KR100669167B1 - 코엔자임 Ｑｎ의 제조방법 및 그의 중간체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 건강보조식품이나 의약의 활성물질로 광범위하게 사용되는 하기 화학식 1의 코엔자임 Q_n(n=1-12)의 제조방법 및 코엔자임 Q_n의 제조과정에서 생성되는 신규한 중간체에 관한 것이다.

상기 식에서, R₂, R₃ 및 n은 명세서에 정의한 바와 같다.

코엔자임 Qn, 비타민 K, 폴리프레닐트리메틸 퀴논, 하이드로퀴논 유도체, 염화철

Description

코엔자임 Ｑｎ의 제조방법 및 그의 중간체{Process for the preparation of coenzyme Qn and intermediates thereof}

본 발명은 건강보조식품이나 의약의 활성물질로 광범위하게 사용되는 코엔자임 Q_n(n=1-12), 특히 코엔자임 Q₁₀(이하, ‘CoQ₁₀’이라 한다)의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 코엔자임 Q_n의 제조과정에서 생성되는 신규한 중간체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

일반적으로 코엔자임 Q_n 이라 불리는 유비퀴논은 다양한 생물 종에서의 필수적인 세포 구성물이다. 인간에서는 코엔자임 Q₁₀이 이런 폴리프레노이드 천연물질 중 대표적인 것으로 호흡기 사슬에서 산화-환원 전달자로서 주로 역할을 한다고 알려져 있다(참고문헌: Lenaz, Coenzyme Q. Biochemistry, Bioenergetics, and Clinical Applications of Ubiquinone, Wiley-Interscience: New York (1985); Trumpower, Function of Ubiquinones in Energy Conserving Systems, Academic Press, New York (1982); Bliznakov et al., The Miracle Nutrient Coenzyme Q ₁₀ , Bantom Books, New York (1987)).

코엔자임 Q₁₀은 호흡에 필요한 전자-전달 과정에서 필수적인 역할을 수행한다. 거의 모든 척추동물은 호흡시 모든 세포의 미토콘드리아에서 발견되는 이들 시리즈의 하나 또는 그 이상의 형태의 화합물에 의존한다 (즉, 이들은 생체내 도처에 편재하기 때문에 또 다른 이름으로 유비퀴논이라 한다). 코엔자임 Q₁₀은 항산화 역할과 함께, 지질 과산화 생성물인 폴리불포화 지방의 산화적 공격을 억제함으로써 정상적인 대사과정에서 발생하는 세포 손상을 억제하는데 기여하는 막 안정화 효과를 갖는다. 또한, 에너지 생성 과정에서 부분적으로 생성되어 잠정적으로 손상을 입힐 수 있는 자유라디칼을 중화하는 항산화제로서 중요한 역할을 한다. 에너지 전달자로서 코엔자임 Q₁₀은 지속적으로 산화 환원 사이클로 진입한다. 코엔자임 Q₁₀ 분자가 전자를 받게 되면 환원이 되고, 전자를 방출하면 다시 산화가 된다. 코엔자임 Q₁₀의 환원형 (유비퀴놀) 상태에서는 전자를 느슨하게 붙잡고 있어서 자유 라디칼을 중화시키기 위해 하나 또는 2개의 전자를 아주 빨리 제공한다. 이와 같이 전자가 풍부한 환원형은 비타민 E보다도 강한 항산화 효과를 나타낸다.

코엔자임 Q₁₀은 건강보조식품이나 의약의 활성물질로 광범위하게 사용되고 있으며, 특히 심혈관계 질환 치료에서 그 효과를 인정받고 있다. 구체적으로는 허혈성 심장병, 만성 심부전, 심근병증으로 유발된 독소, 고혈압 및 고지혈증의 치료 에 성공적으로 이용되고 있다. 내인성 코엔자임 Q₁₀은 다양한 대사 과정에서 필수 조효소로서 작용한다. 이러한 심혈관계 질환 치료와 더불어서 증가된 에너지원을 제공하고 자유라디칼 제거제나 막안정화제로 작용함으로써 병리학적으로 변화되었거나 허혈성인 조직의 기능을 향상시킬 수도 있다. 또한, 코엔자임 Q₁₀은 건강한 심장에는 고농도로 존재하나 울혈성 심부전 환자에게는 저농도로 존재하기 때문에 보조제로 사용시 심장병의 치유에 도움이 될 수 있을 것으로 예상된다. 코엔자임 Q₁₀이 심장에 작용할 수 있는 이론적 방법은 다음 2가지이다. 즉, 동맥 봉쇄를 야기하는 자유 라디칼로부터의 손상을 차단하는 항산화제로서 작용하거나, 에너지 효율성을 향상시켜 심장 근육 작용을 높이는 것이다.

코엔자임 Q₁₀은 근이양증 또는 위축(slow muscle degeneration)과 이들 환자에게서 전형적으로 발견되는 심장 합병증(cardiac complication)을 수반하는 질병 치료에 사용되어진다.

또한, 코엔자임 Q₁₀은 에너지의 제공과 항산화제로서의 역할 이외에 면역 활동 세포의 생산을 크게 증가시키거나, 항체 생산을 증가시켜 면역시스템을 강화함으로써 항바이러스 효과 (HIV를 포함)나 항균효과를 나타낸다고 알려져 있다. 코엔자임 Q₁₀에 의한 약리적 사용 예는 점점 증가하고 있으며, 그 예로는 항암효과 (특히 유방암), 구강질환, 당뇨, 파킨슨씨병, 알쯔하이머병 및 헌팅톤병 등의 치료와 항노화 효과를 들 수 있다.

코엔자임 Q₁₀의 독성이나 어떠한 약물 상호작용도 아직 보고된 바가 없다. 코엔자임 Q₁₀은 일반적으로 정상적인 의학적 치료를 대체하는 것이 아닌 보조제로 적용되며, 하루 경구 투여량은 5~10 mg/투여량에서 50~100 mg/투여량까지이다.

이처럼 의학적으로 중요한 코엔자임 Q₁₀은 다음과 같은 여러 방법에 의해 제조되어왔다.

첫번째, 2,3-디메톡시-5-메틸-하이드로퀴논을 프레닐 알코올이나 그의 유도체와 반응시킨 후 산화시키는 방법을 들 수 있다[참고 문헌: GB 928,161; Chemical abstracts, 74, 125168 v, (1971); 하기 반응식 1 참조].

반응식 1에서, n은 1 내지 12의 정수를 나타낸다.

상기 반응식 1에서의 결합반응은 염화아연, 염화알루미늄, 트리플루오로보론 또는 다른 루이스 산을 이용하여 수행된다. 그러나 상기 반응은 폴리프레닐 측쇄간의 고리화, 결합된 목적물의 크로마놀 고리화, 또는 입체이성체(시스 이성체)가 높은 비율로 발생하는 등의 부반응을 수반하므로 수율이 매우 낮다. 또한 출발물질로 사용되는 탄소 50개의 데카프레놀은 담배잎에서 추출되는 탄소 45개의 솔라네솔로부터 몇 단계를 거쳐 제조하는데, 솔라네솔이 고가이고 솔라네솔에서 데카프레놀로의 제조단계 수율이 저조하기 때문에 산업적으로 유용하지 못하다 [참고문헌: JP56092238, JP55118437, JP54046733, JP52042838, US2002/0156302A1].

두번째, 데카프레놀 대신에 솔라네솔을 이용하는 하기 반응식 2의 방법인데, 이 방법은 2,3-디메톡시-5-메틸-6-브로모-1,4-보호된 하이드로퀴논(벤젠링)에 미리 탄소 5개 사슬을 붙인 후 솔라네솔 할로겐 유도체를 결합시키는 것이다[참고 문헌: J. Org. Chem. (1979), 44(5), 868 Takeda].

반응식 2의 방법에서는 하이드로퀴논 보호기를 벤질기로 치환함으로써 반응을 용이하게 하였으나, 나중에 보호기 및 설폰기 제거 반응시 -70℃ 이하의 저온에서 산업적으로 사용하기에 위험한 리튬 금속과, 냄새가 심할 뿐 아니라 제거가 어려운 고가의 아민 화합물(Aldrich 2003-2004 catalog: 562,000원/170g - 메틸아민, 271,000원/kg - 디메틸아민)을 용매로 사용하였다. 이와 같이 폭발성이 큰 금속 및 끓는점이 높은 아민 화합물을 용매로 사용함에 따라 산업적으로 취급이 용이하지 않고, 탈설폰화시 △² 위치에서 이중결합이 이동한 이성체의 생성량이 증가하여 수율이 저하되는 단점을 갖고 있다 [참고 문헌: J. Chem. Soc Chem. Commun., (1982) p.153-154].

세번째, 반응식 3과 같이, 2-메톡시에톡시메틸(MEM)을 보호기로 사용하고, 탈설폰화시 소듐 금속을 사용한 방법이 있다[참고 문헌: Bull. Chem. Soc. Jpn., 55(4), 1325-1326, (1982), Kuraray].

그러나 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드(MEM-Cl)를 보호기 도입시약으로 사용하면, 나중에 강산(브롬화수소산)에 의해 보호기가 잘 제거되는 장점은 있으나, 보호기 도입제로 사용하는 시약이 매우 고가인 단점이 존재한다(Aldrich 2003-2004 catalog 186,000원/25g). 또한 탈설폰화를 위해 사용하는 나트륨 금속 역시 폭발성이 큰 금속으로 산업적 적용이 어려우며, 이성체 생성(7%)이 많아지는 단점이 있다[참고 문헌: Chem. Pharm. Bull., 32(10), 3959-3967 (1984)].

네번째, 반응식 4와 같이 알킬기가 보호기로 사용될 경우 보호기 도입은 용이하나, 나중에 보호기 제거가 어려워 질산암모늄세륨(ceric ammonium nitrate; CAN)이나 질산은과 같이 강한 산화제를 사용해야 한다[참고문헌: Synthesis (1991) 1130-1136]. 또한, 이 산화 방법은 불안정한 1,2-퀴논이나 고분자와 같은 부산물이 생성됨으로 인해 수율이 낮아지는 문제점이 있다[참고 문헌: J. Prakt. Chem., 808-822 (1985)].

이와 같이 코엔자임 Q_n의 합성은 하이드로퀴논에 어떤 하이드록시 보호기가 붙어있느냐에 따라 마지막 단계 산화반응의 용이도가 결정되며 전체 공정의 경제성이나 효율성이 결정된다.

다섯번째, 최근 발표된 하기 반응식 5의 방법은 니켈 촉매를 사용하여 벤젠환과 알릴금속을 커플링하고, 코발트 착화합물 촉매 및 산소를 사용하여 산화하는 것이다[참고 문헌: Tetrahedron 52(21) 7265-7276, (1996) Lipshutz, B.H. (US 6545184 B1, 2003)].

상기 반응식 5의 방법에서는 출발물질로 3,4-디메톡시-6-메틸-2-톨루엔설포닐옥시벤즈알데하이드를 사용하여 2단계로 화합물 A를 합성하고, 솔라네솔로부터 고가의 비스(사이클로펜타디에닐)지르코늄 클로라이드를 촉매로 사용하는 4단계 반응을 거쳐 활성화 물질인 알루미늄 화합물(화합물 B)을 제조한다. 이렇게 얻어진 화합물 A와 B를 니켈 촉매 존재하에 결합시켜 Q-2를 제조하고, Q-2 화합물의 보호기(Ts)를 제거하기 위하여 인화성이 커서 산업적으로 용이하지 않은 부틸리튬(n-BuLi)을 이용한다. 마지막으로 고가의 코발트 착화합물(Aldrich 2003-2004 catalog, 252,000원/5g) 촉매 존재하에 산소로 산화시켜 목적화합물을 얻는다.

이와 같이 반응식 5의 방법에서 사용되는 시약들, 즉, 트리메틸실릴 프로파인(TMS-Propyne), 부틸리튬(n-BuLi), 트리메틸 알루미늄(AlMe₃), 비스사이클로펜타 디에닐 지르코늄 디클로라이드(Cp₂ZrCl₂), 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드(Red-Al) 및 N,N'-비스(살리실리덴)에틸렌디아미노 코발트(Co(salen)) 등은 대부분 고가 시약들이며, 인화성이 크기 때문에 산업적으로 이용하기에 어려움이 크다. 특히 Co(salen)을 촉매로 사용하는 마지막 산화단계는 시약이 고가인 점도 있지만 반응수율(68%) 또한 기존 선행기술에 비해 낮은 단점이 있다. 또 상기 반응은 원가의 가장 큰 부분을 차지하는 솔라네솔을 1.2당량 이상 사용하고, 솔라네솔을 기준으로 한 반응단계도 코엔자임 Q₁₀까지 7단계로 제조하므로, 솔라네솔 1당량만을 사용하여 3단계로 코엔자임 Q₁₀을 제조하는 본 발명에 비해 경제성이 크게 떨어진다.

본 발명은 또한 건강보조식품이나 의약의 활성물질로 광범위하게 사용되는 코엔자임 Q_n (n=1-12), 비타민 K, 또는 폴리프레닐-트리메틸퀴논 합성의 중간체로서 유용하게 사용될 수 있는 하기 화학식 2의 하이드로퀴논 유도체의 새로운 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서 R₁, R₂, R₃ 및 R₄ 는 하기 정의한 바와 같다.

비타민 K, 코엔자임 Q_n 및 폴리프레닐-트리메틸 퀴논은 하기 화학식으로 나타낸 바와 같이 폴리프레닐 사슬을 갖는 퀴논 유도체로서, 이들은 의학적 매우 중요한 화합물이다.

이들 화합물은 이소프렌 단위의 수에 의존하여 다양한 약효를 나타낸다. 특히 이들 화합물의 폴리프레닐 사슬의 모든 이중결합은 트랜스 배열을 가지므로 선택적인 입체화학적 합성공정이 절실히 필요한 상태이다. 최근에 보고된 대부분의 합성방법에서는 입체화학적으로 가장 문제가 되는 △² 위치의 시스 이성체 발생을 근본적으로 차단하고자 벤젠핵에 먼저 트랜스 배열의 탄소 5개 이소프렌 사슬을 결합시키고 있다. 따라서 벤젠환에 트랜스 배열의 이소프렌 사슬 1개가 붙은 중간체의 합성은 상기 의학적으로 중요한 화합물들의 합성에 있어 필수적이다.

이처럼 의학적으로 중요한 하이드로퀴논 유도체는 다음과 같은 여러 가지 방법에 의해 제조되어 왔다.

첫번째, 다케다에서 개발된 하기 반응식 6의 방법을 들 수 있다 [참고문헌: J. Org. Chem., 44, 868, (1979)]. 이 방법에서는 보호된 하이드로퀴논에 옥시란 환을 도입한 후 개환시키고 아릴설폰기를 도입하는 방식으로 트랜스 배열의 이소프 레닐 사슬을 하이드로퀴논 모핵에 도입하고 있으나, 반응 단계가 길고 따라서 산업적으로 이용하기에 부적절하다는 단점이 있다.

두번째, 마그네슘이나 구리 금속을 사용한 그리나드 시약을 이용하는 하기 반응식 7의 방법을 들 수 있다 [참고문헌: Synthesis, 469, (1981)]. 반응식 2의 방법은 부산물로 발생하는 입체이성체를 결정화 방법을 이용하여 쉽게 제거할 수 있다는 점에서 반응식 1의 방법에 비해 진보된 것으로 볼 수 있으나, 이 방법 역시 전체 반응단계가 길고 그리나드 시약과 같이 인화성이 큰 금속을 사용하는 등 산업적으로 용이한 반응이 아니다.

세번째, 프리델-크라프트(Friedel-Crafts) 반응의 산 촉매인 루이스산을 이 용하여 기존 방법에 비해 짧은 반응단계 및 고수율로 입체선택적인 하이드로퀴논 유도체를 얻는 하기 반응식 8의 방법을 들 수 있다 [참고문헌: J. Org. Chem., 68(20), 7925-7927, (2003)]. 이 방법에서 탄소 5개의 알릴설폰 화합물은 X가 할로(예를 들어, 클로로)일 때보다는 하이드록시기일 때 수율이 훨씬 좋다. 특히, 하이드록시 설폰화합물(7b)을 1.2당량 사용하고 1,2-디클로로에탄을 반응용매로 하며 브롬화아연 1.2당량을 루이스산으로 이용하여 80℃에서 8시간동안 반응시킨 경우 89% 수율과 E/Z=10:1의 입체선택성의 가장 좋은 결과를 보였다. 그러나 반응용매로 디클로로메탄을 이용하여 40℃에서 24시간동안 반응시키면 반응수율이 낮고(30~56%), 1,2-디클로로에탄 용매중에 80℃에서 8시간 이상 12시간까지 반응시킨 결과 촉매 종류에 따라 반응이 진행되지 않거나(브롬화마그네슘, 트리에틸 알루미늄), 출발물질이 파괴되는 결과(사염화티타늄, 염화철(III))를 보였으며, 그렇지는 않더라도 수율이 저조하거나(염화알루미늄, 보론 트리플루오라이드, 브롬화아연 20~58%), 입체선택성이 떨어지는 것(염화주석 E/Z=3:1)으로 보고되었다. 따라서 이 방법은 80℃ 정도의 높은 반응온도를 요구하며, 루이스산으로 염화아연이나 브롬화아연을 사용하여야만 반응이 제대로 진행되는 제약을 안고 있다. 또한 X가 할로인 알릴설폰 화합물은 출발물질인 이소프렌으로부터 1단계로 제조될 수 있으나 X가 하이드록시인 화합물은 3단계로 제조됨에 따라 수율이 저하되는 단점이 있다.

이에 본 발명자들은 코엔자임 Q_n 합성에 대한 기존 방법들의 단점을 보완하기 위하여 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 새롭고 경제적이며 산업적으로 유용한, 코엔자임 Q₁₀ 을 포함한 하기 화학식 1의 코엔자임 Q_n 화합물의 제조방법을 개발하였다.

[화학식 1]

상기 식에서,

R₂ 및 R₃ 은 각각 독립적으로 C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-알콕시를 나타내거나, 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 벤젠환을 형성할 수 있으며,

n 은 2 내지 12의 정수이다.

따라서 본 발명의 목적은 건강보조식품이나 의약의 활성물질로 광범위하게 사용되는 코엔자임 Q_n의 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 또한, 화학식 2의 화합물을 화학식 5의 화합물로 변화시키는 과정에 생성된 신규한 중간체 화학식 3 및 화학식 4의 화합물 및 그 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 식에서,

R₂및 R₃ 은 앞에서 정의한 바와 같다.

R₄는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C₁-C₄-알킬을 나타내거나, 니트로에 의해 치환되거나 비치환된 탄소수 6 내지 10의 방향족 탄화수소를 나타낸다.

또한 본 발명자들은 하이드로퀴논 유도체의 새로운 제조방법을 위해 상기 설명한 기존 방법들의 단점을 보완하기 위하여 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 산촉매로서 염화철을 이용하면 온화한 조건에서 고수율 및 높은 입체선택성으로 화학식 2의 화합물을 제조할 수 있음을 발견하였다. 특히, 반응식 8의 선행기술에서 할로 화합물을 사용하여 반응시킬 때에 비해 하이드록시 화합물을 사용하여 반 응시킴으로써 우수한 효과를 거두고 있지만, 하이드록시 화합물 자체의 합성이 복잡한 문제를 안고 있었던 것을 감안하여 본 발명자들은 보다 합성이 용이한 할로 화합물을 사용하여도 우수한 결과가 얻어지는 조건을 찾고자 노력하였다. 그 결과 염화철을 산촉매로 사용하면 할로 화합물을 반응물질로 사용하여도 온화한 조건에서 좋은 결과를 얻을 수 있음을 발견하였고, 이에 따라 본 발명을 완성하게 되었다. 따라서 본 발명은 하기 화학식 9의 화합물을 염화철의 존재 하에 하기 화학식 10의 화합물과 반응시켜 화학식 2의 하이드로퀴논 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

[화학식 2]

상기 식에서,

R₁ 은 메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 또는 벤질을 나타내고,

R₂ 및 R₃ 은 각각 독립적으로 C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-알콕시를 나타내거나, 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 벤젠환을 형성할 수 있으며,

R₄는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C₁-C₄-알킬을 나타내거나, 니트로에 의해 치환되거나 비치환된 탄소수 6 내지 10의 방향족 탄화수소를 나타내고,

X 는 할로겐을 나타낸다.

먼저, 본 발명은 하기 화학식 5의 화합물을 염기 존재 하에 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하고, 화학식 7의 화합물에 대해 탈설폰화 반응 및 산 조건하에 탈보호화 반응을 수행하여 하기 화학식 8의 화합물을 제조한 다음, 화학식 8의 화합물을 산화시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

[화학식 1]

상기 식에서,

n 은 2 내지 12의 정수이고,

R₂ 및 R₃ 은 각각 독립적으로 C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-알콕시를 나타내거나, 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 벤젠환을 형성할 수 있으며,

R₄는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C₁-C₄-알킬을 나타내거나, 니트로에 의해 치환되거나 비치환된 탄소수 6 내지 10의 방향족 탄화수소를 나타내며,

R₅는 테트라하이드로피라닐(THP), 1-에톡시에틸(EE) 또는 테트라하이드로푸라닐(THF)을 나타내고,

Y는 할로겐을 나타낸다.

화학식 5의 화합물과 화학식 6의 화합물을 반응시키는 단계에서 사용하는 염기로는 탄산칼륨, 칼륨 tert-부톡사이드, 소듐에톡사이드 및 n-부틸리튬 등을 언급할 수 있으며, 바람직하게는 칼륨 tert-부톡사이드를 사용한다.

반응은 바람직하게는 유기 용매 중에서 수행할 수 있고, 반응에 악영향을 미치지 않는 어떤 용매라도 사용할 수 있으나, 바람직하게는 디에틸에테르 및 테트라하이드로퓨란 등의 에테르; 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소; 또는 아세톤 및 메틸에틸케톤 등의 케톤을 사용할 수 있으며, 이들을 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용한다. 반응은 바람직하게는 -30 내지 30℃의 온도 범위에서 30분 내지 2시간동안 수행한다.

상기 반응에서 얻어진 화학식 7의 화합물에 대해 탈설폰화 및 탈보호화 반응을 수행하면 화학식 8의 화합물이 얻어진다. 탈설폰화는 통상의 조건하에 이루어질 수 있고, 예를 들어 THF 와 같은 용매중에서 촉매로는 Pd(OAc)₂, PdCl₂, Ni(OAc)₂ㆍ4H₂O, PdCl₂([1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]디클로로팔라듐; dppe) 또는 PdCl₂([1,2-비스(디페닐포스피노)프로판]디클로로팔라듐; dppp)를 사용하고, 환원제로는 NaBH₄, LiBH₄ 또는 Super-H (리튬 트리에틸보로하이드라이드) 등을 사용할 수 있으나, 바람직하게는 PdCl₂([1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]디클로로팔라듐; dppe) 또는 PdCl₂([1,2-비스(디페닐포스피노)프로판]디클로로팔라듐; dppp)의 촉매 및 Super-H^® (리튬 트리에틸보로하이드라이드)의 환원제를 사용하는 조건을 이용할 수 있다. 탈보호화는 산 수용액을 사용하는 온화한 조건하에 수행될 수 있으며, 이는 본 발명에 따른 특정의 보호기(R₅)를 사용한 결과이다. 예를 들어 1N 염산 수용액을 사용하여 20℃ 내지 50℃의 온도 범위에서 30분 내지 2시간동안 반응을 수행함으로써 보호기를 제거할 수 있다.

또한 화학식 8의 화합물을 얻는 과정에서, 화학식 7의 화합물을 탈설폰화 반응 및 산 조건하에서 탈보호화 반응시키고 농축한 후 실리카겔 컬럼그래피의 정제 없이 잔류물을 유기용매인 아세톤 또는 알칸용매에 용해시키고 여기에 메탄올 또는 에탄올을 부가한다. 이후 혼합용액을 약 40℃에서 30분간 교반 후 냉각하면 5~15℃에서 표제화합물을 결정으로 얻을 수 있다. 이를 여과하면 고순도(함량 95%)의 표제화합물을 높은 수율(수율 95%)로 얻을 수 있다. 또한 메탄올 또는 에탄올의 바람직한 사용량은 아세톤 또는 알칸용매의 부피비에 2 내지 4배이고, 더욱 바람직하게 2.5배를 사용하는 것이다. 이는 용매비가 2.5배일때 산업적으로 작업하기에 가장 용이한 결과가 나오기 때문이다. 즉, 알콜용매가 아세톤 또는 알칸용매에 비해 너무 많으면 생성물의 수율이 많이 떨어지고, 너무 작으면 결정 크기가 너무 작아서 여과가 불가능하기 때문에 이들의 용매비가 2.5 배일경우, 수율 및 여과성이 최적이 된다. 상기에서 바람직한 알칸용매에는 헵탄, 헥산, 이소-옥탄, 옥탄 또는 펜탄 이다.

마지막으로 화학식 8의 화합물을 산화시켜 목적하는 화학식 1의 화합물을 제조한다. 이때, 산화제로는 염화철(FeCl₃), 염화철ㆍ6수화물(FeCl₃ㆍ6H₂O), 염화구리(CuCl₂), 염화구리ㆍ2수화물(CuCl₂ㆍ2H₂O), 이산화망간(MnO₂) 및 차아염소산나트륨(NaOCl)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 온화한 산화제를 사용할 수 있다. 보호기가 제거된 상태이므로 상기 열거된 바와 같은 온화한 산화제를 사용하여도 충분히 반응이 진행되어 목적하는 화학식 1의 화합물을 고수율로 제조할 수 있으며, 따라서 산업적으로 매우 유용하다. 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 어떤 용매 중에서도 수행할 수 있으나, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 저급 알콜; 아세톤; 펜탄, 헥산 및 헵탄 등의 알칸; 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 클로로포름 등의 염화탄화수소; 사이클로펜탄 및 사이클로헥산 등의 사이클로알칸; 또는 물을 사용할 수 있으며, 이들을 단독으로 또는 2종 이상을 혼합하여 사용한다. 반응은 바람직하게는 -20 내지 50℃의 온도 범위에서 30분 내지 2시간동안 수행한다.

상기 반응을 통하여 생성된 화학식 1의 화합물은 통상의 정제 방법, 예를 들어 칼럼 크로마토그래피 또는 재결정 등의 방법에 의해 순수한 상태로 정제할 수 있다.

목적하는 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법에서 출발물질로 사 용된 화학식 6의 화합물은 원하는 수의 프레닐 그룹을 갖는 화합물로부터 제조할 수 있으며[참고 문헌: Indian J. Chem., 7, 574-576, (1969) 및 Chem. Lett. 1105-1108, (1984)], 예를 들어 9개의 프레닐 그룹을 갖는 화합물이 필요한 경우에는 솔라네솔로부터 할로겐화 과정을 거쳐 얻을 수 있다. 원하는 수의 프레닐 그룹을 갖는 화합물에 대한 할로겐화 반응은 통상의 방법에 따라 수행할 수 있는데, 예를 들어 브롬화 반응은 헥산/테트라하이드로퓨란 용매계 또는 테트라하이드로퓨란/디메틸포름아미드 용매계에서 PBr₃ [참고 문헌: Helv. Chim. Acta. 42, 2616, (1959)]를 사용하여 수행할 수 있다.

본 발명에 따른 상기 방법에서 출발물질로 사용된 화학식 5의 화합물은 공지된 화합물이므로 문헌(US 4270003)을 참조하여 제조하거나, 하기 본 발명자들에 의해 새로 개발된 방법을 이용하여 합성할 수도 있다. 즉, 화학식 5의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물을 산화시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조한 후, 이를 환원시켜 화학식 4의 화합물을 제조하고, 수득한 화학식 4의 화합물의 하이드록시기를 보호기로 보호시켜 제조할 수 있다. 이 과정에서 중간체로 사용된 화학식 3 및 4의 화합물은 그 자체로 신규한 화합물이며, 따라서 이와 같이 신규한 중간체 및 그 제조방법을 제공한다. 즉, 화학식 2의 화합물을 산화시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 화학식 3의 화합물을 환원시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 또한 화학식 4의 화합물의 하이드록시기를 보호시켜 화학식5의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

상기 식에서,

R₂, R₃, R₄ 및 R₅ 는 앞에서 정의한 바와 같고,

R₁ 은 메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸 또는 벤질을 나타낸다.

화학식 2의 화합물을 산화시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 공정은 예를 들어 아세톤/물 용매계 또는 아세토니트릴 중에서 질산암모늄세륨(CAN)과 같은 강한 산화제를 사용하여 수행되며, 화학식 4 화합물로의 환원은 예를 들어 디클로로메탄 용매 중에서 Na₂S₂O₄를 사용하여 수행하고, 화학식 4의 화합물에 대한 하이드록시기의 보호기 도입은 디클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 촉매량의 피리디늄 파라-톨루엔설포네이트(PPTS) 존재하에 이루어진다. 보호기를 도입함에 있어서는 저렴한 에틸비닐에테르, 2,3-디하이드로퓨란 또는 3,4-디하이드로-2H-피란 시약을 사용한다.

상기 3단계 반응의 총 수율은 90% 정도로 높으며, 이와 같이 고수율의 반응을 통해 도입된 테트라하이드로피라닐(THP)기, 1-에톡시에틸(EE)기 또는 테트라하이드로푸라닐(THF)기는 저렴하고 염산 등의 산 수용액을 사용하여 단시간 내에 쉽게 제거될 수 있으므로 경제적으로 큰 이점을 제공한다.

한편, 화학식 5의 화합물을 제조하는 상기 방법에서 출발물질로 사용된 화학식 2의 화합물은 공지된 화합물로서 문헌(Synthesis 469-471, 1981)을 참조하여 제조할 수 있다.

본 발명에 대한 이해를 돕고자, 화학식 2의 화합물로부터 목적하는 화학식 1 의 화합물을 제조하는 전체 과정을 하기 반응식 9에 예시적으로 도시하였다.

특히 코엔자임 Q_n의 합성은 하이드로퀴논에 어떤 하이드록시 보호기가 붙어있느냐에 따라 화학식 7 화합물에서 화학식 8의 화합물로 가는 마지막 단계 산화반응의 용이도 또는 전체 공정의 경제성이나 효율성이 결정된다. 즉, 화학식5에서 i) R₅ 가 수소인 경우의 화합물을 화학식 6의 화합물과 결합반응을 하면 부반응으로 인해 수율이 매우 떨어지고, ii) R₅ 가 벤질기인 경우 화학식 6의 결합반응은 용이하나, 이후 보호기 제거 및 설포닐 제거가 난이하다는 단점이 있다. 또한 iii) 출발 물질이 저가인 R₅ 가 메틸기인 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 화합물과 결합반응을 하면 결합반응은 잘되나 보호기인 메틸기를 제거하기 위해 강한 산화제를 사용하게 되므로, 1,2-퀴논 혹은 고분자와 같은 부생산물을 생산되어 수율이 저해되는 단점이 있다. 따라서 본원 발명은 저가의 출발물질인 하이드록시에 메틸, 메톡시 메틸, 에톡시메틸 또는 벤질 치환된 화학식 9의 화합물을 사용하여 저가로 화학식 2의 화합물을 형성하고, 그 후 화학식 6과 결합반응 후 하이드록시기의 보호기를 고수율 및 저가로 쉽게 제거하기 위해 화학식 2의 화합물의 보호기를 테트라하이드로피라닐, 1-에톡시에틸 또는 테트라하이드로푸라닐로 변환시킨 화학식 5의 화합물을 만드는 과정을 포함하는 것에 본원 발명의 특징이 있다.

[화학식 5]

[화학식 6]

[화학식 7]

[화학식 8]

상기 식에서

R₂, R₃ 및 n은 앞에서 정의한 바와 같고,

R₄는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C₁-C₄-알킬을 나타내거나, 니트로에 의해 치환되거나 비치환된 탄소수 6 내지 10의 방향족 탄화수소를 나타내며,

R₅는 테트라하이드로피라닐(THP), 1-에톡시에틸(EE) 또는 테트라하이드로푸라닐(THF)을 나타내고,

Y는 할로겐을 나타낸다.

본 발명은 또한 화학식 2의 화합물 하이드로퀴논 유도체의 새로운 제조방법 에 관한 것이다. 즉, 디클로로메탄(MC) 중에서 화학식 9의 화합물을 염화철의 존재 하에 화학식 10의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 화학식 2의 하이드로퀴논 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.

[화학식 9]

[화학식 10]

[화학식 2]

상기 식에서

R₁ 은 메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 또는 벤질을 나타내고,

R₂ 및 R₃ 은 각각 독립적으로 C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-알콕시를 나타내거나, 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 벤젠환을 형성할 수 있으며,

R₄는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C₁-C₄-알킬을 나타내거나, 니트로에 의해 치환되거나 비치환된 탄소수 6 내지 10의 방향족 탄화수소를 나타내고,

X 는 할로겐을 나타낸다. 더욱 바람직하게는 X는 클로라이드를 나타낸다.

이를 반응 도식으로 나타내면 하기 반응식 10와 같다.

본 발명에서 산촉매로는 염화철(FeCl₃)을 화학식 9의 화합물을 기준으로 하여 0.1 내지 1.0당량 사용하는 것이 바람직하다. 너무 염화철의 양이 적으면 반응이 느리고 수율이 떨어지며 너무 많으면 부반응물이 많이 발생하여 정제하기가 어렵고 결과적으로 수율이 떨어지기 때문이다.

반응액에 추가로 초산을 첨가하면, 이는 상기 산촉매의 작용을 보조하여 반응의 pH 조절과 함께 반응속도, 반응수율 향상의 효과를 나타냄으로써 더욱 바람직하게 반응이 진행되는데 기여한다. 상기 반응은 또한 바람직하게는 유기용매 중에서 수행되며, 이때 사용가능한 유기용매로는 헥산, 사이클로헥산, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 니트로메탄, 디옥산 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 반응은 30 내지 60℃의 온도 범위에서 4 내지 24시간동안 수행한다. 가장 바람직하게는 디클로로메탄을 유기용매로 하며, 38℃ 내지 45℃에서 가열환류하는 방법으로 4시간동안 반응을 수행한다.

화학식 2의 화합물을 제조하는데 출발물질로 사용되는 화학식 9의 화합물은 하기 반응식 11에 예를 들어 도시한 바와 같이 문헌(J. Organic Chem. 52, 3872, 1987)에 기재된 방법에 따라 3단계 공정으로 제조할 수 있으며, 화학식 10의 화합물은 하기 반응식 12에 예를 들어 도시한 바와 같이 문헌(Bull. Soc. Chim. Fr. 3-4, 519, 1976)에 기재된 방법에 따라 1단계 공정으로 제조할 수 있다.

본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 2의 화합물에서 프레닐 부위는 하나의 이소프렌 단위가 생략된 반응물, 예를 들어 데카프레놀이나 솔라네솔을 이용한 폴리프레닐 반응에 의해 확장될 옆사슬이다. 종래 방법에서는 주로 프레닐 알콜 유도체, 예를 들어 솔라네실 할라이드 또는 데카프레닐 할라이드를 직접 하이드로퀴논과 반응시키는 방법을 이용하였는데, 이러한 종래 방법에 비해 본 발명에 따른 화학식 2의 화합물을 이용하는 방법은 수율과 입체선택성, 경제성 및 산업적 이용의 용이성 모두에서 매우 뛰어난 매력을 보인다. 즉, 화학식 2의 화합물은 원하는 사슬 길이를 갖는 폴리프레닐 할라이드와 반응시켜 코엔자임 Q, 비타민 K, 또는 폴 리프레닐-트리메틸 퀴논과 같은 화합물을 제조하는 유용한 중간체로 이용될 수 있다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.

실시예 1: 2-(4-벤젠설포닐-3-메틸-2-부테닐)-5,6-디메톡시-3-메틸-[1,4]벤조퀴논(화학식 3의 화합물)의 제조

1-(4-벤젠설포닐-3-메틸-2-부테닐)-2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤젠(Synthesis 469-471, 1981) 10.9g을 아세토니트릴 87.2㎖에 녹인 후, 여기에 질산암모늄세륨 35.5g을 물 55㎖에 녹인 것을 적가하여 30분간 교반하였다. 물 130.1㎖를 가하고 2시간동안 교반한 후 여과하고 다시 물 163.5㎖로 세척한 후 감압 건조하여 진주황색 고체상의 표제화합물 9.6g을 얻었다(수율 95%).

mp = 104~105℃

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.77 (m, 2H), 7.59~7.44 (m, 3H), 4.83 (t, J=7.0Hz, 1H), 3.99 (s, 6H), 3.71 (s, 2H), 3.11 (d, J=7.2Hz, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.88 (s, 3H)

실시예 2: 2-(4-벤젠설포닐-3-메틸-2-부테닐)-5,6-디메톡시-3-메틸-[1,4]벤조퀴놀(화학식 4의 화합물)의 제조

실시예 1에서 제조한 2-(4-벤젠설포닐-3-메틸-2-부테닐)-5,6-디메톡시-3-메틸-[1,4]벤조퀴논 9.4g을 디클로로메탄 72.8㎖에 녹인 후, 여기에 하이드로설파이트나트륨 9.2g을 물 75㎖에 녹인 것을 가하여 3시간 동안 교반하고 유기층을 분리하였다. 무수 황산마그네슘 3.6g으로 수분을 제거하고, 여과하고, 감압 농축한 다음, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=3/1)로 정제하여 흰색 고체상의 표제화합물 9.2g을 얻었다(수율 97%).

mp = 128~129℃

¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.74 (m, 2H), 7.52~7.35 (m, 3H), 5.33 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.92 (t, J=6.6Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.24 (d, J=7.0Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.93 (s, 3H)

실시예 3: 1-(4-벤젠설포닐-3-메틸-2-부테닐)-2,5-비스-(2-테트라하이드로피라녹시)-3,4-디메톡시-6-메틸벤젠(화학식 5의 화합물)의 제조

실시예 2에서 제조한 2-(4-벤젠설포닐-3-메틸-2-부테닐)-5,6-디메톡시-3-메틸-[1,4]벤조퀴놀 8.2g을 디클로로메탄 164.0㎖에 녹인 후 질소 기류하에서 3,4-디하이드로-2H-피란 38.1㎖을 가하고 피리디늄 파라톨루엔설포네이트 0.5g을 첨가한 다음 2시간 동안 교반하였다. 여기에 에틸아세테이트 24.6㎖를 가하고 0.5N 수산 화나트륨 수용액 41.0㎖를 가한 후 수층을 제거하였다. 염화나트륨 수용액 41.0㎖로 세척하고, 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 2.1g으로 수분을 제거하고, 여과한 다음, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=4/1)로 정제하여 흰색 액체상의 표제화합물 11.1g을 얻었다(수율 95%).

실시예 4: 1-(4-벤젠설포닐-3-메틸-2-부테닐)-2,5-비스-(1-에톡시에톡시)-3,4-디메톡시-6-메틸벤젠(화학식 5의 화합물)의 제조

실시예 2에서 제조한 2-(4-벤젠설포닐-3-메틸-2-부테닐)-5,6-디메톡시-3-메틸-[1,4]벤조퀴놀 8.2g을 디클로로메탄 164.0㎖에 녹인 후 질소 기류하에서 에틸비닐에테르 20.1㎖을 가하고 피리디늄 파라톨루엔설포네이트 0.5g을 첨가한 다음 5시간 동안 교반하였다. 여기에 에틸아세테이트 24.6㎖를 가하고, 0.5N 수산화나트륨 수용액 41.0㎖를 가한 후 수층을 제거하였다. 염화나트륨 수용액 41.0㎖로 세척하고, 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 2.1g으로 수분을 제거하고, 여과한 다음, 감압농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=4/1)로 정제하여 흰색 액체상의 표제화합물 10.8g을 얻었다(수율 97%).

실시예 5: 1-(4-벤젠설포닐-3-메틸-2-부테닐)-2,5-비스-(2-테트라하이드로퓨라녹시)-3,4-디메톡시-6-메틸벤젠(화학식 5의 화합물)의 제조

실시예 2에서 제조한 2-(4-벤젠설포닐-3-메틸-2-부테닐)-5,6-디메톡시-3-메 틸-[1,4]벤조퀴놀 8.2g을 디클로로메탄 164.0㎖에 녹인 후 질소 기류하에서 2,3-디하이드로퓨란 31.6㎖을 가하고 피리디늄 파라톨루엔설포네이트 0.5g을 첨가한 다음 8시간 동안 교반하였다. 여기에 에틸아세테이트 24.6㎖를 가하고 0.5N 수산화나트륨 수용액 41.0㎖를 가한 후 수층을 제거하였다. 염화나트륨 수용액 41.0㎖로 세척하고, 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 2.1g으로 수분을 제거하고, 여과한 다음, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=4/1)로 정제하여 흰색 액체상의 표제화합물 10.6g을 얻었다(수율 95%).

실시예 6: 1-[(2E,6E,10E,14E,18E,22E,26E,30E,34E,38E)-4-벤젠설포닐-3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-데카메틸 2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-테트라콘타데카에닐]-2,5-비스-(2-테트라하이드로피라녹시)-3,4-디메톡시-6-메틸벤젠(화학식 7의 화합물)의 제조

실시예 3에서 제조한 1-(4-벤젠설포닐-3-메틸-2-부테닐)-2,5-비스-(2-테트라하이드로피라녹시)-3,4-디메톡시-6-메틸벤젠 11.1g과 솔라네실 브로마이드 14.5g (순도 95%: Helv. Chim. Acta. 42, 2616, (1959) 에 따라 1단계로 제조)을 테트라하이드로퓨란 85.5㎖와 디메틸포름아미드 10.7㎖의 혼합용액에 용해시키고 -10 내지 -20℃로 냉각시켰다. 질소 기류하에서 포타슘-t-부톡사이드 5.6g을 가한 후 2시간 동안 교반하였다. 정제수 85.5㎖를 적가하고 에틸아세테이트 91.0㎖를 가하고 1N 염산 수용액 20.0㎖를 적가한 후 추출하였다. 추출액을 염화나트륨 수용액 91.0㎖로 세척한 후 무수 황산마그네슘 8.0g으로 수분을 제거한 다음 여과하였다. 여과 액을 감압 농축시킨 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=9/1)로 정제하여 흰색 액체상의 표제화합물 21.8g을 얻었다(수율 94%).

실시예 7: 1-[(2E,6E,10E,14E,18E,22E,26E,30E,34E,38E)-4-벤젠설포닐-3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-데카메틸 2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-테트라콘타데카에닐]-2,5-비스-(1-에톡시에톡시)-3,4-디메톡시-6-메틸벤젠(화학식 7의 화합물)의 제조

실시예 4에서 제조한 1-(4-벤젠설포닐-3-메틸-2-부테닐)-2,5-비스-(1-에톡시에톡시)-3,4-디메톡시-6-메틸벤젠 10.4g과 솔라네실 브로마이드 14.2g(순도 95%)을 테트라하이드로퓨란 85.5㎖와 디메틸포름아미드 10.7㎖의 혼합용액에 용해시키고 -10 내지 -20℃로 냉각시켰다. 질소 기류하에서 포타슘-t-부톡시드 5.6g을 가한 후 2시간 동안 교반하였다. 정제수 85.5㎖를 적가하고 에틸아세테이트 91.0㎖를 가하고 1N 염산 수용액 20.0㎖를 적가한 후 추출하였다. 추출액을 염화나트륨 수용액 91.0㎖로 세척하고 무수 황산마그네슘 8.0g으로 수분을 제거한 다음 여과하였다. 여과액을 감압 농축시킨 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=9/1)로 정제하여 흰색 액체상의 표제화합물 20.9g을 얻었다(수율 94%).

실시예 8: 1-[(2E,6E,10E,14E,18E,22E,26E,30E,34E,38E)-4-벤젠설포닐-3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-데카메틸 2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-테트라콘타데카에닐]-2,5-비스-(2-테트라하이드로퓨라녹시)-3,4-디메톡시-6-메틸벤젠(화학식 7 의 화합물)의 제조

실시예 5에서 제조한 1-(4-벤젠설포닐-3-메틸-2-부테닐)-2,5-비스-(2-테트라하이드로퓨라녹시)-3,4-디메톡시-6-메틸벤젠 9.5g과 솔라네실 브로마이드 13.0g (순도 95%)을 테트라하이드로퓨란 85.5㎖와 디메틸포름아미드 10.7㎖의 혼합용액에 용해시키고 -10 내지 -20℃로 냉각시켰다. 질소 기류하에서 포타슘-t-부톡시드 5.6g을 가하고 2시간 동안 교반하였다. 정제수 85.5㎖를 적가하고 에틸아세테이트 91.0㎖를 가한 다음 1N 염산 수용액 20.0㎖를 적가하고 추출하였다. 추출액을 염화나트륨 수용액 91.0㎖로 세척하고 무수 황산마그네슘 8.0g으로 수분을 제거한 다음 여과하였다. 여과액을 감압 농축시킨 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=9/1)로 정제하여 흰색 액체상의 표제화합물 19.6g을 얻었다(수율 96%).

실시예 9:

2-[(2E,6E,10E,14E,18E,22E,26E,30E,34E,38E)-3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-데카메틸-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-테트라콘타데카에닐]-5,6-디메톡시-3-메틸벤젠-1,4-디올(화학식 8의 화합물)의 제조

(1) 실시예 6에서 제조한 화합물 사용

1-[(2E,6E,10E,14E,18E,22E,26E,30E,34E,38E)-4-벤젠설포닐-3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-데카메틸 2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-테트라콘타데카에닐]-2,5-비스-(2-테트라하이드로피라녹시)-3,4-디메톡시-6-메틸벤젠 20.4g을 테트라하이드로퓨란 185.0㎖에 용해시키고, 질소 기류하에서 [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]디클로로팔라듐 0.10g을 가하였다. 여기에 슈퍼 하이드라이드 43.5㎖를 천천히 가하고 3시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 55.5㎖로 희석하고 증류수 148.0㎖를 반응기에 천천히 적가한 다음 1시간동안 교반하였다. 층분리한 후 무수 황산마그네슘 5.0g로 수분을 제거하고 여과, 농축하였다. 농축액을 이소프로판올 70.0㎖에 녹인 후 1N 염산 수용액 20.0㎖를 적가한 후 40℃에서 1시간동안 가열하였다. 여기에 물 100.0㎖와 에틸아세테이트 80.0㎖를 가하여 층분리하고 감압농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=4/1)로 정제하여 흰색 액체상의 표제화합물 14.3g을 얻었다(수율 95%).

(2) 실시예 7에서 제조한 화합물 사용

1-[(2E,6E,10E,14E,18E,22E,26E,30E,34E,38E)-4-벤젠설포닐-3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-데카메틸 2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-테트라콘타데카에닐]-2,5-비스-(1-에톡시에톡시)-3,4-디메톡시-6-메틸벤젠 19.2g을 테트라하이드로퓨란 185.0㎖에 용해시키고, 질소 기류하에서 [1,2-비스(디페닐포스피노)프로판]디클로로팔라듐 0.10g을 가하였다. 여기에 슈퍼 하이드라이드 42.5㎖를 천천히 가하고 3시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 55.5㎖로 희석하고 증류수 148.0㎖를 반응기에 천천히 적가한 다음 1시간동안 교반하였다. 층분리한 후 무수 황산마그네슘 5.0g로 수분을 제거하고 여과, 농축하였다. 농축액을 이소프로판올 70.0㎖에 녹인 후 1N 염산 수용액 20.0㎖를 적가한 후 40℃에서 1시간동안 가열하였다. 여기에 물 100.0㎖와 에틸아세테이트 80.0㎖를 가하여 층분리하고 감압농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=4/1)로 정제하여 흰색 액체상의 표제화합물 13.6g을 얻었다(수율 94%).

(3) 실시예 8에서 제조한 화합물 사용

1-[(2E,6E,10E,14E,18E,22E,26E,30E,34E,38E)-4-벤젠설포닐-3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-데카메틸 2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-테트라콘타데카에닐]-2,5-비스-(2-테트라하이드로퓨라녹시)-3,4-디메톡시-6-메틸벤젠 16.8g을 테트라하이드로퓨란 165.0㎖에 용해시키고, 질소 기류하에서 [1,2-비스(디페닐포스피노)프로판]디클로로팔라듐 0.09g을 가하였다. 여기에 슈퍼 하이드라이드 36.5㎖를 천천히 가하고 3시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트 50.5㎖로 희석하고 증류수 138.0㎖를 반응기에 천천히 적가한 다음 1시간동안 교반하였다. 층분리한 후 무수 황산마그네슘 35.0g로 수분을 제거하고 여과, 농축하였다. 농축액을 이소프로판올 70.0㎖에 녹인 후 1N 염산 수용액 20.0㎖를 적가한 후 40℃에서 1시간동안 가열하였다. 여기에 물 100.0㎖와 에틸아세테이트 80.0㎖를 가하여 층분리하고 감압농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=4/1)로 정제하여 흰색 액체상의 표제화합물 12.2g을 얻었다(수율 96%).

(4)표제화합물의 결정화

가. 결정용매로 헵탄을 사용한 경우

실시예 9의 하부에 있는 실시예(1), (2) 및 (3)에서 2번째 농축후 실리카겔 정제 없이 잔류물을 헵탄(실시예 (1)의 경우 40.8mL, 실시예 (2)의 경우 38.4mL 및 실시예 (3)의 경우 33.6mL의 헵탄을 사용)에 용해시키고, 여기에 EtOH (실시예(1)의 경우 102mL, 실시예 (2)의 경우 96mL 및 실시예(3)의 경우 84mL)을 부가하였다.이후, 약 40℃에서 30분간 교반 후 냉각하면 5~15℃에서 표제화합물 결정을 얻는데 이를 여과하여 고순도(실시예 (1)의경우 함량 95.4%, 실시예(2)의 경우 97.2% 및 실시예(3)의 경우 94.8%)의 표제화합물을 높은 수율(실시예 (1)의경우 98.1%, 실시예(2)의 경우 95.2% 및 실시예(3)의 경우 97.8%)로 얻었다.

나. 결정용매로 아세톤을 사용한 경우

실시예 9의 하부에 있는 실시예(1), (2) 및 (3)에서 2번째 농축후 실리카겔 정제 없이 잔류물을 헵탄(실시예 (1)의 경우 40.8mL, 실시예 (2)의 경우 38.4mL 및 실시예 (3)의 경우 33.6mL의 헵탄을 사용)에 용해시키고, 여기에 EtOH (실시예(1)의 경우 102mL, 실시예 (2)의 경우 96mL 및 실시예(3)의 경우 84mL)을 부가하였다.이후, 약 40℃에서 30분간 교반 후 냉각하면 5~15℃에서 표제화합물을 결정으로 얻을 수 있고 이를 여과하여 고순도(실시예 (1)의경우 함량 96.4%, 실시예(2)의 경우 95.2% 및 실시예(3)의 경우 94.1%)의 표제화합물을 높은 수율(실시예 (1)의경우 96.1%, 실시예(2)의 경우 96.2% 및 실시예(3)의 경우 95.8%)로 얻었다.

실시예 10: CoQ ₁₀ (화학식 1의 화합물)의 제조

(1) 염화철(FeCl₃)의 사용

실시예 9에서 제조한 1-[(2E,6E,10E,14E,18E,22E,26E,30E,34E,38E)-3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-데카메틸-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-테트라콘타데카에닐]-5,6-디메톡시-3-메틸벤젠-1,4-디올 12.5g을 에탄올 112.8㎖에 용해시키고 염화철 3.3g을 가한 후 1시간동안 교반하였다. 물 62.6㎖를 적가하고 30분간 교반한 다음 수층을 제거하고 물 187.9㎖로 재추출하였다. 무수 황산마그네슘 3.1g로 수분을 제거하고 여과한 다음 감압농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=4/1)로 정제하여 진한 노랑색 고체상의 표제화합물 11.8g을 얻었다(수율 95%).

(2) 염화철ㆍ6수화물(FeCl₃ㆍ6H₂O)의 사용

실시예 9에서 제조한 1-[(2E,6E,10E,14E,18E,22E,26E,30E,34E,38E)-3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-데카메틸-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-테트라콘타데카에닐]-5,6-디메톡시-3-메틸벤젠-1,4-디올 12.5g을 에탄올 112.8㎖에 용해시키고 염화철ㆍ6수화물 5.4g을 가한 후 1시간 동안 교반하였다. 물 62.6㎖를 적가하고 30분간 교반한 다음 수층을 제거하고 물 187.9㎖로 재추출하였다. 무수 황산마그네슘 3.1g로 수분을 제거하고 여과한 다음 감압농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=4/1)로 정제하여 진한 노랑색 고체상의 표제화합물 11.8g을 얻었다(수율 95%).

(3) 염화구리(II)(CuCl₂)의 사용

실시예 9에서 제조한 1-[(2E,6E,10E,14E,18E,22E,26E,30E,34E,38E)-3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-데카메틸-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-테트라콘타데카에닐]-5,6-디메톡시-3-메틸벤젠-1,4-디올 12.5g을 에탄올 112.8㎖에 용해시키고 염화구리(II) 2.7g을 가한 후 1시간 동안 교반하였다. 물 62.6㎖를 적가하고 30분간 교반한 후 수층을 제거하고 물 187.9㎖로 재추출하였다. 무수 황산마그네슘 3.1g로 수분을 제거하고 여과한 다음 감압농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=4/1)로 정제하여 진한 노랑색 고체상의 표제화합물 11.6g을 얻었다(수율 93%).

(4) 염화구리(II)ㆍ2수화물(CuCl₂ㆍ2H₂O)의 사용

실시예 9에서 제조한 1-[(2E,6E,10E,14E,18E,22E,26E,30E,34E,38E)-3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-데카메틸-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-테트라콘타데카에닐]-5,6-디메톡시-3-메틸벤젠-1,4-디올 12.5g을 에탄올 112.8㎖에 용해시키고 염화구리(II)ㆍ2수화물 3.8g을 가한 후 1시간 동안 교반하였다. 물 62.6㎖를 적가하고 30분간 교반한 후 수층을 제거하고 물 187.9㎖로 재추출하였다. 무수 황산마그네슘 3.1g로 수분을 제거하고 여과한 다음 감압농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=4/1)로 정제하여 진한 노랑색 고체상의 표제화합물 11.7g을 얻었다(수율 94%).

비교예 1: 벤질보호기를 도입한 CoQ ₁₀ (화학식 1의 화합물)의 제조[반응식 2 참조]

메틸아민 50㎖와 디메틸아민 150㎖의 혼합용액에 리튬 2.0g이 첨가된 푸른색 용액에 무수 테트라하이드로푸란에 녹인 반응식 2의 Q2-Bn (17.8g, 15mmol) 용액을 -70~-75℃에서 적가하였다. 20분간 더 교반한 후 과량의 금속을 이소프렌 5㎖과 무수 메탄올 22㎖, 염화암모늄 17g을 연속적으로 첨가하여 소진한 다음, 얼음 (500g)과 이소프로필 에테르 200㎖의 혼합액에 붓고 10분간 공기 중에서 교반하여 산화시켰다. 오렌지색의 생성물을 이소프로필에테르로 2회 추출한 후 묽은 염산 수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조, 여과한 후 감압건조시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-이소프로필에테르=3:1)로 정제하여 생성된 오렌지색 고체화합물을 에테르-에탄올에서 재결정하여 순수한 CoQ₁₀ 10.12g을 얻었다(수율 77.3%).

비교예 2: MEM보호기를 도입한 CoQ ₁₀ (화학식 1의 화합물)의 제조[반응식 3 참조]

1-[(2E,6E,10E,14E,18E,22E,26E,30E,34E,38E)-3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-데카메틸-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-테트라콘타데카에닐]-1,4-비스(2-메톡시에톡시메톡시)-5,6-디메톡시-3-메틸벤젠(반응식 3의 Q2 MEM) 118g (0.1mol)을 에탄올 70㎖과 건조된 테트라하이드로푸란 350㎖에 녹이고 질소기류하에서 10~15℃에서 잘게 조각낸 나트륨 금속 (18.4g)을 투여하였다. 12시간동안 교반한 후 에탄올 100㎖ 를 추가하여 과량의 나트륨을 소모시켰다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고 디이소프로필 에테르로 추출하고, 물로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 감압건조한 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 반응식 3의 Q1 MEM 83.6g을 얻었다. 이 화합물을 이소프로필 알콜 1500㎖에 녹인 후 48% 브롬화수소산 5㎖를 가하고 질소기류하에서 50℃에서 3시간동안 교반하여 보호기를 제거하였다. 10% 수산화 칼륨-메탄올 용액으로 중화시킨 후 3시간동안 25℃에서 공기를 주입하였다. 용매를 감압건조시킨 후 물을 붓고 헥산으로 추출하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 반응 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디이소프로필에테르:헥산 = 2:8)로 정제하여 CoQ₁₀을 얻었다 (67.9g). 이것을 에탄올 2500㎖로 5℃에서 재결정하여 순수한 CoQ₁₀ 58.4g을 얻었다(수율 77%).

비교예 3: 메틸보호기를 도입한 CoQ ₁₀ (화학식 1의 화합물)의 제조[반응식 4 참조]

1-[(2E,6E,10E,14E,18E,22E,26E,30E,34E,38E)-3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-데카메틸-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-테트라콘타데카에닐]-1,4,5,6-테트라메톡시-3-메틸벤젠 154mg (0.17mmol)을 아세토니트릴 0.7㎖과 디클로로메탄 0.7㎖에 녹이고 50% 아세토니트릴 수용액 1.4㎖에 녹인 질산암모늄세륨 290mg (0.53mmol)을 0℃에서 5분간 적가하였다. 5분간 동온도에서 교반한 후, 물 10㎖를 가하고 디에틸에테르 10㎖로 추출하였다. 유기층을 5% 소듐바이카보네이트 10㎖와 물 10㎖로 세척 하고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거하였다. 용액을 감압증류하여 오일상의 조화합물을 얻고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 진한 노랑색 고체상의 CoQ₁₀ 106mg을 얻었다(수율 72%).

실시예 11: (2'E)-1-(2,3,4,5-테트라메톡시-6-메틸벤질)-4'-벤젠설포닐-3'-메틸-2'-부텐의 제조

1,2,3,4-테트라메톡시-5-메틸벤젠 9.2g와 1-클로로-4-벤젠설포닐-3-메틸-2-부텐 11.6g을 디클로로메탄 91.6㎖에 용해시키고, 질소 기류하에서 염화철 1.8g과 초산 0.3g을 가한 후 6시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 15% 염화나트륨 수용액 35.0㎖로 세척하고, 무수 황산마그네슘 0.5g으로 수분을 제거한 다음 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=7/3)로 정제하여 흰색 고체상의 표제화합물 17.3g을 얻었다(수율 93%: E/Z=18:1).

실시예 12: (2' E )-2-(1,4-디메톡시-3-메틸나프틸)-4'-벤젠설포닐-3'-메틸-2'-부텐의 제조

1,4-디메톡시-2-메틸나프탈렌 (Tetrahedron, 58, 121, (2002)에 따라 2-메틸-1,4-나프토퀴논에서 2단계로 제조) 9.2g와 1-클로로-4-벤젠설포닐-3-메틸-2-부텐 12.3g을 디클로로메탄 91.6㎖에 용해시키고, 질소 기류하에서 염화철 1.8g과 초산 0.3g을 가한 후 6시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 15% 염화나트륨 수용액 35.0㎖로 세척하고, 무수 황산마그네슘 0.5g으로 수분을 제거한 다음 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 7:3)로 정제하여 흰색 고체상의 표제화합물 15.6g을 얻었다(수율 83%: E)

본 발명에 따른 코엔자임 Q_n의 제조방법은 다음과 같은 기술적 특징을 갖는다:

첫째, 특정 보호기, 즉, 테트라하이드로피라닐(THP)기, 1-에톡시에틸(EE)기 또는 테트라하이드로푸라닐(THF)기를 하이드록시 보호기로 선택하여 사용하는데, 이와 같이 특정 보호기를 사용함에 따라 화학식 5 화합물과 화학식 6 화합물의 결합반응 수율을 높이고 탈설폰화 과정에서 시스 이성체의 발생 비율을 크게 줄일 수 있었으며, 보호기 도입 시약의 값이 저렴할 뿐 아니라, 온화한 산조건 하에서 용이하게 제거할 수 있는 장점이 있다.

둘째, 화학식 7의 화합물을 반응시켜 화학식 8의 화합물을 생성하는 단계에서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 이용한 정제없이 결정화과정을 통해 고순도의 높은 수율을 얻는 방법을 제공한다. 이를 통해, 반응 공정의 노고 감소와 고순도의 높은 수율을 손쉽게 얻을 수 있어 산업적으로 매우 유용하다.

셋째, 화학식 8의 화합물을 산화시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 마지막 단계에서 매우 온화한 산화제를 사용하면서도 고수율로 목적 화합물을 얻고 있으므로 산업적으로 매우 유용하다.

이러한 특징으로 인해 전체적으로 본 발명에 따른 CoQ_n 의 제조방법은 기존 방법에 비해 수율이 향상되고, 경제적이며, 공정이 용이하고, 입체 선택성이 향상되었다는 장점을 갖는다.

또한 코엔자임 Q_n, 비타민 K 등의 의약 활성 화합물 제조에 유용한 중간체로서 사용될 수 있는 화학식 2의 화합물은 기존 방법에 비해 온화한 반응조건의 장점을 갖는 본 발명의 방법에 따라 90% 이상의 고수율 및 18: 1 정도의 높은 입체선택성으로 제조될 수 있다.

Claims (16)

1. 하기 화학식 5의 화합물을 염기 존재 하에 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하고, 화학식 7의 화합물에 대해 탈설폰화 반응 및 산 조건하에 탈보호화 반응을 수행하여 하기 화학식 8의 화합물을 제조한 다음, 염화철(FeCl₃), 염화철ㆍ6수화물(FeCl₃ㆍ6H₂O), 염화구리(CuCl₂), 염화구리ㆍ2수화물(CuCl₂ㆍ2H₂O), 이산화망간(MnO₂) 및 차아염소산나트륨(NaOCl)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 산화제를 사용하여 화학식 8의 화합물을 산화시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:

   [화학식 5]

   

   [화학식 6]

   

   [화학식 7]

   

   [화학식 8]

   

   [화학식 1]

   

   상기 식에서,

   n 은 2 내지 12의 정수이고,

   R₂ 및 R₃ 은 각각 독립적으로 C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-알콕시를 나타내거나, 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 벤젠환을 형성할 수 있으며,

   R₄는 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 C₁-C₄-알킬을 나타내거나, 니트로에 의해 치환되거나 비치환된 탄소수 6 내지 10의 방향족 탄화수소를 나타내고,

   R₅는 테트라하이드로피라닐(THP), 1-에톡시에틸(EE), 또는 테트라하이드로푸라닐(THF)을 나타내며,

   Y는 할로겐을 나타낸다.
2. 제1항에 있어서, 화학식 7의 화합물을 화학식 8의 화합물로 제조하는 단계에서, 아세톤 또는 알칸 용매와 메탄올 또는 에탄올을 혼합한 용매를 이용하여 정제하는 것을 특징으로 하는 방법.
3. 제2항에 있어서, 알칸 용매는 헵탄, 이소-옥탄, 옥탄 또는 펜탄인 방법.
4. 제2항에 있어서, 메탄올 또는 에탄올의 부피가 아세톤 또는 알칸 용매의 부피에 대하여 2 내지 4배인 것을 특징으로 하는 방법.
5. 삭제
6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 10임을 특징으로 하는 방법.
7. 삭제
8. 삭제
9. 삭제
10. 삭제
11. 삭제
12. 삭제
13. 삭제
14. 삭제
15. 삭제
16. 삭제