KR100884636B1 - 코엔자임 ｑ10의 제조방법 - Google Patents

코엔자임 ｑ10의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항산화 및 심장기능 강화 등의 활성을 보유하여 화장품, 의약 및 건강보조식품 등의 원료로 광범위하게 사용되는 하기 화학식 1의 코엔자임 Q10을 제조하는 방법에 관한 것이다.
(화학식 1)
Figure 112007049141943-pat00001
(R = CH3)
코엔자임 Q10

Description

코엔자임 Ｑ10의 제조방법{METHOD FOR PRODUCING COENZYME Q10}
본 발명은 하기 화학식 1의 코엔자임 Q10를 제조하는 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 항산화 및 심장기능 강화 등의 활성을 보유하여 화장품, 의약 및 건강보조식품 등의 원료로 광범위하게 사용되는 하기 화학식 1의 코엔자임 Q10를 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다.
Figure 112007049141943-pat00002
(R = CH3)
코엔자임 Q10은 인체에서 합성되는 퀴논류의 천연물질로서 코큐텐, 비타민큐, 유비퀴논 또는 유비데카레논 등의 이름으로 불린다.
이 화합물은 인간의 모든 세포 내에서 에너지를 생산하는 과정에 필수적인 역할을 하며, 널리 알려진 기능인 항산화 및 심장기능 강화의 기능 외에도 암, 동맥경화증, 고혈압, 당뇨병, 파킨슨병, 아토피 질환, 고지혈증, 치주염, 피부노화방 지, 남성불임, 비만예방 등에 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 이 화합물은 인체 내에서 어느 정도 합성되기는 하지만 20대 중반 이후 체내 합성량이 감소하기 시작하여 40대 이후에는 급격히 그 체내 합성량이 떨어지게 된다. 따라서, 코엔자임 Q10을 대량으로 생산하여 화장품, 의약 및 건강보조식품 등의 원료로 사용하고자 하는 연구가 진행되어 왔다.
코엔자임 Q10이 발견된 1957년 이후 세계적으로 많은 연구자들이 여러 가지 방법으로 이 물질의 합성에 대하여 연구하였다. 이들 방법 중 몇 가지는 코엔자임 Q10의 합성과정의 합성 단계 수가 많고/또는 사용되는 중간체나 시약 들이 공업적으로 사용되기에는 구하기 힘들거나 아주 고가라는 단점 등이 있다(Helv. Chim. Acta, 1959, 2616; US 4062879; J. Org. Chem. 1979, 44, 858; Bull. Chem. Soc. Jpn. 1982, 55, 1325; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 14282; Org. Lett. 2005, 7, 4095 등 참조).
대한민국특허 제10-0570279호, 대한민국특허 제10-0669167호, 대한민국특허 제10-0713029호 등은 공업적으로 적용 가능하도록 개선된 코엔자임 Q10 합성법을 개시한다. 그 중 하나의 반응 과정은 다음의 반응식 1에서 나타내는 바와 같다.
Figure 112007049141943-pat00003
대한민국특허 제10-0514494호, 대한민국특허 제10-0683231호에서는 다음의 반응식 2에서 나타내는 바와 같은 코엔자임 Q10의 제조방법을 개시한다.
Figure 112007049141943-pat00004
상기 식에서, X는 할로겐을 나타낸다.
상기 두 가지의 반응식으로 나타나는 코엔자임 Q10의 제조방법은 산업화 적 용 측면에서 종래의 기술에 비하여 약간 개선되기는 하였으나, 최종 화합물인 코엔자임 Q10을 제조하기 위하여 각각 8단계 및 7단계로 여전히 여러 단계 반응을 거치기 때문에 산업적 합성으로서는 장시간이 소요된다는 점, 최종 화합물의 전수율이 낮아진다는 점, 고가의 촉매를 사용해야 한다는 점, 반응중에 수분이 엄격히 배제되어야 한다는 점 등의 단점이 있다.
Synthesis, 1991, 1130, J. Org. Chem. 2003, 68, 7925, 대한민국특허 제10-0669167호 등을 비롯한 코엔자임 Q10 합성에 관한 종래 문헌의 각 반응단계들을 조합하면 하기 반응식 3과 같은 반응 단계 수가 대폭 단축된 화학식 1의 코엔자임 Q10의 제조방법을 얻을 수 있다.
Figure 112007049141943-pat00005
상기 식에서, R은 C1 내지 C4 알킬을 나타내고, R6은 메틸 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 탄소수 6개의 방향족 탄화수소를 나타내고, X 및 Y는 할로겐을 나타낸다.
그러나, 반응식 3의 제조과정을 산업적 생산 방법으로 사용할 수 있기 위하여는 마지막 단계인 네 번째 단계 반응의 산업적으로 적용 가능한 반응 방법이 개발되어야 한다. 즉, 이 반응의 종래 방법에서는 질산암모늄세륨 (Ceric Ammonium Nitrate)과 같은 강한 산화제를 사용해야 한다는 점과 반응 중에 1,2-퀴논이나 고분자 화합물과 같은 부산물이 많이 생성되어 수율이 61~72% 정도로 낮다는 점 등 코엔자임 Q10의 산업적 제조방법으로서는 문제점이 있었다.
따라서, 코엔자임 Q10의 산업적 규모의 합성에 있어서는, 종래 방법들의 단점인 출발물질로부터 최종 합성단계에 이르는 반응 단계의 수가 너무 많다는 점과, 단계의 수를 줄이는 경우 발생하는 문제점인 마지막 단계에서 반응 조건이 너무 강한 산화제를 요구한다는 점과 부산물이 많아 반응 수율이 낮다는 점을 개선한 제조방법에 관한 필요성이 있어왔다.
이에, 본 발명자들은 화학식 1의 코엔자임 Q10 합성에 있어서 종래 방법들의 단점을 보완하기 위하여 집중적인 연구를 수행하였으며, 반응식 3의 제조방법 중 특히 산업적으로 응용이 가능한 네 번째 단계 반응을 개발하고자 하였다.
이 같은 연구 결과, 본 발명자들은 놀랍게도, 화학식 1의 코엔자임 Q10의 제조방법 중 반응식 3을 따르는 경우의 중간체인 화학식 7의 화합물을 온화한 조건으로 산화시켜 최종물질인 코엔자임 Q10를 95% 이상의 고수율로 얻을 수 있는 제조방법을 확립하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
또한, 이 같은 화학식 7의 화합물을 화학식 1의 화합물로 산화시키는 단계를 포함하여, 전체 반응으로서 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 출발물질로 하여 전체 합성단계 수를 4 단계로 종래 제조방법과 비교하여 대폭 줄인 경제적이며 산업적으로 유리한 제조방법을 확립하였다.
(반응식 3)
Figure 112007049141943-pat00006
상기 식에서, R은 C1 내지 C4 알킬을 나타내고, R6은 메틸 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 탄소수 6개의 방향족 탄화수소를 나타내고, X 및 Y는 할로겐을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 반응 용매 중의 화학식 7의 화합물에 아세토니트릴에 희석한 질산을 가한 후 산화제를 서서히 가하여 산화시키는 단계를 포함하는 화학식1의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
(화학식 7)
Figure 112007049141943-pat00007
(화학식 1)
Figure 112007049141943-pat00008
(상기 식에서, R은 C1 내지 C4 알킬을 나타낸다)
반응용매는 종래 유사한 용도로 사용되는 어떤 용매도 사용할 수 있으나, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 또는 이 둘의 혼합물이다. 바람직하게는, 반응용매는 화학식 7의 화합물 무게의 10 내지 20배이다.
아세토니트릴에 희석한 질산의 농도는 0.5N 내지 6N이 바람직하며, 화학식 7의 화합물 무게의 1~5배 양이 바람직하다.
산화제는 당업계에서 이 같은 용도로 사용되는 어떠한 산화제도 사용할 수 있으나, 바람직하게는 염화알루미늄(AlCl3), 삼염화철(FeCl3), 삼염화철 6수화물(FeCl3·6H2O), 이산화망간(MnO2), 이산화납(PbO2), 염화구리(CuCl2), 질산암모늄세륨(Ceric Ammonium Nitrate) 중에서 선택하여 사용하거나 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 화학식 7의 화합물 무게의 2~10배 양의 아세토니트릴에 희석한 0.5N 내지 6N 질산에 용해시킨 이산화망간 또는 질산암모늄세륨을 1.0 내지 1.5당량을 서서히 적가한다.
본 발명의 화학식 7의 화합물을 화학식 1의 화합물로 산화시키는 방법 의하면, 부산물의 생성이 최소화되어 저수율로 보고된 종래 방법과는 달리 95% 이상의 고수율로 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다. 바람직하게는, 상기 아세토니트릴에 희석한 질산의 농도는 2N 내지 4N이 가장 바람직하다. 첨가하는 질산의 농도가 너무 낮거나 높으면 불순물이 다량 생성되어 수율이 현저히 낮아진다. 반응온도는 -25℃ 내지 40℃에서 10분 내지 4시간 동안 수행한다.
또한, 본 발명은 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계, 화학식 4의 화합물을 염기 존재 하에 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계, 화학식 6의 화합물에 대해 탈설폰화 반응을 수행하여 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계 및 반응 용매 중의 화학식 7의 화합물에 아세토니트릴에 희석한 질산을 가한 후 산화제를 서서히 가하여 산화시키는 단계를 포함하는 화학식1의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
이하에서는 반응식 3의 코엔자임 Q10의 제조에 중요한 중간물질인 화학식 7의 화합물을 제조하는 방법을 설명한다.
화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시키는 단계에서 사용하는 첨가물질은 철, 주석, 아연, 인듐 등의 금속, 이염화철 4수화물 또는 각각의 혼합물 등이며, 철을 사용할 경우 진한 염산(35% HCl)을 첨가하면 반응속도와 반응수율이 향상되는 효과를 얻을 수 있으며 90% 이상의 고수율로 화학 4의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물을 반응시키는 단계에서 사용하는 염기로는 소듐 에톡사이드, n-부틸리튬, 칼륨 t-부톡사이드, 트리에틸아민 등으로부터 선택된 하나 또는 그 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 칼륨 t-부톡사 이드 또는 n-부틸리튬을 사용한다. 반응용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 어떤 유기용매를 사용할 수 있으나, 바람직하게는 디에틸 에테르 및 테트라하이드로퓨란 등의 에테르를 사용한다. 반응온도는 -35 ℃ 내지 30 ℃에서 30분 내지 4시간 동안 수행하여 90% 이상의 고수율로 화학식 6의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 6의 화합물에 대하여 탈설폰화 반응을 수행하면 화학식 7의 화합물이 얻어진다. 탈설폰화 반응은 당업계의 어떤 통상적인 조건을 사용하여도 무방하다. 예를 들어, 디에틸 에테르 및 테트라하이드로퓨란 등과 같은 유기용매 중에서 촉매로서 Pd(OAc)2, PdCl2, Ni(OAc)2·4H2O, Pd(dppe)Cl2(dppe: [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]디클로로팔라듐) 또는 Pd(dppp)Cl2(dppp: [1,2-비스(디페닐포스피노)
프로판]디클로로팔라듐)를 사용하고, 환원제로는 NaBH4, LiBH4 또는 슈퍼 하이드라이드(리튬 트리에틸보로하이드라이드) 등을 사용할 수 있으나, 바람직하게는 Pd(dppe)Cl2 또는 Pd(dppp)Cl2의 촉매 및 슈퍼 하이드라이드의 환원제를 사용하는 조건을 사용할 수 있다. 반응온도는 0 ℃ 내지 40 ℃에서 2 내지 8시간 동안 수행하며 90% 이상 고수율로 화학식 7의 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 코엔자임 Q10 제조방법에 따르면, 종래 방법들에 의한 제조방법에서 사용되던 7 단계 이상의 합성단계 수가 4 단계로 대폭 줄어들어 새롭고 경제적이며 산업적으로 적용이 유리하다. 특히, 본 발명의 코엔자임 Q10의 제조방법은 총 4 단계 반응 중 네 번째 반응 단계에서 합성 수율이 95% 이상 이므로 종래 사용되던 방법들에 비하여 산업적 응용에서 매우 유리한 제조방법이다.
이하, 본 발명을 실시예를 들어 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예에서 모든 온도는 섭씨이다. 양성자 핵자기공명 (1H NMR) 스펙트럼은 부르커 푸리어 트랜스폼 (Bruker Fourier Transform) AM300 핵자기공명 분광기로 기록하였다. 모든 스펙트럼은 다르게 표시하지 않는 한 CDCl3 에서 측정하였다. 화학이동은 테트라메틸실란 (TMS) 또는 기준 용매 피크에 대하여 δ 단위 (ppm)로 기록하였으며, 양성자내 커플링 상수는 헤르쯔 (Hz)로 기록하였다.
<실시예>
실시예 1: 화학식 4의 화합물의 제조(R = CH 3 )
테트라메톡시톨루엔 (화학식 2) 8.8g과 1-벤젠설포닐-4-클로로-2-메틸-2-부텐(화학식 3) 12.0g을 사염화탄소 32ml에 용해시키고 철 0.13g과 이염화철 4수화물 0.02g을 가한 후 7시간 동안 가열 환류시킨 다음 상온으로 식혔다. 반응액을 물과 식염수로 세척하고 유기층을 무수황산마그네슘으로 수분을 제거한 다음 여과하였다. 여과액을 감압농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색의 미세한 분말상의 화학식 4의 화합물 16.6g(수율 95%: E)을 얻었다.
실시예 2: 화학식 6의 화합물의 제조(R = CH 3 )
실시예 1에서 제조한 화학식 4의 화합물 5.0g과 솔라네실 브로마이드(Solanesyl Bromide) 12.0g(순도 90%)을 테트라하이드로퓨란 30ml에 용해시키고 -20℃ 내지 -30℃로 냉각시켰다. 질소 기류 하에서 칼륨 t-부톡사이드 2.2g을 가하고 2시간 동안 교반하였다. 암모니아수 20ml및 에틸 아세테이트 20ml를 가하고 추출하였다. 추출액을 식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 수분을 제거한 다음 여과하였다. 여과액을 감압농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색의 투명한 오일상의 화학식 6의 화합물 11.6g(수율 93%)을 얻었다.
실시예 3: 화학식 7의 화합물의 제조(R = CH 3 )
실시예 2에서 제조한 화학식 6의 화합물 14.0g을 테트라하이드로퓨란 20ml에 용해시키고 Pd(dppe)Cl2 0.7g을 가하였다. 혼합물을 5 ℃ 내지 10 ℃로 냉각시키고 질소 기류 하에서 슈퍼 하이드라이드 (농도 1M) 15.2ml를 적가하고 5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 n-헥산 30ml를 가한 다음 물 30ml를 가하였다. 추출액을 식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 수분을 제거한 다음 여과하였다. 여과액을 감압농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색의 미세한 분말상의 화학식 7의 화합물 11.0g(수율 91%)을 얻었다.
실시예 4: 화학식 1의 화합물의 제조(R = CH 3 )
실시예 3에서 제조한 화학식 7의 화합물 5.0g을 메틸렌 클로라이드 70ml에 용해시키고 -10 ℃ 내지 0 ℃로 유지하며 아세토니트릴에 희석한 3N 질산 10ml를 가하였다. 혼합물을 -15 ℃ 내지 -10 ℃까지 냉각시키고 아세토니트릴에 희석한 3N 질산 25 ml에 녹인 질산암모늄세륨 6.6g을 반응온도를 유지하면서 서서히 적가한 다음 30분 동안 교반하였다. 반응혼합물에 n-헥산 20ml를 가한 다음 물 15ml을 가하였다. 추출액을 식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 수분을 제거한 다음 여과하였다. 여과액을 감압농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색의 미세한 분말상의 화학식 1의 화합물 4.6g(수율 97%)을 얻었다. 생성물의 녹는점은 49~50 ℃로 측정되었고 화학식 1의 화합물의 300MHz NMR 스펙트럼을 도 1에 나타낸다.
도 1은 실시예 4에 따라 제조된 화학식 1의 화합물의 300MHz NMR(핵자기공명) 스펙트럼을 나타낸다.

Claims (5)

  1. 반응 용매 중의 화학식 7의 화합물에 아세토니트릴에 희석한 질산을 가한 후 산화제를 서서히 가하여 산화시키는 단계를 포함하는 화학식1의 화합물의 제조방법.
    (화학식 7)
    Figure 112007049141943-pat00009
    (화학식 1)
    Figure 112007049141943-pat00010
    (상기 식에서, R은 C1 내지 C4 알킬을 나타낸다)
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 아세토니트릴에 희석한 질산의 농도는 0.5N 내지 6N인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 산화제는 염화알루미늄(AlCl3), 삼염화철(FeCl3), 삼염화철 6수화물(FeCl3·6H2O), 이산화망간(MnO2), 이산화납(PbO2), 염 화구리(CuCl2), 질산암모늄세륨(Ceric Ammonium Nitrate) 및 이들 각각의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 산화제는 아세토나이트릴에 희석한 0.5N 내지 6N 질산에 녹인 이산화망간 또는 질산암모늄세륨인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. (a) 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
    (b) 화학식 4의 화합물을 염기 존재 하에 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계;
    (c) 화학식 6의 화합물에 대해 탈설폰화 반응을 수행하여 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (d) 반응 용매 중의 화학식 7의 화합물에 아세토니트릴에 희석한 질산을 가한 후 산화제를 서서히 가하여 산화시키는 단계를 포함하는 화학식1의 화합물의 제조방법.
    (화학식 2) (화학식 3)
    Figure 112007049141943-pat00011
    Figure 112007049141943-pat00012
    (화학식 4) (화학식 5)
    Figure 112007049141943-pat00013
    Figure 112007049141943-pat00014
    (화학식 6)
    Figure 112007049141943-pat00015
    (화학식 7)
    Figure 112007049141943-pat00016
    (화학식 1)
    Figure 112007049141943-pat00017
    (상기 식에서, R은 C1 내지 C4 알킬을 나타내고, R6은 메틸 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 탄소수 6개의 방향족 탄화수소를 나타내고, X 및 Y는 할로겐을 나타낸다)
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