CN111170946B - 一种奥美沙坦中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物中间体合成领域，更具体地说，它涉及一种奥美沙坦中间体的合成方法，其技术方案要点是：以酒石酸为原料，经过环合反应、酯化反应以及甲基化反应制得。本发明的一种奥美沙坦中间体的合成方法，总体收率能够达到60%以上，收率较高，经济效益较强；合成路线较为简洁，基础原料更为廉价，副反应较少，易于提纯；整体步骤易于控制，从原料到生产，配料的选择和添加量的确定，使得本发明的方法更适合工业应用，具有较低的生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，更具体地说，它涉及一种奥美沙坦中间体的合成方法。
背景技术
奥美沙坦(Olmesartan)化学名：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2'-(四唑-5-基)苯基]苯基]甲基咪唑-5-羧酸，是由日本三共株式会社研制成功的一种新型血管紧张素Ⅱ受体抑制剂，其结构式如下：
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(简称咪唑单酯)是制备奥美沙坦的一个关键中间体，其化学结构式如下：
Yanagisawa H.(J.Med.Chem.1996,39(1):323-338)等报道了以2,3-二氨基丁烯二腈与原丁酸三甲酯为原料，经环合、水解得到咪唑二羧酸，最后经酯化、格式反应得到咪唑单酯。反应路线如下：
该路线最主要缺陷是原料2,3-二氨基丁烯二腈与原丁酸三甲酯的价格较贵，使得产品成本较高。
沈正荣等人报道的(化学试剂，2007,29(11)：679-680)2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的合成方法中以邻苯二胺为原料，与正丁酸在脱水剂PPA作用下缩合得到2-丙基-1H-苯并咪唑，随后经氧化开环得到咪唑二羧酸，最后经酯化、格式反应得到咪唑单酯。反应路线如下：
该路线最主要缺陷是第一步环合温度较高，很难控制，第二步氧化开环反应副产物较多。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种奥美沙坦中间体的合成方法，具有成本较低、收率较高等风险。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：一种奥美沙坦中间体的合成方法，以酒石酸为原料，经过环合反应、酯化反应以及甲基化反应制得，其中，
环合反应的化学反应方程式为：
通过采用上述技术方案，本发明选用酒石酸作为原料，原料价格更加便宜，能够降低企业生产成本。而本发明通过环合反应、酯化反应以及甲基化反应最终得到奥美沙坦中间体，这样一种路线副产物更少，生产进程易于控制。
优选的，环合反应包括以下步骤：
步骤1，环合反应釜中投入脱水剂，降温至0℃；滴加发烟硝酸，控制釜内温度在3℃-6℃滴加，4小时滴加完毕，于5℃保温反应1-2小时；再分批加入酒石酸，间隔30分钟加料一次，5-10℃之间保温反应10-12小时；保温结束，降温至-5℃，滴加水，滴加温度不超过5℃，再滴加碱性溶液调至PH7-7.5，温度不超过5℃，搅拌15分钟，复测PH7-7.5，于0-5℃反应2小时；
步骤2，氨醛溶液配制釜中，投入氨水，降温至0-5℃，滴加正丁醛，控制温度小于10℃,1-2小时滴毕；升温至15℃，待釜内物料溶清，15℃保温，得到氨醛溶液待用；
步骤3，环合釜保温结束后，滴加氨醛溶液，控制温度0-5℃, 2小时左右滴加完毕，继续于0-5℃保温1小时，升温至15℃，保温反应20小时，保温结束，降温至0-5℃，滴加酸性溶液调PH4-4.5，控制温度0-5℃，继续搅拌30分钟，复测PH4-4.5，加压滤，水淋洗滤饼，压干，出料，80℃烘干，得到咪唑二酸。
通过采用上述技术方案，通过这样一种精细化的操作步骤，能够大大提高环合反应的收率，该环合反应，咪唑二酸相对于酒石酸的收率能够达到80%以上。环合反应提高收率的关键步骤是在步骤2，将氨醛溶液在配制釜中提前配置好，再滴加到环合釜中，较直接在环合釜中滴加氨水和正丁醛的溶液的技术方案收率更高。另外，其他各个操作步骤应当严格按照要求进行，例如温度要求和滴加速度要求，才能使收率达到80%以上。
优选的，环合反应中的各个物料重量份配比如下：酒石酸150份；发烟硝酸220份；脱水剂330份；水150份；碱性溶液700份；正丁醛60份；氨水150份；酸性溶液550份；水360份。
优选的，所述的脱水剂为醋酐、浓硫酸以及多聚磷酸中的一种；所述的碱性溶液为氨水、5%氢氧化钠溶液以及10%碳酸钠溶液中的一种。
优选的，所述酸性溶液为盐酸、稀硫酸或醋酸中的一种。
最优选的，脱水剂为醋酐。
最优选的，碱性溶液为氨水。
通过采用上述技术方案，醋酐、浓硫酸和多聚磷酸均能够实现脱水的功能，醋酐的价格最为便宜，并且使用量小，且不容易产生难以处理的废水，是脱水剂的最佳原料。碱性溶液的作用主要为调节PH，氨水价格最低，所以是最优选的碱性溶液。按照本配方公开的配料比来进行投料，在保证产率的同时，能够节约成本，各个物料使用量都不会产生浪费，是最优的投料比。
优选的，酯化反应包含以下步骤：
步骤1，酯化反应釜中，加入无水乙醇，搅拌下加入咪唑二酸，冷却至 0℃以下，开始缓慢滴加酯化反应催化剂，5小时左右滴加完毕，滴加完毕体系保持该温度反应 1 小时；缓慢加热至回流，保温反应 6 小时；
步骤2，减压蒸馏回收乙醇，冷至室温，加入水，搅拌溶解澄清，加入活性碳，室温搅拌脱色 30 分钟，过滤，水洗涤，滤液温度降至0℃左右，滴加碱性溶液调pH=7.5左右，离心，水洗涤，50-60℃烘干至恒重，得到咪唑二乙酯。
通过采用上述技术方案，在0℃以下缓慢加入酯化反应催化剂，能够减少副反应的发生，保温反应6个小时，能够保证反应完全，蒸馏回收乙醇能够降低生产成本，本发明酯化反应的产率能够达到90%以上。
优选的，酯化反应中的各个物料重量份配比如下：咪唑二酸150份；无水乙醇1800份；酯化反应催化剂480份；水900份；活性炭7.5份；碱性溶液150份。
优选的，所述酯化反应催化剂可以为氯化亚砜、浓硫酸、草酰氯或者氯化氢气体中的一种。
优选的，所述碱性溶液可以是氨水、5%氢氧化钠溶液或10%碳酸钠溶液中的一种。
最优选的，酯化反应催化剂为氯化亚砜或草酰氯。
最优选的，碱性溶液为氨水。
通过采用上述技术方案，氯化亚砜催化后会产生二氧化硫气体和氯化氢气体、使用草酰氯作为催化剂会产生二氧化碳气体和氯化氢气体，而采用浓硫酸做催化剂，在用量一样的情况下，反应产率较使用氯化亚砜或草酰氯更低。氨水是一种廉价的碱性溶液，较使用其他碱性溶液，使用氨水能够节约生产成本。按照本配方公开的配料比来进行投料，在保证产率的同时，能够节约成本，各个物料使用量都不会产生浪费，是最优的投料比。
优选的，甲基化反应包含以下步骤：
步骤1，在格氏配制釜中，依次加入第一有机溶剂、镁屑及引发剂，氮气置换并且保护下，加热至55-60℃，开始缓慢通入单卤代甲烷气体，保持该温度，继续通入氯甲烷气体，至镁屑几乎完全消耗完，继续搅拌约1小时，开冷却水，将反应液冷至室温，压至甲基化釜中待用；
步骤2，甲基化釜中格氏液降温至0℃，开始滴加咪唑二乙酯的四氢呋喃溶液，5小时滴加结束，保温3小时，在水解釜中配置氯化铵水溶液，将反应液放至水解釜中，温度<10℃下水解，3小时放料结束，继续保温1小时；
步骤3，静置分层，水层用四氢呋喃萃取，合并有机层，饱和盐水洗涤，分层，有机层活性炭脱色，压滤，得到滤液；
步骤4，滤液先常压后减压蒸馏回收第一有机溶剂，蒸馏后得到粗物料，粗物料加入第二有机溶剂溶解，0-5℃滴加水析晶，离心，干燥得到成品。
通过采用上述技术方案，本发明甲基化反应的产率能够达到85%以上，且获得的最终产物纯度较高，杂质较少，在甲基化反应步骤1主要是制备格式试剂，步骤2主要是进行亲核加成反应，步骤3与步骤4主要是分离产物，使得到的产物纯度高，杂质少，最大程度地扩大收率，最终产品奥美沙坦中间体在四氢呋喃中的溶解度较高，使用四氢呋喃最终萃取产品，能够最大程度地增加奥美沙坦中间体的收率。
优选的，酯化反应中的各个物料重量份配比如下：咪唑二乙酯四氢呋喃溶液150份；第一有机溶剂900份；镁屑65份；单卤代甲烷300份；碘0.2份；氯化铵水溶液300份；四氢呋喃600份；饱和食盐水150份；活性炭7.5份；第二有机溶剂60份；水540份。
优选的，单卤代甲烷为氯代甲烷或溴代甲烷。
优选的，所述第一有机溶剂为叔丁基甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙醚中的一种。
优选的，所述第二有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或乙腈中的一种。
最优选的，所述第一有机溶剂为四氢呋喃。
最优选的，单卤代甲烷为氯代甲烷。
通过采用上述技术方案，选用四氢呋喃作为第一溶剂，一方面是因为后续操作中，需要将萃取水层的四氢呋喃与该第一溶剂混合，如果第一溶剂选用四氢呋喃，则更便于后续的混溶操作；另一方面，选用四氢呋喃代替常规的乙醚作为溶剂制备格式试剂，能够避免使用乙醚的种种缺点，例如易引起暴沸、失火及爆炸，同时使用乙醚也不易操作和控制。按照本配方公开的配料比来进行投料，在保证产率的同时，能够节约成本，各个物料使用量都不会产生浪费，是最优的投料比。使用氯代甲烷制作格式试剂，能够节约用料，进而节约成本，并且比起使用溴代甲烷效果相差不大；氯代甲烷的相对分子质量较溴代甲烷更低，相同质量的氯代甲烷与溴代甲烷情况下，氯代甲烷的物质的量更多，有利于反应更好地进行。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
其一，总体收率能够达到60%以上，收率较高，经济效益较强；
其二，合成路线较为简洁，基础原料更为廉价，副反应较少，易于提纯；
其三，整体步骤易于控制，从原料到生产，配料的选择和添加量的确定，使得本发明的方法更适合工业应用，具有较低的生产成本。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明进行详细描述。
实施例1
一种奥美沙坦中间体的合成方法，以酒石酸为原料，经过环合反应、酯化反应以及甲基化反应制得，其中，
环合反应的化学反应方程式为：
酯化反应的化学反应方程式为：
甲基化反应的化学反应方程式为：
步骤1，环合反应釜中投入脱水剂，降温至0℃；滴加发烟硝酸，控制釜内温度在3℃-6℃滴加，4小时滴加完毕，于5℃保温反应1-2小时；再分批加入酒石酸，每批25份，间隔30分钟加料一次，5-10℃之间保温反应10-12小时；保温结束，降温至-5℃，慢慢滴加水，滴加温度不超过5℃，再滴加碱性溶液调至PH7-7.5，温度不超过5℃，搅拌15分钟，复测PH7-7.5，于0-5℃反应2小时；
步骤2，氨醛溶液配制釜中，投入氨水，降温至0-5℃，滴加正丁醛，控制温度小于10℃,1-2小时滴毕；慢慢升温至15℃，待釜内物料溶清，15℃保温，得到氨醛溶液待用；
步骤3，环合釜保温结束后，滴加氨醛溶液，控制温度0-5℃, 2小时左右滴加完毕，继续于0-5℃保温1小时，升温至15℃，保温反应20小时，保温结束，降温至0-5℃，滴加酸性溶液调PH4-4.5，控制温度0-5℃，继续搅拌30分钟，复测PH4-4.5，加压滤，水淋洗滤饼，压干，出料，80℃烘干，得到咪唑二酸。
环合反应中的各个物料重量份配比如下：酒石酸150份；发烟硝酸220份；脱水剂330份；水150份；碱性溶液700份；正丁醛60份；氨水150份；酸性溶液550份；水360份。
本实施例环合反应中的脱水剂为醋酐。本实施例环合反应用的碱性溶液为氨水。本实施例环合反应中酸性溶液为盐酸。
酯化反应包含以下步骤：
步骤1，酯化反应釜中，加入无水乙醇，搅拌下加入咪唑二酸，冷却至 0℃以下，开始缓慢滴加酯化反应催化剂，5小时左右滴加完毕，滴加完毕体系保持该温度反应 1 小时；缓慢加热至回流，保温反应 6 小时。
步骤2，减压蒸馏回收乙醇，冷至室温，加入水，搅拌溶解澄清，加入活性碳，室温搅拌脱色 30 分钟，过滤，水洗涤，滤液温度降至0℃左右，滴加碱性溶液调pH=7.5左右，离心，水洗涤，50-60℃烘干至恒重，得到咪唑二乙酯。
酯化反应中的各个物料重量份配比如下：咪唑二酸150份；无水乙醇1800份；酯化反应催化剂480份；水900份；活性炭7.5份；碱性溶液150份。
本实施例酯化反应中催化剂为氯化亚砜，本实施例酯化反应中碱性溶液是氨水。
甲基化反应包含以下步骤：
步骤1，在格氏配制釜中，依次加入第一有机溶剂、镁屑及引发剂，氮气置换并且保护下，加热至55-60℃，开始缓慢通入单卤代甲烷气体，保持该温度，继续通入氯甲烷气体，至镁屑几乎完全消耗完，继续搅拌约1小时，开冷却水，将反应液冷至室温，压至甲基化釜中待用。
步骤2，甲基化釜中格氏液降温至0℃，开始滴加咪唑二乙酯的四氢呋喃溶液，5小时滴加结束，保温3小时，在水解釜中配置氯化铵水溶液，将反应液放至水解釜中，温度<10℃下水解，3小时放料结束，继续保温1小时。
步骤3，静置分层，水层用四氢呋喃萃取，合并有机层，饱和盐水洗涤，分层，有机层活性炭脱色，压滤，得到滤液。
步骤4，滤液先常压后减压蒸馏回收第一有机溶剂，蒸馏后得到粗物料，粗物料加入第二有机溶剂溶解，0-5℃滴加水析晶，离心，干燥得到成品。
酯化反应中的各个物料重量份配比如下：咪唑二乙酯四氢呋喃溶液150份；第一有机溶剂900份；镁屑65份；单卤代甲烷300份；碘0.2份；氯化铵水溶液300份；四氢呋喃600份；饱和食盐水150份；活性炭7.5份；第二有机溶剂60份；水540份。
本实施例甲基化反应中的单卤代甲烷为氯代甲烷；本实施例甲基化反应中的第一有机溶剂四氢呋喃；本实施例甲基化反应中的第二有机溶剂为甲醇。
实施例2
本实施例与实施例1的反应步骤、各物质添加的量上几乎相同，其区别在于：本实施例环合反应中的脱水剂为浓硫酸。本实施例环合反应用的碱性溶液为5%氢氧化钠溶液。本实施例环合反应中酸性溶液为稀硫酸。本实施例酯化反应中催化剂为草酰氯，本实施例酯化反应中碱性溶液是5%氢氧化钠溶液。本实施例甲基化反应中的单卤代甲烷为溴代甲烷；本实施例甲基化反应中的第一有机溶剂为2-甲基四氢呋喃；本实施例甲基化反应中的第二有机溶剂为乙醇。
实施例3
本实施例与实施例1的反应步骤、各物质添加的量上几乎相同，其区别在于：本实施例环合反应中的脱水剂为多聚磷酸。本实施例环合反应用的碱性溶液为10%碳酸钠溶液。本实施例环合反应中酸性溶液为醋酸。本实施例酯化反应中催化剂为浓硫酸，本实施例酯化反应中碱性溶液是10%碳酸钠溶液。本实施例甲基化反应中的单卤代甲烷为溴代甲烷；本实施例甲基化反应中的第一有机溶剂乙醚；本实施例甲基化反应中的第二有机溶剂为丙酮。
实施例4
本实施例与实施例1的反应步骤、各物质添加的量上几乎相同，其区别在于：本实施例环合反应用的碱性溶液为10%碳酸钠溶液。本实施例环合反应中酸性溶液为醋酸。本实施例酯化反应中催化剂为草酰氯，本实施例酯化反应中碱性溶液是5%氢氧化钠溶液。本实施例甲基化反应中的第一有机溶剂叔丁基甲醚；本实施例甲基化反应中的第二有机溶剂为乙腈。
实施例3
本实施例与实施例1的反应步骤、各物质添加的量上几乎相同，其区别在于：本实施例环合反应中的脱水剂为浓硫酸。本实施例酯化反应中催化剂为浓硫酸，本实施例酯化反应中碱性溶液是10%碳酸钠溶液。本实施例甲基化反应中的单卤代甲烷为溴代甲烷；本实施例甲基化反应中的第二有机溶剂为乙醇。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (2)
1.一种奥美沙坦中间体的合成方法，其特征在于：以酒石酸为原料，经过环合反应、酯化反应以及甲基化反应制得，其中，
环合反应的化学反应方程式为：
酯化反应的化学反应方程式为：
甲基化反应的化学反应方程式为：
环合反应包括以下步骤：
步骤1，环合反应釜中投入脱水剂，所述脱水剂为醋酐，降温至0℃；滴加发烟硝酸，控制釜内温度在3℃-6℃滴加，4小时滴加完毕，于5℃保温反应1-2小时；再分批加入酒石酸，间隔30分钟加料一次，5-10℃之间保温反应10-12小时；保温结束，降温至-5℃，滴加水，滴加温度不超过5℃，再滴加碱性溶液调至pH7-7.5，温度不超过5℃，搅拌15分钟，复测pH7-7.5，于0-5℃反应2小时；
步骤2，氨醛溶液配制釜中，投入氨水，降温至0-5℃，滴加正丁醛，控制温度小于10℃,1-2小时滴毕；升温至15℃，待釜内物料溶清，15℃保温，得到氨醛溶液待用；
步骤3，环合釜保温结束后，滴加氨醛溶液，控制温度0-5℃,2小时左右滴加完毕，继续于0-5℃保温1小时，升温至15℃，保温反应20小时，保温结束，降温至0-5℃，滴加酸性溶液调pH4-4.5，控制温度0-5℃，继续搅拌30分钟，复测pH4-4.5，加压滤，水淋洗滤饼，压干，出料，80℃烘干，得到咪唑二酸；
甲基化反应包含以下步骤：
步骤1，在格氏配制釜中，依次加入THF、镁屑及引发剂，氮气置换并且保护下，加热至55-60℃，开始缓慢通入氯甲烷，保持该温度，继续通入氯甲烷，至镁屑几乎完全消耗完，继续搅拌1小时，开冷却水，将反应液冷至室温，压至甲基化釜中待用；
步骤2，甲基化釜中格氏液降温至0℃，开始滴加咪唑二乙酯的四氢呋喃溶液，5小时滴加结束，保温3小时，在水解釜中配置氯化铵水溶液，将反应液放至水解釜中，温度<10℃下水解，3小时放料结束，继续保温1小时；
步骤3，静置分层，水层用四氢呋喃萃取，合并有机层，饱和盐水洗涤，分层，有机层活性炭脱色，压滤，得到滤液；
步骤4，滤液先常压后减压蒸馏回收THF，蒸馏后得到粗物料，粗物料加入甲醇溶剂溶解，0-5℃滴加水析晶，离心，干燥得到成品；
酯化反应包含以下步骤：
步骤1，酯化反应釜中，加入无水乙醇，搅拌下加入咪唑二酸，冷却至0℃以下，开始缓慢滴加酯化反应 SOCl2 ，5小时左右滴加完毕，滴加完毕体系保持该温度反应1小时；缓慢加热至回流，保温反应6小时；
步骤2，减压蒸馏回收乙醇，冷至室温，加入水，搅拌溶解澄清，加入活性碳，室温搅拌脱色30分钟，过滤，水洗涤，滤液温度降至0℃左右，滴加碱性溶液调pH＝7.5左右，离心，水洗涤，50-60℃烘干至恒重，得到咪唑二乙酯
其中，环合反应中的各个物料重量份配比如下：
酒石酸 150份；
发烟硝酸 220份；
酸酐 330份；
水 150份；
碱性溶液 700份；
正丁醛 60份；
氨水 150份；
酸性溶液 550份；
水 360份；
所述的碱性溶液为氨水、5％氢氧化钠溶液以及10％碳酸钠溶液中的一种；
所述酸性溶液为盐酸、稀硫酸或醋酸中的一种；
所述咪唑二酸的结构式为：
所述咪唑二乙酯的结构式为：
。
2.根据权利要求1所述的一种奥美沙坦中间体的合成方法，其特征在于，酯化反应中的各个物料重量份配比如下：
咪唑二酸 150份；
无水乙醇 1800份；
氯化亚砜 480份；
水 900份；
活性炭 7.5份；
碱性溶液 150份；
所述碱性溶液是氨水、5％氢氧化钠溶液或10％碳酸钠溶液中的一种；
所述咪唑二酸的结构式为：
。
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| CN102070533A (zh) * | 2011-01-27 | 2011-05-25 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种合成4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的新方法 |
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
| "抗高血压新药奥美沙坦的合成";虞心红等;《华东理工大学学报(自然科学版)》;20050430;第31卷(第2期);第190-192页 * |
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Denomination of invention: A synthetic method of olmesartan intermediate Effective date of registration: 20220507 Granted publication date: 20220211 Pledgee: Zhejiang Taizhou Jiaojiang Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Zhang'an sub branch Pledgor: ZHEJIANG HUAZHOU PHARMACEUTICALS Co.,Ltd. Registration number: Y2022330000658 |
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