CN113912580A - 一种纯化4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法 - Google Patents

一种纯化4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种纯化中间体4‑(羟甲基)‑5‑甲基‑[1,3]二氧杂环戊烯‑2‑酮的方法。将4‑(羟甲基)‑5‑甲基‑[1,3]二氧杂环戊烯‑2‑酮粗品通过减压精馏来提高纯度。本发明提供了一种纯化中间体4‑(羟甲基)‑5‑甲基‑[1,3]二氧杂环戊烯‑2‑酮的方法，利用该方法将中间体的纯度提高至98％以上，避免了高含量杂质的引入，运用高纯度的中间体将有利于下游产品的质量控制，简化了下游产品的纯化步骤。

Description

一种纯化4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的 方法
技术领域
本发明涉及一种纯化中间体4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法。
背景技术
4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO-OH)为合成阿齐沙坦酯、奥美沙坦酯等药物的关键中间体，结构式如下：
Figure BDA0003336396810000011
DMDO-OH
在现有的制备4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法中一般都是以4-(氯甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO-Cl)为原料，用甲酸在碱的存在下取代氯成酯，再用酸水解制备而成。如下所示：
Figure BDA0003336396810000012
一般地，4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮可以不经纯化直接用于合成下游产品，如WO2012107814A1公开了DMDO-OH可以不经纯化直接制备阿齐沙坦酯。
专利US2016194302A1、CN111646971A、WO2021070113A1等都公开了DMDO-OH的制备方法，但是未指出如何进一步纯化DMDO-OH。
一般地，未经纯化的DMDO-OH纯度低，杂质多，从而将多个杂质引入到下一步产品中，从而影响到下游产品尤其是原料药的质量控制。因此，高纯度或高质量的DMDO-OH的应用将会大大提高下游产品特别是原料药的质量。
在现有技术中，为了得到纯度较高的4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮，可以利用柱层析分离纯化。
US5466811A、US2021179576A1、CN105492423A等公开了柱层析纯化DMDO-OH的方法，并用纯化后的DMDO-OH再制备下游化合物。柱层析纯化虽然可以制备相对纯度较高的DMDO-OH，但是纯化成本高、时间长、需要耗费大量溶剂和硅胶、不利于规模化生产。
CN113214215A公开了一种制备及纯化DMDO-OH的方法，即采用催化氧化方式制备DMDO-OH，并通过蒸馏的方式进行纯化，但是DMDO-OH的含量只能达到98.1％。
发明内容
本发明目的是提供一种纯化4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法，最终目的是获得高纯度DMDO-OH。该工艺方法原料成本低、产品纯度高且适合工业化生产，纯化后的纯度高达98％以上，并可以控制杂质，如DMDO-Cl在一定限度之下。
为实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
本发明公开了一种纯化4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法，将4-(羟甲基)-5- 甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮粗品通过减压精馏来提高纯度。
作为进一步地改进，本发明所述的减压精馏所采用的精馏柱的长径比(长度和直径比)为 10-30,精馏时的内温控制在90-160℃之间。
作为进一步地改进，本发明所述的减压精馏所采用的精馏柱的长径比(长度和直径比)为 15-20,精馏时的内温控制在120-140℃之间。
作为进一步地改进，本发明所述的减压精馏所采用的精馏柱或精馏塔内的填料为搪瓷填料、不锈钢填料或玻璃填料。
作为进一步地改进，本发明所述的减压精馏的精馏体系的绝对真空度控制在0-500Pa，精馏体系的回流比控制在3:1至1:5之间。
作为进一步地改进，本发明所述的减压精馏的精馏体系的绝对真空度控制在10-300Pa，精馏体系的回流比控制在2:1至1:2之间。
作为进一步地改进，本发明前馏分的截取比例为5-20％，优选10-15％。
本发明还公开了一种高纯度的4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的中间体组合物，其中4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮纯度不少于98.0％，4-(氯甲基)-5-甲基-[1,3] 二氧杂环戊烯-2-酮的含量不高于1000ppm。
本发明还公开了一种高纯度的4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的中间体组合物，其特征在于，其中4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮纯度不少于99.0％，4-(氯甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的含量不高于200ppm。
本发明还公开了一种高纯度的4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的中间体组合物，其特征在于，其中4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮纯度不少于99.5％，4-(氯甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的含量不高于200ppm。
本发明的有益效果如下：
提供了一种纯化中间体4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法，利用该方法将中间体的纯度提高至98％以上，避免了高含量杂质的引入，运用高纯度的中间体将有利于下游产品的质量控制，简化了下游产品的纯化步骤。
具体实施方式
本发明公开了一种纯化中间体4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法，将一定量的4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮粗品抽入减压精馏装置中，控制温度 90-160℃，真空度500Pa以内减压精馏，同时控制一定回流比精馏，除去5-20％总质量的前馏分，再减压蒸馏收集馏分，即为高纯度的4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮，纯度可以达到99％以上。
如上所述的减压蒸馏方法，内部加热温度一般控制在90-160℃，优选120-140℃，夹套温度控制在110-200℃，优选150-170℃。通常使用蒸气作为加热介质，若蒸气不能加热至预定温度，则可以使用导热油进行加热。
上述减压蒸馏的真空度，需要低于500Pa，优选10-300Pa，进一步优选20-50Pa；在适当的条件下，可以不必按照此真空度进行操作。
上述减压蒸馏的方法，需要调节精馏塔的回流比，以达到纯化DMDO-OH的目的。回流比一般控制在3:1至1:5，优选2:1至1:2之间。
上述减压精馏的方法，所选精馏塔长径比为10-30之间，优选长径比15-20；精馏塔填料可以为陶瓷、塑料、玻璃、金属材质的堆散或规整填料。优选陶瓷填料。
上述减压精馏的方法，前馏分一般控制在总投料量的5％-20％左右，优选10-15％。
上述减压精馏的方法，收集顶温120-140℃、釜温130-160℃的产品，分段收集馏分，部分馏分纯度可达99.5％以上，优选顶温125-130℃、釜温140-150℃。
上述馏分在顶温120-140℃时的出料速度约为25-35Kg/h。
如上所述的4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮粗品，是通过DMDO-Cl为原料制备得到，如下所示：
Figure BDA0003336396810000041
即：在常温下，往反应容器中中加入乙腈、DMDO-Cl、甲酸，缓慢滴入三乙胺，加热至50-75℃，并保温搅拌直至原料反应完全。反应结束后，降至室温，过滤，滤饼用少量乙腈淋洗。滤液在35-40℃下减压浓缩干，降至室温，加入乙酸乙酯和水搅拌，静置分层，有机相减压浓缩干，得油状物质即DMDO-Ester。将DMDO-Ester溶于甲醇，滴加浓盐酸，在20-40℃下搅拌反应，待反应完全后，减压浓缩干甲醇，加入水和乙酸乙酯，萃取出DMDO-OH，浓缩乙酸乙酯，即得到DMDO-OH粗品，纯度81-92％。
在此种工艺路线下，DMDO-OH会引入杂质DMDO-Cl，在前述的所说的减压精馏工艺条件下，可以将DMDO-Cl的含量控制在极低的限度范围内。一般地，DMDO-Cl可以控制0.2％以下，如果控制前馏分的百分比，那么可以获得DMDO-Cl含量小于1000ppm的DMDO-OH产品。在控制前馏分10％的条件下，所收集馏中段的产品DMDO-Cl含量可降低至500ppm.在控制前馏分20％的条件下，所收集馏中段的产品DMDO-Cl含量可低于200ppm。
下面通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步地说明：
实施例
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1：
将300g纯度为90.2％的4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮加入到500ml反应瓶中，装上长约20cm、直径约2厘米的精馏柱，填料为玻璃填料。开启真空并控制真空度 50Pa以下，缓慢升温至内温80℃左右，开始有小液滴滴出，继续升温至120℃左右大量液体滴出，收集前馏分约30g左右，继续收集馏分238.4g得4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮，纯度约98.88％，其中DMDO-Cl为0.16％。
实施例2：
将300g纯度为89.7％的4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮加入到500ml反应瓶中，装上长约30cm、直径约2厘米的精馏柱，填料为玻璃填料。开启真空并控制真空度 50Pa以下，缓慢升温至内温80℃左右，开始有小液滴滴出，继续升温至120℃左右大量液体滴出，收集前馏分约30g左右，继续收集馏分241.3g，得4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮，纯度约99.10％，其中DMDO-Cl为0.14％。
实施例3：
将300g纯度为89.8％的4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮加入到500ml反应瓶中，装上长约30cm、直径约2厘米的精馏柱，填料为玻璃填料，加装回流比装置。开启真空并控制真空度50Pa以下，缓慢升温至内温80℃左右，开始有小液滴滴出，控制回流比1： 2继续升温至120℃左右大量液体滴出，收集前馏分约30g左右，继续收集馏分235.5g，得 4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮，纯度约99.53％，其中DMDO-Cl为0.09％。
实施例4：
将300g纯度为90.8％的4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮加入到500ml反应瓶中，装上长约30cm、直径约2厘米的精馏柱，填料为玻璃填料，加装回流比装置。开启真空并控制真空度50Pa以下，缓慢升温至内温80℃左右，开始有小液滴滴出，控制回流比2： 1继续升温至120℃左右大量液体滴出，收集前馏分约30g左右，继续收集馏分240.2g，得 4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮，纯度约99.72％，其中DMDO-Cl为0.07％。
实施例5：
将300g纯度为91.4％的4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮加入到500ml反应瓶中，装上长约30cm、直径约2厘米的精馏柱，填料为玻璃填料，加装回流比装置。开启真空并控制真空度50Pa以下，缓慢升温至内温80℃左右，开始有小液滴滴出，控制回流比2： 1继续升温至120℃左右大量液体滴出，收集前馏分约60g左右，继续收集馏分205.9g，得 4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮，纯度约99.86％，其中DMDO-Cl为0.03％。
实施例6：
将300g纯度为90.0％的4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮加入到500ml反应瓶中，装上长约40cm、直径约2厘米的精馏柱，填料为玻璃填料，加装回流比装置。开启真空并控制真空度50Pa以下，缓慢升温至内温80℃左右，开始有小液滴滴出，控制回流比2： 1继续升温至125℃左右大量液体滴出，收集前馏分约60g左右，继续收集馏分208g，得4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮，纯度约99.9％，其中DMDO-Cl为173ppm。
实施例7：
将300g纯度为90.2％的4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮加入到500ml反应瓶中，装上长约40cm、直径约2厘米的精馏柱，填料为玻璃填料，加装回流比装置。开启真空并控制真空度50Pa以下，缓慢升温至内温80℃左右，开始有小液滴滴出，控制回流比2：1继续升温至127℃左右大量液体滴出，收集前馏分约60g左右，继续收集馏分157g，得4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮，纯度约99.9％，其中DMDO-Cl为109ppm。
实施例8：
将300g纯度为90.2％的4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮加入到500ml反应瓶中，装上长约40cm、直径约2厘米的精馏柱，填料为玻璃填料，加装回流比装置。开启真空并控制真空度50Pa以下，缓慢升温至内温80℃左右，开始有小液滴滴出，控制回流比2： 1继续升温至125℃左右大量液体滴出，收集前馏分约60g左右，继续收集馏分120g，得4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮，纯度约99.9％，其中DMDO-Cl为97ppm。
实施例9：
将1200kg纯度为88.5％的4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮加入到2000L 精馏反应釜中，配置有长6米、直径0.4米的精馏柱，填料为陶瓷波纹填料，带回流比装置。开启罗茨机组并控制真空度200Pa以下，缓慢升温至内温90℃左右，开始有液体流出，控制回流比1：1继续升温至130℃左右大量液体滴出，收集前馏分约120kg左右，继续收集馏分约810kg，得4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮，纯度约99.35％，其中DMDO-Cl 为0.08％。
实施例10：
将1200kg纯度为89.9％的4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮加入到2000L 精馏反应釜中，配置有长约9米、直径约0.5米的精馏柱，填料为陶瓷波纹填料，带回流比装置。开启罗茨机组并控制真空度200Pa以下，缓慢升温至内温90℃左右，开始有液体流出，控制回流比1：1继续升温至130℃左右大量液体滴出，收集前馏分约200kg左右，继续收集馏分约740kg，得4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮，纯度约99.70％，其中DMDO-Cl为0.04％。
实施例11：
将1200kg纯度为90.0％的4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮加入到2000L 精馏反应釜中，配置有长约10米、直径约0.5米的精馏柱，填料为陶瓷波纹填料，带回流比装置。开启罗茨机组并控制真空度200Pa以下，缓慢升温至内温90℃左右，开始有液体流出，控制回流比1.5：1继续升温至130℃左右大量液体滴出，收集前馏分约200kg左右，继续收集馏分约540kg，得4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮，纯度约99.85％，其中 DMDO-Cl为190ppm。
本领域普通技术人员可以理解，以上所述仅为发明的优选实例而已，并不用于限制发明，尽管参照前述实例对发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实例记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在发明的精神和原则之内，所做的修改、等同替换等均应包含在发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种纯化4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法，其特征在于：将4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮粗品通过减压精馏来提高纯度。
2.根据权利要求1所述的纯化4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法，其特征在于：所述的减压精馏所采用的精馏柱的长径比(长度和直径比)为10-30,精馏时的内温控制在90-160℃之间。
3.根据权利要求2所述的纯化4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法，其特征在于：所述的减压精馏所采用的精馏柱的长径比(长度和直径比)为15-20,精馏时的内温控制在120-140℃之间。
4.根据权利要求1或2或3所述的纯化4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法，其特征在于：所述的减压精馏所采用的精馏柱或精馏塔内的填料为搪瓷填料、不锈钢填料或玻璃填料。
5.根据权利要求1所述的纯化4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法，其特征在于：所述的减压精馏的精馏体系的绝对真空度控制在0-500Pa，精馏体系的回流比控制在3:1至1:5之间。
6.根据权利要求5所述的纯化4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法，其特征在于：所述的减压精馏的精馏体系的绝对真空度控制在10-300Pa，精馏体系的回流比控制在2:1至1:2之间。
7.根据权利要求5或6所述的纯化4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法，其特征在于：前馏分的截取比例为5-20％，优选10-15％。
8.一种高纯度的4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的中间体组合物，其特征在于，其中4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮纯度不少于98.0％，4-(氯甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的含量不高于1000ppm。
9.一种高纯度的4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的中间体组合物，其特征在于，其中4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮纯度不少于99.0％，4-(氯甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的含量不高于200ppm。
10.一种高纯度的4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的中间体组合物，其特征在于，其中4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮纯度不少于99.5％，4-(氯甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的含量不高于200ppm。
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