一种合成4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的
方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域,具体涉及一种合成4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法。
背景技术
血管紧张素II受体拮抗剂是目前抗高血压的一线药物,具有疗效明确、降压效果好、副作用小等优点。同时,可预防或治疗循环系统疾病,例如心脏病(心脏肥大、心脏衰竭、心肌梗死等)、肾炎、中风等。
阿齐沙坦酯(Azilsartan,式1)是日本武田制药公司开发的强效、持久的血管紧张素II受体拮抗剂,是阿齐沙坦的前体药物,是一款正处于研发中的治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂药物,多用于治疗高血压症,也是目前唯一处于末期临床的血管紧张素II受体拮抗剂(沙坦类)药物。相较于奥美沙坦酯、颉沙坦等沙坦类药物,阿齐沙坦酯具有更好的降血压作用。
式1
式2
申请号为US7157584的专利申请公开了阿齐沙坦酯合成工艺,该合成工艺以阿齐沙坦与侧链DMDO-OH(式2,4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮)为原料合成目标产物阿齐沙坦酯。为降低产品阿齐沙坦酯中由原料引入的未知杂质含量,作为阿齐沙坦酯侧链,开发一种高含量、高收率的合成DMDO-OH的工艺路线至关重要。
Marco Alpegiani等在《SYNTHETIC COMMUNICATIONS, 22(9), 1277-1282(1992)》提出了以4-溴甲基-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮和甲酸为原料,以乙腈为溶剂,以三乙胺为缚酸剂,所得中间体经盐酸水解得到DMDO-OH。然而,该路线需要浓缩乙腈,乙酸乙酯萃取得到中间体,操作繁琐,并且所得产品纯度相对较低,需柱层析提纯才能得到纯度相对较高的目标产品,并且目标产品收率仅为80%。
申请号为EP2673274B1的专利申请公开了以DMDO-Cl(4-氯甲基-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮)和甲酸为原料,以二氯甲烷为溶剂,以三乙胺为缚酸剂,以碘化钠为催化剂,所得中间体经氯化氢-甲醇溶液水解得到目标产物DMDO-OH。此方法虽然减少了萃取步骤,但是需要加入催化剂,并且目标产品收率相对较低,仅为76.5%。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处,提高目标产物DMDO-OH的收率和纯度,本发明提供了一种工艺简单且成本低廉的合成4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案,一种合成4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法,其特征在于具体步骤为:
步骤S1:在反应瓶中加入DMDO-Cl、甲酸和溶剂,搅拌,控温至10-15℃以下滴加碱,滴加完毕,升温至回流反应,通过HPLC监控反应至原料反应完毕,降温至5-25℃,过滤,滤饼用冰溶剂洗涤,滤液加入水,萃取1-3次,合并有机相,加无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干,收集浓缩物,所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷,所述碱为吡啶或三乙胺;
步骤S2:将步骤S1制得的浓缩物加溶剂,升温至40-50℃,滴加酸性介质,通过HPLC监控至原料反应完全,浓缩得到目标产物DMDO-OH,所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇,所述酸性介质为甲醇-氯化氢溶液、乙醇-氯化氢溶液、异丙醇-氯化氢溶液或盐酸溶液。
本发明所述合成4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法,该方法合成过程的反应方程式为:
进一步限定,步骤S1中所述DMDO-Cl与甲酸的投料摩尔比为1:1.5~3,为了使主要原料DMDO-Cl反应彻底,降低反应时间,DMDO-Cl与甲酸的投料摩尔比优选为1:3;步骤S1中所述DMDO-Cl与碱的投料摩尔比为1:2~3;步骤S1中所述DMDO-Cl与溶剂的投料配比为1g:6~10mL,为了加速反应进程,DMDO-Cl与溶剂的投料配比优选为1g:6mL。
本发明为加快反应进程,步骤S1中的溶剂优选为1,2-二氯乙烷;考虑到物料成本和使用安全性,步骤S1中的碱优选为三乙胺作为缚酸剂。
进一步限定,步骤S2中所述浓缩物与溶剂投料配比为1g:4~6mL。
本发明考虑到物料毒性及成本,步骤S2中的溶剂优选为乙醇;考虑到产品质量、物料成本及使用安全性,步骤S2中酸性介质优选为乙醇-氯化氢溶液为水解介质。
进一步限定,步骤S1和步骤S2中的HPLC条件均优选为:
仪器:液相色谱仪,配UV检测器;
色谱柱:ODS-3V,250mm*4.6mm,5μm或类似柱;
波长:210nm;
流速:1.0mL/min;
流动相:体积比乙腈:水=50:50。
本发明与现有技术相比具有以下优点和有益效果:
1、本发明提供的合成目标产物DMDO-OH的新方法以商业化DMDO-Cl和甲酸为原料,以价廉易得的疏水性溶剂为溶剂,在缚酸剂存在下得到酯中间体,该酯中间体在酸性介质中水解,得到目标产物DMDO-OH。选择合适的溶剂和水解介质,并优化反应物之间用量配比进而大大提高反应速率和产率,使得反应更完全更彻底,目标产品收率高达92%,目标产物纯度高达97%。
2、本发明以疏水溶剂为反应溶剂,避免使用与水互溶的乙腈等为溶剂,减少了浓缩溶剂后再使用其他疏水溶剂萃取的操作,既简化了操作步骤,同时降低了物料成本。
3、本发明酯化过程未加入任何催化剂,既降低了物料成本,又为后续回收三乙胺提供了便利条件。
4、本发明水解过程采用乙醇为溶剂,绿色温和,水解介质采用乙醇-氯化氢溶液,一方面保持了溶剂的一致性,为后续回收溶剂提供便利,另一方面水解介质乙醇-氯化氢溶液的使用更加安全。
5、本发明提供的合成目标产物DMDO-OH的方法操作过程简单,生产周期短,适合工业大生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述,但本发明的实施方式不限于此。
实施例中所涉及的原料DMDO-Cl为公司自制,其他试剂均为市售分析纯;乙醇-氯化氢体溶液体积分数为25%,甲醇-氯化氢溶液体积分数为20%,异丙醇-氯化氢溶液体积分数为20%。
实施例1
(1)在1000mL反应瓶中依次加入DMDO-Cl(50g,0.337mol)、甲酸(46.5g,1.01mol)和1,2-二氯乙烷(300g),冰浴搅拌、降温至15℃以下,缓慢滴加三乙胺(101g,1.01mol),滴加完毕,升温至回流反应,反应4小时,取样HPLC监控反应进程,原料反应完毕,停止反应,降至室温,过滤,滤饼用少量冰1,2-二氯乙烷洗涤2次。合并滤液,用水200mL洗涤滤液2次,合并有机相,加适量无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩至干,得到浓缩物酯中间体48.9g。
(2)将步骤(1)制得的浓缩物加乙醇250g,升温至40℃,缓慢滴加氯化氢-乙醇溶液(体积分数25%,25mL),反应2小时,HPLC监控至原料反应完全,降温,减压浓缩溶剂至干,称重,得到目标产品40.3g。
本实施例制得的目标产品DMDO-OH为红棕色液体,其中反应收率为92.0%,目标产品纯度为97.0%。
实施例2
(1)在1000mL反应瓶中依次加入DMDO-CL(50g,0.337mol)、甲酸(23.3g,0.5mol)和1,2-二氯乙烷(300g),冰浴搅拌、降温至15℃以下,缓慢滴加三乙胺(68.2g,0.674mol),滴加完毕,升温至回流反应,反应10小时,取样HPLC监控反应进程,原料反应完毕,停止反应,降至室温,过滤,滤饼用少量冰1,2-二氯乙烷洗涤2次。合并滤液,用水200mL洗涤滤液2次,合并有机相,加适量无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩至干,得到浓缩物酯中间体47.88g。
(2)将步骤(1)制得的浓缩物加乙醇250g,升温至40℃,缓慢滴加氯化氢-乙醇溶液(体积分数25%,25mL),反应2小时,HPLC监控至原料反应完全,降温,减压浓缩溶剂至干,称重,得到目标产品39.9g。
本实施例制得的目标产品DMDO-OH为红棕色液体,其中反应收率为91.2%,目标产品纯度为96.9%。
实施例3
(1)在1000mL反应瓶中依次加入DMDO-Cl(50g,0.337mol)、甲酸(46.5g,1.01mol)和二氯甲烷(300g),冰浴搅拌、降温至15℃以下,缓慢滴加吡啶(79.1g,1.0mol),滴加完毕,升温至回流反应,反应6小时,取样HPLC监控反应进程,原料反应完毕,停止反应,降至室温,过滤,滤饼用少量冰二氯甲烷洗涤2次。合并滤液,用水200mL洗涤滤液2次,合并有机相,加适量无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩至干,得到浓缩物酯中间体48.4g。
(2)将步骤(1)制得的浓缩物加甲醇(250g),升温至40℃,缓慢滴加氯化氢-甲醇溶液(体积分数为20%,30mL),反应2小时,HPLC监控至原料反应完全,降温,减压浓缩溶剂至干,称重,得到目标产品39.4g。
本实施例制得的目标产品DMDO-OH为红棕色液体,其中反应收率为90.0%,产品纯度为95.8%。
实施例4
(1)在1000mL反应瓶中依次加入DMDO-Cl(50g,0.337mol)、甲酸(46.5g,1.01mol)和三氯甲烷(300g),冰浴搅拌、降温至15℃以下,缓慢滴加三乙胺(101g,1.01mol),滴加完毕,升温至回流反应,反应5小时,取样HPLC监控反应进程,原料反应完毕,停止反应,降至室温,过滤,滤饼用少量冰三氯甲烷洗涤2次。合并滤液,用水200mL洗涤滤液2次,合并有机相,加适量无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩至干,得到浓缩物酯中间体49.1g。
(2)将步骤(1)制得的浓缩物加甲醇200g,升温至50℃,缓慢滴加氯化氢-甲醇溶液(体积分数为20%,30mL),反应1小时,HPLC监控至原料反应完全,降温,减压浓缩溶剂至干,称重,得到目标产品40.2g。
本实施例制得的目标产品DMDO-OH为红棕色液体,其中反应收率为92.0%,目标产品纯度为95.6%。
实施例5
(1)在1000mL反应瓶中依次加入DMDO-Cl(50g,0.337mol)、甲酸(46.5g,1.01mol)和1,2-二氯乙烷(500g),冰浴搅拌、降温至15℃以下,缓慢滴加三乙胺(101g,1.01mol),滴加完毕,升温至回流反应,反应8小时,取样HPLC监控反应进程,原料反应完毕,停止反应,降至室温,过滤,滤饼用少量冰1,2-二氯乙烷洗涤2次。合并滤液,用水200mL洗涤滤液2次,合并有机相,加适量无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩至干,得到浓缩物酯中间体49.3g。
(2)将步骤(1)制得的浓缩物加甲醇300g,升温至50℃,缓慢滴加浓盐酸溶液(体积分数为36%,10mL),反应1小时,HPLC监控至原料反应完全,降温,减压浓缩溶剂至干,称重,得到目标产品47.8g。
本实施例制得的目标产品DMDO-OH为红棕色液体,其中反应收率为91.8%,目标产品纯度为95.4%。
实施例6
(1)在1000mL反应瓶中依次加入DMDO-CL(50g,0.337mol)、甲酸(31.0g, 0.674mol)和1,2-二氯乙烷(300g),冰浴搅拌、降温至15℃以下,缓慢滴加三乙胺(68.2g, 0.674mol),滴加完毕,升温至回流反应,反应8小时,取样HPLC监控反应进程,原料反应完毕,停止反应,降至室温,过滤,滤饼用少量冰1,2-二氯乙烷洗涤2次。合并滤液,用水200mL洗涤滤液2次,合并有机相,加适量无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩至干,得到浓缩物酯中间体47.6g。
(2)将步骤(1)制得的浓缩物加异醇250g,升温至40℃,缓慢滴加异丙醇-氯化氢溶液(体积分数为20%,30mL),反应2小时,HPLC监控至原料反应完全,降温,减压浓缩溶剂至干,称重,得到目标产品40.0g。
本实施例制得的目标产品DMDO-OH为红棕色液体,其中反应收率为91.4%,目标产品纯度为97.1%。
实施例7
(1)在1000mL反应瓶中依次加入DMDO-Cl(50g,0.337mol)、甲酸(46.5g,1.01mol)和1,2-二氯乙烷(300g),冰浴搅拌、降温至25℃,缓慢滴加三乙胺(101g,1.01mol),滴加完毕,升温至回流反应,反应3小时,取样HPLC监控反应进程,原料反应完毕,停止反应,降至室温,过滤,滤饼用少量冰1,2-二氯乙烷洗涤2次。合并滤液,用水200mL洗涤滤液2次,合并有机相,加适量无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩至干,得到浓缩物酯中间体47.8g。
(2)将步骤(1)制得的浓缩物加乙醇250g,升温至40℃,缓慢滴加氯化氢-乙醇溶液(体积分数25%,25mL),反应2小时,HPLC监控至原料反应完全,降温,减压浓缩溶剂至干,称重,得到目标产品38.0g。
本实施例制得的目标产物DMDO-OH为红棕色液体,其中反应收率为87.0%,目标产品纯度为96.3%。
以上显示和描述了本发明的基本原理,主要特征和优点,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明的范围。