KR100855310B1 - 파라-하이드로퀴논 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항산화 및 심장기능 강화 등의 활성을 보유하여 화장품, 의약 및 건강보조식품 등의 원료로 광범위하게 사용되는 코엔자임 Q10의 제조를 위한 중간체인 하기 화학식 1의 파라-하이드로퀴논 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
(화학식 1)
상기식에서, R은 C1 내지 C4 알킬을 나타내고, R1은 메틸 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 탄소수 6개의 방향족 탄화수소를 나타낸다.
코엔자임 Q10, 파라-하이드로퀴논 유도체
Description
본 발명은 하기 화학식 1의 파라-하이드로퀴논 유도체를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
상기식에서, R은 C1 내지 C4 알킬을 나타내고, R1은 메틸 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 탄소수 6개의 방향족 탄화수소를 나타낸다.
상기 화학식 1의 파라-하이드로퀴논 유도체는 코엔자임 Q10의 제조를 위한 중요한 중간체로 유용하다. 코엔자임 Q10은 항산화 및 심장기능 강화 등의 활성을 보유하여 화장품, 의약 및 건강보조식품 등의 원료로 광범위하게 사용되는 화합물이다.
코엔자임 Q10은 하기 화학식으로 나타낸 바와 같이 폴리프레닐 사슬을 가지고 있는 퀴논 유도체이다.
(코엔자임 Q10)
(R = CH3)
이 화합물은 10개의 폴리프레닐 사슬의 모든 이중결합의 구조가 트랜스이므로 이 화합물을 합성하기 위하여 선택적인 입체화학적 합성공정이 필요하다. 화학식 1과 같은 중간체를 합성하기 위한 종래의 방법들은 보통 3 내지 4 단계의 반응을 거치며, 사용하는 시약 들을 따로 합성해야 하거나(참고문헌: J. Org. Chem. 1979, 44, 868) 그리나드 시약을 사용해야 하는(참고문헌: Synthesis, 1981, 469) 등 공업적으로 적용하기 어려운 방법들이다.
최근에 보고된 코엔자임 Q10의 합성방법에서는 트랜스 구조를 가진 이소프렌 사슬이 하이드로퀴논 구조에 결합되어 있는 중간체의 합성에 관한 것이 대부분이다. J. Org. Chem. 2003, 68, 7925 및 대한민국특허 제10-0514494호에서는 루이스산을 촉매로 사용한 프리델-크라프트(Friedel-Crafts) 반응을 이용하여 하기 반응식 1과 같이 기존의 방법보다 짧은 한 단계 반응으로 입체선택적인 하이드로퀴논 유도체를 합성하는 방법을 개시한다.
이 방법에서는 고가인 루이스산을 촉매로 사용한다는 점과, 입체선택성이 높으면 수율이 낮고(20% ~ 27%) 수율이 높으면 입체선택성이 낮다는(E/Z=3/1 ~ 10/1) 단점이 있다. 게다가, 프리델-크라프트 반응은 반응조건이 수분이 엄격히 배제되어야 한다는 단점이 있어서 공업적인 생산에 적용하기에 불리하다는 추가적인 단점이 있다.
대한민국특허 제10-0713029호는 하기 반응식 2과 같은 반응에 루이스산인 삼염화철(FeCl3)과 초산을 사용하는 한 단계 반응으로 수율과 입체선택성을 개선한 하이드로퀴논 유도체를 합성하는 방법을 기재한다. 이 방법에서도 고가의 루이스산을 사용하여야 하고 수분이 엄격히 배제되어야 한다는 동일한 단점이 여전히 존재한다.
상기 식에서, X는 할로겐을 나타낸다.
본 발명자들은 상기 설명한 종래 방법들의 단점을 보완할 수 있는 새로운 제조방법을 찾기 위하여 광범위한 연구를 수행하였다. 특히, 반응식 1과 반응식 2로 표시되는 단계는 종래기술에서는 프리델-크라프트 반응을 이용한다. 따라서, 고가의 촉매를 사용하여야 하며, 또한 상대적으로 저가인 이들 촉매들의 수화물을 사용할 수 없으며 반응조건도 수분이 엄격하게 배제되어야 한다. 이러한 수분이 배제된 반응조건을 확보하기 위하여 통상, 반응기를 장시간 건조한 후 질소 대기 하에서 반응을 수행하여야 한다. 따라서, 반응 혼합물 중에 약간의 수분이 포함되어도 반응이 잘 진행되고 저가인 첨가물질들에 대한 요구가 꾸준히 있어 왔다.
놀랍게도, 본 발명자들은 이와 같은 성질을 가진 첨가물질에 관하여 연구한 결과, 새로운 첨가물질 들인 철(Fe), 주석(Sn), 아연(Zn), 인듐(In) 등의 저가의 금속과 진한 염산(35% HCl), 이염화철 4수화물(FeCl2·4H2O) 또는 전기한 금속과 이염화철 4수화물의 혼합물 존재 하에서 반응시키면 온화한 조건에서 고수율 및 높은 입체선택성으로 화합물 1을 제조할 수 있음을 발견하였다. 이들 첨가물질은 상대적으로 저가이고 반응 혼합물 중에 약간의 수분이 포함되어도 반응이 잘 진행된다는 이점이 있다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물을 상기 첨가물질 존재 하에 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 하이드로퀴논 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
(화학식 1)
상기식에서, R은 C1 내지 C4 알킬을 나타내고, X는 할로겐을 나타내고, R1은 메틸 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 탄소수 6개의 방향족 탄화수소를 나타낸다.
본 발명은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 화학식 1의 화합물 하이드로퀴논 유도체의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R은 C1 내지 C4 알킬을 나타내고, X는 할로겐을 나타내고, R1은 메틸 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 탄소수 6개의 방향족 탄화수소를 나타낸다.
본 발명에서 반응식 3에서 첨가하는 첨가물질로서는 철(Fe), 주석(Sn), 아연(Zn), 인듐(In) 등의 금속 또는 이염화철(FeCl2)이나 이염화철 4수화물(FeCl2·4H2O)이 사용된다.
본 발명의 첨가물질은 화학식 2의 화합물을 기준으로 하여 0.005 내지 1.0당량 사용하는 것이 바람직하다. 한편, 금속을 사용할 경우에는 진한 염산(35% HCl)을 함께 첨가하면 반응속도 및 반응수율이 향상되는 효과를 나타냄으로써 더욱 바람직하게 반응이 진행되는데 기여한다.
이염화철(FeCl2)이나 이염화철 4수화물(FeCl2·4H2O) 어느 쪽을 사용하여도 거의 동일한 결과를 얻을 수 있으나, 보다 저가이고 다루기 쉬운 이염화철 4수화물을 사용하는 것이 바람직하다. 그리고 철과 이염화철 4수화물의 혼합물을 0.005 내지 1.0당량 사용하여도 거의 동일한 결과를 얻을 수 있다.
이 반응에 사용 가능한 용매는 1,2-디클로로에탄(1,2-dichloroethane) 또는 사염화탄소(carbon tetrachloride) 등의 유기용매 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 반응온도는 30 ℃ 내지 85 ℃가 적당하며 반응시간은 4 내지 18시간 정도가 적당하다. 가장 바람직하게는 사염화탄소를 반응용매로 하여, 60 ℃ 내지 85 ℃에서 가열 환류하여 6 내지 10시간 동안 반응을 수행하는 것이다.
또한, 이 반응에 사용되는 화학식 3의 화합물의 R1이 파라-메틸이 치환된 페닐인 경우에는 반응은 잘 진행되나 부산물이 많이 발생하고 수율이 낮은 단점이 있으므로 R1이 비치환된 페닐인 경우가 수율이나 경제적인 측면에서 더 유리하다.
항산화 및 심장기능 강화 등의 활성을 보유하여 화장품, 의약 및 건강보조식품 등의 원료로 광범위하게 사용되는 코엔자임 Q10의 제조에 유용한 중간체로서 사용될 수 있는 화학식 1의 화합물을 종래의 방법과 비교하여 저가의 첨가물질을 사용하여 약간의 수분의 존재 여부에 관계없이 반응함을 장점으로 하는 본 발명의 제조방법에 따라 90% 이상의 고수율 및 높은 입체선택성으로 제조할 수 있다.
특히, 화학식 1의 화합물을 제조함에 있어서 종래의 제조방법에 비해 저가의 새로운 첨가물질을 사용하고 약간의 수분 존재 하에서도 반응이 효과적으로 수행되기 때문에 산업적으로 매우 유용하다.
이하, 본 발명을 실시예를 들어 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예에서 모든 온도는 섭씨이다. 양성자 핵자기공명 (1H NMR) 스펙트럼은 부르커 푸리어 트랜스폼 (Bruker Fourier Transform) AM300 핵자기공명 분광기로 기록하였다. 모든 스펙트럼은 다르게 표시하지 않는 한 CDCl3 에서 측정하였다. 화학이동은 테트라메틸실란 (TMS) 또는 기준 용매 피크에 대하여 δ 단위 (ppm)로 기록하였으며, 양성자내 커플링 상수는 헤르쯔 (Hz)로 기록하였다.
<실시예>
실시예
1: 화학식 1의 화합물의 제조(R =
CH
3
,
R
1
=
페닐
)
테트라메톡시톨루엔(화학식 2) 8.7g과 1-벤젠설포닐-4-클로로-2-메틸-2-부텐(화학식 3) 11.0g을 사염화탄소 30ml에 용해시키고 철 0.13g과 진한 염산 0.1g을 가한 후 8시간 동안 가열 환류시킨 다음 상온으로 식혔다. 반응액을 물과 식염수로 세척하고 유기층을 무수황산마그네슘으로 수분을 제거한 다음 여과하였다. 여과액을 감압농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색의 미세한 분말상의 화학식 1의 화합물 16.2g(수율 94%: E)을 얻었다. 생성물의 녹는점은 74℃, 화학식 1의 화합물의 300MHz NMR 스펙트럼을 도 1에서 나타낸다.
실시예
2: 화학식 1의 화합물의 제조(R =
CH
3
,
R
1
=
페닐
)
테트라메톡시톨루엔(화학식 2) 9.0g과 1-벤젠설포닐-4-클로로-2-메틸-2-부텐(화학식 3) 12.0g을 사염화탄소 32ml에 용해시키고 이염화철 4수화물 0.3g을 가 한 후 8시간 동안 가열 환류시킨 다음 상온으로 식혔다. 반응액을 물과 식염수로 세척하고 유기층을 무수황산마그네슘으로 수분을 제거한 다음 여과하였다. 여과액을 감압농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색의 미세한 분말상의 화학식 1의 화합물 16.7g(수율 94%: E)을 얻었다.
실시예
3: 화학식 1의 화합물의 제조(R =
CH
3
,
R
1
=
페닐
)
테트라메톡시톨루엔(화학식 2) 8.8g과 1-벤젠설포닐-4-클로로-2-메틸-2-부텐(화학식 3) 12.0g을 사염화탄소 32ml에 용해시키고 철 0.13g과 이염화철 4수화물 0.02g을 가한 후 7시간 동안 가열 환류시킨 다음 상온으로 식혔다. 반응액을 물과 식염수로 세척하고 유기층을 무수황산마그네슘으로 수분을 제거한 다음 여과하였다. 여과액을 감압농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색의 미세한 분말상의 화학식 1의 화합물 16.6g(수율 95%: E)을 얻었다.
도 1은 실시예 1에 따라 제조된 화학식 1의 화합물의 300MHz NMR(핵자기공명) 스펙트럼을 나타낸다.
Claims (5)
- 유기용매 중에서 화학식 2의 화합물을 철(Fe), 주석(Sn), 아연(Zn), 인듐(In), 이염화철(FeCl2) 또는 이염화철 4수화물(FeCl2·4H2O) 또는 이들 각각의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 첨가물질의 존재 하에 화학식 3의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 1의 하이드로퀴논 유도체를 제조하는 방법.[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 1]
(상기식에서, R은 C1 내지 C4 알킬을 나타내고, X는 할로겐을 나타내고, R1은 메틸 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 탄소수 6개의 방향족 탄화수소를 나타낸다) - 제1항에서 첨가물질은 철, 이염화철 4수화물, 또는 철과 이염화철 4수화물의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 유기용매는 1,2-디클로로에탄 또는 사염화탄소인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 첨가물질은 화학식 2의 화합물을 기준으로 하여 0.005 내지 1.0당량으로 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 반응은 진한 염산의 존재 하에 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
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Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
| US4270003A (en) | 1978-08-02 | 1981-05-26 | Kuraray Co., Ltd. | Hydroquinone derivatives and preparation thereof |
| KR20050079152A (ko) * | 2004-02-04 | 2005-08-09 | 최원철 | 4-[(부틸설피닐)메틸]-1,2-벤젠디올 및 그 유도체, 그의 제조방법 및 이를 함유하는 콜레스테롤 저하제 조성물 |
| KR100514494B1 (ko) | 2003-07-22 | 2005-09-14 | 구상호 | 코엔자임 큐와 비타민 케이의 합성에 효율적으로 사용되는알릴릭 설폰기를 함유하는 파라-하이드로퀴논 화합물의합성 방법 |
| KR100713029B1 (ko) | 2005-12-13 | 2007-04-30 | 주식회사 대웅제약 | 하이드로퀴논 유도체 제조방법 |
-
2007
- 2007-07-04 KR KR1020070067175A patent/KR100855310B1/ko active IP Right Grant
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|---|
| J.Org.Chem., 2003, 68, pp.7925-27 |
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