CN104903282B - 用于制备mk-7类型的维生素k2的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备MK‑7类型的维生素K2的方法，所述方法的特征在于遵照“1+6”合成策略将“全反式”构型的六异戊二烯基链附连到甲萘氢醌的单异戊二烯基衍生物。根据本发明，将从式(II)的受保护的单异戊二烯基甲萘氢醌原位产生的α‑磺酰基碳负离子与式(VII)的六异戊二烯基卤化物在烷基化反应中进行反应，其中R1表示C1‑3烷基，并且其中X表示卤素原子，优选为溴，Z’和Z”两者表示H，或者Z’和Z”中的一个表示H并且另一个表示苯磺酰基‑SO2Ph。通过在烷基化反应中偶联两种三异戊二烯基单元并且分离或不分离中间体来获得式(VII)的六异戊二烯基卤化物。

Description

用于制备MK-7类型的维生素K2的方法
技术领域
本发明涉及用于制备MK-7类型的维生素K2的方法。
维生素K2在血凝级联反应和骨骼增补中发挥重要作用。合成的 MK-7类型的维生素K2可用于膳食增补剂中。
背景技术
K族维生素是结构相关的化合物，其共有2-甲基-1,4-萘醌环，但是在饱和度和附连的侧链的数目方面有差异。K族维生素具有两种天然的类维生素：在C-3位置处含有肌醇六磷酸钙镁残基的维生素K1(也称为叶绿醌或植物甲萘醌)，以在C-3位置处具有多异戊二烯基侧链的甲萘醌结构为特征的维生素K2(被称为甲基萘醌类或金合欢醌类)，以及许多容易脂溶和水溶的合成的衍生物例如维生素K3(甲萘醌)。不同维生素K的分子结构由下面绘出的结构式表示：
甲基萘醌类(MK-n)在侧链中具有不同的异戊二烯单元数目(n＝1-13)。甲基萘醌类(MK-n)的不同生物活性和生物可利用性由侧链的链长和所述侧链中存在的不饱和键的数目造成[Chemistry of Natural Compound 2007,43(3),277-281]。
作为γ-羧化酶的辅因子，维生素K参与前体蛋白PIVKA中某些谷氨酸残基的翻译后γ-羧化。维生素K对于凝血因子II、VII、IX和X、骨钙蛋白、骨桥蛋白、骨粘连蛋白以及肾、胎盘和肺中的钙结合蛋白在适合水平下的生物合成及维持来说，是必需的。维生素K参与动物中的凝血级联反应，并且其存在对参与凝血体内平衡的血液凝结蛋白的正确合成来说是必不可少的。它也有助于强壮骨骼的形成，防止骨质疏松的发生。维生素K还发挥抗细菌、抗真菌、抗炎和缓解疼痛的活性。最近，已证明维生素K2可能显著影响动脉壁的状况和血液循环。
人类组织不产生维生素K。它存在于绿色植物例如绿叶蔬菜(菠菜、花椰菜、卷心菜、莴苣、绿茶)中。维生素K2由细菌合成，因此它丰富存在于发酵食品例如乳酪、酸奶、泡菜中。肉也含有维生素K，并且MK-7大量(约10μg/g)存在于发酵的大豆种子中。由于维生素K由肠道细菌产生，因此人体通常被提供有足够量的这种维生素。然而，已发现，用磺胺类药物和抗生素长期治疗可能引起有益的肠道微生物菌群的缺乏或灭绝(维生素缺乏症或维生素缺少症)。
每日维生素K需求量通常约为2mg。个人饮食和生物可利用性是维持人体中维生素K的适合水平的关键参数。维生素K1在人类中吸收不良(5-10％)，并且出于同样的原因，合成的MK-4类型的维生素 K2被推荐以大的量和频繁的剂量给药。大量试验显示，所有维生素K 同系物的最高生物活性具有MK-7类型的维生素K2：
MK-7类型的维生素K2的特征在于比其他维生素K更好的生物可利用性和效能。它的特征还在于在小肠中的高吸收和在血清中的持续存在(长达3天)。即使是小的维生素MK-7每日剂量也足以为所有细胞和组织提供适合水平的维生素K依赖性酶和蛋白。由于参与钙代谢，维生素MK-7间接参与强壮骨骼的形成。与维生素K1不同，它还影响动脉血管壁状况。
维生素MK-7结构由具有包含7个异戊二烯单元的附连烷基链(七异戊二烯基)的萘二酮环(甲萘醌)构成，因此它含有七个反式构型的双键。考虑到它的分子结构，合成的维生素MK-7可以遵照下面提到的策略之一，从甲萘醌或其受保护的衍生物甲萘氢醌来合成：
1.按照所谓的“0+7”策略将七异戊二烯基链直接附连到甲萘氢醌分子；
2.按照“1+n+m”策略将链的较短片段附连到甲萘氢醌的单异戊二烯基衍生物；
3.按照“1+6”策略将六异戊二烯基链附连到甲萘氢醌的单异戊二烯基衍生物。
美国专利号4,199,531公开了一种通过用由m个异戊二烯基单元构成的活化的侧链前体进行立体和区域选择性烷基化，来延长在C-3 位置处具有1至n个末端活化的异戊二烯基单元的甲萘氢醌衍生物的侧链的方法。随后将在碱性条件下在一个底物的与芳基硫基、芳基亚磺酰基或芳基磺酰基末端基团相邻的碳原子上产生的碳负离子，用作为第二底物的烷基卤化物烷基化。然后，在单异戊二烯基甲萘氢醌芳基磺酰基衍生物与多异戊二烯基卤化物反应的情形中，对产物进行还原脱磺酰化，如果需要的话羟基的去保护，和/或氧化，以产生甲基萘醌衍生物。根据所述说明书，烷基化在碱性条件下，在碱例如丁基锂或苯基锂存在下，在无水条件下，在溶剂例如四氢呋喃、醚或1,2-二甲氧基乙烷中，在-78℃至20℃的温度范围内进行。尽管所述化学通式包含维生素MK-7的化学结构，但在所述说明书中没有给出这种维生素合成的具体制备实施例。
上面提到的使用三异戊二烯基卤化物对单异戊二烯基甲萘氢醌的苯磺酰基衍生物进行烷基化以得到维生素MK-4的方法(按照“1+3策略”)，已描述在J.Org.Chem.2003,68,7925中。其中还公开了从甲萘氢醌合成单异戊二烯基甲萘氢醌二甲氧基醚的苯磺酰基衍生物 (MK-1)。
在国际专利申请WO 2011/117324中，公开了在Biellmann类型的反应中制备具有不同长度的链的多异戊二烯基醇和卤化物的多步方法。具有p个异戊二烯基单元(p＝0-4)的芳基磺酰基或芳基硫醇基多异戊二烯基衍生物与具有q个异戊二烯基单元(q＝0-4)的适当保护的 (例如用乙酰基)一级多异戊二烯基卤化物的偶联反应，在非亲核性碱存在下进行。随后在还原条件下移除SO2Ar或SAr基团，然后将羟基去保护，提供所需产物。在实施例6中，描述了从具有受保护的乙酰基和苯磺酰基三异戊二烯基的二异戊二烯基醇溴化物合成五异戊二烯基醇。在所述方法的每个步骤即烷基化、脱磺酰化和羟基保护基团的移除之后，通过硅胶快速层析纯化产物是必需的。按照这个程序获得的多异戊二烯基卤化物已被用于遵照“0+7”或“2+5”策略，在 Grignard/Kumada或Suzuki条件下合成维生素K2，特别是合成维生素 MK-7。
出版物WO 2010/03500公开了维生素K2的合成，所述合成的基础是按照“0+7”策略，在Grignard/Kumada或Suzuki条件下，将多异戊二烯基环附连到受保护的活化的甲萘氢醌衍生物。
在上述两个国际专利申请中，对作为可能的合成底物的、带有用烷基或苯甲基保护的羰基官能团的活化的甲萘醌衍生物，提出了权利要求。然而，在制备实施例中，仅仅使用了甲萘氢醌的甲氧基衍生物。
本发明的目的是开发一种用于制备合成的全反式维生素MK-7的方法，在所述方法中可以使用容易获得的底物。
此外，本发明的目的是开发一种能够制备以高纯度为特征的维生素MK-7的方法，所述高纯度满足被批准用于膳食增补剂和活性药物成分两者的质量要求。
本发明的另一个目的是在被优化以消除或减少了所有中间体的麻烦且耗时的多次层析纯化的方法中，以高得率提供所需纯度的维生素 MK-7。
由于将全反式构型的六异戊二烯基链前体与带有苯磺酰基单异戊二烯基末端基团并以烷氧基醚形式、特别是乙氧基醚形式受到保护的甲萘氢醌衍生物进行偶联，这些目标得以实现。出人意料的是，发现这种苯磺酰基单异戊二烯基甲萘氢醌乙氧基衍生物可以以结晶形式获得，这显著改进了它的纯化过程。伴随这种新衍生物的杂质的水平低，使得能够制备高纯度的全反式构型的维生素MK-7，并且限制了利用制备型层析纯化中间体的必要性。
发明内容
本发明涉及一种用于制备由式(I)表示的MK-7类型的维生素 K2的方法，
所述方法包括下列步骤：
(a)在强的有机金属碱存在下，将从式(II)的单异戊二烯基甲萘氢醌衍生物的苯基砜原位产生的α-磺酰基碳负离子与作为烷基化剂的式(VII)的六异戊二烯基卤化物进行反应，以得到式(VIII)的甲萘氢醌的苯磺酰基衍生物，
其中R1表示C1-3烷基，
其中
X表示卤素，优选为溴，
Z’和Z”两者表示H，或者Z’和Z”中的一个是H并且另一个是苯磺酰基-SO2Ph；
其中R1、Z’和Z”具有上面定义的含义，
(b)通过还原消除从式(VIII)的甲萘氢醌衍生物除去苯磺酰基，以得到式(IX)的甲萘氢醌衍生物
其中R1具有上面定义的含义；
(c)对式(IX)的甲萘氢醌衍生物进行氧化脱酯，以得到式(I) 的粗品甲萘醌化合物
(d)任选地，对式(I)的粗品甲萘醌化合物进行纯化，以得到纯的MK-7。
在本发明的优选变化形式中，在步骤(a)中使用的式(VII)的六异戊二烯基卤化物
其中
X表示卤素，优选为溴，
Z’和Z”两者表示H，或者Z’和Z”中的一个是H并且另一个是苯磺酰基-SO2Ph，
在包含下列步骤的方法中获得：
(i)在强碱存在下，将式(III)和(IV)的两种三异戊二烯基片段反应，以得到式(V)的化合物，
其中：
如果Y’和Y”中的一个表示苯磺酰基-SO2Ph，则另一个Y’或Y”表示卤素原子，
其中Z’和Z”中的一个表示H并且另一个表示苯磺酰基-SO2Ph，
(ii)从式(V)的化合物移除乙酰基和任选地苯磺酰基，以得到式(VI)的六异戊二烯醇衍生物，
其中Z’和Z”两者表示H，或者Z’和Z”中的一个表示H并且另一个表示苯磺酰基-SO2Ph，
(iii)将式(VI)的化合物与卤化剂反应，以得到式(VII)的苯磺酰基-六异戊二烯基卤化物，
其中
X表示卤素原子，优选为溴，并且
Z’和Z”具有上面为式(VI)所定义的含义，
(iv)任选地，
本发明的其他方面提供了在本发明的制备维生素MK-7的方法中用作底物和中间体的新化合物，所述化合物如下：
1,4-二乙氧基-2-甲基萘，
1,4-二甲氧基-2-甲基-3-[(2E)-3-甲基-4-(苯磺酰基)-2-丁烯-1-基] 萘，
通式(VIII)的化合物，其中Z’和Z”两者表示H，或者Z’和Z”中的一个表示H，并且另一个表示苯磺酰基-SO2Ph，以及
式(IX)的化合物，其中R1是乙基。
发明详述
在本发明的方法中，由式(II)表示的合成子A是受保护的单异戊二烯基甲萘氢醌，其在附连在C-3位置中的烯丙基组成部分中具有末端苯磺酰基官能团。合成子A可以以与出版物J.Org.Chem.2003,68, 7925-27中所公开的相似的方式，使用可商购的甲萘醌来合成，首先将甲萘醌保护成二烷氧基萘衍生物，然后将其在Friedel-Crafts条件下，用(E)-4-氯-2-甲基-1-苯磺酰基-2-丁烯进行烷基化。羟基的保护防止了副反应，特别是在Friedel-Crafts条件下可能发生的甲萘氢醌环化。
在本发明的优选实施方式中，合成子A是由式(II)表示的甲萘氢醌的单异戊二烯基衍生物，其中R1表示乙基。由于存在官能化的单异戊二烯基，因此可以通过偶联适合数目的异戊二烯基单元来延长C-3 位置中的侧链。
用乙氧基保护的甲萘氢醌以及其中R1表示乙基的式(II)的单异戊二烯基甲萘氢醌的苯基砜，是尚未在文献中报道的新化合物。这两种化合物，即1,4-二乙氧基-2-甲基萘和1,4-二甲氧基-2-甲基-3-[(2E)-3- 甲基-4-(苯磺酰基)-2-丁烯-1-基]萘，已经以结晶形式获得。因此，如果需要，它们可以容易地通过结晶进行纯化。
1,4-二乙氧基-2-甲基萘在使用CuKα，记录的X-射线粉末衍射(XRPD)图中，在下列反射角2θ处显示出相对强度I/I0>20％的特征峰：9.86和19.76±0.2°。
1,4-二乙氧基-2-甲基萘的X-射线粉末衍射图具有在图1上和下面的表1中显示的相对强度I/I0、反射角2θ和晶面间距的具体值：
1,4-二甲氧基-2-甲基-3-[(2E)-3-甲基-4-(苯磺酰基)-2-丁烯-1-基] 萘，即其中R1＝乙基的式(II)的化合物，在使用CuKα，记录的X-射线粉末衍射(XRPD)图中，在下列反射角2θ处显示出相对强度I/I0>20％的特征峰：10.29，12.69，17.57，19.62，20.61，21.05， 21.73，23.25，24.38i 25.52±0.2°。
1,4-二甲氧基-2-甲基-3-[(2E)-3-甲基-4-(苯磺酰基)-2-丁烯-1-基]萘的X-射线粉末衍射图具有在图2上和下面的表2中显示的相对强度 I/I0、反射角2θ和晶面间距的具体值：
本发明的方法中的合成子B是由式(VII)表示的六异戊二烯基卤化物，其中Z’和Z”两者表示氢原子，或者Z’和Z”中的一个表示H，并且另一个表示苯磺酰基-SO2Ph。
本发明的维生素MK-7的制备中的关键步骤是A和B合成子的偶联，其由亲核加成来实现。
在烷基化反应中A和B合成子的偶联导致形成维生素K2衍生物，其在七异戊二烯基链中具有至少一个苯磺酰基，并具有以醚形式受到保护的羟基。在移除苯磺酰基并恢复甲萘醌结构后，获得最终的MK-7 类型的维生素K2。
在本发明的优选实施方式中，式(VII)的六异戊二烯基卤化物从可商购的EE-法呢醇获得。
式(VII)的六异戊二烯基卤化物的合成可以按照两种合成方法来实现。
在第一步中，将E,E-法呢醇乙酰化，并将得到的E,E-法呢基乙酸酯使用二氧化硒氧化成E,E,E-12-羟基-法呢基乙酸酯，如反应图式1中所示。
反应图式1
二氧化硒(SeO2)介导的氧原子在烯丙基位置处的掺入是已知的，例如从T.Wirth等，《有机硒化学，有机合成的现代发展》 (Organoselenium Chemistry,ModernDevelopments in Organic Synthesis)，编辑Springer中获知。根据本发明，氧化可以使用化学计算量的SeO2或优选地催化量的SeO2，使用酸例如水杨酸或SiO2作为共催化剂，在2-3倍摩尔过量的共氧化剂例如叔丁基过氧化物(在水或有机溶剂中)或过氧化氢存在下进行。在本发明的另一种实施方式中，氧化反应可以使用SeO2，在摩尔过量的N-氧化物N-甲基吗啉存在下实现。
然后，按照在反应图式2中示出的所述合成的第一种变化形式，将E,E,E-12-羟基法呢基乙酸酯在两步合成中，经溴化物衍生物转变成它的苯磺酰基衍生物(IIIA)，然后将其用苯亚磺酸钠进一步处理。在烷基化反应中，将法呢基乙酸酯的苯磺酰基衍生物(IIIA)与在E,E- 法呢醇与常用卤化剂之一的反应中获得的法呢基卤化物(IVA)，优选为法呢基溴化物偶联。
反应图式2.三异戊二烯基片段的偶联(第一种变化形式)
根据所述合成的第二种变化形式(反应图式3)，将E,E-法呢基乙酸酯转化成它的卤化物(IIIB)(优选为溴化物)，然后将其以与第一种变化形式中相同的方式与从法呢基乙酸酯获得的砜(IVB)反应，以获得六异戊二烯基乙酸酯的苯磺酰基衍生物(VB)。
反应图式3.三异戊二烯基片段的偶联(第二种变化形式)
通过适合的砜的烷基化对多丙烯基链片段进行偶联，在本领域中是公知的，包括从J.Org.Chem.2003,68,7925；J.Chem.Soc.Perkin I 1981,761；J.Org.Chem.2008,73,7197；Tetrahedron 2009,65,6310等中获知。这个反应可以在强碱例如叔丁醇钾、正丁基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或钾存在下，在极性非质子溶剂中进行。
然后将苯磺酰基六异戊二烯基乙酸酯(VA)或(VB)分别转化成式(VIA)或(VIB)的六异戊二烯醇衍生物，其中反应图式2和3 中的Z’或Z”独立地表示苯磺酰基SO2Ph。
为了获得其中Z’或Z”独立地表示苯磺酰基SO2Ph的式(VIA)或 (VIB)的六异戊二烯醇衍生物，在碱性条件下在水解后除去乙酰基，而苯磺酰基被完整留下。
三异戊二烯基片段的偶联和苯磺酰基六异戊二烯基乙酸酯(V)的水解的过程，可以在化合物(V)的分离和纯化后相继实现。
然而，在本发明的优选实施方式中，三异戊二烯基链片段的偶联和进一步水解的步骤，在“一锅式”反应中相继进行。
得到的其中Z’或Z”独立地表示苯磺酰基SO2Ph的式(VI)的化合物，可以随后被转变成其中Z’或Z”独立地表示苯磺酰基SO2Ph的式 (VII)的卤化物，其可以在MK-7类型的维生素K的进一步合成中用作合成子B。
或者，可以从式(VI)的六异戊二烯基的苯磺酰基衍生物移除苯磺酰基，以获得其中Z’或Z”独立地表示H的式(VI)的化合物。
乙酰基和苯磺酰基可以被相继或同时移除。
移除取代的(芳基磺酰基)烷烃的芳基磺酰基的方法，在本领域中是已知的。取决于底物的分子结构，它们可以在不同的还原条件下被移除(Y.Liu,Y.Zhang,Org.Prep.Proc.Int.33(2001),372)。在通用方法中，需要提到的是用溶解在液氨中的碱金属还原(例如J.R.Hwu等， J.Org.Chem.61(1996),1493-1499)，用Mg/MeOH或Mg/EtOH+HgCl2还原(G.H.Lee等，Tetrahedron Lett.34(1993),4541-2；A.C.Brown,L. A.Carpino,J.Org.Chem.50(1985),1749-50)以及用Na2HPO4缓冲的钠汞齐的MeOH溶液还原(B.M.Trost等，Tetrahedron Lett.17(1976), 3477-8)。
在本发明的一种实施方式中，式(V)的化合物的乙酰基和苯磺酰基，使用式[M{Ph2P(CH2)nPPh2X2}]的具有苯基亚磷酸酯类型的二齿配位体的金属(II)二卤化物的络合物作为催化剂，在使用碱金属例如钠和钾的硼氢化物的还原消除反应中被同时移除，其中n＝2-5，X＝Cl或 Br，并且M＝Co、Ni或Pd。
优选地，使用未取代或取代的、具有选自C1-5烷基和苯基的最多三个取代基的金属硼氢化物，例如三乙基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基锂、钠或钾、三苯基硼氢化钾。最优选地是在Pd(dppe)Cl2络合物或Pd(dppp)Cl2存在下的三乙基硼氢化锂，其中dppe表示1,2- 双(二苯基膦基)乙烷，dppp表示1,3-双(二苯基膦基)丙烷。
在本发明的其他实施方式中，随后移除式(V)的化合物的乙酰基和苯磺酰基。在这种情形中，三异戊二烯基链片段的偶联、乙酰基移除和苯磺酰基还原消除优选地在“一锅式”反应中相继进行，而不进行中间体的分离。
然后，在其中Z’或Z”独立地表示H或苯磺酰基的式(VI)的化合物与卤化剂的反应中，以良好的得率分别获得在侧链中未取代或被苯磺酰基取代的式(VIIA)或(VIIB)的六异戊二烯基卤化物。
适合的卤化剂是例如将六异戊二烯醇转变成相应的氯化物的 SOCl2或HCl(气态)、转变成溴化物的PBr3或HBr以及转变成碘化物的PPh3/I2、PI3或HI。
优选地，式(VI)的六异戊二烯醇衍生物在与PBr3的反应中被转变成式(VII)的六异戊二烯基溴化物。
在本发明的最优选的实施方式中，移除式(V)的化合物的乙酰基，将得到的其中Z’和Z”中的一个是H并且另一个是苯磺酰基-SO2Ph的式(VI)的六异戊二烯醇衍生物与卤化剂反应，由此获得式(VII)的卤化物，其在MK-7类型的维生素K2的合成中用作合成子B，
其中
X表示卤素，优选为溴，Z’和Z”中的一个是H并且另一个是苯磺酰基-SO2Ph。
为了与合成子A偶联，在有机金属强碱存在下从式(II)的甲萘氢醌衍生物原位产生α-磺酰基碳负离子。在某些出版物中公开了在碱性条件下通过(芳基磺酰基)亚甲基的活化形成稳定的-CH-SO2-Ar碳负离子，所述出版物包括P.E.Magnus,Tetrahedron 33(1977),2019；B.M. Trost,Bull.Chem.Soc.Jpn.61(1988),107；N.S.Simpkins,Tetrahedron 46(1990),6951等。为了产生碳负离子，使用碱例如正丁基锂、叔丁醇钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或钠(Me3-Si-N(M)-Si-Me3，M＝Li,Na, K)和二异丙基氨基锂或钠，正如已经在出版物I.R.Baldwin,R.J. Whitby Chem.Commun.(2003),2786-2787中所描述的。优选地，在本发明的方法中，磺酰基碳负离子使用双(三甲基甲硅烷基)氨基碱金属盐、最优选为双(三甲基甲硅烷基)氨基钠来产生，这是由于通过它可以实现高的区域选择性和反应得率。所述反应在极性非质子溶剂例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三酰胺或其混合物中进行。
从反应混合物分离获得的式(VIII)的甲萘氢醌衍生物，或者不需分离将其用于随后的苯磺酰基移除步骤中。
可以在还原消除条件下，由式[M{Ph2P(CH2)nPPh2X2}]的金属(II) 二卤化物与苯基亚磷酸酯类型的二齿配位体的络合物催化，使用碱金属例如锂、钠或钾的硼氢化物来移除苯磺酰基，其中n＝2-5，X＝Cl 或Br，并且M＝Co、Ni或Pd，最优选地使用三乙基硼氢化锂和Pd(dppe)Cl2络合物或Pd(dppp)Cl2来移除，其中dppe表示1,2-双(二苯基膦基)乙烷，dppp表示1,3-双(二苯基膦基)丙烷。
在合成的最后一步中，对式(IX)的化合物进行氧化脱酯，以恢复起始甲萘醌的醌结构。
酚基团氧化成醌结构，通常可以使用常用氧化剂之一例如三氧化铬的乙酸溶液、重铬酸钠或弗氏盐即亚硝基过硫酸钾来实现。
在本发明的优选实施方式中，使用硝酸铈铵(CAN)作为氧化剂。 CAN从例如J.Org.Chem.2003,68,7925-27已知。
在本发明的方法中获得的MK-7类型的维生素K2(I)粗品，可以例如通过柱层析进行分离，然后可以将它例如通过高效液相色谱和/或通过结晶进行纯化。
按照“1+6”策略进行的本发明的MK-7类型的维生素K2的制备方法，使得能够使用容易获得的起始化合物制备MK-7类型的维生素 K2，提供与A和B合成子的构型相符的所需的双键的全反式构型。
在本发明的方法的优选实施方式中，将式(II)的单异戊二烯基甲萘氢醌的α-磺酰基碳负离子用式(VII)的六异戊二烯基卤化物烷基化，其中X表示卤素原子(氟、氯、溴或碘)，优选为溴，并且Z’或Z”独立地表示苯磺酰基-SO2Ph。随后，从得到的式(VIII)的甲萘氢醌的二苯磺酰基衍生物同时移除所有苯磺酰基。归功于这一方法，以意料之外的高得率并在较短的一步过程中获得维生素MK-7，这有效地减少时间并降低昂贵试剂的消耗。此外，可以显著减少在脱磺化步骤中倾向于形成的“迁移类型”杂质(即作为双键沿着七异戊二烯基链迁移的结果而形成的)和“顺式”杂质两种的总量。
本发明提供了与迄今为止在文献中报道的方法、特别是在专利US 4,199,531和WO2011/117324中所公开的方法相比简化且更短的提供维生素K2的方法。尽管消除了某些中间体分离和纯化步骤，但所描述的方法提供了纯度满足膳食增补剂和活性药物成分的要求的维生素 MK-7。
具体来说，以乙氧基醚基团的形式保护单异戊二烯基甲萘氢醌的苯磺酰基衍生物，简化了结晶的合成子A的纯化并且使得能够合成具有全反式构型的维生素MK-7，消除了最终产物的昂贵且麻烦的层析纯化。
本发明由下面的实施例进行说明。
实施例
1H NMR、13C NMR和DEPT谱图在Varian Gemini-2000(200和 50MHz)NMR波谱仪上，在CDCl3中记录。谱图使用残留的溶剂共振作为内部参考，并相对于TMS信号(0.00ppm，用于1H NMR)和CDCl3的残留信号(77.00ppm，用于13C NMR)以ppm为单位报告。
实施例1.甲萘氢醌
将连二硫酸钠(85％，600g，2.93mol)溶解在水(2.6L)中。在 10L容量的反应容器中，将甲萘醌(234g，1.36mol)悬浮在乙酸乙酯 (3.2L)中，并在氮气下搅拌以使溶液均匀。将连二硫酸钠溶液转移到反应容器内，并将得到的混合物剧烈搅拌10分钟直至溶液变黄。将层分离，舍弃水相，将有机相用水(1x 2L)和盐水(1x 2L)洗涤。将溶液转移到圆底烧瓶中。在减压下移除溶剂至干(在末期使用高真空)。以248g的产量获得固体(计算产量236.74g)。将固体用甲苯 (1.140L)处理，将溶液浓缩至初始体积的2/3(移除的甲苯的总体积约为460mL)。将获得的悬液(约900mL)用于下一步骤中。
实施例2.二乙氧基甲萘氢醌
将在实施例1中获得的悬液置于装备有热电偶、N2管线接头、共沸冷凝器、加热套和磁力搅拌器的20L容量的反应容器中。向该溶液加入甲苯(5.5L)、18-冠-6醚(0.77g)。在搅拌的同时加入K2CO3 (1800g)和硫酸二乙酯(1550mL)。将得到的混合物回流(～110℃)2h。停止加热，并将混合物在缓慢搅拌下留置过夜。将水(7L)倾倒在反应容器中，并将混合物回流(85℃)1.5h。将溶液冷却至RT，然后转移到分液漏斗中。舍弃水相，将有机层用水(2L)和水-盐水混合物(2L，1：1)洗涤。分离有机相并将其蒸发至干(在蒸发的末期使用高真空)。产物以680g的产量获得(计算产量689g)。
柱层析
将获得的产品在硅胶上通过柱层析进行纯化(m二乙氧基甲萘氢醌＝680 g；mSiO2＝2650g；F＝4，VK＝4.4L，VF＝4.4L)。将硅胶床悬浮在己烷(8L)中。在置于柱上之前，将反应产物溶解在2.5L总体积的热己烷中(1：2.5)。将硅胶床用己烷(4.4L)清洗，然后用己烷：甲苯的混合物(1：1)5x 4.4L清洗。收集3.5L洗脱液，其是纯的己烷级分，并分开收集6个级分：一个己烷级分和5个用己烷：甲苯混合物清洗柱床后的级分。舍弃最后的级分(6)，它含有痕量的产物(TLC)，从级分1-5移除溶剂，得到665.3g白色固体。得率为96.56％。
M.p.57.91℃(DSC)；
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):1.50(6H,m),2.42(3H,s),3.97(2H,k), 4.14(2H,k(7.9Hz)),7.34-7.54(2H,m),7.76-7.86(1H,m),8.16-8.28(1H, m)；
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):14.90(CH3),15.80(CH3),16.51(CH3), 63.82(CH2),69.32(CH2),107.71(CH),121.57(CH),122.23(CH),124.36 (CH),125.32(C),125.73(C),126.23(CH),129.01(C),145.92(C), 150.74(C)。
实施例3.单异戊二烯基甲萘氢醌的苯基砜
在装备有隔膜、带有CaCl2管的水冷凝器、热电偶、磁力搅拌器、氮气管线接头并浸没在冷却浴(丙酮/CO2)的1.5L容量的反应容器中，放入300ml二氯甲烷中的二乙氧基甲萘氢醌(75g，325mol)和苯基砜(100g，0.407mol)。将混合物冷却至0℃，并通过隔膜逐滴加入SnCl4(50ml，0.107mol)。在试剂添加期间(5分钟)，将温度维持在约10℃。除去冷却浴，将反应混合物加温至RT(20℃)并搅拌1h。将溶液冷却至0℃。在添加水(380mL)后，将混合物转移到分液漏斗中。进行相分离，将有机层用5％盐水(380mL)洗涤，将溶液在减压下浓缩至干。加入两份乙酸乙酯(180mL)，每次将溶剂完全移除至干(684g)。将获得的油状残留物溶解在乙酸乙酯(380mL)中，将悬液通过硅藻土过滤，将硅藻土用乙酸乙酯(500mL)洗涤。将滤液在圆底烧瓶中在真空下浓缩至干。油状产物以168.5g的产量获得(计算产量142.8g)。
将产物通过柱层析进行纯化(mM4＝168.5g；mSiO2＝1080g；F＝6.4； Vk＝1.8L，Vk＝900mL)。将化合物在甲苯中置于柱床上。在洗脱剂梯度中进行分离：己烷：乙酸乙酯-9：1(3.6L)，己烷：乙酸乙酯- 4：1(7.2L)，己烷：乙酸乙酯-2：1(7.2L)，己烷：乙酸乙酯-1： 1(80mL)。收集20瓶，每个瓶子含有3.75L。主要产物存在于级分 5b-7a中(280g，油状物)。
结晶1
将溶解在热的无水EtOH(660mL)中的反应产物过滤，并用无水 EtOH(100mL)洗涤。在添加EtOH(500mL)和水(140mL)后，将混合物在RT搅拌24h。过滤掉固体并用冷的(-25℃)90％EtOH(100 mL)洗涤。将它空气干燥2h并在真空下继续干燥2h。获得147.34g (25.73％)白色结晶粉末。
M.p.102.73℃(DSC)；
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):1.50(6H,m),1.99(3H,d),2.19(3H,s), 3.47(2H,d),3.72(2H,s),3.80-4.00(4H,m),5.00(1H,t),7.20-7.36(3H, m),7.36-7.50(2H,m),7.68-7.78(2H,m),7.92-8.08(2H,m)；
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):12.70(CH3),15.75(CH3),15.87(CH3), 17.04(CH3),26.82(CH2),65.92(CH2),69.50(CH2),70.27(CH2),122.16 (CH),122.23(CH),123.73(C),125.20(CH),125.45(CH),126.32(C), 127.34(C),127.91(C),128.20(2x CH),128.71(2xCH),128.77(C), 133.24(CH),134.41(CH),138.06(C),148.76(C),149.11(C)。
实施例4.E,E-法呢基乙酸酯
在0℃和氩气气氛下向E,E-法呢醇(5.0g，22mmol)在无水吡啶 (20mL)中的溶液加入乙酸酐(10mL)。将反应混合物在RT搅拌 12h。在反应完成后，将溶液倾倒在水与冰的混合物(40mL)中，并将产物用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机萃取物用饱和 NaHCO3水溶液、盐水和水洗涤。将有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤并蒸发至干。将E,E-法呢基乙酸酯使用乙酸乙酯/己烷(2：98)作为洗脱剂通过柱层析进行纯化，获得浅黄色油状物(5.62g，21mmol， 95％)。
分析结果与文献数据相符[Biorg.Med.Chem.2008,16,3108]：
Rf＝0.70(己烷/乙酸乙酯，7：2)；
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):5.33-5.36(m,1H),5.08-5.11(m, 2H),,4.59(d,J＝7.0Hz,2H),1.96-2.13(m,8H),1.71(s,3H),1.68(s,3H), 1.60(s,3H)；
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):171.0,142.2,135.4,131.2,124.3,123.6, 118.3,61.3,39.6,39.5,26.7,26.1,25.6,21.0,17.6,16.4,15.9。
实施例5.E,E,E-12-羟基法呢基乙酸酯
向SeO2(210mg，1.89mmol)和水杨酸(261mg，1.89mmol) 在无水CH2Cl2(50mL)中的悬液加入叔丁基氢过氧化物在水中的溶液 (70％，9.40mL)，并在RT下继续搅拌。30分钟后，将混合物冷却至0℃，并逐滴加入E,E-法呢基乙酸酯(5.0g，18.9mmol)在无水CH2Cl2 (5mL)中的溶液。将得到的混合物在0℃下搅拌5分钟，然后在RT 下搅拌24h。在真空下除去溶剂，将残留物溶解在Et2O(50mL)中。将有机相用饱和Na2S2O3水溶液、水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，并在真空下蒸发至干。将油状残留物溶解在甲醇/THF的混合物(42ml，1：20)中，将溶液冷却至-10℃，并在该温度下，在15 分钟内逐份加入NaBH4(0.15g，40mmol)。30分钟后，加入冷的饱和NH4Cl水溶液(50mL)，并将产物用CH2Cl2萃取(3x50mL)。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并蒸发至干。将残留物使用己烷/AcOEt(88：12)通过柱层析进行纯化，得到Ε,Ε,Ε-12-羟基法呢基乙酸酯(油状物，2.11g，7.52mmol，40％)。
Rf＝0.27(己烷/乙酸乙酯，7：2)；
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):5.33-5.41(2H,m),5.09-5.12(1H,m), 4.59(2H,d,J＝7.1Hz),3.99(2H,bs),2.05(3H,s),2.00-2.16(8H,m), 1.71(3H,s),1.67(3H,s),1.60(3H,s)；
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):171.1,142.2,135.1,134.7,125.9,123.9, 118.3,68.9,61.4,39.4,39.2,26.1,26.1,21.0,16.4,16.0,13.7。
实施例6.三异戊二烯基砜(IIIA)
在0℃和氩气气氛下向E,E,E-12-羟基法呢基乙酸酯(1g，3.57 mmol)在无水THF(5mL)中的溶液加入PBr3(0.2ml，2.13mmol)。 3h后，通过将混合物倾倒在水与冰的混合物(10mL)中将反应淬灭。分离有机相，将水层用醚萃取(3x10mL)。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在真空下蒸发。获得作为无色油状物的产物(1.1g，3.2mmol，90％)。
将粗产物(1.1g，3.20mmol)溶解在无水DMF(25mL)中，然后加入苯磺酸钠(1.05g，42mmol)。将得到的悬液在暗处，在RT下搅拌18h。通过将混合物倾倒在水(50mL)中将反应淬灭。分离有机层，并将水相用乙酸乙酯萃取(3x 25mL)。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，然后在无水Na2SO4上干燥并过滤。在真空下，在40 ℃移除溶剂。将粗产物使用庚烷/乙酸乙酯(7：2)，通过“快速”柱层析进行纯化，以2步反应后1.138g的产量(79％)得到无色油状砜 (IIIA)。
Rf＝0.41(己烷/乙酸乙酯，7：2)；
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):7.84-7.86(2H,m),7.62-7.66(1H,m), 7.52-7.56(2H,m),5.31-5.35(2H,m),4.99-5.07(1H,m),4.58(2H,d,J＝ 7.1Hz),3.72.(2H,bs),2.05(3H,s),2.01-2.01(8H,m),1.76(3H,s),1.70 (3H,s),1.54(3H,s)；
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):171.1,142.0,138.5,136.0,134.6,133.3, 128.8,128.5,124.1,123.2,118.3,66.2,61.3,39.4,38.5,26.9,26.1,21.0, 16.7,16.4,15.9。
实施例7.三异戊二烯基砜(IIIB)
在0℃下向E,E-法呢醇(1g，4.50mmol)在无水THF中的溶液逐滴加入PBr3(0.21ml，0.61g，2.25mmol)，将得到的混合物在0℃搅拌3h。通过添加水和冰将反应淬灭。分离有机层，将水相用醚萃取(3x10 mL)。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在真空下蒸发，以提供作为无色油状物的溴化物(2.2g，6.41mmol，90％)。将粗产物溶解在无水DMF(5mL) 中，并加入PhSO2Na(2.1g，12.82mmol)，将溶液在暗处，在RT下搅拌18h。将反应混合物倾倒在水(15mL)中，分离有机相，将水层用乙酸乙酯萃取(3x 10mL)。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。在40℃和真空下蒸发溶剂。将粗产物使用庚烷/乙酸乙酯(95：5)作为洗脱剂，通过“快速”柱层析进行纯化。以1.23g的产量(79％)获得作为无色油状物的三异戊二烯基砜(IIIB)。
Rf＝0.53(己烷/乙酸乙酯，7：2)；
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):7.89-7.86(m,2H),7.66-7.62(m,1H), 7.56-7.52(m,2H),5.20(t,J＝7.9Hz,1H),5.10-5.04(m,2H),3.81(d,J＝ 8.0Hz,2H),2.07-1.96(m,8H),2.01(s,3H),1.68(s,3H),1.60(s,6H), 1.32(s,3H)；
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):146.4,138.7,135.7,133.5,131.4,128.9, 128.5,124.2,123.3,110.3,56.1,39.7,39.7,26.7,26.2,25.7,17.7,16.2, 16.0。
实施例8. 12-苯磺酰基六异戊二烯基(变化形式I)
将化合物(HIA)(5.2g，12.9mmol)溶解在50mL无水THF/DMF 的混合物(4：1)中。将溶液冷却至-78℃(干冰/MeOH)，并逐滴加入(10分钟)无水THF中的t-BuOK(1.594g，14.2mmol)。将得到的黄色混合物在-78℃下搅拌2.5h，然后加入无水THF中的E,E-法呢基溴化物(IVA，3.158g，14.2mmol)。在相同温度下继续搅拌4-5h，并将溶液留置过夜以升温至RT。将混合物倾倒在饱和NH4Cl溶液(100 mL)中。分离有机相，并将水层用醚萃取(3x10mL)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物溶解在甲醇(20mL)中，加入1M NaOH水溶液以达到pH 12，并将混合物在RT下搅拌1h。在真空蒸发后，将残留物倾倒在水中，并用二乙基醚(3x 100mL)萃取产物。使用庚烷/乙酸乙酯(7：2)，通过柱层析将得到的化合物(VIA)从粗品混合物分离。以3.5g的产量(6.17mmol，48％)获得油状标题产物。
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):7.82-7.80(m,2H),7.61-7.51(m,3H), 5.42-5.38(m,1H),5.09-4.99(m,4H),4.90-4.86(m,1H),4.16(d,J＝6.9 Hz,2H),3.47(dd,J＝11.6,3.9Hz,1H),2.77(m,1H),2.62-2.61(m,1H), 2.08-1.92(m,14H),1.93(m,2H),1.67(s,6H),1.64(s,6H),1.58(s,3H), 1.56(s,3H),1.52(s,3H)；
13C NMR(CDCl3),6(ppm):140.0,138.4,138.2,135.7,135.2,134.7, 133.3,128.8(x4),126.6,124.3,124.1,123.8,123.4,118.8,74.1,59.4, 39.7,39.7,39.4,38.6,26.8,26.5,26.3,25.7,24.1,17.7,16.3,16.0,16.9, 13.8。
实施例9. 13-苯磺酰基六异戊二烯基(变化形式II)
在0℃和氩气气氛下，将无水THF(5mL)中的E,E,E-12-羟基法呢基(1g，3.56mmol)用PBr3(0.17ml，1.78mmol)处理。在3h后，将反应用冷水(10mL)淬灭。分离有机层，将水相用醚萃取(3x10mL)。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下蒸发，以得到作为无色油状物的溴化物(IIIB) (0.98g，2.85mmol，80％)。粗产物未经纯化即被用于下一步骤中。
向冷却至-78℃(干冰/MeOH)的溶解在无水溶剂混合物 THF/HMPA(15ml，4：1)中的砜(IVB)(1.09g，3.14mmol)，在 30分钟内加入nBuLi在己烷中的溶液(2.0ml，3.14mmol，1.6M)。将得到的橙色混合物在-78℃搅拌1.5h。在30分钟内加入溴化物(IIIB) (0.98g，2.85mmol)在5mL无水THF中的溶液。在5h后移除冷却浴，将混合物留置以达到0℃，并加入饱和NH4Cl(10mL)溶液。进行相分离，并将水层用醚萃取(3x10mL)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物溶解在无水甲醇(10mL)中，加入催化量的甲醇钠，并将反应混合物在 RT下搅拌2h。在真空下蒸发溶剂后，在己烷/乙酸乙酯(75：25)中通过柱层析分离标题产物(VIB)。产量0.84g，(1.39mmol，在三步后39％)。
1H NMR(CDCl3),6(ppm):7.86-7.84(m,2H),7.62-7.50(m,3H), 5.44-5.40(m,1H),5.17-5.05(m,4H)4.93(d,J＝10.4,1H),4.17(d,J＝ 6.9Hz,2H),3.89(dt,J＝10.7,3.2Hz,1H),2.89(d,J＝12.6Hz),2.29(dd, J＝13.3,11.5Hz,1H),2.05-1.94(m,8H),1.69(s,6H),1.61(s,3H),1.59 (s,3H),1.57(s,3H),1.53(s,3H)；
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):145.0,139.6,138.0,135.6,135.0,133.3, 131.4,129.8,129.2,129.2,128.7,128.7,128.2,124.2,124.0,123.5,123.4, 117.3,63.6,59.4,39.7,39.7,39.5,39.3,37.3,26.7,26.6,26.4,26.3,25.7, 17.7,16.3,16.3,15.9,15.9,15.9。
实施例10.六异戊二烯醇
在装备有CaCl2管、热电偶、机械搅拌器、氮气管线接头并浸没在冷却浴(丙酮/CO2)中的反应容器(2.5L容量)中，将砜VIA(57.36 g)和THF(400mL)的混合物在N2下搅拌5分钟，然后冷却至0℃。在该温度下，加入Pd(dppe)Cl2催化剂(1.75g)，然后在40分钟内逐滴加入1M LiEt3BH(303mL)。通过TLC监测反应进展。30分钟后，向反应混合物加入水(300mL)、MeOH(50mL)、20％NH4Cl水溶液(350mL)和甲苯(350mL)。将得到的溶液转移到分液漏斗中。分离有机相并将其在真空下蒸发至干。将残留物用甲苯(2x 100mL) 和己烷(1x 200mL)稀释。每次将溶剂蒸发至干。加入最后一部分己烷(250mL)，产生悬液，将其在Schott G3漏斗中通过硅藻土垫(20 g)进行过滤，并用己烷(250mL)洗涤。将滤液在减压下蒸发至干，在过程的末期使用高真空(<1mmHg)。以46.85g的产量获得油状产物。
将油状物通过柱层析1(硅胶)进行纯化，洗脱剂：
己烷：乙酸乙酯20：1→己烷：乙酸乙酯9：1→己烷：乙酸乙酯4：10，六异戊二烯醇得率75.5％。
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):5.45-5.41(m,1H),5.14-5.09(m,5H), 4.16(d,J＝7.0Hz,2H),2.12-1.99(m,20H),1.69(s,6H),1.61(s,12H), 1.56(s,3H)；
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):139.7,135.3,134.9,134.9,134.8,131.2, 124.4,124.2,124.2,124.2,123.7,123.4,123.4,39.7,36.5,26.7,26.7,26.6, 26.3,25.6,17.6,16.2,16.0x 4；
ESI-MS：449(M+Na+)。
实施例11.六异戊二烯基溴化物
在装备有CaCl2管、热电偶、机械搅拌器、氮气管线接头并浸没在冷却浴(丙酮/CO2)中的反应容器(750mL容量)中，将六异戊二烯醇(31.6g)溶解在无水THF(140mL)中。将混合物在N2下搅拌 5分钟并冷却至0℃。在该温度下，逐滴加入(10分钟)PBr3(3mL)。 10分钟后，起始原料被完全消耗(TLC)。在0℃继续搅拌另外20分钟。在5-10℃下逐滴加入5％NaHCO3(170mL)。将混合物用乙酸乙酯(130mL)和盐水(90mL)稀释，继续剧烈搅拌5分钟。分离有机相并将其在减压下蒸发。加入甲苯(50mL)，并再次将溶剂蒸发至干，在蒸发的末期使用高真空(<1mmHg)。以36.5g(99％)产量获得作为油状物的溴化物VIIA。
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):1.47(15H,5x CH3)；1.55(3H,CH3), 1.59(3H,CH3),1.72-2.04(20H,10x CH2),3.88(2H,CH2-Br),4.98(5H, 5x CH),5.40(1H,CH)；
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):15.94(CH3)；15.99(CH3)；16.03(CH3)； 17.65(CH3)；25.68(CH3)；26.07(CH2)；26.21(CH2)；26.59(CH2)；26.64 (CH2)；26.74(CH2)；26.91(CH2)；29.58(CH2-Br)；39.21(CH2)；39.51 (CH2)；39.70(CH2)；120.53(CH)；123.25(CH)；123.34(CH)；124.14(CH)； 124.23(CH)；124.38(CH)；131.18(C)；134.84(C)；134.88(C)；134.94(C)；135.61(C)；135.73(C)；143.54(C)。
实施例12. 12-苯磺酰基六异戊二烯基溴化物
在装备有CaCl2管、热电偶、磁力搅拌器、氮气管线接头并浸没在冷却浴(丙酮/CO2)中的反应容器(25mL三颈烧瓶)中，将化合物 VIA(3g)在N2下在无水THF(14mL)中搅拌5分钟。将混合物冷却至0℃，并在10分钟内逐滴加入PBr3(0.215mL)，同时维持2-3 ℃的温度。在PBr3添加后，将混合物在0℃下搅拌另外20分钟，并小心地加入5％NaHCO3(17mL)，同时维持5-10℃的温度。向得到的混合物快速加入乙酸乙酯(14mL)和盐水(9mL)，剧烈搅拌并转移到分液漏斗中。分离有机相并将其转移到圆底烧瓶中，在减压下移除溶剂至干。加入甲苯(6mL)并重复干燥程序。以3.35g的产量(计算产量3.33g)获得作为油状物的化合物VIIA。
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):1.52(3H,CH3)；1.56(3H,CH3),1.59 (6H,2x CH3),1.65(3H,CH3),1.67(3H,CH3),1.72(3H,CH3),1.69-2.12 (16H,8x CH2),2.48-2.90(2H,-CH(SO2Ph)-CH2 -),3.47(1H,-CH(SO2Ph)- CH2-),4.02(2H,CH2-Br),4.88(1H,CH),5.05(4H,4xCH),5.50(1H, CH),7.55(3H,3x CHar),7.82(2H,2x CHar)；
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):13.71(CH3)；15.89(CH3)；15.92(CH3)； 16.24(CH3)；17.63(CH3)；23.97(-CH(SO2Ph)-CH2 -)；25.64(CH3)；25.94 (CH2)；26.44(CH2)；26.69(CH2)；29.53(CH2-Br)；38.50(CH2)；39.34 (CH2)；39.59(CH2)；39.65(CH2)；73.99(CH-SO2Ph)；118.67(CH)；120.58 (CH)；123.62(CH)；123.76(CH)；124.22(CH)；126.48(C)；128.62(CH)；128.83(CH)；131.23(C)；133.22(CH)；134.88(C)；135.10(C)；135.64 (CH)；138.04(C)；138.31(C)；143.32(C)。
实施例13.二苯磺酰基七异戊二烯基二甲氧基甲萘氢醌
在装备有CaCl2管、热电偶、磁力搅拌器、氮气管线接头并浸没在冷却浴(丙酮/CO2)中的反应容器中，将苯基砜II(2.27g)置于THF (20mL)与DMF(4mL)的混合物中。将溶液在N2下搅拌，直至溶液均匀，然后加入THF(10mL)中的化合物VIIA(3.33g)。在-20 ℃下，在10分钟内逐滴加入THF(5.5mL)中的1M NaHMDS。将得到的溶液在-20℃下搅拌20分钟，然后将混合物升温至0℃，随后加入 20％NH4Cl(30mL)和乙酸乙酯(15mL)。将混合物转移到分液漏斗中进行相分离。将有机层在圆底烧瓶中，在真空下浓缩至干。向残留物加入甲苯(15mL)，并再次将溶剂移除至干。加入另一部分甲苯 (8mL)，将溶液通过Schott G3漏斗过滤，用甲苯(2mL)洗涤，将滤液在减压下浓缩至干，产生粗品油状产物(5.68g)。
将产物通过柱层析进行纯化(硅胶，洗脱剂；己烷：乙酸乙酯9： 1，4：1，2：1)，以4.91g(96.0％)的产量获得化合物VIIIA。
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):1.47(3H,CH3)；1.48(6H,2x CH3),1.56 (3H,CH3),1.58(9H,3x CH3),1.64(3H,CH3),1.66(3H,CH3),1.90(3H, CH3),2.14(3H,CH3),1.68-2.08(16H,8x CH2),2.44-2.92(4H,2x -CH(SO2Ph)-CH2 -),3.30-3.56(4H,CH2+2x-CH(SO2Ph)-CH2-),3.83(2H, -CH2-O),3.92(2H,-CH2-O),4.80-5.14(7H,7x CH),7.20-7.64(8H,8x CHar),7.66-7.84(4H,4x CHar),7.90-8.08(2Η,2x CHar)；
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):12.56(CH3)；13.72(CH3)；13.85(CH3)； 14.11(CH3)；15.72(CH3)；15.78(CH3)；15.88(CH3)；16.20(CH3)；16.22 (CH3)；17.60(CH3)；23.82(-CH(SO2Ph)-CH2 -)；23.99(-CH(SO2Ph)-CH2 -)； 25.62(CH3)；26.41(CH2)；26.51(CH2)；26.60(CH2)；26.66(CH2)；26.78 (CH2)；38.53(CH2)；39.56(CH2)；39.59(CH2)；39.63(CH2)；69.44(-CH2-O)；70.15(-CH2-O)；73.74(CH-SO2Ph)；73.93(CH-SO2Ph)；118.55 (CH)；118.65(CH)；122.11(CH)；122.21(CH)；123.73(CH)；124.00(CH)； 124.19(CH)；125.17(CH)；125.41(CH)；126.34(C)；126.47(C)；127.20 (C)；127.33(C)；127.82(C)；128.54(C)；128.57(CH)；128.60(C)；128.79 (CH)；128.87(C)；131.19(C)；133.12(CH)；133.19(CH),134.30(CH)；134.50(C)；135.07(C)；135.56(CH)；137.69(C)；138.03(C)；138.28(C)； 138.44(C)；148.69(C)；149.04(C)。
实施例14.七异戊二烯基二乙氧基甲萘氢醌
在装备有CaCl2管、热电偶、磁力搅拌器、氮气管线接头并浸没在冷却浴(丙酮/CO2)中的反应容器中，放置THF(21mL)中的化合物VIIIA(4.7g)和Pd(dppe)Cl2催化剂(125mg)。将混合物在N2下搅拌5分钟，将它冷却至0℃，然后在5分钟内逐滴加入1M LiEt3BH (21mL)。将得到的混合物在0℃搅拌4.5h。向反应混合物小心地加入水(20mL)、EtOH(2mL)、盐水(20mL)和甲苯(20mL)。将得到的混合物转移到分液漏斗中，将有机相用20％盐水洗涤(2x10 mL)，然后在减压下蒸发至干。加入10mL甲苯，并蒸发至干。加入另外10mL甲苯和硅藻土(0.5g)，将滤液蒸发至干。将残留物用己烷(2x 10mL)稀释，将溶剂蒸发至干，加入另一部分己烷(20mL)，并将得到的悬液在Schott G3漏斗中通过硅藻土(2g)床过滤，将漏斗用己烷(20mL)洗涤。将收集的滤液蒸发至干。获得作为无色油状物的产物(3.06g)。
将粗产物通过柱层析进行纯化，使用在己烷：乙酸乙酯50：1-20： 1中的梯度洗脱。以2.68g(80％)的产量获得产物。将它直接用于下一步骤中。
1H NMR(CDCl3,50MHz),δ(ppm):1.53(6H,2x CH3)；1.57(6H,2x CH3),1.59(4H,4xCH3),1.68(3H,CH3),1.82(3H,CH3),1.88-2.18(24H, 12x CH2),2.36(3H,CH3),3.97(4H,2x-CH2-O),5.00-5.28(7H,7x CH), 7.34-7.50(2H,2x CHar),7.96-8.12(2H,2x CHar)；
13C NMR(CDCl3,200MHz),δ(ppm):12.68(CH3)；15.80(CH3)； 15.89(CH3)；16.40(CH3)；17.67(CH3)；25.80(CH3)；26.48(CH2)；26.56 (CH2)；26.66(CH2)；26.75(CH2)；39.71(CH2)；69.48(-CH2-O)；70.39 (-CH2-O)；122.17(CH)；122.31(CH)；122.99(CH)；124.03(CH)；124.16 (CH)；124.25(CH)；124.40(CH)；125.04(CH)；125.17(CH)；127.03(C)；127.52(C)；127.75(C)；130.91(C)；131.22(CH)；134.89(C),134.93(C)； 135.07(C)；135.58(C)；148.70(C)；149.08(C)。
实施例15.维生素MK-7
在装备有热电偶和磁力搅拌器的反应容器中，将在实施例14中获得的油状产物(2.68g，2.8mmol)置于CH3CN：CH2Cl2(30ml，1：1) 的混合物中。当溶液变得均质时，将它冷却至5℃。在分开的容器中，将硝酸铈铵Ce(NH4)2(NO3)6(CAN)(5.2g，0.353mol)的溶液溶解在乙腈-水(30ml，9：1)混合物中。在4-5℃下向反应混合物逐滴加入 CAN(29.3g，5.2g CAN)溶液。在4-5℃下搅拌20分钟后，逐滴加入水(41mL)。将两相混合物转移到分液漏斗中，分离有机层，将其用盐水-水的混合物(16ml，1：1)和饱和盐水溶液(16mL)洗涤。将有机相在减压下蒸发至干。以2.45g的产量获得作为油状物的粗产物。
将粗产物在硅胶上进行层析，使用梯度洗脱剂：己烷：乙酸乙酯4： 1→1：1。获得2g粗品维生素MK-7，将其在乙酸乙酯/乙醇中结晶。结晶1
在RT下，向粗产物(2g)溶解在乙酸乙酯(4mL)中的溶液加入无水EtOH(20mL)。将得到的混合物在RT下搅拌24h。过滤掉固体，并将其用冷的(0℃)EtOH(10mL)洗涤。以1.22g(49.6％) 的产量获得纯度为98.85％(HPLC)的结晶产物。
M.p.54.68℃(DSC)；
1H NMR(CDCl3,50MHz),δ(ppm):1.56(6H,s),1.59(12H,s),1.67 (3H,s),1.80(3H,s),1.84-2.26(24H,m),2.18(3H,s),3.36(2H,d(7.0 Hz)),4.86-5.28(7H,m),7.56-7.78(2H,m),7.96-8.16(2H,m)；
13C NMR(CDCl3,200MHz),δ(ppm):12.58(CH3),15.95(CH3), 16.35(CH3),17.61(CH3),25.63(CH3),25.93(CH2),26.43(CH2),26.63 (CH2),26.70(CH2),39.66(CH2),119.04(CH),123,79(CH),124.10(CH), 124.22(CH),124.37(CH),126.11(CH),126.22(CH),131.11(C),132.07 (C),132.11(C),133.16(C),133.21(C),134.80(C),135.12(C),137.44(C),143.24(C),146.04(C),184.36(C＝O),185.28(C＝O)。
实施例16.苯磺酰基七异戊二烯基二乙氧基甲萘氢醌
在装备有CaCl2管、热电偶、磁力搅拌器和氮气管线接头并浸没在冷却浴(丙酮/干冰)中的反应容器中，放置在DMF(90mL)与THF (200mL)的混合物中的砜II(60g，136.8mmol)。将溶液在N2下搅拌直至它变得均质，然后加入THF(200mL)中的六异戊二烯基溴化物VIIA(69.02g，140.9mmol)。将得到的混合物冷却至-20℃，然后在40分钟内加入THF中的1M NaHMDS(147mL)。溶液变成黄色。在10分钟后，起始材料被完全消耗(TLC)。搅拌在-20℃下继续20 分钟，将溶液升温至0℃，并加入20％NH4Cl(800mL)和乙酸乙酯(400 mL)。分离有机相并在减压下浓缩至干。加入甲苯(400mL)，并将溶剂再次在减压下蒸发至干。将残留物用甲苯(200mL)稀释并通过 Schott G3漏斗过滤，用甲苯(80mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩至干，在过程末期使用高真空(<1mmHg)。获得119.09g油状产物。将粗产物通过柱层析进行纯化(硅胶，己烷：乙酸乙酯20：1和己烷：乙酸乙酯9：1)，得到100.62g(86.8％)砜(VIIIB)。
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):1.48(6H,2x CH3),1.55(3H,CH3),1.58 (15H,5x CH3),1.68(3H,CH3),1.90(3H,CH3),1.84-2.12(20H,10x CH2), 2.14(3H,CH3),2.50-2.92(2H,-CH(SO2Ph)-CH2 -),3.30-3.58(3H,CH2+ -CH(SO2Ph)-CH2-),3.82(2H,-CH2-O),3.92(2H,-CH2-O),4.96-5.18(6H, 6x CH),4.88(1H,CH),7.26-7.50(5H,5x CHar),7.68-7.78(2H,2xCHar), 7.90-8.08(2H,2x CHar)；
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):12.60(CH3)；13.91(CH3)；15.75(CH3)； 15.82(CH3)；15.96(CH3)；16.25(CH3)；17.64(CH3)；23.85 (-CH(SO2Ph)-CH2 -)；25.65(CH3)；26.28(CH2)；26.52(CH2)；26.65(CH2)； 26.90(CH2)；39.24(CH2)；39.29(CH2)；39.68(CH2)；69.48(-CH2-O)； 70.21(-CH2-O)；73.80(CH-SO2Ph)；118.49(CH)；122.14(CH)；122.25 (CH)；123.14(CH)；123.19(CH)；123.67(CH)；124.10(CH)；124.20 (CH)；124.35(CH)；125.19(CH)；125.42(CH)；126.41(C)；127.23(C)； 127.38(C)；127.87(C)；128.58(CH)；128.95(C)；131.18(C)；133.12(CH)；134.38(CH)；134.88(C)；134.95(C)；135.26(C),137.79(C)；138.60(C)； 148.73(C)；149.09(C)。
实施例17.七异戊二烯基二乙氧基甲萘氢醌
在装备有CaCl2管、热电偶、磁力搅拌器和氮气管线接头并浸没在冷却浴(丙酮/干冰)中的反应容器中，放置砜(VIIIB)(100.5g， 118.6mmol)和Pd(dppe)Cl2(2.07g，3.6mmol)催化剂在THF(400mL) 中的溶液。将混合物在N2下搅拌5分钟，然后将它冷却至0℃，并在 5分钟内加入THF(260mL)中的1M LiEt3BH。在0℃继续搅拌5h。向所述溶液加入水(400mL)，然后加入EtOH(40mL)、盐水(400 mL)和甲苯(400mL)。将混合物转移到分液漏斗中，分离有机相并将其用20％NH4Cl水溶液(200mL)洗涤。将溶剂蒸发至干，向残留物加入己烷(2x 200mL)，然后将其移除至干。加入另一部分庚烷(400 mL)，并将悬液通过Schott G3漏斗过滤，用己烷(400mL)洗涤。将滤液浓缩至干，在过程的末期使用高真空。以84.2g的产量(计算产量83.97g)获得粗产物。
将粗产物通过柱层析进行纯化，用己烷：乙酸乙酯25：1和20： 1洗脱。以81.25g(96.8％)的产量获得纯产物。
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):1.53(6H,2x CH3)；1.57(6H,2x CH3), 1.59(4H,4x CH3),1.68(3H,CH3),1.82(3H,CH3),1.88-2.18(24H,12x CH2),2.36(3H,CH3),3.97(4H,2x-CH2-O),5.00-5.28(7H,7x CH), 7.34-7.50(2H,2x CHar),7.96-8.12(2H,2x CHar)；
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):12.68(CH3)；15.80(CH3)；15.89(CH3)； 16.40(CH3)；17.67(CH3)；25.80(CH3)；26.48(CH2)；26.56(CH2)；26.66 (CH2)；26.75(CH2)；39.71(CH2)；69.48(-CH2-O)；70.39(-CH2-O)；122.17 (CH)；122.31(CH)；122.99(CH)；124.03(CH)；124.16(CH)；124.25(CH)； 124.40(CH)；125.04(CH)；125.17(CH)；127.03(C)；127.52(C)；127.75 (C)；130.91(C)；131.22(CH)；134.89(C),134.93(C)；135.07(C)；135.58 (C)；148.70(C)；149.08(C)。
实施例18.维生素MK-7
在装备有热电偶和磁力搅拌器的反应容器(25mL三颈烧瓶)中，将在实施例17中获得的油状化合物(IX)(1.89g，2.8mmol)置于 CH3CN：CH2Cl2的混合物(21ml，(1:1))中。在0℃下，逐滴加入 CH3CN：H2O混合物(21ml，6：1)中的CAN(3.84g，7mmol)。 15分钟后，向反应溶液加入水与冰的混合物(200mL)，并将产物用 CH2Cl2萃取(3x 100mL)。将合并的有机萃取物用水洗涤，在无水 Na2SO4上干燥，并在真空下浓缩。
将粗产物通过“快速干柱(dry flesh)”柱层析(己烷：二氯甲烷， 5：1)进行预纯化，得到1.29mg(1.99mmol，72％)纯的油状产物级分，纯度为99.4％(HPLC)。
将色谱纯化的油状产物在添加有无水乙醇(0.8mL)的乙酸乙酯 (0.24mL)中，在10℃下搅拌2h后结晶。获得纯度为99.9％(HPLC) 的维生素MK-7。
M.p.54.68℃(DSC)；
1H NMR(CDCl3,50MHz),δ(ppm):1.56(6H,s),1.59(12H,s), (1.67(3H,s),1.80(3H,s),1.84-2.26(24H,m),2.18(3H,s),3.36(2H,d (7.0Hz)),4.86-5.28(7H,m),7.56-7.78(2H,m),7.96-8.16(2H,m)；
13C NMR(CDCl3,200MHz),δ(ppm):12.58(CH3),15.95(CH3), 16.35(CH3),17.61(CH3),25.63(CH3),25.93(CH2),26.43(CH2),26.63 (CH2),26.70(CH2),39.66(CH2),119.04(CH),123,79(CH),124.10(CH), 124.22(CH),124.37(CH),126.11(CH),126.22(CH),131.11(C),132.07 (C),132.11(C),133.16(C),133.21(C),134.80(C),135.12(C),137.44(C),143.24(C),146.04(C),184.36(C＝O),185.28(C＝O)。
ESI-MS:672(M+Na+)。
实施例19.苯磺酰基七异戊二烯基二甲氧基甲萘氢醌
在装备有CaCl2管、热电偶、磁力搅拌器、氮气管线接头并浸没在冷却浴(丙酮/CO2)中的反应容器中，放置在DMF(20mL)和THF (150mL)的混合物中的苯基砜(II)(13.76g)。将溶液在N2下搅拌，当溶液变得均质时，加入THF(50mL)中的MK-1(18g)。在 -20℃下，在40分钟内向得到的混合物加入THF中的1M HMDSNa(40 mL)(溶液变成黄色)。10分钟后反应完成(TLC)。在-20℃继续搅拌20分钟。当混合物达到0℃时，加入20％NH4Cl(200mL)和乙酸乙酯(100mL)。分离有机相，并将其在减压下浓缩至干。将残留物用甲苯(100mL)稀释，并在真空下移除溶剂。在加入另一部分甲苯 (50mL)后，将溶液通过Schott G3漏斗过滤，用甲苯(20mL)洗涤，将滤液浓缩至干，在干燥的末期使用高真空(<1mmHg)。获得30.73 g油状产物。将它层析(硅胶，己烷：乙酸乙酯-9：1)，以26.03g (95.0％)的产量产生砜。
1H NMR(CDCl3),δ(ppm):8.06-7.99(m,2H),7.75(d,J＝7Hz), 7.49-7.31(m,5H),5.14-5.03(m,6H),4.89(t,J＝6.9Hz),3.84(s,3H),3.74 (s,3H),3.52-3.38(m,3H),2.85-2.80(m.1H),2.70-2.62(m,1H),2.17(s, 3H),2.07-1.96(m,20H),1.91(s,3H),1.69(s,3H),1.61(s,9H),1.60(s, 3H),1.59(s,3H),1.57(s,3H)；
13C NMR(CDCl3),δ(ppm):150.1,149.8,138.7,137.9,135.3,135.0, 134.9,134.3,133.1,131.2,129.0,128.6x 4,127.6,127.4,127.2,126.3, 125.7,125.4,124.2,124.1,123.7,122.2,122.1,122.1,118.5,73.9,62.0, 61.3,39.7,26.8,26.7,26.7,26.7,26.5,26.5,25.7,23.9,17.7,16.3,16.0, 13.9,12.4,12.4；
ESI-MS:824(M+Na+)；EI-MS:819。
实施例20.七异戊二烯基二甲氧基甲萘氢醌
在装备有CaCl2管、热电偶、磁力搅拌器、氮气管线接头并浸没在冷却浴(丙酮/CO2)中的反应容器中，放置在THF(100mL)中的砜(VIIIB)(24.7g，30mmol)。将溶液在0℃和N2下搅拌5分钟，然后加入Pd(dppe)Cl2催化剂(690mg，1.2mmol)，然后在5分钟的时间内加入1MLiEt3BH(66mL)。在0℃继续搅拌5分钟。相继加入水(100mL)、MeOH(10mL)、盐水(100mL)和甲苯(100mL)。将混合物转移到分液漏斗中，分离有机相，在Schott G3漏斗中通过硅藻土(1g)垫过滤。将滤液在减压下浓缩至干。将残留物用己烷(100 mL)稀释并浓缩至干，在干燥末期使用高真空。以20.7g的产量(计算产量20.45g)获得作为无色油状物的产物。
将获得的产物直接用于下一合成步骤中。
实施例21.维生素MK-7
在装备有热电偶和磁力搅拌器的反应容器(25mL三颈烧瓶)中，放置CH3CN：CH2Cl2的混合物(21ml，(1:1))中的油(IX)(1.89g， 2.8mmol)。在0℃下逐滴加入CH3CN：H2O的混合物(21ml，6：1) 中的CAN(3.84g，7mmol)。15分钟后，将反应用水和冰(200mL) 淬灭。将产物用CH2Cl2萃取(3x 100mL)。将合并的有机萃取物用水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并在减压下浓缩至干。
将获得的产物通过“快速干柱”柱层析(己烷：二氯甲烷，5：1) 进行预纯化，得到1.29mg(1.99mmol，72％)纯度为99.4％(HPLC) 的维生素MK-7。
将色谱纯化的油状产物在乙酸乙酯(0.24mL)和无水乙醇(0.8 mL)中，在10℃下搅拌2h后结晶。获得纯度为99.9％(HPLC)的结晶维生素MK-7。
NMR谱图与在实施例18中公开的一致，并证实了维生素MK-7 的分子结构。

Claims (11)

1.一种用于制备由式(I)表示的MK-7类型的维生素K2的方法，
所述方法包括下列步骤：
(a)在强的有机金属碱存在下，将从式(II)的单异戊二烯基甲萘氢醌衍生物的苯基砜原位产生的α-磺酰基碳负离子与作为烷基化剂的式(VII)的六异戊二烯基卤化物进行反应，以得到式(VIII)的甲萘氢醌的苯磺酰基衍生物，
其中R1表示乙基，并且其中所述式(II)的单异戊二烯基甲萘氢醌衍生物的苯基砜为结晶形式，
其中
X表示卤素，
Z’和Z”中的一个是H并且另一个是苯磺酰基-SO2Ph；
其中R1、Z’和Z”具有上面定义的含义，
(b)通过还原消除从式(VIII)的甲萘氢醌衍生物除去苯磺酰基，以得到式(IX)的甲萘氢醌衍生物
其中R1具有上面定义的含义；
(c)对式(IX)的甲萘氢醌衍生物进行氧化脱酯，以得到式(I)的粗品甲萘醌化合物
(d)任选地，对式(I)的粗品甲萘醌化合物进行纯化，以得到纯的MK-7；
其中所述式(VII)的六异戊二烯基卤化物在包含下列步骤的方法中获得：
(i)在强碱存在下，将式(III)和(IV)的两种三异戊二烯基单元烷基化，以得到式(V)的化合物，
其中：
如果Y’和Y”中的一个表示苯磺酰基-SO2Ph，则另一个Y’或Y”表示卤素原子，
其中Z’和Z”中的一个表示H并且另一个表示苯磺酰基-SO2Ph，
(ii)从式(V)的化合物移除乙酰基，以得到式(VI)的六异戊二烯醇衍生物
其中Z’和Z”中的一个表示H并且另一个表示苯磺酰基-SO2Ph，
(iii)将式(VI)的化合物与卤化剂反应，以得到式(VII)的苯磺酰基-六异戊二烯基卤化物，
其中
X表示卤素，并且
Z’和Z”具有上面为式(VI)所定义的含义。
2.权利要求1的方法，其特征在于，X表示溴。
3.权利要求1的方法，其特征在于，在极性非质子溶剂中利用碱金属六甲基二硅基胺基盐来产生所述α-磺酰基碳负离子。
4.权利要求3的方法，其特征在于，所述碱金属六甲基二硅基胺基盐为六甲基二硅基胺基钠。
5.权利要求3的方法，其特征在于，所述极性非质子溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺或其混合物。
6.前述权利要求任一项的方法，其特征在于，在作为催化剂的具有苯基膦类型的二齿配位体的碱金属(II)二卤化物络合物存在下，利用碱金属硼氢化物来实现所述还原消除，其中所述络合物的通式为[M{Ph2P(CH2)nPPh2X2}]，其中n＝2-5，X＝Cl或Br，并且M＝Co、Ni或Pd。
7.权利要求1至5任一项的方法，其特征在于，在Pd(dppe)Cl2络合物或Pd(dppp)Cl2存在下，利用三乙基硼氢化锂来实现所述还原消除，其中dppe表示1,2-双(二苯基膦基)乙烷，dppp表示1,3-双(二苯基膦基)丙烷。
8.权利要求1至5任一项的方法，其特征在于，利用硝酸铈铵来实现所述氧化脱酯。
9.权利要求1至5任一项的方法，其特征在于，所述式(II)的单异戊二烯基甲萘氢醌衍生物的苯基砜通过在反应步骤(a)之前结晶而进行纯化。
10.结晶形式的式(II)的化合物在通过权利要求1至9任一项的方法制备MK-7类型的维生素K2中的用途
所述式(II)的化合物在使用CuKα辐射，波长记录的X-射线粉末衍射(XRPD)图中，在下列反射角2θ处显示出由衍射线相对强度I/I0>20％表示的特征峰：10.29，12.69，17.57，19.62，20.61，21.05，21.73，23.25，24.38i 25.52±0.2°。
11.通式(VIII)的新的中间体化合物
其中
Z’和Z”中的一个是H，并且另一个是苯磺酰基-SO2Ph。
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