KR100695266B1 - 코엔자임 ｑ 또는 비타민 ｋ의 합성에 이용되는 중간체의제조 방법 - Google Patents

코엔자임 ｑ 또는 비타민 ｋ의 합성에 이용되는 중간체의제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 코엔자임Q 및 비타민K 를 제조하기 위한 중간물질로 이용되는 코엔자임Q 중간체 또는 비타민K 중간체의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명은 파라-하이드로퀴논(p-hydroquinone)화합물과 (E)-4-할로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 또는 (E)-4-하이드록시-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐을 프리델-크라프트(Fridel-Crafts)반응시켜 코엔자임Q 중간체 또는 비타민K 중간체를 합성하는 방법에 있어서, 상기 파라-하이드로퀴논(p-hydroquinone)화합물과 상기 (E)-4-할로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 또는 (E)-4-하이드록시-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐을 유기용매에 녹인 다음, 파라-하이드로퀴논에 대하여 루이스 산 FeCl3 또는 SnCl4 0.08 ~ 0.50 당량 또는 ZnCl2 2.0 ~ 4.0 당량을 첨가하거나, 이미 합성된 코엔자임 Q 중간체 또는 비타민 K 중간체의 재분해를 방지하기 위하여 라디칼 제거제 0.01 ~ 0.5 당량을 더 첨가한 후, 15 ~ 24 시간 반응시키는 것을 특징으로 하여, 약 90% 이상의 고수율의 코엔자임 Q 중간체 및 비타민 K 중간체를 제공하며, 100% 트랜스 구조(E 구조) 또는 E/Z = 20/1 이상의 중간체를 제공한다.
코엔자임 Q(Coenzyme Q), 비타민 K(Vitamin K), 프리델-크라프트 반응 (Friedel-Crafts reaction), 루이스 산(Lewis acid), 라디칼 제거제(radical scavenger)

Description

코엔자임 Ｑ 또는 비타민 Ｋ의 합성에 이용되는 중간체의 제조 방법{Method for producing intermediates used for syntheses of coenzyme Q or vitamin K}
본 발명은 폴리프레닐 체인을 가지는 파라-퀴논계 화합물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 하기 화학식 1로 표시되는 코엔자임 Q 및 비타민 K를 제조하기 위한 중간물질로 이용되는 하기 화학식 2로 표시되는 코엔자임 Q(Coenzyme Q) 중간체 또는 비타민 K 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112005054243816-pat00001
상기 식에서 코엔자임 Q-10은 R이 OCH3 , n=9인 경우이고, 비타민K 2(20)는 R-R이 CH=CH-CH=CH, n=3인 경우이다.
[화학식 2]
Figure 112005054243816-pat00002
상기 식에서 코엔자임 Q-10은 R이 OCH3이고, 비타민K 2(20)는 R-R이 CH=CH-CH=CH이고, P는 H, C1~C10의 알킬, 벤질, 메톡시메틸(MOM), 메톡시에톡시메틸(MEM) 등의 보호기(protecting group)이다.
코엔자임 Q-10은 일명 "유비퀴논(ubiquinone)"이라 불리는 데, 이는 체내에 널리 분포하기 때문이다. 코엔자임Q-10은 특히 에너지 생성기관인 미토콘드리아(mitochondria)에 가장 많이 존재한다. 코엔자임Q-10은 강력한 항산화제로서 자유 라디칼(free radicals)로부터 발생될 수 있는 여러가지 체내 손상을 억제시켜준다. 또한 체내 세포막에서 중요한 항산화 작용을 하는 비타민 E를 보존시켜주며, 세포 에너지 생성에도 관여하는 것으로 보고된 바 있고, 몇몇 연구에서 심장근에 문제가 생겨 발생하는 심근병(cardiomyopathy)에 이로운 효과를 보이며, 산소부족에 대해 심장이 견딜 수 있는 능력을 향상시키는 것으로 나타났다. 코엔자임은 인간 연령이 증가함에 따라 일반적으로 체내 합성량이 감소되는 것으로 알려져 있어서, 이를 음식물에서 섭취하여 충족시키는 방법이 강구되어 왔으나, 음식물로부터 섭취되는 양만으로는 불충분하기 때문에 이들을 영양제의 형태로 공급하기 위한 다양한 합성법 개발에 많은 연구가 집중되고 있다. 코엔자임 Q-6은 빵효모에 많이 함유되어 있고, 코엔자임Q-10은 고등동물에 함유되어 있다. 세포내 전자전달계의 산화환원반응에 관여하며 플라빈(flavin) 공역 탈수소효소에서 전자를 받아들여 이것을 시토크롬(cytochrome)계로 전달하며 세포내 호기적 대사에 관계한다. 코엔자임Q는 리포산(lipoic acid), 오로트산(orotic acid)와 마찬가지로 세포 내에서 합성되며 생물계에 널리 분포하고 있으며 비타민 K2 와 화학구조나 성질이 비슷하다.
비타민 K2는 메나퀴논(menaquinone)으로도 불리기도 하는 데, 일반적으로 혈액의 정상적인 응고작용에 필요한 역할을 담당하는 것으로 알려져 있다.
코엔자임 Q와 비타민 K2은 구조적으로 상당히 유사하며 상기 화학식 1에 보이는 바와 같이 파라-퀴논고리에 폴리프레닐 체인이 부착되어 있는 구조를 가지고 있다. 따라서, 이들 천연물 합성법의 우수성은 파라-퀴논 고리와 폴리프레닐 체인을 얼마나 효율적으로 연결하느냐에 달려있으며, 이때 폴리프레닐 체인의 이중결합이 자연물과 유사한 트랜스 구조(E 타입)를 유지하여야 생화학적 활성이 높은 것으로 알려져 있다.
종래 퀴논 고리와 폴리프레닐 체인을 결합하는 방법으로는 하기 반응식 1에도시되는 바와 같이, 필요한 치환기를 함유하는 하이드로퀴논 화합물과 요구되는 길이의 폴리프레닐 체인 화합물을 프리델-크라프트(Friedel-Crafts) 반응시켜 직접 결합하는 방법이 제시되었다. 그러나, 상기 방법은 루이스 산(Lewis acid) 또는 무기산 등을 이용하는 조건에서 폴리프레닐 체인의 자체 고리화 반응 및 하이드로퀴논과의 고리 형성에 의한 크로마놀(chromanol) 생성 등의 부반응으로 인해 반응의 수율이 30%를 넘지 못하는 것으로 알려져 있다.
[반응식 1]
Figure 112005054243816-pat00003
상기 식에서 코엔자임 Q-10은 R이 OCH3 , n=9인 경우이고, 비타민K 2(20)는 R-R이 CH=CH-CH=CH, n=3인 경우이고, P는 H, C1~C10의 알킬, 벤질, 메톡시메틸(MOM), 메톡시에톡시메틸(MEM) 등의 보호기(protecting group)이고, X 는 Cl, Br 등의 할로겐 또는 OH 이다.
상기 문제점을 해결하기 위하여, 화학식 2로 표시되는 C5에 알릴릭설폰 유닛을 함유하고 벤질기 등으로 보호된 파라-하이드로퀴논 화합물을 코엔자임 Q 또는 비타민 K 제조의 중간체로 하여 폴리프레닐 체인 화합물과 쥴리아 방식에 의한 커플링 반응(하기 반응식 2)이 테라오(Terao) 등에 의해 처음 개발되었으며(Journal of Organic Chemistry, 1979 , 44 , 868), 이는 높은 반응 수율과 함께 폴리프레닐 체인이 천연 코엔자임 또는 비타민 K에 존재하는 트랜스 구조(E 타입)의 이중결합을 그대로 유지할 수 있어 매우 효과적인 것으로 인정받고 있다.
[반응식 2]
Figure 112005054243816-pat00004
상기 식에서 코엔자임 Q-10은 R이 OCH3 , n=9인 경우이고, 비타민K 2(20)는 R-R이 CH=CH-CH=CH, n=3인 경우이고, P는 H, C1~C10의 알킬, 벤질, 메톡시메틸(MOM), 메톡시에톡시메틸(MEM) 등의 보호기(protecting group)이고, X 는 Cl, Br 등의 할로겐 또는 OH 이다.
한편, 상기 코엔자임 Q 중간체 또는 비타민 K 중간체를 효율적으로 합성하기 위한 방안으로, 구상호 논문 "The Friedel-Crafts Alylation of a Preny Group Stabilized by a Sulfone Moiety: Expeditious Syntheses of Ubiquinones and Menaquinones"(Jae-Hong Min, Jun-Sup Lee, Jae-Deuk Yang, Sangho Koo.; J. Org . Chem., 2003, 68(20), 7925) 및 관련대응 공개특허 제10-2005-11172호는 보호기를 함유하는 파라-하이드로퀴논 화합물(테트라메톡시톨루엔 또는 1,4-디메톡시-2-메틸나프탈렌)을 할로알릴릭 설폰 또는 하이드록시알릴릭 설폰 화합물과 BF 3˙OEt2, FeCl3, Et2AlCl, SnCl4, ZnCl2, ZnBr2, AlCl3 등의 루이스 산(Lewis acid) 0.1 ~ 1.5 당량 하에서 약 8 ~ 12 시간 동안 프리델-크래프트 반응시킴으로써 코엔자임 Q 중간체 또는 비타민 K 중간체가 합성될 수 있음을 기술하고 있다.
[반응식 3]
Figure 112005054243816-pat00005
상기 식에서 코엔자임 Q-10은 R이 OCH3이고, 비타민K 2(20)는 R-R이 CH=CH-CH=CH이고, P는 H, C1~C10의 알킬, 벤질, 메톡시메틸(MOM), 메톡시에톡시메틸(MEM) 등의 보호기(protecting group)이고, X 는 Cl, Br 등의 할로겐 또는 OH 이다.
그러나, 상기 논문에서 루이스 산으로 FeCl3을 사용하는 경우 출발물질 테트라메톡시톨루엔이 분해되어 반응이 이루어지지 않고, 1,4-디메톡시-2-메틸나프탈렌의 경우는 그 수율이 낮음이 기술되어 있으며, 공개특허에서는 이에 대한 구체적 실시예가 기술되어 있지 않다. 또한, 다른 루이스 산을 사용하는 경우에도 역시 수율이 그다지 높지 않으며, 천연 파라-퀴논계가 가지는 트랜스 구조의 폴리프레닐 화합물의 비율도 E/Z= 약 7/1 이하인 것으로 나타난다.
이에, 본 발명자들은 오늘날 생화학적 및 약리학적으로 중요하게 인식되고 있는 코엔자임 Q와 비타민 K 등의 효율적인 합성 방법을 개발하기 위하여 예의 노력한 결과, 파라-하이드로퀴논 화합물과 (E)-4-할로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 또는 (E)-4-하이드록시-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐의 프리델-크라프트 반응을 진행시키는 데 있어서, 특정한 당량의 특정한 루이스 산을 촉매로 하거나, 상기 루이스 산에 특정한 당량의 라디칼 제거제(radical scavenger)를 더 첨가하여 장시간 반응시키는 경우 매우 높은 수율의 화학식 2의 코엔자임 Q 중간체 및 비타민 K 중 간체가 합성되는 것을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명에 따른 코엔자임 Q 중간체 및 비타민 K 중간체 제조 방법은 약 90% 이상의 고수율의 코엔자임 Q 중간체 및 비타민 K 중간체를 제공하며, 100% 트랜스 구조(E 구조) 또는 E/Z = 20/1 이상의 중간체를 제공한다.
이하, 본 발명의 코엔자임Q 중간체 또는 비타민K 중간체 제조 방법을 상세히 설명한다.
코엔자임Q 중간체 또는 비타민K 중간체 제조 방법은 하기 화학식 3의 파라-하이드로퀴논(p-hydroquinone)화합물과 하기 화학식 4의 (E)-4-할로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 또는 (E)-4-하이드록시-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐을 프리델-크라프트(Fridel-Crafts)반응시켜 하기 화학식 2의 코엔자임Q 중간체 또는 비타민K 중간체를 합성하는 방법에 있어서,
상기 파라-하이드로퀴논(p-hydroquinone)화합물과 상기 (E)-4-할로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 또는 (E)-4-하이드록시-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐을 유기용매에 녹인 다음, 파라-하이드로퀴논에 대하여 루이스 산 FeCl3 또는 SnCl4 0.08 ~ 0.50 당량을 첨가한 후, 15 ~ 24 시간 반응시키는 것을 특징으로 한다.
[화학식 3]
Figure 112005054243816-pat00006
상기 식에서 코엔자임 Q-10은 R이 OCH3이고, 비타민K 2(20)는 R-R이 CH=CH-CH=CH이고, P는 H, C1~C10의 알킬, 벤질, 메톡시메틸(MOM), 메톡시에톡시메틸(MEM) 등의 보호기(protecting group)이다.
[화학식 4]
Figure 112005054243816-pat00007
상기 식에서, X 는 Cl, Br 등의 할로겐 또는 OH 이다.
[화학식 2]
Figure 112005054243816-pat00008
상기 식에서 코엔자임 Q-10은 R이 OCH3이고, 비타민K 2(20)는 R-R이 CH=CH-CH=CH이고, P는 H, C1~C10의 알킬, 벤질, 메톡시메틸(MOM), 메톡시에톡시메틸(MEM) 등의 보호기(protecting group)이다.
또한, 본 발명은 상기 반응동안 합성되는 코엔자임 Q 중간체 또는 비타민 K 중간체가 재분해되는 것을 방지하기 위하여 상기 루이스 산과 함께 라디칼 제거제(radical scavenger)가 첨가되는 것이 바람직하다. 본 발명의 라디칼 제거제로는 일반적으로 사용되는 어떠한 라디칼 제거제라도 상관없으나, 파라벤조퀴논, DDQ(2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논) 또는 요오드 등인 것이 바람직하고, 상기 파라-하이드로퀴논에 대하여 0.01 ~ 0.5 당량인 것이 바람직하다. 0.01 당량 이하인 경우 수율이 낮고, 0.5 당량 이상인 경우 더 이상 수율에 영향을 주지 않으며 오히려 정제 과정을 어렵게 만든다.
상기 유기용매는 디클로로에탄(CH3CHCl2), 1,2-디클로로에탄(CH2ClCH2Cl), 클로로포름(CHCl3), 디클로로메탄(CH2Cl2), 사염화탄소(CCl4), 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 톨루엔(toluene)인 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 루이스 산 FeCl3 또는 SnCl4 이 파라-하이드로퀴논에 대하여 0.08 당량 이하인 경우 수율이 낮고, 0.50 당량 이상인 경우 부반응이 증가하게 된다.
프리델-크래프트 반은은 일반적으로 20 ~ 80 ℃ 에서 가능하나, 바람직하게는 30 ~ 80 ℃ 에서 이루어지는 것이 바람직하다. 30 ℃ 이하에서는 반응이 거의 진행되지 않는다.
반응시간은 약 15 ~ 24 시간 반응시키는 것이 바람직하다. 8시간 이하인 경 우 E/Z= 약 7/1 이하로 발생하게 된다.
또한, 코엔자임Q 중간체 또는 비타민K 중간체 제조 방법은 파라-하이드로퀴논(p-hydroquinone)화합물과 (E)-4-할로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 또는 (E)-4-하이드록시-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐을 프리델-크라프트(Fridel-Crafts)반응시켜 하기 화학식 3의 코엔자임Q 중간체 또는 비타민K 중간체를 합성하는 방법에 있어서,
상기 파라-하이드로퀴논(p-hydroquinone)화합물과 상기 (E)-4-할로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 또는 (E)-4-하이드록시-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐을 유기용매에 녹인 다음, 파라-하이드로퀴논에 대하여 ZnCl2 2.0 ~ 4.0 당량을 첨가한 후, 15 ~ 24 시간 반응시키는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 반응동안 합성되는 코엔자임 Q 중간체 또는 비타민 K 중간체가 재분해되는 것을 방지하기 위하여 상기 루이스 산과 함께 라디칼 제거제(radical scavenger)가 첨가되는 것이 바람직하다. 본 발명의 라디칼 제거제로는 일반적으로 사용되는 어떠한 라디칼 제거제라도 상관없으나, 파라벤조퀴논, DDQ(2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논) 또는 요오드 등인 것이 바람직하고, 상기 파라-하이드로퀴논에 대하여 0.01 ~ 0.5 당량인 것이 바람직하다. 0.01 당량 이하인 경우 수율이 낮고, 0.5 당량 이상인 경우 더 이상 수율에 영향을 주지 않으며 오히려 정제 과정을 어렵게 만든다.
상기 유기용매는 디클로로에탄(CH3CHCl2), 1,2-디클로로에탄(CH2ClCH2Cl), 클 로로포름(CHCl3), 디클로로메탄(CH2Cl2), 사염화탄소(CCl4), 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 톨루엔(toluene)인 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 루이스 산 ZnCl2 이 파라-하이드로퀴논에 대하여 2.0 당량 이하 또는 4.0 이상인 경우 수율이 낮고, 부반응이 증가하게 된다.
프리델-크래프트 반은은 일반적으로 20 ~ 80 ℃ 에서 가능하나, 바람직하게는 30 ~ 80 ℃ 에서 이루어지는 것이 바람직하다. 30 ℃ 이하에서는 반응이 거의 진행되지 않는다.
반응시간은 약 15 ~ 24 시간 반응시키는 것이 바람직하다. 8시간 이하인 경우 E/Z= 약 7/1 이하로 발생하게 된다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 코엔자임Q 중간체 또는 비타민K 중간체 제조 방법을 상세히 설명한다. 다만, 본 실시예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 보호범위가 이에 한정되는 것은 결코 아니다.
하기 반응식 4는 실시예 1 내지 16 에서의 반응식이다.
[반응식 4]
Figure 112005054243816-pat00009
상기 식에서, X는 Cl, Br 등의 할로겐 또는 OH 이다.
[ 실시예 1] 코엔자임Q 중간체 제조( FeCl 3 0.08 당량 )
테트라메톡시톨루엔 (2.51g, 11.8mmol)과 (E)-4-클로로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 (2.42g, 9.90mmol)을 디클로로에탄(26mL)에 녹이고 루이스 산 FeCl3 (0.16g 0.99mmol)를 첨가한 다음, 40 ℃에서 15시간 동안 반응시키고 실온으로 식힌 다음 포화 염화암모늄(NH4Cl) 수용액으로 닦아 낸 다음, 다시 중탄산나트륨 수용액으로 닦고, 무수 황산나트륨(Na2SO4)을 이용하여 수분을 제거하고, 필터하고, 감압 농축시킨 다음, 실리카겔을 이용한 크로마토그래피의 방법으로 정제하여 코엔자임Q 중간체를 (3.90g, 9.28mmol, 100% E) 93.7%의 수율로 얻었다.
[ 실시예 2] 코엔자임Q 중간체 제조( FeCl 3 0.08 당량 , 라디칼 제거제 0.017 당량 )
실시예 1과 동일한 방법으로 실시하되, 테트라메톡시톨루엔 (2.50g, 11.8mmol)과 (E)-4-클로로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 (2.41g, 9.89mmol)를 디클로로메탄(24mL)에 녹이고 FeCl3 (0.16g 0.99mmol)와 라디칼 제거제 파라벤조퀴논(254mg, 0.2mmol)를 첨가한 뒤, 40 ℃에서 20시간 동안 반응시키고, 정제하여 코엔자임Q 중간체를 (3.92g, 9.32mmol, 100% E) 94.2%의 수율로 얻었다.
[ 실시예 3] 코엔자임Q 중간체 제조( FeCl 3 0.08 당량 , 라디칼 제거제 0.042 당량)
실시예 1과 동일한 방법으로 실시하되, 테트라메톡시톨루엔 (2.50g, 11.8mmol)과 (E)-4-클로로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 (2.41g, 9.89mmol)를 디클로로메탄(24mL)에 녹이고 FeCl3 (0.16g 0.99mmol)와 라디칼 제거제 파라벤조퀴논(0.635g, 0.5mmol)를 첨가한 뒤, 40 ℃에서 20시간 동안 반응시키고, 정제하여 코엔자임Q 중간체를 (3.92g, 9.32mmol, 100% E) 94.2%의 수율로 얻었다.
[ 실시예 4] 코엔자임Q 중간체 제조( FeCl 3 0.15 당량 )
실시예 1과 동일한 방법으로 실시하되, 테트라메톡시톨루엔 (2.50g, 11.8mmol)과 (E)-4-클로로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 (2.41g, 9.89mmol)를 디클로로메탄(24mL)에 녹이고 FeCl3 (0.29g 1.79mmol)를 첨가한 뒤, 40 ℃에서 20시간 동안 반응시키고, 정제하여 코엔자임Q 중간체를 (3.88g, 9.23mmol, 100% E) 93.2%의 수율로 얻었다.
[ 실시예 5] 코엔자임Q 중간체 제조( FeCl 3 0.24 당량 )
실시예 1과 동일한 방법으로 실시하되, 테트라메톡시톨루엔 (2.51g, 11.8mmol)과 (E)-4-클로로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 (2.41g, 9.89mmol)를 디클로로에탄(25mL)에 녹이고 FeCl3 (0.45g 2.78mmol)를 첨가한 뒤, 60 ℃에서 20시간 동안 반응시키고, 정제하여 코엔자임Q 중간체를 (3.82g, 9.09mmol, 100% E) 91.8%의 수율로 얻었다.
[ 실시예 6] 코엔자임Q 중간체 제조( FeCl 3 0.48 당량 )
실시예 1과 동일한 방법으로 실시하되, 테트라메톡시톨루엔 (2.50g, 11.8mmol)과 (E)-4-클로로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 (2.41g, 9.89mmol)를 클로로포름(25mL)에 녹이고 FeCl3 (0.92g 5.68mmol)를 첨가한 뒤, 60 ℃에서 24시간 동안 반응시키고, 정제하여 코엔자임Q 중간체를 (3.67g, 8.73mmol, 100% E) 88.2%의 수율로 얻었다.
[ 실시예 7] 코엔자임Q 중간체 제조( FeCl 3 1.10 당량 )
실시예 1과 동일한 방법으로 실시하되, 테트라메톡시톨루엔 (2.50g, 11.8mmol)과 (E)-4-클로로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 (2.41g, 9.89mmol)를 디클로로메탄(24mL)에 녹이고 FeCl3 (2.10g 12.9mmol)를 첨가한 뒤, 60 ℃에서 24시간 동안 반응시키고, 정제하여 코엔자임Q 중간체를 (2.87g, 6.83mmol, E/Z=6/1) 68%의 수율로 얻었다.
[ 실시예 8] 코엔자임Q 중간체 제조( SnCl 4 0.16 당량 )
실시예 1과 동일한 방법으로 실시하되, 테트라메톡시톨루엔 (2.50g, 11.8mmol)과 (E)-4-클로로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 (2.41g, 9.89mmol)를 디클 로로메탄(24mL)에 녹이고 SnCl4 (1.86ml, 1.85mmol)를 첨가한 뒤, 40 ℃에서 20시간 동안 반응시키고, 정제하여 코엔자임Q 중간체를 (3.56g, 8.47mmol, E/Z=20/1) 85.6%의 수율로 얻었다.
[ 실시예 9] 코엔자임Q 중간체 제조( SnCl 4 0.26 당량 )
실시예 1과 동일한 방법으로 실시하되, 테트라메톡시톨루엔 (2.51g, 11.8mmol)과 (E)-4-클로로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 (2.41g, 9.89mmol)를 디클로로에탄(25mL)에 녹이고 SnCl4 (2.90ml, 2.90mmol)를 첨가한 뒤, 60 ℃에서 20시간 동안 반응시키고, 정제하여 코엔자임Q 중간체를 (3.52g, 8.37mmol, E/Z=20/1) 84.6%의 수율로 얻었다.
[ 실시예 10] 코엔자임Q 중간체 제조( SnCl 4 0.51 당량 )
실시예 1과 동일한 방법으로 실시하되, 테트라메톡시톨루엔 (2.50g, 11.8mmol)과 (E)-4-클로로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 (2.41g, 9.89mmol)를 클로로포름(25mL)에 녹이고 SnCl4 (6.00ml, 6.00mmol)를 첨가한 뒤, 60 ℃에서 24시간 동안 반응시키고, 정제하여 코엔자임Q 중간체를 (3.26g, 7.75mmol, E/Z=20/1) 78.4%의 수율로 얻었다.
[ 실시예 11] 코엔자임Q 중간체 제조( ZnCl 2 1.95 당량 )
실시예 1과 동일한 방법으로 실시하되, 테트라메톡시톨루엔 (2.50g, 11.8mmol)과 (E)-4-클로로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 (2.41g, 9.89mmol)를 디클로로메탄(24mL)에 녹이고 ZnCl2 (3.14g 23mmol)를 첨가한 뒤, 40 ℃에서 20시간 동안 반응시키고, 정제하여 코엔자임Q 중간체를 (3.90g, 9.27mmol, E/Z=20/1) 93.6%의 수율로 얻었다.
[ 실시예 12] 코엔자임Q 중간체 제조( ZnCl 2 2.97 당량 )
실시예 1과 동일한 방법으로 실시하되, 테트라메톡시톨루엔 (2.51g, 11.8mmol)과 (E)-4-클로로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 (2.41g, 9.89mmol)를 디클로로에탄(25mL)에 녹이고 ZnCl2 (4.78g 35mmol)를 첨가한 뒤, 60 ℃에서 20시간 동안 반응시키고, 정제하여 코엔자임Q 중간체를 (3.66g, 8.71mmol, E/Z=20/1) 87.9%의 수율로 얻었다.
[ 실시예 13] 코엔자임Q 중간체 제조( ZnCl 2 4.24 당량 )
실시예 1과 동일한 방법으로 실시하되, 테트라메톡시톨루엔 (2.50g, 11.8mmol)과 (E)-4-클로로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 (2.41g, 9.89mmol)를 클로로포름(25mL)에 녹이고 ZnCl2 (6.82g 50mmol)를 첨가한 뒤, 60 ℃에서 24시간 동안 반응시키고, 정제하여 코엔자임Q 중간체를 (3.82g, 9.09mmol, E/Z=20/1) 91.8%의 수율로 얻었다.
[ 실시예 14] 코엔자임Q 중간체 제조( FeCl 3 0.15 당량 )
실시예 1과 동일한 방법으로 실시하되, 테트라메톡시톨루엔 (2.50g, 11.8mmol)과 (E)-4-하이드록시-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 (2.24g, 9.90mmol)를 디클로로메탄(24mL)에 녹이고 FeCl3 (0.29g 1.79mmol)를 첨가한 뒤, 40 ℃에서 20시간 동안 반응시키고, 정제하여 코엔자임Q 중간체를 (3.42g, 8.14mmol, 100% E) 82.2%의 수율로 얻었다.
[ 실시예 15] 코엔자임Q 중간체 제조( SnCl 4 0.16 당량 )
실시예 1과 동일한 방법으로 실시하되, 테트라메톡시톨루엔 (2.50g, 11.8mmol)과 (E)-4-하이드록시-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 (2.24g, 9.90mmol)를 디클로로메탄(24mL)에 녹이고 SnCl4 (1.86ml, 1.85mmol)를 첨가한 뒤, 40 ℃에서 20시간 동안 반응시키고, 정제하여 코엔자임Q 중간체를 (3.26g, 7.76mmol, E/Z=20/1) 78.4%의 수율로 얻었다.
[ 실시예 16] 코엔자임Q 중간체 제조( ZnCl 2 2.97 당량 )
실시예 1과 동일한 방법으로 실시하되, 테트라메톡시톨루엔 (2.51g, 11.8mmol)과 (E)-4-하이드록시-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 (2.24g, 9.90mmol)를 디클로로에탄(25mL)에 녹이고 ZnCl2 (4.78g 35mmol)를 첨가한 뒤, 60 ℃에서 20시간 동안 반응시키고, 정제하여 코엔자임Q 중간체를 (3.41g, 8.11mmol, E/Z=20/1) 82%의 수율로 얻었다.
하기 반응식 5는 실시예 17 내지 32 에서의 반응식이다.
[반응식 5]
Figure 112005054243816-pat00010
상기 식에서, X는 Cl, Br 등의 할로겐 또는 OH 이다.
[ 실시예 17] 비타민K 중간체 제조( FeCl 3 0.08 당량 )
1,4-디메톡시-2-메틸나프탈렌 (2.38g, 11.8mmol)과 (E)-4-클로로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 (2.42g, 9.90mmol)을 디클로로에탄(26mL)에 녹이고 루이스 산 FeCl3 (0.16g 0.99mmol)를 첨가한 다음, 40 ℃에서 15시간 동안 반응시키고 실온으로 식힌 다음 포화 염화암모늄(NH4Cl) 수용액으로 닦아 낸 다음, 다시 중탄산나트륨 수용액으로 닦고, 무수 황산나트륨(Na2SO4)을 이용하여 수분을 제거하고, 필터하고, 감압 농축시킨 다음, 실리카겔을 이용한 크로마토그래피의 방법으로 정제하여 비타민K 중간체를 (3.80g, 9.28mmol, 100% E) 93.6%의 수율로 얻었다.
[ 실시예 18] 비타민K 중간체 제조( FeCl 3 0.08 당량 , 라디칼 제거제 0.017 당량 )
실시예 17과 동일한 방법으로 실시하되, 1,4-디메톡시-2-메틸나프탈렌 (2.38g, 11.8mmol)과 (E)-4-클로로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 (2.41g, 9.89mmol)를 디클로로메탄(24mL)에 녹이고 FeCl3 (0.16g 0.99mmol)와 라디칼 제거제 파라벤조퀴논(254mg, 0.2mmol)를 첨가한 뒤, 40 ℃에서 20시간 동안 반응시키고, 정제하여 비타민K 중간체를 (3.81g, 9.30mmol, 100% E) 93.8%의 수율로 얻었다.
[ 실시예 19] 비타민K 중간체 제조( FeCl 3 0.08 당량 , 라디칼 제거제 0.042 당량 )
실시예 17과 동일한 방법으로 실시하되, 1,4-디메톡시-2-메틸나프탈렌 (2.38g, 11.8mmol)과 (E)-4-클로로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 (2.41g, 9.89mmol)를 디클로로메탄(24mL)에 녹이고 FeCl3 (0.16g 0.99mmol)와 라디칼 제거제 파라벤조퀴논(0.635g, 0.5mmol)를 첨가한 뒤, 40 ℃에서 20시간 동안 반응시키고, 정제하여 비타민K 중간체를 (3.81g, 9.30mmol, 100% E) 93.8%의 수율로 얻었다.
[ 실시예 20] 비타민K 중간체 제조( FeCl 3 0.15 당량 )
실시예 17과 동일한 방법으로 실시하되, 1,4-디메톡시-2-메틸나프탈렌 (2.38g, 11.8mmol)과 (E)-4-클로로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 (2.41g, 9.89mmol)를 디클로로메탄(24mL)에 녹이고 FeCl3 (0.29g 1.79mmol)를 첨가한 뒤, 40 ℃에서 20시간 동안 반응시키고, 정제하여 비타민K 중간체를 (3.76g, 9.23mmol, 100% E) 93.1%의 수율로 얻었다.
[ 실시예 21] 비타민K 중간체 제조( FeCl 3 0.24 당량 )
실시예 17과 동일한 방법으로 실시하되, 1,4-디메톡시-2-메틸나프탈렌 (2.38g, 11.8mmol)과 (E)-4-클로로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 (2.41g, 9.89mmol)를 디클로로에탄(25mL)에 녹이고 FeCl3 (0.45g 2.78mmol)를 첨가한 뒤, 60 ℃에서 20시간 동안 반응시키고, 정제하여 비타민K 중간체를 (3.72g, 9.09mmol, 100% E) 92%의 수율로 얻었다.
[ 실시예 22] 비타민K 중간체 제조( FeCl 3 0.48 당량 )
실시예 17과 동일한 방법으로 실시하되, 1,4-디메톡시-2-메틸나프탈렌 (2.38g, 11.8mmol)과 (E)-4-클로로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 (2.41g, 9.89mmol)를 클로로포름(25mL)에 녹이고 FeCl3 (0.92g 5.68mmol)를 첨가한 뒤, 60 ℃에서 24시간 동안 반응시키고, 정제하여 비타민K 중간체를 (3.57g, 8.73mmol, 100% E) 88.2%의 수율로 얻었다.
[ 실시예 23] 비타민K 중간체 제조( FeCl 3 1.10 당량 )
실시예 17과 동일한 방법으로 실시하되, 1,4-디메톡시-2-메틸나프탈렌 (2.38g, 11.8mmol)과 (E)-4-클로로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 (2.41g, 9.89mmol)를 디클로로메탄(24mL)에 녹이고 FeCl3 (2.10g 12.9mmol)를 첨가한 뒤, 60 ℃에서 24시간 동안 반응시키고, 정제하여 비타민K 중간체를 (2.80g, 6.83mmol, E/Z=6/1) 68%의 수율로 얻었다.
[ 실시예 24] 비타민K 중간체 제조( SnCl 4 0.16 당량 )
실시예 17과 동일한 방법으로 실시하되, 1,4-디메톡시-2-메틸나프탈렌 (2.38g, 11.8mmol)과 (E)-4-클로로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 (2.41g, 9.89mmol)를 디클로로메탄(24mL)에 녹이고 SnCl4 (1.86ml, 1.85mmol)를 첨가한 뒤, 40 ℃에서 20시간 동안 반응시키고, 정제하여 비타민K 중간체를 (3.46g, 8.47mmol, E/Z=20/1) 85.7%의 수율로 얻었다.
[ 실시예 25] 비타민K 중간체 제조( SnCl 4 0.26 당량 )
실시예 17과 동일한 방법으로 실시하되, 1,4-디메톡시-2-메틸나프탈렌 (2.38g, 11.8mmol)과 (E)-4-클로로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 (2.41g, 9.89mmol)를 디클로로에탄(25mL)에 녹이고 SnCl4 (2.90ml, 2.90mmol)를 첨가한 뒤, 60 ℃에서 20시간 동안 반응시키고, 정제하여 비타민K 중간체를 (3.42g, 8.37mmol, E/Z=20/1) 84.6%의 수율로 얻었다.
[ 실시예 26] 비타민K 중간체 제조( SnCl 4 0.51 당량 )
실시예 17과 동일한 방법으로 실시하되, 1,4-디메톡시-2-메틸나프탈렌 (2.38g, 11.8mmol)과 (E)-4-클로로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 (2.41g, 9.89mmol)를 클로로포름(25mL)에 녹이고 SnCl4 (6.00ml, 6.00mmol)를 첨가한 뒤, 60 ℃에서 24시간 동안 반응시키고, 정제하여 비타민K 중간체를 (3.17g, 7.75mmol, E/Z=20/1) 78.5%의 수율로 얻었다.
[ 실시예 27] 비타민K 중간체 제조( ZnCl 2 1.95 당량 )
실시예 17과 동일한 방법으로 실시하되, 1,4-디메톡시-2-메틸나프탈렌 (2.38g, 11.8mmol)과 (E)-4-클로로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 (2.41g, 9.89mmol)를 디클로로메탄(24mL)에 녹이고 ZnCl2 (3.14g 23mmol)를 첨가한 뒤, 40 ℃에서 20시간 동안 반응시키고, 정제하여 비타민K 중간체를 (3.80g, 9.27mmol, E/Z=20/1) 93.8%의 수율로 얻었다.
[ 실시예 28] 비타민K 중간체 제조( ZnCl 2 2.97 당량 )
실시예 17과 동일한 방법으로 실시하되, 1,4-디메톡시-2-메틸나프탈렌 (2.38g, 11.8mmol)과 (E)-4-클로로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 (2.41g, 9.89mmol)를 디클로로에탄(25mL)에 녹이고 ZnCl2 (4.78g 35mmol)를 첨가한 뒤, 60 ℃에서 20시간 동안 반응시키고, 정제하여 비타민K 중간체를 (3.56g, 8.71mmol, E/Z=20/1) 88%의 수율로 얻었다.
[ 실시예 29] 비타민K 중간체 제조( ZnCl 2 4.24 당량 )
실시예 17과 동일한 방법으로 실시하되, 1,4-디메톡시-2-메틸나프탈렌 (2.38g, 11.8mmol)과 (E)-4-클로로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 (2.41g, 9.89mmol)를 클로로포름(25mL)에 녹이고 ZnCl2 (6.82g 50mmol)를 첨가한 뒤, 60 ℃에서 24시간 동안 반응시키고, 정제하여 비타민K 중간체를 (3.72g, 9.09mmol, E/Z=20/1) 92%의 수율로 얻었다.
[ 실시예 30] 비타민K 중간체 제조( FeCl 3 0.15 당량 )
실시예 17과 동일한 방법으로 실시하되, 1,4-디메톡시-2-메틸나프탈렌 (2.38g, 11.8mmol)과 (E)-4-하이드록시-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 (2.24g, 9.90mmol)를 디클로로메탄(24mL)에 녹이고 FeCl3 (0.29g 1.79mmol)를 첨가한 뒤, 40 ℃에서 20시간 동안 반응시키고, 정제하여 비타민K 중간체를 (3.33g, 8.14mmol, 100% E) 82.4%의 수율로 얻었다.
[ 실시예 31] 비타민K 중간체 제조( SnCl 4 0.16 당량 )
실시예 17과 동일한 방법으로 실시하되, 1,4-디메톡시-2-메틸나프탈렌 (2.38g, 11.8mmol)과 (E)-4-하이드록시-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 (2.24g, 9.90mmol)를 디클로로메탄(24mL)에 녹이고 SnCl4 (1.86ml, 1.85mmol)를 첨가한 뒤, 40 ℃에서 20시간 동안 반응시키고, 정제하여 비타민K 중간체를 (3.17g, 7.76mmol, E/Z=20/1) 78.4%의 수율로 얻었다.
[ 실시예 32] 비타민K 중간체 제조( ZnCl 2 2.97 당량 )
실시예 17과 동일한 방법으로 실시하되, 1,4-디메톡시-2-메틸나프탈렌 (2.38g, 11.8mmol)과 (E)-4-하이드록시-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 (2.24g, 9.90mmol)를 디클로로에탄(25mL)에 녹이고 ZnCl2 (4.78g 35mmol)를 첨가한 뒤, 60 ℃에서 20시간 동안 반응시키고, 정제하여 비타민K 중간체를 (3.32g, 8.11mmol, E/Z=20/1) 82%의 수율로 얻었다.
본 발명에 따른 코엔자임 Q 중간체 및 비타민 K 중간체 제조 방법은 약 90% 이상의 고수율의 코엔자임 Q 중간체 및 비타민 K 중간체를 제공하며, 100% 트랜스 구조(E 구조) 또는 E/Z = 20/1 이상의 중간체를 제공하여, 높은 반응 수율과 함께 폴리프레닐 체인이 천연 코엔자임 또는 비타민 K에 존재하는 트랜스 구조(E 타입) 의 이중결합을 그대로 유지할 수 있어 매우 효과적이다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 3의 파라-하이드로퀴논(p-hydroquinone)화합물과 하기 화학식 4의 (E)-4-할로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 또는 (E)-4-하이드록시-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐을 프리델-크라프트(Fridel-Crafts)반응시켜 하기 화학식 2의 코엔자임Q 중간체 또는 비타민K 중간체를 합성하는 방법에 있어서,
    상기 파라-하이드로퀴논(p-hydroquinone)화합물과 상기 (E)-4-할로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 또는 (E)-4-하이드록시-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐을 유기용매에 녹인 다음, 파라-하이드로퀴논에 대하여 루이스 산 FeCl3 또는 SnCl4 0.08 ~ 0.50 당량 및 라디칼 제거제(radical scavenger)를 첨가한 후, 15 ~ 24 시간 반응시키는 것을 특징으로 하는 고순도의 코엔자임Q 중간체 또는 비타민K 중간체 제조 방법.
    [화학식 3]
    Figure 112006085908101-pat00011
    상기 식에서 코엔자임 Q-10은 R이 OCH3이고, 비타민K 2(20)는 R-R이 CH=CH-CH=CH이고, P는 H, C1~C10의 알킬, 벤질, 메톡시메틸(MOM), 메톡시에톡시메틸(MEM) 등의 보호기(protecting group)이다.
    [화학식 4]
    Figure 112006085908101-pat00012
    상기 식에서, X 는 Cl, Br 등의 할로겐 또는 OH 이다.
    [화학식 2]
    Figure 112006085908101-pat00013
    상기 식에서 코엔자임 Q-10은 R이 OCH3이고, 비타민K 2(20)는 R-R이 CH=CH-CH=CH이고, P는 H, C1~C10의 알킬, 벤질, 메톡시메틸(MOM), 메톡시에톡시메틸(MEM) 등의 보호기(protecting group)이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 라디칼 제거제는 파라벤조퀴논, DDQ(2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논) 또는 요오드이고, 상기 파라-하이드로퀴논에 대하여 0.01 ~ 0.5 당량인 것을 특징으로 하는 코엔자임Q 중간체 또는 비타민K 중간체 제조 방법.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 유기용매는 디클로로에탄(CH3CHCl2), 1,2-디클로로에탄(CH2ClCH2Cl), 클로로포름(CHCl3), 디클로로메탄(CH2Cl2), 사염화탄소(CCl4), 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 톨루엔(toluene)이고, 30 ~ 80 ℃ 에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 코엔자임Q 중간체 또는 비타민K 중간체 제조 방법.
  5. 청구항 1의 파라-하이드로퀴논(p-hydroquinone)화합물과 (E)-4-할로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 또는 (E)-4-하이드록시-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐을 프리델-크라프트(Fridel-Crafts)반응시켜 하기 화학식 3의 코엔자임Q 중간체 또는 비타민K 중간체를 합성하는 방법에 있어서,
    상기 파라-하이드로퀴논(p-hydroquinone)화합물과 상기 (E)-4-할로-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 또는 (E)-4-하이드록시-2-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐을 유기용매에 녹인 다음, 파라-하이드로퀴논에 대하여 ZnCl2 2.0 ~ 4.0 당량 및 라디칼 제거제(radical scavenger)를 첨가한 후, 15 ~ 24 시간 반응시키는 것을 특징으로 하는 고순도의 코엔자임Q 중간체 또는 비타민K 중간체 제조 방법.
  6. 삭제
  7. 제5항에 있어서, 상기 라디칼 제거제는 파라벤조퀴논, DDQ(2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논) 또는 요오드이고, 상기 파라-하이드로퀴논에 대하여 0.01 ~ 0.5 당량인 것을 특징으로 하는 코엔자임Q 중간체 또는 비타민K 중간체 제조 방법.
  8. 제5항 또는 제7항에 있어서, 상기 유기용매는 디클로로에탄(CH3CHCl2), 1,2-디클로로에탄(CH2ClCH2Cl), 디클로로메탄(CH2Cl2), 사염화탄소(CCl4), 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 톨루엔(toluene)이고, 30 ~ 80 ℃ 에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 코엔자임Q 중간체 또는 비타민K 중간체 제조 방법.
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JPS5520752A (en) 1978-08-02 1980-02-14 Kuraray Co Ltd Hydroquinone derivative and its preparation
JPS5528960A (en) 1978-08-22 1980-02-29 Kuraray Co Ltd Hydroquinone compound and its preparation
JPS55149244A (en) 1979-05-08 1980-11-20 Kuraray Co Ltd Hydroquinone derivative and its prepartion
JPS56122324A (en) 1980-03-03 1981-09-25 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd Novel hydroquinone derivative and its preparation
KR20050011172A (ko) * 2003-07-22 2005-01-29 구상호 코엔자임 큐와 비타민 케이의 합성에 효율적으로 사용되는알릴릭 설폰기를 함유하는 파라-하이드로퀴논 화합물의합성 방법

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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