CN113248467A - 一种西瓜酮的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种西瓜酮的制备方法，包括以下步骤：以4‑甲基邻苯二酚与1,3‑二氯丙酮为原料，碳酸盐作为碱催化剂，在索氏提取器中加入干燥剂脱水，惰性气体保护下，组装减压回流除水装置制备西瓜酮粗产物；旋蒸回收溶剂、经脱色、浓缩等后处理步骤，所得溶液转入装有玻璃真空精馏柱的精馏装置进行分段精馏：第一段精馏：蒸出反应溶剂轻组分；第二段精馏：收集馏分得到残余原料4‑甲基邻苯二酚和部分产物西瓜酮粗品；第三段精馏：收集主馏分西瓜酮粗品；再对西瓜酮粗品进行重结晶。本发明西瓜酮的制备方法，通过减压回流除水装置提高西瓜酮的产率，采用分段精馏和重结晶结合分步纯化西瓜酮，使产品纯度达到98％以上，简化工艺流程，解决了现有西瓜酮合成工艺难以工业规模化生产的难题。

Description

一种西瓜酮的制备方法

技术领域

本发明属于香料化合物的合成技术领域，尤其是涉及一种西瓜酮的制备方法。

背景技术

随着工业社会的发展，人们对香料研究越来越多，香料的应用也越来越广泛，人们也越来越离不开“加香”。香料也称作香原料，是一种能够被嗅觉或者味觉察觉出香味的物质，英文最早用‘perfume’来表示，意为发出香味的意思。最初的香料来源是天然香料，几乎全部是混合物，随着人们对香料的使用需求增大以后，天然香料已经不能满足人们对加香物质的需求，随着有机化学的发展，合成香料开始替代天然香料进入人们的生活中。

1966年，美国Beereboo等合成了西瓜酮(Calone)与苯并卓酮类的化合物，其中最明显具有西瓜味的酮类被命名为西瓜酮。以溴代乙酸甲酯和4-甲基邻苯二酚为原料，通过Williammson反应制备二羧酸脂类中间体2,2'-((4-甲基-1,2-亚苯基)双(氧基))二乙酸二甲酯，然后在强碱性条件下，通过Dieckmann缩合反应制备2-甲氧基甲酰基的化合物8-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧吡啶 -2-羧酸甲酯，最后酸性条件下加热脱羧制备西瓜酮，其化学反应式如图1所示。 (注：所有图请参见说明书附图。)

在Dieckmann缩合过程中，采用NaH作为缩合试剂，反应条件较为苛刻，而且该路线合成的总体收率较低。1975年，Rooney C S等对苯并二氧杂卓类衍生物的合成进行研究，以氯乙腈和4-甲基邻苯二酚为原料，采用类似的条件，制备了苯并二氧杂卓环，其化学合成如图2所示。该路线最初设计用来制备一类肾上腺素类药物，但是给西瓜酮的制备指导了一条合成途径。

由于通过氯代物双取代，再Dieckmann缩合制备西瓜酮，反应条件苛刻。 Jamorzik等研究苯并二氧杂卓合成方案时，采用1,3-二溴丙烷和4-甲基邻苯二酚为原料合成7-甲基-3,4-二氧杂卓化合物，化学反应如图3所示。这个合成方案，虽然避免了强碱的条件，但将7-甲基-3,4-二氧杂卓氧化成西瓜酮，工艺难度更高，收率和转化率都很低。

Rosnati V等则替换1,3-二溴丙烷为1,3-二氯丙醇，经图4所示的取代反应后，得到中间体环醇类：7-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚-3-醇，而后需要添加氧化剂将中间产物氧化为产品西瓜酮。由于7-甲基-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]二氧杂环庚-3-醇是七元环醇，稳定性不是很好，在氧化过程中容易发生碳正离子迁移，得到更加稳定的六元环羧酸产物7-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-羧酸。该反应路线虽然得到了产品西瓜酮，但是氧化收率仅在4％左右，无工业化生产的意义。

为了避免以1,3-二氯丙醇为原料的后期氧化，采用1,3-二氯丙醇的氧化产物 1,3-二氯丙酮作为反应原料更为合理。2002年，Akira等报道了以1,3-二氯丙酮作为原料合成西瓜酮，并解释了反应中间体(S)-2-氯甲基-7-甲基-2,3-二氢苯并 [b][1,4]二噁英-2-醇和(S)-2-氯甲基-6-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-醇的生成机制，反应开始发生取代反应，而后在碳酸钠的存在下，脱HCl生成产物西瓜酮，其化合反应过程如图5所示。

2012年岳智洲等在上述的基础上研究并公开了一种西瓜酮的制备纯化方法，以4-甲基邻苯二酚与1,3-二氯丙酮为原料制备西瓜酮反应液，并提出通过将含有较多副产物的西瓜酮，与盐酸羟胺成肟，经过成肟结晶纯化得到高纯度的西瓜酮肟，然后用氧化或还原或水解的方法脱肟得到高纯度的西瓜酮。该方法获得的西瓜酮纯度高，但产品制备路线长，合成成本偏高。

由于1,3-二氯丙酮原料不易得，2007年Drevermann等使用环氧氯丙烷作为基础原料，制备1-溴-3氯-2丙醇，合成路线如图6所示。

此路线采用环氧氯丙烷与4-甲基邻苯二酚为原料，在合成过程中，用四氢呋喃保护羟基，再和4-甲基邻苯二酚反应生成单取代物，而后通过分子内环环化，得到中间体7-甲基-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环丁烷，再经脱保护和氧化得到产品西瓜酮。此路线的原料采用的是基础工业原料，便宜易得，但是合成路线复杂。

目前西瓜酮的合成受到原料和制作工艺的双重限制，而西瓜酮在香料市场供不应求，导致西瓜酮在市场上的价格久高不下。西瓜酮产品由于各个地区生产工艺不同，产量有限，难以控制香气和质量，以至于调香师不能够大批量的使用，因此研究并获得成本低廉、质量稳定、工艺简便和环境友好的西瓜酮制备方法的具有重要的研究价值。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种合成工艺简单、设备投资成本低且纯化产品纯度高的西瓜酮的制备方法。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种西瓜酮的制备方法，包括以下步骤：

1)组装减压回流除水装置

组装减压回流除水装置，如图7所示。减压回流除水装置关键在于通过减压降低水的沸点，将水蒸除反应体系，并通过干燥剂对其进行吸收；

2)制备西瓜酮反应液

向减压回流除水装置中加入碳酸盐、碘化物和有机溶剂A，搅拌并加热至 40～45℃；同时，用有机溶剂B配制4-甲基邻苯二酚溶液和1,3-二氯丙酮溶液；再用惰性气体置换反应容器内气体三次以上；然后，依次缓慢滴加4-甲基邻苯二酚和1,3-二氯丙酮溶液，滴加完毕之后升温至50-60℃，回流反应7～24h，直至TLC检测反应原料4-甲基邻苯二酚点消失(点消失：即TLC检测反应显色过程中，在紫外灯或显色剂的作用下，原料4-甲基邻苯二酚的斑点消失)，冷却，抽滤得西瓜酮反应液，旋蒸回收溶剂；

3)精馏分离西瓜酮

将步骤2)得到的西瓜酮反应液进行旋蒸、脱色等后处理，转入装有玻璃真空精馏柱的精馏装置进行分段精馏：

第一段精馏：控制釜内真空度为2～8kPa，釜内温度为80～90℃，蒸出反应溶剂轻组分；

第二段精馏：控制釜内真空度为0.1～1kPa，釜内温度为120～130℃，收集馏分得到原料4-甲基邻苯二酚和部分产物西瓜酮粗品；

第三段精馏：控制釜内真空度为0.04～0.1kPa，釜内温度为125-135℃，收集主馏分西瓜酮粗品；

4)重结晶

将步骤3)中的西瓜酮粗品用甲苯溶解，高温活性炭脱色，趁热抽滤，滤液用无水MgSO₄或Na₂SO₄干燥，再冷冻结晶，冷抽滤得到西瓜酮，用酒精进行二次重结晶，得西瓜酮纯品。

步骤1)中，所述减压回流除水装置包括四口反应烧瓶、搅拌桨、温度计、索氏提取器、冷凝管、恒压滴液漏斗、真空抽气管和惰性气体充气管；所述四口反应烧瓶的四个反应口分别放置温度计、搅拌桨、索氏提取器、恒压滴液漏斗；所述索氏提取器的另一端与冷凝器连接，冷凝器的顶部与真空抽气管连接；所述恒压滴液漏斗的另一端与惰性气体充气管连接；所述真空抽气管和惰性气体充气管上分别设有抽气阀和充气阀。

索氏提取器内置有氯化钙或硫酸镁干燥剂。

本发明进一步的改进方案为：

步骤3)精馏分离的具体操作为：

第一段精馏的具体步骤为：缓慢调节釜内真空度为2～8kPa，用导热油以 1.8～2.2℃/min的速率将精馏柱加热至80～90℃，使精馏柱口出现蒸汽，然后保持全回流25～35min，开始出料，收集此段馏分为轻组分(主要为低沸点溶剂和水分)，在轻组分出尽后以1.8～2.2℃/min的速率将釜内温度升高至120℃；

第二段精馏的具体步骤为：缓慢调节釜内真空度至0.1-1kPa，用导热油以 1.8～2.2℃/min的速率将精馏柱升温至120-130℃，使精馏柱口出现蒸汽，然后保持全回流25～35min，开始出料，收集此段馏分得中间产物(主要为原料4-甲基邻苯二酚和部分产物西瓜酮的混合物)。

第三段精馏的具体步骤为：待中间段中取样检测西瓜酮含量≥50％时。用导热油以1.8～2.2℃/min的速率将精馏柱升温至125-135℃，缓慢调节釜内真空度至0.04-0.1kPa，然后保持全回流25～35min，开始出料，收集此段馏分得西瓜酮粗品。

优选，所述分段精馏的操作条件为：

第一段精馏：控制釜内真空度为6-8kPa，釜内温度为85-90℃，蒸出轻组分；第二段精馏：控制釜内真空度为0.2-0.7kPa，釜内温度为125-128℃，收集馏分得原料4-甲基邻苯二酚和部分产物西瓜酮；第三段精馏：控制釜内真空度为0.04～0.05kPa，釜内温度为128-132℃，收集主馏分西瓜酮粗品。

进一步，步骤2)中，有机溶剂B与4-甲基邻苯二酚的体积质量比为 3ml:1g～6ml:1g；有机溶剂B与1,3-二氯丙酮的体积质量比为2ml:1g～5ml:1g， 4-甲基邻苯二酚与1,3-二氯丙酮的质量比为1:1～1.5:1，碘化物与4-甲基邻苯二酚的质量比为1:5.0～1:15.0。

有机溶剂A为丙酮、丁酮或乙酸乙酯；有机溶剂B为乙酸乙酯、丙酮、2- 丁酮中的一种；所述碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾水溶液，碘化物为碘化钾或单质碘。

步骤2)中，滴加4-甲基邻苯二酚时间为10-20min，优选的，滴加时间为 10-15min。滴加1,3-二氯丙酮的时间为10-30min，优选的，滴加时间为20-30min，更优选的是25-30min。

步骤2)中，通过调节真空控制回流反应的温度，回流反应的温度为50-60℃，反应真空为94kPa～99kPa；优选，回流反应温度为50-55℃，真空94kPa～97kPa。

在某一示范实施例中，步骤3)中的旋蒸和脱色的具体操作为：将步骤1) 得到的西瓜酮反应液旋蒸回收丙酮并得深色油状液体；再用氯仿溶解深色油状液体，加入饱和碳酸钾水溶液洗涤或用活性炭脱去有机相的颜色，直至有机相成无色，旋干氯仿回收后得褐色液体；

所述玻璃真空精馏柱为长度≥60cm的玻璃弹簧填料精馏柱，其精馏真空度≤40Pa。玻璃真空精馏柱可以有效避免西瓜酮在高温下稳定性差因遇到金属而发生异构反应的现象，进而提高西瓜酮的收率和纯度。

本发明一种西瓜酮的制备方法的有益效果：

(1)将负压和索氏提取器结合使用，构建了减压回流、除水合成反应装置，采用减压降低溶剂沸点的方式使溶剂在低温实现回流，在索氏提取器内加装干燥剂，用于干燥回流的溶剂，同时，满足西瓜酮在合成过程中需要低温异构和及时脱去反应中的水分的需求，达到高收率的合成了产品西瓜酮的目的，采用本发明的西瓜酮制备方法，其西瓜酮产率高达68％以上。

(2)采用分段精馏和重结晶结合分步纯化产品西瓜酮，使产品纯度达到98％以上，相对现有西瓜酮先成肟结晶再脱肟纯化的分离工艺，其工艺流程简短，引入新杂质的可能性小，此外，本发明的分段精馏和重结晶组合分离工艺，解决了使用柱色谱分离西瓜酮难以工业规模化生产的难题。

(3)与目前采取其他方式合成的西瓜酮相比，本发明制备方法操作方便、成本低、效率高、产品纯度高，设备投资成本低，并可实现工业化生产。

附图说明

图1—为基于溴乙酸甲酯合成西瓜酮；

图2—为基于氯乙腈合成西瓜酮；

图3—为基于二溴丙烷合成西瓜酮；

图4—为基于二氯丙醇合成西瓜酮；

图5—为基于二氯丙酮合成西瓜酮；

图6—为基于环氧氯丙烷合成西瓜酮工艺路线；

图7—为本发明一种西瓜酮的制备方法采用的反应容器的结构简图；

图8—为实施例1中一种西瓜酮的制备方法制备的西瓜酮的氢谱分析图；

图9—为实施例1中一种西瓜酮的制备方法制备的西瓜酮的碳谱分析图；

图10—为实施例1中一种西瓜酮的制备方法制备的西瓜酮的气相色谱图；

图11—为实施例1中一种西瓜酮的制备方法制备的西瓜酮纯品的气-质联用分析图，其中，(a)GC图；(b)GC-MS图；

图12—为实施例4中一种西瓜酮的制备方法中36h西瓜酮反应液的气相色谱分析图；

图中：1—四口反应烧瓶；2—搅拌桨；3—温度计；4—索氏提取器；5—冷凝管；6—抽气阀；7—真空抽气管；8—恒压滴液漏斗；9—惰性气体充气管； 10—充气阀。

具体实施方式

以下结合附图及实施例对本发明作进一步说明。

对比例1

氮气保护条件下，在装有温度计和恒压滴夜漏斗100.0mL三口烧瓶中，分别加入丙酮40.0mL，碳酸钠(3.60g，34.0mmol)和碘化钾(0.4g，2.4mmol)，剧烈磁力搅拌，45℃缓慢滴加4-甲基邻苯二酚(2.98g，24.0mmol)及1,3-二氯丙酮(3.05g，24.0mmol)的丙酮溶液，滴加完毕之后，升温至56℃，回流反应7h；薄层色谱(TLC)检测，原料反应完全后停止搅拌、冷却；抽滤得溶液，回收丙酮，得深色油状物；将深色油状物溶于适量氯仿，用饱和碳酸钾溶液洗涤至无色，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得西瓜酮粗品(2.02g)。

以硅胶粉(300-400目)为吸附剂，以石油醚，石油醚、乙酸乙酯混合溶剂为展开剂，采用干法上样，进行柱色谱分离提纯，收集产物，减压除去溶剂得西瓜酮纯品(1.52g)，产率为35.2％(以4-甲基邻苯二酚为基准原料)。

对比例2

氮气保护下，氢氧化钠(10.0g，250.0mmol)、4-甲基邻苯二酚(12.4g， 100.0mmol)和250.0mL无水甲醇加入到500mL的圆底烧瓶中，体系回流反应 0.5-1.0h后，反应体系减压旋干回收甲醇(下次使用需用镁条回流并蒸馏)，得 4-甲基邻苯二酚二钠盐，不做纯化，真空干燥后投入下一步使用。

氮气保护下，将300.0mL经无水处理的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)加入上述的4-甲基邻苯二酚二钠盐中，加入氢化钠(0.48g，20.0mmol)，体系于室温搅拌24h，然后将用DMF稀释的1,3-二氯丙酮(12.7g，100.0mmol)溶液缓慢滴加入反应体系后，室温搅拌反应0.5-1.0h后，体系升温至100℃继续反应 20h。TLC检测反应完成后，反应体系温度降至室温，体系倒入200.0mL的碎冰水中，用200.0mL二氯甲烷萃取三次，有机层无水硫酸钠干燥后，减压旋蒸回收二氯甲烷，得西瓜酮粗品(12.7g)。

以硅胶粉(300-400目)为吸附剂，以石油醚，石油醚、乙酸乙酯混合溶剂为展开剂，采用干法上样，进行柱色谱分离提纯，收集产物，减压回收溶剂得西瓜酮纯品(8.48g)，西瓜酮的产率为47.6％(以4-甲基邻苯二酚为基准原料)。

对比例3

参照图1，按图组装好减压回流除水装置，在索氏提取器内添加用滤纸包裹的无水氯化钙。

向100.0mL四口烧瓶中加入40.0mL的丙酮，然后加入碳酸钠(3.60g，34.0 mmol)，加入催化剂碘化钾(0.40g，2.4mmol)。开启机械搅拌，升温至45℃。用丙酮配制4-甲基邻苯二酚(2.98g，24.0mmol)溶液10.0g(质量含量为29.8％) 和1,3-二氯丙酮(3.05g，24.0mmol)溶液10.0g(质量含量为30.5％)。氮气置换装置内气体三次，而后缓缓将两个溶液滴入反应体系中。4-甲基邻苯二酚 10min滴加完毕，1,3-二氯丙酮25min滴加完毕。将体系升温至55℃，真空调至 97kPa，回流反应7-24h，TLC跟踪反应。反应结束后将丙酮旋干，得深色油状液体。用氯仿溶解，饱和碳酸钾水溶液洗涤至有机相成无色，如溶液颜色较深可选用活性炭脱去有机相的颜色，旋蒸回收氯仿得褐色液体。

以硅胶粉(300-400目)为吸附剂，以石油醚，石油醚、乙酸乙酯混合溶剂为展开剂，采用干法上样，进行柱色谱分离提纯，收集产物，减压回收溶剂得西瓜酮纯品(2.90g)，西瓜酮的产率为67.6％(以4-甲基邻苯二酚为基准原料)。

发明人针对现有的西瓜酮制备工艺产率偏低的现状，提出采用减压回流除水装置用于西瓜酮的回流反应，并通过带抽气阀和充气阀的气流置换装置，实现惰性气体保护，并能满足反应过程的真空度的调节需求；减压降低溶剂沸点的方式使溶剂在低温实现回流；发明人在减压回流除水装置的索氏提取器内加装干燥剂，及时高效地干燥回流的溶剂，进而满足西瓜酮在合成过程中需要低温异构和及时脱去反应中的水分的特定需求，有效地提高了西瓜酮的产率。

基于现有西瓜酮的纯化主要采用柱色谱分离难以工业化，且上述回流反应获得的西瓜酮反应液的组分之间的沸点差异较大，发明人提出多段精馏和重结晶的分离纯化工艺，替代现有的柱色谱分离技术，为工业规模化生产西瓜酮奠定基础，进而形成了本发明的一种西瓜酮的制备方法的技术方案，下面通过具体实施案例对本发明做进一步说明。

实施例1

本实施例的一种西瓜酮的制备方法，包括以下步骤：

1)组装减压回流除水装置

参照图1，按图组装好减压回流除水装置，在索氏提取器内添加用滤纸包裹的无水氯化钙。

减压回流除水装置关键在于通过减压降低水的沸点，将水蒸除反应体系，并通过干燥剂对其进行吸收；

2)制备西瓜酮反应液

向减压回流除水装置的1000.0mL四口烧瓶中加入400.0mL的丙酮，然后加入碳酸钠(36.0g，340.0mmol)，加入催化剂碘化钾(4.0g，24.0mmol)；开启机械搅拌，升温至45℃；用丙酮配制4-甲基邻苯二酚(29.8g，240.0mmol)溶液100.0g(质量含量为29.8％)和1,3-二氯丙酮(30.5g，240.0mmol)溶液100.0 g(质量含量为30.5％)；氮气置换装置内气体三次，而后缓缓将4-甲基邻苯二酚和1,3-二氯丙酮溶液依次缓慢滴入反应体系中，4-甲基邻苯二酚10min滴加完毕， 1,3-二氯丙酮25min滴加完毕，将体系升温至55℃，真空调至97kPa，回流反应 12h，TLC跟踪反应，待原料4-甲基邻苯二酚点消失时停止反应，结束回流反应，得到西瓜酮反应液。

3)精馏分离西瓜酮

将步骤2)反应结束后的西瓜酮反应液丙酮旋干，得深色油状液体；用氯仿溶解，饱和碳酸钾水溶液洗涤至有机相成无色，如溶液颜色较深可选用活性炭脱去有机相的颜色，旋蒸回收氯仿得褐色液体。

将上述褐色液体加入玻璃真空精馏柱内进行三段精馏法：

第一段精馏：控制釜内真空度为7kPa，用导热油以1.8℃/min的速率将精馏柱加热至85℃，使精馏柱口出现蒸汽，然后保持全回流35min，开始出料，蒸出轻组分(主要为低沸点溶剂和水分)共计67.0g，在轻组分出尽后以1.8℃/min 的速率将釜内温度升高至120℃；

第二段精馏：缓慢调节釜内真空度至0.3kPa，用导热油以1.8～2.2℃/min的速率将釜内温度为120-122℃，使精馏柱口出现蒸汽，然后保持全回流35min，开始出料，收集中间段馏分(主要为残余原料4-甲基邻苯二酚和部分产物西瓜酮)共计10.7g；

第三段精馏：待中间段中取样检测西瓜酮含量≥60％时，用导热油以2.0℃/min的速率将精馏柱升温至130℃，控制釜内真空度为0.06kPa，然后，保持全回流 30min，开始出料，收集釜温130℃、顶温107℃的馏分为西瓜酮粗品，共计36.8g，其余为釜残和空损。

4)重结晶

将步骤3)收集的西瓜酮粗品用10.0mL甲苯溶解，无水MgSO₄干燥，活性炭脱色，趁热抽滤，冷冻结晶，晶体冷抽滤，得固体29.1g，分离甲苯，母液旋蒸回收甲苯；固体用酒精加热溶解，然后再冷冻结晶，抽滤得西瓜酮成品25.2g。

本实施例一种西瓜酮的制备方法，其产率58.9％(以4-甲基邻苯二酚计算)，西瓜酮含量99.0％。

本实施例一种西瓜酮的制备方法制备的西瓜酮，其表征的氢谱(¹H NMR) 和碳谱(¹³C NMR)分别如附图8和9所示，由图8和9可知，西瓜酮表征如下，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.89(d,J＝8.2Hz,1H),6.82(d,J＝10.1Hz,1H), 6.77(d,J＝8.2Hz,1H),4.70(s,2H),4.67(s,2H),2.27(s,3H).¹³C NMR(101MHz, CDCl₃)δ204.83(s),147.96(s),146.10(s),133.82(s),124.34(s),121.18(s),120.65 (s),75.82(s),75.50(s),20.52(s).

西瓜酮的气相色谱图如附图10所示，由图可知，西瓜酮的出峰时间为 9.192min，其纯度为99.87％.

西瓜酮的气-质联用图谱图如附图11所示，由此可知：西瓜酮相对分子质量是178，m/z＝178是其分子离子峰；m/z＝94是C₆H₆O⁺的离子峰；m/z＝77是苯环的离子峰；m/z＝66是苯环被打开形成的CH₂＝CHCH＝CHCH⁺的离子峰。

与对比例3相比，本实施例利用分段蒸馏和重结晶的分离纯化方法替代柱色谱，对产品西瓜酮的收率和纯度没有影响；且相对柱色谱分离量偏小，洗脱剂耗费较多的缺点，本发明的减压分段精馏更容易实现工业化规模生产。

本发明的西瓜酮的制备方法，与对比例1相比，西瓜酮的产率提高至67.6％；相比对比例2，本实施例的西瓜酮产率提高了20％；因此，本发明通过采用减压回流除水装置进行西瓜酮的制备，并利用分段蒸馏结合重结晶的分离纯化方法显著提高了西瓜酮的产率。

实施例2

本实施例的一种西瓜酮的制备方法，包括以下步骤：

1)组装减压回流除水装置

参照图1，按图组装好减压回流除水装置，在索氏提取器内添加用滤纸包裹的无水硫酸镁干燥剂。

减压回流除水装置关键在于通过减压降低水的沸点，将水蒸除反应体系，并通过干燥剂对其进行吸收；

2)制备西瓜酮反应液

在减压回流除水装置的1000mL四口烧瓶中投入400mL的丙酮，然后加入碳酸钾(47g，340.0mmol)，加入催化剂碘化钾(4.0g，24.0mmol)，开启机械搅拌，升温至45℃，用丙酮为溶剂配制4-甲基邻苯二酚(29.8g，240.0mmol) 溶液100.0g(质量含量为29.8％)和1,3-二氯丙酮(30.5g，240.0mmol)溶液 100.0g(质量含量为30.5％)，氮气置换装置内气体三次，而后缓缓将4-甲基邻苯二酚和1,3-二氯丙酮溶液依次缓慢滴入反应体系中，具体操作为：4-甲基邻苯二酚10min滴加完毕，1,3-二氯丙酮25min滴加完毕；再将反应容器体系升温至 60℃，真空调至99kPa，回流反应15h，TLC跟踪反应，待原料4-甲基邻苯二酚的点消失时停止反应，得到西瓜酮反应液。

3)精馏分离西瓜酮

将步骤2)得到的西瓜酮反应液中的丙酮旋干，得深色油状液体。氯仿溶解，加入饱和碳酸钾水溶液洗涤至有机相成无色，或用活性炭脱去有机相的颜色，旋蒸回收氯仿得褐色液体。

将上述褐色液体加入玻璃真空精馏柱内进行三段精馏：

第一段精馏：缓慢调节釜内真空度并控制在4kPa，用导热油以2.0℃/min的速率将精馏柱加热至87℃，使精馏柱口出现蒸汽，然后保持全回流25min，开始出料，收集此段馏分为轻组分(主要为低沸点溶剂和水分)，在轻组分出尽后以2.0℃/min的速率将釜内温度升高至120℃；

第二段精馏：缓慢调节釜内真空度并控制至0.2kPa，用导热油以 1.8～2.2℃/min的速率将精馏柱升温至125-128℃，使精馏柱口出现蒸汽，然后保持全回流32min，开始出料，收集中间段馏分(主要为原料4-甲基邻苯二酚和部分产物西瓜酮)；

第三段精馏：待中间段中取样检测西瓜酮含量≥50％时，缓慢调节釜内真空度并控制釜内真空度至0.04kPa，用导热油以2.2℃/min的速率将精馏柱升温至 128℃，釜内温度为128℃，收集釜温128℃、顶温103℃的馏分为西瓜酮粗品 42.36g。

4)重结晶

将上述西瓜酮粗品用100.0mL甲苯溶解，活性炭脱色，抽滤并用无水MgSO₄干燥，得深红色液体，冷却结晶，抽滤得西瓜酮成品35.19g，旋蒸回收甲苯；为进一步纯化，用酒精对西瓜酮成品进行二次结晶得西瓜酮纯品27.41g。

本实施例一种西瓜酮的制备方法，其产率64.1％(以4-甲基邻苯二酚计算)，西瓜酮含量98.7％。

实施例3

本实施例的一种西瓜酮的制备方法，包括以下步骤：

1)组装减压回流除水装置

参照图1，按图组装好减压回流除水装置，在索氏提取器内添加用滤纸包裹的无水氯化钙。

减压回流除水装置关键在于通过减压降低水的沸点，将水蒸除反应体系，并通过干燥剂对其进行吸收；

2)制备西瓜酮反应液

在减压回流除水装置的1000mL四口烧瓶中投入400mL的丙酮，然后加入碳酸钠(36.0g，340.0mmol)，加入催化剂碘化钾(4.0g，24.0mmol)。开启机械搅拌，升温至45℃。用2-丁酮配制4-甲基邻苯二酚(29.8g，240.0mmol)溶液100.0g(质量含量为29.8％)和1,3-二氯丙酮(30.5g，240.0mmol)溶液100.0g (质量含量为30.5％)，氮气置换装置内气体三次，而后缓缓将两个溶液滴入反应体系中。4-甲基邻苯二酚10min滴加完毕，1,3-二氯丙酮25min滴加完毕。将体系升温至55℃，真空调至94kPa，回流反应10h。TLC跟踪反应，待原料4-甲基邻苯二酚点消失时停止反应。

3)精馏分离西瓜酮

将步骤2)得到的西瓜酮反应液中的丙酮旋干，得深色油状液体；氯仿溶解，加入饱和碳酸钾水溶液洗涤至有机相成无色，或用活性炭脱去有机相的颜色，旋蒸回收氯仿得褐色液体。

将上述褐色液体加入玻璃真空精馏柱内进行三段精馏：

第一段精馏：缓慢调节釜内真空度并控制至5kPa，用导热油以1.8℃/min的速率将精馏柱加热至89℃，使精馏柱口出现蒸汽，然后保持全回流32min，开始出料，收集此段馏分为轻组分(主要为低沸点溶剂和水分)，在轻组分出尽后以2.2℃/min的速率将釜内温度升高至120℃；

第二段精馏：缓慢调节釜内真空度并控制至0.6kPa，用导热油以2.2℃/min 的速率将精馏柱升温至釜内温度为128-130℃，使精馏柱口出现蒸汽，然后保持全回流25min，开始出料，收集中间段馏分(主要为原料4-甲基邻苯二酚和部分产物西瓜酮)；

第三段精馏：待中间段中取样检测西瓜酮含量≥50％时，用导热油以 1.8～2.2℃/min的速率将精馏柱升温至132℃，用导热油以1.8～2.2℃/min的速率将精馏柱升温至并控制至0.07kPa，釜内温度为132℃，保持全回流25～35min，开始出料，收集釜温133℃、顶温111℃的馏分为西瓜酮粗品37.11g。

4)重结晶

西瓜酮粗品用甲苯溶解，活性炭脱色，抽滤并用无水MgSO₄干燥，得深红色液体，冷冻结晶。抽滤得西瓜酮成品29.45g，分离甲苯，母液旋蒸回收甲苯。西瓜酮成品用酒精加热溶解，然后再冷冻结晶，抽滤得西瓜酮晶体23.13g。

本实施例一种西瓜酮的制备方法，其产率54.1％(以4-甲基邻苯二酚计算)，西瓜酮含量98.1％。

实施例4

本实施例的一种西瓜酮的制备方法，包括以下步骤：

1)组装减压回流除水装置

参照图1，按图组装好减压回流除水装置，在索氏提取器内添加用滤纸包裹的无水氯化钙。

减压回流除水装置关键在于通过减压降低水的沸点，将水蒸除反应体系，并通过干燥剂对其进行吸收；

2)制备西瓜酮反应液

在减压回流除水装置的1000mL四口烧瓶中投入400mL的丙酮，然后加入碳酸钾(47g，340.0mmol)，加入催化剂单质碘(3.8g，15.0mmol)。开启机械搅拌，升温至40℃。用2-丁酮配制4-甲基邻苯二酚(29.8g，240.0mmol)溶液 100.0g(质量含量为29.8％)和1,3-二氯丙酮(30.5g，240.0mmol)溶液100.0g (质量含量为20.32％)，氮气置换装置内气体三次，而后缓缓将两个溶液滴入反应体系中；4-甲基邻苯二酚10min滴加完毕，1,3-二氯丙酮20min滴加完毕。将体系升温至60℃，真空调至96kPa，回流反应36h，TLC跟踪反应，待原料4-甲基邻苯二酚点消失时停止反应，并取36h的西瓜酮反应液进行液相检测，其结果如图12所示。

3)精馏分离西瓜酮

将步骤2)得到的西瓜酮反应液中的丙酮旋干，得深色油状液体；氯仿溶解，加入饱和碳酸钾水溶液洗涤至有机相成无色，或用活性炭脱去有机相的颜色，旋蒸回收氯仿得褐色液体。

将上述褐色液体加入玻璃真空精馏柱内进行三段精馏：

第一段精馏：缓慢调节釜内真空度并控制至5kPa，用导热油以1.8℃/min的速率将精馏柱加热至89℃，使精馏柱口出现蒸汽，然后保持全回流32min，开始出料，收集此段馏分为轻组分(主要为低沸点溶剂和水分)，在轻组分出尽后以2.2℃/min的速率将釜内温度升高至120℃；

第二段精馏：缓慢调节釜内真空度并控制至0.6kPa，用导热油以2.2℃/min 的速率将精馏柱升温至釜内温度为128-130℃，使精馏柱口出现蒸汽，然后保持全回流25min，开始出料，收集中间段馏分(主要为原料4-甲基邻苯二酚和部分产物西瓜酮)；

第三段精馏：待中间段中取样检测西瓜酮含量≥50％时，用导热油以 1.8～2.2℃/min的速率将精馏柱升温至132℃，用导热油以1.8～2.2℃/min的速率将精馏柱升温至并控制至0.07kPa，釜内温度为132℃，保持全回流25～35min，开始出料，收集釜温133℃、顶温111℃的馏分为西瓜酮粗品37.11g。

4)重结晶

西瓜酮粗品用甲苯溶解，活性炭脱色，抽滤并用无水MgSO₄干燥，得深红色液体，冷冻结晶。抽滤得西瓜酮成品29.45g，分离甲苯，母液旋蒸回收甲苯。西瓜酮成品用酒精加热溶解，然后再冷冻结晶，抽滤得西瓜酮晶体23.13g。

本实施例一种西瓜酮的制备方法，其产率59.6％(以4-甲基邻苯二酚计算)，西瓜酮含量98.3％。

实施例5～8

实施例5～8采用实施例1的相同制备方法，与实施例1相比，存在以下不同：

本发明一种西瓜酮的制备方法，采用减压回流除水实验装置，结合减压精馏和重结晶高产率合成纯度很高的西瓜酮，操作简便，易于放大生产，可望解决国外卡脖子的香料生产技术，应用于工业化生产。

本发明一种西瓜酮的制备方法，根据上述方案，进行扩大生产时，对化学反应原料在相应的配比范围做适应性调整，比如：各种化学原料相应调整至现有用量的10倍、100倍，使其满足生产需求，以上技术特征的改变，本领域的技术人员通过文字描述可以理解并实施，故不再赘述。

Claims (10)

1.一种西瓜酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)组装减压回流除水装置

2)制备西瓜酮反应液

以4-甲基邻苯二酚与1,3-二氯丙酮为原料，采用上述减压回流除水装置制备西瓜酮反应液；

3)精馏分离西瓜酮

将步骤2)得到的西瓜酮反应液进行旋蒸、脱色等后处理实验步骤，转入装有玻璃真空精馏柱的精馏装置进行分段精馏：

第一段精馏：控制釜内真空度为2～8kPa，釜内温度为80～90℃，蒸出反应溶剂轻组分；

第二段精馏：控制釜内真空度为0.1～1kPa，釜内温度为120～130℃，收集馏分得到残余原料4-甲基邻苯二酚和部分产物西瓜酮粗品；

第三段精馏：控制釜内真空度为0.04～0.1kPa，釜内温度为125-135℃，收集主馏分西瓜酮粗品；

4)重结晶

将步骤3)中的西瓜酮粗品用甲苯溶解，高温活性炭脱色，趁热抽滤，滤液用无水MgSO₄或Na₂SO₄干燥，再冷冻结晶，冷抽滤得到西瓜酮，用酒精进行二次重结晶，得西瓜酮纯品。

2.如权利要求1所述西瓜酮的制备方法，其特征在于，所述减压回流除水装置包括四口反应烧瓶、搅拌桨、温度计、索氏提取器、冷凝管、恒压滴液漏斗、真空抽气管和惰性气体充气管；所述四口反应烧瓶的四个反应口分别放置温度计、搅拌桨、索氏提取器、恒压滴液漏斗；所述索氏提取器的另一端与冷凝器连接，冷凝器的顶部与真空抽气管连接；所述恒压滴液漏斗的另一端与惰性气体充气管连接；所述真空抽气管和惰性气体充气管上分别设有抽气阀和充气阀。

3.如权利要求2所述西瓜酮的制备方法，其特征在于，索氏提取器内置有CaCl₂或MgSO₄干燥剂。

4.如权利要求1或2所述西瓜酮的制备方法，其特征在于，步骤3)精馏分离的具体操作为：

第一段精馏的具体步骤为：缓慢调节釜内真空度为2～8kPa，用导热油以1.8～2.2℃/min的速率将精馏柱加热至80～90℃，使精馏柱口出现蒸汽，然后保持全回流25～35min，开始出料，收集此段馏分为轻组分(主要为低沸点溶剂和水分)，在轻组分出尽后以1.8～2.2℃/min的速率将釜内温度升高至120℃；

第二段精馏的具体步骤为：缓慢调节釜内真空度至0.1-1kPa，用导热油以1.8～2.2℃/min的速率将精馏柱升温至120-130℃，使精馏柱口出现蒸汽，然后保持全回流25～35min，开始出料，收集此段馏分得中间产物(主要为原料4-甲基邻苯二酚和部分产物西瓜酮的混合物)。

第三段精馏的具体步骤为：待中间段中取样检测西瓜酮含量≥50％时。用导热油以1.8～2.2℃/min的速率将精馏柱升温至125-135℃，缓慢调节釜内真空度至0.04-0.1kPa，然后保持全回流25～35min，开始出料，收集此段馏分得西瓜酮粗品。

5.如权利要求4所述西瓜酮的制备方法，其特征在于，步骤3)分段精馏的条件为：

第一段精馏：控制釜内真空度为6-8kPa，釜内温度为85-90℃，蒸出轻组分；

第二段精馏：控制釜内真空度为0.2-0.7kPa，釜内温度为125-128℃，收集馏分得原料4-甲基邻苯二酚和部分产物西瓜酮；

第三段精馏：控制釜内真空度为0.04～0.05kPa，釜内温度为128-132℃，收集主馏分西瓜酮粗品。

6.如权利要求1或2所述西瓜酮的制备方法，其特征在于，步骤2)制备西瓜酮反应液的具体操作为：向减压回流除水装置中加入碳酸盐、碘化物和有机溶剂A，搅拌并加热至40～45℃；同时，用有机溶剂B配制4-甲基邻苯二酚溶液和1,3-二氯丙酮溶液；再用惰性气体置换反应容器内气体三次以上；然后，依次缓慢滴加4-甲基邻苯二酚和1,3-二氯丙酮溶液，滴加完毕之后升温至50-60℃，回流反应7～24h，直至TLC检测反应原料4-甲基邻苯二酚的点消失，冷却，抽滤得西瓜酮反应液，回收溶剂；

其中，有机溶剂B与4-甲基邻苯二酚的体积质量比为3ml:1g～6ml:1g；有机溶剂B与1,3-二氯丙酮的体积质量比为2ml:1g～5ml:1g，4-甲基邻苯二酚与1,3-二氯丙酮的质量比为1:1～1.5:1，碘化物与4-甲基邻苯二酚的质量比为1:5.0～1:15.0。

7.如权利要求6所述西瓜酮的制备方法，其特征在于，有机溶剂A为丙酮、丁酮或乙酸乙酯；有机溶剂B为乙酸乙酯、丙酮、2-丁酮中的一种；所述碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾水溶液，碘化物为碘化钾或单质碘。

8.如权利要求6所述西瓜酮的制备方法，其特征在于，步骤2)中，滴加4-甲基邻苯二酚时间为10-20min，滴加1,3-二氯丙酮的时间为10-30min；通过调节真空控制回流反应的温度，回流反应的温度为50-60℃，反应真空为94kPa～99kPa。

9.如权利要求1所述西瓜酮的制备方法，其特征在于，步骤3)中的旋蒸和脱色的具体操作为：将步骤2)得到的西瓜酮反应液旋蒸回收丙酮并得深色油状液体；再用氯仿溶解深色油状液体，加入饱和碳酸钾水溶液洗涤或用活性炭脱去有机相的颜色，直至有机相成无色，旋干氯仿回收后得褐色液体。

10.如权利要求1所述西瓜酮的制备方法，其特征在于，所述玻璃真空精馏柱为长度≥60cm的玻璃弹簧填料精馏柱，其精馏真空度≤40Pa。

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