸酐，加热进行脱水环化反应，反应结束后冷却至室温，得到2-[4-(1,3-二氧代-2-异吲哚基)苯基]丁酸；
(3)选择性加氢反应：向步骤(2)的产物中加入反应溶剂混溶，再加入催化剂，通入氢气进行选择性加氢反应，过滤、浓缩得到吲哚布芬粗品；
(4)纯化步骤(3)所得的吲哚布芬粗品，得到产物吲哚布芬。
2.根据权利要求1所述的吲哚布芬的制备方法，其特征在于步骤(1)的Pd/C催化剂中金属Pd负载量为1-5wt％，催化剂用量为2-(4-硝基苯基)丁酸质量的2-20％，优选为4-15％；反应时间为0.5-5小时，优选为0.5-2小时；氢气压力为0.5-1MPa。
3.根据权利要求1所述的吲哚布芬的制备方法，其特征在于步骤(2)中的2-(4-氨基苯基)丁酸和邻苯二甲酸酐的物质的量之比为1：1-1.2，优选为1：1-1.05。
4.根据权利要求1所述的吲哚布芬的制备方法，其特征在于步骤(2)中的反应温度为80-120℃；反应时间为1-6小时，优选为3-5小时。
5.根据权利要求1所述的吲哚布芬的制备方法，其特征在于步骤(3)中的催化剂为Pd/C、Ru/C、Rh/C、Pt/C、RaneyNi或Raney Co中的任意一种或几种，优选为Pd/C或RaneyNi；反应溶剂为甲酸、乙酸、2-甲基四氢呋喃、水、异丙醇、乙酸乙酯和γ-戊内酯中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的吲哚布芬的制备方法，其特征在于步骤(3)中，以Pd/C为催化剂时，步骤(1)和步骤(3)的催化剂总用量为反应物质量的4-40％，优选为20-35％；反应温度为110-130℃；氢气压力为1-4MPa，优选为1-2MPa。
7.根据权利要求5所述的吲哚布芬的制备方法，其特征在于步骤(3)中，以Ru/C、Rh/C或Pt/C、RaneyNi或Raney Co为催化剂时，步骤(2)反应结束后过滤去除催化剂并蒸除溶剂后，再加入Ru/C、Rh/C或Pt/C、Raney Ni或Raney Co为催化剂；催化剂Ru/C、Rh/C或Pt/C用量为反应物质量的4-40％，优选为20-35％；催化剂RaneyNi或Raney Co用量为反应物质量的20-48％，优选30-48％；反应温度为140-180℃；氢气压力为2-4MPa；反应溶剂为甲酸、乙酸、2-甲基四氢呋喃、水、异丙醇、乙酸乙酯和γ-戊内酯中的一种或几种。
8.根据权利要求1-7任一项所述的吲哚布芬的制备方法，其特征在于步骤(4)的纯化过程为：向吲哚布芬粗品中加入乙醇重结晶，并抽滤，滤饼使用乙醇洗涤数次，干燥后得到吲哚布芬纯品。
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