CN115894320A - 一种维生素d类药物顺式异构体杂质的合成方法 - Google Patents

一种维生素d类药物顺式异构体杂质的合成方法 Download PDF

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张飘
高国章
苏玲萍
沈美华
金和勇
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Abstract

本申请涉及医药合成领域，具体公开了一种维生素D类药物顺式异构体杂质的合成方法，维生素D类药物顺式异构体杂质的合成方法包括以下步骤：（1）化合物V溶于有机溶剂中，加入四卤化物和活化试剂，进行烯基化反应得到化合物VI；（2）加入还原试剂进行单脱卤反应，得到化合物IV；（3）在钯催化剂的作用下，将化合物IV和化合物VII进行烯炔烯基化环化反应，得到Z‑构型的化合物II。本申请成功制备了热力学不稳定的高纯度的杂质化合物II和IV；首次获得了两类杂质的分离纯化以及结构表征，促进了维生素D3类药物开发过程中的杂质研究、质量标准的制定以及上市申报。

Description

一种维生素D类药物顺式异构体杂质的合成方法
技术领域
本发明涉及医药合成领域，尤其是涉及一种维生素D类药物顺式异构体杂质的合成方法。
背景技术
阿法骨化醇、骨化二醇、骨化三醇、卡泊三醇、他卡西醇、帕里骨化醇、度骨化醇、马沙骨化醇和艾地骨化醇等都属于维生素D类药物，是治疗骨质疏松、肾性骨病、银屑病和继发性甲旁亢(SHPT)等疾病的主要和重要药物。这些药物分子结构可用结构通式I概括，其*号处C-C双键是反式，也即是E构型。
Figure BDA0004015585490000011
这类药物分子的生产制备过程中，其顺式异构体是潜在的杂质。结构通式II是这类杂质的结构，可以看出该杂质结构与活性药物分子结构几乎一样，唯一区别在于*号处双键C-C双键是顺式，也即Z-构型。
通常，维生素D3类药物的合成路线中，最后三步涉及到关键的金属催化的偶联环合反应，反式烯基溴化物III是其关键中间体之一，特别地，其顺式异构体IV也是III的潜在的杂质，并且该顺式烯基溴化物杂质IV也是杂质II的重要和主要来源之一。
Figure BDA0004015585490000012
烯基溴化物III的制备方法十分有限，基本都是通过相应的环酮V经过Wittig反应获得(J.Am.Chem.Soc,1992,114,1924-1925；Eur.J.Med.Chem.2014 86 381-393，Chem.Eur.J.2010,16,1432-1435)，如反应式1。
Figure BDA0004015585490000021
Figure BDA0004015585490000022
Figure BDA0004015585490000023
等。
反应式1
比如Grundmann’s ketone V-1，与溴甲基Wittig试剂反应，得到E-构型的烯基溴化物III-1-Br，同时伴有少量不可分离的Z-构型的异构体IV-1-Br，其比例为E/Z≈30/1(反应式2)。
反应式2
结构通式II所代表的维生素D3类药物的杂质，其结构和理化性质与相应的活性药物分子I十分近似，所以对其进行检测非常困难，对其分离去除也存在巨大困难。基于同样的道理，相同的困境也存在于结构通式IV所代表的顺式烯基溴化物。同时相对于I和III，位阻更大的II和IV是热力学不稳定的，总是以极少的比例与相应的主产品I和III相伴生。由于存在这些困难，目前纯的化合物II和IV还未见报道，也没有这些物质的纯化分离方法以及结构表征；特别地，选择性地制备化合物II和IV的方法也是空白。这些不足严重限制了维生素D3类药物开发过程中的杂质研究，质量标准的制定以及上市申报。
发明内容
为了合成并分离化合物II和IV，本申请提供一种维生素D类药物顺式异构体杂质的合成方法。
本申请提供的一种维生素D类药物顺式异构体杂质的合成方法，采用如下的技术方案：
一种维生素D类药物顺式异构体杂质的合成方法，包括以下步骤：
(1)化合物V溶于有机溶剂中，加入四卤化物和活化试剂，进行烯基化反应得到化合物VI；(2)加入还原试剂进行单脱卤反应，得到化合物IV；
(3)在钯催化剂的作用下，将化合物IV和化合物VII进行烯炔烯基化环化反应，得到Z-构型的化合物II；
化学反应式如下：
Figure BDA0004015585490000031
反应式3。
可选的，所述四卤化物选自四氯化碳、四溴化碳、四碘化碳中的任意一种。
可选的，所述活化试剂为三芳基膦烷或三烷基膦烷。
可选的，所述步骤(1)的反应温度为0-50℃。
可选的，所述还原试剂选自有机锂试剂、格式试剂、有机锡试剂、锌粉、铁粉中的任意一种。
可选的，所述化合物VII选自VII-1、VII-2、VII-3中的任意一种，化学结构式如下：
Figure BDA0004015585490000032
可选的，所述VI选自VI-1-X、VI-2-X、VI-3-X、VI-4-X、VI-5-X、VI-6-X、VI-7-X、VI-8-X中的任意一种，所述VI-1-X、VI-2-X、VI-3-X、VI-4-X、VI-5-X、VI-6-X、VI-7-X、VI-8-X的结构式分别如下：
Figure BDA0004015585490000041
可选的，所述IV选自IV-1-X、IV-2-X、IV-3-X、IV-4-X、IV-5-X、IV-6-X、IV-7-X、IV-8-X中的任意一种，所述IV-1-X、IV-2-X、IV-3-X、IV-4-X、IV-5-X、IV-6-X、IV-7-X、IV-8-X的结构式分别如下：
Figure BDA0004015585490000042
Figure BDA0004015585490000051
可选的，所述II选自II-1、II-2a、II-2b、II-2c、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7、II-8中的任意一种，所述II-1、II-2a、II-2b、II-2c、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7、II-8的结构式分别如下：
Figure BDA0004015585490000052
Figure BDA0004015585490000061
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、本申请的合成方法能够成功制备热力学不稳定的杂质化合物II和IV。
2、本申请首次获得了两类杂质的分离纯化以及结构表征。
3、化合物IV为维生素D3类药物的关键中间体，本申请首次提供了化合物IV的顺式异构体的合成方法，可完善和加强该中间体的质量研究和杂质控制。
4、本申请首次提供了维生素D3类药物顺式异构体(化合物II)的合成方法，据此可完善和加强维生素D3类药物的质量研究和杂质控制。
附图说明
图1为化合物IV-2-Br的质谱图。
图2为化合物IV-2-Br的1HNMR图。
图3为化合物IV-2-Br的13CNMR图。
图4为化合物II-2c的质谱图。
图5为化合物II-2c的1HNMR图。
图6为化合物II-2c的13CNMR图。
图7为化合物VI-2-Br的1HNMR图。
图8为化合物VI-2-Br的13CNMR图。
具体实施方式
以下结合附图1-8和实施例对本申请作进一步详细说明。
实施例
实施例1
在氮气保护下，将羰基化合物V-2(600mg,2.14mmol,1当量)在脱气DMSO(5mL)中的溶液滴加到水合肼(100mg,2.14mmol,1当量)在脱气DMSO(5mL)中的溶液中，反应，混合物搅拌直至羰基化合物消失(TLC监测，此时反应液呈微黄色)，然后加入氯化亚铜(2.1mg,21.4umol)和氨水(0.4mL)(溶液从微黄色变成蓝色)，得到混合液，并将四溴化碳(1.42g，4.28mmol)的DMSO溶液在20℃下滴加进混合液，反应，混合液搅拌24小时，用盐酸淬灭(5％)并用二氯甲烷萃取，旋干，硅胶柱层析到化合物VI-2-Br，560mg,产率为60％，为黄色油状物，HPLC纯度98％。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.7,79.5,71.1,57.5,55.0,47.5，44.4,40.6，38.9，36.4,36.1,29.4，29.2，27.9,26.0,23.5,20.9,19.1,12.8。
化学反应式如下：
Figure BDA0004015585490000071
实施例2
将Zn-Cu试剂(295mg，2.3mmol，10eq)加入圆底烧瓶，抽空置换为氮气，0℃下滴加AcOH(0.65mL，11.46mmol，50当量)，化合物VI-2-Br(100mg，0.23mmol，1当量)的THF-MeOH溶液，反应完成后过滤，然后用乙醚洗涤，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，旋干，液相色谱分离得到化合物IV-2-Br，50mg，产率61％，HPLC纯度97％。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.2,69.3,71.1,55.9,55.2,46.5,44.4,40.5,38.3,36.5,36.1,29.4,29.2,28.1,24.5,24.1,20.9,19.0,12.4。
化学反应式如下：
Figure BDA0004015585490000081
实施例3
向干燥的150mL厚壁耐压瓶中，加入VII-3(2.5g，4.49mmol)、IV-2-Br(2.0g，5.60mmol)、甲苯(50mL)、三乙胺(50mL)、四(三苯基膦)钯1.0g，密闭反应瓶，110℃反应2小时，TLC(中控：PE:EA＝20:1，碱性高锰酸钾显色，VII-3基本反应完全)，反应液减压浓缩至干，得到浓缩物，浓缩物柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯10:1)，得到中间体2.6g，收率69.5％，纯度83％；
在塑料反应瓶中，将此中间体(2.5g，3.0mmol)溶解于四氢呋喃(31.2mL)，降温至0℃以下，滴加70％氟化氢吡啶络合物(4.45mL，约0.17mol)；室温反应36小时，饱和碳酸氢钠淬灭后，乙酸乙酯萃取，干燥，柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，纯化后得泡沫状固体0.7g，是为杂质分子II-2c,产率47％，纯度96％。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.1,137.2,135.8,125.2,124.6,120.7,80.7,71.1,69.8,67.4,66.2,61.0,58.1,50.9,49.0,44.4,41.9,36.9,36.7,35.9,34.1,31.9,29.7,29.4,29.2,23.8,20.8,18.9,17.0,11.9.
化学反应式如下：
Figure BDA0004015585490000082
实施例4
在氮气保护下，将羰基化合物V-1(800mg,3.03mmol,1当量)在脱气DMSO(8mL)中的溶液滴加到水合肼(133mg,3.03mmol,1当量)在脱气DMSO(8mL)中的溶液中，反应，混合物搅拌直至羰基化合物消失(TLC监测，此时反应液呈微黄色)，然后加入氯化亚铜(3.0mg,30.3umol)和氨水(0.5mL)(溶液从微黄色变成蓝色)，得到混合液，并将四氯化碳CCl4(0.93g，6.06mmol)的DMSO溶液在20℃下滴加进混合液，反应，混合物搅拌24小时，用盐酸淬灭(5％)并用二氯甲烷萃取，旋干，硅胶柱层析到化合物VI-1-Cl(430mg,产率为43％，为黄色油状物，HPLC纯度95％。
化学反应式如下：
Figure BDA0004015585490000091
实施例5
将Zn-Cu试剂(1160mg，9.05mmol，10eq)加入圆底烧瓶，抽空置换为氮气，0℃下滴加AcOH(2.6mL，45.25mmol，50当量)，化合物VI-1-Cl(300mg，0.905mmol，1当量)的THF-MeOH溶液，反应完成后过滤，然后用5ml乙醚洗涤，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH为8-9，乙酸乙酯萃取，旋干，液相色谱分离得到化合物IV-1-Cl，139mg，产率52％，HPLC纯度97％。
化学反应式如下：
Figure BDA0004015585490000092
实施例6
向干燥的150mL厚壁耐压瓶中，加入VII-1(103mg，0.28mmol)、IV-1-Cl(100mg，0.34mmol)、甲苯(5mL)、三乙胺(5mL)、四(三苯基膦)钯50mg，密闭反应瓶，110℃反应2小时，TLC(中控：PE:EA＝20:1，碱性高锰酸钾显色，VII-1基本反应完全)，反应液减压浓缩至干，得到浓缩物，浓缩物柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯10:1)，得到中间体90mg，收率51％，纯度94％。
在塑料反应瓶中，将此中间体(80mg，0.13mmol)溶解于四氢呋喃(3mL)，降温至0℃以下，滴加70％氟化氢吡啶络合物(0.19mL，7.4mmol)；室温反应36小时，饱和碳酸氢钠淬灭后，乙酸乙酯萃取，干燥，柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，纯化后得泡沫状固体21mg，是为杂质分子II-1,产率42％，纯度95％。
化学反应式如下：
Figure BDA0004015585490000101
实施例7
在氮气保护下，将羰基化合物V-8(500mg,1.81mmol,1当量)在脱气DMSO(5mL)中的溶液滴加到水合肼(85mg,1.81mmol,1当量)在脱气DMSO(5mL)中的溶液中，反应，混合物搅拌直至羰基化合物消失(TLC监测，此时反应液呈微黄色)，然后加入氯化亚铜(1.8mg,18.1umol)和氨水(0.4mL)(溶液从微黄色变成蓝色)，并将四碘化碳(1.88g，3.62mmol)的DMSO溶液在20℃下滴加进混合液，反应，混合物搅拌24小时，用盐酸淬灭(5％)并用二氯甲烷萃取，旋干，硅胶柱层析到化合物VI-8-I，647mg,产率为68％，为黄色油状物，HPLC纯度93％。
化学反应式如下：
Figure BDA0004015585490000102
实施例8
将Zn-Cu试剂(1.46g，11.4mmol，10eq)加入圆底烧瓶，抽空置换为氮气，0℃下滴加AcOH(3.25mL，57.01mmol，50当量)，化合物VI-8-I(600mg，1.14mmol，1当量)的THF-MeOH溶液，反应完成后过滤，然后用5ml乙醚洗涤，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH为8-9，乙酸乙酯萃取，旋干，液相色谱分离得到化合物IV-8-I，333mg,产率73％，HPLC纯度95％。
化学反应式如下：
Figure BDA0004015585490000111
实施例9
向干燥的150mL厚壁耐压瓶中，加入VII-2(144mg，0.60mmol)、IV-8-I(300mg，0.75mmol)、甲苯(5mL)、三乙胺(5mL)、四(三苯基膦)钯0.2g，密闭反应瓶，110℃反应2小时，TLC(中控：PE:EA＝20:1，碱性高锰酸钾显色，VII-2基本反应完全)，反应液减压浓缩至干，得到浓缩物，浓缩物柱层析纯化(庚烷:乙酸乙酯10:1)，得到中间体230mg，收率75％，纯度80％；
在塑料反应瓶中，将此中间体(200mg，0.39mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)，降温至0℃以下，滴加70％氟化氢吡啶络合物(0.60mL，约21.90mmol)；室温反应36小时，饱和碳酸氢钠淬灭后，乙酸乙酯萃取，干燥，柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，纯化后得泡沫状固体76mg，是为杂质分子II-8,产率49％，纯度95％。
化学反应式如下：
Figure BDA0004015585490000112
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (9)

1.一种维生素D类药物顺式异构体杂质的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)化合物V溶于有机溶剂中，加入四卤化物和活化试剂，进行烯基化反应得到化合物VI；
(2)加入还原试剂进行单脱卤反应，得到化合物IV；
(3)在钯催化剂的作用下，将化合物IV和化合物VII进行烯炔烯基化环化反应，得到Z-构型的化合物II；
化学反应式如下：
2.根据权利要求1所述的一种维生素D类药物顺式异构体杂质的合成方法，其特征在于：所述四卤化物选自四氯化碳、四溴化碳、四碘化碳中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的一种维生素D类药物顺式异构体杂质的合成方法，其特征在于：所述活化试剂为三芳基膦烷或三烷基膦烷。
4.根据权利要求1所述的一种维生素D类药物顺式异构体杂质的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)的反应温度为0-50℃。
5.根据权利要求1所述的一种维生素D类药物顺式异构体杂质的合成方法，其特征在于：所述还原试剂选自有机锂试剂、格式试剂、有机锡试剂、锌粉、铁粉中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的一种维生素D类药物顺式异构体杂质的合成方法，其特征在于：所述化合物VII选自VII-1、VII-2、VII-3中的任意一种，化学结构式如下：
7.根据权利要求1所述的一种维生素D类药物顺式异构体杂质的合成方法，其特征在于：所述VI选自VI-1-X、VI-2-X、VI-3-X、VI-4-X、VI-5-X、VI-6-X、VI-7-X、VI-8-X中的任意一种，所述VI-1-X、VI-2-X、VI-3-X、VI-4-X、VI-5-X、VI-6-X、VI-7-X、VI-8-X的结构式分别如下：
8.根据权利要求1所述的一种维生素D类药物顺式异构体杂质的合成方法，其特征在于：所述IV选自IV-1-X、IV-2-X、IV-3-X、IV-4-X、IV-5-X、IV-6-X、IV-7-X、IV-8-X中的任意一种，所述IV-1-X、IV-2-X、IV-3-X、IV-4-X、IV-5-X、IV-6-X、IV-7-X、IV-8-X的结构式分别如下：
9.根据权利要求1所述的一种维生素D类药物顺式异构体杂质的合成方法，其特征在于：所述II选自II-1、II-2a、II-2b、II-2c、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7、II-8中的任意一种，所述II-1、II-2a、II-2b、II-2c、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7、II-8的结构式分别如下：
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