CN104356069B - 奥美沙坦酯中间体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种4‑(1‑羟基‑1‑甲基乙基)‑2‑丙基咪唑‑5‑羧酸乙酯(1)的制备方法，所述方法精确控制反应的投料比、溶剂的组成、溶剂的用量、反应温度和反应时间等工艺参数，显著降低了杂质式3所示化合物的含量，进而可以得到高纯度的奥美沙坦酯。本发明还提供了式3所示化合物在4‑(1‑羟基‑1‑甲基乙基)‑2‑丙基咪唑‑5‑羧酸乙酯(1)制备中作为质控标准品的用途。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域。具体地说，本发明涉及一种高纯度的奥美沙坦酯中间体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法，以及所制备的高纯度4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯在进一步制备奥美沙坦酯中的应用。
背景技术
奥美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil，其结构如下所示)是日本Sankyo(三共公司)开发，2002年5月以商品名Benicar在美国上市。奥美沙坦酯是一种理想的抗高血压药物，其具有对各型高压均有较好疗效、半衰期较长、服用方便、剂量小、起效快、降压作用更强而持久、不良反应的发生率低等优点。奥美沙坦酯还可以与其它的降压药同时服用以达到更理想的治疗效果。此外，奥美沙坦对动脉硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病、肾病等均具有较好作用。
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)是抗高血压药物奥美沙坦酯的关键中间体。目前文献报道4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法主要有以下几种方法。
方法一：据Yanagisawa H报道(《J.Med.Chem.》1996,39(1):323-338)以2-丙基咪唑-4,5-二羧酸乙酯(2)为原料与溴化甲基镁反应，再用饱和氯化铵溶液酸化制得4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)。
2006年Hedvati Lilach于专利US2006258727中报道化合物2与溴化甲基镁反应生成化合物1，还产生羟基甲基化杂质(杂质4)和羟基消除杂质(杂质5)。
方法二：据张福利(ZL200710040938.6)、宫本茂(JP特开平11-302260A)报道以2-丙基咪唑-4,5-二羧酸乙酯(2)为原料与价廉的氯化甲基镁反应，再用饱和氯化铵溶液酸化制得4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)，产品的纯度未报到。
目前，4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)的合成方法存在产品纯度低、收率不高，且产品中的杂质研究不深入的技术缺陷。
因此，本领域急需一种高纯度、低成本、操作方便地制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种高纯度、低成本、操作方便地制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的方法；所述方法制得的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯中杂质式3所示化合物的含量降低，从而能显著降低利用4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯制备的奥美沙坦酯中杂质式4所示化合物的含量。
在第一，本发明提供一种4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)的制备方法，如以下反应式所示：
其中，
以上反应中采用甲苯与四氢呋喃的混合溶剂，甲苯与四氢呋喃体积比为1.5:1-1:1.5(v/v)；
所述混合溶剂的用量(ml):化合物2(g)为9:1-15:1；
以上反应的反应温度为20-40℃；和
以上反应的反应时间为15-45min。
在具体的实施方式中，所述甲苯与四氢呋喃的混合溶剂中，甲苯与四氢呋喃的体积比为1:1(v/v)；所述混合溶剂的用量(ml):化合物2(g)为9:1；所述反应温度为20℃；和，所述反应时间为15min。
在具体的实施方式中，化合物2与氯化甲基镁的摩尔比为1:4。
在优选的实施方式中，在所述制备方法得到的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)中式3所示化合物的含量<2.0％；优选地，式3所示化合物的含量为0.52％-2.0％。
在第二方面，本发明提供一种组合物，所述组合物由4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)和式3所示化合物构成，其中式3所示化合物在所述组合物中的含量<2.0％；优选地，式3所示化合物在所述组合物中的含量为0.52％-2.0％：
在具体的实施方式中，所述组合物采用本发明第一方面所述的方法制备。
在第三方面，本发明提供本发明第二方面所述组合物的用途，所述组合物用于制备奥美沙坦酯：
在第四方面，本发明提供式3所示化合物的用途，式3所示化合物在4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)的制备中用作质控对照。
在第五方面，本发明还提供了奥美沙坦酯和式4所示化合物构成的组合物，所述组合物中式4所示化合物的含量<0.1％；优选地，式4所示化合物的含量为0.03％-0.1％。
在具体的实施方式中，所述组合物采用本发明第二方面所述组合物制备。在进一步的实施方式中，所述组合物采用通过本发明第一方面所述方法制备的本发明第二方面所述组合物制备。
在优选的实施方式中，奥美沙坦酯和式4所示化合物构成的组合物是用于降血压、治疗动脉硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病、肾病等的药物组合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)合成中的酮乙酯杂质3的HPLC图谱；
图2显示了采用文献(JP特开平11-302260A)制备的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)的HPLC图谱，其中酮乙酯杂质3含量为5.04％；
图3显示了采用本发明方法制备的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)的HPLC图谱，其中酮乙酯杂质3的含量为0.52％。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现在采用2-丙基咪唑-4,5-二羧酸乙酯(2)为原料与氯化甲基镁反应，再用饱和氯化铵溶液酸化制得4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)的过程中，存在从反应机理上讲不应存在的酮乙酯杂质(3)；而酮乙酯杂质(3)会随着产品(1)在相应的反应转变为奥美沙坦酯中形成杂质(4)。发明人出乎意料地发现，通过精确控制4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)合成过程中的各种工艺参数，可以显著降低酮乙酯杂质(3)的含量，提高4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)的纯度，从而有利于最终产品-奥美沙坦酯的制备。在此基础上完成了本发明。
本发明人根据文献(JP特开平11-302260A)所述，采用2-丙基咪唑-4,5-二羧酸乙酯(2)为原料与氯化甲基镁反应，再用饱和氯化铵溶液酸化制得4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)，产品的纯度为85％，其中有一主要的未知杂质占6％。本发明人首次将未知杂质分离纯化，结构确证为如下所示的酮乙酯杂质(3)。
杂质(3)的存在是非常出乎意料的，因为其结构中含有酮基，而根据反应活性，酮比酯更容易发生格氏反应，换言之，杂质(3)应比原料(2)更容易与氯化甲基镁反应发生而生成4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)，如以下假定的反应式所示。
发明人进一步增加氯化甲基镁的投料比，以使杂质(3)继续与氯化甲基镁反应而转化为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)，结果发现效果不理想。因此，发明人意外发现即便是过量的氯化甲基镁也不与杂质(3)反应转化 为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)。
因此，发明人首次在采用2-丙基咪唑-4,5-二羧酸乙酯(2)与氯化甲基镁反应制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)的反应中发现其主要杂质为酮乙酯杂质(3)，而且有悖常理的是即便过量的氯化甲基镁也不与杂质(3)反应使之转化为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)。
综上所述，降低以上反应中杂质(3)的含量，是提高4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)的产品收率的难点所在。
酮乙酯杂质(3)跟随产品(1)进行相应的反应后转变为奥美沙坦酯中的杂质(4)。
为了降低杂质3的含量，提高4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)产品的收率，进而提高奥美沙坦酯的纯度和收率，发明人对4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)制备过程中的各反应条件进行了详细的实验研究，包括：
1.考察了反应的投料比对产品的纯度和杂质3的影响。实验发现投料比为1:4(化合物2:氯化甲基镁的摩尔比)时，产品纯度高，杂质3的量少，效果最好；
2.考察了不同溶剂对反应的影响，实验发现当溶剂为甲苯:四氢呋喃＝1：1时，产品纯度高，杂质3的量少，效果最好；
3.考察了溶剂用量对反应的影响，实验发现当甲苯:四氢呋喃＝1:1(v/v)的混合溶剂用量(ml)与化合物2(g)的用量比为9:1时，产品纯度高，杂质3的含量少，效果最好。进一步增加溶剂的用量对反应没有更好的效果，反而浪费溶剂；
4.考察了反应温度对反应的影响，实验发现反应温度为20℃时，产品纯度高，杂质3的含量少，效果最好；
5.考察了反应时间对反应的影响，实验发现反应进行得很快，反应15min已达最佳效果，延长反应时间没有必要。
因此，基于以上研究结果，本发明从化合物2出发，通过精确控制化合物2与氯化甲基镁反应(如下所示)中的各种工艺参数而制得杂质3的含量较低的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)：
在具体的实施方式中，以上反应中采用甲苯与四氢呋喃的混合溶剂，甲苯与四氢呋喃体积比为1.5:1-1:1.5(v/v)；所述混合溶剂的用量(ml):化合物2(g)为9:1-15:1；以上反应的反应温度为20-40℃；和以上反应的反应时间为15-45min。
在优选的实施方式中，所述甲苯与四氢呋喃的混合溶剂中甲苯与四氢呋喃的体积比为1:1(v/v)；所述混合溶剂的用量(ml):化合物2(g)为9:1；所述反应温度为20℃；和所述反应时间为15min。
在进一步优选的实施方式中，化合物2与氯化甲基镁的摩尔比为1:4。
基于现有技术中的知识，本领域技术人员可以知晓如何制得氯化甲基镁。在本发明的具体实施例中，为方便起见临时制备氯化甲基镁的溶液。
本发明提供的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)的制备方法产生的杂质(即式3所示化合物)的含量较低。在具体的实施方式中，式3所示化合物的含量<2.0％；在优选的实施方式中，式3所示化合物的含量为0.52％-2.0％：
因此，基于本发明提供的方法，本发明提供了这样一种组合物，所述组合 物由4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)和式3所示化合物构成，其中式3所示化合物在所述组合物中的含量<2.0％；优选地，式3所示化合物在所述组合物中的含量为0.52％-2.0％。本领域技术人员不难知晓，上述组合物可以用于制备奥美沙坦酯；而式3所示化合物本身可以在4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)的制备中用作质控对照。
利用本发明的方法制得的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)，或4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)和式3所示化合物构成的本发明组合物制备奥美沙坦酯时，其中所含的杂质(4)的含量也可以得到显著降低。在具体的实施方式中，所制备的奥美沙坦酯中杂质(4)的含量<0.1％。在优选的实施方式中，所制备的奥美沙坦酯中杂质(4)的含量为0.03％-0.1％。
进一步地，本发明还提供了这样一种组合物，所述组合物由奥美沙坦酯和式4所示化合物构成，其中式4所示化合物的含量<0.1％；优选地，式4所示化合物的含量为0.03％-0.1％。所述组合物采用上述4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)和式3所示化合物构成的组合物制备。
在具体的实施方式中，奥美沙坦酯和式4所示化合物构成的组合物是用于降血压、治疗动脉硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病、肾病等的药物组合物。
本发明的优点：
1.本发明方法制备的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)中式3所示化合物的含量显著降低；
2.利用本发明方法制备的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)进一步制备的奥美沙坦酯中杂质(4)的含量显著降低；
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例
实施例1
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)的制备
镁粉100g(4.16mol)加入至四氢呋喃(2L)中，于60℃通入氯甲烷气体至镁粉全部消失(约3小时)，再回流30分钟，冷至室温，得灰色氯化甲基镁四氢呋喃溶液。于30℃滴加2-丙基咪唑-4,5-二羧酸乙酯(2)(211.9g,0.83mol)的2.1L四氢呋喃溶液。2小时加毕，继续搅拌30分钟。减压整除溶剂，剩余物滴加饱和氯化铵溶液至固体溶解。加乙酸乙酯2.5L，分取有机层，水层再用乙酸乙酯500ml×2提取，有机层合并。用饱和食盐水洗一次。无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂得浅黄色油状物1(160.2g,80％)。HPLC纯度92.91％，其中酮乙酯杂质3为5.04％。
HPLC条件：色谱柱：C184.6*250mm 5um；流动相：0.02M四丁基溴化铵+1％三乙胺水溶液(pH＝6.0)：乙腈＝78：22；柱温:室温；检测波长:254nm；流速:1ml/min；样品浓度:45mg-25ml(乙腈：水＝1：4)，进样体积:2ul；1的保留时间:12.96min。
MS(Q-TOF micro,ESI+):241.22[M+1]+。
1HNMR(CDCl3)δ:9.2～10.2(1H,br,NH,),5.68(1H,s,-OH),4.35(2H,q,OCH 2CH3),2.66(2H,t,CH3CH2CH 2),1.72(2H,m,CH3CH2CH2),1.61(6H,s,(CH3)2),1.38(3H,t,OCH2CH 3),0.85(3H,t,CH 3CH2CH2)。
实施例2
酮乙酯杂质3对照品的制备
取10.0克实施例1制备所得的油状物，进行柱层析分离，用二氯甲烷:甲醇＝25：1的洗脱液洗脱，收集富含酮乙酯杂质3的洗脱液，整除溶剂，得0.3克酮乙酯杂质3。
HPLC条件：色谱柱：C184.6*250mm 5um；流动相：0.02M四丁基溴化铵+1％三乙胺水溶液(pH＝6.0)：乙腈＝78：22；柱温:室温；检测波长:254nm；流速:1ml/min；样品浓度:45mg-25ml(乙腈：水＝1：4)，进样体积:2ul；酮乙酯杂质3的保留时间:11.67min。
MS(Q-TOF micro,ESI+):247.10[M+Na]+。
1HNMR(CDCl3)δ:9.8～10.5(1H,br,NH,),4.45(2H,q,OCH 2CH3),2.76(2H,t,CH3CH2CH 2),2.74(3H,s,-CH 3),2.02(2H,m,CH3CH 2CH2),1.42(3H,t,OCH2CH 3),0.98(3H,t,CH 3CH2CH2)。
实施例3
酮乙酯杂质3对照品的制备
按文献ARKIVOC(2010),(2),292-302方法制备酮乙酯杂质3对照品15.2克。
MS(Q-TOF micro,ESI+):247.1[M+Na]+。
实施例4
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)的制备
镁粉100g(4.16mol)加入至四氢呋喃(2L)中，于60℃通入氯甲烷气体至镁粉全部消失(约3小时)，再回流30分钟，冷至室温，得灰色氯化甲基镁四氢呋喃溶液(1950ml)，即2.13mol/L的氯化甲基镁四氢呋喃溶液。
取5个三颈瓶，分别加入上述制备的2.13mol/L的氯化甲基镁四氢呋喃溶液18.5ml(1:2)、27.7ml(1:3)、37.0ml(1:4)、46.0ml(1:5)、92.0ml(1:10)。滴加2-丙基咪唑-4,5-二羧酸乙酯(2)(5.0g,0.01967mol)的10ml THF溶液。加毕，继续搅拌30分钟。减压整除溶剂，剩余物滴加10％盐酸溶液至固体溶解。加乙酸乙酯萃取，分取有机层，水层再用乙酸乙酯50ml×2提取，有机层合并。用饱和食盐水洗一次。无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂得浅黄色油状物1。HPLC检测，数据如下。
| 化合物2:氯化甲基镁(摩尔比) | 产品1(面积％) | 杂质3(面积％) |
| 1:2 | 82.30％ | 6.54％ |
| 1:3 | 85.78％ | 6.48％ |
| 1:4 | 93.77％ | 1.87％ |
| 1:5 | 90.23％ | 5.15％ |
| 1:10 | 90.45％ | 4.89％ |
本实施例考察了投料比对反应的影响，从上表结果可以看出，投料比为1:4(化合物2:氯化甲基镁的摩尔比)时，产品纯度高，杂质3的量少，效果最好。
实施例5
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)的制备
取4个三颈瓶，各加入镁粉(1.89克，0.0787mol)。分别加入四氢呋喃45ml、甲基叔丁基醚45ml、乙醚45ml、2-甲基四氢呋喃45ml。升温至60℃通入氯甲烷气体至镁粉全部消失。降至室温。
取5个三颈瓶，各加入镁粉(1.89克，0.0787mol)。分别加入四氢呋喃30ml、27ml、22.5ml、18ml、15ml。升温至60℃通入氯甲烷气体至镁粉全部消失。降至室温。分别加入甲苯15ml、18ml、22.5ml、27ml、30ml。
在上述9个三颈瓶中，分别加入2-丙基咪唑-4,5-二羧酸乙酯(2)(5.0g,0.01967mol)。加毕，继续搅拌30分钟。减压整除溶剂，剩余物滴加10％盐酸溶液至固体溶解。加乙酸乙酯萃取，分取有机层，水层再用乙酸乙酯30ml×2提取，有机层合并。用饱和食盐水洗一次。无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂得浅黄色油状物1。HPLC检测，数据如下。
| 反应溶剂 | 产品1(面积％) | 杂质3(面积％) |
| 四氢呋喃 | 93.45％ | 2.92％ |
| 甲基叔丁基醚 | 90.08％ | 4.06％ |
| 乙醚 | 89.65％ | 4.12％ |
| 2-甲基四氢呋喃 | 88.56％ | 3.16％ |
| 甲苯：四氢呋喃＝1:2 | 91.02％ | 2.08％ |
| 甲苯：四氢呋喃＝1:1.5 | 93.23％ | 0.75％ |
| 甲苯：四氢呋喃＝1:1 | 95.23％ | 0.55％ |
| 甲苯：四氢呋喃＝1.5:1 | 64.16％ | 0.85％ |
| 甲苯：四氢呋喃＝2:1 | 90.22％ | 3.46％ |
本实施例考察了不同溶剂对反应的影响，从上表结果可以看出，当溶剂为甲苯:四氢呋喃＝1:1时，产品纯度高，杂质3的量少，效果最好。
实施例6
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)的制备
取4个三颈瓶，各加入镁粉(1.89克，0.0787mol)。分别加入四氢呋喃17.5ml、22.5ml、30ml、37.5ml。升温至60℃通入氯甲烷气体至镁粉全部消失。再分别加入甲苯17.5ml、22.5ml、30ml、37.5ml。降至室温。分别加入2-丙基咪唑-4,5-二羧酸乙酯(2)(5.0g,0.01967mol)。加毕，继续搅拌30分钟。减压整除溶剂，剩余物滴加10％盐酸溶液至固体溶解。加乙酸乙酯萃取，分取有机层，水层再用乙酸乙酯30ml×2提取，有机层合并。用饱和食盐水洗一次。无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂得浅黄色油状物1。HPLC检测，数据如下。
| 溶剂用量(ml):化合物2(g) | 产品1(面积％) | 杂质3(面积％) |
| 35ml:5g＝7:1 | 90.14％ | 4.5％ |
| 45ml:5g＝9:1 | 95.22％ | 0.61％ |
| 60ml:5g＝12:1 | 95.11％ | 0.65％ |
| 75ml:5g＝15:1 | 94.89％ | 0.63％ |
本实施例考察了溶剂容量对反应的影响，从上表结果可以看出，当甲苯:四氢呋喃＝1:1(v:v)的混合溶剂用量(ml)与化合物2(g)的用量比为9:1时，产品纯度高，杂质3的量少，效果最好。再增加溶剂的用量对反应没有更好的效果，反而浪费溶剂。
实施例7
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)的制备
取4个三颈瓶，各加入镁粉(1.89克，0.0787mol)。分别加入四氢呋喃22.5ml。升温至60℃通入氯甲烷气体至镁粉全部消失。分别加入甲苯22.5ml。分别控制温度为0℃、20℃、40℃、60℃。分批加入2-丙基咪唑-4,5-二羧酸乙酯(2)(5.0g,0.01967mol)。加毕，继续搅拌60分钟。减压整除溶剂，剩余物滴加10％盐酸溶液至固体溶解。加乙酸乙酯萃取，分取有机层，水层再用乙酸乙酯30ml×2提取，有机层合并。用饱和食盐水洗一次。无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂得浅黄色油状物1。HPLC检测，数据如下。
| 反应温度 | 产品1(面积％) | 杂质3(面积％) |
| 0℃ | 77.89％ | 5.56％ |
| 20℃ | 96.25％ | 0.57％ |
| 40℃ | 82.35％ | 1.45％ |
| 60℃ | 78.26％ | 2.00％ |
本实施例考察了不同反应温度对反应的影响，从上表结果可以看出，当反应温度20℃时，产品纯度高，杂质3的量少，效果最好。
实施例8
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)的制备
在三颈瓶加入镁粉(1.89克，0.0787mol)。加入四氢呋喃22.5ml。升温至60℃通入氯甲烷气体至镁粉全部消失。加入甲苯22.5ml。分别控制温度为20℃。分批加入2-丙基咪唑-4,5-二羧酸乙酯(2)(5.0g,0.01967mol)。加毕，每隔15分钟取样2ml。样品减压整除溶剂，剩余物滴加10％盐酸溶液至固体溶解。加乙酸乙酯萃取，分取有机层，水层再用乙酸乙酯30ml×2提取，有机层合并，无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂得浅黄色油状物1。HPLC检测，数据如下。
| 反应时间 | 产品1(面积％) | 杂质3(面积％) |
| 15min | 95.21％ | 0.54％ |
| 30min | 95.18％ | 0.58％ |
| 45min | 95.35％ | 0.56％ |
本实施例考察了反应时间对反应的影响，从上表结果可以看出，反应进行很快。反应15min已达最佳效果，延长反应时间没有必要。
实施例9
奥美沙坦酯中杂质4的制备
奥美沙坦酯中杂质4按文献ARKIVOC(2010),(2),292-302方法制备杂质41.5克。
MS(Q-TOF micro,ESI+):543.02[M+1]+。
实施例10
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)的制备
在1L三颈瓶，加入镁粉(18.9克，0.787mol)。分别加入四氢呋喃225ml。升温至60℃通入氯甲烷气体至镁粉全部消失。分别加入甲苯225ml。冷却控制 温度为20℃。分批加入2-丙基咪唑-4,5-二羧酸乙酯(2)(50.0g,0.1967mol)。加毕，继续搅拌15分钟。减压整除溶剂，剩余物滴加10％盐酸溶液至固体溶解。加乙酸乙酯(300ml)萃取，分取有机层，水层再用乙酸乙酯50ml×2提取，有机层合并。用饱和食盐水洗一次。无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂得浅黄色油状物1(46.31g,98％)。HPLC纯度98.26％，其中酮乙酯杂质3为0.52％。
实施例11
将实施例10所得的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)，按文献(《J.Med.Chem.》1996,39(1):323-338)报道的合成路线合成奥美沙坦酯，杂质4的含量为0.03％。
实施例12
将实施例1所得的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)，按文献(《J.Med.Chem.》1996,39(1):323-338)报道的合成路线合成奥美沙坦酯，杂质4的含量为0.85％，且结晶难以提纯。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (2)
1.一种4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(1)的制备方法，如以下反应式所示：
其中，
以上反应中采用甲苯与四氢呋喃的混合溶剂，甲苯与四氢呋喃体积比为1:1；
所述混合溶剂的用量/ml:化合物2/g为9:1；
以上反应的反应温度为20℃；和
以上反应的反应时间为15min。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物2与氯化甲基镁的摩尔比为1:4。
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