KR20050011172A

KR20050011172A - 코엔자임 큐와 비타민 케이의 합성에 효율적으로 사용되는알릴릭 설폰기를 함유하는 파라-하이드로퀴논 화합물의합성 방법

Info

Publication number: KR20050011172A
Application number: KR1020030050157A
Authority: KR
Inventors: 구상호; 민재홍; 이준섭; 양재덕
Original assignee: 구상호
Priority date: 2003-07-22
Filing date: 2003-07-22
Publication date: 2005-01-29
Also published as: KR100514494B1

Abstract

본 발명은 코엔자임 Q 및 비타민 K 등으로 대표되는, 폴리프레닐 체인을 함유하는 파라-퀴논 계통의 천연물(화학식 1)의 효율적인 합성에 있어서, 중요한 중간체인 C5 트랜스-알릴릭 설폰기를 함유하고 알킬기로 보호되어진 파라-하이드로퀴논 화합물(화학식 2)의 효율적인 합성법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 제조가 용이하고, 알킬기로 보호되어진 파라-하이드로퀴논 화합물 [A]와 (E)-4-할로-3-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 [E] 또는 (E)-4-하이드록시-3-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 [F]와의 루이스 산 조건에서 프리델-크라프트의 단일 단계 반응에 의하여 화학식 2의 화합물을 효율적으로 합성하는 방법이 제공된다.

상기 화학식 1, 2에서 R은 CH₃O 또는 R-R 이 CH=CH-CH=CH 인 경우이며, n은 1이상 10이하의 정수, P는 탄소수 10 이하의 알킬기를 의미한다.

Description

코엔자임 큐와 비타민 케이의 합성에 효율적으로 사용되는 알릴릭 설폰기를 함유하는 파라-하이드로퀴논 화합물의 합성 방법 {Synthetic method of the para-hydroquinone compound containing allylic sulfone moiety that can be efficiently utilized for the preparation of coenzyme Q and vitamin K}

폴리프레닐(polyprenyl) 체인을 함유하는 파라-퀴논(p-quinone)류의 천연물들은 생화학적으로 그리고 약학적으로 매우 중요한 물질들로서, 이들의 생화학적 작용에 관한 연구 뿐만아니라 유기화학적 합성법에 관한 연구들이 활발히 진행되고 있다. 유비퀴논(ubiquinone)으로 알려져 있는 코엔자임(coenzyme) Q는 모든 세포의 미토콘드리아에 산재해 있으며, 호흡을 통한 전자전달계의 산화 환원 반응에 참여하여 생명체에 에너지를 공급해주는 중요한 역할을 담당하고 있다. 특히, 사람의 미토콘드리아에 존재하는 코엔자임 Q-10은 심부전증, 고혈압 등의 심장관련 질병에 대한 치료효과를 보여주는 것으로 알려져 있다. 한편, 메나퀴논(menaquinone)으로도 불리는 비타민 K₂는 혈액의 정상적인 응고작용에 필요한 역할을 담당하는 것으로 알려져 있다.

이들 천연물들은 음식물로 부터 공급되거나, 체내에서 합성될 수 있는데, 나이가 들면서 체내에서 합성되는 양이 급격히 감소되며, 음식물로부터 섭취 되는 양만으로는 불충분하기 때문에 이들을 영양제의 형태로 공급하기 위한 합성법 개발에 많은 연구가 집중되고 있다. 유비퀴논과 메나퀴논은 구조적으로 상당히 유사하며 파라-퀴논고리에 폴리프레닐 체인이 부착되어 있는 구조를 가지고 있다. 따라서, 이들 천연물 합성법의 우수성은 파라-퀴논 고리와 폴리프레닐 체인을 얼마나 효율적으로 연결하느냐에 달려있으며, 이 때 폴리프레닐 체인의 이중결합이 트랜스 구조를 유지하여야 높은 생화학적 활성도를 기대할 수 있다.

퀴논 고리와 폴리프레닐 체인을 결합하는 방법으로 반응식 1의 방식 1에 나타낸 것과 같이 필요한 치환기를 함유하는 하이드로퀴논 화합물 [A]와 필요한 길이의 폴리프레닐 체인 화합물 [B]를 프리델-크라프트(Friedel-Crafts) 반응을 이용하여 직접 결합하는 방법을 들수 있다. 그러나, 이 방법은 루이스 산(Lewis acid) 또는 무기 산 등을 이용하는 조건에서 폴리프레닐 체인의 자체 고리화 반응 및 하이드로퀴논과의 고리 형성에 의한 크로마놀(chromanol) 생성 등의 부반응으로 인해 반응의 수율이 30%를 넘지 못하는 것으로 알려져 있다.

한편, 화학식 2로 표시되는 C5 알릴릭설폰 유닛을 함유하고 벤질기 등으로 보호된 파라-하이드로퀴논 화합물과 폴리프레닐 체인 화합물 [C]와의 쥴리아 방식에 의한 결합 반응은 (반응식 1, 방식 2), 테라오(Terao) 등에 의해 코엔자임 Q-10의 합성법으로 처음 개발된 것으로 (Journal of Organic Chemistry,1979,44, 868), 높은 반응 수율과 함께 폴리프레닐 체인에 있어서 트랜스 구조의 이중결합을유지할 수 있기 때문에 매우 우수한 방법으로 평가받고 있다. 더욱이, 이 방법을 이용하여 코엔자임 Q-10을 합성할 경우 폴리프레닐 체인으로 감자와 담배 잎에서 추출되며 45개의 탄소로 구성되어 있고 존재하는 9개의 이중결합의 구조가 모두 트랜스인 솔라네솔(solanesol)을 바로 이용할 수 있게된다. 이와 같이 경제성과 효율성을 겸비한 테라오의 방법은 화학식 2로 표시되는 화합물을 얼마나 효율적으로 제조하는가에 달려있다.

상기 식중에서 R이 OCH₃이고 n이 9인 경우, 화학식 1은 코엔자임 Q-10을, R-R이 CH=CH-CH=CH 이고 n이 3인 경우, 화학식 1은 비타민 K₂₍₂₀₎를 의미하고, P는 H 또는 메틸, 벤질, 메톡시메틸(MOM), 메톡시에톡시메틸(MEM) 등의 보호기를 의미한다.

테라오 등에 의해 최초로 제안된 화학식 2(R = OCH₃, P = benzyl)로 표시되는 화합물의 합성법은 값비싼 2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-벤조퀴논(코엔자임 Q-0)을 시작물질로 하여 매우 긴 반응 단계를 적용 하기 때문에 산업적으로 응용하기에 적당하지 못하다 (Journal of Organic Chemistry 1979,44, 868). 훨씬 개선된 화학식 2 화합물의 합성 방법이 후지타(Fujita) 등에 의해 제안 되었는데 (Synthesis 1981, 469), 이는 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 코엔자임 Q-0를 환원시켜 얻어지는 2,3-디메톡시-5-메틸-1,4-하이드로퀴논 [A](R = OCH₃, P = H)를 브롬(Br₂)과 반응시켜 화합물 [D](R = OCH₃, P = H)를 형성하고, 하이드로퀴논을 메톡시에톡시메틸(MEM) 그룹으로 보호하여 얻어지는 화합물 [D](R = OCH₃, P = MEM)로부터 마그네슘 메탈과의 반응으로 그리냐드(Grignard) 시약을 제조한 다음, Cu(I)Br과의 반응으로 아릴카파(arylcopper)화합물을 형성하여 (E)-4-할로-3-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 [E]와 반응시키는 단계를 포함한다.

상기 식중에서 R은 OCH₃또는 메틸이거나 R-R이 CH=CH-CH=CH인 경우이고, P는 H 또는 메틸, 벤질, 메톡시메틸(MOM), 메톡시에톡시메틸(MEM) 등의 보호기를, X는 할로겐을 의미한다.

상기 후지타 등의 방법 역시 여러 단계의 반응으로 이루어 져 있으며, 특히 값비싼 코엔자임 Q-0를 반응의 시작물질로 이용하기 때문에 산업적으로 활용하기에 좀더 많은 개선이 요구되고 있다. 즉, 코엔자임 Q-0보다 구입이 용이하며, 가격이 저렴한 아로마틱 화합물로 부터 화학식 2의 화합물을 경제적이며, 짧은 반응 단계로 효율적으로 합성하는 방법이 절실히 요구되고 있다.

본 발명자 등은 카로틴 화합물의 합성법을 개발하는 과정에서 (E)-4-할로-3-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 [E]의 기존의 합성법을 개선하여 본 화합물을 높은 수율로 얻을 수 있게 되었고 (X가 Cl인 경우), 화합물 [E]의 안정성에 대한 경험을 바탕으로 본 화합물 [E]가 알킬기 등으로 보호된 파라-하이드로퀴논 화합물 [A]와의 프리델-크라프트(Friedel-Crafts)반응으로 화학식 2의 화합물을 직접 형성할 수 있을 것으로 예상하였다. 특히, 화합물 [A]의 작용기 R이 메톡시(OCH₃)이고, 보호기 P가 메틸(CH₃)인 테트라메톡시톨루엔(tetramethoxytoluene)은 값비싼 코엔자임 Q-0를 거치지 않고, 값싸고 구입이 용이한 3,4,5-트리메톡시톨루엔(3,4,5-trimethoxytoluene)으로 부터 쉽게 합성 될수 있으며 (Journal of Organic Chemistry 1987,52, 3872), 벤젠고리에 전자밀도가 높아 화합물 [E]또는 화합물 [F]와의 프리델-크라프트 반응이 잘 진행될 것으로 예상하였다. 이와 유사하게, 화합물 [A]의 작용기 R-R 이 CH=CH-CH=CH 이고, 보호기 P가 메틸인 1,4-디메톡시-2-메틸-나프탈렌(1,4-dimethoxy-2-methylnaphthalene)도 화합물 [E] 또는 화합물 [F]와의 프리델-크라프트 반응으로 화학식 2의 화합물을 직접 제공해 줄 것이며, 이 화합물은 비타민 K의 합성에 효율적으로 사용될 수 있을 것으로 예상하였다.

즉, 본 발명이 이루고자 하는 기술적인 과제는 생화학적으로, 그리고 약학적으로 중요한 코엔자임 Q와 비타민 K 등의 합성에 효율적으로 이용될 수 있는 화학식 2로 표시되는 화합물을 알킬 등의 보호기를 함유하는 파라-하이드로퀴논 화합물 [A]와 (E)-4-할로-3-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 [E] 또는 (E)-4-하이드록시-3-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 [F]와의 프리델-크라프트의 단일 단계 반응을 이용하여 효율적으로 합성하는 방법을 제공하는 것이다.

상기 기술적 과제를 이루기 위하여 본 발명에서는 값싸고 쉽게 제조될 수 있는, 보호기를 함유하는 파라-하이드로퀴논 화합물 [A]와 (E)-4-할로-3-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 [E] 또는 (E)-4-하이드록시-3-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 [F]와의 프리델-크라프트의 단일 단계 반응을 통하여 화학식 2의 화합물을 효율적으로 합성하는 방법을 제공한다. 즉, 본 발명에 따르면, 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 알킬 등의 보호기를 함유하는 하이드로퀴논 화합물 [A]와 (E)-4-할로-3-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 [E] 또는 (E)-4-하이드록시-3-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 [F]를 0.1당량에서 1.5 당량 사이의 루이스 산을 첨가하고, 20 ℃에서 100 ℃ 사이의 온도에서 반응시키는 조건으로 화학식 2의 화합물이 효율적으로 합성되며, 이 때 C5 알릴릭 체인에 존재하는 이중결합의 구조는 대부분 트랜스 구조를 유지하게 된다.

상기 식중에서 R은 OCH₃또는 R-R이 CH=CH-CH=CH인 경우이고, P는 탄소수 1에서 10사이의 알킬을 나타낸다.

본 발명에 사용되는 화합물 [A]는 값싸고 구입이 용이한 물질로부터 합성될 수 있는데, R이 메톡시이고 P가 메틸인 경우 상술한 바와 같이, 3,4,5-트리메톡시톨루엔으로부터 합성될 수 있고 (Journal of Organic Chemistry 1987,52, 3872), R-R이 CH=CH-CH=CH인 경우는 2-메틸-1,4-나프토퀴논(2-methyl-1,4-naphthoquinone)으로부터 하이드로퀴논으로의 환원 및 알킬화 반응으로 쉽게 합성될 수 있다 (Tetrahedron 2002, 58, 121).

본 발명에 사용되는 화합물 [E]는 상기 언급한 바와 같이 안정한 화합물로서, X가 Cl인 경우 이소프렌(isoprene)과 벤젠설포닐 클로라이드(benzenesulfonyl chloride)를 구리(I) 촉매 하에서 용매인 아세토니트릴(MeCN)의 환류온도에서 2시간 동안 반응시켜 42%의 수율로 얻어지는 것으로 보고되어 있다 (Journal of Organic Chemistry 1970,35, 4217). 본 발명자 등은 상기 반응의 온도를 60 ℃로낮추고 반응의 시간을 15시간으로 늘려 트랜스 구조의 이중결합을 함유하는 화합물 [E]를 90%의 수율로 얻을 수 있었다. 한편 하이드록실기를 함유하는 화합물 [F]는 화합물 [E]로부터 할라이드의 아세테이트 치환 반응; 아세테이트의 가수분해 반응으로 쉽게 합성될 수 있다 (Journal of Organic Chemistry 1976,41, 3287).

본 발명에 따르는 상기 프리델-크라프트 반응은 BF_3˙OEt₂, FeCl₃, Et₂AlCl, SnCl₄, ZnCl₂, ZnBr₂, AlCl₃등의 다양한 루이스 산을 촉매량인 0.1 당량부터 과량인 1.5 당량의 범위에서 사용하여 진행하는 것이 바람직 하며, 일반적으로 촉매량을 사용할 경우, 반응이 느려지며 반응도 완결되지 않는 경향이 있다. 반응은 실온(20 ℃)에서 100 ℃사이의 온도에서 진행되는데, 온도가 낮을 경우 상당히 느린 속도로 반응이 진행된다. 한편, 화합물 [A]에 있어서 보호기 P가 벤질, 아세틸, 알릴, 벤조일 등의 경우는 화합물 [E] 또는 화합물 [F]와의 프리델-크라프트 반응이 거의 진행되지 않았고, P가 H인 경우에는 30% 미만의 반응 수율이 얻어진다. 1급 알콜인 화합물 [F] 대신 이에 상응하는 3급 알콜 화합물 [G]를 이용하여 화합물 [A]와의 프리델-크라프트 반응을 진행하는 경우에는 비슷한 반응의 수율을 얻을 수 있지만, 트랜스와 씨스 구조의 이중결합이 거의 1:1로 얻어지기 때문에 3급 알콜 화합물 [G]를 이용하는 것은 바람직하지 못하다 (반응식 2).

본 반응의 바람직한 구현예에 따르면, 화합물 [A]와 화합물 [A]를 기준으로 1.2 당량의 화합물 [E] 또는 화합물 [F]를 1,2-디클로로에탄(1,2-dichloroethane)에 녹이고 화합물 [A]를 기준으로 1.2 당량의 루이스 산을 첨가한 뒤 80 ℃에서 가열하여 진행하는 것이 필요하다. 이 때 트랜스 구조의 이중결합을 함유하는 화학식 2의 화합물이 높은 수율로 얻어지게 된다.

이하, 본 발명을 실시예를 들어 상세히 설명하기로 하되, 본 발명이 하기 실시예로만 한정되는 것은 아니다.

실시예1. 화학식 2-1의 합성 (화합물 [E]와 AlCl ₃ 를 이용) - 대표예

테트라메톡시톨루엔 [A-1](0.45 g, 2.14 mmol)과 클로로알릴릭 설폰 [E](0.62 g, 2.54 mmol)를 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)에 녹이고 AlCl₃(0.34 g, 2.54 mmol)를 첨가한 뒤, 80 ℃에서 9시간 동안 반응시키고 실온으로 식힌 다음, 클로로포름(CHCl₃)로 묽히고, 포화 염화암모늄(NH₄Cl) 수용액으로 잘 닦고, 무수 황산나트륨(Na₂SO₄)을 이용하여 건조시킨 뒤, 거르고, 감압하에 농축시킨 다음, 실리카겔을 이용한 크로마토그래피의 방법으로 정제하여 화학식 2-1의 화합물(0.17 g, 0.41 mmol, 100%E)을 20%의 수율로 얻을 수 있었다.

¹H NMR δ 1.93 (s, 3 H), 1.98 (s, 3 H), 3.24 (d, 2 H,J= 6.9 Hz), 3.70 (s, 3 H), 3.71 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 4.91 (t, 1 H,J= 6.9 Hz), 7.40~7.79 (m, 5 H) ppm.

실시예2. 화학식 2-1의 합성 (화합물 [E]와 BF _3˙ OEt ₂ 를 이용)

실시예 1의 방법을 따라, 테트라메톡시톨루엔 [A-1](0.51 g, 2.52 mmol)과 클로로알릴릭 설폰 [E](0.74 g, 3.02 mmol)를 1,2-디클로로에탄(15 ㎖)에 녹이고 BF_3˙OEt₂(0.38 ㎖, 3.02 mmol)를 첨가한 뒤, 80 ℃에서 11시간 동안 반응시키고, 정제하여 화학식 2-1의 화합물(0.21 g, 0.50 mmol, 100%E)을 20%의 수율로 얻을 수 있었다.

실시예3. 화학식 2-1의 합성 (화합물 [E]와 ZnBr ₂ 를 이용)

실시예 1의 방법을 따라, 테트라메톡시톨루엔 [A-1](0.43 g, 1.99 mmol)과 클로로알릴릭 설폰 [E](0.53 g, 2.59 mmol)를 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)에 녹이고 ZnBr₂(0.54 g, 2.58 mmol)를 첨가한 뒤, 80 ℃에서 4시간 30분 동안 반응시키고, 정제하여 화학식 2-1의 화합물(0.25 g, 0.59 mmol,E/Z= 5:1)을 30%의 수율로 얻을 수 있었다.

실시예4. 화학식 2-1의 합성 (화합물 [E]와 ZnCl ₂ 를 이용 - 1)

실시예 1의 방법을 따라, 테트라메톡시톨루엔 [A-1](0.38 g, 1.77 mmol)과 클로로알릴릭 설폰 [E](0.52 g, 2.12 mmol)를 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)에 녹이고 ZnCl₂(24 ㎎, 0.18 mmol)를 첨가한 뒤, 80 ℃에서 12시간 동안 반응시키고, 정제하여 화학식 2-1의 화합물(0.32 g, 0.77 mmol,E/Z= 10:1)을 44%의 수율로 얻을 수 있었다.

실시예5. 화학식 2-1의 합성 (화합물 [E]와 ZnCl ₂ 를 이용 - 2)

실시예 1의 방법을 따라, 테트라메톡시톨루엔 [A-1](0.33 g, 1.54 mmol)과 클로로알릴릭 설폰 [E](0.45 g, 1.54 mmol)를 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)에 녹이고 ZnCl₂(63 ㎎, 0.46 mmol)를 첨가한 뒤, 80 ℃에서 10시간 동안 반응시키고, 정제하여 화학식 2-1의 화합물(0.41 g, 0.97 mmol,E/Z= 10:1)을 62%의 수율로 얻을 수 있었다.

실시예6. 화학식 2-1의 합성 (화합물 [E]와 ZnCl ₂ 를 이용 - 3)

실시예 1의 방법을 따라, 테트라메톡시톨루엔 [A-1](4.19 g, 19.56 mmol)과 클로로알릴릭 설폰 [E](5.35 g, 21.06 mmol)를 디클로로메탄(30 ㎖)에 녹이고 ZnCl₂(2.98 g, 21.06 mmol)를 첨가한 뒤, 40 ℃에서 23시간 동안 반응시키고, 정제하여 화학식 2-1의 화합물(4.85 g, 11.54 mmol,E/Z= 8:1)을 60%의 수율로 얻을 수 있었다.

실시예7. 화학식 2-1의 합성 (화합물 [E]와 ZnCl ₂ 를 이용 - 4)

실시예 1의 방법을 따라, 테트라메톡시톨루엔 [A-1](0.48 g, 2.25 mmol)과 클로로알릴릭 설폰 [E](0.66 g, 2.70 mmol)를 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)에 녹이고 ZnCl₂(0.37 g, 2.70 mmol)를 첨가한 뒤, 80 ℃에서 8시간 동안 반응시키고, 정제하여 화학식 2-1의 화합물(0.65 g, 1.55 mmol,E/Z= 10:1)을 69%의 수율로 얻을 수 있었다.

실시예8. 화학식 2-1의 합성 (화합물 [E]와 SnCl ₄ 를 이용 - 1)

실시예 1의 방법을 따라, 테트라메톡시톨루엔 [A-1](0.63 g, 1.69 mmol)과 클로로알릴릭 설폰 [E](0.50 g, 2.03 mmol)를 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)에 녹이고 SnCl₄(0.16 ㎖, 0.16 mmol)를 첨가한 뒤, 80 ℃에서 9시간 30분 동안 반응시키고, 정제하여 화학식 2-1의 화합물(0.50 g, 1.18 mmol,E/Z= 4:1)을 70%의 수율로 얻을 수 있었다.

실시예9. 화학식 2-1의 합성 (화합물 [E]와 SnCl ₄ 를 이용 - 2)

실시예 1의 방법을 따라, 테트라메톡시톨루엔 [A-1](0.38 g, 1.77 mmol)과 클로로알릴릭 설폰 [E](0.52 g, 2.12 mmol)를 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)에 녹이고 SnCl₄(0.53 ㎖, 0.53 mmol)를 첨가한 뒤, 80 ℃에서 13시간 동안 반응시키고, 정제하여 화학식 2-1의 화합물(0.50 g, 1.20 mmol,E/Z= 3:1)을 68%의 수율로 얻을 수 있었다.

실시예10. 화학식 2-1의 합성 (화합물 [E]와 SnCl ₄ 를 이용 - 3)

실시예 1의 방법을 따라, 테트라메톡시톨루엔 [A-1](0.53 g, 2.47 mmol)과 클로로알릴릭 설폰 [E](0.73 g, 2.96 mmol)를 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)에 녹이고 SnCl₄(2.96 ㎖, 2.96 mmol)를 첨가한 뒤, 80 ℃에서 8시간 동안 반응시키고, 정제하여 화학식 2-1의 화합물(0.96 g, 2.28 mmol,E/Z= 3:1)을 92%의 수율로 얻을 수 있었다.

실시예11. 화학식 2-1의 합성 (화합물 [F]와 AlCl ₃ 를 이용)

실시예 1의 방법을 따라, 테트라메톡시톨루엔 [A-1](0.52 g, 2.41 mmol)과 하이드록시알릴릭 설폰 [F](0.65 g, 2.89 mmol)를 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)에 녹이고 AlCl₃(0.39 g, 2.89 mmol)를 첨가한 뒤, 80 ℃에서 3시간 30분 동안 반응시키고, 정제하여 화학식 2-1의 화합물(0.53 g, 1.27 mmol, 100%E)을 52%의 수율로 얻을 수 있었다.

실시예12. 화학식 2-1의 합성 (화합물 [F]와 BF _3˙ OEt ₂ 를 이용 - 1)

실시예 1의 방법을 따라, 테트라메톡시톨루엔 [A-1](1.18 g, 5.49 mmol)과 하이드록시알릴릭 설폰 [F](1.85 g, 6.59 mmol)를 디클로로메탄(10 ㎖)에 녹이고 BF_3˙OEt₂(0.83 ㎖, 6.59 mmol)를 첨가한 뒤, 40 ℃에서 32시간 동안 반응시키고, 정제하여 화학식 2-1의 화합물(1.45 g, 3.45 mmol,E/Z= 7:1)을 63%의 수율로 얻을 수 있었다.

실시예13. 화학식 2-1의 합성 (화합물 [F]와 BF _3˙ OEt ₂ 를 이용 - 2)

실시예 1의 방법을 따라, 테트라메톡시톨루엔 [A-1](0.87 g, 4.05 mmol)과 하이드록시알릴릭 설폰 [F](1.10 g, 4.86 mmol)를 1,2-디클로로에탄(5 ㎖)에 녹이고 BF_3˙OEt₂(0.62 ㎖, 4.86 mmol)를 첨가한 뒤, 80 ℃에서 21시간 동안 반응시키고, 정제하여 화학식 2-1의 화합물(0.99 g, 2.34 mmol,E/Z= 10:1)을 58%의 수율로 얻을 수 있었다.

실시예14. 화학식 2-1의 합성 (화합물 [F]와 ZnCl ₂ 를 이용 - 1)

실시예 1의 방법을 따라, 테트라메톡시톨루엔 [A-1](0.75 g, 3.51 mmol)과 하이드록시알릴릭 설폰 [F](1.11 g, 4.21 mmol)를 디클로로메탄(5 ㎖)에 녹이고 ZnCl₂(0.57 g, 4.21 mmol)를 첨가한 뒤, 40 ℃에서 7일 동안 반응시키고, 정제하여 화학식 2-1의 화합물(0.44 g, 1.10 mmol,E/Z= 10:1)을 30%의 수율로 얻을 수 있었다.

실시예15. 화학식 2-1의 합성 (화합물 [F]와 ZnCl ₂ 를 이용 - 2)

실시예 1의 방법을 따라, 테트라메톡시톨루엔 [A-1](0.98 g, 4.57 mmol)과 하이드록시알릴릭 설폰 [F](1.24 g, 5.48 mmol)를 1,2-디클로로에탄(5 ㎖)에 녹이고 ZnCl₂(1.24 g, 5.48 mmol)를 첨가한 뒤, 80 ℃에서 24시간 동안 반응시키고, 정제하여 화학식 2-1의 화합물(1.30 g, 3.10 mmol,E/Z= 10:1)을 68%의 수율로 얻을 수 있었다.

실시예16. 화학식 2-1의 합성 (화합물 [F]와 SnCl ₄ 를 이용 - 1)

실시예 1의 방법을 따라, 테트라메톡시톨루엔 [A-1](0.40 g, 1.86 mmol)과 하이드록시알릴릭 설폰 [F](0.51 g, 2.23 mmol)를 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)에 녹이고 SnCl₄(0.56 ㎖, 0.56 mmol)를 첨가한 뒤, 80 ℃에서 25시간 동안 반응시키고, 정제하여 화학식 2-1의 화합물(0.33 g, 0.78 mmol,E/Z= 10:1)을 42%의 수율로 얻을 수 있었다.

실시예17. 화학식 2-1의 합성 (화합물 [F]와 SnCl ₄ 를 이용 - 2)

실시예 1의 방법을 따라, 테트라메톡시톨루엔 [A-1](0.43 g, 2.03 mmol)과 하이드록시알릴릭 설폰 [F](0.55 g, 2.43 mmol)를 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)에 녹이고 SnCl₄(2.43 ㎖, 2.43 mmol)를 첨가한 뒤, 80 ℃에서 24시간 동안 반응시키고, 정제하여 화학식 2-1의 화합물(0.71 g, 1.70 mmol,E/Z= 3:1)을 84%의 수율로 얻을 수 있었다.

실시예18. 화학식 2-1의 합성 (화합물 [F]와 ZnBr ₂ 를 이용)

실시예 1의 방법을 따라, 테트라메톡시톨루엔 [A-1](0.42 g, 1.97 mmol)과 하이드록시알릴릭 설폰 [F](0.54 g, 2.37 mmol)를 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)에 녹이고 ZnBr₂(0.54 g, 2.37 mmol)를 첨가한 뒤, 80 ℃에서 24시간 동안 반응시키고, 정제하여 화학식 2-1의 화합물(0.74 g, 1.75 mmol,E/Z= 10:1)을 89%의 수율로 얻을 수 있었다.

상기 실시예 1 - 18의 반응결과 화학식 2-1의 화합물의 수율과 이중결합의E/Z비율을 다음의 표1에 정리하였다.

실시예	C5 설폰	루이스산 (당량)	용매	반응온도	화학식 2-1 수율(%) (E/Z비율)
1	E	AlCl₃(1.2)	EC	80 ℃	20 (E)
2	E	BF_3˙OEt₂(1.2)	EC	80 ℃	20 (E)
3	E	ZnBr₂(1.2)	EC	80 ℃	30 (5:1)
4	E	ZnCl₂(0.1)	EC	80 ℃	44 (10:1)
5	E	ZnCl₂(0.3)	EC	80 ℃	62 (10:1)
6	E	ZnCl₂(1.1)	MC	40 ℃	60 (8:1)
7	E	ZnCl₂(1.2)	EC	80 ℃	69 (10:1)
8	E	SnCl₄(0.1)	EC	80 ℃	70 (4:1)
9	E	SnCl₄(0.3)	EC	80 ℃	68 (3:1)
10	E	SnCl₄(1.2)	EC	80 ℃	92 (3:1)
11	F	AlCl₃(1.2)	EC	80 ℃	52 (E)
12	F	BF_3˙OEt₂(1.2)	MC	40 ℃	63 (7:1)
13	F	BF_3˙OEt₂(1.2)	EC	80 ℃	58 (10:1)
14	F	ZnCl₂(1.2)	MC	40 ℃	30 (10:1)
15	F	ZnCl₂(1.2)	EC	80 ℃	68 (10:1)
16	F	SnCl₄(0.3)	EC	80 ℃	42 (10:1)
17	F	SnCl₄(1.2)	EC	80 ℃	84 (3:1)
18	F	ZnBr₂(1.2)	EC	80 ℃	89 (10:1)

실시예19. 화학식 2-2의 합성 (화합물 [E]와 FeCl ₃ 를 이용 - 1) - 대표예

1,4-디메톡시-2-메틸나프탈렌 [A-2](0.50 g, 2.47 mmol)과 클로로알릴릭 설폰 [E](0.73 g, 2.96 mmol)를 1,2-디클로로에탄(30 ㎖)에 녹이고 FeCl₃(0.12 g, 0.74 mmol)를 첨가한 뒤, 20 ℃에서 36시간 동안 반응시킨 다음, 클로로포름(CHCl₃)로 묽히고, 포화 염화암모늄(NH₄Cl) 수용액으로 잘 닦고, 무수 황산나트륨(Na₂SO₄)을 이용하여 건조시킨 뒤, 거르고, 감압하에 농축시킨 다음, 실리카겔을 이용한 크로마토그래피의 방법으로 정제하여 화학식 2-2의 화합물(0.27 g, 0.66 mmol, 100%E)을 27%의 수율로 얻을 수 있었다.

¹H NMR δ 1.93 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 3.40 (d, 2 H,J= 7.0 Hz), 3.65 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.96 (t, 1 H,J= 7.0 Hz), 7.18~8.05 (m, 5 H) ppm.

실시예20. 화학식 2-2의 합성 (화합물 [E]와 FeCl ₃ 를 이용 - 2)

실시예 19의 방법에 따라, 1,4-디메톡시-2-메틸나프탈렌 [A-2](0.50 g, 2.47 mmol)과 클로로알릴릭 설폰 [E](0.73 g, 2.96 mmol)를 1,2-디클로로에탄(30 ㎖)에 녹이고 FeCl₃(0.12 g, 0.74 mmol)를 첨가한 뒤, 80 ℃에서 20시간 동안 반응시키고, 정제하여 화학식 2-2의 화합물(0.77 g, 1.87 mmol,E/Z= 8:1)을 76%의 수율로 얻을 수 있었다.

실시예21. 화학식 2-2의 합성 (화합물 [E]와 FeCl ₃ 를 이용 - 3)

실시예 19의 방법에 따라, 1,4-디메톡시-2-메틸나프탈렌 [A-2](0.50 g, 2.47 mmol)과 클로로알릴릭 설폰 [E](0.73 g, 2.96 mmol)를 1,2-디클로로에탄(30 ㎖)에 녹이고 FeCl₃(0.50 g, 2.96 mmol)를 첨가한 뒤, 80 ℃에서 24시간 동안 반응시키고, 정제하여 화학식 2-2의 화합물(0.55 g, 1.33 mmol,E/Z= 4:1)을 55%의 수율로 얻을 수 있었다.

실시예22. 화학식 2-2의 합성 (화합물 [E]와 Et ₂ AlCl를 이용)

실시예 19의 방법에 따라, 1,4-디메톡시-2-메틸나프탈렌 [A-2](0.50 g, 2.47mmol)과 클로로알릴릭 설폰 [E](0.73 g, 2.96 mmol)를 1,2-디클로로에탄(30 ㎖)에 녹이고 Et₂AlCl(0.38 ㎖, 2.96 mmol)를 첨가한 뒤, 80 ℃에서 12시간 동안 반응시키고, 정제하여 화학식 2-2의 화합물(0.57 g, 1.38 mmol,E/Z= 7:1)을 56%의 수율로 얻을 수 있었다.

실시예23. 화학식 2-2의 합성 (화합물 [E]와 SnCl ₄ 를 이용)

실시예 19의 방법에 따라, 1,4-디메톡시-2-메틸나프탈렌 [A-2](0.50 g, 2.47 mmol)과 클로로알릴릭 설폰 [E](0.73 g, 2.96 mmol)를 1,2-디클로로에탄(30 ㎖)에 녹이고 SnCl₄(3.0 ㎖, 2.96 mmol)를 첨가한 뒤, 80 ℃에서 14시간 동안 반응시키고, 정제하여 화학식 2-2의 화합물(0.57 g, 1.39 mmol, 100%E)을 56%의 수율로 얻을 수 있었다.

실시예24. 화학식 2-2의 합성 (화합물 [E]와 ZnBr ₂ 를 이용)

실시예 19의 방법에 따라, 1,4-디메톡시-2-메틸나프탈렌 [A-2](0.50 g, 2.47 mmol)과 클로로알릴릭 설폰 [E](0.73 g, 2.96 mmol)를 1,2-디클로로에탄(30 ㎖)에 녹이고 ZnBr₂(0.68 g, 2.96 mmol)를 첨가한 뒤, 80 ℃에서 12시간 동안 반응시키고, 정제하여 화학식 2-2의 화합물(0.61 g, 1.48 mmol,E/Z= 7:1)을 60%의 수율로 얻을 수 있었다.

실시예25. 화학식 2-2의 합성 (화합물 [E]와 ZnCl ₂ 를 이용 - 1)

실시예 19의 방법에 따라, 1,4-디메톡시-2-메틸나프탈렌 [A-2](0.50 g, 2.47mmol)과 클로로알릴릭 설폰 [E](0.92 g, 3.71 mmol)를 1,2-디클로로에탄(30 ㎖)에 녹이고 ZnCl₂(34 ㎎, 0.25 mmol)를 첨가한 뒤, 80 ℃에서 12시간 동안 반응시키고, 정제하여 화학식 2-2의 화합물(0.66 g, 1.60 mmol,E/Z= 7:1)을 65%의 수율로 얻을 수 있었다.

실시예26. 화학식 2-2의 합성 (화합물 [E]와 ZnCl ₂ 를 이용 - 2)

실시예 19의 방법에 따라, 1,4-디메톡시-2-메틸나프탈렌 [A-2](0.50 g, 2.47 mmol)과 클로로알릴릭 설폰 [E](0.73 g, 2.96 mmol)를 1,2-디클로로에탄(30 ㎖)에 녹이고 ZnCl₂(0.41 g, 2.96 mmol)를 첨가한 뒤, 80 ℃에서 24시간 동안 반응시키고, 정제하여 화학식 2-2의 화합물(0.68 g, 1.65 mmol,E/Z= 12:1)을 67%의 수율로 얻을 수 있었다.

실시예27. 화학식 2-2의 합성 (화합물 [E]와 AlCl ₃ 를 이용 - 1)

실시예 19의 방법에 따라, 1,4-디메톡시-2-메틸나프탈렌 [A-2](0.50 g, 2.47 mmol)과 클로로알릴릭 설폰 [E](0.73 g, 2.96 mmol)를 1,2-디클로로에탄(30 ㎖)에 녹이고 AlCl₃(0.10 g, 0.74 mmol)를 첨가한 뒤, 80 ℃에서 24시간 동안 반응시키고, 정제하여 화학식 2-2의 화합물(0.55 g, 1.35 mmol, 100%E)을 55%의 수율로 얻을 수 있었다.

실시예28. 화학식 2-2의 합성 (화합물 [E]와 AlCl ₃ 를 이용 - 2)

실시예 19의 방법에 따라, 1,4-디메톡시-2-메틸나프탈렌 [A-2](0.50 g, 2.47mmol)과 클로로알릴릭 설폰 [E](0.73 g, 2.96 mmol)를 1,2-디클로로에탄(30 ㎖)에 녹이고 AlCl₃(0.40 g, 2.96 mmol)를 첨가한 뒤, 80 ℃에서 24시간 동안 반응시키고, 정제하여 화학식 2-2의 화합물(0.74 g, 1.81 mmol, 100%E)을 72%의 수율로 얻을 수 있었다.

실시예29. 화학식 2-2의 합성 (화합물 [F]와 FeCl ₃ 를 이용)

실시예 19의 방법에 따라, 1,4-디메톡시-2-메틸나프탈렌 [A-2](0.50 g, 2.47 mmol)과 하이드록시알릴릭 설폰 [F](0.67 g, 2.96 mmol)를 1,2-디클로로에탄(30 ㎖)에 녹이고 FeCl₃(0.50 g, 2.96 mmol)를 첨가한 뒤, 80 ℃에서 14시간 30분 동안 반응시키고, 정제하여 화학식 2-2의 화합물(0.22 g, 0.90 mmol, 100%E)을 22%의 수율로 얻을 수 있었다.

실시예30. 화학식 2-2의 합성 (화합물 [F]와 ZnBr ₂ 를 이용)

실시예 19의 방법에 따라, 1,4-디메톡시-2-메틸나프탈렌 [A-2](0.50 g, 2.47 mmol)과 하이드록시알릴릭 설폰 [F](0.67 g, 2.96 mmol)를 1,2-디클로로에탄(30 ㎖)에 녹이고 ZnBr₂(0.68 g, 2.96 mmol)를 첨가한 뒤, 80 ℃에서 20시간 동안 반응시키고, 정제하여 화학식 2-2의 화합물(0.41 g, 0.99 mmol,E/Z= 7:1)을 40%의 수율로 얻을 수 있었다.

실시예31. 화학식 2-2의 합성 (화합물 [F]와 BF _3˙ OEt ₂ 를 이용)

실시예 19의 방법에 따라, 1,4-디메톡시-2-메틸나프탈렌 [A-2](0.50 g, 2.47mmol)과 하이드록시알릴릭 설폰 [F](0.84 g, 3.71 mmol)를 1,2-디클로로에탄(30 ㎖)에 녹이고 BF_3˙OEt₂(0.47 ㎖, 3.71 mmol)를 첨가한 뒤, 80 ℃에서 20시간 동안 반응시키고, 정제하여 화학식 2-2의 화합물(0.42 g, 1.02 mmol,E/Z= 5:1)을 41%의 수율로 얻을 수 있었다.

상기 실시예 18 - 31 의 반응결과 화학식 2-2의 화합물의 수율과 이중결합의E/Z비율을 다음의 표2에 정리하였다.

실시예	C5 설폰	루이스산 (당량)	용매	반응온도	화학식 2의 수율(%) (E/Z비율)
19	E	FeCl₃(0.3)	EC	20 ℃	27 (E)
20	E	FeCl₃(0.3)	EC	80 ℃	76 (8:1)
21	E	FeCl₃(1.2)	EC	80 ℃	55 (4:1)
22	E	Et₂AlCl (0.1)	EC	80 ℃	56 (7:1)
23	E	SnCl₄(1.2)	EC	80 ℃	56 (E)
24	E	ZnBr₂(1.2)	EC	80 ℃	60 (7:1)
25	E	ZnCl₂(0.1)	EC	80 ℃	65 (7:1)
26	E	ZnCl₂(1.2)	EC	80 ℃	67 (12:1)
27	E	AlCl₃(0.3)	EC	80 ℃	55 (E)
28	E	AlCl₃(1.2)	EC	80 ℃	72 (E)
29	F	FeCl₃(1.2)	EC	80 ℃	22 (E)
30	F	ZnBr₂(1.2)	EC	80 ℃	40 (7:1)
31	F	BF_3˙OEt₂(1.5)	EC	80 ℃	41 (5:1)

실시예32. 커플링 반응 (코엔자임 Q-10의 합성)

화학식 2-1의 화합물(0.39 g, 0.92 mmol)을 테트라하이드로퓨란(THF, 15 ㎖)에 녹이고 -78℃에서 1.6 Mn-BuLi 핵산 용액(0.69 ㎖, 1.11 mmol)을 서서히 가한다. 반응 혼합물을 약 15분동안 잘 교반한 뒤, 솔라네실 브로마이드(0.77 g, 1.10mmol)를 THF(5 ㎖)에 녹여 적가한다. 상기 반응혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 반응을 종결 시킨다. 반응 결과물을 디에틸에테르로 묽히고, 다시 포화 염화암모늄 수용액으로 닦은 다음, 무수 황산나트륨으로 수분을 제거하고, 거른 뒤 감압하에 농축키고 실리카겔을 이용한 크로마토그래피의 방법으로 정제하여 위 그림의 커플링 결과물(0.85 g, 0.83 mmol)을 90%의 수율로 얻을 수 있었다.

¹H NMR δ 1.57 (s, 3 H), 1.58 (s, 3 H), 1.60 (s, 21 H), 1.68 (s, 3 H), 1.83 (s, 3 H), 1.93 (s, 3 H), 1.82~2.13 (m, 32 H), 2.61 (dd of A of ABq, 1 H,J _AB = 14.8,J _d = 11.8, 7.3 Hz), 2.82 (dd of B of ABq, 1 H,J _AB = 14.8,J _d = 5.1, 3.7 Hz), 3.15 (d of A of ABq, 1 H,J _AB = 15.3,J _d = 6.3 Hz), 3.25 (d of B of ABq, 1 H,J _AB = 15.3,J _d = 7.0 Hz), 3.48 (dd, 1 H,J= 11.8, 3.7 Hz), 3.66 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 4.87 (t, 1 H,J= 6.4 Hz), 4.92 (t, 1 H,J= 6.2 Hz), 5.05 (t, 1 H,J= 7.0 Hz), 5.12 (br t, 7 H,J= ~6.0 Hz), 7.40~7.77 (m, 5 H) ppm.

실시예33. 커플링 반응 (비타민 K ₂₍₂₀₎ 의 합성)

화학식 2-2의 화합물(0.50 g, 1.2 mmol)과 파르네실 브로마이드(0.51 g, 1.8mmol)를 THF(15 ㎖)에 녹이고, -20 ℃에서t-BuOK(0.21 g, 1.8 mmol)를 THF(5 ㎖)에 녹여 처천히 가한다. 반응혼합물을 -20 ℃에서 5시간 동안 교반한 다음 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 반응을 종결 시킨다. 반응 결과물을 디에틸에테르로 묽히고, 다시 포화 염화암모늄 수용액으로 닦은 다음, 무수 황산나트륨으로 수분을 제거하고, 거른 뒤 감압하에 농축키고 실리카겔을 이용한 크로마토그래피의 방법으로 정제하여 위 그림의 커플링 결과물(0.39 g, 0.65 mmol)을 95%의 수율로 얻을 수 있었다.

¹H NMR δ 1.56 (s, 3 H), 1.60 (s, 3 H), 1.68 (s, 3 H), 1.91 (s, 3 H), 1.83~2.11 (m, 8 H), 2.16 (s, 3 H), 2.53~2.72 (m, 1 H), 2.74~2.89 (m, 1H), 3.35~3.52 (m, 2H), 3.51 (dd, 1 H,J= 11.6, 3.8 Hz), 3.73 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 4.88 (t, 1 H,J= 6.4 Hz), 4.96~5.14 (m, 3 H), 7.26~7.53 (m, 5 H), 7.66~7.79 (m, 2 H), 7.95~8.08 (m, 2 H) ppm.

실시예34. 설폰 제거 반응 (코엔자임 Q-10의 합성)

상기 실시예 32의 커플링 결과물(1.03 g, 1.00 mmol)을 THF(20 ㎖)에 녹이고 0 ℃에서 팔라듐(디페닐포스피노에탄)디클로라이드(Pd(dppe)Cl₂, 0.03 g, 0.05 mmol)와 1 M THF 용액 리튬트리에틸보로하이드라이드(LiEt₃BH, 2.2 ㎖, 2.2 mmol)를순차적으로 더한다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 반응을 종결 시킨다. 반응 결과물을 디에틸에테르로 묽히고, 다시 포화 염화암모늄 수용액으로 닦은 다음, 무수 황산나트륨으로 수분을 제거하고, 거른 뒤 감압하에 농축키고 실리카겔을 이용한 크로마토그래피의 방법으로 정제하여 위 그림의 설폰기가 제거된 결과물(0.69 g, 0.77 mmol)을 77%의 수율로 얻을 수 있었다.

¹H NMR δ 1.60 (br s, 27 H), 1.68 (s, 3 H), 1.77 (s, 3 H), 1.97~2.06 (m, 36 H), 2.14 (s, 3 H), 3.32 (d, 2 H,J= 6.6 Hz), 3.78 (s, 6 H), 3.90 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 5.05~5.14 (m, 10 H) ppm.

실시예35. 설폰 제거 반응 (비타민 K ₂₍₂₀₎ 의 합성)

실시예 34와 같은 방법으로, 실시예 33의 커플링 결과물(0.29 g, 0.47 mmol)을 THF(20 ㎖)에 녹이고 0 ℃에서 Pd(dppe)Cl₂(0.014 g, 0.024 mmol)와 1 M THF 용액 LiEt₃BH (0.94 ㎖, 0.94 mmol)를 순차적으로 더한 뒤, 1시간 동안 반응 시키고 정제하여 위 그림의 설폰기가 제거된 결과물(0.20 g, 0.42 mmol)을 95%의 수율로 얻을 수 있었다.

¹H NMR δ 1.56 (d, 3 H,J= 1.2 Hz), 1.57 (d, 3 H,J= 1.1 Hz), 1.59(s, 3 H), 1.67 (d, 3 H,J= 0.9 Hz), 1.83 (d, 3 H,J= 0.9 Hz), 2.00~2.07 (m, 12 H), 2.38 (s, 3 H), 3.56 (d, 2 H,J= 6.3 Hz), 3.86 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 5.05~5.13 (m, 4 H), 7.44~7.47 (m, 2 H), 8.00~8.04 (m, 2 H) ppm.

실시예36. 산화 반응 (코엔자임 Q-10)

상기 실시예 34의 설폰기가 제거된 결과물(0.69 g, 0.77 mmol)을 메틸렌클로라이드(CH₂Cl₂, 10 ㎖)에 녹이고 0 ℃에서 암모늄세륨(IV)나이트레이트(CAN, 0.84 g, 1.54 mmol)를 아세토니트릴(MeCN, 5㎖)과 H₂O(5 ㎖)에 녹인 용액을 가한다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반한 뒤 CH₂Cl₂로 묽히고, 1 M 염산 용액으로 닦은 다음 무수 황산 나트륨으로 수분을 제건한 뒤, 거르고 감압하에 농축시킨다. 실리카겔을 이용한 크로마토그래피의 방법으로 정제하여 위 그림의 코엔자임 Q-10(0.41 g, 0.47 mmol)을 61%의 수율로 얻을 수 있었다.

¹H NMR δ 1.60 (s, 27 H), 1.68 (s, 3 H), 1.74 (s, 3 H), 1.98~2.06 (m, 39 H), 3.18 (d, 2 H,J= 7.0 Hz), 3.98 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 4.94 (t, 1 H,J= 7.0 Hz), 5.11 (br s, 9 H) ppm.

실시예37. 산화 반응 (비타민 K ₂₍₂₀₎ )

실시예 36과 같은 방법으로, 실시예 35의 설폰기가 제거된 결과물(0.15 g, 0.30 mmol)을 메틸렌클로라이드(CH₂Cl₂, 10 ㎖)에 녹이고 0 ℃에서 CAN(0.35 g, 0.63 mmol)을 아세토니트릴(MeCN, 5㎖)과 H₂O(5 ㎖)에 녹인 용액과 1 시간 동안 반응 시킨 뒤 정제하여 비타민 K₂₍₂₀₎(0.10 g, 0.21 mmol)을 72%의 수율로 얻을 수 있었다.

¹H NMR δ 1.56 (s, 3 H), 1.59 (s, 3 H), 1.66 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.79 (s, 3 H), 1.91~2.07 (m, 12 H), 2.18 (s, 3 H), 3.37 (d, 2 H,J= 6.9 Hz), 5.01~5.07 (m, 4 H), 7.67~7.70 (m, 2 H), 8.06~8.09 (m, 2 H) ppm.

상기 실시예에서 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따르면, 값싸고 쉽게 제조할 수 있는 알킬 보호기를 함유하는 파라-하이드로퀴논 화합물 [A]와 (E)-4-할로-3-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 [E] 또는 (E)-4-하이드록시-3-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 [F]와의 루이스 산을 이용한 프리델-크라프트 반응에 의하여 코엔자임 Q 및 비타민 K 등과 같이 생화학적으로 그리고 약학적으로 중요한 천연물들의 합성에 긴요하게 사용될 수 있는 트랜스 구조의 이중결합을 함유하는 화학식 2의 화합물을 매우 효율적으로 합성하는 방법을 제공하게 된다. 본 발명의 방법은 화학식 2로 표시되는 화합물의 합성을 위하여 기존의 방법들이 다섯 스텝 이상의 반응 단계를 필요로하는 것과는 달리 단일 단계의 반응으로 화학식 2의 화합물을 높은 수율로 합성할 수 있고, 특히 코엔자임 Q의 합성에 있어서 값비싼 코엔자임 Q-0를 이용하는 대신 이보다 훨씬 값싸게 제조될 수 있는 테트라메톡시톨루엔을 이용하기 때문에 경제적이고 실용적이어서 산업적으로 응용이 가능하다.

Claims

보호기(protecting group)를 함유하는 파라-하이드로퀴논(p-hydroquinone) 화합물 [A]와 (E)-4-할로-3-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 [E] 또는 (E)-4-하이드록시-3-메틸-1-페닐설포닐-2-부텐 [F]와의 프리델-크라프트(Fridel-Crafts)반응을 통하여 코엔자임 Q와 비타민 K의 합성에 효율적으로 사용될 수 있는 화학식 2의 화합물을 합성하는 방법.

상기 식중에서 R은 OCH₃또는 R-R이 CH=CH-CH=CH인 경우이고, P는 탄소수 1에서 10사이의 알킬을 나타낸다.
제 1항에 있어서, 프리델-크라프트의 반응을 BF_3˙OEt₂, FeCl₃, Et₂AlCl, SnCl₄, ZnCl₂, ZnBr₂, AlCl₃등의 루이스 산(Lewis acid)을 화합물 [A]를 기준으로 0.1 당량에서 1.5 당량 사이의 양을 첨가하여 진행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 프리델-크라프트의 반응을 20 ℃에서 100 ℃ 사이의 온도에서 진행하는 것을 특징으로 하는 방법.