CN111757770A - 作为gpr40激动剂的3-苯基-4-己炔酸衍生物 - Google Patents
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Abstract
式(I)的化合物及其盐，其中R表示直链或支化的、伯或仲非环烃基C3‑C15基团，其可以是饱和或不饱和的，或者直链或支化的、伯或仲非环烃基C3‑C15基团，其可以是饱和或不饱和的且其中一个或多个氢原子被氟原子取代；X表示氢原子或卤素原子，*表示手性中心。该化合物可用于治疗由GPR40介导的疾病，尤其是II型糖尿病。
Description
发明领域
本发明涉及表现出为GPR40受体激动剂活性的新型3-苯基-4-己炔酸衍生物、包含所述衍生物的药物组合物及其在治疗GPR40介导的疾病中的用途，尤其是2型糖尿病。
背景技术
G蛋白偶联受体(GPCR)是负责将信号通过双脂质层传递到细胞内的效应位点的整合膜蛋白。它们通过许多信号分子参与信号级联：激素、神经递质、小蛋白质、短肽链、胺类、脂质、核苷酸或氨基酸和脂肪酸衍生物。对于每一个信号分子，都存在能够结合特定的分子的受体或受体组，从而启动通过细胞膜的信号转导。GPCR在调节涉及细胞工作、代谢、生长和免疫防御等生理过程中发挥着重要作用。
G蛋白偶联受体40(GPR40)，又称为游离脂肪酸受体1(FFA1)，是一种在胰腺β胰岛细胞中表达的蛋白质，在脑中的表达程度较低。该受体被脂肪酸激活，并介导脂肪酸直接作用于胰腺β细胞的促胰岛素活性。GPR40的促胰岛素作用是胰岛素依赖性的。只有在升高的葡萄糖水平的存在下，其激活导致β细胞胰岛素分泌增强，从而降低了低血糖的风险。
正在进行深入的研究工作，以寻找小分子GPR40配体并将其用于药物治疗，主要用于2型糖尿病(Takafumi Hara，Ligands at Free Fatty Acid Receptor 1,Handbook ofExperimental Pharmacology,Springer International Publishing AG 2016)。这些配体可能是潜在的抗糖尿病药物，作为抗高血糖药物而不存在低血糖风险。一些化合物已进入临床试验阶段，但是无论其相对于GPR40的活性如何，都发现它们具有潜在的肝毒性或产生其他副作用，或导致胰岛素水平升高而不降低葡萄糖水平。由于GPR40在肝脏中不表达，肝毒性的分子机制可能与GPR40的激活不直接相关，但可能向下发生在配体结合后激活的信号级联中。推测这一机制与胆汁酸转运抑制活性和胆汁酸稳态紊乱相关。
具有GPR40调节活性的化合物典型地包括作为共同结构部分的酸性头部基团，通常为苯基丙酸骨架中的羧基，其被认为负责受体结合，以及疏水尾部基团，通常是芳香族片段，其通过连接物与头部基团连接，该连接物通常具有2-4个碳原子的长度，并且最好有醚键。这样，脂肪酸的结构，天然GPR40配体被合成调节剂模仿。在先前已知的化合物中，尾部基团可以是单环或双环基团。
WO2004/041266公开了作为GPR40功能调节剂的化合物，其仅由芳香环部分和能释放阳离子的基团(尤其是羧基)的存在而定义。
WO2004/106276公开了作为GPR40功能调节剂的羧酸，其中头部基团是下式的双环基：
其中A可以是苯环，Xc可以表示氧原子，D可以表示苯基，噻吩基或噻唑环，B是5-7元非芳香环，并且Xd可以表示键，CH或CH2。
WO2005/086661公开了下式的用于控制胰岛素水平的GPR40调节剂：
Q-L1-P-L2-M-X-L3-A
具体地，WO2005/086661公开了作为GPR40调节剂之一的基于苯基丙酸骨架的羧酸，其在相对于下式的羧基的β位置上包含乙炔基取代基：
其中，R25是氢或烷基、氧烷基、芳基或杂芳基，特别是甲基，R28是任选地被各种取代基取代的苯基或苄基，或吡啶基或吡咯基(pyryl group)。WO2005/086661还公开了化合物(3R/S)-3-[4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]己-4-炔酸(化合物编号17.38)，该化合物不包含在上式中，且未提供有关其生物活性的信息。
在WO2005/086661中具体公开的化合物之一是以下结构式的(3S)-1-丙炔-1-基-4-[[4'-(三氟甲基)[1,1'-联苯]-3-基]甲氧基]苯丙酸(也被称为代号AMG-837)：
据报道，在第I期临床试验中，该化合物提高了胰岛素血浆水平(―Free FattyAcid Receptors”Handbook of Experimental Pharmacology,vol.236,ISBN 978-3-319-50692-0,DOI 10.1007/978-3-319-50693-7,Springer International Publishing AG2017,page 11)。然而，放弃了进一步的研究。
WO2005/063729公开了作为GPR40调节剂的下式的具有非双环头部基团的化合物：
WO2005/087710公开了下式的具有双环头部基团和氮连接物的化合物，其式为：
WO2008/001931公开了作为GPR40功能调节剂的下式的化合物，：
具有双环头部基团，其中R1是烷基磺酰基，R是羟基，B优选是四氢吡喃环。所描述的化合物之一是以下结构式的2-[(3S)-6]-[[3-[2,6-二甲基-4-(3-甲基磺酰基丙氧基)苯基]苯基]甲氧基]-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸(也称为法西格利姆(fasiglifam)或TAK-875)：
在第3期临床试验中，该化合物显示了降低2型糖尿病患者血糖水平的能力。然而，由于对肝脏的副作用(与对胆汁酸转运的抑制活性和胆汁酸稳态紊乱有关)而放弃了进一步研究(A.Mancini等人,―GPR40 agonists for the treatment of type 2diabetes:life after―TAKing”a hit”,Diabetes Obesity and Metabolism 2015vol.17p.622–629)。
WO2013/128378公开了作为GPR40功能调节剂的下式的基于苯基丙酸骨架的化合物，其在相对于羧基的β位置具有杂环取代基：
WO2011/046851公开了作为GPR40激活剂的下式的基于苯基丙酸骨架的羧酸化合物，其在相对于羧基的β位置具有乙炔基取代基并具有芳香族尾部片段的螺哌啶取代基：
WO2013/025424公开了基于苯基丙酸骨架的GPR40激活剂，其在相对于羧基的β位置具有乙炔基取代基并具有作为芳香族片段的1-(噻吩-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉。
WO2015/105786公开了基于苯基丙酸骨架的GPR40激活剂，其在相对于羧基的β位置具有乙炔基取代基并具有作为芳香族片段的双环三唑吡啶部分。
WO2012/011125公开了基于苯基丙酸骨架的GPR40激活剂，其在相对于羧基的β位置具有氰基取代基并具有含有肟功能的芳香族片段。
WO2010/143733公开了下式的GPR40激活剂：
其中醚型连接物被胺型连接物取代，Y是CH2、NH或O，Z是CH或N，并且X是CH2或与R1一起可以形成脂环族环。
WO2013/0125732公开了下式的饥饿素O-乙酰基转移酶(ghrelin O-acetyltransferase)(GOAT)抑制剂：
US2009/0111859公开了作为GPR40抑制剂的下式的化合物：
US2008/0090840公开了作为GPR40调节剂的下式的化合物：
US2008/0176912公开了作为GPR40调节剂的下式的化合物：
其中Q表示苯基或5元杂环。
WO2012/136221公开了作为GPR40调节剂的下式的化合物：
US2012/004166公开了下式的芳氧基亚烷基取代的羟基苯基己炔酸衍生物，其中A表示(C6-C10)-芳基、(C3-C10)环烷基或4-12元杂环，特别是苯基或吡啶基，具有激活GPR40和降低血浆葡萄糖的活性，在糖尿病治疗中具有潜在用途。
需要显示出GPR40受体激动剂活性并且潜在地可用于治疗代谢性疾病(特别是2型糖尿病)的新化合物，最好不产生肝脏影响，特别是不抑制胆汁酸分泌。
发明简述
本发明的目的是式(I)的化合物：
其中：
-R表示：
直链或支化的、伯或仲非环烃基C3-C15基团，其可以是饱和或不饱和的，或
直链或支化的、伯或仲非环烃基C3-C15基团，其可以是饱和或不饱和的并且其中一个或多个氢原子被氟原子取代；
-X表示氢原子或卤素原子，
-*代表手性中心，
及其盐，特别是药学上可接受的盐，
条件是，式(I)不包括3-(4-{[(2E,3Z)-2-亚丙基戊-3-烯-1-基]氧基}苯基)己-4-炔酸和(3R/S)-3-[4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]己-4-炔酸。
3-(4-{[(2E,3Z)-2-亚丙基戊-3-烯-1-基]氧基}苯基)己-4-炔酸是美国国家生物技术信息中心(NCBI)数据库中包含的化合物。PubChem物质数据库；SID＝344303732,https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/substance/344303732(2017年10月20访问)。没有提供有关其生物学活性或用途的信息。
WO2005/086661中公开了(3R/S)-3-[4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]己-4-炔酸，尽管尚未报道其活性。
与现有技术已知的GPR40调节剂不同的是，本发明化合物在尾部部分不具有芳香环或(杂)环，而显示出GPR40受体调节活性。本发明的化合物不表现出胆汁酸转运体抑制活性，因此不具有肝毒性作用。
本发明化合物是具有游离羧基的化合物，在正常条件下可以作为液体存在(浆液、油)，因此其没有在肝细胞中结晶的风险，这已发生在以前的高分子量GPR40激活剂的情况下，如在TAK-875(Wolenski F.S.,2017,―Fasiglifam(TAK-875)Alters Bile AcidHomeostasis in Rats and Dogs:A Potential Cause of Drug Induced Liver Injury”,TOXICOLOGICAL SCIENCES,157(1),2017,50-61)的情况下。
同时，同一化合物可以转化为合适的、药学上可接受的固体盐，由于其物理状态其是用于制造和纯化本发明化合物的更方便和实用的形式，以形成药物组合物的活性成分(API)。
本发明化合物相对于参照化合物(法西格利姆(fasiglifam)，TAK-875)具有降低的分子量(MW)，而具有与所述参照化合物相当或更高的活性(EC50值)。这意味着更好的―分子产率(molecular yield)”(即配体效率(ligand efficiency)(LE)值)。换言之，使用比参照化合物更低数量的原子构建GPR40激动剂配体，本发明化合物可获得相当或更好的生物效果。这也意味着，一方面，制造的经济性更好，另一方面，由于与分子量降低相关的亲脂性同时降低，副作用可能会更低。
作为GPR40受体配体的式(I)的化合物，具有GPR40受体调节能力活性(它们是激动剂)，并且可以发现在治疗GPR40介导的疾病中的用途。
在另一方面，本发明的目的还在于用作药物的如上所定义的式(I)的化合物。
在另一方面，本发明的目的还在于药物组合物，其包含如上所定义的式(I)化合物以及药物赋形剂。
在另一方面，本发明的目的还在于上述所定义的式(I)化合物在制备用于治疗GPR40介导的疾病的药物中的用途。
在另一方面，本发明的目的还在于治疗有需要的个体中的由GPR40介导的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的如上所定义的式(I)的化合物。
在另一方面，本发明的目的是用于治疗有需要的个体中的由GPR40介导的疾病的方法中的如上所定义的式(I)的化合物，所述方法包括向所述个体施用有效量的所述化合物。
GPR40介导的疾病包括癌症和代谢性疾病，包括诸如糖尿病、2型糖尿病、肥胖、高血糖、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、神经病变和代谢综合征等疾病。
发明详述
在下面的详述和所附权利要求中描述了本发明的优选实施方案。在此更精确地定义本发明的各个方面。除非另外明确指示，否则这样定义的每一方面都可以与任何其他方面或方面结合。尤其是，表示为优选或有利的任何特征可以与表示为优选或有利的任何其他特征或特征组合。
在整个说明书中，对―一个实施方案”或―实施方案”的引用意味着结合本实施方案所描述的特定特征、结构或特性包含在本发明的至少一个实施方案中。因此，在本说明书的各个地方出现的―在一个实施方案中”或―在实施方案中”的表达不一定与同一实施方案相关，但是可以有关。此外，如本领域技术人员所理解的，在一个或多个实施方案中，特定特征、结构或特性可以以任何合适的方式组合。此外，尽管本文所描述的一些实施方案包括一些但不是其他实施方案中包含的其他特征，但如本领域技术人员所理解，各实施方案的特征的组合可以被本发明的范围所涵盖，并形成实现本发明的各种实施例。例如，在所附权利要求中，可以以任何组合使用任何要求保护的实施方案。
在第一方面中，本发明的目的是式(I)的化合物
其中：
-R表示：
直链或支化的、伯或仲非环烃基C3-C15基团，其可以是饱和或不饱和的，或
直链或支化的、伯或仲非环烃基C3-C15基团，其可以是饱和或不饱和的并且其中一个或多个氢原子被氟原子取代；
-X表示氢原子或卤素原子，
-*代表手性中心，
及其盐，特别是药学上可接受的盐，
条件是式(I)不包括3-(4-{[(2E,3Z)-2-亚丙基戊-3-烯-1-基]氧基}苯基)己-4-炔酸和(3R/S)-3-[4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]己-4-炔酸。
在另一方面，本发明的目的是式(I)的化合物
其中：
-R表示：
直链或支化的、伯或仲非环烃基C4-C15基团，其可以是饱和或不饱和的，或
直链或支化的、伯或仲非环烃基C4-C15基团，其可以是饱和或不饱和的并且其中一个或多个氢原子被氟原子取代；
-X表示氢原子或卤素原子，
-*代表手性中心，
及其盐，特别是药学上可接受的盐，
条件是，式(I)不包括3-(4-{[(2E,3Z)-2-亚丙基戊-3-烯-1-基]氧基}苯基)己-4-炔酸。
在式(I)化合物的两个方面的实施方案之一中，R表示直链或支化的非环烃基C4-C15基团，特别是C4-C12基团，其可以是饱和或不饱和的。
在式(I)化合物的两个方面的实施方案之一中，R表示直链或支化的饱和非环烃基C4-C15基团，特别是C4-C12基团。
优选的直链饱和烃基是正丁基。
另一种优选的直链饱和烃基是正戊基。
另一种优选的直链饱和烃基是正己基。
另一种优选的直链饱和烃基是正庚基。
优选的支链饱和烃基是3-甲基丁基。
另一种优选的支链饱和烃基是异丁基。
另一种优选的支链饱和烃基是仲丁基。
另一种优选的支链饱和烃基是2-甲基-1-丁基。
另一种优选的支链饱和烃基是2-乙基-1-丁基。
另一种优选的支链饱和烃基是2-戊基。
另一种优选的支链饱和烃基是3-甲基-2-丁基。
在本发明式(I)化合物的两个方面的实施方案之一中，R表示直链或支化的不饱和非环烃基C4-C15基团，特别是C4-C12基团。
所述直链或支化的不饱和非环烃基C3-C15或C4-C15基团，特别是C4-C12基团，在立体化学构型E或Z的共轭或非共轭体系中可以包含一个双键或多于一个的双键。优选地，所述烃基C3-C15或C4-C15基团，特别是C4-C12基团，在非共轭或共轭体系中包含两个双键。所述直链或支化的不饱和非环烃基C3-C15或C4-C15基团，特别是C4-C12基团，还可以包含一个或多个三键，优选一个三键。
优选地，在上述所有组、亚组和实施方案中，所述不饱和非环烃基作为不饱和键仅包含双键。
优选的不饱和非环烃基C3-C15和C4-C15基团是(2E)-2-己烯-1-基，(2E,4E)-2,4-己二烯-1-基，3-甲基-2-丁烯-1-甲基，3-甲基-3-丁烯-1-基，2,3-二甲基-2-丁烯-1-基和(2E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-基。
在一个实施方案中，非环烃基C3–C15或C4-C15基团(特别是C4-C12基团)的饱和或不饱和碳原子处的一个或多个氢原子可以被一个或多于一个氟原子取代，例如，同一碳原子处的一个、两个或三个氢原子可以被一个、两个或三个氟原子取代分别形成CH2F、CHF2或CF3基团。
表1中给出了部分氟化和全氟化市售化合物(醇和烷基卤化物)的实例，其可用作制备式(I)化合物的无环、部分氟化或全氟化R基团的原料。本领域技术人员将理解，对于非环烃基C3-C15或C4-C15基团的任何结构部分，表1中所示的较小片段的一个或多个氟原子部分取代的结构基序(motif)可以类似地重复。
表1
在一个实施方案中，X表示氢原子。
在另一个实施方案中，X表示卤素原子，特别优选的是氟原子。
本发明涵盖单一对映异构体，单一非对映异构体，外消旋体或对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物的形式的式(I)化合物。
在特定和优选的实施方案中，如上所定义的所述化合物是具有结构(Ia)的单一对映异构体或非对映异构体
定义
本文中使用的术语―直链或支化的非环烃基”涉及具有与碳-碳单键相连的直链或支链的烃基，其碳原子数如各自定义中所示。在碳原子符号(C)之后给出的数字或数字范围涉及该基团可以包含的碳原子的数目。例如，C3–C15烃基意指含有3至15个碳原子的非环烃基，C4–C15烃基意指含有4至15个碳原子的非环烃基，C4–C12烃基意指含有4至12个碳原子的非环烃基，C4–C10烃基意指含有4至10个碳原子的非环烃基等。所述术语不包括具有环结构的烃基。对于本领域技术人员来说，显而易见的是，伯非环烃基是其中它的连接的碳原子仅与另外一个碳原子连接的基团，仲非环烃基是其中它的连接的碳原子仅与另外两个碳原子连接的基团。在饱和非环烃基的情况下，非环烃基的链中的碳原子仅与碳-碳单键相连，在不饱和非环烃基的情况下，可能含有一个或多个碳-碳双键或碳-碳三键。不包括叔非环烃基，其中其的连接点的碳原子与另外三个碳原子连接。
示例性的饱和非环烃基C3-C15基团是丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、3-甲基丁-1-基、2-甲基丁-1-基、戊-2-基、戊-3-基、3-甲基-丁-2-基、2,2-二甲基丙-1-基(新戊基)、正己基、己-2-基、己-3-基、2-甲基戊-1-基、3-甲基戊-1-基、4-甲基戊-1-基、3-甲基戊-2-基、4-甲基戊-2-基、2-甲基戊-3-基、2,2二甲基丁-1-基、2,3-二甲基丁-1-基、3,3-二甲基丁-1-基、3,3-二甲基丁-2-基、2-乙基丁-1-基，以及类似的可行C7-C15异构体，不包括叔基团。
示例性的不饱和非环烃基C3-C15基团是烯丙基、2-丙炔基-1-基、3-丁烯-1-基、(2E)-2-丁烯-1-基、(2Z)-2-丁烯-1-基、3-丁烯-2-基、3-丁炔-1-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、4-戊烯-1-基、(3E)-3-戊烯-1-基、(3Z)-3-戊烯-1-基、(2E)-2-戊烯-1-基、(2Z)-2-戊烯-1-基、(2E)-2,4-戊二烯-1-基、(2Z)-2,4-戊二烯-1-基、3-甲基-3-丁烯-1-基、3-甲基-2-丁烯-1-基、2-甲基-3-丁烯-1-基、(2E)-2-甲基-2-丁烯-1-基、(2Z)-2-甲基-2-丁烯-1-基、2-亚甲基丁烯-1-基、4-戊烯-2-基、(3E)-3-戊烯-2-基、(3Z)-3-戊烯-2-基、3-甲基-3-丁烯-2-基、1-戊烯-3-基，1,4-戊二烯-3-基、4-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、2-戊炔-1-基、(2E)-戊-2-烯-4-炔-1-基、(2Z)-戊-2-烯-4-炔-1-基、戊-4-烯-2-炔-1-基、2-甲基-3-丁炔-1-基、2-亚甲基-3-丁炔-1-基、4-戊炔-2-基、3-戊炔-2-基、1-戊炔-3-基、1,4-戊二炔-3-基、5-己烯-1-基、(4E)-4-己烯-1-基、(4Z)-4-己烯-1-基、(3E)-3-己烯-1-基、(3Z)-3-己烯-1-基、(2E)-2-己烯-1-基、(2Z)-2-己烯-1-基、(3E)-3,5-己二烯-1-基，(3Z)-3,5-己二烯-1-基、(2E,4E)-2,4-己二烯-1-基、(2Z,4Z)-2,4-己二烯-1-基、(2E,4Z)-2,4-己二烯-1-基、(2Z,4E)-2,4-己二烯-1-基，(2E)-2,5-己二烯-1-基、(2Z)-2,5-己二烯-1-基，5-己烯-2-基、(4E)-4-己烯-2-基、(4Z)-4-己烯-2-基、(3E)-3-己烯-2-基，(3Z)-3-己烯-2-基、(3E)-3,5-己二烯-2-基、(3Z)-3,5-己二烯-2-基、5-己烯-3-基、(4E)-4-己烯-3-基、(4Z)-4-己烯-3-基、1-己烯-3-基、1,5-己二烯-3-基、(4E)-1,4-己二烯-3-基、2-甲基-4-戊烯-1-基、(3E)-2-甲基-3-戊烯-1-基、(3Z)-2-甲基-3-戊烯-1-基、(2E)-2-甲基-2-戊烯-1-基、(2Z)-2-甲基-2-戊烯-1-基、2-亚甲基戊烯-1-基、(2E)-2-甲基-2,4-戊二烯-1-基、(2Z)-2-甲基-2,4-戊二烯-1-基、2-亚甲基-4-戊烯-1-基、(3E)-2-亚甲基-3-戊烯-1-基、(3Z)-2-亚甲基-3-戊烯-1-基、3-甲基-4-戊烯-1-基，(3E)-3-甲基-3-戊烯-1-基、(3Z)-3-甲基-3-戊烯-1-基、(2E)-3-甲基-2-戊烯-1-基、(2Z)-3-甲基-2-戊烯-1-基、3-亚甲基戊烯-1-基、3-亚甲基-4-戊烯-1-基、(2E)-3-甲基-2,4-戊二烯-1-基、(2Z)-3-甲基-2,4-戊己烯-1-基、4-甲基-4-戊烯-1-基，4-甲基-3-戊烯-1-基，(2E)-4-甲基-2-戊烯-1-基、(2Z)-4-甲基-2-戊烯-1-基、(2E)-4-甲基-2,4-戊二烯-1-基、(2Z)-4-甲基-2,4-戊二烯-1-基、3-甲基-4-戊烯-2-基、(3E)-3-甲基-3-戊烯-2-基、(3Z)-3-甲基-3-戊烯-2-基、3-亚甲基戊烯-2-基、3-亚甲基-4-戊烯-2-基，4-甲基-4-戊烯-2-基、4-甲基-3-戊烯-2-基、4-甲基-1-戊烯-3-基、2-甲基-1-戊烯-3-基、2-甲基-1,4-戊二烯-3-基、2,2-二甲基-3-丁烯-1-基、2,3-二甲基-3-丁烯-1-基、2，3-二甲基-2-丁烯-1-基、3-甲基-2-亚甲基丁烯-1-基、3-甲基-2-亚甲基-3-丁烯-1-基、2-乙基-3-丁烯-1-基、(2E)-2-乙基-2-丁烯-1-基、(2Z)-2-乙基-2-丁烯-1-基、(2E)-2-亚乙基-3-丁烯-1-基、(2Z)-2-亚乙基-3-丁烯-1-基、2-乙烯基-3-丁烯-1-基、5-己炔-1-基，4-己炔-1-基、3-己炔-1-基、2-己炔-1-基，3,5-己二炔-1-基、2,5-己二炔-1-基、2,4-己二炔-1-基、(3E)-己-3-烯-5-炔-1-基，(3Z)-己-3-烯-5-炔-1-基、(2E)-己-2-烯-5-炔-1-基、(2Z)-己-2-烯-5-炔-1-基、(2E)-己-2-烯-4-炔-1-基，己-5-烯-3-炔-1-基、己-5-烯-2-炔-1-基、(4E)-己-4-烯-2-炔-1-基、(4Z)-己-4-烯-2-炔-1-基、5-己炔-2-基、4-己炔-2-基、3-己炔-2-基、3,5-己二炔-2-基、(3E)-己-3-烯-5-炔-2-基、(3Z)-己-3-烯-5-炔-2-基、己-5-烯-3-炔-2-基、5-己炔-3-基、4-己炔-3-基、1-己炔-3-基、1,5-己二炔-3-基、1,4-己二炔-3-基、己-1-烯-5–炔-3-基、己-5-烯-1-炔-3-基、(4E)-炔-4-烯-1-炔-3-基、(4Z)-己-4-烯-1-炔-3-基、己-1-烯-4-炔-3-基、2-甲基-4-戊炔-1-基，2-甲基-3-戊炔-1-基、(2E)-2-甲基戊-2-烯-4-炔-1-基、(2Z)-2-甲基戊-2-烯-4-炔-1-基、2-亚甲基-4-戊炔-1-基、2-亚甲基-3-戊炔-1-基、3-甲基-4-戊炔-1-基、3-亚甲基-4-戊炔-1-基、(2E)-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-基、(2Z)-3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-基、4-甲基-2-戊炔-1-基、4甲基戊-4-烯-2-炔-1-基、3-甲基-4-戊炔-2-基、3-亚甲基戊-4-炔-2-基、4-甲基-1-戊炔-3-基、2-甲基戊-1-烯-4-炔-3-基、2,2-二甲基-3-丁炔-1-基、2-乙基-3-丁炔-1-基、2-乙炔基-3-丁炔-1-基、(2E)-2-乙炔基-2-丁烯-1-基、(2Z)-2-乙炔基-2-丁烯-1-基、2-乙炔基-3-丁烯-1-基，以及类似可行的C7-C15异构体，但不包括叔基团。
卤素是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘原子，特别是氟原子。
式(I)的化合物包含羧基，并且可以与金属、氨和有机碱形成盐，包括但不限于药学上可接受的盐和与碱性离子交换树脂(例如胆甾胺)形成的盐。特别是，金属盐包括碱金属盐(其包括钠盐、钾盐和锂盐)，碱土金属盐(特别是包括钙盐、镁盐和钡盐)。与有机碱形成的盐包括与胺形成的盐，特别是与脂肪胺形成的盐，例如三甲胺、三乙胺、环己胺、叔丁胺、N-(苯基甲基)-苯-乙胺、N,N'-二苄基乙二胺、胆碱、2(二甲基氨基)乙醇、二乙醇胺、二乙胺、2(二乙氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、肼苯二胺、吗啉、4-(2-羟乙基)吗啉、哌嗪、1-(2羟乙基)吡咯烷、三乙醇胺、2-氨基-2-(羟甲基)丙-1,3-二醇、氨基酸(如精氨酸、赖氨酸、组氨酸或鸟氨酸)、芳香胺(如苯胺、甲基苯胺、萘基胺)，或杂环胺诸如例如实施例1H-咪唑或吡啶。
应当理解，本发明的范围还包括药学上可接受的盐以外的盐，这些盐尤其可以用作本发明化合物的制造、分离和纯化过程中的中间产物。式(I)化合物的盐可通过在质子溶剂或非质子溶剂或溶剂混合物中，例如在丙酮、乙腈或甲苯中，将式(I)化合物与胺(脂肪族的、芳香族的、杂环的)直接结合而获得。在这种条件下如果自发结晶，将固体沉淀物滤出并干燥。在这种条件下如果没有自发结晶，可以将盐溶液浓缩或蒸发至干燥。此过程也可以在没有溶剂的情况下，通过直接研磨各个组分进行。式(I)化合物的无机盐也可通过将式(I)的起始酸溶解在相应氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧化铵)的水溶液或含水溶液中，或相应不稳定碱金属碳酸盐或碳酸氢盐的水溶液或含水溶液中而获得。所需盐可以用类似有机胺的情况中的方式从此类溶液中获得，或者此类溶液可以与另一盐(无机或有机)结合以在交换反应中获得所需盐。对于反应性金属，如钠或钾，可以在惰性溶剂存在或不存在溶剂的情况下，通过式(I)化合物与金属的直接反应而获得相应的盐。通过用酸(例如盐酸、硫酸、磷酸或柠檬酸)酸化盐溶液，然后用适当的有机溶剂(例如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、或二氯甲烷)萃取，可将式(I)化合物的盐转化为具有游离羧基的式(I)化合物。在萃取过程中，式(I)化合物的盐被中和成游离酸形式，进入有机相，然后被分离、干燥并浓缩。
本发明的化合物包括连接至丙炔-1-基(甲基乙炔)取代基的碳原子上的手性中心。因此，这些化合物可以以对映异构体或以各种比率的对映异构体混合物的形式存在，特别是外消旋混合物(外消旋体)。应当理解，式(I)化合物的对映异构体在光学上基本是纯的，但通常可能含有一定百分比的相反对映异构体，例如至多10％、5％、3％、2％、1％或0.5％的相反对映异构体。
本发明的化合物还包括存在于烃基C3-C15中的前手性中心，因此可能以对映异构体、各种比率下的对映异构体混合物(特别是外消旋混合物(外消旋体))的形式存在，以及以非对映异构体及其混合物的形式存在。
式(I)化合物的对映异构体可以从合适的手性起始原料开始，通过不对称合成获得。或者，式(I)化合物的对映异构体可使用本领域技术人员熟知的方法通过拆分外消旋混合物而获得，包括制备型高效液相色谱(HPLC)，在手性固定相上的HPLC色谱法拆分，或通过手性助剂形成光学活性的非对映异构体衍生物，以及分馏结晶非对映异构体对以及去除手性助剂。例如，外消旋混合物可通过手性HPLC拆分为两种对映异构体：保留时间较短的对映异构体A和保留时间较长的对映异构体B。在给定的固定相和洗脱液系统中，手性色谱过程中的保留时间是识别对映异构体的一个物理参数。对映异构体的绝对立体化学可随后使用已知的方法测定。
本发明的具体化合物选自以下化合物及其盐，特别是药学上可接受的盐：
1)(3S)-3-(4-丙氧基苯基)己-4-炔酸
2)(3R)-3-(4-丙氧基苯基)己-4-炔酸
3)(3S)-3-(4-丁氧基苯基)己-4-炔酸
4)(3R)-3-(4-丁氧基苯基)己-4-炔酸
5)(3S)-3-[4-(戊氧基)苯基]己-4-炔酸
6)(3R)-3-[4-(戊氧基)苯基]己-4-炔酸
7)(3S)-3-[4-(己氧基)苯基]己-4-炔酸
8)(3R)-3-[4-(己氧基)苯基]己-4-炔酸
9)(3S)-3-[4-(庚氧基)苯基]己-4-炔酸
10)(3R)-3-[4-(庚氧基)苯基]己-4-炔酸
11)(3S)-3-(4-{[(2E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基]氧基}苯基)己-4-炔酸
12)(3R)-3-(4-{[(2E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基]氧基}苯基)己-4-炔酸
13)(3S)-3-(4-{[(3R)-3,7-二甲基辛-6-烯-1-基]氧基}苯基)己-4-炔酸
14)(3R)-3-(4-{[(3R)-3,7-二甲基辛-6-烯-1-基]氧基}苯基)己-4-炔酸
15)(3S)-3-(4-{[(3S)-3,7-二甲基辛-6-烯-1-基]氧基}苯基)己-4-炔酸
16)(3R)-3-(4-{[(3S)-3,7-二甲基辛-6-烯-1-基]氧基}苯基)己-4-炔酸
17)(3S)-3-(4-{[(2Z)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基]氧基}苯基)己-4-炔酸
18)(3R)-3-(4-{[(2Z)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基]氧基}苯基)己-4-炔酸
19)(3R)-3-(4-{[(2E,6E)-3,7,11-三甲基十二烷-2,6,10-三烯-1-基]氧基}苯基)己-4-炔酸
20)(3S)-3-(4-{[(2E,6E)-3,7,11-三甲基十二烷-2,6,10-三烯-1-基]氧基}苯基)己-4-炔酸
21)(3S)-3-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]己-4-炔酸
22)(3R)-3-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]己-4-炔酸
23)(3S)-3-(4-{[(2R)-3-甲基丁-2-基]氧基}苯基)己-4-炔酸
24)(3R)-3-(4-{[(2R)-3-甲基丁-2-基]氧基}苯基)己-4-炔酸
25)(3S)-3-(4-{[(2S)-3-甲基丁-2-基]氧基}苯基)己-4-炔酸
26)(3R)-3-(4-{[(2S)-3-甲基丁-2-基]氧基}苯基)己-4-炔酸
27)(3S)-3-{4-[(2R)-丁-2-基氧基]苯基}己-4-炔酸
28)(3R)-3-{4-[(2R)-丁-2-基氧基]苯基}己-4-炔酸
29)(3S)-3-{4-[(2S)-丁-2-基氧基]苯基}己-4-炔酸
30)(3R)-3-{4-[(2S)-丁-2-基氧基]苯基}己-4-炔酸
31)(3S)-3-{4-[(2S)-戊-2-基氧基]苯基}己-4-炔酸
32)(3R)-3-{4-[(2S)-戊-2-基氧基]苯基}己-4-炔酸
33)(3S)-3-{4-[(2R)-戊-2-基氧基]苯基}己-4-炔酸
34)(3R)-3-{4-[(2R)-戊-2-基氧基]苯基}己-4-炔酸
35)(3S)-3-[4-(戊-3-基氧基)苯基]己-4-炔酸
36)(3R)-3-[4-(戊-3-基氧基)苯基]己-4-炔酸
37)(3S)-3-{4-[(2E)-己-2-烯-1-基氧基]苯基}己-4-炔酸
38)(3R)-3-{4-[(2E)-己-2-烯-1-基氧基]苯基}己-4-炔酸
39)(3S)-3-{4-[(2E,4E)-己-2,4-二烯-1-基氧基]苯基}己-4-炔酸
40)(3R)-3-{4-[(2E,4E)-己-2,4-二烯-1-基氧基]苯基}己-4-炔酸
41)(3S)-3-[4-(戊-4-烯-1-基氧基)苯基]己-4-炔酸
42)(3R)-3-[4-(戊-4-烯-1-基氧基)苯基]己-4-炔酸
43)(3S)-3-[4-(戊-3-炔-1-基氧基)苯基]己-4-炔酸
44)(3R)-3-[4-(戊-3-炔-1-基氧基)苯基]己-4-炔酸
45)(3S)-3-[4-(戊-2-炔-1-基氧基)苯基]己-4-炔酸
46)(3R)-3-[4-(戊-2-炔-1-基氧基)苯基]己-4-炔酸
47)(3R)-3-[4-(3-甲基丁氧基)苯基]己-4-炔酸
48)(3S)-3-[4-(3-甲基丁氧基)苯基]己-4-炔酸
49)(3S)-3-[4-(2-乙基丁氧基)苯基]己-4-炔酸
50)(3R)-3-[4-(2-乙基丁氧基)苯基]己-4-炔酸
51)(3R)-3-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]己-4-炔酸
52)(3S)-3-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]己-4-炔酸
53)(3S)-3-[4-(3,3-二甲基丁氧基)苯基]己-4-炔酸
54)(3R)-3-[4-(3,3-二甲基丁氧基)苯基]己-4-炔酸
55)(3S)-3-{4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]苯基}己-4-炔酸
56)(3R)-3-{4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]苯基}己-4-炔酸
57)(3S)-3-{4-[(3-甲基丁-3-烯-1-基)氧基]苯基}己-4-炔酸
58)(3R)-3-{4-[(3-甲基丁-3-烯-1-基)氧基]苯基}己-4-炔酸
59)(3R)-3-{2-氟-4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]苯基}己-4-炔酸
60)(3S)-3-{2-氟-4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]苯基}己-4-炔酸
61)(3S)-3-{4-[(2,3-二甲基丁-2-烯-1-基)氧基]苯基}己-4-炔酸
62)(3R)-3-{4-[(2,3-二甲基丁-2-烯-1-基)氧基苯基}己-4-炔酸
63)(3S)-3-(4-{[(2E)-4-甲基戊-2,4-二烯-1-基]氧基}苯基)己-4-炔酸
64)(3R)-3-(4-{[(2E)-4-甲基戊-2,4-二烯-1-基]氧基}苯基)己-4-炔酸
65)(3S)-3-{4-[(2R)-2-甲基丁氧基]苯基}己-4-炔酸
66)(3R)-3-{4-[(2R)-2-甲基丁氧基]苯基}己-4-炔酸
67)(3S)-3-{4-[(2S)-2-甲基丁氧基]苯基}己-4-炔酸
68)(3R)-3-{4-[(2S)-2-甲基丁氧基]苯基}己-4-炔酸
69)(3S)-3-{4-[(2R)-2,3-二甲基丁氧基]苯基}己-4-炔酸
70)(3R)-3-{4-[(2R)-2,3-二甲基丁氧基]苯基}己-4-炔酸
71)(3S)-3-{4-[(2S)-2,3-二甲基丁氧基]苯基}己-4-炔酸
72)(3R)-3-{4-[(2S)-2,3-二甲基丁氧基]苯基}己-4-炔酸
73)(3S)-3-(4-{[(3R)-3-甲基戊基]氧基}苯基)己-4-炔酸
74)(3R)-3-(4-{[(3R)-3-甲基戊基]氧基}苯基)己-4-炔酸
75)(3S)-3-(4-{[(3S)-3-甲基戊基]氧基}苯基)己-4-炔酸
76)(3R)-3-(4-{[(3S)-3-甲基戊基]氧基}苯基)己-4-炔酸
77)(3S)-3-[4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]己-4-炔酸
78)(3R)-3-[4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]己-4-炔酸
79)(3S)-3-{4-[(5,5,5-三氟戊基)氧基]苯基}己-4-炔酸，和
80)(3R)-3-{4-[(5,5,5-三氟戊基)氧基]苯基}己-4-炔酸。
在进一步的方面，本发明的目的因此还在于根据任何所述实施方案的用作药物的如上所定义的式(I)化合物。
在进一步的方面，本发明的目的因此还在于药物组合物，其包含与药学上可接受的赋形剂组合的根据任何所述实施方案的如上所定义的式(I)的化合物作为活性成分。
如上定义的式(I)的化合物可以发现在治疗GPR40介导的疾病中的用途。
本发明的目的因此还在于用于治疗在包括人类在内的哺乳动物中的GPR40介导的疾病的方法中的根据任何所述实施方案的如上所定义的式(I)化合物。
本发明的目的还在于根据任何所述实施方案的如上所定义的式(I)化合物在制备用于治疗包括人类在内的哺乳动物中的GPR40介导的疾病的药物中的用途。
本发明的目的还在于治疗包括人类在内的哺乳动物中的GPR40介导的疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据任何所述实施方案的如上所定义的式(I)化合物或包含如上述定义的化合物的药物组合物。
本发明的化合物可以使用方案1中描述的方法制备。
式(I)的化合物，其中如上所定义的R可通过式(II)化合物中的酯基水解而获得，如方案1中步骤(S10)所示。
在式(I)的化合物中，G连同与它所连接的氧原子表示酯基的合成可用醇残基。优选的是具有低分子量的酯，例如烷基C1-C4，因为它们具有低分子量且经济上具有成本效益，并且由于其有利的物理化学性质，例如结晶性，可应用于制造过程中，同时有助于分离或纯化过程。
根据应用的水解条件，其产物可以是具有游离羧基的式(I)化合物或盐形式的化合物，例如金属盐。通常，水解反应在质子溶剂(例如醇，如甲醇、乙醇或异丙醇)中、在碱性环境中、取决于所应用的溶剂通常在0-100°的在宽温度范围内进行，通常添加水和其他提高溶解性的溶剂，例如四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二氧己环。在这种环境中，形成式(I)化合物的相应盐，其可以是化合物的最终形式，或者可以转化为游离酸，或者可以通过交换反应(在方案1中显示为步骤(S11))转化为另一种盐，例如镁盐或钙盐。如果获得游离酸，则步骤(S11)的反应是使用本领域已知的任何合适方法直接从游离酸制备相应盐的过程。例如，可以与相应的胺、氢氧化物、氢化物、金属盐或金属(例如钠)结合后，直接从游离酸形成式(I)化合物的盐。
式(II)的化合物(其中G连同其连接的氧原子表示酯基的合成可用醇残基)可以通过化合物(III)与化合物R-LG(IV)之间的醚化反应(在方案1中显示为步骤(S9))获得，其中R如上述对式(I)化合物的定义，且LG为离去基团。离去基团可以是卤素原子，例如氯、溴或碘原子，或也可以是酯基，例如甲磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸基。在这种情况下，反应在非质子有机溶剂(诸如例如丙酮、乙腈或二甲基甲酰胺)中，在能够中和反应中形成的副酸(side acid)LG-H的化合物的存在下进行。此类化合物可以是例如碳酸钾、碳酸铯、有机胺、或金属有机化合物，例如正丁基锂，或者还有氢化钠。离去基团(LG)也可以是羟基。在这种情况下，可以例如在光延反应(Mitsunobu reaction)条件下有效地获得式(II)的化合物。化合物(II)的制备反应可以在宽的温度范围内进行，取决于所用的溶剂；通常从0至100℃。因此，优选的化合物R-LG分别为醇或卤化物，其中R为前述对于式(I)的化合物所定义，LG为羟基或卤素原子。此外，可以使用本领域已知的任何其他合成醚的方法获得式(II)的化合物。由于与用于制备醚相同的反应条件也可以使用来制备酯，因此通过方案1中步骤(S9a)所示的反应，可以直接从化合物(V)得到化合物(II)，其中PG表示氢原子。该方法在经济上是有利的，而且取代基G与取代基R相同。
方案1中步骤(S8)示出的反应显示了由化合物(V)制备化合物(III)的过程。它主要涉及酯的制备，其中G连同与它所连接的氧原子是酯基的合成可用醇残基。特别有利的是具有低分子量的酯，例如具有链长C1-C4的那些，因为它们具有成本效益，以及由于有利的物理化学性质，例如可结晶性，从而可用于制造过程，同时有助于分离或纯化的那些。化合物(III)可通过由游离酸制备酯的典型方法获得，例如在过量醇存在下直接通过平衡反应，优选同时除去水，或使用现有技术中已知的任何其他酯制备方法，并选择会导致获得所需的酯的合适的条件和上述醇的合成当量。步骤(S8)的反应的第二方面是获得化合物(III)中的游离酚基。除非取决于所使用的保护基PG类型的该过程提前发生，否则由于必须进行步骤(S9)的过程，因此必须最迟在该步骤中进行。优选地，保护基PG的去除和酯形成的过程可以同时进行。例如，已知在该过程中可以用作保护基PG的四氢吡喃基和甲硅烷基醚，例如在酸性条件下在甲醇中进行水解。另一方面，这种条件足以形成甲酯。
步骤(S7)中的过程涉及外消旋体(VI)的手性拆分并获得式(V)所示的活性光学对映体之一。该方法可优选地在其中化合物(VI)的游离羧基允许使用光学纯胺获得非对映异构体盐的阶段进行，然后通过分步结晶纯化所述盐，然后通过酸化以获得富集所需光学异构体的形式的化合物(V)。这是本领域已知的经典方法。制备化合物(V)的另一种方法是利用手性固定相进行色谱拆分。可出于分析和合成目的进行这种拆分。应强调的是，为了获得化合物(I)，从合成过程中出现标有星号(*)的手性碳原子的那一刻起，可在步骤(S4)-(S11)中的任何一步进行拆分为光学对映体的步骤作为合成元素。还可以假设，根据本领域已知的方法，通过适当的化学或酶反应存在富含药理上无活性的光学异构体的混合物的二次外消旋(secondary racemization)的可能性，从而提高制备所需异构体的产率。如果两个光学对映体都具有所需的药理活性，则可省略光学拆分，并将式(I)化合物用作外消旋混合物，或在富集其中一个光学异构体后，将其用作具有合适的异构体最终比例的光学异构体混合物，所述比例可通过以预定比例添加适量的一种异构体或两种异构体的适当混合物来控制。
本发明的式(I)化合物的较少的活性光学异构体也很重要，因为在选择最佳的生产方法和活性药物成分的最终组成时，它们同时成为这一过程的分析标准，该分析标准允许对光学纯度进行定性和定量控制。
化合物(VI)是通过化合物(VII)的一个羧基的脱羧反应制备的，如方案1中的步骤(S6)所示。这一过程通常需要在升高的温度，在50℃至200℃的温度范围内，并且不但可以无溶剂(纯)工艺中进行，还可以在添加水的各种质子和非质子有机溶剂中进行。它可以被酸或碱催化，也可以在金属盐存在和减压下催化。
在步骤(S5)的过程中，涉及水解化合物(VIII)中的片段Z1和Z2以获得二羧基化合物(VII)。它可以在如前述的步骤(S10)的条件下进行。
在步骤(S4)中，除去化合物(IX)中的保护基PG以获得化合物(VIII)。根据保护基团的类型，可以在本领域已知的适合引入基团PG反应性的条件下进行。例如，除去酯保护需要质子碱性条件，除去四氢吡喃基保护需要质子酸性条件，而甲硅烷基醚保护基可以在质子酸性条件下或氟阴离子F-源的存在下去除。应当强调的是，取决于制备方法的经济性，保护基的去除也可以在以下(S4)至(S8)的任何步骤中进行，或者如果PG与化合物(IX)形成醚键，且PG与取代基R相同，则可以省略保护剂的去除。在这种特定情况下，化合物(V)可以与化合物(I)相同，或化合物(V)可以作为通过步骤(S9a)/(S10)/(S11)转换的结果而正式生成。
制备化合物(IX)的步骤(S3)包括将有机金属化合物(X)加入到化合物(XI)中。该过程是一个高放热过程，需要冷却至-76℃至+50℃的温度。由于化合物(X)的不稳定性，步骤(S3)应在无水条件下，在非质子溶剂中进行，例如在四氢呋喃中，有利地是在惰性气体环境中，例如氩气或氮气中进行。有机金属化合物(X)为市售的1-丙炔基溴化镁。然而，其他类型的有机金属化合物也可以用于制备化合物(IX)，例如1-丙炔基锂。有机金属化合物可以提前制备并以溶液形式储存，或者可以临反应前现场制备。在将有机金属化合物(X)加至化合物(XI)的反应中，在化合物(IX)中形成以星号(*)表示的手性碳原子。因此，如前所述，从这一刻起，可以将其拆分为光学对映体。也可以通过对映选择性地添加有机金属化合物(X)来制备化合物(IX)，从而获得已经富含所需光学异构体的混合物。这种方法可以通过中间体化合物(XII)(其中Z连同氧原子表示酯基的醇残基)来进行，该中间体化合物可以通过脱羧(步骤S6a)获得，例如在Mohite,AR,Mete,TB,Bhat,RG,An Expedient StereoselectiveSynthesis of(E)-α,β-Unsaturated Esters and Thioesters Using FeCl3.6H2O，Tetrahedron Letters(2017)中所描述的，随后进行其中一个反应(步骤S3a)，例如PATAI'sChemistry of Functional Groups in 2009 by John Wiley&Sons,Ltd.p.772-800；DOI:10.1002/9780470682531.pat0416中所描述的。
由化合物(XIII)制备化合物(XI)包括保护酚基(PG＝H)的步骤(S2)。有广泛系列(spectrum)的可用于此过程的保护基团PG，例如酰基(酯)，四氢吡喃基(乙缩醛保护)，硅烷基醚或醚(例如甲氧基或乙氧基)，其通常用于保护酚基。由于在化合物(I)中，R与其正式连接的氧原子也形成醚键，因此化合物(XI)中的PG可能与化合物(I)中的R基团相同，在这种情况下不需要酚基脱保护步骤。换句话说，化合物(I)中的片段R与氧原子一起可以形成在步骤(S2)中已有的保护键，尽管它不属于本领域已知的通常的保护醚基。由于可能的保护基团的各种化学特性，它们的形成方法和游离酚官能团的最终回收方法各不相同，尽管已充分描述在文献中，例如P.J.Kocienski,Protecting Groups,3rd Edition,HydroxylProtecting Groups,p.187。可以在当前阶段或更早地将保护基PG引入化合物(I)的制备路线中，例如在步骤(S1)反应中在化合物(XV)中作为起始材料。可以在制备化合物(I)的方案1的各个合成步骤中将保护基PG脱保护。至关重要的是，在进行步骤(S3)的有机金属反应之前，它应存在于中间体化合物(XI)中，并在进行步骤(S9)的醚化反应之前应从化合物(V)中去除。因此，方案1包括其中保护基PG必须在给定的合成步骤中存在于中间体化合物中的两种变体和其中根据合成的方便性保护基PG可以被去除的一种变体(PG＝H)。
步骤(S1)涉及通过本领域已知的Knovenagel缩合反应，由市售化合物(XV)和(XIV)制备化合物(XIII)。化合物(XV)是醛，其中在位置2(邻位)上的X为氢或氟原子。此外，该化合物在4位(对-OH)具有酚功能，其从合成开始就可以用合适的保护基团(PG)保护或在此合成步骤中可以保持未保护的(PG＝H)。化合物(XIV)是经典的C-H酸，其中Z1和Z2连同它们所连接的氧原子表示所形成的酯基的醇残基。Z1和Z2可以相同或不同，优选相同。特别地，Z1和Z2可以连接在一起以形成环状化合物。化合物(XIV)的例子是丙二酸二乙酯或米氏酸(Meldrum’s acid)。步骤(S1)可以自发进行或在合适的质子或非质子溶剂中用碱催化。由于Knovenagel反应可以是平衡反应，因此优选的是选择将导致产物结晶从而使其纯化并同时从平衡状态移出的此类溶剂。
方案1中给出的化合物(I)的制备过程被认为获得一个手性中心，用星号(*)表示。因此，得到的化合物(I)可以为外消旋体，纯对映异构体或对映异构体的混合物。然而，在盐的制备需要一种以上化合物(I)-衍生阴离子的情况下，本发明的最终化合物中也将存在一个以上的手性中心。在这种情况下，此化合物(盐)应视为纯的非对映异构体或非对映异构体混合物。如果化合物(I)中的R部分包含一个或多个手性碳原子，则可能出现相同的情况。然而，化合物(I)中存在一个以上手性中心不会影响其制备方式，因为在非对映异构体混合物的情况下，可以使用如上所述的对于对映异构体混合物类似的纯化方法。
应当强调的是，制备式(I)化合物的方法是实施本发明的示例性方式。如果经济上合理，所示出的步骤可以适当地互换，或与省略中间体分离步骤组合。
本发明的目的还在于药物组合物，其包含与药学上可接受的赋形剂组合的如上定义的式(I)的化合物作为活性成分。
如果在药理学上是合理的并且出于治疗原因是有利的，则不排除在本发明的药物组合物中使用多于一种的式(I)化合物。
在治疗中式(I)化合物可以以药物组合物或含有其的药物制剂的形式施用。
在上述疾病的治疗中，式(I)的化合物可以以化学化合物的形式施用，但通常，它们将作为药物组合物或药物制剂使用，其含有与药学上可接受的载体和辅助物质组合的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在上述病症、疾病和病况的治疗中，本发明的药物组合物可以通过任何合适的途径施用，优选口服、肠胃外或吸入途径，或根据预定施用途径以用于医药的制剂形式。
用于口服的组合物可为固体或液体制剂形式。固体制剂可为片剂或胶囊剂形式，该片剂或胶囊由药学上可接受的非活性赋形剂以常规方式制成，如粘合剂(例如，预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、蔗糖、羧甲基纤维素、微晶纤维素或磷酸氢钙)；崩解剂(例如交联聚维酮、玉米淀粉或羧甲淀粉钠)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)，润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可以用本领域公知的包衣进行包衣，例如简单包衣，缓释/控释包衣或肠溶衣。用于口服的液体制剂可以是例如溶液，糖浆或悬浮液的形式，或者可以是干燥的固体产品形式以在使用前在水或其他合适的载体中重构。此类液体制剂可以由药学上可接受的非活性赋形剂使用常规手段制备，如悬浮剂(例如山梨醇糖浆、维素衍生物或氢化食用油)，乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)，非水媒介物(例如扁桃油、油酯、乙醇或分馏植物油)，和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。制剂还可以包括合适的缓冲剂、调味剂、着色剂和甜味剂。
可以使用本领域技术人员已知的方法配制用于口服施用的制剂，以获得活性化合物的控制释放。
肠胃外施用途径包括通过肌内和静脉注射以及静脉输注的施用。用于肠胃外施用的组合物可以例如具有单位剂型的形式，例如安瓿或多剂量容器，并添加防腐剂。组合物可以具有例如在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以包括赋形剂，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可替代地，活性成分可以配制成粉末，以在使用之前在合适的载体(例如无菌、无热原的水)中重构。
用于通过吸入途径施用的组合物可具有吸入形式并通过雾化施用。此类制剂包括以气雾剂(即悬浮在气体中的固体或液体物质的细小颗粒系统)形式施用的活性化合物和辅助物质。雾化中使用的辅助物质可以是例如作为等渗剂的氯化钠，作为pH调节剂和稳定剂的无机酸和氢氧化物，作为防腐剂的苯扎氯铵，作为缓冲剂的柠檬酸钠，作为表面活性剂的聚山梨酯80，作为共溶剂的乙醇和丙二醇，以及作为抗氧化剂的硫化合物。用于通过吸入途径施用的制剂可以具有压力吸入器或干粉吸入器的形式。
使用本发明化合物的治疗方法将包括向需要这种治疗的个体施用治疗有效量的本发明化合物，优选以药物组合物的形式。
本发明化合物的推荐剂量为每天0.1mg至约1000mg，以单剂量或分剂量。显然，对于本领域技术人员来说，获得期望的生物学效果所需剂量的选择将取决于许多因素，例如具体的化合物、适应症、给药方式、患者的年龄和病况，确切剂量将最终由负责的医生确定。
实施例
以下实施例具有说明性意义，并提供了合成中间体化合物(其用于制备本发明化合物)、最终化合物(本发明的)和参照化合物的常用合成方法。
实施例中使用的缩写含义如下：
NMR-是核磁共振谱的结果(δ表示以ppm为单位的化学位移值)。对于1H NMR谱，内标是四甲基硅烷(TMS)。对于13C NMR谱，内标是溶剂信号的化学位移值，对于氘代氯仿(CDCl3)为77.16ppm，并且对于六氘代二甲亚砜(DMSO-d6)为39.52ppm。
MS是质谱结果，以m/z比表示。使用电喷雾电离技术(ESI)进行测量，并观察到形成的离子为正离子(ESI+)或负离子(ESI-)。每种化合物的符号M表示分子离子，其由分析的分子获得而无碎片。
HPLC是指高效液相色谱。
TLC是指薄层板色谱。
TFA是指三氟乙酸。
CD表示圆二色性测量。
参照化合物：
使用了两种参照化合物：TAK-875(法西格利姆(fasiglifam)，实施例R1)和AMG837(实施例R2)。TAK-875是已知的GPR40受体激动剂中进入III期临床试验的化合物，因此在文献中经常被讨论，并且是用于对比实验的良好背景。继而，AMG-837显示了头部片段结构与本发明化合物的最高相似性。
化合物R1：2-[(3S)-6-({3-[4-(3-甲磺酰基丙氧基)-2,6-二甲基苯基]-苯基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸(TAK 875，法西格利姆(fasiglifam))
根据―Discovery of TAK-875:A Potent,Selective,and Orally BioavailableGPR40 Agonist”,ACS Medicinal Chemistry Letters,2010,1,p.290–294.中描述的方法获得。所得化合物的频谱分析与文献数据完全一致。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.50–7.30(m,2H),7.16(s,1H),7.12–6.98(m,2H),6.64(s,2H),6.51–6.46(m,2H),5.06(s,2H),4.76(t,J＝9.1Hz,1H),4.29(dd,J＝9.2,6.1Hz,1H),4.12(t,J＝5.7Hz,2H),3.90–3.65(m,1H),3.40–3.14(m,2H),2.97(s,3H),2.81(dd,J＝16.9,5.3Hz,1H),2.61(dd,J＝16.9,9.3Hz,1H),2.41–2.29(m,2H),1.99(s,6H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:177.45,161.08,159.95,157.09,140.93,137.63,137.12,134.82,129.16,128.70,128.59,125.65,124.35,121.25,113.21,107.41,97.52,77.50,70.28,65.35,51.85,40.85,39.42,37.52,22.72,21.18。
MS(ESI+):m/z＝547.2[M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝523.1[M-H]-,559.1[M+Cl]-.
化合物R2：(3S)-3-[4-({3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基}甲氧基)苯基]-己-4-炔酸(AMG-837)
如以下的实施例E1中所述得到该化合物，使用(3S)-3-(4-羟苯基)己-4-炔酸甲酯(0.733g，3.36mmol，实施例I15)，1-[3-(氯甲基)苯基]-4-(三氟甲基)苯(1.0g，3.69mmol，实施例I1)，以及适当比例的其他试剂和溶剂，将实施例F1的方法应用于上述方法的产物(1.4g),并使用适当比例的其它试剂和溶剂。得到为无定形固体的标题化合物(1.35g，总产率91.8％)。
频谱数据与文献数据一致：James Y.Hamilton,“Iridium-CatalyzedEnantioselective Allylic Alkynylation”,Angewandte Chemie Int.Ed.Eng.52(9)(2013),p.7532-7535:
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.68(s,4H),7.65(s,1H),7.55(dt,J＝6.8,2.2Hz,1H),7.51–7.44(m,2H),7.34–7.28(m,2H),6.98–6.92(m,2H),5.10(s,2H),4.10–4.00(m,1H),2.76(ddd,J＝22.5,15.7,7.6Hz,2H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H)。
中间体化合物：
用于制备本发明化合物的中间体化合物，以如下所述制备。
编号前为字母I的中间体化合物，涉及与本发明化合物的头部片段或尾部片段合成有关的合成片段。
编号前为字母E的中间体化合物，涉及为本发明化合物直接前体的次末端酯(penultimate ester)化合物。
实施例I1：1-[3-(氯甲基)苯基]-4-(三氟甲基)苯
将按以下实施例I2所述获得的{3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基}甲醇(1.5g，5.95mmol)在氩气气氛下溶于10ml无水二氯甲烷中，在搅拌的同时向其中缓慢滴加1.29ml(17.8mmol)的亚硫酰氯。搅拌过夜后，在减压下蒸馏出溶剂和过量的亚硫酰氯。经色谱纯化(硅胶60，230-400目，洗脱液：梯度从正己烷100％到正己烷-二氯甲烷4：1)，得到无色固体(1.04g，产率65％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.69(s,4H),7.61(s,1H),7.55(dt,J＝7.3,1.8Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),4.65(s,2H)。
实施例I2：{3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基}甲醇
根据J.B.Houze等人，“AMG 837:A potent,orally bioavailable GPR40agonist”,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters.22(2012)p.1267–1270中描述的方法获得。频谱数据与文献数据一致，例如WO 2005/118542 A1，第50页实施例11：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.68(s,4H),7.60(s,1H),7.51(dt,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.48–7.36(m,2H),4.76(s,2H)。
实施例I3：5-[(4-羟基苯基)亚甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮
将市售的4-羟基苯甲醛(500.0g，3.89mol，CAS[128-08-0])和市售的2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮(700g，4.76mol，CAS[2033-24-1])放置在10L反应器中，加入700ml甲苯和5.0L水，并将混合物在20℃至33℃下搅拌6小时。将反应器冷却至室温后，将反应期间形成的深黄色固体滤出，用水洗涤并在真空(+50℃，5mbar)下干燥至恒重。通过TLC分析(庚烷-乙酸乙酯3:1)显示没有起始材料(4-羟基苯甲醛)来确定反应的完成。产率：960g(97.4％)。
熔点：192.5-193.4℃(分解)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.95(s,1H)；8.26(s,1H)；8.23–8.13(m,2H)；6.97–6.86(m,2H)；1.73(s,6H)。
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:163.67；163.39；160.27；157.03；137.94；123.,06；115.84；109.89；103.94；26.87。
实施例I4：5-[(2-氟-4-羟基苯基)亚甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮
以与实施例I3类似的方式，从市售的氟-4-羟基苯甲醛(10.0g，70mmol，CAS[348-27-6])和市售的2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮(12.1g，82.5mmol，CAS[2033-24-1])获得标题产物(18.2g，产率98％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6))δ:11.23(s,1H),8.35(s,1H),8.21(t,J＝8.9Hz,1H),6.73(ddd,J＝15.1,10.8,2.4Hz,2H),1.75(s,6H)。
19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ:-106.10(dd,J＝12.7,9.0Hz)。
13C NMR(75MHz,DMSO-d6,DEPT 135°)δ:147.32(d,JC-F＝5.9Hz),134.68,112.38,102.67(d,JC-F＝24.6Hz),26.87(s)。
实施例I5：5-[1(R/S)-1-(4-羟苯基)丁-2-炔-1-基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮
将实施例I3中获得的5-[(4-羟基苯基)亚甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮(2.5g，10.1mmol)在氩气气氛下溶于干燥的四氢呋喃(40ml)中。在搅拌同时添加4-甲基吗啉(1.23g，12.2mmol)，并冷却至0℃，并缓慢滴加乙酰氯(0.8ml，11.1mmol)。在室温下搅拌30分钟后，滤出由此获得的4-甲基吗啉盐酸盐，并用10ml干燥的四氢呋喃洗涤。将由此获得的滤液冷却至0℃，并在氩气气氛下滴加22.0ml市售的1-丙炔基溴化镁(0.5M四氢呋喃溶液，22.0ml，11.0mmol，CAS[16466-97-0])，将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入20ml的2M氢氧化钠水溶液，并将反应混合物在60℃下再加热30分钟。然后将反应混合物再次冷却至0℃并用10ml的5M盐酸水溶液酸化。通过添加水(50ml)分离产物，并用加有乙酸乙酯(10％v/v)的甲苯萃取。有机相用1％盐酸溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发。获得琥珀油状的产物(3.0g，定量产率)。
MS(ESI+):m/z＝311.1[M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝287.1[M-H]-。
实施例I6：5-[1(R/S)-1-(2-氟-4-羟基苯基)丁-2-炔-1-基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮
以与实施例I5类似的方式，从实施例I4中获得的5-[(2-氟-4-羟苯基)亚甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮(8.2g，30.8mmol)，4-甲基吗啉(4.6g，45.5mmol)，乙酰氯(3.0ml，41.8mmol)，和市售的丙炔基溴化镁(0.5M四氢呋喃溶液，22.0ml，11.0mmol，CAS[16466-97-0])，得到标题产物。
MS(ESI+):m/z＝329.1[M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝305.1[M-H]-
实施例I7：(3R/S)-3-(4-羟苯基)己-4-炔酸
将实施例I5中获得的5-[1(R/S)-1-(4-羟基苯基)丁-2-炔-1-基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮(64.0g，222mmol)溶于N,N′-二甲基甲酰胺(300ml)和水(30ml)的混合物中，并在90℃加热18小时。在此期间，因为二氧化碳气泡从溶液中释放出来，可以观察到脱羧过程。然后冷却反应混合物，用水(1L)，盐水(0.5L)稀释，并用100ml的5％盐酸水溶液酸化，用叔丁基甲基醚(4×0.5L)分离反应产物。分离有机相，用盐水洗涤，干燥，通过色谱法(硅胶60，230-400目，洗脱液：庚烷-乙酸乙酯梯度从10:1到1:3)纯化残留物，得到透明浆液状的标题化合物33.2g(产率73％)。
MS(ESI-):m/z＝203.1[M-H]-,239.0[M+Cl]-。
实施例I8：(3R/S)-3-(2-氟-4-羟苯基)己-4-炔酸
以与实施例I7类似的方式，由实施例I6中得到的5-[1(R/S)-1-(2-氟-4-羟基苯基)丁-2-炔-1-基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮(6.0g，19.6mmol)得到浆液状的标题产物(43g，产率99％)。
MS(ESI-):m/z＝221.1[M-H]-,257.1[M+Cl]-.
实施例I9：(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸，与(1S,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇的盐
将实施例I7中得到的外消旋的(3R/S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸(187.4g，0.918mol)溶解在2.0L的乙腈中，在搅拌和70℃下加热的同时加入市售的(1S,2R)-(-)-顺式-1-氨基茚-2-醇(69.8g，0.467mol，CAS[126456-43-7])。在相同温度下继续搅拌和加热4小时，然后将产生的盐的悬浮液放置冷却至室温。冷却至+5℃后，将悬浮液过滤并用2×200ml冷(0℃)乙腈洗涤。所得沉淀物用1.1L的乙腈/水10：1混合物浸没，并在搅拌下加热至70℃，然后冷却，过滤并用冷乙腈洗涤，从而获得具有更高光学纯度的晶体。将最后一次重结晶操作再重复两次，依次用0.8L和0.6L的乙腈/水10：1混合物进行重结晶。最后，得到102.4g的盐，其非对映异构体过量＞98％，为无色固体(产率63％)。光学纯度通过手性HPLC测定(柱：Chiralpak Daicel IB-U 100×3.0mm；1.6μm；等梯度相92∶8(己烷+0.2％TFA：乙醇+0.2％TFA)；Rt＝5.67min时的标题主异构体(含量99.2％)；Rt＝4.94min时的相反异构体(含量0.8％)。根据文献数据(Shawn D.Walker“Development of a Scalable Synthesisof a GPR40 Receptor Agonist”,Organic Process Research and Development,15,(2011),p.570–580)，以及该化合物衍生物在体外对GPR40受体的活性，确定了标题旋光异构体3-(4-羟苯基)己-4-炔酸的构型为S。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.45–7.35(m,1H),7.28–7.17(m,3H),7.17–7.06(m,2H),6.73–6.62(m,2H),4.41(td,J＝5.6,3.2Hz,1H),4.27(d,J＝5.4Hz,1H),3.90(td,J＝7.4,2.5Hz,1H),3.03(dd,J＝16.2,5.8Hz,1H),2.84(dd,J＝16.2,3.1Hz,1H),2.39(ddd,J＝22.0,14.9,7.1Hz,2H),1.76(d,J＝2.4Hz,3H).
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:174.32,155.94,141.28,140.83,132.55,128.16,128.03,126.41,124.90,114.98(x2),82.18,77.05,71.30,57.52,45.69,39.07,33.42,3.35.
实施例I10：(3R)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸，与(1R,2S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇的盐
使用与实施例I9类似的方式，应用实施例I7中获得的外消旋(3R/S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸(120.0g，0.588mol)，市售的(1R,2S)-顺-1-氨基茚-2-醇(43.8g，0.294mol，CAS[136030-00-7])，以及与试剂的量相对应溶剂比例，得到该化合物。得到的标题化合物为无色固体，其光学纯度为>98％的非对映异构体过量(57.2g，产率55％)。由于实施例I9和实施例I10的化合物是互为异构体，因此它们的频谱数据相同。在相同的基础上确定标题旋光异构体的构型为异构体R。
实施例I11：(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸
将实施例I9中获得的(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸与(1S,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇的盐(35.3g，0.1mol)，在室温下用200ml的1M盐酸溶液和100ml的叔丁基甲基醚浸没，同时搅拌。30分钟后，起始盐发生溶解，形成的胺盐酸盐仍然溶解在水相中，游离酸产物进入有机相。分离水相和有机相。用3×50ml叔丁基甲基醚另外萃取水相。合并有机相，用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到定量(20.4g)产物，其频谱数据与实施例I7相同。如实施例I9中那样，通过在手性相上进行重复HPLC分析确认没有二次外消旋化(secondaryracemization)。光学纯度：＞98％。
实施例I12：(3R)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸
使用实施例I11中的条件和方法，从实施例I10中获得的(3R)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸的(1R,2S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇盐，定量获得标题产物。
实施例I13：(3R)-3-(2-氟-4-羟基苯基)己-4-炔酸
使用半制备柱Chiralpak Daicel IG 250×30mm；5.0μm和等梯度相92：8(己烷+0.2％TFA：乙醇+0.2％TFA)，在手性相上通过HPLC拆分，将实施例I8中获得的外消旋(3R/S)-3-(2-氟-4-羟基苯基)己-4-炔酸拆分为旋光异构体。使用对于流动相和分析柱Chiralpak Daicel IG-3 250×2.1mm；3.0μm相类似的条件进行控制分辨率。本异构体的保留时间为Rt＝3.551min。根据该化合物的衍生物在体外对GPR40受体的活性，确定3-(4-羟苯基)己-4-炔酸异构体的构型为异构体R。得到光学纯度>98％e.e.的该化合物50mg，其频谱数据与实施例I8相同。
实施例I14：(3S)-3-(2-氟-4-羟基苯基)己-4-炔酸
如在实施例I13中，得到光学纯度>98％e.e.的标题产物，其量为45mg。本异构体的保留时间Rt＝3.118min(分析柱Chiralpak Daicel IG-3 250×2.1mm；3.0μm，等梯度相92：8(己烷+0.2％TFA：乙醇+0.2％TFA)。根据该化合物的衍生物在体外对GPR40受体的活性，确定(3S)-3-(2-氟-4-羟苯基)己-4-炔酸的标题异构体的构型为异构体S。频谱数据与实施例I8相同。
实施例I15：(3S)-3-(4-羟苯基)己-4-炔酸甲酯
将实施例I9中获得的(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸与(1S,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇的盐(25.1g，71mmol)用125ml气态氯化氢在甲醇中的冷(+4℃)溶液(58g气态氯化氢/865ml甲醇)浸没，并在25℃搅拌18小时。在此期间，所有起始原料均已溶解。蒸发反应溶液，直到出现白色固体，用200ml叔丁基甲基醚浸没。滤出获得的胺盐酸盐沉淀，并用叔丁基甲基醚(50ml)和庚烷(50ml)洗涤。将滤液转移到分液漏斗中，用水(2×100ml)，6％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。定量得到浅黄色浆液状的标题产物(15.5g)。
应用上述条件，并以实施例I11的(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸为起始材料，可以得到相同的产物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.25–7.18(m,2H),6.81–6.73(m,2H),5.73(s(br),1H),4.04(ddd,J＝8.2,4.9,2.4Hz,1H),3.67(s,3H),2.71(qd,J＝15.2,7.7Hz,2H),1.82(d,J＝2.4Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.21,154.90,133.12,128.60,115.56,79.70,79.02,52.01,43.58,33.58,3.76。
MS(ESI+):m/z＝241.1[M+Na]+。
实施例I16：(3R)-3-(4-羟苯基)己-4-炔酸甲酯
使用实施例I10中获得的(3R)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸与(1R,2S)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇的盐作为起始材料，以及实施例I15的条件，得到标题产物。其频谱数据与实施例I15相同。
实施例I17：(3R)-3-(2-氟-4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯
使用实施例I13中获得的(3R)-3-(2-氟-4-羟基苯基)己-4-炔酸作为起始材料，以及实施例I15的条件，得到标题产物。
MS(ESI+):m/z＝259.1[M+Na]+.
实施例I18：(3S)-3-(2-氟-4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯
使用实施例I14中获得的(3S)-3-(2-氟-4-羟基苯基)己-4-炔酸作为起始材料，以及实施例I15的条件，得到标题产物。
MS(ESI+):m/z＝259.1[M+Na]+.
实施例I19：2,3-二甲基丁-2-烯酸乙酯
将市售的2-膦酰丙酸三乙酯(22.5ml，103mmol，CAS[3699-66-9])在氩气气氛下置于无水四氢呋喃(65ml)中，冷却至-76℃，在搅拌下缓慢逐滴加正丁基锂在己烷中的2.5M溶液(39.2ml，98mmol)。沉淀出无色固体，将反应混合物温热至0℃。将丙酮滴加到反应混合物(14.4ml，196mmol)中，并将反应容器的内容物在室温下搅拌24小时。通过加入100ml的3％硫酸水溶液分离反应产物，并用乙醚萃取。分离有机层，用水，6％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤两次，在30℃和400mbar下在蒸发器上干燥并浓缩。在减压下蒸馏残留物，收集在59-62℃和5.3-5.6mbar压力范围内蒸馏的产物馏分，得到11.2g的无色液体(产率80％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.19(q,J＝7.1Hz,2H),2.00(d,J＝1.3Hz,3H),1.85(s,3H),1.80(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:169.90,142.77,122.76,60.09,22.92,22.45,15.75,14.43。
实施例I20：2,3-二甲基丁-2-烯-1-醇
将氢化铝锂(5.69g，142mmol)在氩气气氛下置于10ml无水四氢呋喃中，并以使反应混合物保持在沸点以下的速度，缓慢滴加实施例I19中获得的2,3-二甲基丁-2-烯酸乙酯(8.4g，129mmol)在四氢呋喃中的溶液30ml。滴加完成后，将反应容器中的内容物再搅拌10分钟，然后冷却至0℃，并通过加入200ml叔丁基甲基醚并逐渐加入冰(10g)来分解多余的氢化铝锂。用另一份叔丁基甲基醚(200ml)稀释反应混合物，并通过加入0.5L的50％氢氧化钠水溶液消化不溶性铝盐。将反应混合物转移至分液漏斗。分离有机相，用50％氢氧化钠水溶液(100ml)，6％硫酸氢钾水溶液和盐水洗涤，并干燥。通过减压蒸馏分离得到无色液体形式的标题产物8.2g(产率63％，在2.9mbar压力下沸点为48-49℃)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.12(s,2H),1.74(s,6H),1.69(s,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:129.16,127.47,63.89,20.88,20.00,16.60。
实施例I21：(2R/S)-2,3-二甲基丁-1-醇
将市售的2,3-二甲基-1-丁烯(6ml，4.08g，47mmol，CAS[563-78-0])溶解在无水四氢呋喃(10ml)中，在搅拌的同时加入9-硼双环[3.3.1]壬烷(9-BBN，50mmol)的0.5四氢呋喃溶液100ml，并冷却至0℃。然后在室温下搅拌反应容器的内容物2.5小时。将反应混合物再次冷却至0℃，并小心地逐滴加入60ml的3M氢氧化钠水溶液和60ml 30％过氧化氢水溶液。在室温下继续搅拌1.5小时。反应产物用乙醚(100ml)萃取分离。分离有机相，用5％亚硫酸钠水溶液和盐水洗涤，在40℃和100mbar压力下干燥并浓缩。在减压下蒸馏残留物，收集在3mbar压力下50℃蒸馏的馏分，得到2.0g(42％收率)的标题产物，其为无色液体形式。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.59(dd,J＝10.6,5.9Hz,1H),3.44(dd,J＝10.6,7.0Hz,1H),1.70(dtd,J＝13.7,6.8,5.1Hz,1H),1.59–1.42(m,1H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H),0.86(d,J＝7.0Hz,3H),0.84(d,J＝7.0Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:66.64,41.56,28.99,20.73,18.12,12.65。
实施例I22：1-溴-4-(2,2-二甲基丙氧基)苯
将新戊醇(2,2-二甲基-1-丙醇，2.93ml，27mmol)溶于50ml的干燥N,N’-二甲基甲酰胺中。将溶液冷却至0℃，在搅拌的同时加入三乙胺(3.78ml，27mmol)，然后缓慢滴加甲磺酰氯(1.94ml，25mmol)。形成三乙胺盐酸盐沉淀后，在不冷却的情况下将反应容器中的内容物再搅拌30min，然后加入市售的4-溴苯酚(3.53g，20mmol，CAS[106-41-2])、四丁基碘化铵(0.923g，2.5mmol)和碳酸铯(18.5g，56.2mmol)，并将反应混合物加热至80℃，同时用氩气吹扫15分钟。然后将反应混合物的温度升至130℃，并继续搅拌18小时。冷却后，通过加入水(150ml)分离反应产物，并用乙醚萃取。分离有机相，用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥，浓缩并通过色谱法纯化(硅胶60，230–400目，洗脱液：庚烷-乙酸乙酯梯度为20:1到8:1)。得到无色油状的标题化合物(3.66g，产率75％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.37–7.30(m,2H),6.79–6.72(m,2H),3.53(s,2H),1.01(s,9H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:158.86,132.26,116.46,112.58,78.27,32.03,26.71。
实施例I23：4-(2,2-二甲基丙氧基)苯甲醛
将实施例I22中获得的1-溴-4-(2,2-二甲基丙氧基)苯(4.54g，18.7mmol)在氩气气氛下溶于15ml无水四氢呋喃中并冷却至0℃。在该温度下，加入1.3M异丙基氯化镁-氯化锂络合物的四氢呋喃溶液(1.64ml，6.91mmol)，并在20分钟后加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(1.7ml，13.8mmol)。在相同温度下继续搅拌1小时。随后，加入4ml无水N,N′-二甲基甲酰胺，并在相同温度下继续搅拌1小时。加入水(50ml)淬灭反应。通过用乙酸乙酯/乙醚1：1混合物萃取来分离反应产物。分离有机相，用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥，浓缩并通过色谱法纯化(硅胶60，230–400目，洗脱液：庚烷-乙酸乙酯梯度从20：1到4：1)。获得无色油状的标题化合物(3.40g，产率95％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:9.87(s,1H),7.86–7.78(m,2H),7.05–6.96(m,2H),3.67(s,2H),1.05(s,9H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:190.75,164.66,131.97,129.81,114.83,78.19,31.91,26.55。
实施例I24：2-{[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-亚甲基}丙-1,3-二酸二甲酯
将实施例I23中获得的4-(2,2-二甲基丙氧基)苯甲醛(3.59g，18.7mmol)溶于苯(25ml)中，加入丙二酸二乙酯(2.24ml，19.6mmol)，哌啶(0.184ml，1.87mmol)和乙酸(0.101ml，1.77mmol)，在搅拌的同时全部回流，同时除去反应中形成的水(迪安-斯脱克分水器(Dean-Stark trap))18小时。随后，将反应混合物蒸发并通过色谱法纯化(硅胶60，230-400目，洗脱液：庚烷-乙酸乙酯梯度从20：1到4：1)。得到无色油状的标题产物(1.86g，产率31％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.71(s,1H),7.40–7.34(m,2H),6.92–6.86(m,2H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),3.61(s,2H),1.03(s,9H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:167.70,164.93,161.85,142.81,131.60,125.10,122.67,114.99,78.05,52.63,52.53,31.93,26.61。
实施例I25：2-[(1R/S)-1-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]丁-2-炔-1-基]丙-1,3-二酸二甲酯
从实施例I24中获得的2-{[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]-亚甲基}丙-1，3-二酸二甲酯(830mg，2.71mmol)开始，在如实施例I5的条件下制备标题产物。除了省略第一步酰化外，其他试剂的量与起始化合物成比例。产量850mg(91％)。
MS(ESI+):m/z＝715.3[2M+Na]+.
实施例I26：2-[(1R/S)-1-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]丁-2-炔-1-基]丙-二酸
将在实施例I25中获得的2-[(1R/S)-1-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]丁-2-炔-1-基]丙-1,3-二酸二甲酯(850mg 2,45mmol)溶于四氢呋喃(20ml)和甲醇(10ml)的混合物中，加入1.03g(24.5mmol)单水氢氧化锂在10ml水溶液，并在25℃搅拌反应容器中的内容物18小时。通过TLC监测产物的形成(100％乙酸乙酯：起始化合物(Rf＝0.8)消失，并且形成极性大大提高的新产物(Rf＝0.05))。用3％硫酸水溶液酸化反应混合物，并用添加有5vol.％甲醇的乙酸乙酯充分萃取后，分离出反应产物。合并的有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩。获得黄色油状的粗产物(730mg，产率94％)，无需纯化即可用于下一反应步骤。
实施例I27：2(E)-4-甲基戊-2,4-二烯酸甲酯
将甲基丙烯醛(6.81g，87.4mmol，CAS[78-79-5])和(三苯基膦烯)-乙酸甲酯(50.0g，147mmol，CAS[2605-67-6])在氩气气氛下于无水四氢呋喃中搅拌，并在60℃加热24小时。随后一半体积(100ml)的四氢呋喃在减压下蒸发，并用200ml正己烷代替。过滤反应的固体副产物，并用50ml含有5％(v/v)乙酸乙酯的正己烷洗涤。将滤液在40℃/150mbar下浓缩成油，然后在65-70℃的温度范围和8-7mbar的压力范围下蒸馏。得到无色油状的产物，其量为8.66g(产率68.6％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.37(dd,J＝15.8,0.5Hz,1H),5.88(d,J＝15.8Hz,1H),5.35(ddd,J＝5.0,2.4,1.2Hz,2H),3.76(s,3H),1.89(dd,J＝1.4,0.8Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:167.59,147.29,140.59,124.38,118.42,51.59,18.09。
实施例I28：2(E)-4-甲基戊-2,4-二烯-1-醇
将实施例I27中获得的2(E)-4-甲基戊-2,4-二烯酸甲酯(2.89g，22.9mmol)在氩气气氛下溶于70ml干燥的二氯甲烷中，搅拌的同时在-78℃下逐滴加入71ml的1M二异丁基氢化铝己烷溶液(71.0mmol，CAS[1191-15-7])。将反应混合物在这些条件下保持3小时。此时间之后，TLC(庚烷/乙酸乙酯5：1)显示起始化合物完全消失。通过用乙醚萃取分离反应产物。干燥浓缩后的有机相通过色谱纯化(硅胶60 230–400目，洗脱液：庚烷-乙酸乙酯梯度从20：1到4：1)。得到无色液体的标题产物(2.1g，产率93％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:6.43–6.25(m,1H),5.90–5.72(m,1H),5.06–4.93(m,2H),4.28–4.17(m,2H),1.87–1.84(m,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:141.48,134.20,128.56,116.91,63.64,18.65。
实施例E1：(3S)-3-(4-丙氧基苯基)己-4-炔酸甲酯
将实施例I15中获得的(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯(125mg，0.573mmol)和市售的1-溴丙烷(0.52ml，5.73mmol，CAS[106-94-5])溶于无水N,N′-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入碳酸铯(377mg，1.15mmol)，整体在50℃下搅拌18小时。加入水(50ml)淬灭反应。用乙醚和乙酸乙酯1∶1的混合物(50ml)萃取产物。有机相用3％硫酸水溶液，水和盐水洗涤，干燥并浓缩。产物通过色谱纯化(硅胶60，230-400目，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯梯度从100∶1到20∶1)。得到无色浆液状的标题产物(130mg，产率87％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.32–7.21(m,2H),6.90–6.77(m,2H),4.11–3.99(m,1H),3.89(t,J＝6.0Hz,2H),3.66(s,3H),2.82–2.58(m,2H),1.82(d,J＝2.4Hz,3H),1.85–1.72(m,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:171.66,158.30,133.12,128.36,114.67,79.82,78.78,69.63,51.74,43.53,33.57,22.70,10.61,3.72。
MS(ESI+):m/z＝283.1[M+Na]+,299.1[M+K]+。
实施例E2：(3S)-3-[4-(己氧基)苯基]己-4-炔酸甲酯
在实施例E1中所述的条件下，起始于(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯(125mg，0.573mmol，实施例I15)，市售的1-溴己烷(0.82ml，5.73mmol，CAS[111-25-1])，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到无色浆液状的标题产物(132mg，产率76％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.31–7.22(m,2H),6.89–6.77(m,2H),4.05(ddq,J＝9.3,7.2,2.3Hz,1H),3.92(t,J＝6.6Hz,2H),3.65(s,3H),2.70(qd,J＝15.2,7.7Hz,2H),1.82(d,J＝2.4Hz,3H),1.80–1.71(m,2H),1.52–1.38(m,2H),1.38–1.24(m,4H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:171.67,158.32,133.11,128.36,114.68,79.83,78.78,68.14,51.74,43.54,33.58,31.70,29.38,25.85,22.71,14.12,3.73。
MS(ESI+):m/z＝325.2[M+Na]+,341.1[M+K]+。
实施例E3：(3S)-3-[4-(庚氧基)苯基]己-4-炔酸甲酯
在实施例E1中所述的条件下，起始于(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯(125mg，0.573，实施例I15)，市售的1-溴庚烷(0.9ml，5.73mmol，CAS[629-04-9])，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到无色浆液状的标题产物(153mg，产率84％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.31–7.23(m,2H),6.87–6.79(m,2H),4.05(ddq,J＝9.4,4.8,2.4Hz,1H),3.92(t,J＝6.6Hz,2H),3.65(s,3H),2.70(qd,J＝15.2,7.7Hz,2H),1.82(d,J＝2.4Hz,3H),1.87–1.69(m,2H),1.52–1.22(m,8H),0.89(t,J＝6.0Hz,3H)。
3C NMR(75MHz,CDCl3)δ:171.65,158.31,133.09,128.35,114.66,79.82,78.76,68.12,51.72,43.53,33.57,31.89,29.40,29.16,26.12,22.70,14.15,3.71。
MS(ESI+):m/z＝317.2[M+H]+,339.2[M+Na]+,355.2[M+K]+。
实施例E4：(3S)-3-[4-(3-(甲基丁氧基)苯基]己-4-炔酸甲酯
在实施例E1中所述的条件下，起始于(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯(2.05g，9.39mmol，实施例I15)，市售的1-溴-3-甲基丁烷(0.9ml，5.73mmol，CAS[107-82-4])，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到浆液状的标题产物(2.47g，产率91％)。
MS(ESI+):m/z＝311.2[M+Na]+。
实施例E5：(3S)-3-{4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]苯基}己-4-炔酸甲酯
在实施例E1中所述的条件下，起始于(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯(3.03g，13.9mmol，实施例I15)，市售的1-溴-3-甲基-2-丁烯(2.25ml，19.4mmol，CAS[870-63-3])，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到浆液状的标题产物(3.93g，99％产率)。
MS(ESI+):m/z＝309.1[M+Na]+,325.1[M+K]+。
实施例E6：(3R)-3-{4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]苯基}己-4-炔酸甲酯
在实施例E1中所述的条件下，起始于(3R)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯(0.303g，13.9mmol，实施例I16)，市售的1-溴-3-甲基-2-丁烯(0.225ml，1.94mmol，CAS[870-63-3])，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到浆液状的标题产物(0.331g，产率83％)。
MS(ESI+):m/z＝309.1[M+Na]+,325.1[M+K]+。
实施例E7：(3R)-3-{2-氟-4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]苯基}己-4-炔酸甲酯
在实施例E1中所述的条件下，起始于(3R)-3-(2-氟-4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯(50mg，0.212mmol，实施例I17)，市售的1,3-溴-3-甲基-2-丁烯(0.25ml，2.2mmol，CAS[870-63-3])，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到浆液状的标题产物(32mg，产率49％)。
MS(ESI+):m/z＝327.1[M+Na]+。
实施例E8：(3S)-3-{2-氟-4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]苯基}己-4-炔酸甲酯
在实施例E1中所述的条件下，起始于(3S)-3-(2-氟-4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯(45mg，0.191mmol，实施例I18)，市售的1,3-溴-3-甲基-2-丁烯(0.25ml，2.2mmol，CAS[870-63-3])，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到浆液状的标题产物(44mg，76％产率)。
MS(ESI+):m/z＝327.1[M+Na]+。
实施例E9：(3S)-3-[4-(2-乙基丁氧基)苯基]己-4-炔酸甲酯
在实施例E1中所述的条件下，起始于(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯(0.30g，1.37mmol，实施例I15)，市售的1-溴-2-乙基丁烷(0.397ml，1.94mmol，CAS[3814-34-4])，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到油状的标题产物(0.37g，产率89％)。
MS(ESI+):m/z＝325.2[M+Na]+。
实施例E10：(3S)-3-[4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]己-4-炔酸甲酯
在实施例E1中所述的条件下，起始于(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯(300mg，1.37mmol，实施例I15)，市售的1-溴-4,4,4-三氟丁烷(0.431ml，3.44mmol，CAS[406-81-5])，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到油状的标题产物(451mg，产率100％)。
MS(ESI+):m/z＝351.1[M+Na]+。
实施例E11：(3S)-3-{4-[(5,5,5-三氟戊基)氧基]苯基}己-4-炔酸甲酯
在实施例E1中所述的条件下，起始于(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯(300mg，1.37mmol，实施例I15)，市售的5-溴-1,1,1-三氟戊烷(0.488ml，3.44mmol，CAS[54932-74-0])，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到油状的标题产物(470mg，100％产率)。
MS(ESI+):m/z＝365.1[M+Na]+。
实施例E12：(3S)-3-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]己-4-炔酸甲酯
在实施例E1中所述的条件下，起始于(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯(400mg，1.83mmol，实施例I15)，市售的1-溴-2-甲基丙烷(1.01g，7.36mmol，CAS[78-77-3])，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到油状的标题产物(460mg，产率92％)。，
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.30–7.22(m,2H),6.87–6.79(m,2H),4.09–4.00(m,1H),3.69(d,J＝6.5Hz,2H),3.66(s,3H),2.70(qd,J＝15.2,7.7Hz,2H),2.14–1.99(m,1H),1.82(d,J＝2.4Hz,3H),1.01(d,J＝6.7Hz,6H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:171.70,158.45,133.11,131.02,128.36,114.72,79.84,78.79,74.61,51.76,43.54,33.59,28.39,19.37,3.73。
MS(ESI+):m/z＝297.1[M+Na]+。
实施例E13：(3S)-3-{4-[(2R/S)-2-甲基丁氧基]苯基}己-4-炔酸甲酯
将实施例I15中获得的(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯(300mg，1.37mmol)在氩气气氛下溶于10ml干燥的四氢呋喃中，加入三苯膦(728mg，2.75)和市售的2-甲基-1-丁醇(0.754ml，6.87mmol，CAS[137-32-6])，在搅拌的同时滴加偶氮二羧酸二异丙酯(0.674ml，3.44mmol)，以保持反应混合物刚好低于其沸点的速率滴加。添加完成后，将反应混合物在50℃再加热30分钟，然后用30ml水淬灭。用乙醚/乙酸乙酯1∶1混合物(50ml)萃取产物。有机相用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。产物通过色谱法纯化(硅胶，230-400目，洗脱液：庚烷-乙酸乙酯梯度从100∶1到20∶1)。得到浅黄色浆液状的标题产物(312mg，产率79％)。
MS(ESI+):m/z＝311.1[M+Na]+。
实施例E14：(3S)-3-{4-[(2S)-2-甲基丁氧基]苯基}己-4-炔酸甲酯
在实施例E13中所述的条件下，起始于(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯(400mg，1.83mmol，实施例I15)，市售的(S)-2-甲基-1-丁醇(1.0ml，9.12mmol，CAS[1565-80-6])，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到油状的标题产物(150mg，产率29％)。
MS(ESI+):m/z＝311.1[M+Na]+。
实施例E15：(3S)-3-(4-{[(2E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基]氧基}苯基)己-4-炔酸甲酯
在实施例E13中所述的条件下，起始于(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯(400mg，1.83mmol，实施例I15)，市售的反式3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-醇(香叶醇，0.566g，3.67mmol，CAS[1565-80-6])，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到油状的标题产物(364mg，产率56％)，，
MS(ESI+):m/z＝377.2[M+Na]+。
实施例E16：(3R)-3-(4-{[(2E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基]氧基}苯基)己-4-炔酸甲酯
在实施例E13中所述的条件下，起始于(3R)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯(400mg，1.83mmol，实施例I16)，市售的反式3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-醇(香叶醇，0.566g，3.67mmol，CAS[1565-80-6])，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到油状的标题产物(292mg，产率45％)。
MS(ESI+):m/z＝377.2[M+Na]+。
实施例E17：(3S)-3-(4-{[(2Z)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基]氧基}苯基)己-4-炔酸甲酯
在实施例E13中所述的条件下，起始于(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯(400mg，1.83mmol，实施例I15)，市售的(Z)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯-1-醇(神经醇，0.874g，5.5mmol，CAS[106-25-2])，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到油状的标题产物(368mg，产率57％)。
MS(ESI+):m/z＝377.2[M+Na]+。
实施例E18：(3S)-3-(4-{[(3R)-3,7-二甲基辛-6-烯-1-基]氧基}苯基)己-4-炔酸甲酯
在实施例E13中所述的条件下，起始于(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯(400mg，1.83mmol，实施例I15)，市售的(R)-(+)-香茅醇(0.584g，3.67mmol，CAS[1117-61-9])，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到油状的标题产物(330mg，产率51％)。
MS(ESI+):m/z＝379.2[M+Na]+。
实施例E19：(3S)-3-(4-{[(3S)-3,7-二甲基辛-6-烯-1-基]氧基}苯基)己-4-炔酸甲酯
在实施例E13中所述的条件下，起始于(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯(400mg，1.83mmol，实施例I15)，市售的(S)-(-)-香茅醇(0.877g，5.5mmol，CAS[1117-61-9])和其他适当比例试剂和溶剂，得到油状的标题产物(395mg，产率61％)。
MS(ESI+):m/z＝379.2[M+Na]+。
实施例E20：(3R/S)-3-(4-{[(2E,6E)-3,7,11-三甲基十二烷-2,6,10-三烯-1-基]氧}苯基)己-4-炔酸甲酯
在实施例E13中所述的条件下，起始于(3R/S)-3-(4-羟基-苯基)-己-4-炔酸(150mg，0.67mmol，实施例I7，在实施例I15的条件下被酯化)，市售的反式,反式-法呢醇(0.271g，1.17mmol，CAS 106-28-5])，以及适当比例的其它试剂和溶剂。得到油状的标题产物(204mg，外消旋体，产率70％)。
MS(ESI+):m/z＝445.3[M+Na]+。
实施例E21：(3S)-3-{4-[(2,3-二甲基丁-2-烯-1-基)氧基]-苯基}己-4-炔酸甲酯
在实施例E13中所述的条件下，起始于(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯(1.6mg，7.33mmol，实施例I15)，2,3-二甲基丁-2-烯-1-醇(1.47g，14.7mmol，在实施例I20中获得)，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到油状的标题产物(850mg，产率39％)。
MS(ESI+):m/z＝323.2[M+Na]+,623.3[2M+Na]+。
实施例E22：(3S)-3-[4-(戊-3-炔-1-基氧基)苯基]己-4-炔酸甲酯
在实施例E13中所述的条件下，起始于(3S)-3-(4-羟苯基)己-4-炔酸甲酯(140mg，0.641mmol，实施例I15)，市售的3-戊炔-1-醇(0.540g，6.41mmol，CAS[10229-10-4])，以及适当比例的其它试剂和溶剂。得到油状的标题产物(109mg，产率60％)。
MS(ESI+):m/z＝307.1[M+Na]+。
实施例E23：(3S)-3-[4-(戊-2-炔-1-基氧基)苯基]己-4-炔酸甲酯
在实施例E13中所述的条件下，起始于(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯(300mg，1.37mmol，实施例I15)，市售的2-戊炔-1-醇(0.590g，6.87mmol，CAS[6261-22-9])，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到油状的标题产物(139mg，36％产率)。
MS(ESI+):m/z＝307.1[M+Na]+。
实施例E24：(3S)-3-{4-[(2E)-己-2-烯-1-基氧基]苯基}己-4-炔酸甲酯
在实施例E13中所述的条件下，起始于(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯(300mg，1.37mmol，实施例I15)，市售的反式-2-己烯-1-醇(0.725g，6.87mmol，CAS[928-95-0])，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到油状的标题产物(256mg，产率62％)。
MS(ESI+):m/z＝323.2[M+Na]+。
实施例E25：(3S)-3-[4-(戊-4-烯-1-基氧基)苯基]己-4-炔酸甲酯
在实施例E13中所述的条件下，起始于(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯(300mg，1.37mmol，实施例I15)，市售的4-戊烯-1-醇(0.237g，2.75mmol，CAS[821-09-0])，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到油状的标题产物(291mg，产率74％)。
MS(ESI+):m/z＝309.1[M+Na]+。
实施例E26：(3S)-3-{4-[(2E,4E)-己-2,4-二烯-1-基氧基]-苯基}己-4-炔酸甲酯
在实施例E13中所述的条件下，起始于(3S)-3-(4-羟苯基)己-4-炔酸甲酯(300mg，1.37mmol，实施例I15)，市售的反式，反式-2,4-己二-1-醇(0.167g，1.65mmol，CAS[17102-64-6])，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到浆状的标题产物(342mg，产率83％)。
MS(ESI+):m/z＝321.1[M+Na]+。
实施例E27：(3S)-3-{4-[(2R/S)-戊-2-基氧基]苯基}-己-4-炔酸甲酯
在实施例E13中所述的条件下，起始于(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯(300mg，1.37mmol，实施例I15)，市售的2-戊醇(0.148g，1.65mmol，CAS[6032-29-7])，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到浆液状的标题产物(312mg，79％产率)。
MS(ESI+):m/z＝311.1[M+Na]+。
实施例E28：(3S)-3-(4-{[(3R/S)-3-甲基戊基]氧基}苯基)己-4-炔酸甲酯
在实施例E13中所述的条件下，起始于(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯(300mg，1.37mmol，实施例I15)，市售的3-甲基-1-戊醇(0.248g，2.75mmol，CAS[589-35-5])，以及适当比例的其它试剂和溶剂。得到浆液状的标题产物(332mg，80％产率)。
MS(ESI+):m/z＝325.2[M+Na]+。
实施例E29：(3S)-3-[4-(戊-3-基氧基)苯基]己-4-炔酸甲酯
在实施例E13中所述的条件下，起始于(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯(140mg，0.641mmol，实施例I15)，市售的3-戊醇(0.577g，6.41mmol，CAS[584-02-1])，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到浆液状的标题产物(100mg，54％产率)。
MS(ESI+):m/z＝311.1[M+Na]+。
实施例E30：(3S)-3-[4-(3,3-二甲基丁氧基)苯基]己-4-炔酸甲酯
在实施例E13中所述的条件下，起始于(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯(178mg，0.816mmol，实施例I15)，市售的3,3-二甲基-1-丁醇(0.344g，3.26mmol，CAS[624-95-3])，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到浆液状的标题产物(120mg，产率49％)。
MS(ESI+):m/z＝325.2[M+Na]+。
实施例E31：(3S)-3-{4-[(2R/S)-2,3-二甲基丁氧基]苯基}己-4-炔酸甲酯
在实施例E13中所述的条件下，起始于(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯(1.4g，6.41mmol，实施例I15)，(2R/S)-2,3-二甲基丁基-1-醇(1.30g，12.7mmol，在实施例I21中获得)，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到油状的标题产物(1200mg，产率62％)。
MS(ESI+):m/z＝325.2[M+Na]+。
实施例E32：(3S)-3-{4-[(3-甲基丁-3-烯-1-基)氧基]-苯基}己-4-炔酸甲酯
在实施例E13中所述的条件下，起始于(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯(450mg，2.06mmol，实施例I15)，市售的3-甲基-3-丁烯-1-醇(0.512g，5.94mmol，CAS[763-32-6])，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到浆液状的标题产物(370mg，产率63％)。
MS(ESI+):m/z＝309.1[M+Na]+。
实施例E33：(3S)-3-(4-{[(2R/S)-3-甲基丁-2-基]氧基}苯基)己-4-炔酸甲酯
在实施例E13所述的条件下，起始于(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯(500mg，2.29mmol，实施例I15)，市售的3-甲基-2-丁醇(0.453g，5.04mmol，CAS[598-75-4])，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到浆液状的标题产物(407mg，产率62％)。
MS(ESI+):m/z＝311.2[M+Na]+。
实施例E34：(3S)-3-{4-[(2R)-丁基-2-基氧基]苯基}己-4-炔酸甲酯
在实施例E13中所述的条件下，起始于(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯(500mg，2.29mmol，实施例I15)，市售的(S)-(+)-2-丁醇(0.401g，5.36mmol，CAS[4221-99-2])，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到浆液状的标题产物(415mg，66％产率)。
MS(ESI+):m/z＝297.1[M+Na]+。
实施例E35：(3S)-3-{4-[(2S)-丁-2-基氧基]苯基}己-4-炔酸甲酯
在实施例E13中所述的条件下，起始于(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸甲酯(500mg，2.29mmol，实施例I15)，市售的(R)-(-)-2-丁醇(0.401g，5.36mmol，[14898-79-4])，以及适当比例的其它试剂和溶剂得到浆液状的标题产物(369mg，产率59％)。
MS(ESI+):m/z＝297.1[M+Na]+。
实施例E36：(3S)-3-(4-{[(2E)-4-甲基戊-2,4-二烯-1-基]氧基}苯基)己-4-炔酸甲酯
在实施例E13中所述的条件下，起始于(3S)-3-(4-羟苯基)己-4-炔酸甲酯(2.97g，13.6mmol，实施例I15)，2(E)-4-甲基戊-2,4-二烯-1-醇(2.0g，20.4mmol，从实施例I28获得)，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到油状的标题产物(2.11g，产率52％)。
MS(ESI+):m/z＝321.1[M+Na]+。
实施例E37：(3S)-3-(4-丁氧基苯基)己-4-炔酸丁酯
将实施例I11中获得的(3S)-3-(4-羟基苯基)己-4-酸(244mg，1.19mmol)和市售的1-溴丁烷(0.9ml，8.36mmol，CAS[109-65-9])溶于干燥N,N′-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入碳酸铯(1.0g，3.04mmol)，并将其在50℃下整体搅拌18小时。用水(50ml)淬灭反应。用乙醚/乙酸乙酯1∶1混合物(50ml)萃取产物。有机相用3％硫酸水溶液，水和盐水洗涤，干燥并浓缩。产物通过色谱纯化(硅胶60，230-400目，洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯梯度为100∶1到20∶1)。得到淡黄色浆液状的标题产物(275mg，73％产率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.31–7.22(m,2H),6.87–6.79(m,2H),4.18–3.99(m,1H),4.07(t,J＝6.6Hz,2H),3.94(t,J＝6.6Hz,2H),2.69(qd,J＝15.0,7.7Hz,2H),1.82(d,J＝2.4Hz,3H),1.81–1.69(m,2H),1.62–1.42(m,4H),1.41–1.23(m,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:171.42,158.29,133.13,128.40,114.64,79.89,78.76,67.81,64.53,43.81,33.69,31.47,30.78,19.38,19.19,13.97,13.82,3.77。
MS(ESI+):m/z＝339.1[M+Na]+,355.2[M+K]+,655.4[2M+Na]+。
实施例E38：(3S)-3-[4-(戊氧基)苯基]己-4-炔酸戊酯
在实施例E37中所述的条件下，起始于(3S)-3-(4-羟苯基)己-4-炔酸(142mg，0.697mmol，实施例I11)，市售的1-溴戊烷(615mg，4.07mmol，CAS[110-53-2])，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到油状的标题产物(225mg，94％产率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.31–7.22(m,2H),6.87–6.79(m,2H),4.06(t,J＝6.7Hz,2H),4.10–3.99(m,1H),3.92(t,J＝6.3Hz,2H),2.69(qd,J＝15.0,7.7Hz,2H),1.82(d,J＝2.4Hz,3H),1.80–1.71(m,2H),1.66–1.52(m,2H),1.51–1.21(m,8H),0.98–0.82(m,6H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:171.42,158.28,133.13,128.40,114.63,79.90,78.75,68.11,64.84,43.80,33.68,29.11,28.44,28.34,28.13,22.59,22.44,14.15,14.08,3.78。
MS(ESI+):m/z＝367.2[M+Na]+。
实施例E39：(3R/S)-3-[4-(3-甲基丁氧基)苯基]-己-4-炔酸3-甲基丁酯
在实施例E37中所述的条件下，起始于(3R/S)-3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸(200mg，0.979mmol，实施例I7)，市售的1-溴-3-甲基丁烷(0.3ml，2.45mmol，CAS[107-82-4])，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到油状的标题产物(327mg，定量产率)。
MS(ESI+):m/z＝367.2[M+Na]+,711.5[2M+Na]+。
本发明的最终化合物
制备本发明式(I)化合物的代表性实施例如下。
编号前为字母F的化合物实施例，涉及游离酸形式的本发明化合物。
编号前为字母S的化合物实施例，涉及盐形式的本发明化合物。
实施例F1：(3S)-3-(4-丙氧基苯基)己-4-炔酸
将实施例E1中获得的(3S)-3-(4-丙氧基苯基)己-4-炔酸甲酯(130mg，0.499mmol)溶于四氢呋喃(20ml)和甲醇(10ml)的混合物中。在搅拌的同时加入120mg(2.86mmol)单水氢氧化锂，并在搅拌下将反应混合物在40℃加热18小时。加入二乙醚(20ml)淬灭反应，并用3％硫酸水溶液(20ml)酸化，产物用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。分离有机相，用盐水洗涤并干燥。蒸发后，残留物通过色谱纯化(硅胶，230-400目，洗脱液：庚烷-乙酸乙酯梯度从5：1到1：1)，得到73mg的产物(无定形固体，产率59％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.32–7.26(m,2H),6.89–6.81(m,2H),4.04(ddq,J＝8.8,4.7,2.2Hz,1H),3.89(t,J＝6.6Hz,2H),2.75(qd,J＝15.7,7.6Hz,2H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H),1.86–1.72(m,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:177.38,158.36,132.87,128.41,114.74,79.61,79.11,69.67,43.46,33.26,22.71,10.65,3.79。
MS(ESI+):m/z＝269.1[M+Na]+,285.1[M+K]+,515.2[2M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝281.1[M+Cl]-,491.2[2M-H]-。
实施例F2：(3S)-3-(4-丁氧基苯基)己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用实施例E37中获得的(3S)-3-(4-丁氧基苯基)己-4-炔酸丁酯，(245mg，0.774mmol)，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到油状的标题产物(178mg，产率88％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:δ7.33–7.22(m,2H),6.89–6.80(m,2H),4.10–3.98(m,1H),3.94(t,J＝6.5Hz,2H),2.75(qd,J＝15.7,7.6Hz,2H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H),1.81–1.69(m,2H),1.56–1.40(m,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:177.42,158.36,132.83,128.40,114.71,79.60,79.10,67.83,43.46,33.25,31.45,19.38,13.97,3.78。
MS(ESI+):m/z＝283.1[M+Na]+,299.1[M+K]+,543.3[2M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝259.1[M-H]-,295.1[M+Cl]-,519.3[2M-H]-。
实施例F3：(3S)-3-[4-(戊氧基)苯基]己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用实施例E38中获得的(3S)-3-(4-戊氧基苯基)己-4-炔酸戊酯(210mg，0.61mmol)，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到油状的标题产物(130mg，产率78％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.31–7.25(m,2H),6.88–6.81(m,2H),4.09–3.99(m,1H),3.93(t,J＝6.0Hz,2H),2.75(qd,J＝15.6,7.6Hz,2H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H),1.80–1.72(m,2H),1.49–1.30(m,4H),0.93(t,J＝7.1Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:177.23,158.36,132.85,128.41,114.72,79.62,79.10,68.15,43.45,33.27,29.11,28.34,22.60,14.16,3.80。
MS(ESI+):m/z＝297.1[M+Na]+,313.1[M+K]+,571.3[2M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝273.1[M-H]-,309.1[M+Cl]-,547.3[2M-H]-。
实施例F4：(3S)-3-[4-(己氧基)苯基]己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用实施例E2中获得的(3S)-3-(4-己氧基苯基)己-4-炔酸甲酯(140mg，0.463mmol)，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到无定形固体的标题产物(75mg，产率56％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.31–7.24(m,2H),6.89–6.79(m,2H),4.09–3.99(m,1H),3.93(t,J＝6.6Hz,2H),2.75(qd,J＝15.7,7.6Hz,2H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H),1.82–1.70(m,2H),1.51–1.37(m,2H),1.38–1.23(m,4H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H).
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:177.20,158.39,132.85,128.41,114.74,79.62,79.12,68.18,43.45,33.28,31.73,29.39,25.87,22.75,14.17,3.80.
MS(ESI+):m/z＝311.2[M+Na]+,327.1[M+K]+,599.3[2M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝287.2[M-H]-,323.1[M+Cl]-,575.3[2M-H]-.
实施例F5：(3S)-3-[4-(庚氧基)苯基]己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用实施例E3中获得的(3S)-3-(4-庚氧基苯基)己-4-炔酸甲酯(140mg，0.463mmol)，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到无定形固体的标题产物(108mg，产率80％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.32–7.24(m,2H),6.89–6.80(m,2H),4.04(ddd,J＝8.7,5.6,2.4Hz,1H),3.93(t,J＝6.6Hz,2H),2.75(ddd,J＝22.4,15.7,7.6Hz,2H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H),1.87–1.69(m,2H),1.50–1.22(m,8H),0.89(t,J＝6.0Hz,3H).
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:177.22,158.39,132.85,128.41,114.74,79.62,79.12,68.17,43.45,33.28,31.93,29.42,29.20,26.16,22.75,14.22,3.80.
MS(ESI+):m/z＝325.2[M+Na]+,341.2[M+K]+,627.4[2M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝337.2[M+Cl]-,603.4[2M-H]-.
实施例F6：(3S)-3-(4-{[(2E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基]氧基}苯基)己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用在实施例E15中获得的(3S)-3-(4-{[(2E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基]-氧}苯基)己-4-炔酸甲酯(350mg，0.987mmol)，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到油状的标题产物(246mg，产率73％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.33–7.24(m,2H),6.91–6.83(m,2H),5.48(td,J＝6.5,1.1Hz,1H),5.14–5.04(m,1H),4.51(d,J＝6.5Hz,2H),4.05(ddd,J＝8.6,6.6,2.4Hz,1H),2.75(qd,J＝15.7,7.6Hz,2H),2.20–2.02(m,4H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H),1.73(s,3H),1.68(s,3H),1.61(s,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:176.96,158.12,141.31,132.97,131.94,128.41,123.95,119.65,114.92,79.61,79.13,65.03,43.41,39.69,33.28,26.44,25.82,17.84,16.78,3.81。
MS(ESI+):m/z＝363.2[M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝375.2[M+Cl]-。
实施例F7：(3R)-3-(4-{[(2E)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基]氧基}苯基)己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用在实施例E16中获得的(3R)-3-(4-{[(2E)-3,7-二甲基辛-2,6-)二烯-1-基]-氧}苯基}己-4-炔酸甲酯(280mg，0.790mmol)，以及适当比例的其它试剂和溶剂，得到油状的标题产物(169mg，产率63％)。频谱数据与实施例F6相同。
实施例F8：(3S)-3-(4-{[(3R)-3,7-二甲基辛-6-烯-1-基]氧基}苯基)己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用在实施例E18中获得的(3S)-3-(4-{[(3R)-3,7-二甲基辛-6-烯-1-基]氧基}-苯基)己-4-炔酸甲酯(300mg，0.842mmol)，以及适当比例的其他试剂和溶剂，得到油状的标题产物(190mg，产率66％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.32–7.23(m,2H),6.88–6.80(m,2H),5.15–5.06(m,1H),4.10–3.92(m,3H),2.75(ddd,J＝22.4,15.7,7.6Hz,2H),2.10–1.91(m,2H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H),1.88–1.75(m,1H),1.68(d,J＝1.1Hz,3H),1.60(d,J＝0.8Hz,3H),1.74–1.50(m,2H),1.46–1.32(m,1H),1.28–1.14(m,1H),0.94(d,J＝6.5Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:177.23,158.38,132.89,131.40,128.41,124.84,114.77,79.63,79.12,66.46,43.46,37.28,36.30,33.29,29.69,25.84,25.60,19.69,17.80,3.78。
MS(ESI+):m/z＝365.2[M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝377.2[M+Cl]-。
实施例F9：(3S)-3-(4-{[(3S)-3,7-二甲基辛-6-烯-1-基]氧基}苯基)己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用在实施例E19中获得的(3S)-3-(4-{[(3S)-3,7-二甲基辛-6-烯-1-基]氧基}苯基)己-4-炔酸甲酯(300mg，0.842mmol)，以及适当比例的其他试剂和溶剂，得到油状的标题产物(170mg，产率59％)。频谱数据与实施例F8相同。
实施例F10：(3S)-3-(4-{[(2Z)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基]氧基}苯基)己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用在实施例E17中获得的(3S)-3-(4-{[(2Z)-3,7-二甲基辛-2,6-二烯-1-基]-氧}苯基}己-4-炔酸甲酯(350mg，0.987mmol)，以及适当比例的其他试剂和溶剂，得到油状的标题产物(231mg，产率69％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.31–7.25(m,2H),6.89–6.82(m,2H),5.49(td,J＝6.7,1.4Hz,1H),5.16–5.05(m,1H),4.48(dd,J＝6.7,1.0Hz,2H),4.05(ddq,J＝8.8,4.7,2.3Hz,1H),2.75(ddd,J＝22.4,15.7,7.6Hz,2H),2.17–2.07(m,4H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H),1.79(dd,J＝2.3,1.0Hz,3H),1.68(d,J＝0.9Hz,3H),1.60(d,J＝1.0Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:177.08,158.10,141.71,132.99,132.29,128.41,123.80,120.55,114.91,79.62,79.13,64.67,43.43,33.28,32.56,26.73,25.83,23.62,17.80,3.76。
MS(ESI+):m/z＝363.2[M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝375.2[M+Cl]-。
实施例F11：(3R/S)-3-(4-{[(2E,6E)-3,7,11-三甲基十二烷-2,6,10-三烯-1-基]氧基}-苯基)己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用在实施例E20中获得的(3R/S)-3-(4-{[(2E,6E)-3,7,11-三甲基十二烷-2,6,10-三烯-1-基]氧基}苯基)己-4-炔酸甲酯(198mg，0.469mmol)，以及适当比例的其他试剂和溶剂，得到油状的标题产物(42mg，产率33％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.34–7.23(m,2H),6.93–6.81(m,2H),5.48(dt,J＝6.5,3.3Hz,1H),5.17–5.04(m,2H),4.51(d,J＝6.5Hz,2H),4.10–4.00(m,1H),2.75(ddd,J＝22.4,15.7,7.6Hz,2H),2.20–1.93(m,8H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H),1.73(d,J＝1.1Hz,3H),1.68(d,J＝1.1Hz,3H),1.60(s,6H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:176.85,158.12,141.34,135.55,132.98,131.45,128.40,124.46,123.83,119.64,114.91,79.61,79.12,65.02,43.40,39.83,39.69,33.28,26.85,26.36,25.83,17.83,16.80,16.16,3.80。
MS(ESI+):m/z＝431.3[M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝443.2[M+Cl]-。
实施例F12：(3S)-3-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用在实施例12中获得的(3S)-3-[4-(2-甲基丙氧基)-苯基]己-4-炔酸甲酯(430mg，1.57mmol)，以及适当比例的其他试剂和溶剂，得到无定形固体的标题产物(356mg，产率87％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.31–7.25(m,2H),6.88–6.80(m,2H),4.04(ddq,J＝9.0,7.0,2.3Hz,1H),3.69(d,J＝6.5Hz,2H),2.75(ddd,J＝22.4,15.7,7.6Hz,2H),2.07(tq,J＝13.3,6.6Hz,1H),1.82(d,J＝2.4Hz,3H),1.01(d,J＝6.7Hz,6H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:177.30,158.52,132.86,128.40,114.79,79.64,79.10,74.64,43.45,33.29,28.40,19.39,3.78。
MS(ESI+):m/z＝283.1[M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝295.1[M+Cl]-。
实施例F13：(3S)-3-(4-{[(2R/S)-3-甲基丁-2-基]氧基}苯基)己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用在实施例33中获得的(3S)-3-(4-{[(2R/S)-3-甲基丁-2-基]氧基}苯基)己-4-炔酸甲酯(360mg，1.248mmol)，以及适当比例的其他试剂和溶剂，得到无定形固体的标题产物(266mg，产率78％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.31–7.22(m,2H),6.87–6.79(m,2H),4.12–4.07(m,1H),4.10(t,J＝6.0,1H),2.75(qd,J＝15.7,7.6Hz,2H),1.91(qd,J＝12.5,6.8Hz,1H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H),1.21(d,J＝6.2Hz,3H),0.96(dd,J＝8.7,6.8Hz,6H)。
3C NMR(75MHz,CDCl3)δ:177.18,157.69,132.78,128.44,116.17,79.68,79.08,78.71,43.48,33.31,33.14,18.64,17.89,16.19,3.77。
MS(ESI+):m/z＝297.1[M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝309.1[M+Cl]-。
实施例F14：(3S)-3-{4-[(2R)-丁-2-基氧基]苯基}己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用实施例34中获得的(3S)-3-{4-[(2R)-丁-2-基氧基]苯基}-己-4-炔酸甲酯(400mg，1.458mmol)，以及适当比例的其他试剂和溶剂，获得为无定形固体的标题产物(345mg，产率91％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.30–7.22(m,2H),6.87–6.79(m,2H),4.26(h,J＝6.1Hz,1H),4.04(ddq,J＝8.8,4.7,2.2Hz,1H),2.75(qd,J＝15.6,7.6Hz,2H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H),1.81–1.52(m,2H),1.27(d,J＝6.1Hz,3H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:177.13,157.51,132.87,128.45,116.16,79.67,79.09,75.31,43.47,33.31,29.35,19.43,9.91,3.76。
MS(ESI+):m/z＝283.1[M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝395.1[M+Cl]-。
CD频谱的选定值：-6.31479m°(278.6nm)；-5.29875m°(285nm).。
实施例F15：(3S)-3-{4-[(2S)-丁-2-基氧基]苯基}己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用在实施例35中获得的(3S)-3-{4-[(2S)-丁-2-基氧基]苯基}己-4-炔酸(345mg，1.262mmol)，以及适当比例的其他试剂和溶剂，得到油状的标题产物(278mg，产率85％)。频谱分析数据与实施例F14相同。
CD频谱的选定值：+3.90002m°(277.0nm)；+2.71404m°(283.6nm)。
实施例F16：(3S)-3-{4-[(2R/S)-戊-2-基氧基]苯基}己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用在实施例27中获得的(3S)-3-{4-[(2R/S)-戊-2-基氧基]苯基}己-4-炔酸甲酯(250mg，0.867mmol)，以及适当比例的其他试剂和溶剂，获得油状的标题产物(124mg，产率52％)。
MS(ESI+):m/z＝297.1[M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝309.1[M+Cl]-。
实施例F17：(3S)-3-[4-(戊-3-基氧基)苯基]己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用实施例29中获得的(3S)-3-[4-(戊-3-基氧基)苯基]己-4-炔酸甲酯(185mg，0.641mmol)，以及适当比例的其他试剂和溶剂，得到油状的标题产物(75mg，产率43％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.31–7.23(m,2H),6.88–6.80(m,2H),4.12–3.99(m,2H),2.75(qd,J＝15.7,7.6Hz,2H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H),1.72–1.60(m,4H),0.94(t,J＝7.4Hz,6H)。
13C NMR(75MHz,cdcl3)δ176.84,157.98,132.73,128.44,116.16,80.40,79.66,79.10,43.41,33.28,26.21,9.75,3.81。
MS(ESI+):m/z＝397.1[M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝309.1[M+Cl]-。
实施例F18：(3S)-3-{4-[(2E)-己-2-烯-1-基氧基]苯基}己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用在实施例24中获得的(3S)-3-{4-[(2E)-己-2-烯-1-基氧基]苯基}己-4-炔酸甲酯(240mg，0.799mmol)，以及适当比例的其他试剂和溶剂，得到无定形固体的标题产物(149mg，产率65％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.31–7.24(m,2H),6.90–6.83(m,2H),5.89–5.77(m,1H),5.74–5.62(m,1H),4.45(dd,J＝5.8,1.0Hz,2H),4.04(ddd,J＝8.7,6.6,2.4Hz,1H),2.75(qd,J＝15.6,7.6Hz,2H),2.12–2.01(m,2H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H),1.50–1.36(m,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:177.17,157.98,135.67,133.06,128.41,125.03,114.99,79.57,79.16,69.03,43.44,34.54,33.27,22.27,13.81,3.80。
MS(ESI+):m/z＝309.1[M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝321.1[M+Cl]-。
实施例F19：(3S)-3-{4-[(2E,4E)-己-2,4-二烯-1-基氧基]苯基}己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用实施例26中获得的(3S)-3-{4-[(2E,4E)-己-2,4-二烯-1-基氧基]苯基}-己-4-炔酸甲酯(6.44g，21.6mmol)，以及适当比例的其他试剂和溶剂，得到固体的标题产物(3.3g，产率54％)。
H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.35–7.21(m,2H),6.94–6.78(m,2H),6.31(dd,J＝15.2,10.6Hz,1H),6.08(ddd,J＝14.7,10.5,1.4Hz,1H),5.86–5.65(m,2H),4.52(d,J＝6.0Hz,2H),4.10–3.97(m,1H),2.75(qd,J＝15.7,7.6Hz,2H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H),1.77(d,J＝6.7Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:176.87,157.95,133.93,133.17,130.87,130.77,128.45,125.09,115.03,79.58,79.19,68.67,43.40,33.30,18.24,3.79。
MS(ESI+):m/z＝307.1[M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝319.1[M+Cl]-。
实施例F20：(3S)-3-[4-(戊-4-烯-1-基氧基)苯基]己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用在实施例E25中获得的(3S)-3-[4-(戊-4-烯-1-基氧基)苯基]己-4-炔酸甲酯(250mg，0.783mmol)，以及适当比例的其他试剂和溶剂，得到无定形固体的标题产物(191mg，产率80％)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:176.49,158.26,137.94,133.01,128.42,115.30,114.74,79.65,79.07,67.32,43.38,33.28,30.24,28.56,3.79。
MS(ESI+):m/z＝295.1[M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝307.1[M+Cl]-。
实施例F21：(3S)-3-[4-(戊-3-炔-1-基氧基)苯基]己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用在实施例E22中获得的(3S)-3-[4-(戊-3-炔-1-基氧基)苯基]-己-4-炔酸甲酯(90mg，0.317mmol)，以及适当比例的其他试剂和溶剂，得到无定形固体的标题产物(25mg，产率29％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.28(d,J＝8.7Hz,2H),6.86(d,J＝8.7Hz,2H),4.09-3.99(m,3H),2.75(qd,J＝15.7,7.6Hz,2H),2.60(td,J＝7.2,2.7Hz,2H),1.83(d,J＝2.3Hz,3H),1.79(t,J＝2.5Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:176.64,157.83,133.41,128.50,114.95,79.57,79.21,77.47,75.18,66.85,43.34,33.32,19.95,3.78,3.64。
MS(ESI+):m/z＝293.1[M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝305.1[M+Cl]-。
实施例F22：(3S)-3-[4-(戊-2-炔-1-基氧基)苯基]己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用在实施例E23中获得的(3S)-3-[4-(戊-2-炔-1-基氧基)苯基]己-4-炔酸甲酯(130mg，0.458mmol)，以及适当比例的其他试剂和溶剂，获得固体的标题产物(70mg，产率60％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.34–7.27(m,2H),6.96–6.88(m,2H),4.64(t,J＝2.1Hz,2H),4.05(ddd,J＝8.6,6.6,2.4Hz,1H),2.75(qd,J＝15.7,7.6Hz,2H),2.23(qt,J＝7.4,2.1Hz,2H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H),1.14(t,J＝7.5Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:177.27,157.12,133.62,128.41,115.13,89.66,79.49,79.23,74.32,56.68,43.42,33.26,13.72,12.63,3.78。
MS(ESI+):m/z＝293.1[M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝305.1[M+Cl]-。
实施例F23：(3R/S)-3-[4-(3-甲基丁氧基)苯基]己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用在实施例E39中获得的(3R/S)-3-[4-(3-甲基丁氧基)-苯基]-己-4-炔酸3-甲基丁酯(327mg，0.949mmol)，以及适当比例的其他试剂和溶剂，得到固体的标题产物(210mg，外消旋体，产率81％)。频谱分析与实施例F24相同。
实施例F24：(3S)-3-[4-(3-(甲基丁氧基)苯基]己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用在实施例E4中获得的(3S)-3-[4-(3-甲基丁氧基)苯基]己-4-炔酸甲酯(2.47g，8.56mmol)，以及适当比例的其他试剂和溶剂，得到结晶固体的标题产物(1.8g，产率77％)。从正戊烷重结晶后，熔点：26.4-27.1℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.27(d,J＝8.7Hz,2H),6.84(d,J＝8.7Hz,2H),4.13–4.00(m,1H),3.96(t,J＝6.6Hz,2H),2.75(qd,J＝15.7,7.6Hz,2H),1.83(d,J＝2.3Hz,3H),1.97–1.74(m,1H),1.66(q,J＝6.7Hz,2H),0.95(d,J＝6.6Hz,6H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:177.44,158.35,132.84,128.40,114.72,79.61,79.11,66.50,43.47,38.13,33.25,25.17,22.71,3.79。
MS(ESI+):m/z＝297.1[M+Na]+,571.3[2M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝
309.1[M+Cl]-,547.3[2M-H]-。
实施例F25：(3S)-3-[4-(2-乙基丁氧基)苯基]己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用在实施例E9中的获得的(3S)-3-[4-(2-乙基丁氧基)苯基]己-4-炔酸甲酯(350mg，1.15mmol)，以及适当比例的其他试剂和溶剂，得到油状的标题产物(290mg，产率87％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.32–7.23(m,2H),6.89–6.81(m,2H),4.09–3.99(m,1H),3.82(d,J＝5.7Hz,2H),2.75(qd,J＝15.7,7.6Hz,2H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H),1.71–1.58(m,1H),1.55–1.36(m,4H),0.92(t,J＝7.4Hz,6H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:176.92,158.64,132.77,128.39,114.75,79.65,79.10,70.28,43.40,41.04,33.29,23.51,11.27,3.81。
MS(ESI+):m/z＝311.2[M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝323.1[M+Cl]-。
实施例F26：(3R/S)-3-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]己-4-炔酸
将在实施例I26中获得的2-[(1R/S)-1-[4-(2,2-二甲基丙氧基)苯基]丁-2-炔-1-基]丙二酸(730mg，2.29mmol)溶于40ml甲苯，搅拌的同时在100℃加热18小时。蒸发后，残留物通过色谱纯化(硅胶60，230–400目，洗脱液：庚烷-乙酸乙酯梯度从5：1到1：1)，得到195mg的无色蜡状产物(产率30％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.34–7.22(m 2H),6.90–6.80(m,2H),4.10–3.98(m,1H),3.56(s,2H),2.75(qd,J＝15.7,7.6Hz,2H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H),1.02(s,9H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:177.30,158.87,132.76,128.37,114.75,79.65,79.08,78.04,43.43,33.28,32.01,26.75,3.80。
MS(ESI+):m/z＝297.2[M+Na]+,571.3[2M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝273.1[M-H]-,309.1[M+Cl]-,547.3[2M-H]-。
实施例F27：(3S)-3-[4-(3,3-二甲基丁氧基)苯基]己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用在实施例E30中获得的(3S)-3-[4-(3,3-二甲基丁氧基)苯基]己-4-炔酸甲酯(120mg，0.397mmol)，以及适当比例的其他试剂和溶剂，得到油状的标题产物(60mg，产率53％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.34–7.23(m,2H),6.92–6.80(m,2H),4.09–3.95(m,1H),4.00(t,J＝9.0Hz,2H),2.75(qd,J＝15.7,7.6Hz,2H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H),1.71(t,J＝7.3Hz,2H),0.98(s,9H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:176.94,158.31,132.87,128.43,114.77,79.64,79.13,65.51,43.42,42.55,33.31,29.94,29.89,3.79。
MS(ESI+):m/z＝311.2[M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝323.1[M+Cl]-。
实施例F28：(3S)-3-{4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]苯基}己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用在实施例E5中获得的(3S)-3-{4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)-氧]苯基}己-4-炔酸甲酯(3.93g，13.7mmol)，以及适当比例的其他试剂和溶剂，得到结晶固体的标题产物(1.65g，产率44％)。从正戊烷重结晶后，熔点：52.1-53.1℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.33–7.26(m,2H),6.90–6.82(m,2H),5.55–5.42(m,1H),4.49(d,J＝6.7Hz,2H),4.10–3.98(m,1H),2.75(qd,J＝15.7,7.6Hz,2H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H),1.79(s,3H),1.73(s,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:176.49,158.16,138.19,133.06,128.43,119.93,114.96,79.66,79.14,65.00,43.37,33.34,25.93,18.31,3.77。
MS(ESI+):m/z＝295.1[M+Na]+,567.2[2M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝307.1[M+Cl]-。
实施例F29：(3R)-3-{4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]苯基}己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用在实施例E6中获得的(3R)-3-{4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]]苯基}己-4-炔酸甲酯(300mg，1.05mmol)，以及适当比例的其他试剂和溶剂，得到固体状的标题产物(198mg，产率69％)。频谱分析与实施例F28相同。
实施例F30：(3S)-3-{4-[(3-甲基丁-3-烯-1-基)氧基]苯基}己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用在实施例E32中获得的(3S)-3-{4-[(3-甲基丁-3-烯-1-基)氧基]苯基}己-4-炔酸甲酯(370mg，1.29mmol)，以及适当比例的其他试剂和溶剂，获得油状的标题产物(275mg，产率78％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.32–7.25(m,2H),6.89–6.81(m,2H),4.86–4.75(m,2H),4.06(t,J＝9.0Hz,2H),4.10–4.00(m,1H),2.75(qd,J＝15.7,7.6Hz,2H),2.48(t,J＝6.8Hz,2H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H),1.81–1.78(m,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:177.18,158.15,142.33,133.10,128.44,114.85,112.10,79.60,79.15,66.68,43.44,37.34,33.29,22.96,3.79。
MS(ESI+):m/z＝295.1[M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝307.1[M+Cl]-。
实施例F31：(3R)-3-{2-氟-4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]苯基}己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用在实施例E7中获得的(3R)-3-{2-氟-4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]-苯基}己-4-炔酸甲酯(32mg，0.105mmol)，以及适当比例的其他试剂和溶剂，得到油状的标题产物(25mg，产率80％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.41(t,J＝8.8Hz,1H),6.69(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.60(dd,J＝12.2,2.5Hz,1H),5.52–5.41(m,1H),4.47(d,J＝6.7Hz,2H),4.31(ddd,J＝8.6,6.2,2.4Hz,1H),2.84–2.68(m,2H),1.84(d,J＝2.4Hz,3H),1.80(s,3H),1.74(s,3H)。
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ:-121.21(dd,J＝12.2,9.0Hz)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:176.98,160.50(d,JC-F＝244.5Hz),159.43(d,JC-F＝10.9Hz),138.79,129.72(d,JC-F＝5.9Hz),119.45(d,JC-F＝14.3Hz),119.31,110.81(d,JC-F＝2.8Hz),102.43(d,JC-F＝25.1Hz),79.15,78.33,65.25,41.62,27.39,27.37(d,JC-F＝2.7Hz),18.33,3.77。
MS(ESI+):m/z＝313.1[M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝325.1[M+Cl]-。
实施例F32：(3S)-3-{2-氟-4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]苯基}己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用在实施例E8中获得的(3S)-3-{2-氟-4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]-苯基}己-4-炔酸甲酯(44mg，0.145mmol)，以及适当比例的其他试剂和溶剂，得到油状的标题产物(2mg，产率78％)。频谱分析与实施例F31相同。
实施例F33：(3S)-3-{4-[(2,3-二甲基丁-2-烯-1-基)氧基]苯基}己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用在实施例E21中获得的(3S)-3-{4-[(2,3-二甲基丁-2-烯-1-基)氧基]苯基}-己-4-炔酸甲酯(1.0g，3.33mmol)，以及适当比例的其他试剂和溶剂，得到油状的标题产物(766mg，80％产率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.36–7.22(m,2H),6.91–6.80(m,2H),4.47(s,2H),4.14–3.94(m,1H),2.75(qd,J＝15.6,7.5Hz,2H),1.82(d,J＝2.4Hz,3H),1.77(s,6H),1.74(s,3H)。
3C NMR(75MHz,CDCl3)δ:176.28,158.64,133.07,131.04,128.41,124.16,115.07,79.72,79.14,69.49,43.35,33.40,21.09,20.37,16.79,3.74。
MS(ESI+):m/z＝309.1[M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝321.1[M+Cl]-。
实施例F34：(3S)-3-(4-{[(2E)-4-甲基戊-2,4-二烯-1-基]氧基}苯基)己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用在实施例E36中获得的(3S)-3-(4-{[(2E)-4-甲基戊-2,4-二烯-1-基]氧基}-苯基)己-4-炔酸甲酯(2.11g，7.07mmol)，以及适当比例的其他试剂和溶剂，得到为晶体的标题产物(1.15g，产率57％)。从正己烷中重结晶后，熔点：94.7–95.7℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.32–7.26(m,2H),6.95–6.82(m,2H),6.45(d,J＝15.8Hz,1H),5.93–5.76(m,1H),5.02(s,2H),4.57(d,J＝5.8Hz,2H),4.04(dd,J＝5.1,3.2Hz,1H),2.75(qd,J＝15.7,7.6Hz,2H),1.87(s,3H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:177.30,157.94,141.34,136.11,133.26,128.48,124.50,117.56,115.00,79.56,79.20,68.80,43.44,33.28,18.60,3.76。
MS(ESI+):m/z＝307.1[M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝319.1[M+Cl]-。
实施例F35：(3S)-3-{4-[(2R/S)-2-甲基丁氧基]苯基}己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用在实施例E13中获得的(3S)-3-{4-[((2R/S)-2-甲基丁氧基]苯基}己-4-炔酸甲酯(250mg，0.867mmol)，以及适当比例的其他试剂和溶剂，得到油状的标题产物(156mg，产率66％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.31–7.24(m,2H),6.88–6.81(m,2H),4.10–3.99(m,1H),3.75(ddd,J＝26.8,9.0,6.3Hz,2H),2.75(qd,J＝15.7,7.6Hz,2H),1.92–1.77(m,1H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H),1.64–1.48(m,1H),1.33–1.17(m,1H),1.00(d,J＝6.7Hz,3H),0.94(t,J＝7.5Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:177.13,158.56,132.80,128.40,114.76,79.63,79.10,73.05,43.43,34.85,33.28,26.28,16.68,11.45,3.80。
MS(ESI+):m/z＝297.1[M+Na]+,313.1[M+K]+,571.3[2M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝273.1[M-H]-,309.1[M+Cl]-,547.3[2M-H]-。
实施例F36：(3S)-3-{4-[(2S)-2-甲基丁氧基]苯基}己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用在实施例E14中获得的(3S)-3-{4-[(2S)-2-甲基丁氧基]苯基}己-4-炔酸甲酯(130mg，0.451mmol)，以及适当比例的其他试剂和溶剂，得到油状的标题产物(93mg，产率75％)。频谱分析数据与实施例F35相同。
实施例F37：(3S)-3-(4-[(2R/S)-2,3-二甲基丁氧基]苯基}己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用在实施例E31中获得的(3S)-3-{4-[(2R/S)-2,3-二甲基丁氧基]苯基}己-4-炔酸甲酯(1200mg，3.97mmol)，以及适当比例的其他试剂和溶剂，得到油状的标题产物(923mg，产率81％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.31–7.25(m,2H),6.88–6.81(m,2H),4.04(ddq,J＝8.9,4.7,2.3Hz,1H),3.92–3.83(m,1H),3.78–3.68(m,1H),2.75(qd,J＝15.7,7.6Hz,2H),1.83(d,J＝2.4Hz,3H),1.88–1.73(m,2H),0.95(dd,J＝6.6,2.0Hz,6H),0.88(d,J＝6.6Hz,3H)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ177.19,158.57,132.83,128.40,114.79,79.65,79.10,71.72,43.44,38.80,33.30,29.44,20.63,18.38,13.22,3.79。
MS(ESI+):m/z＝311.1[M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝323.1[M+Cl]-
实施例F38：(3S)-3-(4-{[(3R/S)-3-甲基戊基]氧基}苯基)己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用在实施例E28中获得的(3S)-3-(4-{[(3R/S)-3-甲基戊基]氧基}苯基)己-4-炔酸甲酯(300mg，0.992mmol)，以及适当比例的其他试剂和溶剂，得到油状的标题产物(228mg，产率80％)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:176.84,158.37,132.87,128.41,114.74,79.64,79.10,66.50,43.41,35.96,33.29,31.54,29.65,19.27,11.40,3.80。
MS(ESI+):m/z＝311.1[M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝323.1[M+Cl]-
实施例F39：(3S)-3-[4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用在实施例E10中获得的(3S)-3-[4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]己-4-炔酸甲酯(300mg，0.914mmol)，以及适当比例的其他试剂和溶剂，得到固体的标题产物(203mg，产率71％)。
MS(ESI+):m/z＝337.1[M+Na]+.MS(ESI-):m/z＝349.1[M+Cl]-。
实施例F40：(3S)-3-{4-[(5,5,5-三氟戊基)氧基]苯基}己-4-炔酸
在实施例F1中所述的条件下，使用在实施例E11中获得的(3S)-3-{4-[(5,5,5-三氟戊基)-氧基]-苯基}己-4-炔酸甲酯(450mg，1.314mmol)，以及适当比例的其他试剂和溶剂以合适的比例，得到无定形固体的标题产物(380mg，产率88％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.29(d,J＝8.6Hz,2H),6.84(d,J＝8.7Hz,2H),4.11–4.00(m,1H),3.96(t,J＝5.8Hz,2H),2.75(qd,J＝15.7,7.6Hz,2H),2.26–2.06(m,2H),1.83(d,J＝2.3Hz,3H),1.93–1.67(m,4H)。
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ:-66.36(t,J＝10.9Hz)。
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:177.10,158.06,133.24,128.51,127.24(q,JC-F＝274.5Hz),114.70,79.54,79.20,67.30,43.40,33.46(q,JC-F＝27.5Hz),33.27,28.45,19.05(q,JC-F＝3.1Hz),3.79。
MS(ESI+):m/z＝351.1[M+Na]+,367.1[M+K]+.MS(ESI-):m/z＝327.1[M-H]-,363.1[M+Cl]-,655.2[2M-H]-。
实施例S1：(3S)-3-{4-[(2,3-二甲基丁-2-烯-1-基)氧基]苯基}己-4-炔酸钙盐
实施例F33中获得的正常条件下为油形式的(3S)-3-{4-[(2,3-二甲基丁-2-烯-1-基)氧基]苯基}己-4-炔酸(3.52g，12.3mmol)，将其在搅拌下于室温溶于水(49ml)中，并加入单水氢氧化锂(0.54g，12.9mmol)。将由此形成的锂盐溶液冷却至15℃，并在剧烈搅拌的同时加入在14ml水中的冷(0℃)氯化钙溶液(0.72g，6.51mmol)。滤出沉淀的固体，用冰冷的水洗涤并在减压下干燥。定量得到无色固体(3.179g)，在220-240℃温度范围内熔化并分解。
实施例S2：(3S)-3-{4-[(2,3-二甲基丁-2-烯-1-基)氧基]苯基}己-4-炔酸叔丁基铵盐
将实施例F33中获得的正常条件下为油形式的(3S)-3-{4-[(2,3-二甲基丁-2-烯-1-基)氧基]苯基}己-4-炔酸(300mg，1.05mmol)溶于甲苯(5ml)中，在室温下边搅拌边加入在5ml丙酮中的叔丁胺(0.111ml，1.05mmol)溶液。将获得的固体放置18小时以完全成型(风干)18小时，然后在玻璃料上滤出，用甲苯-丙酮1∶1混合物和正戊烷洗涤，并在减压下干燥。获得为无色晶体的标题盐(321mg，产率85％)，熔点在151.6–152.9℃范围内(分解)。
实施例S3：(3S)-3-{4-[(2,3-二甲基丁-2-烯-1-基)氧基]苯基}己-4-炔酸与(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇的盐
将实施例F33中获得的正常条件下为油形式的(3S)-3-{4-[(2,3-二甲基丁-2-烯-1-基)氧基]苯基}己-4-炔酸(300mg，1.05mmol)溶于乙腈(10ml)中，并在搅拌下加入在5ml乙腈中的(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇(150mg，0.985mmol)的温溶液。搅拌5分钟后，当反应混合物达到室温时，形成固体，将其在玻璃料上滤出，用冷乙腈和正戊烷洗涤，并在减压下干燥。得到为无色晶体的标题盐(252mg，产率为55％)，熔点在137.8–139.1℃范围内(分解)。
化合物的生物活性
实验B1：受体激活分析-钙离子浓度测量。
GPR40受体的激活是在市售的CHO-K1细胞系上进行的，该细胞系过表达人GPR40受体和水母发光蛋白(Perkin Elmer)，在钙离子结合后其发光显著增强。传代后收集的细胞数量为2×106，在HBSS溶液(GIBCO)中孵育3h，并且添加0.015％BSA和5uM腔肠素(Promega)——生物发光反应所必需的水母发光蛋白辅基。将细胞以5×103个细胞/孔的量分配(用分配器)到多孔板的孔中，并置于光度计的测量室中，使用在反应缓冲液(HBSS)中的2倍浓缩测试化合物的配制溶液，其浓度范围为0.01-10uM。测量的结果是，得到了时间曲线的发光变化，对其积分允许计算释放到胞质溶胶中的钙离子的相对量。强烈激活受体的化合物导致大量钙离子流至胞质溶胶中以及高细胞发光。根据所得结果绘制的曲线允许确定EC50值。每种化合物的测试结果表示为通过α-亚麻酸(阳性对照)的实验系统的激活的百分比。
因此，基于所确定的EC50值，可以直接比较本发明的测试化合物和参照化合物，例如表2中列出的示例性化合物。
表2：
由于重复进行的实验B1的环境条件变化，并且为了避免以连续表格引用参照化合物，根据以下公式，将本发明化合物的活性表示为％PTAK-875值：
上式以百分比表示的公式，给出了本发明化合物相对于参照化合物TAK 875(法西格利姆，化合物R1)的活性的增加或降低。
下表3示出了获得的本发明的化合物的％PTAK-875值，其中标识(A)、(B)、(C)、(D)、(E)涉及以下％PTAK-875值范围：
(A):>120％PTAK-875
(B):81-120％PTAK-875
(C):51-80％PTAK-875
(D):21-50％PTAK-875
(E):<20％PTAK-875
表3还示出了本发明化合物相对于参照化合物TAK-875(法西格利姆，化合物R1)的分子量的减少(摩尔量变化，ΔMW)，以百分比表示。
表3：
实验B2：小鼠胰岛素瘤细胞(MIN6)中的葡萄糖依赖性胰岛素释放。
将MIN6(小鼠胰岛素瘤)细胞以5×105/孔接种在覆盖有PDL(聚-D-赖氨酸)的板上，并培养48小时。48小时后，将细胞用KRBH缓冲液(119mM NaCl，4.7mM KCl，1.2mM KH2PO4、1.16mM MgCl2、10mM HEPES，2.5mM CaCl2、25.5mM NaHCO3、0.1％BSA，pH 7.4)洗涤两次，并在具有2mM葡萄糖的KRBH缓冲液中孵育2小时，以降低细胞内葡萄糖浓度。将测试化合物用具有20mM葡萄糖的KRBH缓冲液稀释至10-40uM的浓度后，添加至细胞，并孵育1小时以诱导胰岛素释放。阴性对照为具有2mM葡萄糖的KRBH缓冲液。使用ELISA试验(Mercodia)测定释放的胰岛素的浓度。实验结果如表4所示。
表4示出了本发明的代表性化合物的MIN6胰岛素@10uM值。MIN6胰岛素@10uM值是在添加了10uM的测试化合物后，相对于对照实验，胰岛素外排增加的倍数(multiplicity)。
表4：
实验B3：在大鼠体内葡萄糖耐量试验。
为了在体内研究中评估化合物的降糖效果，进行了葡萄糖耐量试验(GTT)。该研究是对来自查尔斯河(Charles River)，体重约250-300g，8-10周大的雄性远交系Wistar HANCrl:WI(HAN)大鼠进行的。大鼠禁食12小时(不禁水)。
在时间点t＝0，动物被口服给予单剂量的化合物(通过胃管)，并立即(t＝0)和6小时(t＝6h)后腹腔(i.p.)葡萄糖推注(glucose bolus)(2mg/kg)。在时间点t＝0(就在临口服施用化合物和腹腔葡萄糖施用前)、0.25、0.5、1、2、2.5、3、6、6.25、7、8和9h从每只动物尾静脉中采集血样用于使用Accu-chek血糖仪(Roche Diagnostics)的血糖水平测定，另外，在t＝0.25、0.5、1、2、2.5和3h时从尾静脉收集血样用于使用ELISA试验(Mercodia)的胰岛素水平测量。
在5％DMSO/40％PEG300/55％PBS媒介物中制备测试化合物，并且以10mg/kg体重以0.5ml/100g体重的剂量施用。在测试化合物施用后4小时之后，给笼子中的动物提供标准饮食。计算血液中葡萄糖水平的AUC值的下降，表5中示出了所选的本发明的化合物的结果。使用GraphPad prism软件进行分析。
表5：
实验B4：肝脏中的胆汁酸转运体抑制
为了评估代表性化合物对肝脏中的胆汁酸和胆红素转运体的作用，以索尔沃生物技术(Solvo Biotechnology)进行了抑制研究，并将结果与化合物TAK 875进行比较，TAK875以其肝毒性为人所知，包括在低浓度下的胆汁酸转运体抑制。在10种转运体的组中测试了化合物：囊泡转运抑制试验中的BSEP、MRP2、MRP3、MRP4，和摄取转运体抑制试验中的NTCP、OAT1、OAT2v1、OATP1A2、OATP1B1、OATP1B3。
在从哺乳动物HEK293细胞分离的膜囊泡上进行囊泡转运抑制试验，所述HEK293细胞过表达人ABC转运体。将测试化合物与囊泡和用于各受试转运体的媒介物及底物一起孵育。孵育在4mM ATP或AMP的存在下进行，以区分转运体摄取和被动扩散进入囊泡。对于MRP2和MRP3，反应是在2mM谷胱甘肽(glutathione)存在下进行的。将测试化合物加入溶于0.75μl的溶剂(最终孵育体积的1％)的反应混合物中。反应混合物在37±1℃下预孵育15分钟。通过在试验缓冲液中添加25μl的12mM MgATP(或12mM AMP)开始反应，作为背景对照，分别进行预孵育。通过添加200μl冰冷的洗涤缓冲液淬灭反应，并在安装在96孔过滤板上的玻璃纤维过滤器上立即过滤。洗涤过滤器(5×200μl冰冷的洗涤缓冲液)，干燥，并通过液体闪烁计数确定囊泡内部的底物量。
在过表达各转运体的哺乳动物HEK293细胞上进行转运体摄取抑制试验。细胞在37±1℃下培养，并以1×105/孔接种在96孔组织培养板上。在实验之前去除底物，并用100μl的各缓冲液(HK pH 7.4用于OATP1B1，HBSS pH 7.4用于NTCP、OAT1、OAT2v1、OATP1A2和OATP1B3)洗涤细胞两次。摄取研究在50μl的各缓冲液中于37±1℃下进行，所述缓冲液含有放射性标记的底物和测试化合物或溶剂。所有孔中有机溶剂的浓度均相同，且不超过1.5％(v/v)。实验后，将细胞用100μl冰冷的相应缓冲液洗涤两次，并用50μl的0.1M NaOH裂解。通过闪烁计数器测量来确定放射性标记底物的转运。实验结果见表6。
表6：
*n.d.意指高达100μM的测试化合物水平未抑制相应受体。
实验B5：对STZ处理的糖尿病小鼠的冯弗雷(von Frey)测试。
在对糖尿病动物(用链脲佐菌素(streptozocine)预处理的雄性白化瑞士(AlbinoSwiss)小鼠以诱导该疾病)的神经性测试中，使用冯弗雷测试评估实施例S1的化合物对触觉异常性痛敏(触摸时的反应疼痛)的影响。触觉异常性痛敏通过配备有柔性细丝的电子冯弗雷仪器(Bioseb)进行评估。用对小鼠后脚足底侧的增加的施加压力(从0到10g)评估对刺激的反应。普瑞巴林(Pregabalin)为对照，使用对刺激保持正常反应的健康小鼠作为参照。在实验当天，将小鼠单独放置于具有金属丝网底部的笼子中1h，使其适应实验条件。适应期后，每只小鼠交替处理3次，每次测量间隔30s，以获得疼痛敏感性的起始值(在施用化合物前)。随后，通过口服施用实施例S1的化合物、普瑞巴林或媒介物处理小鼠，并在60分钟后再次测试动物。结果示于表7中，作为给定组(n＝7-10)中所有小鼠的平均值。
表7：
Claims (25)
1.式(I)的化合物
其中：
-R表示：
直链或支化的、伯或仲非环烃基C3-C15基团，其可以是饱和或不饱和的，或
直链或支化的、伯或仲非环烃基C3-C15基团，其可以是饱和或不饱和的并且其中一个或多个氢原子被氟原子取代；
-X表示氢原子或卤素原子，以及
-*代表手性中心，
及其盐，特别是药学上可接受的盐，
条件是式(I)不包括3-(4-{[(2E,3Z)-2-亚丙基戊-3-烯-1-基]氧基}苯基)己-4-炔酸和(3R/S)-3-[4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基]己-4-炔酸。
2.式(I)的化合物
其中：
-R表示：
直链或支化的、伯或仲非环烃基C4-C15基团，其可以是饱和或不饱和的，或
直链或支化的、伯或仲非环烃基C4-C15基团，其可以是饱和或不饱和的并且其中一个或多个氢原子被氟原子取代；
-X表示氢原子或卤素原子，以及
-*代表手性中心，
及其盐，特别是药学上可接受的盐，
条件是式(I)不包括3-(4-{[(2E,3Z)-2-亚丙基戊-3-烯-1-基]氧基}苯基)己-4-炔酸。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R表示直链或支化的非环烃基C4-C15基团，特别是C4-C12基团，其可以是饱和或不饱和的。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R表示直链饱和非环烃基C4-C15基团，特别是C4-C12基团。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中R表示支化饱和非环烃基C4-C15基团，特别是C4-C12基团。
6.根据权利要求3所述的化合物，其中R表示直链不饱和非环烃基C4-C15基团，特别是C4-C12基团。
7.根据权利要求3所述的化合物，其中R表示支化不饱和非环烃基C4-C15基团，特别是C4-C12基团。
8.根据权利要求6或7所述的化合物，其中不饱和非环烃基作为不饱和键仅包含双键。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R表示直链或支化的、伯或仲非环烃基C4-C15基团，特别是C4-C12基团，其可以是饱和或不饱和的并且其中一个或多个氢原子被氟原子取代。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R表示直链饱和非环烃基C4-C15基团，特别是C4-C12基团。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中R表示支化饱和非环烃基C4-C15基团，特别是C4-C12基团。
12.根据权利要求9所述的化合物，其中R表示直链不饱和非环烃基C4-C15基团，特别是C4-C12基团。
13.根据权利要求9所述的化合物，其中R表示支化不饱和非环烃基C4-C15基团，特别是C4-C12基团。
14.根据权利要求12或13所述的化合物，其中不饱和非环烃基作为不饱和键仅包含双键。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中X表示氢原子。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中X表示卤素原子，优选氟原子。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中在同一碳原子上的一个、两个或三个氢原子被一个、两个或三个氟原子取代，分别形成CH2F、CHF2或CF3基团。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其为单一对映异构体、单一非对映异构体、外消旋体、或者对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物的形式。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其为具有结构(Ia)的单一对映异构体或非对映异构体的形式
20.根据权利要求1或2所述的化合物，其为(3S)-3-{4-[(2,3-二甲基丁-2-烯-1-基)氧基]苯基}己-4-炔酸和其药学上可接受的盐。
21.用作药物的权利要求1至18中任一项所述的式(I)的化合物。
22.药物组合物，包含权利要求1至18中任一项所述的式(I)的化合物和药物赋形剂。
23.治疗有需要的个体中的由GPR40介导的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的权利要求1至18中任一项所述的式(I)的化合物，其中所述个体是哺乳动物，尤其是人类。
24.根据权利要求21所述的方法，其中所述疾病是II型糖尿病。
25.根据权利要求21所述的方法，其中所述疾病是糖尿病神经病变。
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