CN114292256A

CN114292256A - 一种适用于工业化生产的西瓜酮粗品制备方法及提纯方法

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Publication number: CN114292256A
Application number: CN202210031714.3A
Authority: CN
Inventors: 陆樊委; 祝勇杰; 蒋君康; 余龙; 冯亚兵; 吴正华
Original assignee: Jiangsu Hengpei Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Jiangsu Hengpei Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2022-01-12
Filing date: 2022-01-12
Publication date: 2022-04-08
Anticipated expiration: 2042-01-12
Also published as: CN114292256B

Abstract

本发明公开了一种适用于工业化生产的西瓜酮粗品制备方法，通过4‑甲基邻苯二酚的2‑丁酮溶液与1，3‑二氯丙酮反应生产西瓜酮粗品。反应路线简单，提高了转化率。本发明还提供一种适用于工业化生产的西瓜酮粗品提纯方法，包括以下步骤：（1）除去西瓜酮粗品中的焦油；（2）将除焦后的粗品蒸馏进行初步提纯；(3)对蒸馏后的西瓜酮粗品进行重结晶，制得固体西瓜酮纯品。具有纯度高，杂质少的优点。对西瓜酮粗品除焦油，可避免蒸馏过程中的焦油积聚，破坏产品，影响产品的析晶。大大提高了蒸馏收率。再经过重结晶工序处理可得到高收率、高纯度的西瓜酮纯品。

Description

一种适用于工业化生产的西瓜酮粗品制备方法及提纯方法

技术领域

本发明涉及一种适用于工业化生产的西瓜酮粗品制备方法和提纯方法，属于香料化合物的合成技术领域。

背景技术

目前，合成西瓜酮的制备方法主要有五种：

方法一：CN108164499A

R＝-Br,-OTs,-OMs

该方法先用缩酮进行成环，该原料不易获得，且第二步中需用乙醚进行萃取，该溶剂沸点低，医学中用于麻醉，不适合工业化生产；

方法二:美国专利US3517031，US3647479，中文专利CN101962378披露以下方法：

该方法采用4-甲基邻苯二酚和溴乙酸甲酯为原料先通过Williamson反应成谜合成二羧酸酯类中间体，通过Dickmann缩合反应，再水解脱羧得到西瓜酮。该方法路线较长，且缩合需用强碱NaH做试剂，反应条件苛刻，难以工业化生产。后续改进用叔丁醇钾代替NaH进行反应，反应条件仍较为苛刻，操作较为复杂。

方法三：期刊Canadian Journal of Chemistry，1975，53，2279公布了下述方法：

该方法采4-甲基邻苯二酚和氯乙腈为原料，工艺中同样需用NaH做试剂，不利于大规模生产。

方法四：期刊Tetrahedron，1962，18，289-298公布了下述方法：

该方法采用邻苯二酚和1，3-二氯丙醇先缩合成醚，再氧化制备出西瓜酮。氧化过程中会出现大量杂质，纯化较困难。收率较低。

方法五：公开号为：CN 103058984A、CN 106008449A、CN 102584781A，以及申请号为：CN200810244583.7的专利公开了下述方法：

方法中均采用4-甲基邻苯二酚和1，3-二氯丙酮为原料。

CN 106008449A中后处理需用柱分离提纯，溶剂量很大，不适合工业化生产；

CN 103058984A中4-甲基邻苯二酚和碳酸钠先反应成盐，再用甲苯将水带出，该工艺时间较长且过程中酚焦油会产生较多，造成收率偏低。而且带水结束得到的二钠盐在甲苯不溶，造成搅拌困难，生产过程中易出故障。

CN 102584781A中描述的工艺：4-甲基邻苯二酚和1，3-二氯丙酮为原料反应得到西瓜酮粗品，需经过成肟，结晶纯化后再脱肟得到西瓜酮。纯化后的西瓜酮肟经过脱肟得到的西瓜酮，仍需进一步纯化才能得到高纯度的西瓜酮。工艺路线复杂，物料成本增加，且收率偏低。

按照CN200810244583.7工艺粗品洗涤后减压蒸馏，馏出物的收率较低。大部分在釜中被焦油包裹。

所以在该方法的基础上进行改进。

发明内容

为克服上述缺点，本发明的目的是为了开发出一种操作简便，生产成本低，适用于工业化生产的西瓜酮制备和提纯方法。

为了达到以上目的，本发明采用的技术方案是：一种适用于工业化生产的西瓜酮粗品制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

(1)制备含4-甲基邻苯二酚的2-丁酮溶液；

(2)在2-丁酮溶液中加入碘化钾或碘化钠，以及碳酸钠或碳酸钾；

(3)在2-丁酮溶液中添加1，3-二氯丙酮；

(4)4-甲基邻苯二酚与1，3-二氯丙酮反应后，抽滤除盐获得滤液；

(5)将滤液减压浓缩，得到的西瓜酮粗品。

优选地，2-丁酮的体积为10-12v/w；

进一步地，所述在2-丁酮溶液中添加1，3-二氯丙酮是指在75-80℃、搅拌状态下缓慢滴加含1，3-二氯丙酮的2-丁酮溶液。

进一步地，所述4-甲基邻苯二酚与1，3-二氯丙酮反应后，气相检测4-甲基邻苯二酚耗至2.0％以下，才进行抽滤除盐获得滤液。

进一步地，所述2-丁酮由丙酮代替。

进一步地，所述在2-丁酮溶液中添加1，3-二氯丙酮完毕后，1，3-二氯丙酮与4-甲基邻苯二酚的摩尔比值为1.1-1.3。

本发明还提供一种适用于工业化生产的西瓜酮粗品提纯方法，所述西瓜酮粗品为权利要求1-5任一项所述的用于工业化生产的西瓜酮制备方法制得的西瓜酮粗品；所述方法包括以下步骤：

(1)除去西瓜酮粗品中的焦油；

(2)将除焦后的粗品蒸馏进行初步提纯；

(3)对蒸馏后的西瓜酮粗品进行重结晶，制得固体西瓜酮纯品。

进一步地，所述除去西瓜酮粗品中的焦油的步骤包括：

(1)将西瓜酮粗品和打浆溶剂混合制成混合液；

(2)将混合液打浆；

(3)将混合液静置分层；

(4)除去分层后的混合液中的焦油；

(5)将混合液减压蒸馏得到馏出物。

进一步地，所述打浆溶剂包括正庚烷或环己烷，优选的溶剂用量为5-7v/w。

进一步地，所述除去分层后的混合液中的焦油步骤结束后，所述将混合液减压蒸馏得到馏出物步骤之前，还包括在混合液中添加活性炭吸附的步骤。

优选地，活性炭与混合液的重量比为5％-10％。

进一步地，所述将西瓜酮粗品进行重结晶步骤包括：

(1)馏出物在甲苯中溶解；

(2)向馏出物的甲苯溶液中滴加正庚烷；

(3)将馏出物的甲苯溶液析晶；

(4)将析晶后的馏出物的甲苯溶液抽滤，制得固体西瓜酮纯品。

进一步地，所述正庚烷与甲苯的用量比值为2.0-3.0。优选地，重结晶步骤中，甲苯溶液的温度为0-5℃。

本发明还提供一种西瓜酮粗品，由上述适用于工业化生产的西瓜酮粗品制备方法制成的。

本发明还提供一种西瓜酮，由上述适用于工业化生产的西瓜酮粗品提纯方法制成的。具有纯度高，杂质少的优点。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：采用4-甲基邻苯二酚和1，3-二氯丙酮为原料，反应路线简单，对反应的投料比，反应溶剂，催化剂及碱的种类进行筛选，优化了反应，提高了转化率。反应结束后，处理得到西瓜酮粗品。

利用打浆溶剂对粗品进行打浆除焦油，打浆液再进一步用活性炭脱焦油处理。可最大限度的除去粗品中的焦油，避免蒸馏过程中的焦油积聚，破坏产品，影响产品的析晶。大大提高了蒸馏收率。再经过重结晶工序处理可得到高收率、高纯度的西瓜酮纯品。

上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。

附图说明

图1为本发明的实施例一的西瓜酮的纯度测量结果图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。

实施例一：

向500mL四口瓶中先投入30.56g 4-甲基邻苯二酚和300ml 2-丁酮，搅拌0.5h溶清。加入6.13g碘化钾和52.18g碳酸钠。加热搅拌升温至75-80℃。在此温度下缓慢滴加37.5g1，3-二氯丙酮的60ml 2-丁酮溶液。反应3h取样气相检测4-甲基邻苯二酚耗至2.0％以下，停止反应。抽滤除盐后，滤液减压浓缩回收溶剂。得到的西瓜酮粗品用300ml正庚烷室温打浆0.5h后，静置分层除去焦油。打浆液加2.5g活性炭室温搅拌0.5h，抽滤，滤液清澈明亮。减压浓缩回收正庚烷。釜液直接减压蒸馏得到馏出物。控制温度为0℃，馏出物用20.0ml甲苯溶解，向其中滴加60.0ml正庚烷。甲苯作为良溶剂溶解馏出物，正庚烷是不良溶剂，把西瓜酮从良溶剂中逼出来的，杂质就留在良溶剂中了。具有较佳的提纯效果。析晶后保温3h，抽滤得固体。固体真空干燥得37.50g西瓜酮纯品。收率85.5％，参见附图1所示，本实施例中的西瓜酮的纯度为99.7％。

实施例二：

向500mL四口瓶中先投入30.56g 4-甲基邻苯二酚和300ml 2-丁酮，搅拌0.5h溶清。加入6.13g碘化钾和52.18g碳酸钠。加热搅拌升温至75-80℃。在此温度下缓慢滴加34.5g 1，3-二氯丙酮的60ml 2-丁酮溶液。反应3h取样气相检测4-甲基邻苯二酚耗至2.0％以下，停止反应。抽滤除盐后，滤液减压浓缩回收溶剂。得到的西瓜酮粗品用280ml正庚烷室温打浆0.5h后，静置分层除去焦油。打浆液加2.0g活性炭室温搅拌0.5h，抽滤，滤液清澈明亮。减压浓缩回收正庚烷。釜液直接减压蒸馏得到馏出物。控制温度为0℃，馏出物用18.0ml甲苯溶解，向其中滴加54.0ml正庚烷。析晶后保温3h，抽滤得固体。固体真空干燥得35.20g西瓜酮纯品。收率80.25％，纯度99.5％。

实施例三：

向500mL四口瓶中先投入30.56g 4-甲基邻苯二酚和300ml 2-丁酮，搅拌0.5h溶清。加入6.13g碘化钾和68.03g碳酸钾。加热搅拌升温至75-80℃。在此温度下缓慢滴加37.5g 1，3-二氯丙酮的60ml 2-丁酮溶液。反应2h取样气相检测4-甲基邻苯二酚耗至2.0％以下，停止反应。抽滤除盐后，滤液减压浓缩回收溶剂。得到的西瓜酮粗品用300ml正庚烷室温打浆0.5h后，静置分层除去焦油。打浆液加2.5g活性炭室温搅拌0.5h，抽滤，滤液清澈明亮。减压浓缩回收正庚烷。釜液直接减压蒸馏得到馏出物。控制温度为0℃，馏出物用20.0ml甲苯溶解，向其中滴加60.0ml正庚烷。析晶后保温3h，抽滤得固体。固体真空干燥得38.25g西瓜酮纯品。收率87.2％，纯度99.3％。

实施例四：

向500mL四口瓶中先投入30.56g 4-甲基邻苯二酚和350ml丙酮，搅拌0.5h溶清。加入6.13g碘化钾和52.18g碳酸钠。加热搅拌升温至55-60℃。在此温度下缓慢滴加37.5g 1，3-二氯丙酮的60ml丙酮溶液。反应5h取样气相检测4-甲基邻苯二酚耗至2.0％以下，停止反应。抽滤除盐后，滤液减压浓缩回收溶剂。得到的西瓜酮粗品用300ml正庚烷室温打浆0.5h后，静置分层除去焦油。打浆液加2.5g活性炭室温搅拌0.5h，抽滤，滤液清澈明亮。减压浓缩回收正庚烷。釜液直接减压蒸馏得到馏出物。控制温度为0℃，馏出物用20.0ml甲苯溶解，向其中滴加60.0ml正庚烷。析晶后保温3h，抽滤得固体。固体真空干燥得36.15g西瓜酮纯品。收率82.5％，纯度99.5％。

实施例五：

向500mL四口瓶中先投入30.56g 4-甲基邻苯二酚和300ml 2-丁酮，搅拌0.5h溶清。加入5.55g碘化钠和52.18g碳酸钠。加热搅拌升温至75-80℃。在此温度下缓慢滴加37.5g 1，3-二氯丙酮的60ml2-丁酮溶液。反应4.5h取样气相检测4-甲基邻苯二酚耗至2.0％以下，停止反应。抽滤除盐后，滤液减压浓缩回收溶剂。得到的西瓜酮粗品用300ml正庚烷室温打浆0.5h后，静置分层除去焦油。打浆液加2.5g活性炭室温搅拌0.5h，抽滤，滤液清澈明亮。减压浓缩回收正庚烷。釜液直接减压蒸馏得到馏出物。控制温度为0℃，馏出物用20.0ml甲苯溶解，向其中滴加60.0ml正庚烷。析晶后保温3h，抽滤得固体。固体真空干燥得37.06g西瓜酮纯品。收率84.5％，纯度99.3％。

实施例六：

向500mL四口瓶中先投入30.56g 4-甲基邻苯二酚和300ml 2-丁酮，搅拌0.5h溶清。加入6.13g碘化钾和52.18g碳酸钠。加热搅拌升温至75-80℃。在此温度下缓慢滴加37.5g 1，3-二氯丙酮的60ml 2-丁酮溶液。反应3h取样气相检测4-甲基邻苯二酚耗至2.0％以下，停止反应。抽滤除盐后，滤液减压浓缩回收溶剂。得到的西瓜酮粗品用200ml正庚烷室温打浆0.5h后，静置分层除去焦油。打浆液加2.0g活性炭室温搅拌0.5h，抽滤，滤液清澈明亮。减压浓缩回收正庚烷。釜液直接减压蒸馏得到馏出物。控制温度为0℃，馏出物用20.0ml甲苯溶解，向其中滴加60.0ml正庚烷。析晶后保温3h，抽滤得固体。固体真空干燥得33.11g西瓜酮纯品。收率75.5％，纯度99.5％。

实施例七：

向500mL四口瓶中先投入30.56g 4-甲基邻苯二酚和300ml 2-丁酮，搅拌0.5h溶清。加入6.13g碘化钾和52.18g碳酸钠。加热搅拌升温至75-80℃。在此温度下缓慢滴加37.5g 1，3-二氯丙酮的60ml 2-丁酮溶液。反应3h取样气相检测4-甲基邻苯二酚耗至2.0％以下，停止反应。抽滤除盐后，滤液减压浓缩回收溶剂。得到的西瓜酮粗品用300ml正庚烷室温打浆0.5h后，静置分层除去焦油。打浆液加2.5g活性炭室温搅拌0.5h，抽滤，滤液清澈明亮。减压浓缩回收正庚烷。釜液直接减压蒸馏得到馏出物。控制温度为5℃，馏出物用10.0ml甲苯溶解，向其中滴加30.0ml正庚烷。析晶后保温3h，抽滤得固体。固体真空干燥得38.82g西瓜酮纯品。收率88.5％，纯度99.0％。

根据上述七个实施例，可以得出采用本发明所述的适用于工业化生产的西瓜酮粗品提纯方法能够获得纯度为99％以上的西瓜酮产品。与其他方法相比，纯度大幅度提高，具有显著的进步。

采用本发明所述的适用于工业化生产的西瓜酮粗品提纯方法能够取得较佳的收率，收率都超过了80％。与其他方法相比，收率大幅度提高，具有显著的进步。

以上实施方式只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所做的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims

1.一种适用于工业化生产的西瓜酮粗品制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

（1）制备含4-甲基邻苯二酚的2-丁酮溶液；

（2）在2-丁酮溶液中加入碘化钾或碘化钠，以及碳酸钠或碳酸钾；

（3）在2-丁酮溶液中添加1，3-二氯丙酮；

（4）4-甲基邻苯二酚与1，3-二氯丙酮反应后，抽滤除盐获得滤液；

（5）将滤液减压浓缩，得到的西瓜酮粗品。

2.根据权利要求1所述的适用于工业化生产的西瓜酮粗品制备方法，其特征在于，所述在2-丁酮溶液中添加1，3-二氯丙酮是指在75-80℃、搅拌状态下缓慢滴加含1，3-二氯丙酮的2-丁酮溶液。

3.根据权利要求2所述的适用于工业化生产的西瓜酮粗品制备方法，其特征在于，所述4-甲基邻苯二酚与1，3-二氯丙酮反应后，气相检测4-甲基邻苯二酚耗至2.0%以下，才进行抽滤除盐获得滤液。

4.根据权利要求1所述的适用于工业化生产的西瓜酮粗品制备方法，其特征在于，所述2-丁酮由丙酮代替。

5.根据权利要求1所述的适用于工业化生产的西瓜酮粗品制备方法，其特征在于，所述在2-丁酮溶液中添加1，3-二氯丙酮完毕后，1，3-二氯丙酮与4-甲基邻苯二酚的摩尔比值为1.1-1.3。

6.一种适用于工业化生产的西瓜酮粗品提纯方法，其特征在于，所述西瓜酮粗品为权利要求1-5任一项所述的用于工业化生产的西瓜酮制备方法制得的西瓜酮粗品；所述方法包括以下步骤：

（1）除去西瓜酮粗品中的焦油；

（2）将除焦后的粗品蒸馏进行初步提纯；

7.根据权利要求6所述的适用于工业化生产的西瓜酮粗品提纯方法，其特征在于，所述除去西瓜酮粗品中的焦油的步骤包括：

（1）将西瓜酮粗品和打浆溶剂混合制成混合液；

（2）将混合液打浆；

（3）将混合液静置分层；

（4）除去分层后的混合液中的焦油；

（5）将混合液减压蒸馏得到馏出物。

8.根据权利要求7所述的适用于工业化生产的西瓜酮粗品提纯方法，其特征在于，所述除去分层后的混合液中的焦油步骤结束后，所述将混合液减压蒸馏得到馏出物步骤之前，还包括在混合液中添加活性炭吸附的步骤。

9.根据权利要求6所述的适用于工业化生产的西瓜酮粗品提纯方法，其特征在于，所述将西瓜酮粗品进行重结晶步骤包括：

（1）馏出物在甲苯中溶解；

（2）向馏出物的甲苯溶液中滴加正庚烷；

（3）将馏出物的甲苯溶液析晶；

（4）将析晶后的馏出物的甲苯溶液抽滤，制得固体西瓜酮纯品。

10.根据权利要求9所述的适用于工业化生产的西瓜酮粗品提纯方法，其特征在于，所述正庚烷与甲苯的用量比值为2.0-3.0。