JP2015531404A - ビタミンk2のmk−7型の調整方法 - Google Patents
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Abstract
ビタミンK2のMK−7型の調整方法は、「全トランス」配置のヘキサプレニル鎖を「1+6」戦略によるメナジオールのモノプレニル誘導体に付加することによって特徴づけられる。本発明によると、アルキル化反応において、式(II)(R1は、C1−3アルキルを表す)の保護されたモノプレニルメナジオールからその場で発生したα−スルホニルカルバニオンが、式(VII)(Xは、ハロゲン、好ましくは臭素を表し、Z’およびZ’’は、いずれもHを表す、またはZ’およびZ’’の1つはHを表し、他方はフェニルスルホニル基−SO2Phを表す)のヘキサプレニルハロゲン化物と反応する。式(VII)のヘキサプレニルハロゲン化物は、中間体の分離有無で、アルキル化反応における2つのトリプレニル単位のカップリングにより得られる。【選択図】なし
Description
本発明は、ビタミンK2のMK−7型の調整方法に関する。
ビタミンK2は、血液凝固カスケードおよび骨補填において重要な役割を担う。合成のビタミンK2のMK−7型は、栄養補助食品に用いられ得る。
ビタミンK2は、血液凝固カスケードおよび骨補填において重要な役割を担う。合成のビタミンK2のMK−7型は、栄養補助食品に用いられ得る。
ビタミンKは、2−メチル−1,4−ナフトキノン環を共有するが飽和度および付加された側鎖の数が異なる構造的に関連する化合物である。ビタミンKの官能基は、2つの天然ビタマー:ビタミンK3(メナジオン)のような油および水に簡単に溶ける多くの合成誘導体と同様に、C−3位においてフィチン残基を含むビタミンK1(フィロキノンまたはフィトメナジオンとしても知られている)、C−3位のポリプレニル側鎖を備えるメナジオン構造により特徴づけられるビタミンK2(メナキノンまたはファルノキノン(pharnoquinone)と呼ばれる)を含む。異なるビタミンKの分子構造は、以下に描かれた式で表される。
メナキノン(MK−n)は、側鎖において異なるイソプレン単位数を有する(n=1−13)。異なる生物学的活動およびメナキノン(MK−n)の生物学的利用能は、その側鎖における鎖長および存在する不飽和結合の数に起因する(非特許文献1)。
γ−カルボキシラーゼの余因子として、ビタミンKは、前駆体タンパク質PIVKAにおける特定のグルタメート残基の翻訳後のγ−カルボキシル化に含まれている。ビタミンKは、生合成、および凝固因子II、VII,IXおよびX、オステオカルシン、オステオポンチン、オステオネクチンならびに腎臓、胎盤および肺におけるカルシウム結合タンパク質の適切な水準を維持することに必要である。ビタミンKは、動物の凝固カスケードに含まれ、その存在は、凝固ホメオスタシスに関与している血液凝固タンパク質の適切な合成にとって本質的なものである。それは、強い骨の形成、骨粗鬆症の進行を防いだりするのにも貢献する。ビタミンKは、抗菌性、抗真菌性、消炎性および痛みを和らげる作用も働かせる。近年、ビタミンKが、動脈壁および血循環の状態に実質的に影響を及ぼし得ることが提供されてきた。
ビタミンKは、人の組織によっては製造されない。それは、緑の葉の多い野菜(ほうれん草、ブロッコリー、レタス、緑茶)のような緑色植物に見られる。ビタミンK2は、バクテリアによって合成され、それゆえ、それは、例えば、チーズ、ヨーグルト、ザウワークラウトのような発酵食品に多く存在する。肉もビタミンKを含み、MK−7は、発酵した大豆種子に多くの量(約10μg/g)がある。ビタミンKは、腸のバクテリアによって製造されるので、大抵、人体には十分な量のこのビタミンが提供されている。しかしながら、スルホンアミドおよび抗生物質を伴う長期間の治療は、有益な腸のミクロフローラの不足または消滅(ビタミン欠乏症またはビタミン不足)を引き起こし得ることが観察されている。
一日に必要なビタミンKは、概して約2mgである。各個人の食事および生物学的利用能は、人体におけるビタミンKの適切な水準を維持するために重要なパラメータである。ビタミンK1は、人への吸収が乏しく(5−10%)、同じ理由でビタミンK2の合成MK−4型は、たくさんの量および頻繁な投与で与えられるように推奨されている。全てのビタミンK同族体の最も高い生物学的活動は、ビタミンK2のMK−7型を有するという多くの試みが証明されてきた。
ビタミンK2のMK−7型は、他のビタミンKよりもよりよい生物活動能および効能により特徴付けられる。また、小腸での高い吸収度および血清での存在持続(3日間まで)によっても特徴付けられる。たとえ、ビタミンMK−7の毎日の投与が少量であっても、適切な水準の酵素およびタンパク質に依拠して、全ての細胞および組織にビタミンKを十分に提供できる。カルシウム代謝の関与により、ビタミンMK−7は、強い骨形成に間接的に含まれる。ビタミンK1とは異なり、それは、動脈の血管壁状態にも影響を及ぼす。
ビタミンMK−7構造体は、7つのイソプレン単位(ヘプタプレニル)を含む付加されたアルキル鎖を備えるナフタレンジオン環(メナジオン)からなり、それはトランス配置の7つの二重結合を含む。その分子構造を考慮すると、合成ビタミンMK−7は、メナジオンまたはその保護された誘導体、メナジオール、以下に述べる戦略の1つから合成され得る。
1.いわゆる「0+7」による、ヘプタプレニル鎖のメナジオール分子への直接付加;
2.「1+n+m」戦略による、メナジオールのモノプレニル誘導体への鎖のより短いフラグメントの付加;
3.「1+6」戦略による、メナジオールのモノプレニル誘導体へのヘキサプレニル鎖の付加。
2.「1+n+m」戦略による、メナジオールのモノプレニル誘導体への鎖のより短いフラグメントの付加;
3.「1+6」戦略による、メナジオールのモノプレニル誘導体へのヘキサプレニル鎖の付加。
特許文献1は、m個のイソプレニル単位からなる活性化された側鎖前駆体によりステレオ−および位置選択的アルキル化によってなし得る、C−3位で1からn個の末端の活性化されたイソプレニル単位を有するメナジオール誘導体の側鎖の伸張方法を開示している。1つの基質のうちのアリールチオ、アリールスルフィニルまたはアリールスルホニル末端基に隣接する炭素原子上に塩基性条件のもとで生成されたカルバニオンは、第2の基質として、アルキルハロゲン化物で実質的にアルキル化されている。そして、ポリプレニルハロゲン化物とモノプレニルメナジオールアリールスルホニル誘導体との反応の場合において、必要がある、および/またはメナキノン誘導体を得るための酸化の必要がある場合、生成物は、ヒドロキシル基の還元的脱スルホニル化、脱保護に供される。明細書によると、アルキル化は、塩基性条件下で、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムのような塩基の存在下で、乾いた条件で、テトラヒドロフラン、エーテルまたは1,2-ジメトキシエタン等の溶媒中で、−78℃から20℃の範囲で行われる。一般化学式は、ビタミンMK−7の化学構造を含み、このビタミンを合成するための具体的な調整例は、その明細書に与えられていない。
(「1+3戦略」による)ビタミンMK−4を得る、プレニルハロゲン化物を用いたモノプレニルメナジオールのフェニルスルホニル誘導体のアルキル化の上記方法は、非特許文献2に記載されている。また、メナジオールからモノプレニルメナジオールジメトキシエーテル(MK−1)のフェニルスルホニル誘導体の合成も開示されている。
特許文献2の国際特許出願では、ビールマン型反応において、異なる長さの鎖を有するポリイソプレニルアルコールおよびハロゲン化物の多段階による調整方法が開示されている。qイソプレニル単位(q=0−4)を有する適切に保護された(例えばアセチル基で)一級ポリイソプレニルハロゲン化物を備えたpイソプレニル単位(p=0−4)を有するアリールスルホニルまたはアリールチオールポリイソプレニル誘導体のカップリング反応は、非求核性塩基の存在下において達成される。ヒドロキシル基の脱保護に続いて、還元条件下でのSO2ArまたはSAr基のその後の除去により、所望の生成物を供給する。実施例6において、保護されたアセチルおよびフェニルスルホニルトリプレニル基を有する、ジプレニルアルコールブロマイドからのペンタプレニルアルコールの合成が記載されている。方法の各ステップの後に:アルキル化、脱スルホニル化およびヒドロキシル保護基の除去、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる生成物の精製が必要である。この手順に従って得られたポリプレニルハロゲン化物は、「0+7」または「2+5」戦略に準じた、グリニャール/クマダまたはスズキ条件下で、ビタミンK2合成、特にビタミンMK−7合成に使用される。
特許文献3は、「0+7戦略」による、グリニャール/クマダまたはスズキ条件の下で、保護された活性化されたメナジオール誘導体へ付加するポリプレニル環に基づくビタミンK2の合成を開示している。
上述の2つの国際特許出願において、潜在的合成基質としてのアルキル基またはベンジル基で保護されたカルボニル官能基を有する活性化されたメナジオン誘導体が主張されている。しかしながら、製造例においてメナジオールのメトキシ誘導体だけが使用されている。
Chemistry of Natural Compound 2007,43(3),277-281
J. Org. Chem. 2003, 618, 71925
本発明の目的は、容易に入手可能な基質が用いられ得る、合成の全トランスビタミンMK−7の調整方法を開発することにある。
さらに、本発明の目的は、活性医薬材料および栄養補助食品の両方に認められる品質要件を満たす、高純度によって特徴付けられるビタミンMK−7の調整を可能にする方法を開発することである。
本発明のさらなる目的は、すべての中間体の面倒で時間のかかる複数のクロマトグラフィー精製を排除または低減するために最適化されたプロセスにおいて、要求される純度のビタミンMK−7を高収率で提供することである。
これらの目標は、全トランス配置のヘキサプレニル鎖前駆体と、フェニルスルホニルモノプレニル末端基を有し、アルコキシエーテルの形態、特にエトキシエーテルの形態で保護されたメナジオール誘導体とのカップリングにより達成される。予想外にも、このフェニルスルホニルモノプレニルメナジオールエトキシ誘導体が結晶の形で得られ、その精製方法を大幅に改善しているようである。この新しい誘導体に伴う不純物は低レベルなので、分取クロマトグラフィーによる中間体の精製を限定的に必要とするだけで、高純度の全トランス配置ビタミンMK−7の調整を可能にする。
本発明は、式(I)で表されるビタミンK2のMK−7型の調整方法に関し、
その方法は、
(a)有機金属系塩基の存在下で式(II)のモノプレニルメナジオール誘導体のフェニルスルホニルその場で(in situ)発生したα−スルホニルカルバニオンと、アルキル化剤としての式(VII)のヘキサプレニルハロゲン化物を反応させて、式(VIII)のメナジオールフェニルスルホニル誘導体を生じさせる工程であり、
R1は、C1−3アルキル基を表し、
Xは、ハロゲン、好ましくは臭素を表し、Z’およびZ’’はいずれもHであるか、またはZ’およびZ’’の一方はHで、他方はフェニルスルホニル−SO2Ph基であり、
R1、Z’およびZ’’は、上記で規定された意味を有する、工程と、
(b)還元脱離により式(VIII)のメナジオール誘導体からフェニルスルホニル基を除去して、式(IX)のメナジオール誘導体を生成する工程であり、
R1は、上記で規定された意味を有する、工程と、
(c)式(IX)のメナジオール誘導体を酸化的脱エーテル化して、式(I)の未精製のメナジオン化合物を生成する工程と、
(d)選択的に、式(I)の未精製のメナジオン化合物を精製して、純粋なMK−7を生成する工程と、を含む。
(a)有機金属系塩基の存在下で式(II)のモノプレニルメナジオール誘導体のフェニルスルホニルその場で(in situ)発生したα−スルホニルカルバニオンと、アルキル化剤としての式(VII)のヘキサプレニルハロゲン化物を反応させて、式(VIII)のメナジオールフェニルスルホニル誘導体を生じさせる工程であり、
(b)還元脱離により式(VIII)のメナジオール誘導体からフェニルスルホニル基を除去して、式(IX)のメナジオール誘導体を生成する工程であり、
(c)式(IX)のメナジオール誘導体を酸化的脱エーテル化して、式(I)の未精製のメナジオン化合物を生成する工程と、
本発明の好ましい変形として、
(i)強塩基の存在下で、式(III)および(IV)の2つのトリプレニル単位をアルキル化して、式(V)の化合物を生成する工程であり、
Y’およびY’’の一方が、フェニルスルホニル−SO2Ph基を表すならば、Y’およびY’の他方はハロゲン原子を表し、
Z’およびZ’’の一方はHを表し、他方はフェニルスルホニル−SO2Ph基を表す、工程と、
(ii)式(V)の化合物から、アセチル基および選択的にフェニルスルホニル基を除去して、式(VI)のヘキサプレノール誘導体を生成する工程であり、
Z’およびZ’’はいずれもHを表すか、またはZ’およびZ’’の一方はHを表し、他方はフェニルスルホニル−SO2Ph基を表す、工程と、
(iii)式(VI)の化合物をハロゲン化剤と反応させて式(VII)のフェニルスルホニルヘキサプレニルハロゲン化物を生成する工程であり、
Xは、ハロゲン原子、好ましくは臭素を表し、Z’およびZ’’は、式(VI)について上記規定された意味を有する、工程と、
(iv)選択的に、
を含む方法において、工程(a)で用いられる式(VII)のヘキサプレニルハロゲン化物が得られる方法であって、
Xは、ハロゲン、好ましくは臭素を表し、Z’およびZ’’はいずれもHを表すか、またはZ’およびZ’’の1つはHで、他方はフェニルスルホニル−SO2Ph基である、方法である。
(i)強塩基の存在下で、式(III)および(IV)の2つのトリプレニル単位をアルキル化して、式(V)の化合物を生成する工程であり、
(ii)式(V)の化合物から、アセチル基および選択的にフェニルスルホニル基を除去して、式(VI)のヘキサプレノール誘導体を生成する工程であり、
(iii)式(VI)の化合物をハロゲン化剤と反応させて式(VII)のフェニルスルホニルヘキサプレニルハロゲン化物を生成する工程であり、
(iv)選択的に、
を含む方法において、工程(a)で用いられる式(VII)のヘキサプレニルハロゲン化物が得られる方法であって、
本発明の他の態様は、本発明によるビタミンMK−7の調整方法における基質および中間体として用いられる新しい化合物を提供し、それらは、1,4−ジエトキシ−2−メチルナフタレン、1,4−ジメトキシ−2−メチル−3−[(2E)−3−メチル−4−(フェニルスルホニル)−2−ブテン−1−イル]ナフタレン、または、一般式(VIII)の化合物であり、Z’およびZ’’はいずれもH、またはZ’およびZ’’の一方はHを表し、他方はフェニルスルホニル−SO2Ph基を表す化合物および式(IX)の化合物であり、R1は、エチル基である化合物である。
本発明の方法は、式(II)で表されるシントンAは、C−3位に付加されたアリル部分における末端フェニルスルホニル官能基を有する保護されたモノプレニルメナジオールである。シントンAは、商業的に入手可能なメナジオンを用いて刊行物J. Org. Chem. 2003, 68, 71925-27において開示された方法に似た方法で合成され得、当該メナジオンは、ジアルコキシナフタレン誘導体としてまず保護され、そしてフリーデル−クラフト条件下で(E)−4−クロロ−2−メチル−1−フェニルスルホニル−2−ブテンでアルキル化される。ヒドロキシル基の保護は、フリーデル−クラフト条件のもとで生じ得る副反応、特にメナジオール環化が生じるのを防ぐ。
本発明の好ましい実施形態において、シントンAは、式(II)で表されるメナジオールのモノプレニル誘導体である(R1は、エチルで表される)。官能化されたモノプレニルの存在により、C−3位の側鎖が、適切な数のイソプレニル単位でカップリングされて伸張され得る。
式(II)(R1は、エチルで表される)のモノプレニルメナジオールのフェニルスルホンと同様にエトキシ基で保護されたメナジオールは、文献で報告されていない新しい化合物である。これらの2つの化合物、すなわち、1,4−ジエトキシ−2−メチルナフタレンおよび1,4−ジメトキシ−2−メチル−3−[(2E)−3−メチル−4−(フェニルスルホニル)−2−ブテン−1−イル]ナフタレンは、結晶質の形で得られた。それゆえ、必要があるなら、結晶化により簡単に精製され得る。
1,4−ジエトキシ−2−メチルナフタレンは、次の反射角度2θ:9.86および19.76±0.2°における、CuKα,相対強度I/I0>20%のλ=1.54056Åで記録されたX線粉末回折(XRPD)パターンにおいて特徴的なピークを示す。
1,4−ジエトキシ−2−メチルナフタレンのX線粉末回折パターンは、図1および下記の表1に示されているように、相対強度I/I0、反射角度2θおよび面間隔の特定の値を有する。
1,4−ジメトキシ−2−メチル−3−[(2E)−3−メチル−4−(フェニルスルホニル)−2−ブテン−1−イル]ナフタレン、つまり式(II)の化合物(R1は、エチル基である)は、角度2θ:10.29、12.69、17.57、19.62、20.61、21.05、21.73、23.25、24.38i25.52±0.2°における、CuKα,相対強度I/I0>20%のλ=1.54056Åで記録されたX線粉末回折(XRPD)パターンにおいて特徴的なピークを示す。
1,4−ジメトキシ−2−メチル−3−[(2E)−3−メチル−4−(フェニルスルホニル)−2−ブテン−1−イル]ナフタレンのX線粉末回折パターンは、図2および下記の表2に示されているように、相対強度I/I0、反射角度2θおよび面間隔の特定の値を有する。
本発明の方法のシントンBは、式(VII)で示されるヘキサプレニルハロゲン化物である(Z’およびZ’’はいずれもハロゲン原子を表すか、またはZ’およびZ’’の一方はHを表し、他方はフェニルスルホニル−SO2Ph基を表す)。
本発明によるビタミンMK−7の調整において鍵となる工程は、求核付加による達成されるAおよびBシントンのカップリングである。
アルキル化反応におけるAおよびBシントンのカップリングは、ヘプタプレニル鎖において少なくとも1つのフェニルスルホニル基およびエーテル形態において保護されたヒドロキシル基を有するビタミンK2誘導体を結果として生じる。フェニルスルホニル基の除去しメナジオン構造を復元すると、ビタミンK2の最終のMK−7型が得られる。
本発明の好ましい実施形態において、式(VII)のヘキサプレニルハロゲン化物は、商業的に入手可能なE,E−ファルネソールから得られる。
式(VII)のヘキサプレニルハロゲン化物の合成は、2つの合成アプローチに従って達成され得る。
第1段階においてE,E−ファルネソールがアセチル化され、得られたE,E−ファルネシルアセテートが二酸化セレンを用いて酸化されて、スキーム1で示されているようなE,E,E−12−ヒドロキシファルネシルアセテートとなる。
二酸化セレン(SeO2)を媒介したアリル位に酸素原子の組み込みは、よく知られ、例えば、T. Wirth et al., Organoselenium Chemistry, Modern Developments in Organic Synthesis, edに記載されている。本発明によれば、酸化は、tert−ブチルペルオキシド(水中または有機溶媒中)または過酸化水素のような2〜3倍モル過剰の共酸化剤の存在下において、好ましくは、SeO2の化学量論量、または例えばサリチル酸又はSiO2のような共触媒としての酸を用いたSeO2の触媒量を用いて達成され得る。本発明の他の実施形態において、酸化反応は、N−オキシドN−メチルモルホリンのモル過剰の存在下においてSeO2を用いて達成され得る。
スキーム2で示されている合成の第1変形によれば、E,E,E−12−ヒドロキシファルネシルアセテートは、臭化物誘導体を介して、さらにベンゼンスルホン酸ナトリウムで処理される2段階の合成において、フェニルスルホニル誘導体(IIIA)に変換される。ファルネシルアセテート(IIIA)のフェニルスルホニル誘導体は、ファルネシルハロゲン化物(IVA)、好ましくはファルネシル臭化物とのアルキル化反応においてカップリングされ、通常用いられるハロゲン化剤の1つとE,E−ファルネソールとの反応において得られる。
合成(スキーム3)の第2変形によれば、E,E−ファルネシルアセテートは、第1変形と同じ方法でそのハロゲン化物(IIIB)(好ましくは臭化物)に変換され、ファルネシルアセテートから得られたスルホン(IVB)と反応して、ヘキサプレニルアセテート(VB)のフェニルスルホニル誘導体が得られる。
適切なスルホンのアルキル化の方法によるポリプロペニル鎖片のカップリングは、J.Org.Chem. 2003, 68, 7925; J.Chem.Soc. Perkin I 1981, 761; J.Org.Chem. 2008, 73, 7197; Tetrahedron 2009, 65, 6310の他、本分野で知られている。この反応は、極性非プロトン性溶媒中、tert−ブタノレートカリウム、n−ブチルリチウム、または、リチウム、ナトリウム若しくはカリウムのビス(トリメチルシリル)アミド化物のような強塩基の存在下で行われ得る。
フェニルスルホニルヘキサプレニルアセテート(VA)または(VB)は、式(VIA)または(VIB)のヘキサプレノール誘導体(スキーム2および3におけるZ’およびZ’’は、独立してフェニルスルホニル基SO2Phをそれぞれ表す)に変換される。
式(VIA)または(VIB)のヘキサプレノール誘導体(Z’およびZ’’は、独立してフェニルスルホニル基SO2Phをそれぞれ表す)を得るために、フェニルスルホニル基がそのまま残されつつ、塩基性条件下において加水分解してアセチル基が除去される。
トリフェニル片カップリングの方法およびフェニルスルホニルヘキサプレニルアセテート(V)の加水分解は、単離および化合物(V)の精製に続いて、連続して達成され得る。
しかしながら、本発明の好ましい実施形態において、トリフェニル鎖片のカップリングおよびさらなる加水分解工程は、「ワンポット(one pot)」反応で連続して行われる。
得られた式(VI)の化合物(Z’およびZ’’は、独立してフェニルスルホニル基SO2Phを表す)は、ビタミンKのMK−7型のさらなる合成におけるシントンBとして用いられ得る式(VII)(Z’およびZ’’は、フェニルスルホニル基SO2Phを表す)のハロゲン化物へとその後変換され得る。
代わりに、式(VI)(Z’およびZ’’は、独立してHを表す)の化合物を得るために、フェニルスルホニル基は、式(VI)のヘキサプレニルのフェニルスルホニル誘導体から除去され得る。
アセチルおよびフェニルスルホニル基は、連続してまたは同時に除去され得る。
置換された(アリールスルホニル)アルカンのアリールスルホニル基の除去方法は、本分野で知られている。それらは、基質の分子構造に依拠して(Y. Liu, Y. Zhang, Org. Prep. Proc. Int. 33 (2001), 372)、異なる還元条件下除去され得る。一般的な方法の中でも、液体アンモニア中に溶解したアルカリ金属による還元(例えば、J. R. Hwu at al., J. Org. Chem. 61 (1996), 1493-1499)、Mg/MeOHまたはMg/EtOH+HgCl2による還元(G. H. Lee at al., Tetrahedron Lett. 34 (1993), 4541-2; A. C. Brown, L. A. Carpino, J. Org. Chem. 50 (1985), 1749-50)およびNa2HP04により緩衝されたMeOH中のナトリウムアマルガムによる還元(B. M. Trost at al., Tetrahedron Lett. 17 (1976), 3477-8)が言及されるべきである。
本発明の1つの実施形態において、式(V)の化合物のアセチルおよびフェニルスルホニル基は、式[M{Ph2P(CH2)nPPh2}X2](n=2〜5、X=ClまたはBrおよび触媒としてM=Co、NiまたはPd)のフェニルホスファイト型二座リガンドを備える金属(II)ジハロゲン化物の錯体を用いてナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属のボロハイドライドによる還元的脱離反応において同時に除去される。
好ましくは、リチウムトリエチルボロハイドライド、リチウムトリ−sec−ブチルボロハイドライド、トリ−sec−ブチルリチウム、ナトリウムもしくはカリウム、カリウムトリフェニルボロハイドライドのようなC1−5アルキル基およびフェニル基から選択される3つまでの置換基を有する、置換または非置換の金属ボロハイドライドが用いられる。最も好ましくは、Pd(dppe)Cl2(ddpeは、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンを表す)錯体またはPd(dppp)Cl2(dpppは、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンを表す)の存在下におけるリチウムトリエチルボロハイドライドである。
本発明の他の実施形態において、式(V)の化合物のアセチルおよびフェニルスルホニル基は、その後除去される。この場合、トリフェニル鎖片カップリング、アセチル基の除去およびフェニルスルホニル基の還元的脱離の工程は、中間体の分離なしに「ワンポット」反応において連続して達成される。
そして、式(VI)の化合物(Z’またはZ’’は、独立してHまたはフェニルスルホニル基を表す)のハロゲン化剤との反応において、側鎖においてフェニルスルホニル基で非置換または置換の式(VIIA)または(VIIB)のヘキサプレニルハロゲン化物が、それぞれ良い収率で得られる。
適切なハロゲン化剤は、例えば、ヘキサプレノールを対応する塩化物に変換するSOCl2またはHCl(気体)、臭化物に変換するPBr3またはHBr、およびヨウ化物に変換するPPh3/I2、PI3またはHIである。
好ましくは、式(VI)のヘキサプレノール誘導体は、PBr3との反応において式(VII)のヘキサプレニル臭化物に変換される。
本発明の最も好ましい形態において、式(V)の化合物のアセチル基は除去され、式(VI)の得られたヘキサプレノール誘導体(Z’およびZ’’の一方はHを表し、他方はフェニルスルホニル基SO2Phを表す)はハロゲン化剤と反応し、こうして得られた式(VII)のハロゲン化物
(Xは、ハロゲン原子、好ましくは、臭素を表し、Z’およびZ’’の一方はHを表し、他方はフェニルスルホニル基−SO2Phを表す。)は、ビタミンK2のMK−7型の合成においてシントンBとして用いられる。
シントンAとのカップリングに関し、式(II)のメナジオール誘導体から、α−スルホニルカルバニオンは、有機金属強塩基の存在下その場で(in situ)生じる。塩基性条件下における(アリールスルホニル)メチレン基の活性化による適切な−CH−SO2−Arカルバニオンの形成は、いくつかの刊行物に開示され、その他、P.E. Magnus, Tetrahedron 313 (1977), 2019; B.M. Trost, Bull. Chem. Soc. Jpn. 611 (1988), 107; N.S. Simpkins, Tetrahedron 46 (1990), 61951の中にも開示されている。カルバニオンを発生させるために、I. R. Baldwin, R. J. Whitby Chem. Commun. (2003), 21786-2787に開示されている、n−ブチルリチウム、カリウムtert−ブタノレート、リチウム又はナトリウムのビス(トリメチルシリル)アミド化物(Me3−Si−N(M)−Si−Me3、M=Li、Na、K)およびリチウムまたはナトリウムのジイソプロピルアミド化物のような塩基が用いられた。好ましくは、本発明による方法において、スルホニルカルバニオンは、アルカリ金属のビス(トリメチルシリル)アミド化物、最も好ましくは、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミデートを用いて生じ、これらにより高い位置選択性および反応収率が達成される。テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ヘクサメチルホスホトリアミドまたはこれらの混合物のような極性非プロトン性溶媒において、反応は達成される。
得られた式(VIII)のメナジオール誘導体は、反応混合物から単離され、またはフェニルスルホニル基除去の次工程において単離されることなく用いられる。
フェニルスルホニル基は、リチウム、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属のボロハイドライドを用いて、還元的脱離条件の下、除去され得、金属(II)ジハライドおよび式[M{Ph2P(CH2)nPPh2}X2](n=2−5、X=ClまたはBr、およびM=Co、NiまたはPd)のフェニルホスファイト型の二座リガンド錯体、もっとも好ましくは、Pd(dppe)Cl2(ddpeは、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンを表す)錯体またはPd(dppp)Cl2(dpppは、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンを表す)と共に用いるリチウムトリエチルボロハイドライドにより触媒され得る。
合成の最後の工程において、式(IX)の化合物を、酸化的脱エーテル化して、出発のメナジオンのキニーネ構造を復元する。
フェノール基のキノン構造への酸化は、典型的には、酢酸中の三酸化クロム、二クロム酸ナトリウムまたはフレミー塩(Fremy's salt)つまりニトロソジスルホン酸カリウムのような通常の酸化剤の1つを用いて達成され得る。
本発明の好ましい実施形態において、硝酸セリウムアンモニウム(CAN)は、酸化剤として用いられる。CANは、例えばJ. Org. Chem0 2003, 68, 7925-27に開示されているように知られている。
本発明の方法において得られるビタミンK2製品(I)の未精製のMK−7型は、例えばカラムクロマトグラフィーにより単離され、例えば構成の高速液体クロマトグラフィーおよび/または結晶化により精製され得る。
本発明による「1+6」戦略によって行われるビタミンK2のMK−7型の調整方法は、簡単に入手できる出発化合物を用いてビタミンK2のMK−7型の調整を可能にし、AおよびBシントンの配置に整合するように所望の二重結合の全トランス配置を提供する。
本発明による方法の好ましい実施形態において、式(II)のモノプレニルメナジオールのα−スルホニルカルバニオンは、式(VII)(Xは、ハロゲン原子(フッ素、塩素、臭素またはヨウ素)を表し、好ましくは臭素であり、Z’またはZ’’は、独立してフェニルスルホニル基−SO2Phを表す)のヘキサプレニルハロゲン化物によりアルキル化される。続いて、全てのフェニルスルホニル基は、得られた式(VII)のメナジオールのジフェニルスルホニル誘導体から同時に除去される。このアプローチにより、ビタミンMK−7は、予期できない高い収率で、且つ1つ短い工程で得られ、時間と高い試薬の消費の削減をもたらす。さらに、「移動(migration)型」(つまり、ヘプタプレニル鎖に沿った二重結合移動の結果として形成される)および脱スルホン化工程において形成される傾向のある「シス(cis)」不純物の両方の総量は、実質的に削減され得る。
本発明は、これまでに文献で報告された方法、特に特許文献1および特許文献2に開示されているものと比べてビタミンK2を与える単純化および時短化された方法を提供する。いくつかの中間体の分離および精製工程を排除しているにもかかわらず、記載された方法は、栄養補助食品および活性医薬材料の要件を満たす純粋なビタミンMK−7を提供する。
特に、エトキシエーテル基の形態のモノプレニルメナジオールのフェニルスルホニル誘導体の保護は、結晶性シントンAの精製を単純化し、高価で面倒な最終製品のクロマトグラフィー精製を排除しつつ、全トランス配置を備えるビタミンMK−7の合成を可能にする。
本発明は以下の実施例により説明される。
(実施例)
1H NMR、13C NMRおよびDEPTスペクトルは、CDCl3においてVarian Gemini-2000(200および510MHz)NMR分光計にて記録された。スペクトルは、残留溶媒共鳴を用いて内部的に参照され、TMSシグナル(1H NMRにとって0.00ppm)およびCDCl3残留シグナル(13C NMRにとって77.00ppm)に対してppmで記録された。
1H NMR、13C NMRおよびDEPTスペクトルは、CDCl3においてVarian Gemini-2000(200および510MHz)NMR分光計にて記録された。スペクトルは、残留溶媒共鳴を用いて内部的に参照され、TMSシグナル(1H NMRにとって0.00ppm)およびCDCl3残留シグナル(13C NMRにとって77.00ppm)に対してppmで記録された。
実施例1.メナジオール
ジチオン酸ナトリウム(85%、600g、2.93mol)を水(2.6L)に溶かした。10L容量の反応槽において、メナジオン(234g、1.36mol)を酢酸エチル(3.2L)に懸濁させ、溶液が均一になるように窒素下で撹拌した。ジチオン酸ナトリウム二水和物溶液を反応槽へ移し、得られた混合物を、溶液が黄色になるまで10分間力強く撹拌した。層が分離し、水相が捨てられ、有機層が水(1×2L)および塩水(1×2L)で洗浄された。溶液を丸底フラスコに移した。溶媒は、乾燥(最後は高真空を用いて)させるために減圧下で除去された。248g収率(計算収率236.74g)で固体が得られた。固体は、トルエン(1.140L)で処理され、溶液は、初期体積(除去されたトルエンの全体積は約460mLであった)の2/3にまで凝縮された。得られた懸濁液(約900mL)は、次の工程で使われた。
実施例2.ジエトキシメナジオール
実施例1で得られた懸濁液は、熱電対、N2ラインアダプター、共沸コンデンサー、熱マントルおよびマグネチックスターラーが備わっている容量20Lの反応槽に置かれた。この溶液に、トルエン(5.5L)、18−クラウン−6−エーテル(0.77g)を加えた。K2CO3(1800g)および硫酸ジエチル(1550mL)を撹拌しながら加えた。得られた混合物を2時間還流させた(〜110℃)。加熱をやめ、混合物をゆっくり撹拌しながら一晩放置させた。水(7L)を反応槽に注ぎ入れ、混合物を1.5時間還流させた(85℃)。溶液を室温まで冷却し、そして分液漏斗へ移した。水相を捨て、有機層を水(2L)および水塩水混合物(2L、1:1)で洗浄した。有機層は分離され、乾燥するまで蒸発させた(蒸発の最後は高真空)。生成物は、680g収率得られた(計算収率689g)。
カラムクロマトグラフィー
得られた生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製された(mジエトキシメナジオール=680g;mSiO2=2650g;F=4、VK=4.4L、VF=4.4L)。シリカゲルベッドは、ヘキサン(8L)に懸濁させた。カラムに置く前に、反応生成物を、全体積2.5Lの熱ヘキサン(1:2.5)に溶解させた。シリカゲルベッドは、ヘキサン(4.4L)で洗浄され、そしてヘキサン:トルエン(1:1)混合物5×4.4Lで洗浄された。純粋なヘキサン画分である3.5Lの溶出液が集められ、6画分が別々に集められた(1つのヘキサン画分、およびヘキサン:トルエンの混合物でカラムベッドを洗浄した後の5つの画分)。微量の生成物(TLC)を含んだ最後の画分(6)は捨てられ、1−5画分から溶媒が除去され、白色固体の665.3gを与えた。収率96.56%。
得られた生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製された(mジエトキシメナジオール=680g;mSiO2=2650g;F=4、VK=4.4L、VF=4.4L)。シリカゲルベッドは、ヘキサン(8L)に懸濁させた。カラムに置く前に、反応生成物を、全体積2.5Lの熱ヘキサン(1:2.5)に溶解させた。シリカゲルベッドは、ヘキサン(4.4L)で洗浄され、そしてヘキサン:トルエン(1:1)混合物5×4.4Lで洗浄された。純粋なヘキサン画分である3.5Lの溶出液が集められ、6画分が別々に集められた(1つのヘキサン画分、およびヘキサン:トルエンの混合物でカラムベッドを洗浄した後の5つの画分)。微量の生成物(TLC)を含んだ最後の画分(6)は捨てられ、1−5画分から溶媒が除去され、白色固体の665.3gを与えた。収率96.56%。
M.p.57.91℃(DSC);
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):1.50(6H,m),2.42(3H,s),3.97(2H,k),4.14(2H,k(7.9Hz)),7.34−7.54(2H,m),7.76−7.86(1H,m),8.16−8.28(1H,m);
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):14.90(CH3),15.80(CH3),16.51(CH3),63.82(CH2),69.32(CH2),107.71(CH),121.57(CH),122.23(CH),124.36(CH),125.32(C),125.73(C),126.23(CH),129.01(C),145.92(C),150.74(C)。
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):1.50(6H,m),2.42(3H,s),3.97(2H,k),4.14(2H,k(7.9Hz)),7.34−7.54(2H,m),7.76−7.86(1H,m),8.16−8.28(1H,m);
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):14.90(CH3),15.80(CH3),16.51(CH3),63.82(CH2),69.32(CH2),107.71(CH),121.57(CH),122.23(CH),124.36(CH),125.32(C),125.73(C),126.23(CH),129.01(C),145.92(C),150.74(C)。
実施例3.モノプレニルメナジオールのフェニルスルホン
冷却槽(アセトン/CO2)に浸された、隔壁、CaCl2管付き水コンデンサー、熱電対、マグネチックスターラー、窒素ラインアダプター付き1.5L容量の反応槽に、300mlの塩化メチレン中のジエトキシメナジオール(75g、325mol)およびフェニルスルホン(100g、0.407mol)が置かれた。混合物は0℃にまで冷却され、SnCl4(50ml、0.107mol)が隔壁を通して滴下しながら加えられた。試薬が加えられている間(5分)、温度は約10℃に維持された。冷却槽は除去され、反応混合物は室温(20℃)まで暖められ、1時間撹拌された。溶液は、0℃まで冷却された。水(380mL)を加えた後、混合物は分液漏斗に移された。層が分離し、有機層は塩水(380mL)で洗浄され、溶液は減圧下で乾燥まで凝縮された。2回に分けて酢酸エチル(180mL)が追加され、各回ごとに乾燥(684g)するまで溶媒が完全に除去された。得られた油性残渣を酢酸エチル(380mL)に溶解させ、懸濁液を、酢酸エチル(500ml)で洗浄されたセライトで濾過させた。濾過は、丸底フラスコにおいて真空下で乾くまで凝縮させた。168.5g収率(計算収率142.8g)の油性生成物が得られた。
生成物は、カラムクロマトグラフィーによって精製された(mM4=168.5g;mSiO2=1080g;F=6.4;Vk=1.8L,Vk=900ml)。化合物は、トルエン中のカラムベッド上におかれた。分離は、溶離液(勾配:ヘキサン:酢酸エチル−9:1(3.6L)、ヘキサン:酢酸エチル−4:1(7.2L)、ヘキサン:酢酸エチル−2:1(7.2L)、ヘキサン:酢酸エチル−1:1(80ml))で行なわれた。20個のフラスコが集められ、各容量は3.75Lであった。主生成物は、5b−7a(280g、油)画分で発見された。
結晶化1
熱い無水EtOH(660mL)に溶解させた反応生成物を濾過し、無水EtOH(100mL)で洗浄した。EtOH(500mL)および水(140mL)加えた後、混合物を24時間、室温で撹拌させた。濾過で固体を除いた後、冷たい(−25℃)90%EtOH(100mL)で洗浄した。2時間エアー乾燥させた後、もう2時間真空乾燥させた。白い結晶粉147.34g(25.73%)が得られた。
熱い無水EtOH(660mL)に溶解させた反応生成物を濾過し、無水EtOH(100mL)で洗浄した。EtOH(500mL)および水(140mL)加えた後、混合物を24時間、室温で撹拌させた。濾過で固体を除いた後、冷たい(−25℃)90%EtOH(100mL)で洗浄した。2時間エアー乾燥させた後、もう2時間真空乾燥させた。白い結晶粉147.34g(25.73%)が得られた。
M.p.102.73°C(DSC);
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):1.50(6H,m),1.99(3H,d),2.19(3H,s),3.47(2H,d),3.72(2H,s),3.80−4.00(4H,m),5.00(1H,t),7.20−7.36(3H,m),7.36−7.50(2H,m),7.68−7.78(2H,m),7.92−8.08(2H,m);
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):12.70(CH3),15.75(CH3),15.87(CH3),17.04(CH3),26.82(CH2),65.92(CH2),69.50(CH2),70.27(CH2),122.16(CH),122.23(CH),123.73(C),125.20(CH),125.45(CH),126.32(C),127.34(C),127.91(C),128.20(2xCH),128.71(2xCH),128.77(C),133.24(CH),134.41(CH),138.06(C),148.76(C),149.11(C)。
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):1.50(6H,m),1.99(3H,d),2.19(3H,s),3.47(2H,d),3.72(2H,s),3.80−4.00(4H,m),5.00(1H,t),7.20−7.36(3H,m),7.36−7.50(2H,m),7.68−7.78(2H,m),7.92−8.08(2H,m);
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):12.70(CH3),15.75(CH3),15.87(CH3),17.04(CH3),26.82(CH2),65.92(CH2),69.50(CH2),70.27(CH2),122.16(CH),122.23(CH),123.73(C),125.20(CH),125.45(CH),126.32(C),127.34(C),127.91(C),128.20(2xCH),128.71(2xCH),128.77(C),133.24(CH),134.41(CH),138.06(C),148.76(C),149.11(C)。
実施例4.E,E−ファルネシルアセテート
無水ピリジン(20mL)中のE,E−ファルネソール(5.0g、22mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃で無水酢酸(10mL)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌させた。反応が終了した後、溶液を水および氷(40mL)の混合物に注いで、生成物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。組み合わさった有機抽出物をNaHCO3、塩水および水の飽和水溶液で洗浄した。有機層は、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥物になるまで凝縮させた。E,E−ファルネシルアセテートは、溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(2:98)を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製され、淡い黄色い油が得られた(5.62g、21mmol、95%)。
分析結果は、文献値に準じている(Biorg. Med. Chem. 2008, 16, 3108)。
Rf=0.70(ヘキサン/酢酸エチル、7:2);
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):5.33−5.36(m,1H),5.08−5.11(m,2H),4.59(d,J=7.0Hz,2H),1.96−2.13(m,8H),1.71(s,3H),1.68(s,3H),1.60(s,3H);
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):171.0,142.2,135.4,131.2,124.3,123.6,118.3,61.3,39.6,39.5,26.7,26.1,25.6,21.0,17.6,16.4,15.9。
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):5.33−5.36(m,1H),5.08−5.11(m,2H),4.59(d,J=7.0Hz,2H),1.96−2.13(m,8H),1.71(s,3H),1.68(s,3H),1.60(s,3H);
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):171.0,142.2,135.4,131.2,124.3,123.6,118.3,61.3,39.6,39.5,26.7,26.1,25.6,21.0,17.6,16.4,15.9。
実施例5.E,E,E−12−ヒドロキシファルネシルアセテート
無水CH2Cl2中のSeO2(210mg、1.89mmol)およびサリチル酸(261mg、1.89mmol)の懸濁液に、水中のtert−ブチルヒドロペルオキシド溶液(70%、9.40mL)を加え、室温で撹拌し続けた。30分後、混合物を0℃まで冷却し、無水CH2Cl2(5mL)中のE,E−ファルネシルアセテート(5.0g、18.9mmmol)の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を0℃で5分間、撹拌し、そして24時間室温に置いた。真空下で溶媒を除去し、残渣をEt2O(50mL)に溶解させた。有機層を、飽和Na2S2O3水溶液、水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥物になるまで蒸発させた。油性残渣をメタノール/THF(42mL、1:20)の混合物に溶解させ、溶液を−10℃まで冷却させ、この温度でNaBH4(0.15g、40mmol)を15分以内で数回に分けて加えた。30分間冷却後、飽和NH4Cl(50mL)水溶液を加え、生成物をCH2Cl2(3×50mL)で抽出させた。組み合わさった有機抽出物を水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾燥物となるまで蒸発させた。残渣は、ヘキサン/AcOEt(88:12)を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製され、E,E,E−12−ヒドロキシファルネシルアセテート(油、2.11g、7.52mmol、40%)。
Rf=0.27(ヘキサン/酢酸エチル,7:2);
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):5.33−5.41(2H,m),5.09−5.12(1H,m),4.59(2H,d,J=7.1Hz),3.99(2H,bs),2.05(3H,s),2.00−2.16(8H,m),1.71(3H,s),1.67(3H,s),1.60(3H,s);
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):171.1,142.2,135.1,134.7,125.9,123.9,118.3,68.9,61.4,39.4,39.2,26.1,26.1,21.0,16.4,16.0,13.7。
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):5.33−5.41(2H,m),5.09−5.12(1H,m),4.59(2H,d,J=7.1Hz),3.99(2H,bs),2.05(3H,s),2.00−2.16(8H,m),1.71(3H,s),1.67(3H,s),1.60(3H,s);
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):171.1,142.2,135.1,134.7,125.9,123.9,118.3,68.9,61.4,39.4,39.2,26.1,26.1,21.0,16.4,16.0,13.7。
実施例6.トリプレニルスルホン(IIIA)
無水THF(5mL)中のE,E,E−12−ヒドロキシファルネシルアセテート(1g、3.57mmol)溶液に、PBr3(0.2mL、2.13mmol)を0℃、アルゴン雰囲気下で加えた。3時間後、混合物を水および氷(10mL)に注ぐことにより反応をクエンチさせた。有機層を分離させ、水相をエーテル(3×10mL)で抽出させた。組み合わさった有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。生成物は無色の油として得られた(1.1g、3.2mmol、90%)。
未精製の生成物(1.1g、3.20mmol)を無水DMF(25mL)に溶解させ、ベンゼンスルホン酸ナトリウム(1.05g、42mmol)を加えた。得られた懸濁液を18時間、室温で、暗所で撹拌した。混合物を水(50mL)に注ぐことにより反応をクエンチさせた。有機層を分離させ、水相を酢酸エチル(3×25mL)で抽出させた。組み合わさった有機抽出物を水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を40℃で真空下で除去した。未精製の生成物を、ヘプタン/酢酸エチル(7:2)を用いて「フラッシュ(flash)」カラムクロマトグラフィーで精製し、2段階反応後、1.138g(79%)収率で無色の油性スルホン(IIIA)を得た。
Rf=0.41(ヘキサン/酢酸エチル,7:2);
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):7.84−7.86(2H,m),7.62−7.66(1H,m),7.52−7.56(2H,m),5.31−5.35(2H,m),4.99−5.07(1H,m),4.58(2H,d,J=7.1Hz),3.72(2H,bs),2.05(3H,s),2.01−2.01(8H,m),1.76(3H,s),1.70(3H,s),1.54(3H,s);
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):171.1,142.0,138.5,136.0,134.6,133.3,128.8,128.5,124.1,123.2,118.3,66.2,61.3,39.4,38.5,26.9,26.1,21.0,16.7,16.4,15.9。
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):7.84−7.86(2H,m),7.62−7.66(1H,m),7.52−7.56(2H,m),5.31−5.35(2H,m),4.99−5.07(1H,m),4.58(2H,d,J=7.1Hz),3.72(2H,bs),2.05(3H,s),2.01−2.01(8H,m),1.76(3H,s),1.70(3H,s),1.54(3H,s);
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):171.1,142.0,138.5,136.0,134.6,133.3,128.8,128.5,124.1,123.2,118.3,66.2,61.3,39.4,38.5,26.9,26.1,21.0,16.7,16.4,15.9。
実施例7.トリプレニルスルホン(IIIB)
無水THF中のE,E−ファルネソール(1g、4.50mmol)に、0℃でPBr3(0.21mL、0.61g、2.25mmol)を滴下しながら追加し、得られた混合物を0℃で3時間撹拌した。水および氷を追加して反応をクエンチした。有機層は分離され、エーテル(3×10mL)で水相を抽出した。組み合わさった有機抽出物は、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄され、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、無色油(2.2g、6.41mmol、90%)として臭化物を生じさせるために真空下で蒸発させた。未精製の生成物は、無水DMF(5mL)に溶解させ、PhSO2Na(2.1g、12.82mmol)を加え、溶液を暗所で、室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(15mL)に注ぎ、有機相を分離し、酢酸エチル(3×10mL)で水層を抽出した。組み合わさった有機抽出物を水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を40℃、真空下で蒸発させた。未精製の生成物を、溶離液としてヘプタン/酢酸エチル(95:5)を用いて「フラッシュ」カラムクロマトグラフィーで精製した。トリプレニルスルホン(IIIB)は、1.23g(79%)収率の無色の油として得られた。
Rf=0.53(ヘキサン/酢酸エチル,7:2);
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):7.89−7.86(m,2H),7.66−7.62(m,1H),7.56−7.52(m,2H),5.20(t,J=7.9Hz,1H),5.10−5.04(m,2H),3.81(d,J=8.0Hz,2H),2.07−1.96(m,8H),2.01(s,3H),1.68(s,3H),1.60(s,6H),1.32(s,3H);
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):146.4,138.7,135.7,133.5,131.4,128.9,128.5,124.2,123.3,110.3,56.1,39.7,39.7,26.7,26.2,25.7,17.7,16.2,16.0。
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):7.89−7.86(m,2H),7.66−7.62(m,1H),7.56−7.52(m,2H),5.20(t,J=7.9Hz,1H),5.10−5.04(m,2H),3.81(d,J=8.0Hz,2H),2.07−1.96(m,8H),2.01(s,3H),1.68(s,3H),1.60(s,6H),1.32(s,3H);
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):146.4,138.7,135.7,133.5,131.4,128.9,128.5,124.2,123.3,110.3,56.1,39.7,39.7,26.7,26.2,25.7,17.7,16.2,16.0。
実施例8.12−フェニルスルホニルヘキサプレニル(変形I)
化合物(IIIA)(5.2g、12.9mmol)を無水THF/DMF(4:1)の50mL混合物に溶解させた。溶液を−78℃(ドライアイス/MeOH)まで冷却させ、無水THF中のt−BuOK(1.594g、14.2mmol)を滴下しながら(10min)で加えた。得られた黄色の混合物を2.5時間、−78℃で撹拌し、無水THF中のE,E−ファルネシル臭化物(IVA、3.158g、14.2mmol)を加えた。4−5時間同じ温度で撹拌し続け、1晩放置して溶液を室温まで温めた。混合物は、飽和NH4Cl溶液(100mL)に注がれた。有機相は分離され、水層はエーテル(3×10mL)で抽出された。組み合わさった有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。未精製の生成物をメタノール(20mL)に溶解させ、pH12にするために1MのNaOH水溶液を加え、1時間室温で混合物を撹拌した。真空で蒸発させた後、残渣を水に注ぎ、生成物をジエチルエーテル(3×100mL)で抽出した。得られた化合物(VIA)を、ヘプタン/酢酸エチル(7:2)を用いてカラムクロマトグラフィーにより未精製の混合物から分離させた。油性タイトル生成物が、3.5g収率(6.17mmol、48%)で得られた。
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):7.82−7.80(m,2H),7.61−7.51(m,3H),5.42−5.38(m,1H),5.09−4.99(m,4H),4.90−4.86(m,1H),4.16(d,J=6.9Hz,2H),3.47(dd,J=11.6,3.9Hz,1H),2.77(m,1H),2.62−2.61(m,1H),2.08−1.92(m,14H),1.93(m,2H),1.67(s,6H),1.64(s,6H),1.58(s,3H),1.56(s,3H),1.52(s,3H);
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):140.0,138.4,138.2,135.7,135.2,134.7,133.3,128.8(x4),126.6,124.3,124.1,123.8,123.4,118.8,74.1,59.4,39.7,39.7,39.4,38.6,26.8,26.5,26.3,25.7,24.1,17.7,16.3,16.0,16.9,13.8。
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):140.0,138.4,138.2,135.7,135.2,134.7,133.3,128.8(x4),126.6,124.3,124.1,123.8,123.4,118.8,74.1,59.4,39.7,39.7,39.4,38.6,26.8,26.5,26.3,25.7,24.1,17.7,16.3,16.0,16.9,13.8。
実施例9.13−フェニルスルホニルヘキサプレニル(変形II)
無水THF(5mL)のE,E,E−12−ヒドロキシファルネシル(1g、3.56mmol)を、アルゴン雰囲気下0℃でPBr3(0.17mL、1.78mmol)で処理した。3時間後、反応を冷水(10mL)でクエンチさせた。有機層を分離し、水相をエーテル(3×10mL)で抽出した。組み合わさった有機抽出物を飽和NaHCO3溶液および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて無色の油(0.98g、2.85mmol、80%)として臭化物(IIIB)を生じさせた。未精製の生成物は、精製されることなく次の工程で用いられた。
−78℃(ドライアイス/MeOH)まで冷やして無水溶媒THF/HMPA(15ml、4:1)の混合物に溶かしたスルホン(IVB)(1.09g、3.14mmol)に、30分かけてヘキサン(2.0mL、3.14mmol、1.6M)中のnBuLiの溶液を加えた。得られた有機混合物を−78℃、1.5時間撹拌した。5mLの無水THF中の臭化物(IIIB)の溶液(0.98g、2.85mmol)を30分かけて追加した。5時間後冷却槽を除去し、混合物を0℃に達するまで放置し、飽和NH4Cl溶液(10mL)を加えた。相が分離し、水相をエーテル(3×10mL)で抽出した。組み合わさった有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。乾燥メタノール(10mL)に未精製の生成物を溶解させ、触媒量のナトリウムメタノレートを加え、室温で2時間反応混合物を撹拌した。真空下で溶媒蒸発させた後、ヘキサン/酢酸エチル(75:25)中のタイトル生成物(VIB)をカラムクロマトグラフィーで分離した。収率0.84g(1.39mmol、3工程後39%)。
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):7.86−7.84(m,2H),7.62−7.50(m,3H),5.44−5.40(m,1H),5.17−5.05(m,4H)4.93(d,J=10.4,1H),4.17(d,J=6.9Hz,2H),3.89(dt,J=10.7,3.2Hz,1H),2.89(d,J=12.6Hz),2.29(dd,J=13.3,11.5Hz,1H),2.05−1.94(m,8H),1.69(s,6H),1.61(s,3H),1.59(s,3H),1.57(s,3H),1.53(s,3H);
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):145.0,139.6,138.0,135.6,135.0,133.3,131.4,129.8,129.2,129.2,128.7,128.7,128.2,124.2,124.0,123.5,123.4,117.3,63.6,59.4,39.7,39.7,39.5,39.3,37.3,26.7,26.6,26.4,26.3,25.7,17.7,16.3,16.3,15.9,15.9,15.9。
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):145.0,139.6,138.0,135.6,135.0,133.3,131.4,129.8,129.2,129.2,128.7,128.7,128.2,124.2,124.0,123.5,123.4,117.3,63.6,59.4,39.7,39.7,39.5,39.3,37.3,26.7,26.6,26.4,26.3,25.7,17.7,16.3,16.3,15.9,15.9,15.9。
実施例10.ヘキサプレノール
冷却槽(アセトン/CO2)に浸された、CaCl2管、熱電対、機械スターラー、窒素ラインアダプターが備わっている反応槽(2.5L容量)において、スルホンVIA(57.36g)およびTHF(400mL)混合物をN2下で5分間撹拌し、0℃まで冷ました。この温度で、Pd(dppe)Cl2触媒(1.75g)を加え、続いて40分以内で1MLiEt3BH(303ml)を滴下して加えた。反応進行をTLCによって監視した。30分後、反応混合物に、水(300mL)、MeOH(50mL)、20%NH4Claq(350mL)およびトルエン(350mL)を加えた。得られた溶液を分離漏斗に移した。有機相を分離し、真空下で乾燥するまで蒸発させた。残渣をトルエン(2×100mL)およびヘキサン(1×200mL)で薄めた。毎回溶媒を乾燥するまで蒸発させた。Schott G3漏斗内のセライトパッド(20g)で濾過した懸濁液を生成するために、ヘキサン(250ml)の最後の分量を加え、ヘキサン(250mL)で洗浄した。工程の最後で高真空(<1mmHg)を用いて濾液を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。油性生成物が46.85g収率で得られた。
油は、カラムクロマトグラフィー1(シリカゲル)により精製され、溶離液:ヘキサン:酢酸エチル20:1→ヘキサン:酢酸エチル9:1→ヘキサン:酢酸エチル4:10、ヘキサプレノール収率75.5%。
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):5.45−5.41(m,1H),5.14−5.09(m,5H),4.16(d,J=7.0Hz,2H),2.12−1.99(m,20H),1.69(s,6H),1.61(s,12H),1.56(s,3H);
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):139.7,135.3,134.9,134.9,134.8,131.2,124.4,124.2,124.2,124.2,123.7,123.4,123.4,39.7,36.5,26.7,26.7,26.6,26.3,25.6,17.6,16.2,16.0x4;
ESI−MS:449(M+Na+)。
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):139.7,135.3,134.9,134.9,134.8,131.2,124.4,124.2,124.2,124.2,123.7,123.4,123.4,39.7,36.5,26.7,26.7,26.6,26.3,25.6,17.6,16.2,16.0x4;
ESI−MS:449(M+Na+)。
実施例11.ヘキサプレニル臭化物
冷却槽(アセトン/CO2)に浸された、CaCl2管、熱電対、機械スターラー、窒素ラインアダプターが備わっている反応槽(750mL容量)において、無水THF(140mL)にヘキサプレノール(31.6g)を溶解させた。混合物を5分間N2下で撹拌し、0℃まで冷却した。この温度で、PBr3を滴下して加えた(10分間)。10分後、出発物質を全て消費させた(TLC)。もう20分間0℃で撹拌し続け、5−10℃で5%NaHCO3(170mL)を滴下して加えた。混合物を酢酸エチル(130mL)および塩水(90mL)で希釈し、5分間激しく撹拌し続けた。有機相を分離し、減圧下で蒸発させた。トルエン(50mL)を加え、エバポレーションの終わりに高真空(<1mmHg)を用いて溶媒を再び乾燥するまで蒸発させた。臭化物VIIAが油として36.5g(99%)収率で得られた。
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):1.47(15H,5xCH3);1.55(3H,CH3),1.59(3H,CH3),1.72−2.04(20H,10xCH2),3.88(2H,CH2−Br),4.98(5H,5xCH),5.40(1H,CH);
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):15.94(CH3);15.99(CH3);16.03(CH3);17.65(CH3);25.68(CH3);26.07(CH2);26.21(CH2);26.59(CH2);26.64(CH2);26.74(CH2);26.91(CH2);29.58(CH2−Br);39.21(CH2);39.51(CH2);39.70(CH2);120.53(CH);123.25(CH);123.34(CH);124.14(CH);124.23(CH);124.38(CH);131.18(C);134.84(C);134.88(C);134.94(C);135.61(C);135.73(C);143.54(C)。
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):15.94(CH3);15.99(CH3);16.03(CH3);17.65(CH3);25.68(CH3);26.07(CH2);26.21(CH2);26.59(CH2);26.64(CH2);26.74(CH2);26.91(CH2);29.58(CH2−Br);39.21(CH2);39.51(CH2);39.70(CH2);120.53(CH);123.25(CH);123.34(CH);124.14(CH);124.23(CH);124.38(CH);131.18(C);134.84(C);134.88(C);134.94(C);135.61(C);135.73(C);143.54(C)。
実施例12.12−フェニルスルホニルヘキサプレニル臭化物
冷却槽(アセトン/CO2)に浸された、CaCl2管、熱電対、マグネチックスターラー、窒素ラインアダプターが備わっている反応槽(3つ首フラスコ25mL)において、無水THF(14mL)中の化合物VIA(3g)をN2下で5分間撹拌した。混合物を0℃まで冷やし、2−3℃を維持しながら10分間かけてPBr3(0.215mL)を滴下して加えた。PBr3を加えた後、混合物を0℃でさらに20分間撹拌し、温度を5−10℃に維持しつつ5%NaHCO3(17mL)を慎重に加えた。得られた混合物に酢酸エチル(14mL)および塩水(9mL)をすぐに加え、激しく撹拌し、分離漏斗に移した。有機相を分離し、丸底フラスコに移し入れ、減圧下で溶媒を乾燥するまで除去した。トルエン(6mL)を加え、乾燥工程を繰り返した。油として化合物VIIAが、3.35収率(計算収率3.33g)得られた。
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):1.52(3H,CH3);1.56(3H,CH3),1.59(6H,2xCH3),1.65(3H,CH3),1.67(3H,CH3),1.72(3H,CH3),1.69−2.12(16H,8xCH2),2.48−2.90(2H,−CH(SO2Ph)−CH2−),3.47(1H,−CH(SO2Ph)−CH2−),4.02(2H,CH2−Br),4.88(1H,CH),5.05(4H,4xCH),5.50(1H,CH),7.55(3H,3xCHar),7.82(2H,2xCHar);
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):13.71(CH3);15.89(CH3);15.92(CH3);16.24(CH3);17.63(CH3);23.97(−CH(SO2Ph)−CH2−);25.64(CH3);25.94(CH2);26.44(CH2);26.69(CH2);29.53(CH2−Br);38.50(CH2);39.34(CH2);39.59(CH2);39.65(CH2);73.99(CH−SO2Ph);118.67(CH);120.58(CH);123.62(CH);123.76(CH);124.22(CH);126.48(C);128.62(CH);128.83(CH);131.23(C);133.22(CH);134.88(C);135.10(C);135.64(CH);138.04(C);138.31(C);143.32(C)。
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):13.71(CH3);15.89(CH3);15.92(CH3);16.24(CH3);17.63(CH3);23.97(−CH(SO2Ph)−CH2−);25.64(CH3);25.94(CH2);26.44(CH2);26.69(CH2);29.53(CH2−Br);38.50(CH2);39.34(CH2);39.59(CH2);39.65(CH2);73.99(CH−SO2Ph);118.67(CH);120.58(CH);123.62(CH);123.76(CH);124.22(CH);126.48(C);128.62(CH);128.83(CH);131.23(C);133.22(CH);134.88(C);135.10(C);135.64(CH);138.04(C);138.31(C);143.32(C)。
実施例13.ジフェニルスルホニルヘプタプレニルジメトキシメナジオール
冷却槽(アセトン/CO2)に浸された、CaCl2管、熱電対、マグネチックスターラー、窒素ラインアダプターが備わっている反応槽において、フェニルスルホンII(2.27g)をTHF(20mL)およびDMF(4mL)混合物に置いた。溶液を溶液が均一になるまでN2下で撹拌し、THF(10mL)中の化合物VIIA(3.33g)を加えた。THF(5.5mL)中の1MNaHMDSを−20℃10分、滴下しながら加えた。−20℃20分間得られた溶液を撹拌し、混合物を0℃まで温め、続いて20%NH4Cl(30mL)および酢酸エチル(15mL)を加えた。混合物を相分離するために分離漏斗に移した。有機層を真空下で丸底フラスコに乾燥するまで凝縮させた。残渣にトルエン(15mL)を加え、再び乾燥させるために溶媒を除去した。別の分量のトルエン(8mL)を加え、溶液をSchott G3漏斗で濾過し、トルエン(2mL)で洗浄し、濾液を真空下で乾燥するまで凝縮させ、未精製の油性生成物(5.68g)を得た。
生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液;ヘキサン:酢酸エチル9:1、4:1、2:1)により精製し、化合物VIIIAを4.91g(96.0%)収率を得た。
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):1.47(3H,CH3);1.48(6H,2xCH3),1.56(3H,CH3),1.58(9H,3xCH3),1.64(3H,CH3),1.66(3H,CH3),1.90(3H,CH3),2.14(3H,CH3),1.68−2.08(16H,8xCH2),2.44−2.92(4H,2x−CH(SO2Ph)−CH2−),3.30−3.56(4H,CH2+2x−CH(SO2Ph)−CH2−),3.83(2H,−CH2−O),3.92(2H,−CH2−O),4.80−5.14(7H,7xCH),7.20−7.64(8H,8xCHar),7.66−7.84(4H,4xCHar),7.90−8.08(2H,2xCHar);
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):12.56(CH3);13.72(CH3);13.85(CH3);14.11(CH3);15.72(CH3);15.78(CH3);15.88(CH3);16.20(CH3);16.22(CH3);17.60(CH3);23.82(−CH(SO2Ph)−CH2−);23.99(−CH(SO2Ph)−CH2−);25.62(CH3);26.41(CH2);26.51(CH2);26.60(CH2);26.66(CH2);26.78(CH2);38.53(CH2);39.56(CH2);39.59(CH2);39.63(CH2);69.44(−CH2−O);70.15(−CH2−O);73.74(CH−SO2Ph);73.93(CH−SO2Ph);118.55(CH);118.65(CH);122.11(CH);122.21(CH);123.73(CH);124.00(CH);124.19(CH);125.17(CH);125.41(CH);126.34(C);126.47(C);127.20(C);127.33(C);127.82(C);128.54(C);128.57(CH);128.60(C);128.79(CH);128.87(C);131.19(C);133.12(CH);133.19(CH),134.30(CH);134.50(C);135.07(C);135.56(CH);137.69(C);138.03(C);138.28(C);138.44(C);148.69(C);149.04(C)。
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):12.56(CH3);13.72(CH3);13.85(CH3);14.11(CH3);15.72(CH3);15.78(CH3);15.88(CH3);16.20(CH3);16.22(CH3);17.60(CH3);23.82(−CH(SO2Ph)−CH2−);23.99(−CH(SO2Ph)−CH2−);25.62(CH3);26.41(CH2);26.51(CH2);26.60(CH2);26.66(CH2);26.78(CH2);38.53(CH2);39.56(CH2);39.59(CH2);39.63(CH2);69.44(−CH2−O);70.15(−CH2−O);73.74(CH−SO2Ph);73.93(CH−SO2Ph);118.55(CH);118.65(CH);122.11(CH);122.21(CH);123.73(CH);124.00(CH);124.19(CH);125.17(CH);125.41(CH);126.34(C);126.47(C);127.20(C);127.33(C);127.82(C);128.54(C);128.57(CH);128.60(C);128.79(CH);128.87(C);131.19(C);133.12(CH);133.19(CH),134.30(CH);134.50(C);135.07(C);135.56(CH);137.69(C);138.03(C);138.28(C);138.44(C);148.69(C);149.04(C)。
実施例14.ヘプタプレニルジエトキシメナジオール
冷却槽(アセトン/CO2)に浸された、CaCl2管、熱電対、マグネチックスターラー、窒素ラインアダプターが備わっている反応槽に、THF(21mL)中の化合物VIIIA(4.7g)およびpd(dppe)Cl2触媒を置いた。混合物を窒素下で5分間撹拌し、0℃に冷却し、5分かけて1MLiEt3BH(21mL)を滴下して加えた。得られた混合物を0℃で4.5時間撹拌した。反応混合物に、水(20mL)、EtOH(2mL)、塩水(20mL)およびトルエン(20mL)を慎重に加えた。得られた混合物を分離漏斗に移し、有機相を20%塩水(2×10mL)で洗浄し、そして減圧下で乾燥するまで蒸発させた。10mLのトルエンを加えて乾燥するまで蒸発させた。更なるトルエン10mLとセライト(0.5g)とを加え、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣をヘキサン(2×10mL)で希釈させ、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、ヘキサン(20mL)を更に加え、得られた懸濁液を、ヘキサン(20mL)で洗浄したSchott G3漏斗内のセライト(2g)ベッドで濾過した。収集された濾液を乾燥するまで蒸発させた。生成物は、無色の油として得られた(3.06g)。
ヘキサン:酢酸エチル50:1−20:1の勾配溶離液によるカラムクロマトグラフィーによって未精製の生成物を精製した。2.68g(80%)収率の生成物が得られた。これは、次の工程で直接用いられた。
1H NMR(CDCl3,50MHz),δ(ppm):1.53(6H,2xCH3);1.57(6H,2xCH3),1.59(4H,4xCH3),1.68(3H,CH3),1.82(3H,CH3),1.88−2.18(24H,12xCH2),2.36(3H,CH3),3.97(4H,2x−CH2−O),5.00−5.28(7H,7xCH),7.34−7.50(2H,2xCHar),7.96−8.12(2H,2xCHar);
13C NMR(CDCl3,200MHz),δ(ppm):12.68(CH3);15.80(CH3);15.89(CH3);16.40(CH3);17.67(CH3);25.80(CH3);26.48(CH2);26.56(CH2);26.66(CH2);26.75(CH2);39.71(CH2);69.48(−CH2−O);70.39(−CH2−O);122.17(CH);122.31(CH);122.99(CH);124.03(CH);124.16(CH);124.25(CH);124.40(CH);125.04(CH);125.17(CH);127.03(C);127.52(C);127.75(C);130.91(C);131.22(CH);134.89(C),134.93(C);135.07(C);135.58(C);148.70(C);149.08(C)。
13C NMR(CDCl3,200MHz),δ(ppm):12.68(CH3);15.80(CH3);15.89(CH3);16.40(CH3);17.67(CH3);25.80(CH3);26.48(CH2);26.56(CH2);26.66(CH2);26.75(CH2);39.71(CH2);69.48(−CH2−O);70.39(−CH2−O);122.17(CH);122.31(CH);122.99(CH);124.03(CH);124.16(CH);124.25(CH);124.40(CH);125.04(CH);125.17(CH);127.03(C);127.52(C);127.75(C);130.91(C);131.22(CH);134.89(C),134.93(C);135.07(C);135.58(C);148.70(C);149.08(C)。
実施例15.ビタミンMK−7
熱電対およびマグネチックスターラーが備わっている反応槽に、CH3CN:CH2Cl2(30mL、1:1)混合物中の実施例14で得られた油性生成物(2.68g、2.8mmol)を置いた。溶液が均質になったら、5℃まで冷やした。分離桝に、セリウムアンモニウム硝酸塩Ce(NH4)2(NO3)6(CAN)(5.2g、0.353mol)の溶液をアセトニトリル−水(30ml、9:1)混合物に溶かした。CAN(29.3g、5.2g、CAN)溶液を4−5℃で反応混合物に滴下しながら加えた。20分後、4−5℃で撹拌し、水(41mL)を滴下して加えた。2相の混合物を分離漏斗に移し、有機層を分離させ、塩水−水混合物(16mL、1:1)および飽和塩水溶液(16mL)で洗浄した。有機相を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。未精製の生成物が油として、2.45g収率で得られた。
未精製の生成物を、ヘキサン:酢酸エチル4:1→1:1の勾配溶離液を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。2gの未精製のビタミンMK−7が得られ、酢酸エチル/エタノール中で結晶化させた。
結晶化1
室温で酢酸エチル(4mL)に溶解させた未精製の生成物(2g)の溶液に、無水EtOH(20mL)を加えた。得られた混合物を24時間室温で撹拌した。固体をフィルターで除き、冷たい(0℃)EtOH(10mL)で洗浄した。純度98.85%(HPLC)の結晶質生成物が1.22g(49.6%)収率で得られた。
室温で酢酸エチル(4mL)に溶解させた未精製の生成物(2g)の溶液に、無水EtOH(20mL)を加えた。得られた混合物を24時間室温で撹拌した。固体をフィルターで除き、冷たい(0℃)EtOH(10mL)で洗浄した。純度98.85%(HPLC)の結晶質生成物が1.22g(49.6%)収率で得られた。
M.p.54.68°C(DSC);
1H NMR(CDCl3,50MHz),δ(ppm):1.56(6H,s),1.59(12H,s),(1.67(3H,s),1.80(3H,s),1.84−2.26(24H,m),2.18(3H,s),3.36(2H,d(7.0Hz)),4.86−5.28(7H,m),7.56−7.78(2H,m),7.96−8.16(2H,m);
13C NMR(CDCl3,200MHz),δ(ppm):12.58(CH3),15.95(CH3),16.35(CH3),17.61(CH3),25.63(CH3),25.93(CH2),26.43(CH2),26.63(CH2),26.70(CH2),39.66(CH2),119.04(CH),123,79(CH),124.10(CH),124.22(CH),124.37(CH),126.11(CH),126.22(CH),131.11(C),132.07(C),132.11(C),133.16(C),133.21(C),134.80(C),135.12(C),137.44(C),143.24(C),146.04(C),184.36(C=O),185.28(C=O)。
1H NMR(CDCl3,50MHz),δ(ppm):1.56(6H,s),1.59(12H,s),(1.67(3H,s),1.80(3H,s),1.84−2.26(24H,m),2.18(3H,s),3.36(2H,d(7.0Hz)),4.86−5.28(7H,m),7.56−7.78(2H,m),7.96−8.16(2H,m);
13C NMR(CDCl3,200MHz),δ(ppm):12.58(CH3),15.95(CH3),16.35(CH3),17.61(CH3),25.63(CH3),25.93(CH2),26.43(CH2),26.63(CH2),26.70(CH2),39.66(CH2),119.04(CH),123,79(CH),124.10(CH),124.22(CH),124.37(CH),126.11(CH),126.22(CH),131.11(C),132.07(C),132.11(C),133.16(C),133.21(C),134.80(C),135.12(C),137.44(C),143.24(C),146.04(C),184.36(C=O),185.28(C=O)。
実施例16.フェニルスルホニルヘプタプレニルジエトキシメナジオール
冷却槽(アセトン/ドライアイス)に浸された、CaCl2管、熱電対、マグネチックスターラー、窒素ラインアダプターが備わっている反応槽に、DMF(90mL)およびTHF(200mL)の混合物中のスルホンII(60g、136.8mmol)を置いた。均質になるまで溶液をN2下で撹拌し、THF(200mL)中のヘキサプレニル塩化物VIIA(69.02g140.9mmol)を加えた。得られた混合物を−20℃まで冷却し、THF(147mL)中の1MNaHMDSを40分かけて加えた。溶液は黄色になった。10分後、出発物質は全て消費された(TLC)。−20℃で20分間撹拌を続けた後、溶液を0℃まで温め、20%NH4Cl(800mL)および酢酸エチル(400mL)を加えた。有機相を分離させ、減圧下で乾燥するまで凝縮させた。トルエン(400mL)を加え、溶媒を減圧下で再び乾燥するまで蒸発させた。残渣をトルエン(200mL)で希釈し、トルエン(80mL)で洗浄したSchott G3漏斗で濾過した。工程の最後で高真空(<1mmHG)を用いて、濾液を減圧下で乾燥するまで凝縮させた。119.09gの油状の生成物が得られた。未精製の生成物は、カラムクロマトグラフィーによって精製(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル20:1およびヘキサン:
酢酸エチル9:1)され、100.62gのスルホン(VIIIB)が得られた。
酢酸エチル9:1)され、100.62gのスルホン(VIIIB)が得られた。
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):1.48(6H,2xCH3),1.55(3H,CH3),1.58(15H,5xCH3),1.68(3H,CH3),1.90(3H,CH3),1.84−2.12(20H,10xCH2),2.14(3H,CH3),2.50−2.92(2H,−CH(SO2Ph)−CH2−),3.30−3.58(3H,CH2+−CH(SO2Ph)−CH2−),3.82(2H,−CH2−O),3.92(2H,−CH2−O),4.96−5.18(6H,6xCH),4.88(1H,CH),7.26−7.50(5H,5xCHar),7.68−7.78(2H,2xCHar),7.90−8.08(2H,2xCHar);
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):12.60(CH3);13.91(CH3);15.75(CH3);15.82(CH3);15.96(CH3);16.25(CH3);17.64(CH3);23.85(−CH(SO2Ph)−CH2−);25.65(CH3);26.28(CH2);26.52(CH2);26.65(CH2);26.90(CH2);39.24(CH2);39.29(CH2);39.68(CH2);69.48(−CH2−O);70.21(−CH2−O);73.80(CH−SO2Ph);118.49(CH);122.14(CH);122.25(CH);123.14(CH);123.19(CH);123.67(CH);124.10(CH);124.20(CH);124.35(CH);125.19(CH);125.42(CH);126.41(C);127.23(C);127.38(C);127.87(C);128.58(CH);128.95(C);131.18(C);133.12(CH);134.38(CH);134.88(C);134.95(C);135.26(C),137.79(C);138.60(C);148.73(C);149.09(C)。
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):12.60(CH3);13.91(CH3);15.75(CH3);15.82(CH3);15.96(CH3);16.25(CH3);17.64(CH3);23.85(−CH(SO2Ph)−CH2−);25.65(CH3);26.28(CH2);26.52(CH2);26.65(CH2);26.90(CH2);39.24(CH2);39.29(CH2);39.68(CH2);69.48(−CH2−O);70.21(−CH2−O);73.80(CH−SO2Ph);118.49(CH);122.14(CH);122.25(CH);123.14(CH);123.19(CH);123.67(CH);124.10(CH);124.20(CH);124.35(CH);125.19(CH);125.42(CH);126.41(C);127.23(C);127.38(C);127.87(C);128.58(CH);128.95(C);131.18(C);133.12(CH);134.38(CH);134.88(C);134.95(C);135.26(C),137.79(C);138.60(C);148.73(C);149.09(C)。
実施例17.ヘキサプレニルジエトキシメナジオール
冷却槽(アセトン/ドライアイス)に浸された、CaCl2管、熱電対、マグネチックスターラー、窒素ラインアダプターが備わっている反応槽に、THF(400mL)中のスルホンVIIIB(100.5g、118.6mmol)およびPd(dppe)Cl2(2.07g、3.6mmol)触媒の溶液を置いた。混合物を5分間N2下で撹拌し、0℃まで冷却し、5分かけてTHF(260mL)中の1MLiEt3BHを加えた。0℃で5時間撹拌を続けた。溶液に水(400mL)を加え、続いて、EtOH(40mL)、塩水(400mL)およびトルエン(400mL)を加えた。混合物を分離漏斗に移し、有機相を分離し、20%NH4Claq(200mL)で洗浄した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残渣にヘキサン(2×200mL)を加え、それを乾燥するまで取り除いた。別の分量のヘプタン(400mL)を加え、懸濁液をヘキサン(400mL)で洗浄したSchott G3漏斗で濾過した。プロセスの最後ので高真空下で乾燥するまで濾液を凝縮させた。未精製の生成物が、84.2g収率(計算収率83.97g)得られた。
未精製の生成物を、ヘキサン:酢酸エチル25:1および20:1で溶離させながら、カラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物が81.25g(96.8%)収率得られた。
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):1.53(6H,2xCH3);1.57(6H,2xCH3),1.59(4H,4xCH3),1.68(3H,CH3),1.82(3H,CH3),1.88−2.18(24H,12xCH2),2.36(3H,CH3),3.97(4H,2x−CH2−O),5.00−5.28(7H,7xCH),7.34−7.50(2H,2xCHar),7.96−8.12(2H,2xCHar);
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):12.68(CH3);15.80(CH3);15.89(CH3);16.40(CH3);17.67(CH3);25.80(CH3);26.48(CH2);26.56(CH2);26.66(CH2);26.75(CH2);39.71(CH2);69.48(−CH2−O);70.39(−CH2−O);122.17(CH);122.31(CH);122.99(CH);124.03(CH);124.16(CH);124.25(CH);124.40(CH);125.04(CH);125.17(CH);127.03(C);127.52(C);127.75(C);130.91(C);131.22(CH);134.89(C),134.93(C);135.07(C);135.58(C);148.70(C);149.08(C)。
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):12.68(CH3);15.80(CH3);15.89(CH3);16.40(CH3);17.67(CH3);25.80(CH3);26.48(CH2);26.56(CH2);26.66(CH2);26.75(CH2);39.71(CH2);69.48(−CH2−O);70.39(−CH2−O);122.17(CH);122.31(CH);122.99(CH);124.03(CH);124.16(CH);124.25(CH);124.40(CH);125.04(CH);125.17(CH);127.03(C);127.52(C);127.75(C);130.91(C);131.22(CH);134.89(C),134.93(C);135.07(C);135.58(C);148.70(C);149.08(C)。
実施例18.ビタミンMK−7
熱電対およびマグネチックスターラーが備わっている反応槽(三つ首フラスコ25mL)に、CH3CN:CH2Cl2(21mL、(1:1))の混合物中の実施例17で得られた油性化合物(IX)(1.89g、2.8mmol)を置いた。0℃でCH3CN:H2O(21mL、6:1)の混合物中のCAN(3.84g、7mmol)を滴下して加えた。15分後、反応溶液に、水および氷の混合物(200mL)を加え、反応物をCH2Cl2(3×100mL)により抽出した。組み合わさった有機抽出物を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で凝縮させた。
未精製の生成物を「ドライフレッシュ(dry flesh)」カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:ジクロロメタン、5:1)により予備精製をし、99.9%純度(HPLC)の油状の生成物の純粋画分が1.29mg(1.99mmol、72%)得られた。
クロマトグラフィーで精製された油状の生成物を、10℃で2時間撹拌しながら、無水エタノール(0.8mL)を加えて、酢酸エチル(0.24mL)中で結晶化した。99.9%純度(HPLC)のビタミンMK−7が得られた。
M.p.54.68°C(DSC);
1H NMR(CDCl3,50MHz),δ(ppm):1.56(6H,s),1.59(12H,s),(1.67(3H,s),1.80(3H,s),1.84−2.26(24H,m),2.18(3H,s),3.36(2H,d(7.0Hz)),4.86−5.28(7H,m),7.56−7.78(2H,m),7.96−8.16(2H,m);
13C NMR(CDCl3,200MHz),δ(ppm):12.58(CH3),15.95(CH3),16.35(CH3),17.61(CH3),25.63(CH3),25.93(CH2),26.43(CH2),26.63(CH2),26.70(CH2),39.66(CH2),119.04(CH),123,79(CH),124.10(CH),124.22(CH),124.37(CH),126.11(CH),126.22(CH),131.11(C),132.07(C),132.11(C),133.16(C),133.21(C),134.80(C),135.12(C),137.44(C),143.24(C),146.04(C),184.36(C=O),185.28(C=O)。
ESI−MS:672(M+Na+)。
1H NMR(CDCl3,50MHz),δ(ppm):1.56(6H,s),1.59(12H,s),(1.67(3H,s),1.80(3H,s),1.84−2.26(24H,m),2.18(3H,s),3.36(2H,d(7.0Hz)),4.86−5.28(7H,m),7.56−7.78(2H,m),7.96−8.16(2H,m);
13C NMR(CDCl3,200MHz),δ(ppm):12.58(CH3),15.95(CH3),16.35(CH3),17.61(CH3),25.63(CH3),25.93(CH2),26.43(CH2),26.63(CH2),26.70(CH2),39.66(CH2),119.04(CH),123,79(CH),124.10(CH),124.22(CH),124.37(CH),126.11(CH),126.22(CH),131.11(C),132.07(C),132.11(C),133.16(C),133.21(C),134.80(C),135.12(C),137.44(C),143.24(C),146.04(C),184.36(C=O),185.28(C=O)。
ESI−MS:672(M+Na+)。
実施例19.フェニルスルホニルヘプタプレニルジメトキシメナジオール
冷却槽(アセトン/CO2)に浸された、CaCl2管、熱電対、マグネチックスターラー、窒素ラインアダプターが備わっている反応槽に、DMF(20mL)およびTHF(150mL)の混合物中のフェニルスルホン(II)(13.76g)を置いた。溶液をN2下で撹拌し、溶液が均質になったらTHF(50mL)中のMK−1(18g)を加えた。得られた混合物に、THF中の1MHMDSNa(40mL)を−20℃で40分かけて加えた(溶液は黄色になった)。10分後、反応が終了した(TLC)。−20℃20分間撹拌を続けた。混合物が0℃に達したら、20%NH4Cl(200mL)および酢酸エチル(100mL)を加えた。有機相を分離し、減圧下で乾燥するまで凝縮させた。残渣をトルエン(100mL)で希釈し、真空下で溶媒を除去した。別の分量のトルエン(50mL)を加え、溶液をトルエン(20mL)で洗浄したSchott G3漏斗で濾過し、乾燥の最後で高真空(<1mmHg)を用いて濾液を乾燥するまで凝縮させた。30.73gの油状の生成物が得られた。それをクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル−9:1)にかけて、スルホンを26.03g収率得た。
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):8.06−7.99(m,2H),7.75(d,J=7Hz),7.49−7.31(m,5H),5.14−5.03(m,6H),4.89(t,J=6.9Hz),3.84(s,3H),3.74(s,3H),3.52−3.38(m,3H),2.85−2.80(m.1H),2.70−2.62(m,1H),2.17(s,3H),2.07−1.96(m,20H),1.91(s,3H),1.69(s,3H),1.61(s,9H),1.60(s,3H),1.59(s,3H),1.57(s,3H);
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):150.1,149.8,138.7,137.9,135.3,135.0,134.9,134.3,133.1,131.2,129.0,128.6x4,127.6,127.4,127.2,126.3,125.7,125.4,124.2,124.1,123.7,122.2,122.1,122.1,118.5,73.9,62.0,61.3,39.7,26.8,26.7,26.7,26.7,26.5,26.5,25.7,23.9,17.7,16.3,16.0,13.9,12.4,12.4;
ESI−MS:824(M+Na+);EI−MS:819。
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):150.1,149.8,138.7,137.9,135.3,135.0,134.9,134.3,133.1,131.2,129.0,128.6x4,127.6,127.4,127.2,126.3,125.7,125.4,124.2,124.1,123.7,122.2,122.1,122.1,118.5,73.9,62.0,61.3,39.7,26.8,26.7,26.7,26.7,26.5,26.5,25.7,23.9,17.7,16.3,16.0,13.9,12.4,12.4;
ESI−MS:824(M+Na+);EI−MS:819。
実施例20.ヘプタプレニルジメトキシメナジオール
冷却槽(アセトン/CO2)に浸された、CaCl2管、熱電対、マグネチックスターラー、窒素ラインアダプターが備わっている反応槽に、THF(100mL)中のスルホンVIIIB(24.7g、30mmol)を置いた。溶液を0℃N2下で5分間撹拌し、Pd(dppe)Cl2触媒(690mg、1.2mmol)を加え、続いて5分間超にわたり1MLiEt3BH(66mL)を加えた。5分間0℃で撹拌を続けた。水(100mL)、MeOH(10mL)、塩水(100mL)およびトルエン(100mL)を連続して加えた。混合物を分離漏斗に移して、有機相を分離させ、Schott G3漏斗内のセライトパッド(1g)で濾過した。濾液を減圧下で乾燥するまで凝縮させた。残渣をヘキサン(100mL)で希釈し、乾燥の最後で高真空を用いて、乾燥するまで凝縮させた。生成物は、無色の油として20.7g収率(計算収率20.45g)得られた。
得られた生成物は、次の合成工程で直接用いられた。
実施例21.ビタミンMK−7
熱電対およびマグネチックスターラーが備わっている反応槽(三つ首フラスコ25mL)に、CH3CN:CH2Cl2(21mL、(1:1))の混合物中の油(IX)(1.89g、2.8mmol)を置いた。CH3CN:H2O(21mL、(6:1))の混合物中のCAN(3.84g、7mmol)を0℃で滴下して加えた。15分後、水および氷(200ml)で反応をクエンチさせた。生成物をCH2Cl2(3×100mL)で抽出した。合わさった有機抽出物を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で乾燥するまで凝縮させた。
得られた生成物は、「ドライフレッシュ(dry flesh)」カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:ジクロロメタン、5:1)により予備精製をし、99.4%純度(HPLC)のビタミンMK−7が1.29mg(1.99mmol、72%)得られた。
クロマトグラフィーで精製された油状の生成物を、10℃で2時間撹拌しながら、酢酸エチル(0.24mL)および無水エタノール(0.8mL)で結晶化した。99.9%純度(HPLC)の結晶質ビタミンMK−7が得られた。
NMRスペクトルは、実施例18で開示されているものと同じであり、ビタミンMK−7の分子構造を確認した。
Claims (22)
- 式(I)で表されるビタミンK2のMK−7型の調製方法であって、
(b)還元的脱離により式(VIII)のメナジオール誘導体からフェニルスルホニル基を除去して、式(IX)のメナジオール誘導体を生成する工程であって、
(c)式(IX)のメナジオール誘導体を酸化的脱エーテル化して、式(I)の未精製のメナジオン化合物を生成する工程と、
を含む方法。 - テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラミドまたはこれらの混合物のような非プロトン性溶媒においてα−スルホニルカルバニオンをヘキサメチルジシラザンアルカリ金属、好ましくは、ヘキサメチルジシラザンナトリウムにより生じさせることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 触媒として、一般式[M{Ph2P(CH2)nPPh2}X2](n=2−5、X=ClまたはBr、およびM=Co、NiまたはPd)のフェニルスルホスフィン型の二座リガンドを備えるアルカリ金属(II)ジハロゲン化物錯体の存在下で、前記還元的脱離は、アルカリ金属ボロハイドライドにより達成されることを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
- Pd(dppe)Cl2(ddpeは、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンを表す)錯体またはPd(dppp)Cl2(dpppは、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンを表す)の存在下で、前記還元的脱離は、リチウムトリエチルボロハイドライドにより達成されることを特徴とする、請求項1から3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記酸化的脱エーテル化は、硝酸セリウムアンモニウムを用いて達成されることを特徴とする、請求項1から4のいずれか1項に記載の方法。
- (i)強塩基の存在下で、式(III)および(IV)の2つのトリプレニル単位をアルキル化して、式(V)の化合物を生成する工程であって、
(ii)式(V)の化合物から、アセチル基および選択的にフェニルスルホニル基を除去して、式(VI)のヘキサプレノール誘導体を生成する工程であって、
(iii)式(VI)の化合物をハロゲン化剤と反応させて式(VII)のフェニルスルホニルヘキサプレニルハロゲン化物を生成する工程であって、
Z’およびZ’’は、式(VI)について上記規定された意味を有する、工程と、
を含む方法において式(VII)のヘキサプレニルハロゲン化物が得られることを特徴とする、請求項1から8のいずれか1項に記載の方法であって、
Z’およびZ’’は、いずれもHを表すか、またはZ’およびZ’’の1方はHで、他方はフェニルスルホニル基−SO2Phである、方法。 - 式(I)で表されるビタミンK2のMK−7型の調製方法であって、
(b’)式(V)の化合物からアセチル基および選択的にフェニルスルホニル基を除去して、式(VI)のヘキサプレノール誘導体を生成する工程であって、
(c’)選択的に、フェニルスルホニル基Z’またはZ’’を除去して、式(VI)のヘキサプレノール誘導体を生成する工程であって、
Z’およびZ’’は、いずれもHを表す、工程と、
(d’)式(VI)の化合物をハロゲン化剤と反応させて、式(VII)のフェニルスルホニルヘキサプレニルハロゲン化物を生成する工程であって、
Z’およびZ’’は、式(VI)において上記規定された意味を有する、工程と、
(e’)式(II)のモノプレニルメナジオール誘導体のフェニルスルホンからその場で発生したα−スルホニルカルバニオンを、アルキル化剤としての式(VII)のヘキサプレニルハロゲン化物と反応させて、式(VIII)のメナジオールのフェニルスルホニル誘導体を生成する工程であって、
Z’およびZ’’は、いずれもHを表すか、またはZ’およびZ’’の1方はHで、他方はフェニルスルホニル基−SO2Phであり、
(f’)還元的脱離によりフェニルスルホニル基を除去して、式(IX)のメナジオール誘導体を生成する工程であって、
を含む方法。 - 塩基性条件下で加水分解により前記アセチル基が除去されることを特徴とする、請求項11に記載の方法。
- (a’)トリプレニル単位をアルキル化する工程ならびに(b’)アセチル基およびフェニルスルホニル基を除去する工程は、反応混合物から中間体を単離させることなく、「ワンポット」プロセスにおいて達成されることを特徴とする、請求項11または12に記載の方法。
- 触媒として、一般式[M{Ph2P(CH2)nPPh2}X2](n=2−5、X=ClまたはBr、およびM=Co、NiまたはPd)のフェニルスルホスフィン型の二座リガンドを備えるアルカリ金属(II)ジハロゲン化物錯体の存在下で、フェニルスルホニル基は、アルカリ金属ボロハイドライドによる還元的脱離の反応において除去されることを特徴とする、請求項11から13のいずれか1項に記載の方法。
- Pd(dppe)Cl2(ddpeは、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンを表す)錯体またはPd(dppp)Cl2(dpppは、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンを表す)の存在下で、前記フェニルスルホニル基は、リチウムトリエチルボロハイドライドにより除去されることを特徴とする、請求項14に記載の方法。
- 酸化的脱エーテル化は、硝酸セリウムアンモニウムを使用して達成されることを特徴とする、請求項11から15のいずれか1項に記載の方法。
- 反射角度2θ:9.86および19.76±0.2°における、CuKα、相対強度I/I0>20%のλ=1.54056Åで記録されたX線粉末回折(XRPD)パターンにおいて特徴的なピークを示す、結晶質形態の請求項17に記載の化合物。
- 反射角度2θ:10.29、12.69、17.57、19.62、20.61、21.05、21.73、23.25、24.38i25.52±0.2°における、CuKα、相対強度I/I0>20%のλ=1.54056Åで記録されたX線粉末回折(XRPD)パターンにおいて特徴的なピークを示す、結晶質形態の請求項19に記載の化合物。
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