CN113336706B - 一种连续流制备奥美沙坦酯中间体的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种连续流制备奥美沙坦酯中间体合成方法，属于药物合成技术领域，包括下列步骤：步骤(1)，将式I化合物2‑丙基‑4,5‑咪唑二羧酸乙酯I溶解于有机溶剂中行成反应相A，步骤(2)，将商业化购买的甲基氯化镁溶液作为反应相B，步骤(3)，将反应相A和反应相B用柱塞泵以一定流速泵入混合器中，然后进入反应器，保留一定时间后，用酸水相C淬灭，并进入油水连续分液器，进行分液，即得化合物式II的有机溶液，脱溶后重结晶可得式II化合物，解决了现有制作过程纯度低、成本高的技术问题，本发明产品纯度高，杂质少，关键杂质A、关键杂质B和关键杂质C的含量均可控制在0.1％以下，且原料廉价易得，反应条件温和，操作简便，合成效率高，适于工业化生产，为制备奥美沙坦酯及中间体提供了一条新的连续流途径。

Description

一种连续流制备奥美沙坦酯中间体的合成方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种连续流制备奥美沙坦酯中间体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的合成方法。

背景技术

奥美沙坦酯(式III)，是由日本Sankyo(第一三共公司)和美国ForestLaboratories共同开发的一种新型血管紧张素B受体(AT1)抑制剂(ARB)，英文名为：Olmesartan Medoxomil，2002年5月由美国FDA批准上市，商品名为Benicar。2002年8月在德国获批准上市。2013年在中国注册获批，商品名为：傲坦，2020年进入国家第二批集采目录。

与其他ARB相比，奥美沙坦酯具有独特的药代和药效动力学特性。奥美沙坦酯片口服后转化成活性代谢产物奥美沙坦(Olmesartan)，而毋须经肝细胞色素CYP450酶代谢；血中半衰期可长达13小时，口服吸收不受食物影响，吸收剂量的35％～50％从尿中排泄，其他部分经肠道排泄，呈现较平衡的双径路排泄。从而保证了奥美沙坦酯具有口服一次全天降压，肝肾功能障碍者服用方便，以及与其他药物同时应用时相互作用可能较少等优点。

奥美沙坦酯片在降低舒张压方面的疗效优于较早上市的沙坦类药物，且具有剂量小、起效快、降压作用更强而持久、不良反应的发生率低等明显优点。

目前，文献报道奥美沙坦酯的合成方法主要通过联苯片段、咪唑片段及DMDO片段连接而成，因此，咪唑片段中间体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，式II，是合成奥美沙坦酯的关键中间体之一，其结构式如下：

Yanagisawa等人于1996年在J.Med.Chem.1996,39,323-338文献中报道了化合物式(II)的合成方法。向甲基溴化镁的乙醚溶液中，滴加2-丙基咪唑-4,5-二羧酸乙酯(式I化合物)的二氯甲烷溶液，再用饱和氯化铵溶液淬灭制得式I化合物，反应方程式如下所示：

该合成路线所使用的格式试剂为甲基溴化镁的乙醚溶液。乙醚沸点低(34.60C)易挥发，易燃易爆，在生产上安全性差。且使用的是乙醚和二氯甲烷的混合溶剂，溶剂不能回收使用，废液量大，对环境污染严重。更为主要的是，使用甲基溴化镁溶液会产生两个杂质，分别为杂质A和杂质B。

此三个杂质A、杂质B和杂质C在后续反应中会生成对应奥美沙坦酯杂质1、杂质2和杂质3，并且无法清除，因此应严格控制该三个杂质的限度在0.1％以下。

为规避杂质A和B的生成，张福利等人在专利CN200710040938.6中报道了使用甲基氯化镁格式试剂可以控制杂质A和B的生成。

但实施例中杂质A和杂质B的控制水平仍在1.5％，合成所得奥美沙坦酯无法满足原料药的要求，并且没有控制杂质C。且溶剂使用量大，反应时间较长，一般为30分钟至48小时，产能受限，很难满足奥美沙坦酯中间体的需求。加之，安全环保的要求严格，因此，本领域迫切需要提供一种新的制备式II化合物的连续流方法，它应符合安全环保，可连续生产的趋势，并且反应时间快、产生的杂质少等优点。

发明内容

本发明旨在开发一种连续流制备奥美沙坦酯中间体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(式II化合物)的合成新方法。克服现有制备技术的安全环保和空间收率问题，减少杂质生成。该方法原料廉价易得、反应条件温和、操作简便、合成效率高、杂质含量低、对环境友好，适合规模生产。

一种连续流制备奥美沙坦酯中间体的合成方法，上述反应包括下列步骤：

步骤(1)，将式I化合物2-丙基-4,5-咪唑二羧酸乙酯I溶解于有机溶剂中行成反应相A；

步骤(2)，将商业化购买的甲基氯化镁溶液作为反应相B；

步骤(3)，将反应相A和反应相B用柱塞泵以一定流速泵入混合器中，然后进入反应器，保留一定时间后，用酸水相C淬灭，并进入油水连续分液器，进行分液，即得化合物式(II)的有机溶液，脱溶后重结晶可得式II化合物。

式I化合物和甲基氯化镁溶液在连续流反应器中进行反应，并经过淬灭后连续分液，脱溶后重结晶可得产品式II化合物，其中杂质A、杂质B、杂质C的纯度均低于0.1％，反应路线如下：

优选地：所述的连续流步骤中可以溶解式I化合物的有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、异丙醚、二苯醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或多种组合，优选四氢呋喃/甲苯或者2-甲基四氢呋喃/甲苯组合。

优选地：所述的连续流步骤中式I化合物的有机溶液A与甲基格式试剂溶液B的摩尔比为1:3.8～1:4.5，反应温度选自0～30℃，优选10～15℃，反应时间为30～300秒。

优选地：所述的连续流步骤中淬灭水相C选自氯化铵水溶液、盐酸水溶液、柠檬酸水溶液、苹果酸水溶液、硫酸氢钠水溶液、磷酸二氢钾水溶液中的一种或多种组合，优选氯化铵水溶液和盐酸水溶液，更优选浓度为10％的盐酸水溶液。

优选地：所述的合成步骤中式II化合物的重结晶溶剂为与水可以互溶的有机溶剂与水的混合溶剂，选自甲醇/水混合溶剂、乙醇/水混合溶剂、异丙醇/水混合溶剂、丙酮/水混合溶剂、四氢呋喃/水混合溶剂，优选异丙醇/水混合溶剂。其中，异丙醇与水的体积比例为1:4～1:9。

优选地：所述的连续流步骤中混合器选自微通道反应器、Y型混合器、T型混合器、三通混合器，优选微通道反应器。

优选地：所述的连续流步骤中反应器选自微通道反应器、管道反应器、碳化硅集束式反应器，优选管道反应器。

本发明的有益效果在于：

1)使用本连续流工艺制备的式II化合物纯度高，HPLC纯度>98％；

2)由于反应时间短，杂质A、杂质B和杂质C的纯度均可控制在0.1％以下，由此式II化合物合成的奥美沙坦酯原料药中，相应杂质1、杂质2和杂质3的含量均低于0.1％以下；

3)其余杂质D、杂质E和杂质F的含量低，合成的奥美沙坦酯原料药质量好。

附图说明

图1为本发明的设备连接示意图；

图2为采用本发明方法制备的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的HPLC图谱，其中杂质A、杂质B、杂质C的含量均低于0.1％。

具体实施方式

下面结合实施具体实施例，进一步说明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。

实施例1

步骤一，式II化合物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备，将190g2-丙基-咪唑-4,5-二羧酸二乙酯(式I化合物)溶于338.2g的四氢呋喃和1316.3g的甲苯混合溶液中，搅拌溶解为A相，相对浓度为0.1g/mL。将市售甲基氯化镁四氢呋喃溶液(3M)为B相，密度为1.04g/mL；设定反应器温度为15℃，设定A相流速为10mL/min，B相流速为1.13mL/min，将A相和B相泵入混合器后进入反应器，保留时间T_Res＝1.3min；设定10％盐酸水溶液为C项目，进料速度为5.52mL/min泵入淬灭模块。反应液直接进入连续油水分离器连续分液，收集有机相减压浓缩至干得粗品为淡黄色粘稠油状物228g。

步骤二，式II化合物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的重结晶，向1000mL的三口烧瓶中，依次加入步骤一中所得粗品、73g的异丙醇和460g的水，机械剧烈搅拌，冷却至-5-0℃，有大量沙粒状固体生成，搅拌2小时后快速过滤，加入冰冷的异丙醇和水的100g混合溶剂洗涤(异丙醇：水＝14g：86g)。得到250g的淡黄色产品。将其放入鼓风干燥箱，35℃下鼓风干燥16小时，得到162g的类白色固体。

步骤三，式II化合物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的重结晶，将步骤二中的固体加入至51g的异丙醇和325g水的混合液中，机械搅拌升温至50℃至全部溶解，降温至30℃搅拌2小时至有白色固体析出，继续降温至10℃搅拌2小时，布氏漏斗过滤，100g的10℃的异丙醇和水的混合溶液洗涤(异丙醇：水＝14：86)，鼓风干燥16小时，得到140.01g的类白色晶体。收率72.55％，纯度99.526％(面积归一化法)。有关物质如下：

实施例2

步骤一，式II化合物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备，将950g2-丙基-咪唑-4,5-二羧酸二乙酯(式I化合物)溶于1.69kg的2-甲基四氢呋喃和6.58kg的甲苯混合溶液中，搅拌溶解为A相，相对浓度为0.1g/mL。将市售甲基氯化镁四氢呋喃溶液(3M)为B相，密度为1.04g/mL；设定反应器温度为15℃，设定A相流速为50mL/min，B相流速为5.65mL/min，将A相和B相泵入混合器后进入反应器，保留时间T_Res＝1.3min；设定10％盐酸水溶液为C项目，进料速度为27.6mL/min泵入淬灭模块。反应液直接进入连续油水分离器连续分液，收集有机相减压浓缩至干得粗品为淡黄色粘稠油状物1145g。

步骤二，式II化合物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的重结晶，向5L的三口烧瓶中，依次加入步骤一中所得粗品、370g的异丙醇和2.3kg的水，机械剧烈搅拌，冷却至-5-0℃，有大量沙粒状固体生成，搅拌2小时后快速过滤，加入冰冷的异丙醇和水的500g混合溶剂洗涤(异丙醇：水＝70g：430g)。得到1.3kg的淡黄色产品。将其放入鼓风干燥箱，35℃下鼓风干燥16小时，得到512g的类白色固体。

步骤三，式II化合物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的重结晶，将步骤二中的固体加入至265g的异丙醇和1.65kg水的混合液中，机械搅拌升温至50℃至全部溶解，降温至30℃搅拌2小时至有白色固体析出，继续降温至10℃搅拌2小时，布氏漏斗过滤，500g的10℃的异丙醇和水的混合溶液洗涤(异丙醇：水＝70g：430g)，鼓风干燥16小时，得到720.23g的类白色晶体。收率76.5％，纯度99.728％(面积归一化法)。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种连续流制备奥美沙坦酯中间体的合成方法，其特征在于，该合成方法的反应式为：

上述反应包括下列步骤：

步骤(1)，将式I化合物2-丙基-4,5-咪唑二羧酸乙酯溶解于有机溶剂中形成反应相A；

步骤(2)，将商业化购买的甲基氯化镁溶液作为反应相B；

步骤(3)，将反应相A和反应相B用柱塞泵以一定流速泵入混合器中，然后进入反应器，保留一定时间后，用酸水相C淬灭，并进入油水连续分液器，进行分液，即得化合物式II的有机溶液，脱溶后重结晶得式II化合物；所述的步骤(3)中式I化合物的反应相A和反应相B的摩尔比为1:3.8～1:4.5，反应温度10～15℃，反应时间为30～300秒。

2.根据权利要求1所述的一种连续流制备奥美沙坦酯中间体的合成方法，其特征在于：所述的步骤(1)中有机溶剂为：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、异丙醚、二苯醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或多种组合。

3.根据权利要求2所述的一种连续流制备奥美沙坦酯中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中的有机溶剂为四氢呋喃或者2-甲基四氢呋喃。

4.根据权利要求1所述的一种连续流制备奥美沙坦酯中间体的合成方法，其特征在于：所述的步骤(3)中淬灭水相C为盐酸水溶液、柠檬酸水溶液、苹果酸水溶液、硫酸氢钠水溶液的一种或多种组合。

5.根据权利要求4所述的一种连续流制备奥美沙坦酯中间体的合成方法，其特征在于：所述的水相C为盐酸水溶液。

6.根据权利要求5所述的一种连续流制备奥美沙坦酯中间体的合成方法，其特征在于：所述的水相C为浓度为10％的盐酸水溶液。

7.根据权利要求1所述的一种连续流制备奥美沙坦酯中间体的合成方法，其特征在于：所述的步骤(3)中式II化合物的重结晶溶剂为与水互溶的有机溶剂与水的混合溶剂，选自甲醇/水混合溶剂、乙醇/水混合溶剂、异丙醇/水混合溶剂、丙酮/水混合溶剂和四氢呋喃/水混合溶剂。

8.根据权利要求1所述的一种连续流制备奥美沙坦酯中间体的合成方法，其特征在于：所述的步骤(3)中式II化合物的重结晶溶剂为异丙醇/水混合溶剂，其中，异丙醇与水的体积比例为1:4～1:9。

9.根据权利要求1所述的一种连续流制备奥美沙坦酯中间体的合成方法，其特征在于：所述的步骤(3)中混合器选自微通道反应器或三通混合器，所述的步骤(3)中反应器选自微通道反应器、管道反应器、碳化硅集束式反应器。

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