KR101019787B1

KR101019787B1 - 칸타잔틴의 제조방법

Info

Publication number: KR101019787B1
Application number: KR1020030095646A
Authority: KR
Inventors: 구상호; 최세영; 이시준; 김정수; 이동현; 심재구
Original assignee: 구상호; 에스케이이노베이션 주식회사
Priority date: 2003-12-23
Filing date: 2003-12-23
Publication date: 2011-03-04
Also published as: KR20050064290A

Abstract

본 발명은 칸타잔틴(canthaxanthin)의 제조방법에 관한 것으로, 좀 더 상세하게는 인체에 무해한 식용색소로, 의약품 및 식품 등에 첨가되는 카로틴 화합물의 일종인 칸타잔틴을 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 베타-카로틴(β-carotene)의 합성에 효율적으로 사용되는 C40 화합물의 시클로헥센 고리를 선택적으로 산화 반응시켜 C40 케톤 화합물을 합성한 후, 램베르그-백클룬트(Ramberg-Backlund) 반응과 디하이드로설폰화(dehydrosulfonation) 반응을 순차적으로 수행하여 칸타잔틴을 효율적으로 합성한다.

칸타잔틴, 카로티노이드, 설폰 화합물, 램베르그-백클룬트 반응

Description

칸타잔틴의 제조방법{Preparing method of canthaxanthin}

본 발명은 칸타잔틴의 제조방법에 관한 것으로, 좀 더 상세하게는 인체에 무해한 식용색소로서 의약품 및 식품 등에 첨가되는 칸타잔틴(canthaxanthin)의 효율적인 제조방법에 관한 것이다.

하기 반응식 1의 화합물 [A]로 표시되는 베타-카로틴(β-carotene)과 구조적으로 유사하며 양말단의 시클로헥센(cyclohexene) 고리에 케톤기를 함유하는 카로티노이드(carotenoid) 화합물, 좀 더 구체적으로는 하기 화학식 1로 표시되는 칸타잔틴의 합성방법으로서 하기 반응식 1에 나타낸 바에 따라 베타-카로틴을 직접 산화시키는 방법이 알려져 있다.

상기 반응식 1의 반응은 알릴릭 산화(allylic oxidation) 반응으로서 일반적으로 크롬(VI)옥사이드(CrO₃), N-브로모숙신이미드(N-bromosuccinimide, NBS) 등을 이용할 수 있지만, 베타-카로틴에 있어서 항산화 작용을 하는 공액성 폴리엔 사슬의 존재로 인하여 산화반응이 잘 진행되지 않는 단점이 있다.

이러한 문제점을 해결하기 위한 방안으로서, 독일 특허 제1,793,308호 및 제2,534,805호에는 소디움 퍼아이오데이트(sodium periodate, NaIO₄), 소디움 브로메이트(sodium bromate, NaBrO₃) 또는 소디움 클로레이트(sodium chlorate, NaClO₃)를 이용하여 원하는 산화 반응을 선택적으로 진행할 수 있음이 개시되어 있다. 그 러나, 상기 특허에 개시된 반응은 불안정하며, 여러 유기용매에 대한 용해도가 좋지 않고, 높은 흡착력으로 인해 취급하기 어려운 베타-카로틴을 합성의 시작물질로 사용하여야 하기 때문에 반응의 효율성과 실용성이 떨어지는 것으로 평가된다.

칸타잔틴을 합성하는 또 다른 방법으로, 비교적 간단하고 제조가 용이한 유닛(unit)들을 이용하여 이들을 결합하고 작용기를 변환시킨 후, 공액성 폴리엔을 형성하여 칸타잔틴을 합성하는 방법이 알려져 있다.

이와 관련하여, 미국 특허 제3,311,656호에는 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 화합물 [B]로 표시되는 레티날(retinal)의 시클로헥센 고리에 NBS를 아세트산에서 반응시켜 알릴릭 산화 반응을 진행하여 아세테이트기(-OAc)가 부착된 화합물 [C]를 형성하고, 알데히드기를 소디움 보로하이드라이드(NaBH₄)를 이용하여 선택적으로 환원시켜 알코올 화합물 [D]를 제조한 후, 트리페닐포스핀(PPh₃)의 존재하에서 염산을 가하여 화합물 [E]로 표시되는 비티히 염(Wittig salt)을 만든 다음, 이를 화합물 [C]와의 비티히(Wittig) 반응을 통하여 C40 화합물 [F]를 형성하고, 마지막으로 알코올기의 산화 반응을 통하여 화학식 1의 칸타잔틴을 합성하는 방법이 소개되어 있다.

그러나, 상기 반응식 2에 나타낸 칸타잔틴의 제조방법은 비교적 불안정하여 다루기 힘든 레티날을 합성의 시작물질로 사용하고 있고, 여러 반응 단계를 거쳐서 칸타잔틴을 제조한다. 또한, 비티히 반응을 적용하기 위하여 산 조건에서 화합물 [E]로 표시되는 비티히 염을 제조하는 방법은 알코올기를 함유하는 화합물 [D]의 산 조건에서의 불안정성으로 인하여 매우 까다로운 것으로 알려져 있고, 비티히 반응 후의 부산물인 포스핀옥사이드(phosphine oxide)의 제거가 용이하지 않아 반응의 실용성이 떨어지는 단점이 있다.

한편, 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 카로틴 화합물을 합성하는 가장 효율적인 유닛들의 결합으로 생각되는 C15 + C10 + C15으로 칸타잔틴을 합성하는 방법이 알려져 있다(Journal of Organic Chemistry, 1982, 47, 2130).

즉, 화합물 [G]의 C15 비티히 염 두 분자와 디알데히드(dialdehyde)기를 함유하는 C10 화합물 [H]의 비티히 반응을 통해서 칸타잔틴이 합성되는데, 상기 반응에서도 C15 비티히 염인 화합물 [G]의 제조가 까다롭고, 비티히 반응의 부산물인 포스핀 옥사이드의 제거가 용이하지 않은 문제점이 있다.

상술한 바와 같이, 종래기술에 따른 방법들은 불안정하고 다루기 힘든 시작물질을 사용하거나 또는 제조가 까다로운 비티히 염을 이용하고 있고, 반응 후의 부산물(포스핀 옥사이드)의 제거가 어려운 비티히 반응을 이용하고 있는 바, 이러한 단점들을 극복할 수 있는 좀 더 실용적이고 경제적인 칸타잔틴의 합성법의 개발이 요구되고 있으며, 무엇보다도 안정하여 취급이 용이한 유닛 또는 중간체를 이용한 칸타잔틴의 합성법 개발이 절실히 요구되고 있다.

이에 본 발명에서는 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 광범위한 연구를 거듭한 결과, 칸타잔틴의 합성시 불안정하고 다루기 힘든 베타-카로틴, 레티놀 또 는 그 유도체 등을 이용하는 대신, 경제적이며 효율적으로 제조될 뿐만 아니라 매우 안정한 중간체 화합물을 이용하여 비티히 염의 제조 및 반응 후의 부산물의 처리가 문제시되는 비티히 반응 대신, 안정할 뿐만 아니라 반응 후의 부산물 처리가 용이한 쥴리아의 설폰 화학을 적용하여 칸타잔틴을 효율적으로 제조할 수 있는 방법을 발견하였고, 본 발명은 이에 기초하여 완성되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 경제적이며 효율적으로 제조될 뿐만 아니라 매우 안정한 칸타잔틴 중간체 화합물을 이용하여 반응 후의 부산물 처리가 용이한 칸타잔틴의 효율적인 제조방법을 제공하는데 있다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 칸타잔틴의 효율적인 제조방법은:

(a) 하기 반응식 4에 나타낸 바에 따라 하기 화학식 2로 표시되는 C40 화합물을 산화제 및 용매의 존재하에 20∼100℃의 온도에서 시클로헥센 고리를 알릴릭 산화 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 C40 케톤 화합물을 합성하는 단계;

(b) 상기 화학식 3으로 표시되는 C40 케톤 화합물을 질소 또는 아르곤 분위기하에서 염기 및 용매의 존재하에 램베르그-백클룬트 반응(Ramberg-Backlund)시켜 중앙에 트리엔 구조를 함유하는 화합물 [I]를 합성하는 단계; 및

(c) 상기 화합물 [I]를 질소 또는 아르곤 분위기하에서 염기 및 용매의 존재하에 디하이드로설폰화(dehydrosulfonation) 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 칸타잔틴을 합성하는 단계;

를 포함하는 것을 특징으로 한다:

이하, 본 발명을 좀 더 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.

전술한 바와 같이, 본 발명에서는 안정하고 취급하기 쉬운 칸타잔틴 중간체 화합물을 이용하여 반응 후의 부산물 처리가 용이한 칸타잔틴의 효율적인 제조방법이 제공된다.

본 발명에 따른 칸타잔틴 합성반응의 시작물질로 사용되는 화합물은 본 출원인에 의하여 출원되어 등록된 바 있는 대한민국 특허 제400262호에 개시된 베타-카 로틴의 효율적인 합성방법에서 베타-카로틴의 합성에 효율적으로 사용되었던 유닛으로 안정한 중간 물질들을 이용하고 부산물의 처리가 용이한 쥴리아의 설폰 화학을 적용하여 생성된 C40 중간체 화합물로서, 하기 화학식 2로 표시된다:

본 발명에 따르면, 상기 화학식 2로 표시되는 C40 화합물을 시작물질로 사용하여 산화제 및 용매의 존재하에 20∼100℃의 온도에서 시클로헥센 고리를 알릴릭 산화 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 C40 케톤 화합물을 합성한다:

상기 산화제로는 NaIO₄, NaBrO₃ 또는 NaClO₃가 사용되며, 그 사용량은 상기 화학식 2로 표시되는 C40 화합물에 대하여 2당량 이상, 바람직하게는 2∼4당량인 것이 좋다. 이때, 상기 산화제의 사용량이 2당량 미만이면 한쪽 고리에만 산화가 진행된다.

바람직하게는, 상기 산화반응은 H₂O-CHCl₃를 1: 0.5∼2의 부피비로 혼합한 혼합용매를 사용하여 이상(two phase)에서 진행하는 것이 좋고, 이때 I₂를 촉매로 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 조건에서 다른 부반응(side reaction) 없이 선택적으로 시클로헥센 고리에 알릴릭 산화 반응이 진행된다.

상기 화학식 3으로 표시되는 C40 케톤 화합물은 신규 물질로서, 매우 안정한 흰색 고체이며, 후술하는 바와 같이 산화된 카로틴 화합물의 합성에 효율적으로 사용된다.

다음으로, 상기 화학식 3으로 표시되는 C40 케톤 화합물을 질소 또는 아르곤 분위기하에서 염기 및 용매의 존재하에 0∼30℃의 온도에서 램베르그-백클룬트 반응시켜 중앙에 트리엔 구조를 함유하는 화합물 [I]를 합성한다.

상기 램베르그-백클룬트 반응은 상기 화학식 3의 구조 중앙부에 있는 SO₂를 제거하는 동시에 이중결합을 형성하는 반응으로, 이러한 반응으로부터 생성되는 폴리엔 구조는 산소에 대해서 민감한 반응성을 나타내기 때문에 공기 중의 산소를 배제한 조건, 즉 질소 또는 아르곤 분위기하에서 수행되는 것이 바람직하다.

한편, 상기 염기로는 t-BuOK 또는 그보다 강한 염기를 배제하고, CH₃ONa, CH₃OK, CH₃CH₂ONa, 또는 CH₃CH₂OK 등을 사용하는 것이 바람직하며, 이러한 조건에서 케톤기의 인접한 탄소에 부착된 수소를 건드리지 않고, 선택적으로 SO₂에 인접한 탄소에 부착된 수소의 디프로톤화(deprotonation) 반응이 진행된다.

상기 램베르그-백클룬트 반응에 사용되는 용매로는 클로로포름, 메틸렌클로라이드 등이 포함되며, 특별히 이에 한정되는 것은 아니다.

다음으로, 상기 화합물 [I]를 질소 또는 아르곤 분위기하에서 염기 및 용매 의 존재하에 용매의 끓는 온도, 바람직하게는 60∼150℃의 온도에서 디하이드로설폰화(dehydrosulfonation) 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 칸타잔틴을 합성한다:

화학식 1

상기 디하이드로설폰화 반응은 알코올계 용매하에서 상기 화합물 [I]에 대하여 과량의 염기를 적가하여 용매의 끓는 온도, 바람직하게는 약 60∼150℃의 온도에서 반응시키는 것이 바람직하다.

상기 염기는 NaNH₂, t-BuOK, CH₃CH₂OK, CH₃OK, CH₃CH ₂ONa 및 CH₃ONa 등이 사용된다.

상술한 조건에서 화합물 [I]로부터 2개의 벤젠설포닐기를 제거하는 동시에 이중결합을 형성하여 상기 화학식 1의 칸타잔틴을 합성한다.

이하, 하기 실시예를 통하여 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하지만, 이에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.

합성예 1

디[5-벤젠술포닐-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-3-옥소-시클로헥스-1-에닐)-노나-2,6,8-트리에닐]술폰{Di[5-benzenesulfonyl-3,7-dimethyl-9-(2,6,6- trimethyl-3-oxo-cyclohex-1-enyl)-nona-2,6,8-trienyl]sulfone}(화학식 3)의 합성

(1) NaIO ₄ 를 이용한 반응

200㎖ 둥근 플라스크에 화학식 2의 C40 설폰 화합물 7.1g(8.0 mmol)을 넣고 60㎖의 CHCl₃에 녹인 다음, NaIO₄ 5.1g(24.0mmol)을 H₂O 60㎖에 녹인 용액과 I₂ 0.05g(0.40mmol)을 첨가한 후, 실온에서 40시간 동안 반응시킨다. 상기 반응 혼합물에서 유기 층을 분리하고, 수용액 층을 CHCl₃로 추출한 다음, 유기 층을 합하여 1M HCl 용액과 물로 잘 세척하고, 무수 Na₂SO₄를 이용하여 수분을 제거하고 여과하였다. 여액을 감압하에 증발하여 농축시키고, 얻어진 고체를 MeOH를 이용하여 재결정하여 화학식 3의 흰색고체 6.1g(6.6mmol)을 얻었다(수율 82%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1.10 (6H, s), 1.13 (6H, s), 1.34 (6H, s), 1.70 (6H, s), 1.75 (6H, s), 1.84 (4H, t, J = 6.8 Hz), 2.43∼2.56 (6H, m), 3.04 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.50 (2H, d of A of ABq, J _AB = 14.6, J _d = 7.8 Hz), 3.56 (2H, d of B of ABq, J _AB = 14.6, J _d = 7.8 Hz), 4.10 (2H, dt, J _d = 3.6, J _t = 10.5 Hz), 5.22 (2H, d, J = 10.5 Hz), 5.28 (2H, t, J = 7.8 Hz), 6.06 (2H, A of ABq, J _AB = 17.2 Hz), 6.09 (2H, B of ABq, J _AB = 17.2 Hz), 7.45∼7.87 (10 H, m) ppm.

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 12.3, 13.5, 17.0, 27.3, 27.4, 34.1, 35.5, 37.1, 37.4, 51.2, 63.2, 113.8, 124.5, 126.5, 128.9, 129.2, 130.0, 133.8, 137.0, 138.2, 140.9, 141.6, 160.3, 199.0 ppm

(2) NaClO ₃ 를 이용한 반응

상기 NaIO₄를 이용한 반응과 유사하게 화학식 2의 C40 설폰 화합물 10.0g(11.3mmol), NaClO₃ 12.0g(0.113mol), I₂ 0.7g(5.7mmol)을 CHCl₃ 100㎖와 H₂O 75㎖의 혼합 용매에서 6일 동안 65℃의 온도로 반응시켜 상기 화학식 3의 화합물 6.2g(6.8mmol)을 얻었다(수율 60%).

합성예 2

11,11'-디벤젠술포닐-11,11',12,12'-테트라하이드로칸타잔틴{11,11'-Dibenezenesulfonyl-11,11',12,12'-tetrahydrocanthaxanthin}(화합물 [I])의 합성

상기 합성예 1(1)에서 얻은 화학식 3의 C40 화합물 1.40g(1.53mmol)을 CH₂Cl₂ 40㎖에 녹이고 CCl₄ 40㎖를 가한 다음 아르곤으로 충분히 충진시킨다. 여기에 염기 NaOCH₃ 0.66g(12.2mmol)을 적가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 조심스럽게 가하고, 1M HCl 수용액으로 중화한 다음, CH₂Cl₂로 추출하고, 무수 Na₂SO₄를 이용하여 수분을 제거하고 여과하였다. 여액을 감압 증발하여 농축시키고, 얻어진 결과물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 [I] 0.80g(0.95mmol)을 얻었다(수율 62%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.10 (6H, s), 1.13 (6H, s), 1.31 (6H, s), 1.68 (6H, s), 1.76 (6H, s), 1.84 (4H, t, J = 5.5 Hz), 2.37∼2.58 (6H, m), 3.03 (2H, d, J = 13.0 Hz), 4.06 (2H, dd J = 10.5, 7.7 Hz), 5.23 (2H, d J = 10.5 Hz), 5.83∼5.93 (2H, m), 6.03 (2H, A of ABq, J _AB = 16.1 Hz), 6.10 (2H, B of ABq, J _AB = 16.1 Hz), 6.14∼6.27 (2H, m), 7.35∼8.00 (10H, m) ppm.

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 12.3, 13.6, 16.5, 27.4, 34.2, 35.5, 37.2, 38.0, 49.3, 63.9, 125.1, 126.0, 127.8, 128.8, 129.2, 130.1, 132.7, 133.7, 137.4, 138.7, 139.7, 141.1, 160.5, 199.1 ppm.

합성예 3

칸타잔틴{Canthaxanthin}(화학식 1)의 합성

99.9% 에틸알코올 30㎖에 소디움(Na) 640mg(27.7mmol)을 가하여 1시간 동안 환류 교반한 후 실온으로 식히고, 아르곤 대기하에서 하기 합성예 2에서 얻은 화합물 [I] 1.18g(1.39mmol)을 벤젠 10㎖에 녹여 적가한다. 상기 혼합물을 용매의 끓는 온도로 12시간 동안 환류 교반한 다음 실온으로 식히고, 감압하에 대부분의 용매를 제거한다. 여기에 물을 조심스럽게 가하고, CHCl₃로 추출한 다음, 유기 층을 1M HCl 수용액과 물로 세척한 후, 무수 Na₂SO₄를 이용하여 수분을 제거하고 여과하였다. 여액을 감압 증발하여 농축시키고, 얻어진 결과물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 1의 칸타잔틴 469mg(0.83mmol)을 얻었다(수율 60%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1.20 (12H, s), 1.86 (4H, t, J = 6.8 Hz), 1.88 (6H, s), 1.99 (6H, s), 2.01 (6H, s), 2.51 (4H, t, J = 6.8 Hz), 6.25 (2H, A of ABq, J _AB = 16.0 Hz), 6.26∼6.34 (2H, m), 6.28 (2H, d J = 11.5 Hz), 6.36 (2H, B of ABq, J _AB = 16.0 Hz), 6.44 (2H, d J = 14.8 Hz), 6.65 (2H, dd J = 14.8, 11.5 Hz), 6.63∼6.71 (2H, m) ppm.

¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ 12.6, 12.8, 13.9, 27.6, 27.7, 34.3, 35.7, 37.4, 124.1, 124.7, 129.7, 130.5, 133.6, 134.4, 134.8, 136.6, 139.3, 141.3, 161.3, 199.4 ppm.

상기 칸타잔틴의 이중결합은 모두 트랜스 구조를 가지며, ¹H NMR 데이터는 기준 시료(authentic sample)의 데이터와 정확히 일치하는 것이 확인되었다.

전술한 바와 같이, 본 발명에 따르면, 경제적이며 효율적으로 제조될 뿐만 아니라 매우 안정한 칸타잔틴 중간체 화합물을 이용하여 반응 후의 부산물 처리가 용이한 칸타잔틴을 효율적으로 제조할 수 있다.

Claims

(a) 하기 반응식 4에 나타낸 바에 따라, 하기 화학식 2로 표시되는 C40 화합물을 산화제 및 용매의 존재하에 20∼100℃의 온도에서 시클로헥센 고리를 알릴릭 산화시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 C40 케톤 화합물을 합성하는 단계;

(b) 상기 화학식 3으로 표시되는 C40 케톤 화합물을 질소 또는 아르곤 분위기하에서 염기 및 용매의 존재하에 램베르그-백클룬트 반응(Ramberg-Backlund)시켜 중앙에 트리엔 구조를 함유하는 화합물 [I]를 합성하는 단계; 및

(c) 상기 화합물 [I]를 질소 또는 아르곤 분위기하에서 염기 및 용매의 존재하에 디하이드로설폰화(dehydrosulfonation) 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 칸타잔틴을 합성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 칸타잔틴의 효율적인 제조방법:

반응식 4

상기 (a) 단계의 용매는 CHCl₃, 산화제는 NaIO₄ 또는 NaClO₃, (b) 단계의 염기는 NaOCH₃, 용매는 CCl₄ 및 CH₂Cl₂, (c) 단계의 염기는 Na과 에탄올을 반응시켜 생성된 CH₃CH₂ONa이며 용매는 벤젠인 것을 특징으로 하는 칸타잔틴의 효율적인 제조방법.
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