KR102551018B1 - 디히드로피리미딘-2-온 화합물 및 그의 의약 용도 - Google Patents

디히드로피리미딘-2-온 화합물 및 그의 의약 용도 Download PDF

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에이치 와타나베
노리요시 세키
다카유키 사카이
신고 후지오카
마코토 시오자키
가츠노리 스와
요스케 오고시
마사토 노구치
가츠야 마에다
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Abstract

식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure 112017065058309-pct00457

(식 중, 각 기호는 명세서에 기재된 바와 같다)

Description

디히드로피리미딘-2-온 화합물 및 그의 의약 용도 {DIHYDROPYRIMIDINE-2-ONE COMPOUNDS AND MEDICINAL USES THEREOF}
본 발명은 레티노이드 관련 오펀 수용체 γ(Retinoid-related Orphan Receptor gamma: RORγ) 억제 작용을 갖는 디히드로피리미딘-2-온 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그들을 포함하는 의약 조성물 및 그들의 의약 용도에 관한 것이다.
RORγ는 Th17 세포의 분화 및 활성화에 중요한 핵 내 수용체이다. 또한, RORγ의 스플라이싱 변이체로서, RORγt가 알려져 있다(비특허문헌 1). RORγ와 RORγt는 N 말단만이 다르고, 리간드 결합 영역과 DNA 결합 영역은 공통이다. RORγ는 Th17 세포 이외의 조직에서도 발현이 보고되어 있다(비특허문헌 1).
RORγ의 억제에 의해, Th17 세포의 분화 및 활성화를 억제할 수 있다. 또한, Th17 세포로부터 산생되는 IL-17은 다양한 케모카인, 사이토카인, 메탈로프로테아제, 그리고 다른 염증성 메디에이터(mediator)의 유도나, 호중구의 유주(遊走)에 관계되어 있어, IL-17을 억제함으로써 이들 반응을 억제할 수 있다(비특허문헌 2 및 3).
또한, 지방 조직에 있어서의 RORγ는 지방 생성의 제어에 관계되어 있어, RORγ의 억제에 의해, 인슐린 저항성을 개선한다(비특허문헌 4).
여기서 Th17 세포는 자기 면역 질환(관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염 등), 다발성 경화증, 전신성 에리테마토데스, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증, I형 당뇨병, 이식편대숙주병 등), 알레르기성 질환, 드라이 아이(dry eye) 및 섬유증(폐섬유증, 원발성 담즙성 간경변 등)에 관여하고 있는 것이 알려져 있다. 또한, 지방 조직은 대사성 질환에 관여하고 있는 것이 알려져 있다.
예를 들어,
관절 류머티즘에 관해서는, 항IL-17 항체 투여가 콜라겐 유발 관절염에 있어서의 종창이나 관절 파괴를 개선하는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 5). 또한, IL-17 결손 마우스를 사용한 시험에 있어서, 콜라겐 유발 관절염에 있어서의 종창이나 관절 파괴의 개선이 보고되어 있다(비특허문헌 6).
건선에 관해서는, 임상 시험에 있어서, 항IL-17 항체 투여에 의한 건선에서의 유효성이 보고되어 있다(비특허문헌 7). 항IL-17 항체는 건선 용도로서 출시되어 있다(비특허문헌 8).
염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염 등)에 관해서는, T세포의 이입에 의해 유발되는 대장염 모델에 있어서, RORγKO 마우스 유래 T세포의 이입에 의해, 점막에 있어서의 IL-17의 상승이 확인되지 않아, 대장염의 발병이 억제된다(비특허문헌 9).
다발성 경화증에 관해서는, RORγKO 마우스에 있어서, 다발성 경화증의 동물 모델인 마우스 실험적 자기 면역성 뇌척수염 모델의 병태가 억제된다(비특허문헌 10).
전신성 에리테마토데스에 관해서는, RORγtKO 마우스에서, 사구체 신장염의 동물 모델인 GBM 신장염의 발병 억제가 확인되어 있다(비특허문헌 11). SLE에 의해 합병되는 신장염에 있어서 억제할 수 있을 가능성이 있다(비특허문헌 12).
강직성 척추염에 관해서는, 항IL-17 항체 투여에 의한 강직성 척추염에서의 유효성이 보고되어 있다(비특허문헌 13).
포도막염에 관해서는, 베체트병, 사르코이도시스 및 하라다병을 질환 배경으로 한 포도막염에 있어서 항IL-17 항체 투여에 의한 유효성이 보고되어 있다(비특허문헌 7).
류마티스성 다발성 근통증에 관해서는, 항IL-17 항체가 임상 시험을 실시 중이다.
I형 당뇨병에 관해서는, I형 당뇨병 모델의 NOD 마우스에 있어서, 항IL-17 항체 투여에 의한 병태 진행의 억제가 인정된다(비특허문헌 14).
이식편대숙주병에 관해서는, 마우스 이식 모델에 있어서, 생존율이나 숙주의 거절 반응이 RORγKO 마우스 유래의 세포를 이입함으로써 개선되는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 19).
알레르기성 질환(천식 등)에 관해서는, OVA 감작 모델에 있어서, RORγKO 마우스에서는 호산구성 폐렴증의 감약, CD4 양성 림프구의 감소, Th2 사이토카인/케모카인 레벨의 감소가 확인되고, 알레르기 반응이 억제된다(비특허문헌 15).
드라이 아이에 관해서는, Th17 세포가 드라이 아이의 동물 모델에 있어서 증가하고 있으며, 또한 항IL-17 항체가 드라이 아이 환자를 대상으로 임상 시험을 실시 중이다(비특허문헌 16).
섬유증에 관해서는, 폐섬유증의 동물 모델인 블레오마이신 폐섬유증 모델에 있어서, 항IL-17 항체 투여로 폐에 있어서의 염증ㆍ섬유화의 억제 및 동물의 생존 연장이 확인된다(비특허문헌 17).
원발성 담즙성 간경변에 대해서는, Th17 세포가 환자의 병변부에서 증가하고 있다는 보고가 있고, 그 Th17 세포를 활성화하는 IL-23에 대한 항체의 임상 시험을 실시 중이다(비특허문헌 18).
대사성 질환에 관해서는, RORγKO 마우스에 있어서, 고지방식 부하에 의해 유도되는 인슐린 저항성이 억제된다(비특허문헌 4).
이러한 지견으로부터, RORγ 안타고니스트는 자기 면역 질환(관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염 등), 다발성 경화증, 전신성 에리테마토데스, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증, I형 당뇨병 및 이식편대숙주병 등), 알레르기성 질환(천식 등), 드라이 아이, 섬유증(폐섬유증 및 원발성 담즙성 간경변 등) 및 대사성 질환(당뇨병 등)의 예방 또는 치료에 유익하다고 생각된다.
Anton. 2009 NRS 7, 1-32 Koenders et al. 2006 Ann Rheum Dis 65(Suppl III), iii29-iii33 Carsten et al. 2007 J Allergy Clin Immunol 120, 247-54 Bettina et al. 2011 EMBO Mol Med 3, 1-15 Hilde et al. 2009 Arthritis Research & Therapy 11:R122 Susumu et al. 2003 J. Immunol 171, 6173-6177 Wolfgang et al. 2010 Sci Transl Med 2, 52ra72 Sanford et al. Drugs (2015) 75:329-338 Moritz et al. 2009 Gastroenterology 136, 257-67 Ivaylo et al. 2006 Cell 126, 1121-1133 Oliver et al. 2011 J Am Soc Nephrol 22:472-483 Jose et al. 2010 Curr Opin Rheumatol 22, 499-503 Dominique et al. Lancet 2013, 382(9906):1705 Juliet et al. 2009 Diabetes 58:1302-1311 Stephen et al. 2007 J. Immunol 178, 3208-18 ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01250171 Su et al. 2011 J. Immunol 187 ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01389973 Fulton LM et al. 2012 J. Immunol 15;189(4):1765-1772
본 발명은 레티노이드 관련 오펀 수용체 γ(Retinoid-related Orphan Receptor gamma: RORγ) 억제 작용을 갖는 디히드로피리미딘-2-온 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그것을 포함하는 의약 조성물 및 그들의 의약 용도를 제공한다.
보다 상세하게는, 본 발명은 레티노이드 관련 오펀 수용체 γ(Retinoid-related Orphan Receptor gamma: RORγ) 억제 작용에 의해, T헬퍼17(Th17) 세포의 분화 및 활성화를 억제하고, 인터류킨-17(IL-17) 산생을 억제하는 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 자기 면역 질환(관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염 등), 다발성 경화증, 전신성 에리테마토데스, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증, I형 당뇨병 및 이식편대숙주병 등), 알레르기성 질환(천식 등), 드라이 아이, 섬유증(폐섬유증 및 원발성 담즙성 간경변 등) 및 대사성 질환(당뇨병 등)의 예방제 또는 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 RORγ 안타고니스트인 디히드로피리미딘-2-온 화합물을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 이하의 형태를 포함한다.
[01] 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure 112017065058309-pct00001
[식 중,
R1은,
(1) C4- 8알킬,
(2) 1개의 히드록시로 치환된 C3- 8알킬,
(3) 1개의 할로겐으로 치환된 C4- 8알킬,
(4) C4- 8알케닐,
(5) C4- 8알키닐,
(6) 1개의 트리플루오로메틸로 치환된 C3- 7알킬,
(7) 그룹 Xa1에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 5알킬,
(8) C3- 6알콕시,
(9) 1개의 트리플루오로메틸로 치환된 C2- 7알콕시,
(10) 그룹 Xa2에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 3알콕시,
(11) C4- 6시클로알킬,
(12) 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 2개의 C1- 5알킬로 치환된 C3- 6시클로알킬,
(13) 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 2개의 C1- 4알킬로 치환되어도 되는 C5- 6시클로알케닐,
(14) 스피로C6 - 11시클로알킬,
(15) C1- 3알콕시카르보닐,
(16) C3- 6알킬술파닐,
(17) C3- 6알킬술피닐,
(18) C3- 6알킬술포닐,
(19) C3- 6시클로알킬술파닐,
(20) C3- 6시클로알킬술피닐,
(21) C3- 6시클로알킬술포닐,
(22) 시클로부틸리덴메틸,
(23) 시클로펜틸리덴메틸,
(24) 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 2개의 C1- 3알킬로 치환되어도 되는 시클로헥실리덴메틸,
(25) 테트라히드로피란-4-일리덴메틸,
(26) 동일한 1개 내지 2개의 할로겐으로 치환된 C3- 6시클로알킬,
또는
(27) 동일한 1개 내지 2개의 할로겐으로 치환된 C5- 6시클로알케닐이고;
그룹 Xa1은,
(a) 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 3개의 C1- 5알킬로 치환되어도 되는 C3- 6시클로알킬,
(b) 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 2개의 할로겐으로 치환된 C3- 6시클로알킬,
(c) 페닐,
(d) C2- 4알콕시,
(e) 트리메틸실릴,
(f) 카르복시 및
(g) 테트라히드로피란-4-일이고;
그룹 Xa2는,
(a) C3- 6시클로알킬,
(b) 페닐 및
(c) C1- 4알콕시이고;
R2는,
(1) 할로겐,
(2) C1- 6알킬,
(3) 페닐로 치환되어도 되는 C1- 3알콕시 또는
(4) 트리플루오로메틸이고;
n은 0, 1 또는 2의 정수이고, n이 2인 경우, R2는 서로 달라도 되고; 혹은,
R1과 R2는, 그들이 결합하고 있는 벤젠환과 하나가 되어, 인다닐을 형성해도 되고, 해당 인다닐은 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 2개의 C1- 6알킬로 치환되어도 되고;
R3은,
(1) -Yb-COO-R30,
(2) 1개의 히드록시로 치환되어도 되는 C1- 6알킬,
(3) 1개의 C1- 4알콕시로 치환된 C1- 6알킬,
(4) 1개의 C1- 4알킬술포닐로 치환된 C1- 6알킬,
(5) 그룹 Xb에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 3개의 치환기로 치환되어도 되는 C3-6시클로알킬,
(6)
Figure 112017065058309-pct00002
(7)
Figure 112017065058309-pct00003
(8) 페닐,
(9)
Figure 112017065058309-pct00004
또는
(10) C2- 3알케닐이고;
Yb는,
(a) C1- 6알킬렌,
(b) C3- 6시클로알킬렌,
(c) 페닐렌,
(d) 피리딘디일 또는
(e)
Figure 112017065058309-pct00005
이고;
R30은,
(a) 수소 또는 (b) C1- 4알킬이고;
그룹 Xb는,
(a) 할로겐,
(b) C1- 6알킬,
(c) 1개의 히드록시로 치환된 C1- 3알킬,
(d) 1개의 C1- 3알콕시로 치환된 C1- 3알킬 및
(e) C1- 3알콕시이고;
R4는,
(1) 수소 또는 (2) 메틸이고;
R5는,
(1) -Yc-COO-R50,
(2) 수소,
(3) 1개의 C1- 3알콕시로 치환되어도 되는 C1- 4알킬,
(4) 1개의 아미드로 치환된 C1- 4알킬,
(5) 동일하거나 또는 상이한 2개의 할로겐으로 치환된 1개의 C3- 6시클로알킬로 치환된 C1-3알킬,
(6) 1개의 히드록시C1 - 4알킬로 치환되어도 되는 C3- 6시클로알킬,
(7) 1개의 C1- 3알콕시로 치환된 C3- 6시클로알킬,
(8) 1개의 C1- 3알콕시C1 - 3알킬로 치환된 C3- 6시클로알킬,
(9) 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 2개의 할로겐으로 치환된 C3- 6시클로알킬,
(10) 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 2개의 C1- 3알킬로 치환된 C3- 6시클로알킬,
(11) 테트라히드로피란-4-일 또는
(12) 피리딘-4-일이고;
Yc는,
(a) 1개의 히드록시로 치환되어도 되는 C1- 6알킬렌,
(b) CH2-CH2-O-CH2 또는
(c) (CH2)m-Yc1-(CH2)w이고;
m은 0, 1 또는 2의 정수이고;
w는 0, 1 또는 2의 정수이고;
Yc1은,
(a) 1개의 C1- 3알킬로 치환되어도 되는 C3- 6시클로알킬렌,
(b) 페닐렌,
(c) 1개의 할로겐으로 치환된 페닐렌,
(d) 1개의 C1- 3알킬로 치환된 페닐렌,
(e) 1개의 C1- 3알콕시로 치환된 페닐렌,
(f) 1개의 트리플루오로메틸로 치환된 페닐렌,
(g) 가교 C5- 8시클로알킬렌,
(h)
Figure 112017065058309-pct00006
(i)
Figure 112017065058309-pct00007
(j) 스피로[3.3]헵탄디일,
(k) 피롤리딘디일,
(l) 1개의 카르복시로 치환된 피롤리딘디일,
(m) 1개의 C1- 3알킬카르보닐로 치환된 피롤리딘디일,
(n) 1개의 C1- 3알킬술포닐로 치환된 피롤리딘디일,
(o) 피리딘디일,
(p) 이소옥사졸디일 또는
(q) 1개의 C1- 3알킬로 치환된 피라졸디일이고;
R50은,
(a) 수소 또는 (b) C1- 4알킬이고;
R6은,
(1) 수소 또는 (2) 메틸이다.
단,
R5가 -Yc-COO-R50이고, Yc가 (CH2)m-Yc1-(CH2)w이고, m 및 w가 0이고, 또한 Yc1이 (b) 페닐렌, (c) 1개의 할로겐으로 치환된 페닐렌, (d) 1개의 C1- 3알킬로 치환된 페닐렌, (e) 1개의 C1- 3알콕시로 치환된 페닐렌 또는 (f) 1개의 트리플루오로메틸로 치환된 페닐렌인 경우, R6은 메틸이고;
R3 또는 R5의 어느 한쪽 또는 이들의 양쪽은 「-COO-」를 갖는다.]
[02] 식 [I]의 화합물이 식 [II]로 표현되는, [01]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure 112017065058309-pct00008
[식 중,
R3은,
(1) 1개의 히드록시로 치환되어도 되는 C1- 6알킬,
(2) 1개의 C1- 4알콕시로 치환된 C1- 6알킬,
(3) 1개의 C1- 4알킬술포닐로 치환된 C1- 6알킬,
(4) 그룹 Xb에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 3개의 치환기로 치환되어도 되는 C3-6시클로알킬,
(5)
Figure 112017065058309-pct00009
(6)
Figure 112017065058309-pct00010
(7) 페닐,
(8)
Figure 112017065058309-pct00011
또는
(9) C2- 3알케닐이고; 그 밖의 기호의 정의는 [01]과 동의이다]
[03] 식 [I]의 화합물이 식 [III]으로 표현되는, [01]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure 112017065058309-pct00012
[식 중,
R5는,
(1) 수소,
(2) 1개의 C1- 3알콕시로 치환되어도 되는 C1- 4알킬,
(3) 1개의 아미드로 치환된 C1- 4알킬,
(4) 동일하거나 또는 상이한 2개의 할로겐으로 치환된 1개의 C3- 6시클로알킬로 치환된 C1-3알킬,
(5) 1개의 히드록시C1 - 4알킬로 치환되어도 되는 C3- 6시클로알킬,
(6) 1개의 C1- 3알콕시로 치환된 C3- 6시클로알킬,
(7) 1개의 C1- 3알콕시C1 - 3알킬로 치환된 C3- 6시클로알킬,
(8) 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 2개의 할로겐으로 치환된 C3- 6시클로알킬,
(9) 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 2개의 C1- 3알킬로 치환된 C3- 6시클로알킬,
(10) 테트라히드로피란-4-일 또는
(11) 피리딘-4-일이고; 그 밖의 기호의 정의는 [01]과 동의이다]
[04] 식 [I]의 화합물이 식 [IV]로 표현되는, [01]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure 112017065058309-pct00013
[식 중, 각 기호의 정의는 [01]과 동의이다]
[05] R6이 메틸인, [01] 내지 [04]의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[06] R4가 수소인, [01] 내지 [05]의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[07] n이 1 또는 2의 정수인, [01] 내지 [06]의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[08] R2가 할로겐 또는 트리플루오로메틸인, [01] 내지 [07]의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[09] Yc가,
(a) C1- 6알킬렌 또는
(b) (CH2)m-Yc1-(CH2)w이고;
m은 0 또는 1의 정수이고;
w는 0 또는 1의 정수이고;
Yc1은,
(a) 1개의 C1- 3알킬로 치환되어도 되는 C3- 6시클로알킬렌,
(b) 페닐렌,
(c) 1개의 할로겐으로 치환된 페닐렌,
(d) 1개의 C1- 3알킬로 치환된 페닐렌,
(e) 1개의 C1- 3알콕시로 치환된 페닐렌,
(f) 1개의 트리플루오로메틸로 치환된 페닐렌,
(g) 가교 C5- 8시클로알킬렌,
(h) 피리딘디일 또는
(i) 1개의 C1-3알킬로 치환된 피라졸디일이고; 또한,
R3은,
(1) 1개의 히드록시로 치환되어도 되는 C1- 6알킬,
(2) 1개의 C1- 4알콕시로 치환된 C1- 6알킬 또는
(3) 그룹 Xb에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 3개의 치환기로 치환되어도 되는 C3- 6시클로알킬인, [01], [02], [04] 내지 [07] 또는 [08]의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[10] R50이 수소인, [02]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[11] 식 [I]의 화합물이 식 [IV-B-A] 내지 [IV-B-N]으로 표현되는 어느 하나의 화합물인, [01]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure 112017065058309-pct00014
Figure 112017065058309-pct00015
[식 중,
R3h는 수소 또는 메틸이고;
R3w는 메틸 또는 플루오로이고;
nx는 0 또는 2의 정수이고;
nw는 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
R3은
1개의 히드록시로 치환되어도 되는 C1- 6알킬,
1개의 C1- 4알콕시로 치환된 C1- 6알킬 또는
그룹 Xb에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 3개의 치환기로 치환되어도 되는 C3-6시클로알킬이고;
R5B는 수소, 할로겐, C1- 3알킬, C1- 3알콕시 또는 트리플루오로메틸이고;
그 밖의 기호의 정의는 [01]과 동의이다.]
[12] 하기 식으로 이루어지는 군에서 선택되는, [01]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure 112017065058309-pct00016
Figure 112017065058309-pct00017
Figure 112017065058309-pct00018
Figure 112017065058309-pct00019
[13] [01] 내지 [12]의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 의약 조성물.
[14] [01] 내지 [12]의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 제약상 허용되는 담체를 포함하는, RORγ 안타고니스트.
[15] [01] 내지 [12]의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 드라이 아이, 섬유증 및 대사성 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료제 또는 예방제.
[16] 질환이 자기 면역 질환인, [15]에 기재된 치료제 또는 예방제.
[17] 자기 면역 질환이 관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염 등), 다발성 경화증, 전신성 에리테마토데스, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증, I형 당뇨병 및 이식편대숙주병으로 이루어지는 군에서 선택되는, [16]에 기재된 치료제 또는 예방제.
[18] 질환이 대사성 질환인, [15]에 기재된 치료제 또는 예방제.
[19] 대사성 질환이 당뇨병인, [18]에 기재된 치료제 또는 예방제.
[20] 치료상 유효량의 [01] 내지 [12]의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, RORγ를 저해하는 방법.
[21] 유효량의 [01] 내지 [12]의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 드라이 아이, 섬유증 및 대사성 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
[22] 질환이 자기 면역 질환인, [21]에 기재된 방법.
[23] 자기 면역 질환이 관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염 등), 다발성 경화증, 전신성 에리테마토데스, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증, I형 당뇨병 및 이식편대숙주병으로 이루어지는 군에서 선택되는, [22]에 기재된 방법.
[24] 질환이 대사성 질환인, [21]에 기재된 방법.
[25] 대사성 질환이 당뇨병인, [24]에 기재된 방법.
[26] RORγ 안타고니스트를 제조하기 위한 [01] 내지 [12]의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
[27] 자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 드라이 아이, 섬유증 및 대사성 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료제 또는 예방제를 제조하기 위한 [01] 내지 [12]의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
[28] 질환이 자기 면역 질환인, [27]에 기재된 용도.
[29] 자기 면역 질환이 관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염 등), 다발성 경화증, 전신성 에리테마토데스, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증, I형 당뇨병 및 이식편대숙주병으로 이루어지는 군에서 선택되는, [28]에 기재된 용도.
[30] 질환이 대사성 질환인, [27]에 기재된 용도.
[31] 대사성 질환이 당뇨병인, [30]에 기재된 용도.
[32] RORγ 안타고니스트로서 사용하기 위한 [01] 내지 [12]의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[33] 자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 드라이 아이, 섬유증 및 대사성 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료제 또는 예방제로서 사용하기 위한 [01] 내지 [12]의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[34] 질환이 자기 면역 질환인, [33]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[35] 자기 면역 질환이 관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염 등), 다발성 경화증, 전신성 에리테마토데스, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증, I형 당뇨병 및 이식편대숙주병으로 이루어지는 군에서 선택되는, [34]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[36] 질환이 대사성 질환인, [33]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[37] 대사성 질환이 당뇨병인, [36]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 디히드로피리미딘-2-온 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은, 자기 면역 질환(관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염 등), 다발성 경화증, 전신성 에리테마토데스, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증, I형 당뇨병 및 이식편대숙주병 등), 알레르기성 질환(천식 등), 드라이 아이, 섬유증(폐섬유증 및 원발성 담즙성 간경변 등) 및 대사성 질환(당뇨병 등)의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.
본 명세서에 있어서의 용어의 정의는 이하와 같다.
「할로겐」으로서는, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 등이 예시된다. 바람직한 「할로겐」은 플루오로 또는 클로로이다.
「알킬」이란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소기이고, 「C1- 3알킬」, 「C1-4알킬」, 「C1- 5알킬」, 「C1- 6알킬」, 「C4- 6알킬」, 「C4- 8알킬」, 「C5- 8알킬」 등이 예시되고, 이들은 각각, 탄소수 1 내지 3, 탄소수 1 내지 4, 탄소수 1 내지 5, 탄소수 1 내지 6, 탄소수 4 내지 6, 탄소수 4 내지 8, 탄소수 5 내지 8의 알킬을 의미한다.
「C1- 3알킬」의 구체예로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등을 들 수 있다. 바람직한 「C1-3알킬」은 메틸이다.
「C1- 4알킬」의 구체예로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-메틸프로필 등을 들 수 있다. 바람직한 「C1- 4알킬」은 메틸 또는 에틸이다.
「C1- 5알킬」의 구체예로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-메틸프로필, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필 등을 들 수 있다. 바람직한 「C1-5알킬」은 메틸이다.
「C1- 6알킬」의 구체예로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-메틸프로필, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,2,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸 등을 들 수 있다. 바람직한 「C1- 6알킬」은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-메틸프로필 또는 1,1-디메틸부틸이다.
「C4- 6알킬」의 구체예로서는, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-메틸프로필, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,2,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸 등을 들 수 있다. 바람직하게는 이소부틸 또는 이소펜틸이다.
「C4- 8알킬」의 구체예로서는, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-메틸프로필, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,2,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 1-메틸-3,3-디메틸부틸, 옥틸, 2-프로필펜틸 등을 들 수 있다. 바람직하게는 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 4,4-디메틸펜틸, 1-메틸-3,3-디메틸부틸 또는 2-프로필펜틸이다.
「C5- 8알킬」의 구체예로서는, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,2,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 1-메틸-3,3-디메틸부틸, 옥틸, 2-프로필펜틸 등을 들 수 있다. 바람직하게는 펜틸, 이소펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 4,4-디메틸펜틸, 1-메틸-3,3-디메틸부틸 또는 2-프로필펜틸이다.
「1개의 히드록시로 치환되어도 되는 C1- 6알킬」이란, 「1개의 히드록시로 치환되어 있는 C1-6알킬」 또는 「비치환의 C1-6알킬」이다.
「1개의 히드록시로 치환된 C1- 3알킬」이란, 임의의 위치에서 1개의 히드록시로 치환된 탄소수 1 내지 3의 「알킬」이다. 구체적으로는 히드록시메틸 등을 들 수 있다.
「1개의 히드록시로 치환된 C5- 8알킬」이란, 임의의 위치에서 1개의 히드록시로 치환된 탄소수 5 내지 8의 「알킬」이다. 구체적으로는 3,3-디메틸-3-히드록시프로필, 3,3-디메틸-2-히드록시부틸, 3,3-디메틸-4-히드록시부틸 등을 들 수 있다.
「1개의 할로겐으로 치환된 C5- 8알킬」이란, 임의의 위치에서 1개의 할로겐으로 치환된 탄소수 5 내지 8의 「알킬」이다. 구체적으로는 3-플루오로-3-메틸부틸 등을 들 수 있다.
「1개의 트리플루오로메틸로 치환된 C3- 7알킬」이란, 임의의 위치에서 1개의 트리플루오로메틸로 치환된 탄소수 3 내지 7의 「알킬」이다. 구체적으로는 4,4,4-트리플루오로부틸, 4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부틸 등을 들 수 있다.
「알케닐」이란, 1개 이상의 탄소 원자간 이중 결합을 갖는 직쇄상 또는 분지쇄상의 불포화 탄화수소기이고, 「C2- 3알케닐」, 「C4- 8알케닐」 등이 예시된다. 「C2-3알케닐」은 탄소수 2 내지 3의 알케닐을 의미하고, 「C4- 8알케닐」은 탄소수 4 내지 8의 알케닐을 의미한다. 바람직한 「C4- 8알케닐」은 1개의 탄소 원자간 이중 결합을 갖는 「C4-6알케닐」이다.
「C2- 3알케닐」의 구체예로서는, 에테닐, 이소프로페닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 이소프로페닐이다.
「C4- 8알케닐」의 구체예로서는, 2-메틸-프로프-1-에닐, 3,3-디메틸-부트-1-에닐, 3-메틸-부트-2-에닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 2-메틸-프로프-1-에닐 또는 3,3-디메틸-부트-1-에닐이다.
「알키닐」이란, 1개 이상의 탄소 원자간 삼중 결합을 갖는 직쇄상 또는 분지쇄상의 불포화 탄화수소기이고, 「C4- 8알키닐」 등이 예시되고, 이것은 탄소수 4 내지 8의 알키닐을 의미한다. 바람직한 「C4- 8알키닐」은 1개의 탄소 원자간 삼중 결합을 갖는 「C4-6알키닐」이다.
「C4- 8알키닐」의 구체예로서는, 3,3-디메틸-부트-1-이닐, 3-메틸-부트-1-이닐, 3-에틸-펜트-1-이닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 3,3-디메틸-부트-1-이닐이다.
「알콕시」란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소기가 산소 원자에 결합한 기이고, 「C1- 3알콕시」, 「C1- 4알콕시」, 「C2- 4알콕시」, 「C3- 6알콕시」, 「C2- 7알콕시」 등이 예시되고, 이들은 각각, 탄소수 1 내지 3, 탄소수 1 내지 4, 탄소수 2 내지 4, 탄소수 3 내지 6, 탄소수 2 내지 7의 알콕시를 의미한다.
「C1- 3알콕시」의 구체예로서는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등을 들 수 있다. 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이다.
「C1- 4알콕시」의 구체예로서는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 들 수 있다. 바람직하게는 메톡시이다.
「C2- 4알콕시」의 구체예로서는, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 들 수 있다. 바람직하게는 이소프로폭시 또는 tert-부톡시이다.
「C3- 6알콕시」의 구체예로서는, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 2-메틸부톡시, 1,1-디메틸프로폭시, 네오펜틸옥시, 3,3-디메틸부톡시, 1-에틸프로폭시, 헥실옥시 등을 들 수 있다. 바람직하게는 이소부톡시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시 또는 3,3-디메틸부톡시이다.
「C2- 7알콕시」의 구체예로서는, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 들 수 있다. 바람직하게는 이소프로폭시 또는 tert-부톡시이다.
「1개의 트리플루오로메틸로 치환된 C2- 7알콕시」란, 임의의 위치에서 1개의 「트리플루오로메틸」로 치환된 탄소수 2 내지 7의 「알콕시」이다. 구체예로서는, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 5,5,5-트리플루오로펜틸옥시, 6,6,6-트리플루오로헥실옥시, 7,7,7-트리플루오로헵틸옥시, 8,8,8-트리플루오로옥틸옥시 등을 들 수 있다. 바람직하게는 3,3,3-트리플루오로프로폭시 등을 들 수 있다.
「1개의 C1- 3알콕시로 치환된 C1- 3알킬」이란, 임의의 위치에서 1개의 C1- 3알콕시로 치환된 탄소수 1 내지 3의 「알킬」이다. 구체적으로는 메톡시메틸 등을 들 수 있다.
「1개의 C1- 4알콕시로 치환된 C1- 6알킬」이란, 임의의 위치에서 1개의 C1- 4알콕시로 치환된 탄소수 1 내지 6의 「알킬」이다. 구체적으로는 2-메톡시에틸, 1-메틸-2-메톡시에틸, 2-메톡시프로필, 4-메톡시-2,2-디메틸부틸, 3-tert-부톡시프로필 등을 들 수 있다.
「시클로알킬」이란, 단환식 포화 탄화수소기이고, 「C3- 6시클로알킬」, 「C4-6시클로알킬」 등이 예시되고, 이들은 각각, 탄소수 3 내지 6, 탄소수 4 내지 6의 시클로알킬을 의미한다.
「C3- 6시클로알킬」의 구체예로서는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 들 수 있다.
「C4- 6시클로알킬」의 구체예로서는, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 들 수 있다.
「1개의 C1- 3알콕시로 치환된 C3- 6시클로알킬」이란, 임의의 위치에서 1개의 C1-3알콕시로 치환된 탄소수 3 내지 6의 「시클로알킬」이다. 구체적으로는 3-메톡시시클로부틸 등을 들 수 있다.
「1개의 C1- 3알콕시C1 - 3알킬로 치환된 C3- 6시클로알킬」이란, 임의의 위치에서 1개의 C1- 3알콕시C1 - 3알킬로 치환된 탄소수 3 내지 6의 「시클로알킬」이다. 구체적으로는 1-메톡시메틸시클로프로필, 3-메톡시메틸시클로부틸 등을 들 수 있다.
「시클로알케닐」이란, 1개 이상의 탄소 원자간 이중 결합을 갖는 단환식 불포화 탄화수소기이고, 「C5- 6시클로알케닐」 등이 예시되고, 이것은 탄소수 5 내지 6의 시클로알케닐을 의미한다.
바람직한 「C5- 6시클로알케닐」은 1개의 탄소 원자간 이중 결합을 갖는 「C5- 6시클로알케닐」이다.
「C5- 6시클로알케닐」의 구체예로서는, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 시클로펜트-1-에닐 또는 시클로헥스-1-에닐이다.
「스피로시클로알킬」이란, 1개의 스피로 원자를 갖는 환식 포화 탄화수소기이고, 「스피로C6 - 11시클로알킬」 등이 예시되고, 이것은 1개의 스피로 원자를 갖는 탄소수 6 내지 11의 스피로시클로알킬을 의미한다.
「스피로C6 - 11시클로알킬」의 구체예로서는, 스피로[3.3]헵틸, 스피로[4.4]노닐, 스피로[5.5]운데실 등을 들 수 있다. 바람직하게는 스피로[3.3]헵틸이다.
「알킬카르보닐」이란, 「알킬」과 결합한 카르보닐이고, 「C1- 3알킬카르보닐」 등이 예시된다.
「C1- 3알킬카르보닐」의 구체예로서는, 상기 「C1- 3알킬」과 결합한 카르보닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 메틸카르보닐이다.
「알킬술파닐」이란, 「알킬」과 결합한 술파닐이고, 「C4- 6알킬술파닐」 등이 예시된다.
「C4- 6알킬술파닐」의 구체예로서는, 상기 「C4- 6알킬」과 결합한 술파닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 이소부틸술파닐 또는 이소펜틸술파닐이다.
「알킬술피닐」이란, 「알킬」과 결합한 술피닐이고, 「C4- 6알킬술피닐」 등이 예시된다.
「C4- 6알킬술피닐」의 구체예로서는, 상기 「C4- 6알킬」과 결합한 술피닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 이소부틸술피닐 또는 이소펜틸술피닐이다.
「알킬술포닐」이란, 「알킬」과 결합한 술포닐이고, 「C1- 3알킬술포닐」, 「C1-4알킬술포닐」, 「C4-6알킬술포닐」 등이 예시된다.
「C1- 3알킬술포닐」의 구체예로서는, 상기 「C1- 3알킬」과 결합한 술포닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 메틸술포닐이다.
「C1- 4알킬술포닐」의 구체예로서는, 상기 「C1- 4알킬」과 결합한 술포닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 메틸술포닐이다.
「C4- 6알킬술포닐」의 구체예로서는, 상기 「C4- 6알킬」과 결합한 술포닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 이소부틸술포닐 또는 이소펜틸술포닐이다.
「1개의 C1- 4알킬술포닐로 치환된 C1- 6알킬」이란, 임의의 위치에서 1개의 C1- 4알킬술포닐로 치환된 탄소수 1 내지 6의 「알킬」이다. 구체적으로는 2-메틸술포닐에틸 등을 들 수 있다.
「알콕시카르보닐」이란, 「알콕시」와 결합한 카르보닐이고, 「C1- 3알콕시카르보닐」 등이 예시된다.
「C1- 3알콕시카르보닐」의 구체예로서는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 에톡시카르보닐이다.
「시클로알킬술파닐」이란, 「시클로알킬」과 결합한 술파닐이고, 「C3- 6시클로알킬술파닐」 등이 예시된다.
「C3- 6시클로알킬술파닐」의 구체예로서는, 상기 「C3- 6시클로알킬」과 결합한 술파닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 시클로펜틸술파닐이다.
「시클로알킬술피닐」이란, 「시클로알킬」과 결합한 술피닐이고, 「C3- 6시클로알킬술피닐」 등이 예시된다.
「C3- 6시클로알킬술피닐」의 구체예로서는, 상기 「C3- 6시클로알킬」과 결합한 술피닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 시클로펜틸술피닐이다.
「시클로알킬술포닐」이란, 「시클로알킬」과 결합한 술포닐이고, 「C3- 6시클로알킬술포닐」 등이 예시된다.
「C3- 6시클로알킬술파닐」의 구체예로서는, 상기 「C3- 6시클로알킬」과 결합한 술포닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는 시클로펜틸술포닐이다.
「알킬렌」이란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소에서 유래하는 2가의 기이고, 「C1- 3알킬렌」, 「C1- 6알킬렌」 등이 예시되고, 이것들은 각각, 탄소수 1 내지 3, 탄소수 1 내지 6의 알킬렌을 의미한다.
「C1- 3알킬렌」의 구체예로서는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, -C(CH3)2- 등을 들 수 있다. 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌이다.
「C1- 6알킬렌」의 구체예로서는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-, -(CH2)2-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -(CH2)3-C(CH3)2-, -(CH2)2-C(CH3)2- 등을 들 수 있다. 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 부틸렌, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-, -(CH2)2-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -(CH2)3-C(CH3)2- 또는 -(CH2)2-C(CH3)2-이다.
「1개의 히드록시로 치환되어도 되는 C1- 6알킬렌」이란, 「1개의 히드록시로 치환되어 있는 C1-6알킬렌」 또는 「비치환 C1-6알킬렌」이다.
「시클로알킬렌」이란, 단환식 포화 탄화수소에서 유래하는 2가의 기이고, 「C3-6시클로알킬렌」 등이 예시되고, 이것은 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬렌을 의미한다.
「C3- 6시클로알킬렌」의 구체예로서는, 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌 등을 들 수 있다. 바람직한 「C3- 6시클로알킬렌」은 「C4- 6시클로알킬렌」이다.
「가교 시클로알킬렌」이란, 탄소 원자에 의한 가교 구조를 갖는 다환식 포화 탄화수소에서 유래하는 2가의 기이고, 「가교 C5- 8시클로알킬렌」 등이 예시되고, 이것은 탄소수 5 내지 8의 가교 시클로알킬렌을 의미한다.
「가교 C5- 8시클로알킬렌」의 구체예로서는, 비시클로[1.1.1]펜틸렌, 비시클로[2.1.1]헥실렌, 비시클로[2.2.1]헵틸렌, 비시클로[2.2.2]옥틸렌 등을 들 수 있다. 바람직한 「가교 C5- 8시클로알킬렌」은 「가교 C5- 6시클로알킬렌」이고, 구체적으로는, 비시클로[1.1.1]펜틸렌 또는 비시클로[2.1.1]헥실렌이다.
「1개의 할로겐으로 치환된 페닐렌」이란, 임의의 위치에서 1개의 할로겐으로 치환된 페닐렌이다. 구체적으로는 2-플루오로페닐렌, 4-플루오로페닐렌 등을 들 수 있다.
「1개의 C1- 3알킬로 치환된 페닐렌」이란, 임의의 위치에서 1개의 C1- 3알킬로 치환된 페닐렌이다. 구체적으로는 2-메틸페닐렌, 3-메틸페닐렌 등을 들 수 있다.
「1개의 C1- 3알콕시로 치환된 페닐렌」이란, 임의의 위치에서 1개의 C1- 3알콕시로 치환된 페닐렌이다. 구체적으로는 2-메톡시페닐렌, 3-메톡시페닐렌 등을 들 수 있다.
「1개의 트리플루오로메틸로 치환된 페닐렌」이란, 임의의 위치에서 1개의 트리플루오로메틸로 치환된 페닐렌이다. 구체적으로는 3-트리플루오로페닐렌 등을 들 수 있다.
「1개의 카르복시로 치환된 피롤리딘디일」이란, 임의의 위치에서 1개의 카르복시로 치환된 피롤리딘디일이다. 구체적으로는 3-카르복시피롤리딘-1,4-디일 등을 들 수 있다.
「1개의 C1- 3알킬카르보닐로 치환된 피롤리딘디일」이란, 임의의 위치에서 1개의 C1- 3알킬카르보닐로 치환된 피롤리딘디일이다. 구체적으로는 1-메틸카르보닐피롤리딘-3,4-디일 등을 들 수 있다.
「1개의 C1- 3알킬술포닐로 치환된 피롤리딘디일」이란, 임의의 위치에서 1개의 C1- 3알킬술포닐로 치환된 피롤리딘디일이다. 구체적으로는 1-메틸술포닐피롤리딘-3,4-디일 등을 들 수 있다.
「1개의 C1- 3알킬로 치환된 피라졸디일」이란, 임의의 위치에서 1개의 C1- 3알킬로 치환된 피라졸디일이다. 구체적으로는 1-메틸피라졸-3,5-디일 등을 들 수 있다.
상기 식 중의 각 기에 대한 형태를 이하에 설명한다.
R1에 있어서의 바람직한 「C4- 8알킬」은, 구체적으로는 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-메틸프로필, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,2,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 1-메틸-3,3-디메틸부틸, 옥틸, 2-프로필펜틸 등을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 4,4-디메틸펜틸, 1-메틸-3,3-디메틸부틸 또는 2-프로필펜틸이다.
R1에 있어서의 바람직한 「C4- 8알케닐」은 「C4- 6알케닐」이고, 구체적으로는 2-메틸-프로페닐, 3,3-디메틸-부트-1-에닐, 3-메틸-부트-2-에닐 등을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 2-메틸-프로페닐 또는 3,3-디메틸-부트-1-에닐이다.
R1에 있어서의 바람직한 「C4- 8알키닐」은 「C4- 6알키닐」이고, 구체적으로는 3,3-디메틸-부트-1-이닐, 3-메틸-부트-1-이닐 등을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 「C6알키닐」이고, 구체적으로는 3,3-디메틸-부트-1-이닐이다.
R1에 있어서의 바람직한 「1개의 트리플루오로메틸로 치환된 C3- 7알킬」은 「1개의 트리플루오로메틸로 치환된 C3- 5알킬」이고, 구체적으로는 4,4,4-트리플루오로부틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 6,6,6-트리플루오로헥실, 4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부틸 등을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 4,4,4-트리플루오로부틸 또는 4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부틸이다.
R1의 「그룹 Xa1에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬」에 있어서의 바람직한 「C1-4알킬」은 「C1-2 알킬」이고, 구체적으로는 메틸 또는 에틸이다.
R1에 있어서의 바람직한 「C3- 6알콕시」는 「C4- 6알콕시」이고, 구체적으로는 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 2-메틸부톡시, 1,1-디메틸프로폭시, 네오펜틸옥시, 3,3-디메틸부톡시, 1-에틸프로폭시, 헥실옥시 등을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 이소부톡시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시 또는 3,3-디메틸부톡시이다.
R1에 있어서의 바람직한 「1개의 트리플루오로메틸로 치환된 C2- 7알콕시」는 「1개의 트리플루오로메틸로 치환된 C2알콕시」이고, 구체적으로는 3,3,3-트리플루오로프로폭시이다.
R1의 「그룹 Xa2에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 3알콕시」에 있어서의 바람직한 「C1- 3알콕시」는 「C1- 2알콕시」이고, 구체적으로는 메톡시 또는 에톡시이다.
R1에 있어서의 바람직한 「C4 - 6시클로알킬」은, 구체적으로는 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
R1에 있어서의 바람직한 「1개 내지 2개의 C1- 4알킬로 치환된 C3- 6시클로알킬」은 「동일하거나 또는 상이한 1개 또는 2개의 C1- 4알킬로 치환된 C3- 6시클로알킬」이고, 보다 바람직하게는 「동일하거나 또는 상이한 1개 또는 2개의 메틸, 이소프로필 또는 tert-부틸로 치환된, 시클로프로필 또는 시클로헥실」이다. 구체적으로는 2-이소프로필시클로프로필, 2-tert-부틸시클로프로필 또는 3,3-디메틸시클로헥실이다.
R1에 있어서의 바람직한 「1개 내지 2개의 C1- 4알킬로 치환되어도 되는 C5- 6시클로알케닐」은 「동일하거나 또는 상이한 2개의 C1- 4알킬로 치환되어도 되는 C5- 6시클로알케닐」이고, 보다 바람직하게는 「동일하거나 또는 상이한 2개의 메틸로 치환되어도 되는, 1-시클로펜테닐 또는 1-시클로헥세닐」이다. 구체적으로는 1-시클로펜테닐, 1-시클로헥세닐, 3,3-디메틸시클로헥스-1-에닐 또는 4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐이다.
R1에 있어서의 바람직한 「스피로C6 - 11시클로알킬」은 「스피로C6 - 8시클로알킬」이고, 보다 바람직하게는 「스피로C7시클로알킬」이다. 구체적으로는 스피로[3.3]헵틸이다.
R1에 있어서의 바람직한 「C1- 3알콕시카르보닐」은 「C1- 2알콕시카르보닐」이고, 보다 바람직하게는 에톡시카르보닐이다.
R2에 있어서의 바람직한 「할로겐」은 플루오로 또는 클로로이다.
R2에 있어서의 바람직한 「C1- 6알킬」은 「C1- 2알킬」이고, 보다 바람직하게는 메틸이다.
R2에 있어서의 바람직한 「페닐로 치환되어도 되는 C1- 3알콕시」는 「페닐로 치환되어도 되는 C1-2알콕시」이고, 보다 바람직하게는 벤질옥시이다.
바람직한 「n」은 0 내지 2의 정수이다. 즉, 식 [I] 중, 이하의 부분 구조:
Figure 112017065058309-pct00020
로서는, 이하의 형태가 예시된다.
Figure 112017065058309-pct00021
보다 바람직한 「n」은 1 또는 2의 정수이다. 즉, 식 [I] 중, 이하의 부분 구조:
Figure 112017065058309-pct00022
로서는, 이하의 형태가 예시된다.
Figure 112017065058309-pct00023
상기 형태는 R2가 할로겐인 경우, 이하의 부분 구조가 예시된다.
Figure 112017065058309-pct00024
상기 구조로서는 또한, 이하의 형태가 예시된다.
Figure 112017065058309-pct00025
「R1과 R2는, 그들이 결합하고 있는 벤젠환과 하나가 되어, 인다닐을 형성해도 되고, 해당 인다닐은 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 2개의 C1- 6알킬로 치환되어도 된다」 의 형태로서는, 「n」이 1인 경우, 이하의 형태가 예시된다.
Figure 112017065058309-pct00026
Figure 112017065058309-pct00027
R3에 있어서의 바람직한 「-Yb-COO-R30」은 -(C3- 5알킬렌)-COOH 또는 -C4시클로알킬렌-COOH이고, 구체적으로는 -C(CH3)2-COOH, -C(CH3)2-CH2-COOH, -C(CH3)2-(CH2)2-COOH 또는 -시클로부틸렌-COOH이다.
R3에 있어서의 「1개의 히드록시로 치환되어도 되는 C1- 6알킬」은 「1개의 히드록시로 치환되어 있는 C1- 6알킬」 또는 「비치환의 C1-6알킬」이다. 바람직한 「1개의 히드록시로 치환되어 있는 C1- 6알킬」은 「1개의 히드록시로 치환되어 있는 C6알킬」이다. 「1개의 히드록시로 치환되어도 되는 C1- 6알킬」의 구체예로서는, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 1-메틸프로필, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 4-히드록시-1,1-디메틸부틸이다.
R3에 있어서의 바람직한 「그룹 Xb에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 3개의 치환기로 치환되어도 되는 C3- 6시클로알킬」은 「플루오로 또는 메틸에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 2개의 치환기로 치환되어도 되는 C3- 6시클로알킬」이고, 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 1-메틸시클로프로필, 3,3-디플루오로시클로부틸 또는 시클로헥실이다.
R3의 하나의 바람직한 형태는 -Yb-COO-R30이고, 이하의 어느 구조가 예시된다.
Figure 112017065058309-pct00028
R3의 또 하나의 바람직한 형태는 -Yb-COO-R30(여기에서, Yb는
Figure 112017065058309-pct00029
인 형태이다)이고, 이 경우, 식 [I]의 하나의 바람직한 형태로서, 이하의 구조를 갖는 형태가 예시된다.
Figure 112017065058309-pct00030
바람직한 R4는 수소이다.
R5의 「-Yc-COO-R50」에 있어서의 Yc의 「1개의 히드록시로 치환되어도 되는 C1-6알킬렌」의 구체예로서는, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 부틸렌, (CH2)2-CH(CH3), CH(CH3)-(CH2)2, (CH2)2-C(CH3)2, CH2-C(CH3)2-CH2, C(CH3)2-(CH2)2, (CH2)3-C(CH3)2, (CH2)2-CH(OH) 등을 들 수 있다.
바람직한 m은 0 내지 2의 정수이고, 바람직한 w는 0 내지 1의 정수이다.
R5의 「-Yc-COO-R50」에 있어서의 Yc의 바람직한 「(CH2)m-Yc1-(CH2)w」는 Yc1, Yc1-CH2, CH2-Yc1, CH2-Yc1-CH2, (CH2)2-Yc1 또는 (CH2)2-Yc1-CH2이다.
Yc1에 있어서의 바람직한 「1개의 C1- 3알킬로 치환되어도 되는 C3- 6시클로알킬렌」은 「1개의 메틸로 치환되어도 되는, 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌 또는 시클로헥실렌」이다.
Yc1에 있어서의 바람직한 「가교 C5- 8시클로알킬렌」은 「가교 C5시클로알킬렌」이고, 예를 들어 이하의 구조를 갖는다.
Figure 112017065058309-pct00031
Yc1이
Figure 112017065058309-pct00032
인 경우, 식 [I]의 하나의 바람직한 형태로서는, m이 0이고, 또한 w가 0인 경우에, 이하의 구조를 갖는 형태가 예시된다.
Figure 112017065058309-pct00033
Figure 112017065058309-pct00034
여기서, 바람직한 R50은 수소 또는 메틸이다.
Yc1이 「1개의 C1- 3알킬로 치환된 피라졸디일」인 경우, 식 [I]의 하나의 바람직한 형태로서는, m이 0이고, 또한 w가 0인 경우에, 이하의 구조를 갖는 형태가 예시된다.
Figure 112017065058309-pct00035
여기서, 바람직한 R50은 수소 또는 메틸이다.
Yc1이 「이소옥사졸디일」인 경우, 식 [I]의 하나의 바람직한 형태로서는, m이 0이고, 또한 w가 0인 경우에, 이하의 구조를 갖는 형태가 예시된다.
Figure 112017065058309-pct00036
여기서, 바람직한 R50은 수소 또는 메틸이다.
R5에 있어서의 바람직한 「1개의 C1- 3알콕시로 치환되어도 되는 C1- 4알킬」은 「1개의 C1- 3알콕시로 치환되어도 되는 C1- 3알킬」이고, 보다 바람직하게는 「1개의 메톡시로 치환되어도 되는, 에틸 또는 이소프로필」이다. 구체적으로는 메톡시에틸 또는 이소프로필이다.
R5에 있어서의 바람직한 「1개의 히드록시C1 - 4알킬로 치환되어도 되는 C3- 6시클로알킬」은 「1개의 히드록시메틸로 치환되어도 되는 시클로부틸」이다. 구체적으로는 시클로부틸 또는 3-히드록시메틸시클로부틸이다.
R5의 하나의 바람직한 형태는 -Yc-COO-R50이고, 이하의 어느 구조가 예시된다.
Figure 112017065058309-pct00037
바람직한 R6은 메틸이다.
[01]에 있어서 「R5가 -Yc-COO-R50이고, Yc가 (CH2)m-Yc1-(CH2)w이고, m 및 w가 0이고, 또한 Yc1이 페닐렌인 경우, R6은 메틸」이라는 것은, R5 부분이 페닐렌을 통해 디히드로피리미딘환에 결합하는 경우, R6은 메틸인 형태를 의미한다. 구체예로서는, 이하의 형태가 예시된다.
Figure 112017065058309-pct00038
[01]에 있어서 「R3 또는 R5의 어느 한쪽 또는 이들의 양쪽은 「-COO-」를 갖는다」란, 이하의 형태를 포함한다.
즉, R3이 (1) -Yb-COO-R30인 경우, R5는,
(1) -Yc-COO-R50,
(2) 수소,
(3) 1개의 C1- 3알콕시로 치환되어도 되는 C1- 4알킬,
또는
(4) 1개의 히드록시C1 - 4알킬로 치환되어도 되는 C3- 6시클로알킬인 형태; 또는
R3이,
(1) 1개의 히드록시로 치환되어도 되는 C1- 6알킬,
(2) 그룹 Xb에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 3개의 치환기로 치환되어도 되는 C3-6시클로알킬,
(3)
Figure 112017065058309-pct00039
또는
(4)
Figure 112017065058309-pct00040
인 경우, R5는 (1) -Yc-COO-R50인 형태.
즉, 식 [I]의 화합물은 이하의 식 [II], [III] 또는 [VI]의 어느 것으로 표현되는 화합물을 포함한다.
Figure 112017065058309-pct00041
식 [I]의 화합물의 하나의 바람직한 형태로서는, 이하의 일반식으로 표현되는 화합물을 들 수 있다.
또한, 하기 각 식 중의 각 기호는 특별히 언급하지 않는 경우, 상기 [01]에 있어서의 정의와 동의이다.
Figure 112017065058309-pct00042
Figure 112017065058309-pct00043
식 [I]의 화합물의 다른 바람직한 형태는,
R1이,
(1) C4- 8알킬,
(2) C4- 6알케닐,
(3) C4- 6알키닐,
(4) 1개의 트리플루오로메틸로 치환된 C3- 5알킬,
(5) 그룹 Xa1에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬,
(6) C3- 6알콕시,
(7) 1개의 트리플루오로메틸로 치환된 C2- 7알콕시,
(8) 그룹 Xa2에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 3알콕시,
(9) C4- 6시클로알킬,
(10) 1개 내지 2개의 C1- 4알킬로 치환된 C3- 6시클로알킬,
(11) 1개 내지 2개의 C1- 4알킬로 치환되어도 되는 C5- 6시클로알케닐,
(12) 스피로C6 - 8시클로알킬 또는
(13) C1- 3알콕시카르보닐이고;
그룹 Xa1은,
(a) 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 3개의 C1- 5알킬로 치환되어도 되는 C3- 6시클로알킬,
(b) 페닐,
(c) C2- 4알콕시 및
(d) 트리메틸실릴이고;
그룹 Xa2는,
(a) C3- 6시클로알킬,
(b) 페닐 및
(c) C1- 4알콕시이고;
R2가,
(1) 할로겐,
(2) C1- 6알킬 또는
(3) 페닐로 치환되어도 되는 C1- 3알콕시이고;
n이 0, 1 또는 2의 정수이고, n이 2인 경우, R2는 서로 달라도 되고; 혹은,
R1과 R2가, 그들이 결합하고 있는 벤젠환과 하나가 되어, 인다닐을 형성해도 되고, 해당 인다닐은 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 2개의 C1- 6알킬로 치환되어도 되고;
R3이,
(1) -Yb-COO-R30,
(2) 1개의 히드록시로 치환되어도 되는 C1- 6알킬,
(3) 그룹 Xb에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 3개의 치환기로 치환되어도 되는 C3-6시클로알킬,
(4)
Figure 112017065058309-pct00044
또는
(5)
Figure 112017065058309-pct00045
이고;
Yb는,
(a) C1- 6알킬렌 또는 (b) C4- 6시클로알킬렌이고;
R30은,
(a) 수소 또는 (b) C1- 4알킬이고;
그룹 Xb는,
(a) 할로겐 및
(b) C1- 6알킬이고;
R4가,
(1) 수소 또는 (2) 메틸이고;
R5가,
(1) -Yc-COO-R50,
(2) 수소,
(3) 1개의 C1- 3알콕시로 치환되어도 되는 C1- 4알킬 또는
(4) 1개의 히드록시C1 - 4알킬로 치환되어도 되는 C3- 6시클로알킬이고;
Yc는,
(a) 1개의 히드록시로 치환되어도 되는 C1- 6알킬렌,
(b) CH2-CH2-O-CH2 또는
(c) (CH2)m-Yc1-(CH2)w이고;
m은 0, 1 또는 2의 정수이고;
w는 0, 1 또는 2의 정수이고;
Yc1은,
(a) 1개의 C1- 3알킬로 치환되어도 되는 C4- 6시클로알킬렌,
(b) 페닐렌,
(c) 가교 C5- 6시클로알킬렌 또는
(d)
Figure 112017065058309-pct00046
이고;
R50은,
(a) 수소 또는 (b) C1- 4알킬이고;
R6이,
(1) 수소 또는 (2) 메틸인, 식 [I]로 표현되는 화합물이되,
단,
R5가 -Yc-COO-R50이고, Yc가 (CH2)m-Yc1-(CH2)w이고, m 및 w가 0이고, 또한 Yc1이 페닐렌인 경우, R6은 메틸이고;
R3 또는 R5의 어느 한쪽 또는 이들의 양쪽은 「-COO-」를 갖는,
식 [I]로 표현되는 화합물이다.
식 [I]의 화합물의 다른 바람직한 형태는,
R1이,
(1) C4- 8알킬,
(2) C4- 6알케닐,
(3) C6알키닐,
(4) 트리플루오로메틸-C3- 5알킬,
(5) 그룹 Xa1에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 2알킬,
(6) C4- 6알콕시,
(7) 트리플루오로메틸-C2알콕시,
(8) 그룹 Xa2에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 2알콕시,
(9) C4- 6시클로알킬,
(10) 1개 내지 2개의 C1- 4알킬로 치환된 C3- 6시클로알킬,
(11) 1개 내지 2개의 C1- 4알킬로 치환되어도 되는 C5- 6시클로알케닐,
(12) 스피로C7시클로알킬 또는
(13) 에톡시카르보닐이고;
그룹 Xa1은,
(a) 1개 내지 2개의 메틸로 치환되어도 되는 C3- 6시클로알킬,
(b) 페닐,
(c) C3- 4알콕시 및
(d) 트리메틸실릴이고;
그룹 Xa2는,
(a) 시클로헥실,
(b) 페닐 및
(c) 메톡시이고;
R2가,
(1) 플루오로 혹은 클로로,
(2) C1- 6알킬 또는
(3) 페닐로 치환되어도 되는 메톡시이고;
n이 0, 1 또는 2의 정수이고, n이 2인 경우, R2는 서로 달라도 되고; 혹은,
R1과 R2가, 그들이 결합하고 있는 벤젠환과 하나가 되어, 2개의 메틸로 치환되어도 되는 인다닐을 형성해도 되고;
R3이,
(1) -Yb-COO-R30,
(2) 1개의 히드록시로 치환되어도 되는 C1- 6알킬,
(3) 그룹 Xb에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 2개의 치환기로 치환되어도 되는 C3-6시클로알킬,
(4)
Figure 112017065058309-pct00047
또는
(5)
Figure 112017065058309-pct00048
이고;
Yb는,
(a) C3- 5알킬렌 또는 (b) C4시클로알킬렌이고;
R30은 수소이고;
그룹 Xb는,
(a) 플루오로 및
(b) 메틸이고;
R4가,
(1) 수소 또는 (2) 메틸이고;
R5가,
(1) -Yc-COO-R50,
(2) 수소,
(3) 1개의 C1- 3알콕시로 치환되어도 되는 C2- 3알킬 또는
(4) 1개의 히드록시C1 - 4알킬로 치환되어도 되는 C4시클로알킬이고;
Yc는,
(a) 1개의 히드록시로 치환되어도 되는 C1- 6알킬렌,
(b) CH2-CH2-O-CH2 또는
(c) (CH2)m-Yc1-(CH2)w이고;
m은 0, 1 또는 2의 정수이고;
w는 0 또는 1의 정수이고;
Yc1은,
(a) 1개의 메틸로 치환되어도 되는 C3- 6시클로알킬렌,
(b) 페닐렌,
(c) 가교 C5시클로알킬렌 또는
(d)
Figure 112017065058309-pct00049
이고;
R50은,
(a) 수소 또는 (b) 메틸이고;
R6이,
(1) 수소 또는 (2) 메틸인, 식 [I]로 표현되는 화합물이되,
단,
R5가 -Yc-COO-R50이고, Yc가 (에틸렌)-Yc1-(메틸렌)이고, 또한 Yc1이 페닐렌인 경우, R6은 메틸이고;
R3 또는 R5의 어느 한쪽 또는 이들의 양쪽은 「-COO-」를 갖는, 식 [I]로 표현되는 화합물이다.
식 [I]의 화합물의 다른 바람직한 형태는 이하의 식 [II]로 표현되는 화합물이다:
Figure 112017065058309-pct00050
[식 중,
R1은,
(1) C4- 8알킬,
(2) C3- 6알콕시 또는
(3) 1개 내지 2개의 C1- 4알킬로 치환되어도 되는 C5- 6시클로알케닐이고;
R2는 플루오로 또는 클로로이고;
n은 1이고;
R3은 C1- 6알킬이고;
R4는,
(1) 수소 또는 (2) 메틸이고;
Yc는 C1- 6알킬렌이고;
R50은,
(a) 수소 또는 (b) C1- 4알킬이고;
R6은,
(1) 수소 또는 (2) 메틸이다]
식 [I]의 화합물의 보다 바람직한 형태는 식 [II]에 있어서 R6이 메틸인, 식 [II-A]로 표현되는 화합물이다:
Figure 112017065058309-pct00051
식 [I]의 화합물의 다른 보다 바람직한 형태는 식 [II]에 있어서 R4가 수소이고, R6이 메틸인, 식 [II-B]로 표현되는 화합물이다:
Figure 112017065058309-pct00052
식 [I]의 화합물의 다른 바람직한 형태는 이하의 식 [III]으로 표현되는 화합물이다:
Figure 112017065058309-pct00053
[식 중,
R1은,
(1) C4- 8알킬,
(2) C3- 6알콕시 또는
(3) 1개 내지 2개의 C1- 4알킬로 치환되어도 되는 C5- 6시클로알케닐이고;
R2는 플루오로 또는 클로로이고;
n은 1이고;
Yb는 C1- 6알킬렌이고;
R30은,
(a) 수소 또는 (b) C1- 4알킬이고;
R4는,
(1) 수소 또는 (2) 메틸이고;
R5는,
(1) 수소,
(2) 1개의 C1- 3알콕시로 치환되어도 되는 C1- 4알킬 또는
(3) 1개의 히드록시C1 - 4알킬로 치환되어도 되는 C3- 6시클로알킬이고;
R6은,
(1) 수소 또는 (2) 메틸이다]
식 [I]의 화합물의 보다 바람직한 형태는 식 [III]에 있어서 R6이 메틸인, 식 [III-A]로 표현되는 화합물이다:
Figure 112017065058309-pct00054
식 [I]의 화합물의 다른 보다 바람직한 형태는 식 [III]에 있어서 R4가 수소이며, R6이 메틸인, 식 [III-B]로 표현되는 화합물이다:
Figure 112017065058309-pct00055
식 [I]의 화합물의 다른 바람직한 형태는 이하의 식 [IV]로 표현되는 화합물이다:
Figure 112017065058309-pct00056
식 [I]의 화합물의 보다 바람직한 형태는 식 [IV]에 있어서 R6이 메틸인, 식 [IV-A]로 표현되는 화합물이다:
Figure 112017065058309-pct00057
식 [I]의 화합물의 다른 보다 바람직한 형태는 식 [IV]에 있어서 R4가 수소이고, R6이 메틸인, 식 [IV-B]로 표현되는 화합물이다:
Figure 112017065058309-pct00058
보다 더욱 바람직한 형태는 이하의 식으로 표현되는 화합물이다:
Figure 112017065058309-pct00059
식 [I]의 화합물의 다른 바람직한 형태는 식 [IV]에 있어서 R4가 수소인, 식 [IV-D]로 표현되는 화합물이다:
Figure 112017065058309-pct00060
식 [I]의 화합물의 다른 바람직한 형태는 이하의 식 [E-IV]로 표현되는 화합물이다:
Figure 112017065058309-pct00061
식 [I]의 화합물의 보다 바람직한 형태는 식 [E-IV]에 있어서 R6이 메틸인, 식 [E-IV-A]로 표현되는 화합물이다:
Figure 112017065058309-pct00062
식 [I]의 화합물의 다른 보다 더욱 바람직한 형태는 식 [E-IV-A]에 있어서 R4가 수소인, 식 [E-IV-B]로 표현되는 화합물이다:
Figure 112017065058309-pct00063
식 [E-IV]의 화합물의 특히 바람직한 형태는 이하의 식으로 표현되는 화합물이다:
Figure 112017065058309-pct00064
식 [I]의 화합물의 다른 바람직한 형태는 이하의 식 [V]로 표현되는 화합물이다:
Figure 112017065058309-pct00065
[식 중,
R3a는,
(1) 수소 또는
(2) 히드록시, 할로겐, 히드록시카르보닐 및 C1- 3알콕시카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 3개의 치환기로 치환되어도 되는 C1-6알킬이고;
R3b는,
(1) 수소 또는 (2) C1- 6알킬이고;
R3c는,
(1) 수소 또는 (2) C1- 6알킬이고;
그 밖의 기호의 정의는 [01]과 동의이다.
단,
R5가 -Yc-COO-R50이고, Yc가 (CH2)m-Yc1-(CH2)w이고, m 및 w가 0이고, 또한 Yc1이 페닐렌인 경우, R6은 메틸이고;
식:
Figure 112017065058309-pct00066
의 구조 또는 R5의 어느 한쪽 또는 이들의 양쪽은 「-COO-」를 갖는다.]
식 [V]의 화합물의 다른 형태는 이하의 화합물이다:
Figure 112017065058309-pct00067
[식 중,
R3a와 R3b는, 그들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어,
(1) 히드록시, 할로겐, 히드록시카르보닐 및 C1- 3알콕시카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 3개의 치환기로 치환되어도 되는 C3- 6시클로알칸환,
(2) 테트라히드로피란환 또는
(3) 1-메탄술포닐아제티딘환
을 형성해도 되고;
R3c는 (1) 수소 또는 (2) C1- 6알킬이고;
그 밖의 기호의 정의는 [01]과 동의이다.
단,
R5가 -Yc-COO-R50이고, Yc가 (CH2)m-Yc1-(CH2)w이고, m 및 w가 0이고, 또한 Yc1이 페닐렌인 경우, R6은 메틸이고;
식:
Figure 112017065058309-pct00068
의 구조 또는 R5의 어느 한쪽 또는 이들의 양쪽은 「-COO-」를 갖는다.]
식 [V]의 화합물의 보다 바람직한 형태로서는, 이하의 일반식으로 표현되는 화합물을 들 수 있다.
Figure 112017065058309-pct00069
Figure 112017065058309-pct00070
식 [I]의 화합물의 다른 바람직한 형태는 이하의 식 [VI]으로 표현되는 화합물이다:
Figure 112017065058309-pct00071
식 [I]의 화합물의 보다 바람직한 형태는 하기 식으로 표현되는 어느 하나의 화합물이다:
Figure 112017065058309-pct00072
[식 중,
R3h는 수소 또는 메틸이고;
R3w는 메틸 또는 플루오로이고;
nx는 0 또는 2의 정수이고;
nw는 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
그 밖의 기호의 정의는 [01]과 동의이다.]
상기 식 [IV-B-A] 내지 [IV-B-D]에 있어서, 보다 바람직하게는 R2가 클로로 또는 트리플루오로메틸인, 어느 하나의 화합물이다.
상기 식 [IV-B-A] 내지 [IV-B-D]에 있어서, 보다 더욱 바람직하게는
Yc가,
(a) 1개의 히드록시로 치환되어도 되는 C1- 6알킬렌 또는
(b) (CH2)m-Yc1-(CH2)w이고;
m이 0, 1 또는 2의 정수이고;
w가 0, 1 또는 2의 정수이고;
Yc1이,
(a) 1개의 C1- 3알킬로 치환되어도 되는 C3- 6시클로알킬렌,
(b) 페닐렌,
(c) 1개의 할로겐으로 치환된 페닐렌,
(d) 1개의 C1- 3알킬로 치환된 페닐렌,
(e) 1개의 C1- 3알콕시로 치환된 페닐렌,
(f) 1개의 트리플루오로메틸로 치환된 페닐렌,
(g) 가교 C5- 8시클로알킬렌,
(h) 피롤리딘디일,
(i) 1개의 카르복시로 치환된 피롤리딘디일,
(j) 1개의 C1- 3알킬카르보닐로 치환된 피롤리딘디일,
(k) 1개의 C1- 3알킬술포닐로 치환된 피롤리딘디일 또는
(l) 피리딘디일인, 어느 하나의 화합물이다.
더욱 바람직하게는
Yc가, C1- 6알킬렌, 페닐렌, 가교 C5- 8시클로알킬렌 또는 피리딘디일인, 식 [IV-B-A] 내지 [IV-B-D]의 어느 하나의 화합물이다.
식 [I]의 화합물의 다른 보다 바람직한 형태는 하기 식으로 표현되는 어느 하나의 화합물이다:
Figure 112017065058309-pct00073
Figure 112017065058309-pct00074
[식 중,
R3은 1개의 히드록시로 치환되어도 되는 C1- 6알킬,
1개의 C1- 4알콕시로 치환된 C1- 6알킬 또는
그룹 Xb에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 3개의 치환기로 치환되어도 되는 C3-6시클로알킬이고;
R5B는 수소, 할로겐, C1- 3알킬, C1- 3알콕시 또는 트리플루오로메틸이고;
그 밖의 기호의 정의는 [01]과 동의이다.]
상기 식 [IV-B-A] 내지 [IV-B-N]에 있어서, 보다 바람직하게는
R1이
C4- 8알킬,
1개의 트리플루오로메틸로 치환된 C3- 7알킬,
그룹 Xa1에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 5알킬,
C3- 6알콕시,
1개의 트리플루오로메틸로 치환된 C2- 7알콕시,
그룹 Xa2에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 3알콕시,
C4- 6시클로알킬,
동일하거나 또는 상이한 1개 내지 2개의 C1- 5알킬로 치환된 C3- 6시클로알킬,
동일하거나 또는 상이한 1개 내지 2개의 C1- 4알킬로 치환되어도 되는 C5- 6시클로알케닐,
동일하거나 또는 상이한 1개 내지 2개의 C1- 3알킬로 치환되어도 되는 시클로헥실리덴메틸,
테트라히드로피란-4-일리덴메틸,
동일한 1개 내지 2개의 할로겐으로 치환된 C3- 6시클로알킬 또는
동일한 1개 내지 2개의 할로겐으로 치환된 C5- 6시클로알케닐이고;
R2가 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸인, 어느 하나의 화합물이다.
또한, 상기 식 [IV-B-A] 내지 [IV-B-N]에 있어서, 보다 더욱 바람직하게는
R1이
C4- 8알킬,
1개의 트리플루오로메틸로 치환된 C3- 7알킬,
그룹 Xa1에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 5알킬,
C3- 6알콕시,
동일하거나 또는 상이한 1개 내지 2개의 C1- 5알킬로 치환된 C4- 6시클로알킬,
동일하거나 또는 상이한 1개 내지 2개의 C1- 4알킬로 치환되어도 되는 C5- 6시클로알케닐,
동일한 1개 내지 2개의 할로겐으로 치환된 C6시클로알킬 또는
동일한 1개 내지 2개의 할로겐으로 치환된 C6시클로알케닐이고;
R2가 클로로 또는 트리플루오로메틸인, 어느 하나의 화합물이다.
또한, 상기 식 [IV-B-A] 내지 [IV-B-N]의 보다 더욱 바람직한 형태에 있어서, R1은 하기 치환기 중 어느 하나이다.
Figure 112017065058309-pct00075
Figure 112017065058309-pct00076
본 발명의 다른 형태로서는, 이하의 것도 들 수 있다.
[01a] 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure 112017065058309-pct00077
[식 중,
R1은,
(1) C4- 8알킬,
(2) C4- 8알케닐,
(3) C4- 8알키닐,
(4) 1개의 트리플루오로메틸로 치환된 C3- 7알킬,
(5) 그룹 Xa1에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬,
(6) C3- 6알콕시,
(7) 1개의 트리플루오로메틸로 치환된 C2- 7알콕시,
(8) 그룹 Xa2에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 3알콕시,
(9) C4- 6시클로알킬,
(10) 1개 내지 2개의 C1- 4알킬로 치환된 C3- 6시클로알킬,
(11) 1개 내지 2개의 C1- 4알킬로 치환되어도 되는 C5- 6시클로알케닐,
(12) 스피로C6 - 11시클로알킬 또는
(13) C1- 3알콕시카르보닐이고;
그룹 Xa1은,
(a) 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 3개의 C1- 5알킬로 치환되어도 되는 C3- 6시클로알킬,
(b) 페닐,
(c) C2- 4알콕시 및
(d) 트리메틸실릴이고;
그룹 Xa2는,
(a) C3- 6시클로알킬,
(b) 페닐 및
(c) C1- 4알콕시이고;
R2는,
(1) 할로겐,
(2) C1- 6알킬 또는
(3) 페닐로 치환되어도 되는 C1- 3알콕시이고;
n은 0, 1 또는 2의 정수이고, n이 2인 경우, R2는 서로 달라도 되고; 혹은,
R1과 R2는, 그들이 결합하고 있는 벤젠환과 하나가 되어, 인다닐을 형성해도 되고, 해당 인다닐은 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 2개의 C1- 6알킬로 치환되어도 되고;
R3은,
(1) -Yb-COO-R30,
(2) 1개의 히드록시로 치환되어도 되는 C1- 6알킬,
(3) 그룹 Xb에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 3개의 치환기로 치환되어도 되는 C3-6시클로알킬,
(4)
Figure 112017065058309-pct00078
또는
(5)
Figure 112017065058309-pct00079
이고;
Yb는,
(a) C1- 6알킬렌 또는 (b) C3- 6시클로알킬렌이고;
R30은,
(a) 수소 또는 (b) C1- 4알킬이고;
그룹 Xb는,
(a) 할로겐 및
(b) C1- 6알킬이고;
R4는,
(1) 수소 또는 (2) 메틸이고;
R5는,
(1) -Yc-COO-R50,
(2) 수소,
(3) 1개의 C1- 3알콕시로 치환되어도 되는 C1- 4알킬 또는
(4) 1개의 히드록시C1 - 4알킬로 치환되어도 되는 C3- 6시클로알킬이고;
Yc는,
(a) 1개의 히드록시로 치환되어도 되는 C1- 6알킬렌,
(b) CH2-CH2-O-CH2 또는
(c) (CH2)m-Yc1-(CH2)w이고;
m은 0, 1 또는 2의 정수이고;
w는 0, 1 또는 2의 정수이고;
Yc1은,
(a) 1개의 C1- 3알킬로 치환되어도 되는 C3- 6시클로알킬렌,
(b) 페닐렌,
(c) 가교 C5- 8시클로알킬렌 또는
(d)
Figure 112017065058309-pct00080
이고;
R50은,
(a) 수소 또는 (b) C1- 4알킬이고;
R6은,
(1) 수소 또는 (2) 메틸이다.
단,
R5가 -Yc-COO-R50이고, Yc가 (CH2)m-Yc1-(CH2)w이고, m 및 w가 0이고, 또한 Yc1이 페닐렌인 경우, R6은 메틸이고;
R3 또는 R5의 어느 한쪽 또는 이들의 양쪽은 「-COO-」를 갖는다.]
[02a] 식 [I]의 화합물이 식 [II]로 표현되는, [01a]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure 112017065058309-pct00081
[03a] 식 [I]의 화합물이 식 [III]으로 표현되는, [01a]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure 112017065058309-pct00082
[04a] 식 [I]의 화합물이 식 [IV]로 표현되는, [01a]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure 112017065058309-pct00083
[05a] R6이 메틸인, [01a] 내지 [04a]의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[06a] R4가 수소인, [01a] 내지 [05a]의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[07a] n이 1 또는 2의 정수인, [01a] 내지 [06a]의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[08a] R2가 할로겐인, [01a] 내지 [07a]의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[09a] R2가 클로로 또는 플루오로인, [08a]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[10a] R50이 수소인, [02a]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[11a] R30이 수소인, [03]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[12a] [01a] 내지 [11a]의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 의약 조성물.
[13a] [01a] 내지 [11a]의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 제약상 허용되는 담체를 포함하는, RORγ 안타고니스트.
[14a] [01a] 내지 [11a]의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 드라이 아이, 섬유증 및 대사성 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료제 또는 예방제.
[15a] 질환이 자기 면역 질환인, [14a]에 기재된 치료제 또는 예방제.
[16a] 자기 면역 질환이 관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염 등), 다발성 경화증, 전신성 에리테마토데스, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증 및 I형 당뇨병으로 이루어지는 군에서 선택되는, [15a]에 기재된 치료제 또는 예방제.
[17a] 질환이 대사성 질환인, [14a]에 기재된 치료제 또는 예방제.
[18a] 대사성 질환이 당뇨병인, [17a]에 기재된 치료제 또는 예방제.
[19a] 치료상 유효량의 [01a] 내지 [11a]의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, RORγ를 저해하는 방법.
[20a] 유효량의 [01a] 내지 [11a]의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 드라이 아이, 섬유증 및 대사성 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
[21a] 질환이 자기 면역 질환인, [20a]에 기재된 방법.
[22a] 자기 면역 질환이 관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염 등), 다발성 경화증, 전신성 에리테마토데스, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증 및 I형 당뇨병으로 이루어지는 군에서 선택되는, [21a]에 기재된 방법.
[23a] 질환이 대사성 질환인, [20a]에 기재된 방법.
[24a] 대사성 질환이 당뇨병인, [23a]에 기재된 방법.
[25a] RORγ 안타고니스트를 제조하기 위한 [01a] 내지 [11a]의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
[26a] 자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 드라이 아이, 섬유증 및 대사성 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료제 또는 예방제를 제조하기 위한 [01a] 내지 [11a]의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
[27a] 질환이 자기 면역 질환인, [26a]에 기재된 용도.
[28a] 자기 면역 질환이 관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염 등), 다발성 경화증, 전신성 에리테마토데스, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증 및 I형 당뇨병으로 이루어지는 군에서 선택되는, [27a]에 기재된 용도.
[29a] 질환이 대사성 질환인, [26a]에 기재된 용도.
[30a] 대사성 질환이 당뇨병인, [29a]에 기재된 용도.
[31a] RORγ 안타고니스트로서 사용하기 위한 [01a] 내지 [11a]의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[32a] 자기 면역 질환, 알레르기성 질환, 드라이 아이, 섬유증 및 대사성 질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료제 또는 예방제로서 사용하기 위한 [01a] 내지 [11a]의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[33a] 질환이 자기 면역 질환인, [32a]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[34a] 자기 면역 질환이 관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염 등), 다발성 경화증, 전신성 에리테마토데스, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증 및 I형 당뇨병으로 이루어지는 군에서 선택되는, [33a]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[35a] 질환이 대사성 질환인, [32a]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
[36a] 대사성 질환이 당뇨병인, [35a]에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
「제약상 허용되는 염」은 당기술 분야에서 알려져 있는 과도한 독성을 수반하지 않는 염이라면 어떤 염이어도 된다.
구체적으로는, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염 등을 들 수 있다. 다양한 형태의 제약상 허용되는 염이 당분야에서 주지이고, 예를 들어 이하의 참고 문헌에 기재되어 있다.
(a) Berge 외, J. Pharm. Sci., 66, p1-19(1977),
(b) Stahl 외, 「Handbook of Pharmaceutical Salt: Properties, Selection, and Use」(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002),
(c) Paulekuhn 외, J. Med. Chem., 50, p6665-6672(2007)
유기산 또는 무기산과의 염으로서는, 아세트산, 아디프산, 알긴산, 4-아미노살리실산, 안히드로메틸렌시트르산, 벤조산, 벤젠술폰산, 에데트산칼슘, 캄포산, 캄포-10-술폰산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄-1,2-디술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루코헵톤산, 글리콜릴아르사닐산, 헥실레소르신산, 브롬화수소산, 염화수소산, 불화수소산, 요오드화수소산, 히드록시-나프토산, 2-히드록시-1-에탄술폰산, 락트산, 락토비온산, 말산, 말레산, 만델산, 메탄술폰산, 메틸황산, 메틸질산, 메틸렌비스(살리실산), 갈락타르산, 나프탈렌-2-술폰산, 2-나프토산, 1,5-나프탈렌디술폰산, 질산, 올레산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 펙틴산, 인산, 피크르산, 프로피온산, 폴리갈락투론산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, 타르타르산, 테오클산, 티오시안산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 운데칸산, 아스파라긴산 또는 글루탐산과의 염이 예시된다.
바람직한 유기산과의 염으로서, 옥살산, 말레산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 글루쿠론산, 올레산, 파모산과의 염이 예시된다. 또는, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 2-히드록시-1-에탄술폰산과의 염이 예시된다.
바람직한 무기산과의 염으로서는, 염화수소산, 질산, 황산, 인산 또는 브롬화수소산과의 염이 예시된다.
유기 염기와의 염으로서는, 아레콜린, 베타인, 콜린, 클레미졸, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, N-벤질페네틸아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 아르기닌 또는 리신과의 염이 예시된다.
바람직한 유기 염기와의 염으로서는, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, N-메틸글루카민 또는 리신과의 염이 예시된다.
무기 염기와의 염으로서는, 암모늄, 알루미늄, 바륨, 비스무트, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 또는 아연과의 염이 예시된다.
바람직한 무기 염기와의 염으로서는, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 아연과의 염이 예시된다.
자체 공지의 방법에 따라, 식 [I]의 화합물과, 무기 염기, 유기 염기, 무기산 또는 유기산을 반응시킴으로써, 그의 제약상 허용되는 염을 각각 얻을 수 있다.
식 [I]의 화합물의 바람직한 염으로서는, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘과의 염이다.
식 [I]의 화합물의 다른 바람직한 염으로서는, 나트륨, 칼륨, L-리신, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에틸아민, 피페라진 또는 디시클로헥실아민과의 염이다.
식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 용매화물로서 존재하는 경우가 있다.
「용매화물」이란, 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에, 용매의 분자가 배위한 것이고, 수화물도 포함된다.
용매화물은 제약상 허용되는 용매화물이 바람직하고, 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 수화물, 에탄올레이트, 디메틸술폭시데이트 등을 들 수 있다.
구체적으로는, 식 [I]의 화합물의 반수화물, 1수화물, 2수화물 또는 1에탄올레이트, 혹은 식 [I]의 화합물의 나트륨염의 1수화물 또는 2염산염의 1/2에탄올레이트 등을 들 수 있다.
공지의 방법에 따라, 그 용매화물을 얻을 수 있다.
식 [I]의 화합물은 호변 이성체로서 존재하는 경우가 있다. 그 경우, 식 [I]의 화합물은 개개의 호변 이성체 또는 호변 이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다.
식 [I]의 화합물은 탄소 이중 결합을 갖는 경우가 있다. 그 경우, 식 [I]의 화합물은 E체, Z체 또는 E체와 Z체의 혼합물로서 존재할 수 있다.
식 [I]의 화합물은 시스/트랜스 이성체로서 인식되어야 하는 입체 이성체로서 존재하는 경우가 있다. 그 경우, 식 [I]의 화합물은 시스체, 트랜스체 또는 시스체와 트랜스체의 혼합물로서 존재할 수 있다.
식 [I]의 화합물은 1 또는 그 이상의 비대칭 탄소를 갖는 경우가 있다. 그 경우, 식 [I]의 화합물은, 단일의 에난티오머, 단일의 디아스테레오머, 에난티오머의 혼합물 또는 디아스테레오머의 혼합물로서 존재하는 경우가 있다.
식 [I]의 화합물은 아트로프 이성체로서 존재하는 경우가 있다. 그 경우, 식 [I]의 화합물은 개개의 아트로프 이성체 또는 아트로프 이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다.
식 [I]의 화합물은, 상기의 이성체를 발생시키는 구조상의 특징을 동시에 복수 포함하는 경우가 있다. 또한, 식 [I]의 화합물은 상기의 이성체를 모든 비율로 포함할 수 있다.
본 명세서에 입체 화학을 특정하지 않고 표기한 식, 화학 구조 혹은 화합물명은 따로 주석 등의 언급이 없는 한, 존재할 수 있는 상기의 이성체 모두를 포함한다.
디아스테레오머 혼합물은 크로마토그래피나 결정화 등의 관용되고 있는 방법에 의해, 각각의 디아스테레오머로 분리할 수 있다. 또한, 입체 화학적으로 단일인 출발 물질을 사용함으로써, 또는 입체 선택적인 반응을 사용하는 합성 방법에 의해 각각의 디아스테레오머를 만들 수도 있다.
에난티오머의 혼합물로부터 각각의 단일의 에난티오머로의 분리는 당분야에서 잘 알려진 방법으로 행할 수 있다.
예를 들어, 에난티오머의 혼합물과, 실질적으로 순수한 에난티오머이며 키랄 보조제(chiral auxiliary)로서 알려져 있는 화합물을 반응시켜 형성시킨 디아스테레오머 혼합물로부터, 분별 결정화나 크로마토그래피와 같은 표준적인 방법으로, 이성체 비율을 높이거나 혹은 실질적으로 순수한 단일의 디아스테레오머를 분리할 수 있다. 분리된 디아스테레오머를, 부가된 키랄 보조제를 개열로 제거함으로써, 원하는 에난티오머로 변환할 수 있다.
또한, 당분야에서 잘 알려진, 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피법에 의해, 에난티오머의 혼합물을 직접 분리할 수도 있다.
혹은, 어느 한쪽의 에난티오머를, 실질적으로 순수한 광학 활성 출발 원료를 사용함으로써, 또는 프로키랄(prochiral)인 중간체에 대하여 키랄 보조제나 비대칭 촉매를 사용한 입체 선택적 합성(비대칭 유도)을 행함으로써 얻을 수도 있다.
절대 입체 배치는 결정성의 생성물 또는 중간체의 X선 결정 해석에 의해 결정할 수 있다. 그때, 필요에 따라서는 입체 배치가 기지인 비대칭 중심을 갖는 시약으로 유도화된 결정성의 생성물 또는 중간체를 사용해도 된다.
식 [I]의 화합물은 동위체 원소(2H, 3H, 14C, 35S 등)로 표지되어 있어도 된다.
식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 실질적으로 정제된, 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 80% 이상의 순도로 정제된, 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 의약 조성물은, 의약 제제의 기술 분야에 있어서의 공지의 방법에 따라, 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 적어도 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 등과, 적절히, 적량 혼합하거나 함으로써, 제조해도 된다. 해당 의약 조성물 중의 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 함량은 제형, 투여량 등에 따라 다르지만, 예를 들어 조성물 전체의 0.1 내지 100중량%이다.
식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제형에는 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 트로키제, 시럽제, 유제, 현탁제 등의 경구제, 혹은 외용제, 좌제, 주사제, 점안제, 경비제, 경폐제 등의 비경구제를 들 수 있다.
「제약상 허용되는 담체」로서는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 들 수 있고, 고형 제제에 있어서의 부형제, 붕괴제, 결합제, 유동화제, 활택제 등, 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등, 및 반고형 제제에 있어서의 기제(基劑), 유화제, 습윤제, 안정제, 안정화제, 분산제, 가소제, pH 조절제, 흡수 촉진제, 겔화제, 방부제, 충전제, 용해제, 용해 보조제, 현탁화제 등을 들 수 있다.
또한 필요에 따라, 보존제, 항산화제, 착색제, 감미제 등의 첨가물이 사용된다.
「부형제」로서는, 유당, 백당, D-만니톨, D-소르비톨, 옥수수 전분, 덱스트린, 미결정 셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 아라비아 고무 등을 들 수 있다.
「붕괴제」로서는, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 결정 셀룰로오스 등을 들 수 있다.
「결합제」로서는, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 결정 셀룰로오스, 백당, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 카르멜로오스나트륨, 아라비아 고무 등을 들 수 있다.
「유동화제」로서는, 경질 무수 규산, 스테아르산마그네슘 등을 들 수 있다.
「활택제」로서는, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크 등을 들 수 있다.
「용제」로서는, 정제수, 에탄올, 프로필렌글리콜, 매크로골(macrogol), 참기름, 옥수수유, 올리브유 등을 들 수 있다.
「용해 보조제」로서는, 프로필렌글리콜, D-만니톨, 벤조산벤질, 에탄올, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 들 수 있다.
「현탁화제」로서는, 염화벤잘코늄, 카르멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 프로필렌글리콜, 포비돈, 메틸셀룰로오스, 모노스테아르산글리세린 등을 들 수 있다.
「등장화제」로서는, 포도당, D-소르비톨, 염화나트륨, D-만니톨 등을 들 수 있다.
「완충제」로서는, 인산수소나트륨, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 들 수 있다.
「무통화제」로서는, 벤질알코올 등을 들 수 있다.
「기제」로서는, 물, 동식물유(올리브유, 옥수수유, 땅콩기름, 참기름, 피마자유 등), 저급 알코올류(에탄올, 프로판올, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 페놀 등), 고급 지방산 및 그의 에스테르, 왁스류, 고급 알코올, 다가 알코올, 탄화수소류(백색 바셀린, 유동 파라핀, 파라핀 등), 친수 바셀린, 정제 라놀린, 흡수 연고, 가수 라놀린, 친수 연고, 전분, 풀루란, 아라비아 검, 트라가칸트 검, 젤라틴, 덱스트란, 셀룰로오스 유도체(메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등), 합성 고분자(카르복시비닐 중합체, 폴리아크릴산나트륨, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등), 프로필렌글리콜, 매크로골(매크로골 200 내지 600 등) 및 그들의 2종 이상의 조합을 들 수 있다.
「보존제」로서는, 파라옥시벤조산에틸, 클로로부탄올, 벤질알코올, 데히드로아세트산나트륨, 소르브산 등을 들 수 있다.
「항산화제」로서는, 아황산나트륨, 아스코르브산 등을 들 수 있다.
「착색제」로서는, 식용 색소(식용 적색 2호 또는 3호, 식용 황색 4호 또는 5호 등), β-카로틴 등을 들 수 있다.
「감미제」로서는, 사카린나트륨, 글리시리진산2칼륨, 아스파탐 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 인간 이외의 포유 동물(마우스, 래트, 햄스터, 모르모트, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 소, 말, 양, 원숭이 등) 및 인간에 대하여, 경구적 또는 비경구적(국소, 직장, 정맥 투여, 근육 내, 피하 등)으로 투여할 수 있다. 투여량은 투여 대상, 질환, 증상, 제형, 투여 루트 등에 따라 다르지만, 예를 들어 성인 환자에게 경구 투여하는 경우의 투여량은 유효 성분인 식 [I]의 화합물로서, 1일당, 통상 약 0.01㎎ 내지 약 1g의 범위이다. 이들 양을 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 레티노이드 관련 오펀 수용체 γ(RORγ) 저해 작용을 갖는 점에서, RORγ 저해 활성의 조절에 의해 개선이 기대될 수 있는 각종 질환 또는 상태, 예를 들어 자기 면역 질환(관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염 등), 다발성 경화증, 전신성 에리테마토데스(Systemic lupus erythematosus: SLE), 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증, I형 당뇨병 및 이식편대숙주병 등), 알레르기성 질환(천식 등), 드라이 아이, 섬유증(폐섬유증, 원발성 담즙성 간경변 등) 및 대사성 질환(당뇨병 등)의 치료 또는 예방에 유용하다.
「RORγ 안타고니스트」란, 레티노이드 관련 오펀 수용체 γ(RORγ)의 기능을 저해하여 그의 활성을 소실 또는 감약하는 작용을 갖는 화합물을 의미한다.
「RORγ를 저해한다」란, RORγ의 기능을 저해하여, 그의 활성을 소실 또는 감약하는 것을 의미하고, 예를 들어 후술하는 시험예 1의 조건에 기초하여, RORγ의 기능을 저해하는 것을 의미한다. 「RORγ를 저해한다」란, 바람직하게는 「인간 RORγ를 저해한다」이다. 기능의 저해 내지 활성의 소실 또는 감약은 바람직하게는 인간의 임상적 적응에서 행해진다.
「RORγ 저해제」란, RORγ를 저해하는 임의의 물질이고, 저분자 화합물, 핵산, 폴리펩티드, 단백질, 항체, 백신 등이어도 된다. 「RORγ 저해제」는 바람직하게는 「인간 RORγ 저해제」이다.
본 명세서에 있어서 「치료」란, 증상의 개선, 중증화의 방지, 완화의 유지, 재연의 방지, 나아가 재발의 방지도 포함한다.
본 명세서에 있어서 「예방」이란, 증상의 발병을 억제하는 것을 의미한다.
「자기 면역 질환」이란, 면역계가 자신의 정상적인 세포나 조직에 대해서까지 과잉으로 반응하여 공격을 가해 버림으로써 증상을 초래하는 질환의 총칭이고, 구체적으로는, 관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환(예를 들어, 크론병 및 궤양성 대장염), 다발성 경화증, 전신성 에리테마토데스, 베체트병, 사르코이도시스, 하라다병, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증, I형 당뇨병 및 이식편대숙주병 등을 들 수 있다.
「알레르기성 질환」이란, 면역 반응이, 특정한 항원에 대하여 과잉으로 일어나는 것에서 유래하는 질환이고, 구체적으로는, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염(화분증), 알레르기성 결막염, 알레르기성 위장염, 기관지 천식, 소아 천식, 음식물 알레르기, 약물 알레르기, 담마진 등을 들 수 있다.
「섬유증」이란, 섬유성 결합 조직이 증가한 상태이고, 구체적으로는, 폐섬유증, 원발성 담즙성 간경변 등을 들 수 있다.
「대사성 질환」이란, 대사 회전의 이상에 의해 야기되는 질환 또는 병인을 구성하는 요소로서 대사의 이상을 포함하는 질환이고, 예를 들어 당뇨병(I형 당뇨병 또는 II형 당뇨병 등)을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 본 발명의 화합물, 방법, 용도 및 조성물의 다른 특징에 관한 바람직한 형태 및 선택지의 제시는, 이들이 조합 가능하며 모순이 없는 한, 당해 다른 특징에 대한 바람직한 형태 및 선택지의 조합의 제시도 포함한다.
식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 이하에 설명한다. 그러나, 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법은 이들 제조 방법에 한정되는 것은 아니다.
각 스텝(step)에서 얻어지는 화합물은 필요에 따라, 증류, 재결정, 컬럼 크로마토그래피 등의 공지의 방법으로 단리ㆍ정제할 수 있지만, 경우에 따라서는, 단리ㆍ정제하지 않고 다음의 스텝으로 진행할 수 있다.
구체적으로는, 식 [I]의 화합물:
Figure 112017065058309-pct00084
은, 예를 들어 이하의 제조 방법 1 내지 5에 의해 제조할 수 있다. 각 제조 방법에 있어서의 스킴(scheme) 중의 치환기의 정의는 예시이며, 이들에 한정되는 것은 아니다.
제조 방법 1
클라이젠(Claisen) 반응을 사용한 디히드로피리미딘-2-온 화합물의 제조 방법(그 1)
Figure 112017065058309-pct00085
Figure 112017065058309-pct00086
[식 중,
P1은, 예를 들어 C1- 4알킬이고;
R3q1은, 예를 들어 -Yb-CH2OP2(여기서, P2는 트리메틸실릴(TMS), tert-부틸디메틸실릴(TBDMS) 등의 보호기이다.), 1개의 P2에 의해 보호된 히드록시로 치환되어도 되는 C1- 6알킬, 그룹 Xb에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 3개의 치환기로 치환되어도 되는 C3- 6시클로알킬, 4-테트라히드로피라닐 또는 1-메탄술포닐-3-아제티디닐이고;
Yb는, 예를 들어 C1- 6알킬렌 또는 C3 - 6시클로알킬렌이고;
그룹 Xb는, 예를 들어 할로겐 또는 C1 - 6알킬이고;
R5q는, 예를 들어 -Yc-COO-Rq50(여기서, Rq50은 C1- 4알킬이다.), 수소, 1개의 C1-3알콕시로 치환되어도 되는 C1- 4알킬, 또는 1개의 P2에 의해 보호된 히드록시C1 - 4알킬로 치환되어도 되는 C3- 6시클로알킬이고;
Yc는 1개의 P2에 의해 보호된 히드록시로 치환되어도 되는 C1- 6알킬렌, CH2-CH2-O-CH2 또는 (CH2)m-Yc1-(CH2)w이고;
m은 0, 1 또는 2의 정수이고;
w는 0, 1 또는 2의 정수이고;
Yc1은, 예를 들어 1개의 C1- 3알킬로 치환되어도 되는 C3- 6시클로알킬렌, 페닐렌, 가교 C5- 8시클로알킬렌 또는
Figure 112017065058309-pct00087
이고;
그 밖의 기호의 정의는 [01]과 동의이다.]
스텝 1
식 [Q-102]의 화합물은 식 [Q-101a]의 화합물로부터 디아세톡시요오도벤젠에 의한 전위(轉位) 반응(예를 들어, Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 1097-1103 기재의 방법)에 의해 제조할 수 있다.
식 [Q-101a]의 화합물은 후술하는 제조 방법 6의 방법에 의해 제조할 수 있다.
스텝 2
식 [Q-103]의 화합물은 식 [Q-102]의 화합물로부터 염기에 의한 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등이 예시된다. 바람직한 염기는 수산화나트륨이다.
용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 물 등이 예시되고, 이들은 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직한 용매는 에탄올과 물의 혼합 용매이다.
반응 온도는 실온부터 100℃가 예시된다. 바람직한 반응 온도는 실온이다.
스텝 3
식 [Q-105]의 화합물은 식 [Q-103]의 화합물과 식 [Q-104]의 화합물의 축합 반응에 의해 제조할 수 있다.
축합제는 수용성 카르보디이미드(WSCㆍHCl: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 카르보닐디이미다졸(CDI) 등이 예시된다. 필요에 따라, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 1수화물(HOBtㆍH2O), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등을 가해도 된다. 바람직한 축합제는 수용성 카르보디이미드(WSCㆍHCl: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염)과 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 혼합물이다.
용매는 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤 등이 예시되고, 이들은 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직한 용매는 디클로로메탄이다.
반응 온도는 0℃부터 100℃가 예시된다. 바람직한 반응 온도는 실온이다.
식 [Q-104]의 화합물은 후술하는 제조 방법 7-1의 방법에 의해 제조할 수 있다.
스텝 4
식 [Q-106]의 화합물은 식 [Q-105]의 화합물로부터 염기 및 클로로실란 화합물의 존재 하에서, 아일랜드 클라이젠(Ireland Claisen) 전위 반응(예를 들어, Org. Lett., 2007, 9, 4431-4434 기재의 방법)에 의해 제조할 수 있다.
염기는 리튬디이소프로필아미드(LDA), 리튬헥사메틸디실라지드(LHMDS), 리튬2,2,6,6-테트라메틸피페리디드(LiTMP) 등이 예시된다. 바람직한 염기는 리튬디이소프로필아미드(LDA)이다.
클로로실란 화합물로서는, 트리메틸실릴클로라이드, tert-부틸디메틸실릴클로라이드 등이 예시된다. 바람직한 클로로실란 화합물은 트리메틸실릴클로라이드이다.
첨가제로서, 헥사메틸인산트리아미드(HMPA), N,N'-디메틸프로필렌요소(DMPU) 등을 가해도 된다.
용매는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는 -78℃부터 80℃가 예시된다. 바람직한 반응 온도는 -78℃부터 실온이다.
스텝 5
식 [Q-107]의 화합물은 식 [Q-106]의 화합물로부터, 염기의 존재 하에서, 아지드화 반응에 이어서 쿠르티우스(Curtius) 전위 반응에 의해 제조할 수 있다.
아지드화제는 DPPA 등이 예시된다.
염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등이 예시된다. 바람직한 염기는 트리에틸아민이다.
용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등이 예시된다. 바람직한 용매는 톨루엔이다.
반응 온도는 0℃부터 140℃가 예시된다. 바람직한 반응 온도는 110℃이다.
스텝 6
식 [Q-109]의 화합물은 식 [Q-107]의 화합물과 식 [Q-108]의 화합물로부터 제조할 수 있다. 식 [Q-108]의 화합물이 염산염인 경우는, 1당량 이상의 트리에틸아민 등의 염기를 적절히 가해도 된다.
용매는 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤 등이 예시되고, 이들은 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는 0℃부터 80℃가 예시된다. 바람직한 반응 온도는 0℃부터 실온이다.
식 [Q-108]의 화합물은, 후술하는 제조 방법 8-2의 방법에 의해 제조할 수 있다.
스텝 7
식 [Q-110]의 화합물은, 식 [Q-109]의 화합물의 엑소올레핀의 산화적 개열 반응에 이어지는 산에 의한 환화 반응에 의해 제조할 수 있다.
산화적 개열 반응으로서는, 환원적 처리법에 의한 오존 산화 등이 예시된다. 산화적 개열 반응에 사용하는 환원제는 디메틸술피드, 트리페닐포스핀 등이 예시된다. 바람직한 환원제는 디메틸술피드이다.
환화 반응에 사용하는 산은 염산, 아세트산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등이 예시된다. 바람직한 산은 염산이다. 환화 반응에 사용하는 산은 처음부터 반응물과 혼합해 두어도 되고, 산화적 개열 반응 종료 후에 반응계에 가해도 된다.
용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, tert-부탄올, 디클로로메탄, 클로로포름 등이 예시되고, 이들은 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직한 용매는 메탄올, 또는 메탄올과 디클로로메탄의 혼합 용매이다.
반응 온도는 -100℃부터 80℃가 예시된다. 바람직한 반응 온도는 -78℃부터 실온이다.
스텝 8
식 [I]의 화합물은 식 [Q-110]의 화합물로부터 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 식 [I]의 화합물에 있어서, R3 또는 R5에 수산기를 치환기로서 갖는 화합물은, 수산기가 P2로 보호되어 있는 경우, P2의 탈보호 반응에 의해 제조할 수 있다. 탈보호 반응은 상기 환화 반응에 의해 얻어진 화합물로부터 문헌에 기재된 방법(예를 들어, Peter G. M. Wuts(2007). Green's Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 165-215 기재의 방법)에 의해 행할 수 있다. 혹은, 산성 조건 하에서, 상기 환화 반응과 동시에 행해도 된다.
식 [I]의 화합물에 있어서, R3에 카르복실기를 치환기로서 갖는 화합물은 R3q1에 1급의 수산기를 치환기로서 갖는 화합물을 데스-마틴 시약에 의해 알데히드로 산화하고(예를 들어, J. Org. Chem., 2000, 65, 5498-5505 기재의 방법), 계속해서, 해당 알데히드의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실(TEMPO) 및 아염소산에 의한 산화 반응(예를 들어, J. Org. Chem., 1999, 64, 2564-2566 기재의 방법)에 의해 제조할 수 있다. 혹은, R3에 카르복실기를 치환기로서 갖는 화합물은, R3q1에 에스테르를 치환기로서 갖는 화합물로부터 가수분해 반응에 의해 제조할 수 있다. 가수분해 반응은 상기 스텝 2의 방법, 또는 트리플루오로아세트산 등의 산에 의한 가수분해 반응에 의해 행할 수 있다.
식 [I]의 화합물에 있어서, R5에 카르복실기를 치환기로서 갖는 화합물은, R3에 카르복실기를 치환기로서 갖는 화합물의 제조 방법에 준하여, 수산기의 산화 반응, 혹은 에스테르의 가수분해 반응에 의해 제조할 수 있다.
예를 들어, R5가 「-Yc-COO-R50」인 경우, 이하의 가수분해 반응에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112017065058309-pct00088
[식 중, R50은 예를 들어 C1- 4알킬이고, 그 밖의 기호는 상기 기재와 같다]
예를 들어 R3이 「-Yb-COO-R30」인 경우, 이하의 가수분해 반응에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112017065058309-pct00089
[식 중, R30은 예를 들어 C1- 4알킬이고, 그 밖의 기호는 상기 기재와 같다]
또한, 예를 들어 R3이 「-Yb-COO-R30」(여기에서, R30은 수소이다)인 경우, 이하의 산화 반응에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112017065058309-pct00090
[식 중, 각 기호는 상기 기재와 같다]
제조 방법 1의 예는 이하와 같다.
Figure 112017065058309-pct00091
Figure 112017065058309-pct00092
제조 방법 2
클라이젠 반응을 사용한 디히드로피리미딘-2-온 화합물의 제조 방법(그 2)
식 [I]의 화합물은 또한, 식 [Q-101b]의 화합물로부터 제조 방법 1에 준하여 제조한 식 [Q-201]의 화합물로부터도 제조할 수 있다.
Figure 112017065058309-pct00093
[식 중, Rq1은, 예를 들어 브로모, 요오도 또는 벤질옥시이고, R3q는, 예를 들어 -Yb-COO-Rq30(여기서, Rq30은 C1- 4알킬이다.), 1개의 C1- 3알콕시로 치환되어도 되는 C1- 4알킬, 또는 1개의 P2에 의해 보호된 히드록시C1 - 4알킬로 치환되어도 되는 C3- 6시클로알킬이고, 그 밖의 기호는 상기 기재와 같다.]
제조 방법 2-1
식 [I]에 있어서, R1이, C3- 6알콕시, 1개의 트리플루오로메틸로 치환된 C2- 7알콕시, 또는 그룹 Xa2에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 3알콕시인 화합물은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112017065058309-pct00094
[식 중, Bn은 벤질이고, Xq1은 할로겐 등의 탈리기 또는 수산기이고, R12는 벤젠환 위의 산소 원자와 하나가 되어, C3- 6알콕시, 1개의 트리플루오로메틸로 치환된 C2- 7알콕시, 또는 그룹 Xa2에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 3알콕시를 형성하는 치환기(예를 들어, C3- 6알킬)이다.
R1은 예를 들어 C3- 6알콕시, 또는 1개의 트리플루오로메틸로 치환된 C2- 7알콕시이다. 그 밖의 기호는 상기 기재와 같다.]
스텝 1
식 [Q-202]의 화합물은 식 [Q-201a]의 화합물의 벤질기를 문헌에 기재된 방법(예를 들어, Peter G. M. Wuts(2007) Green's Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, p102-120 기재의 방법)에 준하여 탈보호함으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, 해당 스텝에 있어서, 루이스산의 존재 하에서 반응시킴으로써, 벤질기를 제거할 수 있다.
루이스산으로서는, 삼브롬화붕소, 삼염화붕소, 요오드트리메틸실란 등이 예시된다. 바람직한 루이스산은 삼브롬화붕소이다.
용매는 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름 등이 예시된다. 바람직한 용매는 디클로로메탄이다.
반응 온도는 -78℃부터 80℃가 예시된다. 바람직한 반응 온도는 -78℃이다.
스텝 2
식 [Q-204]의 화합물은 식 [Q-202]의 화합물과 식 [Q-203]의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Xq1이 할로겐 등의 탈리기인 경우(알킬화 반응):
식 [Q-202]의 화합물을 용매 중, 염기 존재 하에서, 식 [Q-203]의 화합물과 결합시킴으로써, 식 [Q-204]의 화합물을 얻을 수 있다.
염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등이 예시된다. 바람직한 염기는 탄산세슘이다.
용매는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세트산에틸, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등이 예시된다. 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다.
반응 온도는 실온부터 120℃가 예시된다. 바람직한 반응 온도는 100℃이다.
Xq1이 수산기인 경우(미츠노부 반응):
식 [Q-202]의 화합물을 용매 중, 식 [Q-203]의 화합물과, 비스(2-메톡시에틸)아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀의 존재 하에서, 미츠노부 반응에 의해, 식 [Q-204]의 화합물을 얻을 수 있다.
용매는 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 톨루엔 등이 예시된다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는 0℃부터 100℃가 예시된다. 바람직한 반응 온도는 실온부터 60℃이다.
스텝 3
식 [I]의 화합물은 식 [Q-204]의 화합물로부터 제조 방법 1 스텝 8에 준하여 제조할 수 있다.
제조 방법 2-1의 예는 이하와 같다.
Figure 112017065058309-pct00095
제조 방법 2-2
식 [I]에 있어서, R1이, C4- 8알킬, 또는 그룹 Xa1에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬 등(단, R1은 C3- 6알콕시, 1개의 트리플루오로메틸로 치환된 C2- 7알콕시, 또는 그룹 Xa2에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 3알콕시 이외이다)인 화합물은 식 [Q-201b]의 화합물로부터 크로스 커플링 반응 또는 일산화탄소 삽입 반응에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112017065058309-pct00096
[식 중, Rq2는 예를 들어 브로모, 요오도 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시이고, 그 밖의 기호는 상기 기재와 같다.]
크로스 커플링 반응으로서는, 문헌에 기재된 방법(예를 들어, F. Diederich, P. J. Stang(1998). Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Weinheim, Germany, Wiley-VCH 기재의 방법)이 예시되고, 일산화탄소 삽입 반응으로서는, 문헌에 기재된 방법(예를 들어, M. Schlosser(1994). Organometallics in Synthesis, Weinheim, Germany, Wiley-VCH 기재의 방법)이 예시된다.
Figure 112017065058309-pct00097
[식 중, R1은 C4- 8알킬, 또는 그룹 Xa1에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-4알킬 등(단, R1은 C3-6알콕시, 1개의 트리플루오로메틸로 치환된 C2-7알콕시, 또는 그룹 Xa2에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 3알콕시 이외이다)이다. R10은 C2-6알킬 등이다. M1은 보론산, 보론산에스테르 또는 트리플루오로보레이트염이다. M2는 아연 또는 할로겐화아연이다. 그 밖의 기호는 상기 기재와 같다.]
식 [Q-202a], 식 [Q-202b] 및 식 [Q-202c]의 화합물은 시판품(예를 들어 이소부틸보론산, 1-헥실보론산피나콜에스테르, 칼륨(3,3-디메틸부틸)트리플루오로보레이트, 부틸아연브로마이드, 시클로헥실아세틸렌 등이다)을 사용해도 되고, 시판의 R1-Xqq 등(예를 들어 1-클로로-3,3-디메틸-부탄, 브로모메틸-시클로헥산 등이고, Xqq는 클로로, 브로모 또는 요오도이다)의 화합물로부터 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
예를 들어, 식 [Q-202a]의 화합물은 이하와 같은 방법에 의해 제조할 수 있다.
M1이 보론산인 화합물은, R1-Br 등의 시판의 화합물 및 마그네슘으로부터 그리냐르 시약을 제조하고, 붕산트리메틸, 붕산트리이소프로필 등과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
M1이 보론산에스테르인 화합물은 보론산 화합물을 피나콜과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
M1이 트리플루오로보레이트염인 화합물은 보론산 화합물을 불화수소칼륨과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
예를 들어 식 [Q-202b]의 화합물은 R1-I 등의 시판의 화합물 및 아연으로부터 제조할 수 있다.
아연의 활성화제로서는, 요오드, 트리메틸실릴클로라이드 또는 1,2-디브로모에탄 등이 예시되고, 이들은 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직한 활성화제는 트리메틸실릴클로라이드 또는 1,2-디브로모에탄이다.
용매는 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등이 예시된다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란 또는 디메틸아세트아미드이다.
반응 온도는 실온부터 80℃가 예시된다. 바람직한 반응 온도는 실온이다.
예를 들어, 식 [Q-202c]의 화합물은 3,3-디메틸-1-부틴, 시클로헥실아세틸렌, 페닐아세틸렌 등의 시판품을 사용할 수 있다.
소노가시라 반응에 의해 얻어진 식 [I]의 알키닐렌 화합물은 팔라듐탄소, 백금탄소, 로듐-알루미나 등의 촉매에 의한 접촉 수소 첨가 반응에 의해 알킬 화합물로 변환할 수 있다.
일산화탄소 삽입 반응에서는, 식 [Q-201b]의 화합물을 에탄올 등의 알코올 용매 중에서 반응시킴으로써, 당해 알코올에 대응하는 에스테르로 변환할 수 있다.
식 [I]의 화합물에 있어서, R3 또는 R5에 수산기를 치환기로서 갖는 화합물, R3에 카르복실기를 치환기로서 갖는 화합물, 또는 R5에 카르복실기를 치환기로서 갖는 화합물은 제조 방법 2-1의 스텝 3에 준하여 제조할 수 있다.
제조 방법 2-2의 예는 이하와 같다.
Figure 112017065058309-pct00098
제조 방법 3
비지넬리 반응(Biginelli Reaction)을 사용한 디히드로피리미딘-2-온 화합물의 제조 방법
식 [I]의 화합물에 있어서 R6이 수소인 화합물은 비지넬리 반응에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112017065058309-pct00099
[식 중, R6은 수소이고, 각 기호는 상기 기재와 같다.]
스텝 1
식 [I]의 화합물은 식 [Q-301]의 화합물, 식 [Q-302]의 화합물 및 식 [Q-303]의 화합물을 산의 존재 하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
산은 염산, 아세트산, 트리메틸클로로실란, p-톨루엔술폰산 등이 예시된다. 바람직한 산은 트리메틸클로로실란이다.
용매는 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤 등이 예시되고, 이들은 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 용매는 아세토니트릴과 N,N-디메틸포름아미드의 혼합 용매이다.
반응 온도는 0℃부터 140℃가 예시된다. 바람직한 반응 온도는 실온부터 120℃이다.
식 [Q-301]의 화합물은 후술하는 제조 방법 6의 방법에 의해 제조할 수 있다.
식 [Q-302]의 화합물은 후술하는 제조 방법 7-2의 방법에 의해 제조할 수 있다.
식 [Q-303]의 화합물은 후술하는 제조 방법 8-3의 방법에 의해 제조할 수 있다.
식 [I]의 화합물에 있어서, R3 또는 R5에 수산기를 치환기로서 갖는 화합물, R3에 카르복실기를 치환기로서 갖는 화합물, 또는 R5에 카르복실기를 치환기로서 갖는 화합물은 제조 방법 2-1 스텝 3에 준하여 제조할 수 있다.
제조 방법 4
광학 활성 술피닐아미드를 사용한 디히드로피리미딘-2-온 화합물의 제조 방법(그 1)
식 [I]의 화합물에 있어서, R4가 수소인 식 [IV-D]:
Figure 112017065058309-pct00100
의 화합물은 광학 활성 술피닐아미드에 의한 비대칭 합성법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112017065058309-pct00101
Figure 112017065058309-pct00102
[식 중, R3q2는, 예를 들어 -Yb-CH2OP3(여기서, P3은 tert-부틸디페닐실릴(TBDPS), 벤질 등의 보호기이다.), 1개의 P3에 의해 보호된 수산기로 치환되어도 되는 C1- 6알킬, 그룹 Xb에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 3개의 치환기로 치환되어도 되는 C3- 6시클로알킬, 4-테트라히드로피라닐 또는 1-메탄술포닐-3-아제티디닐이고; Rs는 tert-부틸 등이고; 그 밖의 기호는 상기 기재와 같다.]
스텝 1
식 [Q-403]의 화합물은 문헌에 기재된 방법(예를 들어, G. K. Datta; J. A. Ellman, J. Org. Chem. 2010, 75, 6283-6285 기재의 방법)에 준하여, 식 [Q-401a]의 화합물과 식 [Q-402]의 화합물을 루이스산 존재 하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
식 [Q-402] 화합물의 구체예로서는, 이하의 화합물을 들 수 있다.
Figure 112017065058309-pct00103
루이스산은 오르토티타늄산테트라알킬 등의 루이스산이 예시된다. 바람직한 루이스산은 오르토티타늄산테트라에틸이다.
용매는 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 시클로펜틸메틸에테르 등의 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 시클로펜틸메틸에테르이다.
반응 온도는 실온부터 120℃가 예시된다. 바람직한 반응 온도는 110℃이다.
식 [Q-401a]의 화합물은 시판품을 사용하거나, 혹은 공지의 방법 또는 제조 방법 6에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
스텝 2
식 [Q-405]의 화합물은 문헌에 기재된 방법(예를 들어, T. P. Tang; J. A. Ellman, J. Org. Chem. 2002, 67, 7819-7832 기재의 방법)에 준하여, 식 [Q-403]의 화합물과 식 [Q-404]의 화합물을 염기 존재 하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기는 리튬디이소프로필아미드(LDA), 리튬헥사메틸디실라지드(LHMDS), 리튬2,2,6,6-테트라메틸피페리디드(LiTMP) 등이 예시된다. 바람직한 염기는 리튬디이소프로필아미드(LDA) 또는 리튬헥사메틸디실라지드(LHMDS)이다.
용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등이 예시되고, 이들은 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는 -78℃부터 실온이 예시된다. 바람직한 반응 온도는 -78℃부터 0℃이다.
디아스테레오 선택성을 향상시키기 위해서는, 클로로트리이소프로폭시티타늄(IV) 등의 첨가제를 더 가해도 된다.
염기의 당량은 1당량 내지 3당량이 예시된다. 바람직한 당량은 2.1당량이다.
식 [Q-404]의 화합물은 시판품을 사용하거나, 혹은 공지의 방법 또는 제조 방법 6의 방법에 의해 제조할 수 있다.
스텝 3
식 [Q-406]의 화합물은 식 [Q-405]의 화합물과 환원제를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
환원제는 수소화디이소부틸알루미늄, 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소리튬 등이 예시된다. 바람직한 환원제는 수소화디이소부틸알루미늄이다.
용매는 톨루엔, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등이 예시된다. 바람직한 용매는 톨루엔이다.
반응 온도는 -78℃부터 실온이 예시된다. 바람직한 반응 온도는 -78℃부터 0℃이다.
스텝 4
식 [Q-407]의 화합물은 식 [Q-406]의 화합물을 산성 조건 하에서, 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등이 예시된다. 바람직한 산은 염산이다.
용매는 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 등의 용매가 예시되고, 이들은 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직한 용매는 메탄올이다.
반응 온도는 0℃부터 60℃가 예시된다. 바람직한 반응 온도는 0℃부터 실온이다.
스텝 5
식 [Q-409]의 화합물은 식 [Q-407]의 화합물 및 식 [Q-408]의 화합물로부터 제조할 수 있다.
용매는 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤 등이 예시되고, 이들은 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는 0℃부터 80℃가 예시된다. 바람직한 반응 온도는 0℃부터 실온이다.
스텝 6
식 [Q-410]의 화합물은 식 [Q-409]의 산화 반응에 이어지는 환화 반응에 의해 제조할 수 있다.
산화제는 2-아자아다만탄-N-옥실(AZADO), 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 라디칼(TEMPO), 데스-마틴 시약(DMP) 등을 들 수 있다. 필요에 따라 공산화제로서, 디아세톡시요오도벤젠, 차아염소산나트륨 등을 가해도 된다. 본 반응에 있어서의 바람직한 산화제는 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 라디칼(TEMPO)과 디아세톡시요오도벤젠의 혼합물이다.
환화 반응에 있어서의 산은 염산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등이 예시된다. 바람직한 산은 트리플루오로아세트산이다.
용매는 tert-부탄올, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세트산에틸, 아세토니트릴 등이 예시된다. 본 반응에 있어서의 바람직한 용매는 디클로로메탄 또는 클로로포름이다.
반응 온도는 0℃부터 80℃가 예시된다. 바람직한 반응 온도는 0℃부터 실온이다.
스텝 7
식 [IV-D]의 화합물에 있어서, R3 또는 R5에 수산기를 치환기로서 갖는 화합물, R3에 카르복실기를 치환기로서 갖는 화합물, 또는 R5에 카르복실기를 치환기로서 갖는 화합물은 제조 방법 1 스텝 8에 준하여 제조할 수 있다.
또한, 제조 방법 4에 준하여 식 [Q-402] 화합물의 에난티오머(즉, 식 [E-Q-402]의 화합물)를 사용함으로써 하기 식 [E-IV-D]의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112017065058309-pct00104
제조 방법 5
광학 활성 술피닐아미드를 사용한 디히드로피리미딘-2-온 화합물의 제조 방법(그 2)
식 [IV-D]의 화합물의 다른 제조 방법
식 [Q-501]의 화합물은 식 [Q-401b]의 화합물 및 식 [Q-402]의 화합물로부터, 제조 방법 4에 준하여 제조할 수 있다. 식 [IV-D]의 화합물은 식 [Q-501]의 화합물로부터, 이하의 제조 방법 5-1 또는 5-2에 준하여 제조할 수 있다.
Figure 112017065058309-pct00105
[식 중, 각 기호는 상기 기재와 같다.]
제조 방법 5-1
식 [Q-501]의 화합물에 있어서 Rq1이 수산기 등인 경우:
식 [IV-D]에 있어서, 예를 들어 R1이 C3- 6알콕시, 1개의 트리플루오로메틸로 치환된 C2- 7알콕시, 또는 그룹 Xa2에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 3알콕시인 식 [Q-503]의 화합물은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112017065058309-pct00106
[식 중, R1은 C3- 6알콕시, 1개의 트리플루오로메틸로 치환된 C2- 7알콕시, 또는 그룹 Xa2에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 3알콕시이고, 다른 기호는 상기 기재와 같다.]
식 [Q-501a]의 화합물은 식 [Q-401b]의 화합물에 있어서 Rq1이 벤질에테르기인 화합물로부터 제조 방법 4에 준하여 제조할 수 있다.
식 [Q-503]의 화합물은 식 [Q-501a]의 화합물로부터 제조 방법 2-1에 준하여 제조할 수 있다.
제조 방법 5-2
식 [Q-501]의 화합물에 있어서 Rq1이 브로모, 요오도 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등인 경우:
식 [IV-D]에 있어서, R1이, C4- 8알킬, 또는 그룹 Xa1에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬 등의 치환기(단, R1은 C3- 6알콕시, 1개의 트리플루오로메틸로 치환된 C2- 7알콕시, 또는 그룹 Xa2에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 3알콕시 이외이다)인 화합물은 이하의 식 [Q-501b]의 화합물로부터 크로스 커플링 반응 또는 일산화탄소 삽입 반응에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112017065058309-pct00107
[식 중, 각 기호는 상기 기재와 같다.]
Figure 112017065058309-pct00108
[식 중, 각 기호는 상기 기재와 같다.]
식 [IV-D]의 화합물은 식 [Q-501b]의 화합물로부터 제조 방법 2-2에 준하여 제조할 수 있다.
구체적으로는, 제조 방법 5-2(스즈키 커플링/Suzuki coupling)은 예를 들어 이하에 나타나는 바와 같다. 식 [R1-M1]의 화합물은 통상의 방법에 의해 합성할 수 있다.
Figure 112017065058309-pct00109
[식 중, GrubbsCat.2nd(제2세대 그럽스 촉매)는 (1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴)디클로로(페닐메틸렌)(트리시클로헥실포스핀)루테늄이고, 다른 기호는 상기 기재와 같다.]
제조 방법 5-3
식 [Q-501]의 화합물에 있어서 Rq1이 브로모인 경우(즉, 식 [Q-504]의 화합물):
식 [IV-D]에 있어서, R1이, C3- 6알킬술파닐, C3- 6알킬술피닐, C3- 6알킬술포닐, C3-6시클로알킬술파닐, C3- 6시클로알킬술피닐 또는 C3- 6시클로알킬술포닐인 화합물은 이하의 제법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112017065058309-pct00110
[식 중,
R1s는 C3- 6알킬 또는 C3- 6시클로알킬이고,
R1은 C3- 6알킬술파닐 또는 C3- 6시클로알킬술파닐이고,
R5q는 -Yc-COORq50(여기서, Yc는 1개의 히드록시로 치환되어도 되는 C1- 6알킬렌이고, Rq50은 수소 또는 C1-4알킬이다)이고,
R5는 -Yc-COOH이고,
R6은 메틸이고, 다른 기호는 상기 기재와 같다.]
식 [Q-504]의 화합물은 식 [Q-401c]의 화합물로부터, 제조 방법 5를 사용하여 제조할 수 있다.
스텝 1
식 [Q-506]의 화합물은 식 [Q-504]의 화합물과 식 [Q-505]의 화합물을 문헌에 기재된 방법(예를 들어, Org. Lett. 2004, 6, 4587-4590 기재의 방법)에 준하여 커플링 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
스텝 2
식 [IV-D]의 화합물은 식 [Q-506]의 화합물로부터 제조 방법 1 스텝 8에 준하여 제조할 수 있다.
예를 들어, 제조 방법 5-3의 예로서는, 이하의 반응을 들 수 있다:
Figure 112017065058309-pct00111
제조 방법 5-3-A
Figure 112017065058309-pct00112
[식 중,
R1s는 C3- 6알킬 또는 C3- 6시클로알킬이고,
R1은 C3- 6알킬술피닐 또는 C3- 6시클로알킬술피닐이고,
R5q는 -Yc-COORq50(여기서, Yc는 1개의 히드록시로 치환되어도 되는 C1- 6알킬렌이고, Rq50은 수소 또는 C1-4알킬이다)이고,
R5는 -Yc-COOH이고,
R6은 메틸이고, 다른 기호는 상기 기재와 같다.]
스텝 1
식 [Q-507]의 화합물은 식 [Q-506]의 화합물의 술피드의 산화 반응에 의해 제조할 수 있다.
산화제로서는, 과산화수소, 과아세트산, 히드로퍼옥시드, 과망간산염, 메타클로로과벤조산, 차아염소산나트륨 등이 예시된다. 바람직한 산화제는 메타클로로과벤조산이다.
용매는 벤젠, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 물 등이 예시되고, 이들은 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직한 용매는 디클로로메탄이다.
반응 온도는 -78℃부터 실온이 예시된다. 바람직한 반응 온도는 -78℃이다.
스텝 2
식 [IV-D]의 화합물은 식 [Q-507]의 화합물로부터 제조 방법 1 스텝 8에 준하여 제조할 수 있다.
제조 방법 5-3-B
Figure 112017065058309-pct00113
[식 중,
R1s는 C3- 6알킬 또는 C3- 6시클로알킬이고,
R1은 C3- 6알킬술포닐 또는 C3- 6시클로알킬술포닐이고,
R5q는 -Yc-COORq50(여기서, Yc는 1개의 히드록시로 치환되어도 되는 C1- 6알킬렌이고, Rq50은 수소 또는 C1-4알킬이다)이고,
R5는 -Yc-COOH이고,
R6은 메틸이고, 다른 기호는 상기 기재와 같다.]
스텝 1
식 [Q-508]의 화합물은 식 [Q-506]의 화합물의 술피드의 산화 반응에 의해 제조할 수 있다.
산화제로서는, 옥손, 메타클로로과벤조산, 과망간산칼륨 등이 예시된다. 바람직한 산화제는 메타클로로과벤조산이다.
용매는 벤젠, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 물 등이 예시되고, 이들은 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직한 용매는 디클로로메탄이다.
반응 온도는 -78℃부터 실온이 예시된다. 바람직한 반응 온도는 실온이다.
스텝 2
식 [IV-D]의 화합물은 식 [Q-508]의 화합물로부터 제조 방법 1 스텝 8에 준하여 제조할 수 있다.
제조 방법 5-4
광학 활성 술피닐아미드를 사용한 디히드로피리미딘-2-온 화합물의 제조 방법(그 4) (클로로포름산 p-니트로페닐에스테르를 사용한 식 [IV-D]의 화합물의 다른 제조 방법)
식 [Q-520]의 화합물은 식 [Q-401a]의 화합물로부터, 제조 방법 4를 사용하여 제조할 수 있다. 식 [IV-D]의 화합물은 식 [Q-520]의 화합물로부터, 크로스 커플링 반응을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112017065058309-pct00114
Figure 112017065058309-pct00115
[식 중, R3q3은 -Yb-COORq30(여기서, Yb는 페닐이고, Rq30은 수소 또는 C1- 4알킬이다)이고, R6은 메틸이고, 그 밖의 기호는 상기 기재와 같다.]
스텝 1
제조 방법 4의 스텝 1과 마찬가지로 행한다.
스텝 2
식 [Q-511]의 화합물은 식 [Q-403]의 화합물과 식 [Q-510]의 화합물을 염기성 조건 하에서, 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기는 리튬디이소프로필아미드(LDA), 리튬헥사메틸디실라지드(LHMDS), 리튬2,2,6,6-테트라메틸피페리디드(LiTMP) 등이 예시된다. 바람직한 염기는 리튬디이소프로필아미드(LDA) 또는 리튬헥사메틸디실라지드(LHMDS)이다.
용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등이 예시되고, 이들은 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는 -78℃부터 실온이 예시된다. 바람직한 반응 온도는 -78℃부터 0℃이다.
디아스테레오 선택성을 향상시키기 위해서는, 클로로트리이소프로폭시티타늄(IV) 등의 첨가제를 더 가해도 된다.
염기의 당량은 1당량 내지 3당량이 예시된다. 바람직한 당량은 2.1당량이다.
식 [Q-510]의 화합물은 3-히드록시-프로피온산메틸에스테르, 3-히드록시-프로피온산에틸에스테르, 3-히드록시-프로피온산t-부틸에스테르 등의 시판품을 사용할 수 있다.
스텝 3
식 [Q-512]의 화합물은 식 [Q-511]의 화합물을 산성 조건 하에서, 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등이 예시된다. 바람직한 산은 염산이다.
용매는 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 등의 용매가 예시되고, 이들은 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직한 용매는 메탄올이다.
반응 온도는 0℃부터 60℃가 예시된다. 바람직한 반응 온도는 0℃부터 실온이다.
스텝 4
식 [Q-513]의 화합물은 식 [Q-512]의 화합물을 문헌에 기재된 방법(예를 들어, Peter G. M. Wuts(2007). Green's Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 141-144 기재의 방법)에 준하여, tert-부틸디페닐실릴(TBDPS)로 보호함으로써 제조할 수 있다.
스텝 5
식 [Q-514]의 화합물은 식 [Q-513]의 화합물을 염기성 조건 하에서, 클로로포름산 p-니트로페닐에스테르와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 탄산칼륨 등이 예시된다. 바람직한 염기는 트리에틸아민이다.
용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등이 예시된다. 바람직한 용매는 클로로포름이다.
반응 온도는 0℃부터 85℃가 예시된다. 바람직한 반응 온도는 0℃이다.
스텝 6
식 [Q-516]의 화합물은 식 [Q-514]의 화합물과 식 [Q-515]의 화합물을 염기성 조건 하에서, 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등이 예시된다. 바람직한 염기는 트리에틸아민이다.
용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등이 예시된다. 바람직한 용매는 클로로포름이다.
반응 온도는 실온부터 60℃가 예시된다. 바람직한 반응 온도는 60℃이다.
스텝 7
식 [Q-517]의 화합물은 문헌에 기재된 방법(예를 들어, Peter G. M. Wuts(2007). Green's Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 142-143 기재의 방법)에 준하여, 식 [Q-516]의 화합물의 tert-부틸디페닐실릴(TBDPS)을 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
스텝 8
식 [Q-518]의 화합물은 식 [Q-517]로부터 제조 방법 4의 스텝 6에 준하여 제조할 수 있다.
스텝 9
식 [Q-519]의 화합물은 식 [Q-518]로부터, 예를 들어 P1이 tert-부틸기인 경우, 문헌에 기재된 방법(예를 들어, Peter G. M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, Wiley-Interscience, 406-407 기재의 방법)에 준하여, tert-부틸에스테르를 탈보호 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
스텝 10
식 [Q-520]의 화합물은 식 [Q-519]의 화합물로부터 문헌에 기재된 방법(예를 들어, A. J. Zych; H. Wang; S. A. Sakwa, Tetrahedron Lett. 2010, 51, 5103-5105 기재의 방법)에 준하여, 브로모화함으로써 제조할 수 있다.
스텝 11
식 [Q-522]의 화합물은 식 [Q-520]의 화합물과 식 [Q-521]의 화합물을 사용한 제조 방법 2-2(크로스 커플링 등)에 준하여 제조할 수 있다.
스텝 12
식 [IV-D]의 화합물은 식 [Q-522]의 화합물의 가수분해 등에 의해 제조할 수 있다.
제조 방법 5-4에 있어서 스텝 11(커플링 반응) 및 스텝 12(가수분해 반응)는 이하의 반응으로 예시된다.
Figure 112017065058309-pct00116
[식 중, R6은 메틸이고, 다른 기호는 상기 기재와 같다.]
제조 방법 5-5
광학 활성 술피닐아미드를 사용한 디히드로피리미딘-2-온 화합물의 제조 방법(그 5) (식 [IV-D]의 화합물의 다른 제조 방법)
식 [Q-536]의 화합물은 식 [Q-401a]의 화합물로부터, 제조 방법 4 및 5-4를 사용하여 제조할 수 있다. 식 [IV-D]의 화합물은 식 [Q-536]의 화합물로부터, 염기성 조건 하에서의 환화 반응, 슈바르츠 시약(Schwartz's reagent)을 사용한 환원 반응, 데스-마틴 시약(Dess-Martin reagent)을 사용한 알데히드 화합물로의 산화 반응, 계속해서 카르복실산 화합물로의 피닉 산화(Pinnic Oxidation) 반응을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112017065058309-pct00117
Figure 112017065058309-pct00118
[식 중, Yb는 C3- 6시클로알킬렌이고, R3은 -Yb-COOH이고, R6은 메틸이고; 그 밖의 기호는 상기 기재와 같다.]
상기 식 중의 보호기는 적절히 변경할 수 있다. 예를 들어, TBDMS(tert-부틸디메틸실릴)는 TBDPS(tert-부틸디페닐실릴)로 변경할 수 있고, MOM(메톡시메틸)은 메틸로 변경할 수 있다.
스텝 1
식 [Q-403]의 화합물은 식 [Q-401a]의 화합물로부터 제조 방법 4의 스텝 1에 준하여 제조할 수 있다.
스텝 2
식 [Q-531]의 화합물은 식 [Q-403]의 화합물과 식 [Q-530]의 화합물로부터 제조 방법 4의 스텝 2에 준하여 제조할 수 있다. 또한, 식 [Q-530]의 화합물은 시판의 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법(예를 들어, WO2009/019174 기재의 방법)에 의해 합성할 수 있다.
스텝 3
식 [Q-403]의 화합물은 식 [Q-401a]의 화합물로부터 제조 방법 4의 스텝 4에 준하여 제조할 수 있다.
스텝 4
식 [Q-533]의 화합물은 식 [Q-532]의 화합물로부터, 문헌에 기재된 방법(예를 들어, Peter G. M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, Wiley-Interscience, 127-131 기재의 방법)에 준하여, tert-부틸디메틸실릴(TBDMS)로 보호함으로써 제조할 수 있다.
스텝 5
식 [Q-534]의 화합물은 식 [Q-533]의 화합물로부터 제조 방법 5의 스텝 5에 준하여 제조할 수 있다.
스텝 6
식 [Q-536]의 화합물은 식 [Q-534]의 화합물과 식 [Q-535]의 화합물로부터 제조 방법 5의 스텝 6에 준하여 제조할 수 있다.
스텝 7
식 [Q-537]의 화합물은 식 [Q-536]의 화합물로부터, 문헌에 기재된 방법(예를 들어, R. Patino-Molina; I. Cubero-Lajo; M. J. P. Vega; M. T. Garcia-Lopez, Tetrahedron Lett. 2007, 48, 3615-3616 기재의 방법)에 준하여, 환화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
스텝 8
식 [Q-538]의 화합물은 식 [Q-537]의 화합물로부터, 슈바르츠 시약(Schwartz's reagent)을 사용한 환원 반응(예를 들어, S. R. Dandepally; R. Elgoummadi; A. L. Williams, Tetrahedron Lett. 2013, 54, 925-928 기재의 방법)에 의해 제조할 수 있다.
스텝 9
식 [Q-539]의 화합물은 식 [Q-538]의 화합물로부터, 데스-마틴 시약을 사용한 산화 반응(예를 들어, E. Vedejs; D. W. Piotrowski; F. C. Tucci, J. Org. Chem. 2000, 65, 5498-5505 기재의 방법)에 의해, 제조할 수 있다.
스텝 10
식 [IV-D]의 화합물은 식 [Q-539]의 화합물로부터, 피닉 산화(예를 들어, G. A. Kraus; B. Roth, J. Org. Chem. 1980, 45, 4825-4830 기재의 방법)에 의해 제조할 수 있다.
제조 방법 5-5는, 식 [Q-530]의 화합물로서 화학명(3-메톡시메톡시메틸-시클로부틸)-아세트산메틸에스테르, 식 [Q-535]의 화합물로서 화학명 3,3-디플루오로-시클로부틸아민을 사용한 경우, 이하의 반응으로 예시된다.
Figure 112017065058309-pct00119
식 [Q-530] 식 [Q-535]
Figure 112017065058309-pct00120
Figure 112017065058309-pct00121
[식 중, R6은 메틸이고, 다른 기호는 상기 기재와 같다.]
제조 방법 6
제조 방법 1 내지 5의 출발 원료의 제조 방법
제조 방법 6-1
제조 방법 2 또는 5의 출발 원료인 식 [Q-101b], 식 [Q-301a] 또는 [Q-401b]의 화합물은 이하의 일반식:
Figure 112017065058309-pct00122
[식 중, U1은 포르밀, 아세틸 또는 에틸카르보닐(즉, -(C=O)-H, -(C=O)-R6 또는 -(C=O)-CH2-R6의 각 형태를 의미하고, 여기서, R6은 수소 또는 메틸이다.)이다. 그 밖의 기호는 상기 기재와 같다.]
로 표현된다. 해당 화합물은 시판품(예를 들어, 4-브로모-3-클로로-벤즈알데히드, 1-(4-브로모-3-클로로-페닐)-에타논, 1-(4-브로모-3-클로로-페닐)-프로판-1-온 등)을 사용해도 되고, 혹은 공지의 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
예를 들어, 이하와 같은 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112017065058309-pct00123
[식 중, 각 기호는 상기 기재와 같다.]
스텝 1
식 [Q-602]의 화합물은 식 [Q-601]의 화합물을 N,O-디메틸히드록실아민 또는 N,O-디메틸히드록실아민염산염과 축합 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
축합제는 수용성 카르보디이미드(WSCㆍHCl: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 카르보닐디이미다졸(CDI) 등이 예시된다. 필요에 따라, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 1수화물(HOBtㆍH2O), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등을 가해도 된다. 본 스텝에 있어서의 바람직한 축합제는 수용성 카르보디이미드(WSCㆍHCl: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염)와 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 1수화물(HOBtㆍH2O)의 혼합물이다.
용매는 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤 등이 예시되고, 이들은 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 본 반응에 있어서의 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴이다.
스텝 2
식 [Q-101b] 또는 식 [Q-401b]의 화합물은 식 [Q-602]의 화합물을 MeMgX, EtMgX(여기서, X는 클로로 또는 브로모이다.) 등의 그리냐르 시약과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,2-디메톡시에탄(DME) 등의 에테르 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 THF이다.
식 [Q-301a]의 화합물은 식 [Q-602]의 화합물을 수소화디이소부틸알루미늄(DIBAL-H) 등의 환원제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
식 [Q-601]의 화합물 대신에, 예를 들어 2,2-디메틸-인단-5-카르복실산 등의 시판의 화합물로부터, 상기 스텝 1과 스텝 2에 의해, U1이 포르밀 또는 케톤인 화합물을 제조할 수도 있다.
Figure 112017065058309-pct00124
[식 중, U1은 포르밀, 아세틸 또는 에틸카르보닐이다. 각 기호는 상기 기재와 같다.]
제조 방법 6-2
제조 방법 6-2A
제조 방법 1, 3 또는 4의 출발 원료의 합성
제조 방법 1의 출발 원료인 식 [Q-101a]의 화합물, 제조 방법 3의 출발 원료인 식 [Q-301]의 화합물 및 제조 방법 4의 출발 원료인 식 [Q-401a]의 화합물은 이하의 일반식:
Figure 112017065058309-pct00125
[식 중, 각 기호는 상기 기재와 같다.]
으로 표현된다.
상기 화합물은, 예를 들어 이하의 방법에 준하여, 제조할 수 있다.
Figure 112017065058309-pct00126
Figure 112017065058309-pct00127
[식 중, 각 기호는 상기 기재와 같다.]
스텝 1 내지 스텝 2
예를 들어, R1이 C3- 6알콕시, 1개의 트리플루오로메틸로 치환된 C2- 7알콕시, 또는 그룹 Xa2에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 3알콕시인 식 [Q-101a], 식 [Q-301] 또는 식 [Q-401a]의 화합물은 식 [Q-101b1] 또는 식 [Q-401b1]의 화합물로부터, 식 [Q-603]의 화합물을 거쳐서 제조할 수 있다.
각 스텝은 제조 방법 2-1의 스텝 1(벤질기의 탈보호 반응)과 스텝 2(식 [Q-203]을 사용하는 반응)를 사용할 수 있다.
스텝 3
또한, 예를 들어 R1이, C4- 8알킬, 또는 그룹 Xa1에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬 등(여기에서, R1은 C3- 6알콕시, 1개의 트리플루오로메틸로 치환된 C2-7알콕시, 또는 그룹 Xa2에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 3알콕시 이외이다)인 식 [Q-101a], 식 [Q-301] 또는 식 [Q-401a]의 화합물은 식 [Q-101b2] 또는 식 [Q-401b2]의 화합물로부터 제조할 수 있다.
해당 공정은 제조 방법 2-2에 준하여, 팔라듐을 사용한 크로스 커플링 반응(스즈키 반응 등)을 사용할 수 있다.
제조 방법 6-2B
Figure 112017065058309-pct00128
[식 중, U1은 아세틸 또는 에틸카르보닐이다. 각 기호는 상기 기재와 같다.]
스텝 1
식 [Q-102b]의 화합물은 공지의 2-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-프로피온산-메틸-에스테르로부터 제조한 2-(3-클로로-4-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-프로피온산-메틸-에스테르, 또는 이하의 식 [Q-101b2]의 화합물로부터, 제조 방법 1 스텝 1에 준하여 제조할 수 있다.
스텝 2
식 [Q-102]의 화합물은 식 [Q-102b]의 화합물로부터 제조 방법 2-2에 준하여 제조할 수 있다.
제조 방법 6-3
제조 방법 1, 3 또는 4의 출발 원료인 식 [Q-101a], [Q-301] 또는 [Q-401a]:
Figure 112017065058309-pct00129
[식 중, 각 기호는 상기 기재와 같다.]
의 화합물은, 예를 들어 이하의 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure 112017065058309-pct00130
[식 중, R11은 예를 들어 C2- 4알킬이다. 그 밖의 기호는 상기 기재와 같다.]
스텝 1
식 [Q-604]의 화합물은, (4-브로모-3-클로로-페닐)-메탄올, (4-브로모-3,5-디메틸-페닐)-메탄올, (4-브로모-2-메톡시-페닐)-메탄올 등의 시판의 화합물을 사용할 수 있다. 식 [Q-605]의 화합물은 식 [Q-604]의 화합물을, R11-Br 등의 시판의 화합물과 수소화나트륨 등의 염기 존재 하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매는 N,N-디메틸포름아미드 등이 예시된다.
R11이 tert-부틸인 식 [Q-605]의 화합물은 식 [Q-604]의 화합물을 과염소산 마그네슘의 존재 하에서, 이탄산디-tert-부틸과 반응시킴으로써 제조할 수 있다(예를 들어 Org. Lett., 2005, 7, 427-430 기재의 방법).
스텝 2
식 [Q-606]의 화합물은 식 [Q-605]의 화합물로부터 제조 방법 2-2의 일산화탄소 삽입 반응의 방법에 준하여 제조할 수 있다.
용매는 톨루엔과 물의 혼합 용매 등이 예시된다.
식 [Q-606]의 화합물로부터, 제조 방법 6-1에 준하여 대응하는 식 [Q-101a], [Q-301] 또는 [Q-401a]의 포르밀, 아세틸 또는 에틸카르보닐 화합물을 제조할 수 있다.
제조 방법 6-4
제조 방법 1, 3 또는 4의 출발 원료인 식 [Q-101a], [Q-301] 또는 [Q-401a]:
Figure 112017065058309-pct00131
[식 중, 각 기호는 상기 기재와 같다.]
의 화합물은, 이하의 식 [Q-607]의 화합물과 케톤 또는 포르밀을 갖는 화합물의 탄소-탄소 결합 형성 반응에 의해서도 제조할 수 있다.
식 [Q-607]의 화합물로서는, 4-브로모-2-클로로-1-요오도벤젠, 5-브로모-1,3-디플루오로-2-요오도벤젠, 4-브로모-2-에틸요오도벤젠, 5-브로모-2-요오도-m-크실렌 등의 시판품을 사용할 수 있다. 혹은 시판의 5-브로모-2-요오도 페놀을 공지의 방법에 의해 벤질화한 2-벤질옥시-4-브로모-1-요오도-벤젠 등이 예시된다.
케톤 또는 포르밀을 갖는 화합물은 스피로C6 - 11시클로알카논, C4- 6시클로알카논 등의 케톤을 갖는 화합물, 또는 C4- 8알킬알데히드 등의 포르밀을 갖는 화합물이 예시된다.
예를 들어, 케톤 또는 포르밀을 갖는 화합물로서의 스피로C6 - 11시클로알카논이 스피로[3.3]헵탄-2-온인 경우, 식 [Q-607]의 화합물을 이하와 같이 반응시켜 이하의 식 [Q-612]의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112017065058309-pct00132
Figure 112017065058309-pct00133
[식 중, 각 기호는 상기 기재와 같다.]
스텝 1
식 [Q-609]의 화합물은 식 [Q-607]의 화합물을 이소프로필마그네슘클로라이드 등에 의한 할로겐 금속 교환 반응에 부친 후, 식 [Q-608]의 화합물과의 부가 반응에 의해 제조할 수 있다.
용매는 THF, DME 등이 예시된다. 반응 온도는 -45℃부터 실온이 예시된다.
스텝 2
식 [Q-610]의 화합물은 염기 존재 하에서, 식 [Q-609]의 화합물의 메실화 반응에 의해 제조할 수 있다.
메실화제는 메탄술포닐클로라이드 등이 예시된다.
염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등이 예시된다. 바람직한 염기는 트리에틸아민이다. 필요에 따라, 트리메틸아민염산염 등을 촉매량 가해도 된다.
용매는 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 아세톤 등이 예시된다. 바람직한 용매는 톨루엔이다.
반응 온도는 0℃부터 60℃가 예시된다. 바람직한 반응 온도는 0℃부터 실온이다.
스텝 3
식 [Q-611]의 화합물은 촉매 존재 하에서, 식 [Q-610]의 화합물을 접촉 수소화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
촉매는 팔라듐탄소, 백금탄소, 로듐탄소, 로듐-알루미나 등이 예시된다. 바람직한 촉매는 로듐탄소이다.
용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 아세트산에틸 등이 예시되고, 이들은 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직한 용매는 메탄올과 테트라히드로푸란의 혼합 용매이다.
식 [Q-611]의 화합물은 또한, 식 [Q-609]의 화합물을 루이스산 존재 하에서, 환원함으로써 제조해도 된다.
루이스산은 삼불화붕소디에틸에테르 등이 예시된다.
환원제는 트리에틸실란 등이 예시된다.
용매는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등이 예시된다. 바람직한 용매는 디클로로메탄이다.
반응 온도는 -78℃부터 실온이 예시된다. 바람직한 반응 온도는 -78℃부터 실온이다.
스텝 4
식 [Q-612]의 화합물은 식 [Q-611]의 화합물로부터 제조 방법 6-3의 일산화탄소 삽입 반응의 방법에 준하여 제조할 수 있다.
식 [Q-612]의 화합물로부터, 제조 방법 6-1에 준하여 대응하는 식 [Q-101a], [Q-301] 또는 [Q-401a]의 포르밀, 아세틸 또는 에틸카르보닐 화합물을 제조할 수 있다.
상기와 마찬가지로 하여, 「동일하거나 또는 상이한 1개 내지 2개의 C1- 5알킬로 치환된 C3- 6시클로알킬」의 케톤체, 예를 들어 3-이소프로필-시클로부타논을 사용하여 하기 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112017065058309-pct00134
제조 방법 6-5
제조 방법 1의 중간체인 식 [Q-102]의 화합물, 예를 들어 R2가 클로로이고 또한 R6이 메틸 등인 식 [Q-617]의 화합물은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112017065058309-pct00135
Figure 112017065058309-pct00136
스텝 1
식 [Q-614]의 화합물은 식 [Q-613]의 화합물을 에스테르화함으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, 염화티오닐과 메탄올을 사용한 경우, 메틸에스테르를 얻을 수 있다. 식 [Q-613]의 화합물은 2-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 등의 시판품을 사용할 수 있다.
스텝 2
식 [Q-615]의 화합물은 식 [Q-614]의 화합물에 N-클로로숙신산이미드(NCS) 등을 사용한 클로로화 반응에 의해 제조할 수 있다.
용매는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등이 예시된다. 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다.
스텝 3
식 [Q-616]의 화합물은, 식 [Q-615]의 화합물에 염기 존재 하에서, 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 사용한 반응에 의해 제조할 수 있다.
염기는 트리에틸아민, 피리딘 등이 예시된다. 바람직한 염기는 피리딘이다.
용매는 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란 등이 예시된다. 바람직한 용매는 디클로로메탄이다.
반응 온도는 0℃부터 실온이 예시된다. 바람직한 반응 온도는 0℃이다.
스텝 4
식 [Q-617]의 화합물은 식 [Q-616]의 화합물로부터 제조 방법 2-2 기재의 크로스 커플링 반응(예를 들어, 스즈키 반응이나 소노가시라 반응 등)시킴으로써 제조할 수 있다.
소노가시라 반응을 사용한 경우, 얻어진 알키닐렌 화합물은 팔라듐탄소, 백금탄소, 로듐-알루미나 등의 촉매에 의한 접촉 수소 첨가 반응에 의해 알킬렌 화합물로 변환할 수 있다.
스텝 4 이후의 제조 공정
R2가 클로로이고 또한 R6이 메틸 등인 식 [I]의 화합물(즉, 식 [I-Ca]의 화합물)은 식 [Q-617]을 사용하여, 제조 방법 1에 기재된 각종 반응에 의해 제조할 수 있다.
제조 방법 7
출발 원료 등의 제조 방법(그 1)
제조 방법 7-1
식 [Q-104]:
Figure 112017065058309-pct00137
[식 중, 각 기호는 상기 기재와 같다.]
의 화합물로서는, 4-메틸-2-펜탄-1-올, 4-메틸-2-헥센-1-올, 4,4-디메틸-2-펜텐-1-올, 2,4-디메틸-2-펜텐-1-올 등의 시판의 화합물 등을 사용해도 되고, 혹은 해당 화합물은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112017065058309-pct00138
[식 중, 각 기호는 상기 기재와 같다.]
스텝 1
식 [Q-702]의 화합물은 식 [Q-701]의 화합물 및 포스포노아세트산트리에틸 등의 알킬포스폰산디에스테르로부터, 호너ㆍ워즈워스ㆍ에몬스 반응(Horner-Wadsworth-Emmons Reaction)시킴으로써 제조할 수 있다.
스텝 2
식 [Q-104]의 화합물은 식 [Q-702]의 화합물로부터 제조 방법 6-1 스텝 2에 준한 DIBAL 환원에 의해 제조할 수 있다.
식 [Q-701]의 화합물로서는, 2-메틸프로필알데히드, 이소발레르알데히드, 3,3-디메틸부틸알데히드, 4-메틸펜틸알데히드 등의 시판품의 알데히드를 사용해도 되고, 또는 해당 화합물은 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
식 [Q-701]의 화합물의 제조(그 1)
예를 들어, 식 [Q-701a]의 화합물은 식 [Q-703]의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure 112017065058309-pct00139
[식 중, 각 기호는 상기 기재와 같다.]
스텝 1
식 [Q-704]의 화합물은 식 [Q-703]의 화합물(예를 들어, 2,2-디메틸-3-히드록시프로판산메틸에스테르, 4-히드록시-2,2-디메틸-부탄산메틸에스테르, 5-히드록시-2,2-디메틸-펜탄산메틸에스테르 등의 시판품의 화합물)의 수산기를, 문헌에 기재된 방법(예를 들어, Peter G. M. Wuts(2007). Green's Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 165-215 기재의 방법)에 준하여, 트리메틸실릴(TMS), tert-부틸디메틸실릴(TBS) 등으로 보호함으로써 제조할 수 있다.
스텝 2
식 [Q-705]의 화합물은 식 [Q-704]의 화합물로부터, 제조 방법 6-1의 스텝 2에 준한 DIBAL 환원에 의해 제조할 수 있다.
스텝 3
식 [Q-701a]의 화합물은 식 [Q-705]의 화합물을 SO3ㆍPy에 의한 파리크-도어링(Parikh-Doering) 산화 반응 등에 의해 제조할 수 있다.
식 [Q-701]의 화합물의 제조(그 2)
Figure 112017065058309-pct00140
식 [Q-701b]의 화합물은, 그룹 Xb에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 3개의 치환기로 치환되어도 되는 C3- 6시클로알카논과 비티히(Wittig) 시약으로부터 문헌에 기재된 방법(예를 들어, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14(20), 5199-5203 기재의 방법)에 의해서도 제조할 수 있다. 예를 들어, R3q1이 시클로헥실인 경우, 이하로 예시된다.
Figure 112017065058309-pct00141
제조 방법 7-2
식 [Q-302]:
Figure 112017065058309-pct00142
[식 중, 각 기호는 상기 기재와 같다.]
의 화합물로서는, 3,3-디메틸-부틸알데히드, 4-메틸-펜탄알, 시클로헥실-아세트알데히드, 2-부타논 등의 시판품의 알데히드, 또는 케톤을 사용해도 되고, 혹은 해당 화합물은 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 식 [Q-302]의 화합물에 있어서 R4가 H인 화합물(알데히드 화합물)은 상기 식 [Q-701]의 화합물로부터, 문헌에 기재된 방법(예를 들어, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14(20), 5199-5203 기재의 방법)에 준하여, 증탄(carburation) 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 예를 들어 식 [Q-302]의 화합물에 있어서 R4가 메틸인 화합물(케톤 화합물)은 상기 식 [Q-701]의 화합물로부터, 문헌에 기재된 방법(예를 들어, Tetrahedron Lett. 2009, 50, 1276-1278 기재의 방법)에 준하여, 증탄 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
제조 방법 7-3
식 [Q-404]:
Figure 112017065058309-pct00143
[식 중, 각 기호는 상기 기재와 같다.]
의 화합물은 3-메틸-부틸산메틸에스테르, 4-메틸발레르산메틸에스테르(즉, 4-메틸-펜탄산메틸에스테르), 5-메틸헥산산메틸에스테르 등의 시판품의 에스테르를 사용해도 되고, 혹은 해당 화합물은 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
식 [Q-404]의 화합물의 메틸에스테르는 에틸에스테르여도 된다.
Figure 112017065058309-pct00144
해당 에스테르 화합물은, 예를 들어 그룹 Xb에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 3개의 치환기로 치환되어도 되는 C3- 6시클로알카논, 또는 시판의 1-히드록시프로판-2-온, 1-히드록시부탄-2-온, 1-히드록시펜탄-2-온 등의 화합물의 수산기를 TBDPS, 벤질 등으로 보호한 화합물로부터, 알킬포스폰산디에스테르를 사용한 호너ㆍ워즈워스ㆍ에몬스 반응 등에 의해 제조할 수 있다.
또한, 예를 들어 식 [Q-404a]의 화합물은 이하의 제조 방법에 의해 합성할 수 있다.
Figure 112017065058309-pct00145
[식 중, 각 기호는 상기 기재와 같다.]
스텝 1
식 [Q-707]의 화합물은 식 [Q-706]의 화합물로부터, 제조 방법 7-1에 준하여 알코올의 보호 반응에 의해 제조할 수 있다.
스텝 2
식 [Q-708]의 화합물은 식 [Q-707]의 화합물로부터, 제조 방법 7-1 스텝 1에 준하여 호너ㆍ워즈워스ㆍ에몬스 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
스텝 3
식 [Q-404a]의 화합물은 식 [Q-708]의 화합물로부터, 구리 촉매 존재 하에서, 메틸리튬을 사용한 1,4-부가 반응(예를 들어, J. Am. Chem. Soc. 2009, 131(44), 16016-16017 기재의 방법)에 의해 제조할 수 있다.
제조 방법 8
출발 원료 등의 제조 방법(그 2)
제조 방법 8-1
식 [Q-408]:
Figure 112017065058309-pct00146
[식 중, 각 기호는 상기 기재와 같다.]
의 화합물로서는, 6-이소시아네이트-헥산산에틸에스테르, 2-이소시아네이트-2-메틸-프로피온산메틸에스테르, 3-이소시아네이트-프로피온산메틸에스테르, 4-이소시아네이트-시클로헥산카르복실산메틸에스테르, 4-이소시아네이트벤조산에틸에스테르 등의 시판품을 사용해도 되고, 혹은 해당 화합물은 공지의 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
예를 들어, 식 [Q-408]의 화합물은 이하와 같은 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112017065058309-pct00147
[식 중, 각 기호는 상기 기재와 같다.]
식 [Q-408]의 화합물은 식 [Q-801]의 화합물(예를 들어, 3-(메톡시카르보닐)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산, 1-(2-메톡시-2-옥소에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산, 3-[1-(에톡시카르보닐)시클로프로필]프로판산 등의 시판품)로부터 제조 방법 1 스텝 5에 준하여, 아지드화 반응에 이어지는 쿠르티우스(Curtius) 전위 반응에 의해 제조할 수 있다.
제조 방법 8-2
식 [Q-108]:
Figure 112017065058309-pct00148
[식 중, 각 기호는 상기 기재와 같다.]
의 화합물로서는, 3-아미노프로판산메틸, 3-아미노시클로펜탄카르복실산메틸, 2-(2-아미노에톡시)아세트산-tert-부틸, 4-아미노벤조산에틸에스테르, 3-아미노비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산메틸염산염 등의 시판품을 사용해도 되고, 혹은 해당 화합물은 공지의 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
예를 들어, 식 [Q-108]의 화합물은 식 [Q-408]의 화합물과 벤질알코올 또는 t-BuOH를 반응시켜 아미노기를, tert-부톡시카르보닐기(Boc기) 혹은 벤질옥시카르보닐기(Cbz기)에 의해 보호한 화합물로 하고, 계속해서 공지의 방법(예를 들어, Peter G. M. Wuts(2007). Green's Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 725-735, 748-756 기재의 방법)에 준하여, Boc기 혹은 Cbz기를 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112017065058309-pct00149
[식 중, 각 기호는 상기 기재와 같다.]
제조 방법 8-3
식 [Q-303]:
Figure 112017065058309-pct00150
[식 중, 각 기호는 상기 기재와 같다.]
의 화합물로서는, 우레이도-아세트산에틸에스테르, 2,2-디메틸-3-우레이도-프로피온산에틸에스테르, 3-우레이도-시클로헥산카르복실산에틸에스테르, 4-우레이도-벤조산에틸에스테르 등의 시판의 우레아 화합물을 사용해도 되고, 혹은 해당 화합물은 공지의 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
예를 들어, 식 [Q-303]의 화합물은 이하와 같은 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112017065058309-pct00151
[식 중, 각 기호는 상기 기재와 같다.]
식 [Q-303]의 화합물은 식 [Q-108]의 화합물 및 이소시안산트리메틸실릴로부터 제조할 수 있다.
염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아미노피리딘(DMAP) 등이 예시되고, 이들은 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직한 염기는 트리에틸아민과 디메틸아미노피리딘의 혼합물이다.
용매는 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세트산에틸, 아세토니트릴 등이 예시된다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다.
반응 온도는 빙냉 하부터 120℃가 예시된다. 바람직한 반응 온도는 80℃이다.
제조 방법 9
제조 방법 1, 2 또는 3에서 얻어진 식 [I]의 라세미체, 또는 식 [I]의 화합물의 중간체인 식 [Q-110]의 라세미체, 또는 식 [Q-201]의 라세미체는 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피에 의해, 목적으로 하는 에난티오머로 분리할 수 있다.
Figure 112017065058309-pct00152
예를 들어, 하기 식에 있어서, 「R6이 메틸」이고, 또한 「R5가 -Yc-COO-C2H5」인 라세미체 [Q-901]의 경우, 먼저, 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피에 의해, 식 [Q-902]의 화합물과 식 [Q-E-902]의 화합물로 분리 정제하고, 계속해서, 분리한 각 에난티오머를 가수분해함으로써, 목적으로 하는 화합물을 얻을 수 있다.
Figure 112017065058309-pct00153
분취 조건은, 예를 들어 이하의 어느 것이다. 또한, 이동상은 화합물의 극성에 따라, 적절히 조정할 수 있고, 각 용매의 혼합비를 변경해도 된다.
분취 조건 A:
분취 기기; 리사이클 분취 액체 크로마토그래프 LC-9225 NEXT SERIES 니혼 분세키 고교 가부시키가이샤
컬럼; 다이셀 CHIRALPAK IA 2.0㎝φ×25㎝
이동상; 헥산:2-프로판올=90:10
유속; 10.0mL/min
검출; UV(254㎚)
분취 조건 B:
분취 기기; 리사이클 분취 액체 크로마토그래프 LC-9225 NEXT SERIES 니혼 분세키 고교 가부시키가이샤
컬럼; 니혼 분세키 고교 JAIGEL-ODS-AP, SP-120-10, 2.0㎝φ×25㎝
이동상; 아세토니트릴:H2O:포름산=90:10:0.1
유속; 10.0mL/min
검출; UV(220㎚)
본 명세서에 있어서, 예를 들어 이하의 약어도 사용하는 경우가 있다:
DMF: 디메틸포름아미드
TBAF: 불화테트라부틸암모늄
NMP: N-메틸피롤리돈
GrubbsCat.2nd: (1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴)디클로로(페닐메틸렌)(트리시클로헥실포스핀)루테늄
PdCl2(dppf): 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐
실시예
식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 실시예에 의해 구체적으로 설명한다. 그러나, 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법은 이들 제조 방법에 한정되는 것은 아니다.
또한, 예를 들어 「실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:50→1:5)로 정제한다」란, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하는 정제에 있어서, 먼저, 혼합비 1:50(아세트산에틸:헥산)의 혼합액으로 용출시키고, 계속해서 혼합비 1:5(아세트산에틸:헥산)의 혼합액으로 용출시키는 작업을 의미한다. 또한, 「d.r.」이란, 디아스테레오머비를 나타낸다. 융점 측정은 융점 측정 기기(Yanaco MP-500D, 야나기모토 세이사쿠쇼제)를 사용하여 측정했다.
실시예 5
4-{5-tert-부틸-4-[3-클로로-4-(2,2-디메틸프로폭시)-페닐]-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-부탄산(광학 활성체)의 제조
제1 공정
3-클로로-4-(2,2-디메틸프로폭시)-벤즈알데히드
Figure 112017065058309-pct00154
3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드(5g) 및 1-요오도-2,2-디메틸프로판(8.5mL)을 N,N-디메틸포름아미드(25mL)에 혼합했다. 반응액에 탄산세슘(4.43g)을 가하고, 반응액을 100℃에서 철야 교반했다. 반응액에 물을 가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(4.82g)을 얻었다.
제2 공정
4-카르바모일아미노부탄산에틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00155
4-아미노부티르산에틸염산염(3.00g), 트리에틸아민(2.49mL) 및 4-디메틸아미노피리딘(218㎎)을 테트라히드로푸란(40mL)에 혼합했다. 반응액에 이소시안산트리메틸실릴(2.37mL)을 가하고, 반응액을 80℃에서 3.5시간 교반했다. 빙냉 하에서, 반응액에 아세트산에틸을 가했다. 불용물을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 디이소프로필에테르를 가함으로써 석출한 고체를 여과 취출함으로써, 표제 화합물(2.48g)을 얻었다.
제3 공정
4-{5-tert-부틸-4-[3-클로로-4-(2,2-디메틸프로폭시)-페닐]-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-부탄산에틸에스테르(광학 활성체)
Figure 112017065058309-pct00156
3-클로로-4-(2,2-디메틸프로폭시)-벤즈알데히드(510㎎) 및 4-카르바모일아미노부탄산에틸에스테르(261㎎)를 아세토니트릴(1.6mL), N,N-디메틸포름아미드(0.8mL)에 혼합했다. 반응액에 트리메틸클로로실란(0.19mL)을 가하고, 반응액을 30분 교반했다. 반응액에 3,3-디메틸부틸알데히드(0.19mL)를 가하고, 반응액을 80℃에서 2.5시간 교반했다. 실온에서 반응액에 물을 가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸:클로로포름=1:2)로 정제하고, 계속해서, 박층 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸:클로로포름=1:2)로 정제함으로써, 표제 화합물의 라세미체(147.4㎎)를 얻었다. 리사이클 분취 액체 크로마토그래프를 사용하여, 이 라세미체를 분리 정제했다.
리사이클 분취 액체 크로마토그래프(분취 조건 A1)로, 먼저 용출된 프랙션의 화합물로서 표제 화합물(64.5㎎)을 얻었다. 본 화합물을 분석용 컬럼 다이셀 CHIRALPAK IA-3(분석 조건 B1)으로 분석한바, 유지 시간 6.6분, 광학 순도는 >99%ee였다.
리사이클 분취 액체 크로마토그래프(분취 조건 A1)로, 나중에 용출된 프랙션의 화합물로서 표제 화합물의 에난티오머(실시예 6의 에틸에스테르체)를 얻었다. 본 화합물을 분석용 컬럼 다이셀 CHIRALPAK IA-3으로 분석(분석 조건 B1)한바, 유지 시간 9.5분, 광학 순도는 >99%ee였다.
분취 조건을 이하에 나타낸다.
(분취 조건 A1)
분취 기기; 리사이클 분취 액체 크로마토그래프 LC-9225 NEXT SERIES 니혼 분세키 고교 가부시키가이샤
컬럼; 다이셀 CHIRALPAK IA 2.0㎝φ×25㎝
이동상; 헥산:2-프로판올=70:30
유속; 10.0mL/min
검출; UV(220㎚)
키랄 컬럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.
(분석 조건 B1)
측정 기기; HPLC 시스템 시마즈 세이사쿠쇼 고속 액체 크로마토그래프 prominence
컬럼; 다이셀 CHIRALPAK IA-3 0.46㎝φ×15㎝
컬럼 온도; 40℃
이동상; 헥산:2-프로판올=80:20
유속; 1.0mL/min
검출; UV(220㎚)
제4 공정
4-{5-tert-부틸-4-[3-클로로-4-(2,2-디메틸프로폭시)-페닐]-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-부탄산(광학 활성체)
Figure 112017065058309-pct00157
제3 공정에서 얻어진 4-{5-tert-부틸-4-[3-클로로-4-(2,2-디메틸프로폭시)-페닐]-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-부탄산에틸에스테르(63㎎)를 에탄올(0.5mL)에 혼합했다. 반응액에 4M 수산화리튬 수용액(0.07mL)을 가하고, 반응액을 실온에서 3.5시간 교반했다. 빙냉 하에서, 반응액에 2M 염산 수용액과 물을 가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 헥산-디이소프로필에테르 혼합 용매(1:1)를 가함으로써 석출한 고체를 여과 취출함으로써, 표제 화합물(47.8㎎)을 얻었다.
키랄 컬럼을 사용하여 얻어진 화합물을 분석한바, 얻어진 에난티오머 화합물의 유지 시간은 13.5분이고, 광학 순도는 >99%ee였다. 또한, 다른 한쪽의 에난티오머의 유지 시간은 16.7분이었다.
키랄 컬럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.
측정 기기; HPLC 시스템 시마즈 세이사쿠쇼 고속 액체 크로마토그래프 prominence
컬럼; 다이셀 CHIRALPAK AS-3R 0.46㎝φ×15㎝
컬럼 온도; 40℃
이동상; 물:아세토니트릴:트리플루오로아세트산=30:70:0.1
유속; 0.5mL/min
검출; UV(220㎚)
실시예 87
3-{(S)-4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-프로피온산의 제조
(광학 활성 술핀아미드를 사용한 제조법)
제1 공정
4-브로모-3-클로로-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드
Figure 112017065058309-pct00158
4-브로모-3-클로로-벤조산(100g), N,O-디메틸히드록실아민염산염(49.7g), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(13.0g) 및 디이소프로필에틸아민(103.8mL)을 아세토니트릴(800mL)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(97.6g)을 4회로 나누어 가하고, 반응액을 실온에서 철야 교반했다. 반응액에 톨루엔(1L), 물(500mL)을 가하여 분층한 후, 수층을 톨루엔(500ml)으로 2회 추출했다. 얻어진 유기층 모두를 합치고 1M 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(115.8g)을 조(粗)생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)3.36(s, 3H), 3.55(s, 3H), 7.47(dd, J=8.32, 1.85㎐, 1H), 7.66(d, J=8.32㎐, 1H), 7.81(d, J=1.85㎐, 1H)
제2 공정
1-(4-브로모-3-클로로-페닐)-에타논
Figure 112017065058309-pct00159
4-브로모-3-클로로-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드(115g)를 테트라히드로푸란(575mL)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 1M 메틸마그네슘브로마이드/테트라히드로푸란 용액(516mL)을 적하하고, 반응액을 빙냉 하에서 2시간 교반했다. 빙냉 하에서, 반응액에 1M 염산(550mL)을 적하하고, 계속해서 아세트산에틸(500ml)을 가했다. 혼합액을 분층한 후, 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 얻어진 유기층을 모두 합치고 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 디이소프로필에테르와 헥산을 가함으로써 석출한 고체를 여과 취출함으로써, 표제 화합물(91.5g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)2.59(s, 3H), 7.68(dd, J=8.32, 1.85㎐, 1H), 7.74(d, J=8.32㎐, 1H), 8.02(d, J=1.85㎐, 1H)
제3 공정
1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-페닐]-에타논
Figure 112017065058309-pct00160
아르곤 가스 분위기 하에서, 1-(4-브로모-3-클로로-페닐)-에타논(78g), 트리에틸아민(390mL), 3,3-디메틸-부트-1-인(53.2mL) 및 요오드화구리(6.4g)를 N,N-디메틸포름아미드(46mL)에 혼합했다. 반응액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(23.5g)를 가하고, 반응액을 90℃에서 2시간 교반했다. 실온에서 반응액에 포화 염화암모늄수, 아세트산에틸-헥산 혼합 용액(1:1), 셀라이트를 가하고, 10분 교반했다. 불용물을 여과 제거 후, 여과액을 아세트산에틸-헥산 혼합 용액(1:1)으로 추출했다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 0.5M 염산, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:30→1:13)로 정제함으로써, 표제 화합물(75.37g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)1.35(s, 9H), 2.58(s, 3H), 7.49(d, J=7.97㎐, 1H), 7.74(dd, J=7.97, 1.69㎐, 1H), 7.95(d, J=1.69㎐, 1H)
제4 공정
1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-에타논
Figure 112017065058309-pct00161
1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-페닐]-에타논(22.3g)을 테트라히드로푸란(112mL) 및 메탄올(112mL)에 혼합했다. 반응액에 5w/w% 로듐/알루미나(2.23g)를 가하고, 상압의 수소 가스 분위기 하에서, 반응액을 8.5시간 교반했다. 로듐/알루미나를 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 이 조작을 2회 더 반복하여 얻어진 잔사를 합치고 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:50)로 정제함으로써, 표제 화합물(58.0g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.98(s, 9H), 1.45-1.48(m, 2H), 1.54(s, 3H), 2.57(s, 3H), 2.72-2.76(m, 2H), 7.31(d, J=7.92㎐, 1H), 7.76(dd, J=7.92, 1.79㎐, 1H), 7.92(d, J=1.79㎐, 1H)
제5 공정
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산[1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-에트-(E)-일리덴]-아미드
Figure 112017065058309-pct00162
1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-에타논(56.1g), (S)-(-)-2-메틸-프로판-2-술핀산아미드(29.05g)를 시클로펜틸메틸에테르(234mL)에 혼합했다. 반응액에 오르토티타늄산테트라에틸(98.3mL)을 가하고, 반응액을 110℃에서 4.5시간 교반했다. 빙냉 하에서, 이 용액을 10w/w% 염화암모늄 수용액(300mL)-아세트산에틸(200mL) 혼합액에 적하하고, 혼합액을 실온에서 30분 교반했다. 혼합액에 셀라이트를 가하고, 혼합액을 다시 30분 실온에서 교반했다. 불용물을 여과 제거 후, 여과액을 30w/w% 염화암모늄 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:50→1:33→1:20→1:10→1:5)로 정제함으로써, 표제 화합물(69.86g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.99(s, 9H), 1.32(s, 9H), 1.45-1.47(m, 2H), 2.70-2.75(m, 2H), 2.73(s, 3H), 7.26(d, J=8.09㎐, 1H), 7.68(dd, J=8.09, 1.74㎐, 1H), 7.84(d, J=1.74㎐, 1H)
제6 공정
(R)-3-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-이소프로필-3-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-부틸산메틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00163
아르곤 가스 분위기 하에서, 디이소프로필아민(52.7mL)을 테트라히드로푸란(341mL)에 혼합했다. -78℃에서, 반응액에 1.63M n-부틸리튬/헥산 용액(220mL)을 적하하고, 반응액을 -78℃에서 40분 교반했다. 반응액에 3-메틸-부틸산메틸에스테르(45mL)를 테트라히드로푸란(34mL)에 혼합한 용액을 적하하고, 반응액을 -78℃에서 다시 1시간 교반했다. 반응액에 1M 클로로티타늄(IV)트리이소프로폭시드/헥산 용액(682mL)을 적하하고, 반응액을 -78℃에서 다시 30분 교반했다. 반응액에 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산[1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-에트-(E)-일리덴]-아미드(60.73g)를 테트라히드로푸란(34mL)에 혼합한 용액을 적하하고, 반응액을 -78℃에서 10분간 교반하고, 계속해서, -40℃에서 다시 2시간 교반했다. -78℃로 냉각한 반응액을 빙냉 하에서, 염화암모늄 수용액에 적하했다. 얻어진 혼합액을 빙냉 하에서 1시간 교반한 후, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 분층하고, 유기층을 염화암모늄수, 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:20→1:10→1:4→1:3)로 정제함으로써, 표제 화합물(64.91g)을 에스테르의 α위치 이소프로필기에 의해 발생하는 디아스테레오머의 혼합물로서 얻었다(d.r.=90:10).
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.72(d, J=6.82㎐, 0.3H), 0.92(d, J=2.31㎐, 2.7H), 0.93(d, J=2.31㎐, 2.7H), 0.98(s, 8.1H), 0.99(s, 0.9H), 1.01(d, J=6.82㎐, 0.3H), 1.25(s, 8.1H), 1.34(s, 0.9H), 1.44-1.49(m, 2H), 1.86(s, 0.3H), 1.89(s, 2.7H), 2.01-2.11(m, 1H), 2.46(d, J=3.93㎐, 0.1H), 2.63-2.72(m, 2H), 2.83(d, J=3.93㎐, 0.9H), 3.59(s, 2.7H), 3.70(s, 0.3H), 5.04(brs, 0.9H), 5.42(brs, 0.1H), 7.13-7.27(m, 2H), 7.39(d, J=2.08㎐, 0.9H), 7.43(d, J=1.85㎐, 0.1H)
제7 공정
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산{(R)-1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-히드록시메틸-1,3-디메틸-부틸}아미드
Figure 112017065058309-pct00164
아르곤 가스 분위기 하에서, (R)-3-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-이소프로필-3-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-부틸산메틸에스테르(54.9g)를 톨루엔(384mL)에 혼합했다. -78℃에서 반응액에 1M 수소화디이소부틸알루미늄/톨루엔 용액(415mL)을 적하하고, 반응액을 -78℃에서 50분간 교반, 계속해서 서서히 0℃로 승온하여 3시간 교반했다. 빙냉 하에서, 반응액에 메탄올을 적하, 계속해서, 로셀염 수용액을 적하했다. 이 혼합액에 아세트산에틸을 가한 후, 실온에서 3시간 교반했다. 얻어진 혼합액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 디이소프로필에테르를 가함으로써 석출한 고체를 여과 취출함으로써, 표제 화합물(42.0g, d.r.=95:5)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.70(d, J=7.06㎐, 3H), 0.75(d, J=7.06㎐, 3H), 0.99(s, 9H), 1.15(s, 9H), 1.17-1.26(m, 1H), 1.47-1.52(m, 2H), 1.94(s, 3H), 2.04-2.09(m, 1H), 2.65-2.71(m, 2H), 3.91-3.96(m, 1H), 3.99-4.06(m, 1H), 4.75(s, 1H), 6.63(s, 1H), 7.17(d, J=8.04㎐, 1H), 7.23(dd, J=8.04, 1.91㎐, 1H), 7.40(d, J=1.91㎐, 1H)(주요 이성체만 기재)
표제 화합물에 있어서의 4급 비대칭 탄소의 절대 입체 배치는 표제 화합물의 주요 이성체(하기 화합물)를 정제하고, 단결정 X선 구조 해석에 부침으로써 확인했다.
Figure 112017065058309-pct00165
제8 공정
(R)-3-아미노-3-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-이소프로필-부탄-1-올
Figure 112017065058309-pct00166
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산{(R)-1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-히드록시메틸-1,3-디메틸-부틸}아미드(41.4g)를 메탄올(207mL), 테트라히드로푸란(21ml)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 2M 염화수소/메탄올 용액(193mL)을 적하하고, 반응액을 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 클로로포름을 가했다. 빙냉 하에서, 이 혼합액에 탄산나트륨 수용액을 수층의 pH가 10이 될 때까지 가했다. 이 혼합액을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축함으로써 표제 화합물(29.0g, d.r.=95:5)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.80(d, J=7.00㎐, 3H), 0.85(d, J=7.00㎐, 3H), 0.98(s, 9H), 1.35-1.42(m, 1H), 1.43-1.49(m, 2H), 1.60(s, 3H), 1.86-1.91(m, 1H), 2.65-2.70(m, 2H), 3.70(dd, J=11.59, 3.38㎐, 5H), 3.92(dd, J=11.59, 9.18㎐, 1H), 7.21-7.22(m, 2H), 7.36(d, J=1.69㎐, 1H)(주요 이성체만 기재)
제9 공정
3-(3-{(R)-1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-히드록시메틸-1,3-디메틸-부틸}-우레이도)-프로피온산에틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00167
(R)-3-아미노-3-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-이소프로필-부탄-1-올(29.0g)을 테트라히드로푸란(203mL)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 이 반응액에 3-이소시아네이트프로피온산에틸에스테르(11.8mL)를 가하고, 반응액을 실온에서 100분간 교반했다. 빙냉 하에서, 반응액에 3-이소시아네이트프로피온산에틸에스테르(1.18mL)를 가하고, 반응액을 실온에서 75분간 교반했다. 실온에서 반응액에 3-이소시아네이트프로피온산에틸에스테르(0.59mL)를 가하고, 반응액을 실온에서 2시간 교반했다. 이 혼합액에 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민(1.73mL)을 가하고, 실온에서 40분 교반했다. 반응액에 0.1M 염산을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:클로로포름=1:10→1:5→1:3)로 정제함으로써, 표제 화합물(41.6g, d.r.=95:5)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.77(d, J=6.94㎐, 3H), 0.83(d, J=6.94㎐, 3H), 0.98(s, 9H), 1.25(t, J=7.03㎐, 3H), 1.48(dt, J=9.02, 4.05㎐, 2H), 1.52-1.58(m, 1H), 1.71-1.74(m, 1H), 1.79(s, 3H), 2.33-2.45(m, 2H), 2.63-2.68(m, 2H), 2.82(brs, 1H), 3.31(q, J=6.17㎐, 2H), 3.80(d, J=11.10㎐, 1H), 3.90-3.95(m, 1H), 4.12(q, J=7.03㎐, 2H), 4.49(t, J=6.01㎐, 1H), 7.13(brs, 1H), 7.16(d, J=8.15㎐, 1H), 7.25(dd, J=8.15, 2.03㎐, 1H), 7.38(d, J=2.03㎐, 1H)(주요 이성체만 기재)
제10 공정
3-{(S)-4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-프로피온산에틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00168
3-(3-{(R)-1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-히드록시메틸-1,3-디메틸-부틸}-우레이도)-프로피온산에틸에스테르(17.1g), 요오도벤젠디아세테이트(13.3g)를 디클로로메탄(143mL)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘1-옥실 자유 라디칼(17.5㎎)을 디클로로메탄(2ml)에 혼합한 용액을 가하고, 반응액을 실온에서 18시간 교반했다. 빙냉 하에서, 반응액에 트리플루오로아세트산(10.78mL)을 가한 후, 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 빙냉 하에서, 반응액에 아황산나트륨 수용액을 가하고, 계속해서, 탄산수소칼륨 수용액을 가했다. 얻어진 혼합액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:20→1:9→1:7→1:4→1:3)로 정제함으로써, 표제 화합물(18.3g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.71(d, J=6.94㎐, 3H), 0.98(s, 9H), 1.04(d, J=6.94㎐, 3H), 1.28(t, J=7.17㎐, 4H), 1.41-1.48(m, 2H), 1.68(s, 3H), 1.83-1.90(m, 1H), 2.64-2.69(m, 4H), 3.78(t, J=6.59㎐, 2H), 4.16(q, J=7.17㎐, 3H), 4.61(s, 1H), 5.90(s, 1H), 7.16(d, J=8.04㎐, 1H), 7.24(dd, J=7.94, 2.02㎐, 1H), 7.38(d, J=2.02㎐, 1H)
제11 공정
3-{(S)-4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-프로피온산
Figure 112017065058309-pct00169
실시예 87(광학 활성 술핀아미드를 사용한 제조법) 제1 내지 제10 공정을 반복해서 실시하여 얻은 3-{(S)-4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-프로피온산에틸에스테르(34.8g)를 에탄올(350mL)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 4M 수산화나트륨 수용액(38.7mL)을 적하하고, 반응액을 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축 후, 잔사에 물을 가했다. 빙냉 하에서, 혼합 용액에 6M 염산(25.8mL)을 가했다. 석출한 고체를 아세트산에틸로 녹인 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 에탄올(500mL)을 가하고, 다시 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 물(600mL)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 4M 수산화나트륨 수용액(26.85mL)을 가했다. 계속해서, 빙냉 하에서, 반응액에 6M 염산(17.9mL)을 가하고, 빙냉 하에서, 반응액을 30분간 교반했다. 다시 6M 염산을 반응액의 pH가 2가 될 때까지 가하고, 빙냉 하에서, 반응액을 30분간 교반했다. 석출한 고체를 여과 취출하고, 건조시킴으로써 표제 화합물(28.9g)을 얻었다.
얻어진 화합물의 비선광도는 [α]D 25=+112.6°(c=1.00, 메탄올)였다.
키랄 컬럼을 사용하여 얻어진 화합물을 분석한바, 얻어진 표제 화합물(S체)의 유지 시간은 9.0분이고, 이때의 광학 순도는 >99%ee였다.
키랄 컬럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.
측정 기기; HPLC 시스템 시마즈 세이사쿠쇼 고속 액체 크로마토그래프 prominence
컬럼; 다이셀 CHIRALPAK AD-3R 0.46㎝φ×15㎝
컬럼 온도; 40℃
이동상; 물:아세토니트릴:포름산=30:70:0.1
유속; 0.5mL/min
검출; UV(220㎚)
얻어진 고체(20㎎)를 2-프로판올-물 혼합 용매(1:20, 0.21mL)에 혼합하고, 현탁액을 60℃에서 1.5시간 교반했다. 현탁액을 1시간에 걸쳐 실온까지 냉각한 후, 석출되어 있는 고체를 여과 취출함으로써, 표제 화합물의 결정(18㎎)을 얻었다. 이 결정의 융점은 117.5-118.7℃였다.
실시예 87
3-{(S)-4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-프로피온산의 제조
(클라이젠 반응을 사용한 제조법)
제1 공정
2-(4-히드록시-페닐)-프로피온산메틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00170
2-(4-히드록시페닐)프로피온산(75g)을 메탄올(750mL)에 혼합했다. 반응액에 염화티오닐(49mL)을 적하하고, 반응액을 60℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 물을 가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(97g)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)1.45(d, J=7.40㎐, 3H), 3.64-3.66(m, 4H), 5.08(s, 1H), 6.75-6.78(m, 2H), 7.14-7.15(m, 2H)
제2 공정
2-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-프로피온산메틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00171
2-(4-히드록시-페닐)-프로피온산메틸에스테르(97.0g)를 N,N-디메틸포름아미드(450mL)에 혼합했다. 반응액에 N-클로로숙신이미드(60.1g)를 가하고, 반응액을 80℃에서 4시간 교반했다. 반응액에 물을 가한 후, 톨루엔으로 추출했다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(101.5g)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)1.45(d, J=7.17㎐, 3H), 3.61-3.66(m, 4H), 5.58(s, 1H), 6.95(d, J=8.55㎐, 1H), 7.09(dd, J=8.44, 1.97㎐, 1H), 7.25(d, J=8.55㎐, 1H)
제3 공정
2-(3-클로로-4-트리플루오로메탄술포닐옥시페닐)프로피온산메틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00172
아르곤 가스 분위기 하에서, 2-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-프로피온산메틸에스테르(101.5g)를 염화메틸렌(600mL), 피리딘(73mL)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(91mL)을 적하하고, 반응액을 실온에서 6.5시간 교반했다. 그 후, 반응액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(11.4mL)을 추가하고, 반응액을 실온에서 철야 교반했다. 반응액에 물을 가한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 1M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(156.69g)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)1.50(d, J=7.17㎐, 3H), 3.67-3.71(m, 4H), 7.27-7.28(m, 1H), 7.46(d, J=1.85㎐, 1H)
제4 공정
2-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-페닐]-프로피온산메틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00173
아르곤 가스 분위기 하에서, 2-(3-클로로-4-트리플루오로메탄술포닐옥시페닐)프로피온산메틸에스테르(60g), 테트라부틸암모늄요오디드(128g), 3,3-디메틸-부트-1-인(42.4mL), 트리에틸아민(60mL), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(12.2g), 요오드화구리(9.88g)를 N,N-디메틸포름아미드(300mL)에 혼합했다. 반응액을 70℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가한 후, 톨루엔으로 추출했다. 유기층을 1M 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:30→1:20)로 정제함으로써, 표제 화합물(37.15g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)1.31(s, 9H), 1.45(d, J=7.17㎐, 3H), 3.62-3.67(m, 4H), 7.08(dd, J=7.86, 1.85㎐, 1H), 7.29(d, J=1.62㎐, 1H), 7.34(d, J=8.09㎐, 1H)
제5 공정
2-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-프로피온산메틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00174
2-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-페닐]-프로피온산메틸에스테르(18.5g)를 메탄올(185mL)에 혼합했다. 혼합액에 5w/w% 백금/활성탄(1.85g)을 가하고, 4기압의 수소 가스 분위기 하에서, 반응액을 9시간 교반했다. 반응액으로부터 백금/활성탄을 여과 제거 후, 여과액(이하, 여과액 A)을 얻었다.
또한, 2-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-페닐]-프로피온산메틸에스테르(18.5g)를 상기 환원 반응 조작에 준하여 여과액(이하, 여과액 B)을 얻었다.
여과액 A와 여과액 B를 합하고, 감압 농축함으로써 잔사(34.08g/이하, 잔사 C)를 얻었다.
잔사 C를 분석(1H-NMR 측정)한바, 상기 환원 반응이 완결되어 있지 않았으므로(원료가 남아 있었으므로), 재차 환원 반응을 행하였다.
잔사 C(34g)를 잔사 D(17g) 및 잔사 E(17g)로 2분할했다. 잔사 D(17g)를 메탄올(185mL)에 혼합했다. 혼합액에 5w/w% 백금/활성탄(1.85g)을 가하고, 4기압의 수소 가스 분위기 하에서, 반응액을 5시간 교반했다. 그 후, 반응액으로부터 백금/활성탄을 여과 제거하고, 여과액(이하, 여과액 F)을 얻었다.
또한, 잔사 E(17g)에 대해서도, 상기 환원 반응 조작에 준하여 여과액(이하, 여과액 G)을 얻었다.
얻어진 여과액 F와 여과액 G를 합하고, 감압 농축하여, 표제 화합물(35.06g)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.97(s, 9H), 1.42-1.48(m, 5H), 2.63-2.68(m, 2H), 3.65-3.66(m, 4H), 7.10(dd, J=7.85, 1.81㎐, 1H), 7.16(d, J=7.97㎐, 1H), 7.26-7.27(m, 1H)
제6 공정
2-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-프로피온산
Figure 112017065058309-pct00175
2-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-프로피온산메틸에스테르(35.0g)를 테트라히드로푸란(110mL), 메탄올(110ml)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 4M 수산화나트륨 수용액(93mL)을 적하하고, 반응액을 실온에서 2시간 교반했다. 그 후, 빙냉 하에서, 반응액에 2M 염산(186mL)을 적하하고, 얻어진 혼합액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨수로 순차 세정 후, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 헥산-디이소프로필에테르 혼합 용액(10:1)을 가함으로써 석출한 고체를 여과 취출했다. 또한, 얻어진 여과액을 감압 농축하고, 잔사에 재차 헥산-디이소프로필에테르 혼합 용액(10:1)을 가함으로써 석출한 고체를 여과 취출했다. 얻어진 모든 고체를 합함으로써, 표제 화합물(30.4g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.96(s, 9H), 1.42-1.44(m, 2H), 1.48(d, J=7.17㎐, 3H), 2.63-2.65(m, 2H), 3.67(q, J=7.17㎐, 1H), 7.11(dd, J=7.98, 1.73㎐, 1H), 7.15(d, J=8.09㎐, 1H), 7.28(d, J=1.85㎐, 1H)
제7 공정
(E)-4-메틸-펜트-2-엔-1-올
Figure 112017065058309-pct00176
(E)-4-메틸-펜트-2-엔산메틸에스테르(16.72g)를 디클로로메탄(50mL)에 혼합했다. -78℃에서, 반응액에 1M 수소화디이소부틸알루미늄/디클로로메탄 용액(300mL)을 적하하고, 반응액을 -78℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 빙냉 하에서, 1.5M 황산 수용액(350mL)에 적하 후, 혼합액을 빙냉 하에서, 1.5시간 교반했다. 반응액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 1M 황산 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물을 디클로로메탄 용액(73.3w/w%, 18.81g)으로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)1.00(d, J=6.94㎐, 6H), 1.25(s, 1H), 2.31(td, J=13.58, 6.78㎐, 1H), 4.09(d, J=5.78㎐, 2H), 5.59(tdd, J=10.63, 5.20, 0.89㎐, 1H), 5.67(ddt, J=15.26, 6.17, 0.90㎐, 1H)
제8 공정
2-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-프로피온산 (E)-4-메틸-펜트-2-에닐에스테르
Figure 112017065058309-pct00177
73.3w/w% (E)-4-메틸-펜트-2-엔-1-올/디클로로메탄 용액(5.33g), 2-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-프로피온산(10.0g), 4-디메틸아미노피리딘(1.36g)을 클로로포름(150mL)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(4.7g)을 가하고, 반응액을 실온에서 철야 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 1M 염산을 가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(13.0g)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.92-1.04(m, 10H), 1.37-1.51(m, 5H), 1.56(s, 3H), 2.22-2.33(m, 1H), 2.59-2.72(m, 2H), 3.61-3.70(m, 1H), 4.42-4.60(m, 2H), 5.45(tt, J=10.87, 3.38㎐, 1H), 5.65(dd, J=15.45, 6.52㎐, 1H), 7.08-7.17(m, 2H), 7.27-7.30(m, 1H)
제9 공정
2-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-3-이소프로필-2-메틸-펜트-4-엔산
Figure 112017065058309-pct00178
디이소프로필아민(10.9mL)을 테트라히드로푸란(130mL)에 혼합했다. -78℃에서, 반응액에 1.64M n-부틸리튬/헥산 용액(45.2mL)을 적하하고, 반응액을 -78℃에서 20분 교반했다. -78℃에서, 반응액에 2-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-프로피온산 (E)-4-메틸-펜트-2-에닐에스테르(13.0g)를 테트라히드로푸란(130mL)에 혼합한 용액을 30분에 걸쳐 적하하고, 반응액을 빙냉 하에서 60분 교반했다. -78℃에서, 클로로트리메틸실란(9.87mL)을 적하하고, 반응액을 -78℃에서 30분 교반했다. 그 후, 빙냉 하에서 130분, 계속해서 실온에서 150분 교반했다. 빙냉 하에서, 반응액에 1M 염산을 가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:30→1:15→1:7)로 정제함으로써, 표제 화합물(14.49g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.67(d, J=6.94㎐, 2H), 0.74(d, J=6.70㎐, 2H), 0.83(d, J=6.70㎐, 1H), 0.95(t, J=4.05㎐, 10H), 1.39-1.47(m, 3H), 1.58(s, 3H), 2.60-2.65(m, 2H), 2.79-2.83(m, 1H), 4.69(dd, J=16.88, 2.08㎐, 0.3H), 4.83(dd, J=10.17, 2.08㎐, 0.3H), 5.12(dd, J=7.86, 2.31㎐, 0.7H), 5.16(s, 0.7H), 5.31(dt, J=19.34, 8.44㎐, 0.3H), 5.65-5.74(m, 0.7H), 7.09(d, J=8.09㎐, 0.3H), 7.15(d, J=8.32㎐, 0.3H), 7.19(dd, J=8.21,1.97㎐, 0.3H), 7.31(dt, J=12.10, 4.28㎐, 0.3H), 7.43(d, J=2.08㎐, 0.3H)
제10 공정
2-클로로-1-(3,3-디메틸-부틸)-4-(1-이소시아네이트-2-이소프로필-1-메틸-부트-3-에닐)-벤젠
Figure 112017065058309-pct00179
2-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-3-이소프로필-2-메틸-펜트-4-엔산(12.0g) 및 트리에틸아민(7.2mL)을 톨루엔(120mL)에 혼합했다. 반응액에 디페닐포스포릴아지드(11.1mL)를 가하고, 반응액을 120℃에서 7.5시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:30)로 정제함으로써, 표제 화합물(9.6g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.64(d, J=6.70㎐, 2H), 0.67(d, J=6.94㎐, 1H), 0.82(d, J=6.94㎐, 1H), 0.84(d, J=6.70㎐, 2H), 0.98(s, 6H), 0.98(s, 3H), 1.46(m, 2H), 1.62(s, 1H), 1.74(s, 2H), 1.99-2.01(m, 0.65H), 2.17-2.20(m, 1H), 2.35(brs, 0.35H), 2.64-2.70(m, 2H), 4.88-4.93(m, 0.65H), 5.12-5.17(m, 1H), 5.34-5.36(m, 0.35H), 5.60-5.64(m, 0.65H), 5.81-5.88(m, 0.35H), 7.15-7.15(m, 1H), 7.17-7.18(m, 1H), 7.31-7.32(m, 0.65H), 7.35-7.36(m, 0.35H)
제11 공정
3-{3-[1-(3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐)-2-이소프로필-1-메틸-부트-3-에닐]-우레이도}-프로피온산에틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00180
2-클로로-1-(3,3-디메틸-부틸)-4-(1-이소시아네이트-2-이소프로필-1-메틸-부트-3-에닐)-벤젠(400㎎) 및 3-아미노-프로피온산에틸에스테르염산염(194㎎)을 1,4-디옥산(4mL)에 혼합했다. 반응액에 트리에틸아민(0.18mL)을 가하고, 반응액을 60℃에서 40분 정도 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=1:99→2:98→4:96)로 정제함으로써, 표제 화합물(478㎎)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.21-0.26(m, 0.33H), 0.54-0.60(m, 0.67H), 0.70-0.75(m, 0.67H), 0.80-0.84(m, 0.33H), 0.97-0.99(m, 9H), 1.40-1.53(m, 2H), 1.66-1.69(m, 2H), 1.79-1.82(m, 1H), 1.64-1.83(m, 3H), 1.84-2.04(m, 1H), 2.25-2.45(m, 2H), 2.61-2.72(m, 2H), 3.22-3.38(m, 2H), 4.01-4.14(m, 2H), 4.35-4.59(m, 1H), 4.87-5.41(m, 1H), 5.53-5.88(m, 1H), 7.10-7.43(m, 2H)
제12 공정
3-{4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-프로피온산에틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00181
3-{3-[1-(3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐)-2-이소프로필-1-메틸-부트-3-에닐]-우레이도}-프로피온산에틸에스테르(478㎎)를 메탄올(8mL)에 혼합했다. 오존을 불어 넣으면서 반응액을 -78℃에서 30분 교반했다. 계속해서, 질소를 불어 넣으면서 반응액을 -78℃에서 3분 교반했다. 그 후 -78℃에서 반응액에 메틸술피드(0.76mL)를, 실온에서 메탄올(4mL)을 가했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 2M 염화수소/메탄올 용액(1mL)을 가하고, 반응액을 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=4:96)로 2회 정제함으로써, 표제 화합물(191㎎)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.67-0.72(m, 3H), 0.96(s, 9H), 1.00-1.05(m, 3H), 1.22-1.29(m, 3H), 1.40-1.46(m, 2H), 1.67(s, 3H), 1.80-1.89(m, 1H), 2.62-2.69(m, 4H), 3.74-3.79(m, 2H), 4.11-4.18(m, 2H), 4.61(brs, 1H), 5.88(s, 1H), 7.13-7.17(m, 1H), 7.20-7.24(m, 1H), 7.35-7.37(m, 1H)
제13 공정
3-{(S)-4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-프로피온산에틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00182
3-{4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-프로피온산에틸에스테르(라세미체/191㎎)를 리사이클 분취 액체 크로마토그래프를 사용하여 정제하고, 나중에 용출된 프랙션의 화합물(분석용 컬럼 다이셀 CHIRALPAK IA-3, 유지 시간 7.1분)로서 61㎎을 얻고, 먼저 용출된 프랙션의 화합물(분석용 컬럼 다이셀 CHIRALPAK IA-3, 유지 시간 4.9분)로서 58㎎을 얻었다.
리사이클 분취 액체 크로마토그래프에 의한 분취 조건을 이하에 나타낸다.
분취 기기; 리사이클 분취 액체 크로마토그래프 LC-9225 NEXT SERIES 니혼 분세키 고교 가부시키가이샤
컬럼; 다이셀 CHIRALPAK IA 2.0㎝φ×25㎝
이동상; 헥산:2-프로판올=90:10
유속; 10.0mL/min
검출; UV(254㎚)
키랄 컬럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.
측정 기기; HPLC 시스템 시마즈 세이사쿠쇼 고속 액체 크로마토그래프 prominence
컬럼; 다이셀 CHIRALPAK IA-3 0.46㎝φ×15㎝
컬럼 온도; 40℃
이동상; 헥산:2-프로판올=90:10
유속; 1.0mL/min
검출; UV(254㎚)
나중에 용출된 프랙션으로서 얻어진 에틸에스테르 화합물을, 다음 공정(제14 공정ㆍ가수분해 반응)에 의해 카르복실산 화합물로 했다. 이 카르복실산 화합물의 키랄 컬럼의 유지 시간과 NMR 스펙트럼은 전술한 광학 활성 술핀아미드를 사용한 제조 방법으로 얻어진 카르복실산 화합물(S체)의 키랄 컬럼의 유지 시간과 NMR 스펙트럼과 일치했다.
이로 인해, 나중에 용출된 프랙션으로서 얻어진 에스테르 화합물을 S체라고 추정했다.
(S체)
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.67-0.72(m, 3H), 0.96(s, 9H), 1.00-1.05(m, 3H), 1.22-1.29(m, 3H), 1.40-1.46(m, 2H), 1.67(s, 3H), 1.80-1.89(m, 1H), 2.62-2.69(m, 4H), 3.74-3.79(m, 2H), 4.11-4.18(m, 2H), 4.61(brs, 1H), 5.88(s, 1H), 7.13-7.17(m, 1H), 7.20-7.24(m, 1H), 7.35-7.37(m, 1H)
(R체)
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.67-0.72(m, 3H), 0.96(s, 9H), 1.00-1.05(m, 3H), 1.22-1.29(m, 3H), 1.40-1.46(m, 2H), 1.67(s, 3H), 1.80-1.89(m, 1H), 2.62-2.69(m, 4H), 3.74-3.79(m, 2H), 4.11-4.18(m, 2H), 4.61(brs, 1H), 5.88(s, 1H), 7.13-7.17(m, 1H), 7.20-7.24(m, 1H), 7.35-7.37(m, 1H)
제14 공정
3-{(S)-4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-프로피온산
Figure 112017065058309-pct00183
3-{(S)-4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-프로피온산에틸에스테르(57㎎)를 메탄올(2mL)에 혼합했다. 반응액에 2M 수산화나트륨 수용액(0.25mL)을 가하고, 반응액을 60℃에서 교반했다. 반응액을 감압 농축 후, 물을 가했다. 얻어진 혼합액에 2M 염산(0.25mL)을 가한 후, 실온에서 교반했다. 석출한 고체를 여과 취출함으로써, 표제 화합물(49㎎)을 얻었다.
키랄 컬럼을 사용하여 얻어진 화합물을 분석한바, 얻어진 표제 화합물(S체)의 유지 시간은 9.0분이고, 광학 순도는 >99%ee였다. 키랄 컬럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.
측정 기기; HPLC 시스템 시마즈 세이사쿠쇼 고속 액체 크로마토그래프 prominence
컬럼; 다이셀 CHIRALPAK AD-3R 0.46㎝φ×15㎝
컬럼 온도; 40℃
이동상; 물:아세토니트릴:포름산=30:70:0.1
유속; 0.5mL/min
검출; UV(220㎚)
실시예 86(실시예 87의 에난티오머)
3-{(R)-4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-프로피온산
Figure 112017065058309-pct00184
실시예 87의 제13 공정에서 얻어진 3-{(R)-4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-프로피온산에틸에스테르를 실시예 87의 제14 공정의 반응에 준하여 처리하여 표제 화합물(36㎎)을 얻었다. 얻어진 에난티오머(R체)의 유지 시간은 6.0분이었다.
키랄 컬럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.
측정 기기; HPLC 시스템 시마즈 세이사쿠쇼 고속 액체 크로마토그래프 prominence
컬럼; 다이셀 CHIRALPAK AD-3R 0.46㎝φ×15㎝
컬럼 온도; 40℃
이동상; 물:아세토니트릴:포름산=30:70:0.1
유속; 1.0mL/min
검출; UV(220㎚)
실시예 116
3-{(S)-4-[3-클로로-4-(4,4-디메틸-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-프로피온산의 제조
(광학 활성 술핀아미드를 사용한 제조법)
제1 공정
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산[1-(4-브로모-3-클로로-페닐)-에트-(E)-일리덴]-아미드
Figure 112017065058309-pct00185
실시예 87(광학 활성 술핀아미드를 사용한 제조법)의 제1 내지 제2 공정에 준하여 제조한 1-(4-브로모-3-클로로-페닐)-에타논(20g), (S)-(-)-2-메틸-프로판-2-술핀산아미드(11.4g)를 시클로펜틸메틸에테르(100mL)에 혼합했다. 반응액에 오르토티타늄산테트라에틸(23.3mL)을 가하고, 반응액을 100℃에서 5시간 교반했다. 빙냉 하에서, 반응액에 25w/w% 시트르산 수용액을 가하고, 혼합액을 실온에서 교반했다. 불용물을 여과 제거 후, 여과액을 톨루엔으로 추출했다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:20→1:10→1:5)로 정제함으로써, 표제 화합물(23g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)1.30(s, 9H), 2.72(s, 3H), 7.56-7.61(m, 1H), 7.66(d, J=8.55㎐, 1H), 7.91(d, J=2.08㎐, 1H)
제2 공정
(R)-3-(4-브로모-3-클로로-페닐)-2-이소프로필-3-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-부틸산메틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00186
아르곤 가스 분위기 하에서, 디이소프로필아민(21.1mL)을 THF(138mL)에 혼합했다. -78℃에서, 반응액에 1.63M n-부틸리튬/헥산 용액(88mL)을 적하하고, 반응액을 -78℃에서 20분 교반했다. 반응액에 3-메틸-부틸산메틸에스테르(18mL)를 적하하고, 반응액을 -78℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 1M 클로로티타늄(IV)트리이소프로폭시드/헥산 용액(100mL)을 적하하고, 계속해서, 클로로티타늄(IV)트리이소프로폭시드(48.7g)를 테트라히드로푸란(80mL)에 혼합한 용액을 적하하고, 반응액을 -78℃에서 30분 교반했다. 반응액에 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산[1-(4-브로모-3-클로로-페닐)-에트-(E)-일리덴]-아미드(23g)를 THF(138mL)에 혼합한 용액을 적하하고, 반응액을 -78℃에서 75분간 교반하고, 계속해서, -45℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 포화 로셀염 수용액에 적하했다. 혼합액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:10)로 정제함으로써, 표제 화합물(16g)을 에스테르의 α위치 이소프로필기에 의해 발생하는 디아스테레오머의 혼합물로서 얻었다(d.r.=72:28).
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.75-1.01(m, 6H), 1.25(s, 6H), 1.33(s, 3H), 1.87-1.88(m, 3H), 2.04-2.12(m, 1H), 2.46(d, J=4.11㎐, 0.3H), 2.80(d, J=3.86㎐, 0.7H), 3.60(t, J=6.64㎐, 2H), 3.71(s, 1H), 5.13(s, 0.7H), 5.42(s, 0.3H), 7.14-7.22(m, 1H), 7.52-7.56(m, 1H), 7.57-7.59(m, 1H)
제3 공정
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산[(R)-1-(4-브로모-3-클로로-페닐)-2-히드록시메틸-1,3-디메틸-부틸]아미드
Figure 112017065058309-pct00187
아르곤 가스 분위기 하에서, (R)-3-(4-브로모-3-클로로-페닐)-2-이소프로필-3-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-부틸산메틸에스테르(16g)를 톨루엔(160mL)에 혼합했다. -78℃에서, 반응액에 1.01M 수소화디이소부틸알루미늄/톨루엔 용액(140mL)을 적하하고, 반응액을 -78℃에서 30분간 교반하고, 계속해서, 0℃로 서서히 승온한 후, 1시간 교반했다. 빙냉 하에서, 반응액에 메탄올, 계속해서 로셀염 수용액을 적하한 후, 혼합액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:5→1:3→1:1, 계속해서 아세트산에틸만, 계속해서 메탄올:클로로포름=1:20)로 정제함으로써, 표제 화합물(11.5g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.66-0.85(m, 6H), 1.13(s, 7H), 1.29(s, 2H), 1.69-1.81(m, 2H), 1.89-2.00(m, 3H), 2.01-2.12(m, 1H), 3.83-4.12(m, 2H), 5.06-5.28(m, 1H), 6.81-6.93(m, 1H), 7.12-7.23(m, 1H), 7.50-7.62(m, 2H)
제4 공정
(R)-3-아미노-3-(4-브로모-3-클로로-페닐)-2-이소프로필-부탄-1-올
Figure 112017065058309-pct00188
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산[(R)-1-(4-브로모-3-클로로-페닐)-2-히드록시메틸-1,3-디메틸-부틸]아미드(11.5g)를 메탄올(66mL)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 2M 염화수소/메탄올 용액(54mL)을 적하하고, 반응액을 실온에서 철야 정치했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 탄산나트륨 수용액을 수층의 pH가 10이 될 때까지 가한 후, 반응액을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(14g)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.66-0.89(m, 6H), 1.34-1.49(m, 1H), 1.58-1.61(m, 3H), 1.62-1.76(m, 1H), 1.83-1.88(m, 1H), 3.65-3.72(m, 1H), 3.87-4.00(m, 1H), 7.12-7.25(m, 3H), 7.48-7.55(m, 1H), 7.55-7.63(m, 1H)
제5 공정
3-{3-[(R)-1-(4-브로모-3-클로로-페닐)-2-히드록시메틸-1,3-디메틸-부틸]-우레이도}-프로피온산에틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00189
(R)-3-아미노-3-(4-브로모-3-클로로-페닐)-2-이소프로필-부탄-1-올(14g)을 테트라히드로푸란(50mL)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 3-이소시아네이트-프로피온산에틸에스테르(3.56mL)를 테트라히드로푸란(50mL)에 혼합한 용액을 가하고, 반응액을 빙냉 하에서, 1.5시간 교반했다. 반응액에 물을 가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 0.1M 염산, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:10→1:5→1:3→1:1, 계속해서 메탄올:클로로포름=1:20)로 정제함으로써, 표제 화합물(13.7g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.26-0.80(m, 3H), 0.80-0.97(m, 3H), 1.23-1.31(m, 3H), 1.46-1.55(m, 1H), 1.64-1.71(m, 1H), 1.79-1.90(m, 3H), 2.38-2.48(m, 2H), 3.28-3.39(m, 2H), 3.76-3.85(m, 1H), 3.88-3.99(m, 1H), 4.08-4.18(m, 2H), 4.55-4.71(m, 1H), 7.06-7.13(m, 1H), 7.14-7.22(m, 1H), 7.43-7.58(m, 2H)
제6 공정
3-[(S)-4-(4-브로모-3-클로로-페닐)-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-프로피온산에틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00190
3-{3-[(R)-1-(4-브로모-3-클로로-페닐)-2-히드록시메틸-1,3-디메틸-부틸]-우레이도}-프로피온산에틸에스테르(9.49g), 요오도벤젠디아세테이트(7.26g)를 디클로로메탄(95mL)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘1-옥실 자유 라디칼(319㎎)을 가하고, 반응액을 실온에서 3.5시간 교반했다. 빙냉 하에서, 반응액에 TFA(6.1mL)를 가하고, 반응액을 실온에서 3.5시간 교반했다. 반응액에 20w/w% 아황산나트륨 수용액, 25w/w% 탄산수소칼륨 수용액을 가한 후, 혼합액을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 25w/w% 탄산수소칼륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:6→1:3→1:2)로 정제함으로써, 표제 화합물(7.77g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.68-0.74(m, 3H), 1.00-1.07(m, 3H), 1.26(s, 3H), 1.68(s, 3H), 1.80-1.89(m, 1H), 2.60-2.67(m, 2H), 3.72-3.78(m, 2H), 4.08-4.19(m, 2H), 4.82(brs, 1H), 5.91(s, 1H), 7.15-7.21(m, 1H), 7.47-7.51(m, 1H), 7.53-7.58(m, 1H)
제7 공정
3-{(S)-4-[3-클로로-4-(4,4-디메틸-1-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-프로피온산에틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00191
아르곤 가스 분위기 하에서, 실시예 116(광학 활성 술핀아미드를 사용한 제조법) 제1 내지 제6 공정에 준하여 제조한 3-[(S)-4-(4-브로모-3-클로로-페닐)-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-프로피온산에틸에스테르(58.1g)와, 선행의 제6 공정에서 얻어진 3-[(S)-4-(4-브로모-3-클로로-페닐)-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-프로피온산에틸에스테르(2.9g), 2-(4,4-디메틸-1-시클로헥세닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(48.9g) 및 인산삼칼륨(87.7g)을 1,2-디메톡시에탄(777mL) 및 물(194mL)에 혼합했다. 반응액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(5.6g)를 가하고, 반응액을 100℃에서 4시간 교반했다. 실온에서 반응액에 아세트산에틸을 가한 후, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 2회 정제함으로써, 표제 화합물(48.3g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.73(d, J=6.76㎐, 3H), 1.00(s, 6H), 1.05(d, J=7.00㎐, 3H), 1.27(t, J=7.00㎐, 2H), 1.50(t, J=6.52㎐, 2H), 1.69(s, 3H), 1.85-1.92(m, 1H), 1.95-1.97(m, 2H), 2.28-2.32(m, 2H), 2.67(t, J=6.64㎐, 2H), 3.78(t, J=6.64㎐, 2H), 4.13-4.19(m, 2H), 4.62(s, 1H), 5.58-5.61(m, 1H), 5.91(s, 1H), 7.11(d, J=7.97㎐, 1H), 7.25(dd, J=7.97, 1.93㎐, 1H), 7.38(d, J=1.93㎐, 1H)
제8 공정
3-{(S)-4-[3-클로로-4-(4,4-디메틸-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-프로피온산
Figure 112017065058309-pct00192
3-{(S)-4-[3-클로로-4-(4,4-디메틸-1-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-프로피온산에틸에스테르(48.3g)를 에탄올(480mL)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 4M 수산화나트륨 수용액(51mL)을 가하고, 반응액을 실온에서 철야 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 물(960mL)을 가했다. 빙냉 하에서, 반응액에 2M 염산(102mL)을 가하고, 반응액을 빙냉 하에서 3시간 교반했다. 석출한 고체를 여과 취출함으로써, 표제 화합물(41g)을 결정으로서 얻었다. 얻어진 화합물의 비선광도는 [α]D 25=+106.1°(c=1.00, 메탄올)였다. 얻어진 결정의 융점은 90-95℃였다.
키랄 컬럼을 사용하여 얻어진 화합물을 분석한바, 얻어진 표제 화합물(S체)의 유지 시간은 9.2분이고, 이때의 광학 순도는 >99%ee였다.
키랄 컬럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.
측정 기기; HPLC 시스템 시마즈 세이사쿠쇼 고속 액체 크로마토그래프 prominence
컬럼; 다이셀 CHIRALPAK AD-3R 0.46㎝φ×15㎝
컬럼 온도; 40℃
이동상; 물:아세토니트릴:포름산=30:70:0.1
유속; 1.0mL/min
검출; UV(220㎚)
실시예 116
3-{(S)-4-[3-클로로-4-(4,4-디메틸-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-프로피온산의 제조
(클라이젠 반응을 사용한 제조법)
제1 공정
4-브로모-3-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드
Figure 112017065058309-pct00193
4-브로모-3-클로로벤조산(25.0g), N,O-디메틸히드록실아민염산염(12.4g), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(19.5g), 트리에틸아민(22.2mL)을 N,N-디메틸포름아미드(100mL)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(24.4g)을 가하고, 반응액을 실온에서 철야 교반했다. 반응액에 5w/v% 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(31g)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)3.36(d, J=1.16㎐, 3H), 3.55(d, J=0.92㎐, 3H), 7.47(dt, J=8.17, 1.50㎐, 1H), 7.66(dd, J=8.32, 1.16㎐, 1H), 7.81(t, J=1.50㎐, 1H)
제2 공정
1-(4-브로모-3-클로로-페닐)-프로판-1-온
Figure 112017065058309-pct00194
4-브로모-3-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(31g)를 테트라히드로푸란(60mL)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 0.97M 브롬화에틸마그네슘/테트라히드로푸란 용액(141mL)을 적하하고, 반응액을 실온에서 1시간반 교반했다. 빙냉 하에서, 반응액에 2M 염산(140mL)을 가한 후, 톨루엔으로 추출했다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(26.80g)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)1.22(t, J=7.17㎐, 3H), 2.96(q, J=7.17㎐, 2H), 7.68(dd, J=8.44, 1.97㎐, 1H), 7.72(d, J=8.32㎐, 1H), 8.02(d, J=1.85㎐, 1H)
제3 공정
2-(4-브로모-3-클로로-페닐)-프로피온산메틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00195
1-(4-브로모-3-클로로-페닐)-프로판-1-온(26.80g) 및 요오도벤젠디아세테이트(36.9g)를 오르토포름산트리메틸(250mL)에 혼합했다. 수냉 하에서, 반응액에 농황산(11.1mL)을 천천히 가하고, 반응액을 60℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 물을 가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 아황산나트륨 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(55.3g)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)1.48(d, J=7.17㎐, 3H), 3.23(dd, J=7.40, 0.46㎐, 1H), 3.67(d, J=0.46㎐, 3H), 7.06(dd, J=8.32, 2.08㎐, 1H), 7.40(d, J=2.08㎐, 1H), 7.55(d, J=8.32㎐, 1H)
제4 공정
2-(4-브로모-3-클로로-페닐)-프로피온산
Figure 112017065058309-pct00196
2-(4-브로모-3-클로로-페닐)-프로피온산메틸에스테르(55.3g)를 테트라히드로푸란(100mL), 메탄올(100mL)에 혼합했다. 반응액에 2M 수산화나트륨 수용액(150mL)을 가하고, 반응액을 60℃에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 2M 수산화나트륨 수용액(50mL)을 추가하고, 다시 반응액을 3.5시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 헥산(150mL)을 가하여 분층했다. 재차 수층을 헥산(150mL)으로 세정한 후에, 2M 염산(200mL)을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여과액에 톨루엔을 가한 혼합액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(21.6g)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)1.51(d, J=7.17, 3H), 3.70(q, J=7.17㎐, 1H), 7.08(dd, J=8.21, 2.20㎐, 1H), 7.42(d, J=2.08㎐, 1H), 7.57(t, J=6.01㎐, 1H), 10.63(s, 1H)
제5 공정
(E)-4-메틸-펜트-2-엔-1-올
Figure 112017065058309-pct00197
(E)-4-메틸-펜트-2-엔산메틸에스테르(20.7g)를 디클로로메탄(50mL)에 혼합했다. -78℃에서, 반응액에 1M 수소화디이소부틸알루미늄/디클로로메탄 용액(300mL)을 적하하고, 반응액을 -78℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 메탄올(45mL)을 가한 후, 반응액을 실온까지 승온했다. 반응액을 1M 황산 수용액(150mL)에 적하 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물을 디클로로메탄 용액(35.1w/w%, 57.3g)으로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)1.00(d, J=6.94㎐, 6H), 1.25(s, 1H), 2.31(td, J=13.58, 6.78㎐, 1H), 4.09(d, J=5.78㎐, 2H), 5.59(tdd, J=10.63, 5.20, 0.89㎐, 1H), 5.67(ddt, J=15.26, 6.17, 0.90㎐, 1H)
제6 공정
2-(4-브로모-3-클로로-페닐)-프로피온산 (E)-4-메틸-펜트-2-에닐에스테르
Figure 112017065058309-pct00198
35.1w/w% (E)-4-메틸-펜트-2-엔-1-올/디클로로메탄 용액(28.8g) 및 4-디메틸아미노피리딘(11.4g)을 디클로로메탄(200mL)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(17.9g)을 가하고, 반응액을 30분 교반했다. 반응액에, 2-(4-브로모-3-클로로-페닐)-프로피온산(22.0g)을 디클로로메탄(100mL)에 혼합한 용액을 가하고, 반응액을 실온에서 철야 교반했다. 반응액에 물(200mL)을 가한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 1M 염산 수용액, 5w/v% 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(톨루엔:헥산=1:2)로 정제함으로써, 표제 화합물(20.8g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.97(d, J=6.47㎐, 6H), 1.48(d, J=7.17㎐, 3H), 2.28(td, J=13.35, 6.70㎐, 1H), 3.66(q, J=7.24㎐, 1H), 4.51(dd, J=6.59, 3.35㎐, 2H), 5.44(dtd, J=15.45, 6.36, 1.35㎐, 1H), 5.66(ddt, J=15.49, 6.47, 1.18㎐, 1H), 7.07(dd, J=8.32, 2.08㎐, 1H), 7.41(d, J=2.08㎐, 1H), 7.55(d, J=8.09㎐, 1H)
제7 공정
2-(4-브로모-3-클로로-페닐)-3-이소프로필-2-메틸-펜트-4-엔산
Figure 112017065058309-pct00199
2-(4-브로모-3-클로로-페닐)-프로피온산 (E)-4-메틸-펜트-2-에닐에스테르(17.5g)를 테트라히드로푸란(200mL)에 혼합했다. -41℃에서, 반응액에 1.17M 헥사메틸디실라잔리튬/테트라히드로푸란 용액(45.3mL)을 적하하고, 반응액을 -41℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 클로로트리메틸실란(12.8mL)을 적하한 후, 반응액을 -41℃에서 30분 교반, 계속해서, 실온에서 철야 교반했다. 반응액에 1M 염산 수용액을 가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(18.0g)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.71(d, J=6.70㎐, 2.01H), 0.76(d, J=6.70㎐, 2.01H), 0.86(d, J=6.70㎐, 0.99H), 0.96(d, J=6.70㎐, 0.99H), 1.57(ddd, J=13.47, 6.65, 3.99㎐, 0.67H), 1.60(s, 2.01H), 1.61(s, 0.99H), 1.78(ddd, J=13.47, 6.65, 3.99㎐, 0.33H), 2.78(dd, J=9.13, 2.89㎐, 0.33H), 2.81(dd, J=10.06, 2.66㎐, 0.67H), 4.71(dd, J=16.88, 1.62㎐, 0.33H), 4.87(dd, J=10.17, 2.08㎐, 0.33H), 5.15(dd, J=13.87, 2.31㎐, 0.67H), 5.18(dd, J=7.28, 2.20㎐, 0.67H), 5.31(dt, J=19.42, 8.50㎐, 0.33H), 5.70(dt, J=19.19, 8.38㎐, 0.67H), 7.17(dd, J=8.32, 2.31㎐, 0.33H), 7.28(dd, J=8.67, 2.43㎐, 0.67H), 7.48(d, J=2.31㎐, 0.33H), 7.50(d, J=8.55㎐, 0.33H), 7.57(d, J=8.55㎐, 0.67H), 7.59(d, J=2.31㎐, 0.67H), 10.3(s, 1H)
제8 공정
1-브로모-2-클로로-4-(1-이소시아네이트-2-이소프로필-1-메틸-부트-3-에닐)-벤젠
Figure 112017065058309-pct00200
2-(4-브로모-3-클로로-페닐)-3-이소프로필-2-메틸-펜트-4-엔산(18.0g) 및 트리에틸아민(10.6mL)을 톨루엔(300mL)에 혼합했다. 반응액에 디페닐포스포릴아지드(16.3mL)를 가하고, 반응액을 70℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:헥산=1:4)로 정제함으로써, 표제 화합물(15.5g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.69(d, J=6.47㎐, 1.05H), 0.70(d, J=6.94㎐, 1.95H), 0.83(d, J=6.94㎐, 1.05H), 0.86(d, J=6.94㎐, 1.95H), 1.40-1.48(m, 0.35H), 1.63(s, 1.05H), 1.76(s, 1.95H), 1.99-2.06(m, 0.65H), 2.16(dd, J=10.17, 2.31㎐, 0.65H), 2.20(dd, J=9.94, 2.54㎐, 0.35H), 4.88(dd, J=16.99, 1.97㎐, 0.65H), 5.13(dd, J=10.29, 1.97㎐, 0.65H), 5.18(dd, J=16.88, 2.08㎐, 0.35H), 5.38(dd, J=10.29, 1.97㎐, 0.35H), 5.60(dt, J=19.27, 8.50㎐, 0.65H), 5.84(dt, J=19.03, 8.44㎐, 0.35H), 7.10(dd, J=8.55, 2.31㎐, 0.65H), 7.14(dd, J=8.55, 2.31㎐, 0.35H), 7.45(d, J=2.31㎐, 0.65H), 7.51(d, J=2.31㎐, 0.35H), 7.55(d, J=8.32㎐, 0.65H), 7.59(d, J=8.32㎐, 0.35H)
제9 공정
3-{3-[1-(4-브로모-3-클로로-페닐)-2-이소프로필-1-메틸-부트-3-에닐]-우레이도}-프로피온산에틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00201
1-브로모-2-클로로-4-(1-이소시아네이트-2-이소프로필-1-메틸-부트-3-에닐)-벤젠(13.76g) 및 트리에틸아민(11.2mL)을 테트라히드로푸란(100mL)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 3-아미노-프로피온산에틸에스테르염산염(7.4g)을 가하고, 반응액을 실온에서 철야 교반했다. 반응액에 1M 염산 수용액(100mL)을 가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 1M 염산, 5w/v% 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 유기층을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(18.5g)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.32(d, J=6.70㎐, 1.02H), 0.59(d, J=6.70㎐, 1.98H), 0.76(d, J=6.70㎐, 1.98H), 0.84(d, J=6.94㎐, 1.02H), 1.25(t, J=7.05㎐, 1.98H), 1.25(t, J=7.17㎐, 1.02H), 1.45-1.53(m, 1H), 1.71(s, 1.98H), 1.83(s, 1.02H), 1.98(dd, J=10.52, 1.97㎐, 0.66H), 1.99(dd, J=10.52, 1.50㎐, 0.34H), 2.38(td, J=5.84, 1.77㎐, 1.32H), 2.42(t, J=5.90㎐, 0.68H), 3.25-3.41(m, 2H), 4.11(q, J=7.17㎐, 1.32H), 4.11(q, J=7.17㎐, 0.68H), 4.57(t, J=6.01㎐, 0.66H), 4.66(t, J=6.13㎐, 0.34H), 4.93(s, 1H), 5.07(dd, J=16.88, 1.85㎐, 0.34H), 5.22(dd, J=17.34, 2.54㎐, 0.66H), 5.26(dd, J=10.87, 2.31㎐, 0.34H), 5.37(dd, J=10.06, 1.97㎐, 0.66H), 5.59(dt, J=19.50, 8.44㎐, 0.34H), 5.79(dt, J=19.42, 8.50㎐, 0.66H), 7.09(dd, J=8.55, 2.31㎐, 0.34H), 7.20(dd, J=8.32, 2.31㎐, 0.66H), 7.41(d, J=2.31㎐, 0.34H), 7.51(d, J=2.31㎐, 0.66H), 7.53(d, J=8.32㎐, 0.34H), 7.56(d, J=8.32㎐, 0.66H)
제10 공정
3-[4-(4-브로모-3-클로로-페닐)-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-프로피온산에틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00202
3-{3-[1-(4-브로모-3-클로로-페닐)-2-이소프로필-1-메틸-부트-3-에닐]-우레이도}-프로피온산에틸에스테르(18.5g)를 메탄올(100mL) 및 디클로로메탄(50mL)에 혼합했다. 오존을 불어 넣으면서 반응액을 -78℃에서 3시간 교반했다. 계속해서, 질소를 불어 넣으면서 반응액을 -78℃에서 30분 교반했다. -78℃에서 반응액에 메틸술피드(15mL)를 가하고, 반응액을 실온까지 승온했다. 반응액에 에탄올(50mL)을 가하고, 혼합액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 2M 염화수소/에탄올 용액(50mL)을 가하고, 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 이 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸:클로로포름=1:4)로 정제한 후, 헥산-디이소프로필에테르 혼합 용액(1:1)으로 재결정함으로써, 표제 화합물(6.19g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.68-0.74(m, 3H), 1.00-1.07(m, 3H), 1.26(s, 3H), 1.68(s, 3H), 1.80-1.89(m, 1H), 2.60-2.67(m, 2H), 3.72-3.78(m, 2H), 4.08-4.19(m, 2H), 4.82(brs, 1H), 5.91(s, 1H), 7.15-7.21(m, 1H), 7.47-7.51(m, 1H), 7.53-7.58(m, 1H)
제11 공정
3-{4-[3-클로로-4-(4,4-디메틸-1-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-프로피온산에틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00203
아르곤 가스 분위기 하에서, 3-[4-(4-브로모-3-클로로-페닐)-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-프로피온산에틸에스테르(200㎎), 2-(4,4-디메틸-1-시클로헥세닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(160㎎) 및 인산삼칼륨(287㎎)을 1,2-디메톡시에탄(4mL) 및 물(1mL)에 혼합했다. 반응액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(16㎎)를 가하고, 반응액을 100℃에서 철야 교반했다. 실온에서 반응액에 아세트산에틸을 가한 후, 불용물을 여과 제거했다. 여과액을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:3)로 정제하고, 계속해서, 박층 실리카겔 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=1:30)로 정제함으로써, 표제 화합물(180㎎)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.73(d, J=6.76㎐, 3H), 1.00(s, 6H), 1.05(d, J=7.00㎐, 3H), 1.27(t, J=7.00㎐, 2H), 1.50(t, J=6.52㎐, 2H), 1.69(s, 3H), 1.85-1.92(m, 1H), 1.95-1.97(m, 2H), 2.28-2.32(m, 2H), 2.67(t, J=6.64㎐, 2H), 3.78(t, J=6.64㎐, 2H), 4.13-4.19(m, 2H), 4.62(s, 1H), 5.58-5.61(m, 1H), 5.91(s, 1H), 7.11(d, J=7.97㎐, 1H), 7.25(dd, J=7.97, 1.93㎐, 1H), 7.38(d, J=1.93㎐, 1H)
제12 공정
3-{(S)-4-[3-클로로-4-(4,4-디메틸-1-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-프로피온산에틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00204
3-{4-[3-클로로-4-(4,4-디메틸-1-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-프로피온산에틸에스테르(라세미체/190㎎)를, 리사이클 분취 액체 크로마토그래프를 사용하여 정제하고, 나중에 용출된 프랙션의 화합물(분석용 컬럼 다이셀 CHIRALPAK IA-3, 유지 시간 6.4분)로서 71㎎을 얻고, 먼저 용출된 프랙션의 화합물(분석용 컬럼 다이셀 CHIRALPAK IA-3, 유지 시간 4.1분)로서 75㎎을 얻었다.
리사이클 분취 액체 크로마토그래프에 의한 분취 조건을 이하에 나타낸다.
분취 기기; 리사이클 분취 액체 크로마토그래프 LC-9225 NEXT SERIES 니혼 분세키 고교 가부시키가이샤
컬럼; 다이셀 CHIRALPAK IA 2.0㎝φ×25㎝
이동상; 헥산:2-프로판올=90:10
유속; 10.0mL/min
검출; UV(254㎚)
키랄 컬럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.
측정 기기; HPLC 시스템 시마즈 세이사쿠쇼 고속 액체 크로마토그래프 prominence
컬럼; 다이셀 CHIRALPAK IA-3 0.46㎝φ×15㎝
컬럼 온도; 40℃
이동상; 헥산:2-프로판올=90:10
유속; 1.0mL/min
검출; UV(254㎚)
다음 공정에 있어서, 나중에 용출된 프랙션의 화합물을 가수분해하여 얻어진 화합물의 키랄 컬럼의 유지 시간과, 광학 활성 술핀아미드를 사용한 제조 방법에 의한 실시예 116 공정 8에서 얻어진 화합물의 키랄 컬럼의 유지 시간이 일치한 점에서, 나중에 용출된 프랙션의 화합물을 S체라고 추정했다.
제13 공정
3-{(S)-4-[3-클로로-4-(4,4-디메틸-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-프로피온산
Figure 112017065058309-pct00205
3-{(S)-4-[3-클로로-4-(4,4-디메틸-1-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-프로피온산에틸에스테르(25㎎)를 테트라히드로푸란(0.5mL), 메탄올(1mL)에 혼합하고, 실온에서, 1M 수산화나트륨 수용액(0.16mL)을 가했다. 반응액을 50℃에서 8시간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 물을 가했다. 빙냉 하에서, 이 혼합액에 1M 염산(0.2mL)을 가한 후, 혼합액을 실온에서 교반했다. 석출한 고체를 여과 취출함으로써, 표제 화합물(19㎎)을 얻었다. 키랄 컬럼을 사용하여 얻어진 화합물을 분석한바, 얻어진 표제 화합물(S체)의 유지 시간은 9.2분이고, 이때의 광학 순도는 >99%ee였다.
키랄 컬럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.
측정 기기; HPLC 시스템 시마즈 세이사쿠쇼 고속 액체 크로마토그래프 prominence
컬럼; 다이셀 CHIRALPAK AD-3R 0.46㎝φ×15㎝
컬럼 온도; 40℃
이동상; 물:아세토니트릴:포름산=30:70:0.1
유속; 1.0mL/min
검출; UV(220㎚)
실시예 115(실시예 116의 에난티오머)
3-{(R)-4-[3-클로로-4-(4,4-디메틸-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-프로피온산
Figure 112017065058309-pct00206
실시예 116의 제12 공정에서 얻어진 3-{(R)-4-[3-클로로-4-(4,4-디메틸-1-시클로헥스-1-에닐)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-프로피온산에틸에스테르를 실시예 116의 제13 공정의 반응에 준하여 처리하여 표제 화합물(25㎎)을 얻었다. 얻어진 에난티오머(R체)의 유지 시간은 6.0분이었다.
키랄 컬럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.
측정 기기; HPLC 시스템 시마즈 세이사쿠쇼 고속 액체 크로마토그래프 prominence
컬럼; 다이셀 CHIRALPAK AD-3R 0.46㎝φ×15㎝
컬럼 온도; 40℃
이동상; 물:아세토니트릴:포름산=30:70:0.1
유속; 1.0mL/min
검출; UV(220㎚)
실시예 130
4-{4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-4-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일}-4-메틸-펜탄산(광학 활성체)의 제조
제1 공정
5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2,2-디메틸-펜탄산에틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00207
아르곤 가스 분위기 하에서, 디이소프로필아민(14.3mL)과 테트라히드로푸란(70mL)을 혼합했다. -78℃에서 반응액에 1.55M n-부틸리튬/헥산 용액(65.8mL)을 적하하고, 반응액을 빙냉 하에서 10분간 교반했다. -78℃에서 반응액에 이소부틸 산에틸에스테르(13.6mL)를 테트라히드로푸란(70mL)에 혼합한 용액을 적하하고, 반응액을 -78℃에서 1.5시간 교반했다. -78℃에서 반응액에 3-브로모프로폭시-tert-부틸디메틸실란(23.9mL)을 테트라히드로푸란(30mL)에 혼합한 용액을 적하하고, 반응액을 -78℃에서 5.5시간 교반하고, 계속해서, 실온에서 3일간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:20)로 정제함으로써, 표제 화합물(26.4g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.04(s, 6H), 0.89(s, 9H), 1.17(s, 6H), 1.24(t, J=7.25㎐, 3H), 1.41-1.50(m, 2H), 1.56-1.51(m, 2H), 3.58(t, J=6.45㎐, 2H), 4.11(q, J=6.85㎐, 2H)
제2 공정
5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2,2-디메틸-펜탄-1-올
Figure 112017065058309-pct00208
아르곤 가스 분위기 하에서, 5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2,2-디메틸-펜탄산에틸에스테르(26.5g)를 테트라히드로푸란(200mL)에 혼합했다. -78℃에서 반응액에 1M 수소화디이소부틸알루미늄/톨루엔 용액(210mL)을 적하하고, 반응액을 -78℃에서 40분 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 1M 로셀염 수용액(500mL)을 가하고, 반응액을 실온에서 30분간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 0.5M 염산(2×200mL), 물(2×200mL), 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 농축함으로써, 표제 화합물(24.3g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.06(s, 6H), 0.87(s, 6H), 0.90(s, 9H), 1.25-1.29(m, 2H), 1.46-1.56(m, 2H), 3.32(s, 2H), 3.60(t, J=6.45㎐, 2H)
제3 공정
5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2,2-디메틸-펜탄알
Figure 112017065058309-pct00209
5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2,2-디메틸-펜탄-1-올(24.3g), 트리에틸아민(38.2mL)을 디클로로메탄(100mL)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 삼산화황피리딘 착체(20.1g)를 DMSO(130mL)에 혼합한 용액을 적하하고, 반응액을 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(100mL)을 가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 0.5M 염산(3×200mL), 물(150mL), 포화 탄산수소나트륨 수용액(100mL), 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 농축함으로써, 표제 화합물(25.2g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.04(s, 6H), 0.89(s, 9H), 1.05(s, 6H), 1.47-1.41(m, 2H), 1.54-1.48(m, 2H), 3.59(t, J=6.45㎐, 2H), 9.45(s, 1H)
제4 공정
(E)-7-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4,4-디메틸-헵트-2-엔산에틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00210
아르곤 가스 분위기 하에서, 수소화나트륨(60w/w%)(4.40g)을 테트라히드로푸란(100mL)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 디에틸포스포노아세트산에틸(21.8mL)을 적하하고, 반응액을 실온에서 40분 교반했다. 빙냉 하에서, 반응액에 5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2,2-디메틸-펜탄알(21.9g)을 테트라히드로푸란(50mL)에 혼합한 용액을 적하하고, 반응액을 실온에서 75분 교반했다. 빙냉 하에서, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(150mL)을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물(150mL), 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:20)로 정제함으로써, 표제 화합물(27.1g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.04(s, 6H), 0.89(s, 9H), 1.05(s, 6H), 1.29(t, J=7.05㎐, 3H), 1.36-1.47(m, 4H), 3.56(t, J=6.04㎐, 2H), 4.19(q, J=7.25㎐, 2H), 5.72(d, J=16.12㎐, 1H), 6.90(d, J=16.12㎐, 1H)
제5 공정
(E)-7-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4,4-디메틸-헵트-2-엔-1-올
Figure 112017065058309-pct00211
아르곤 가스 분위기 하에서, (E)-7-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4,4-디메틸-헵트-2-엔산에틸에스테르(27.1g)를 테트라히드로푸란(200mL)에 혼합했다. -78℃에서, 반응액에 1M 수소화디이소부틸알루미늄/톨루엔 용액(190mL)을 적하하고, 반응액을 -78℃에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 0.5M 염산(200mL)을 가한 후, 아세트산에틸(500mL)로 추출했다. 유기층을 0.5M 염산(2×150mL), 물(150mL), 포화 탄산수소나트륨 수용액(100mL), 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 농축함으로써, 표제 화합물(23.6g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.04(s, 6H), 0.89(s, 9H), 0.99(s, 6H), 1.22(brs, 1H), 1.31-1.27(m, 2H), 1.40-1.48(m, 2H), 3.56(t, J=6.85㎐, 2H), 4.11(d, J=5.24㎐, 2H), 5.53(dt, J=15.72, 5.64㎐, 1H), 5.63(dt, J=15.72, 0.81㎐, 1H)
제6 공정
2-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-프로피온산 (E)-7-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4,4-디메틸-헵트-2-에닐에스테르
Figure 112017065058309-pct00212
2-[3-클로로-4-(3,3-디메틸부틸)페닐]프로피온산(21.3g), 7-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4,4-디메틸-2-헵텐올(21.6g) 및 4-디메틸아미노피리딘(11.6g)을 디클로로메탄(250mL)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(18.2g)을 가하고, 반응액을 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 물(150mL)을 가한 후, 아세트산에틸(500mL)로 추출했다. 유기층을, 물(150mL), 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:20)로 정제함으로써, 표제 화합물(40.1g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.04(s, 6H), 0.89(s, 9H), 0.95(s, 6H), 0.97(s, 9H), 1.23-1.27(m, 2H), 1.35-1.47(m, 4H), 1.47(d, J=7.25㎐, 3H), 2.63-2.67(m, 2H), 3.55(t, J=6.45㎐, 2H), 3.66(q, J=7.12㎐, 1H), 4.52(dt, J=6.45, 1.21㎐, 2H), 5.38(dt, J=15.72, 6.45㎐, 1H), 5.59(dt, J=15.72, 1.21㎐, 1H), 7.11(dd, J=7.66, 1.61㎐, 1H), 7.15(d, J=8.06㎐, 1H), 7.28(d, J=1.61㎐, 1H)
제7 공정
7-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2,4,4-트리메틸-3-비닐-헵탄산
Figure 112017065058309-pct00213
아르곤 가스 분위기 하에서, 디이소프로필아민(22.7mL)을 테트라히드로푸란(200mL)에 혼합했다. -78℃에서 반응액에 1.55M n-부틸리튬/헥산 용액(100mL)을 적하하고, 반응액을 빙냉 하에서 20분 교반했다. -78℃에서, 반응액에 2-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-프로피온산 (E)-7-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4,4-디메틸-헵트-2-에닐에스테르(40.1g)를 테트라히드로푸란(250mL)에 혼합한 용액을 적하하고, 반응액을 빙냉 하에서 1시간 교반했다. -78℃에서, 반응액에 클로로트리메틸실란(20.8mL)을 가하고, 반응액을 -78℃에서 1.5시간 교반하고, 계속해서, 실온에서 19.5시간 교반했다. 빙냉 하에서, 반응액에 1M 염산(312mL)을 가한 후, 아세트산에틸(500mL)로 추출했다. 유기층을 18w/v% 염화나트륨 수용액(300mL), 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:4)로 정제함으로써, 표제 화합물(14.5g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.03(s, 3.0H), 0.05(s, 3.0H), 0.51(s, 1.5H), 0.78(s, 1.5H), 0.89(s, 4.5H), 0.90(s, 4.5H), 0.93(s, 1.5H), 0.95(s, 4.5H), 0.97(s, 4.5H), 1.02(s, 1.5H), 1.20-1.60(m, 6.0H), 1.71(s, 1.5H), 1.72(s, 1.5H), 2.59-2.67(m, 2.0H), 3.07-3.11(m, 1.0H), 3.45(t, J=6.85㎐, 1.0H), 3.57(t, J=7.25㎐, 1.0H), 4.56(dd, J=16.92, 2.01㎐, 0.5H), 4.74(dd, J=10.28, 2.22㎐, 0.5H), 5.13-5.17(m, 1.0H), 5.24-5.34(m, 0.5H), 5.84-5.93(m, 0.5H), 7.07(d, J=8.06㎐, 0.5H), 7.13(d, J=8.46㎐, 0.5H), 7.28-7.24(m, 0.5H), 7.39(d, J=2.01㎐, 0.5H), 7.46(dd, J=8.46, 2.01㎐, 0.5H), 7.58(d, J=2.01㎐, 0.5H)
제8 공정
tert-부틸-(5-{1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-1-이소시아네이토에틸}-4,4-디메틸-헵트-6-에닐옥시)-디메틸-실란
Figure 112017065058309-pct00214
7-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2,4,4-트리메틸-3-비닐-헵탄산(7.17g) 및 트리에틸아민(2.86mL)을 톨루엔(100mL)에 혼합했다. 반응액에, 디페닐포스포릴아지드(4.42mL)를 가하고, 반응액을 110℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:60)로 정제함으로써, 표제 화합물(5.12g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.02(s, 3.0H), 0.04(s, 3.0H), 0.53(s, 1.5H), 0.75(s, 1.5H), 0.81(s, 1.5H), 0.88(s, 4.5H), 0.89(s, 4.5H), 0.91(s, 1.5H), 0.98(s, 4.5H), 0.98(s, 4.5H), 1.12-1.48(m, 6.0H), 1.60(s, 1.5H), 1.81(s, 1.5H), 2.34-2.42(m, 1.0H), 2.64-2.69(m, 2.0H), 3.36-3.41(m, 1.0H), 3.49(t, J=6.45㎐, 1.0H), 4.77(dd, J=17.13, 1.81㎐, 0.5H), 5.06-5.12(m, 1.0H), 5.29(dd, J=10.07, 2.01㎐, 0.5H), 5.74-5.83(m, 0.5H), 5.88-5.98(m, 0.5H), 7.28-7.13(m, 2.0H), 7.33(d, J=2.01㎐, 0.5H), 7.37(d, J=2.01㎐, 0.5H)
제9 공정
{6-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-1,3,3-트리메틸-3-비닐-헥실}-우레아
Figure 112017065058309-pct00215
tert-부틸-(5-{1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-1-이소시아네이토에틸}-4,4-디메틸-헵트-6-에닐옥시)-디메틸-실란(552㎎)을 테트라히드로푸란(10mL)에 혼합했다. 반응액에 2M 암모니아/메탄올 용액(3.18mL)을 가하고, 반응액을 실온에서 18.5시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=2:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(574㎎)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.02(s, 3.0H), 0.03(s, 3.0H), 0.51(s, 1.5H), 0.74(s, 1.5H), 0.76(s, 1.5H), 0.84(s, 1.5H), 0.88(s, 4.5H), 0.88(s, 4.5H), 0.97(s, 4.5H), 0.98(s, 4.5H), 1.13-1.48(m, 6.0H), 1.84(s, 1.5H), 1.88(s, 1.5H), 2.22(d, J=10.48㎐, 0.5H), 2.34(d, J=10.88㎐, 0.5H), 2.63-2.69(m, 2.0H), 3.35-3.41(m, 1.0H), 3.46(t, J=5.91㎐, 1.0H), 3.95(s, 1.0H), 4.15(s, 1.0H), 4.85(dd, J=17.13, 1.81㎐, 0.5H), 5.09(dd, J=10.07, 2.01㎐, 0.5H), 5.23-5.31(m, 1.0H), 5.39-5.43(m, 1.0H), 5.70-5.80(m, 0.5H), 5.94-6.04(m, 0.5H), 7.13-7.20(m, 1.5H), 7.36-7.32(m, 1.0H), 7.49(d, J=1.61㎐, 0.5H)
제10 공정
4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-(4-히드록시-1,1-디메틸-부틸)-4-메틸-3,4-디히드로-1H-피리미딘-2-온(광학 활성체)
Figure 112017065058309-pct00216
{6-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-1,3,3-트리메틸-3-비닐-헥실}-우레아(574㎎)를 메탄올(10mL)에 혼합했다. 오존을 불어 넣으면서 반응액을 -78℃에서 1시간 교반했다. -78℃에서 반응액에 디메틸술피드(0.785mL)를 가하고, 계속해서, 빙냉 하에서 2M 염산/메탄올 용액(1.06mL)을 가했다. 반응액을 철야 교반한 후, 농축했다. 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=1:10)로 정제함으로써, 표제 화합물의 라세미체(257㎎)를 얻었다.
리사이클 분취 액체 크로마토그래프를 사용하여, 이 라세미체를 분리 정제했다.
리사이클 분취 액체 크로마토그래프(분취 조건 A2)로, 나중에 용출된 프랙션의 화합물로서 표제 화합물(103㎎)을 얻었다.
본 화합물을 분석 조건 B2에서 분석한바, 유지 시간 5.6분ㆍ광학 순도는 >99%ee였다.
리사이클 분취 액체 크로마토그래프(분취 조건 A2)로, 먼저 용출된 프랙션의 화합물로서 표제 화합물의 에난티오머를 얻었다.
본 화합물을 분석 조건 B2에서 분석한바, 유지 시간 3.8분이었다.
분취 조건을 이하에 나타낸다.
(분취 조건 A2)
분취 기기; 리사이클 분취 액체 크로마토그래프 LC-9225 NEXT SERIES 니혼 분세키 고교 가부시키가이샤
컬럼; 다이셀 CHIRALPAK IA 2.0㎝φ×25㎝
이동상; 헥산:2-프로판올=80:20
유속; 10.0mL/min
검출; UV(254㎚)
키랄 컬럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.
(분석 조건 B2)
측정 기기; HPLC 시스템 시마즈 세이사쿠쇼 고속 액체 크로마토그래프 prominence
컬럼; 다이셀 CHIRALPAK IA-3 0.46㎝φ×15㎝
컬럼 온도; 40℃
이동상; 헥산:2-프로판올=80:20
유속; 1.0mL/min
검출; UV(254㎚)
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.84(s, 3H), 0.97(s, 3H), 0.98(s, 9H), 1.24-1.48(m, 6H), 1.84(s, 3H), 2.65-2.69(m, 2H), 3.55-3.45(m, 2H), 4.66(s, 1H), 6.07(d, J=5.24㎐, 1H), 6.60(s, 1H), 7.17(d, J=8.06㎐, 1H), 7.31(dd, J=8.06, 2.01㎐, 1H), 7.46(d, J=2.01㎐, 1H)
제11 공정
4-{4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-4-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일}-4-메틸-펜탄알(광학 활성체)
Figure 112017065058309-pct00217
선행의 공정에서 얻어진 4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-(4-히드록시-1,1-디메틸-부틸)-4-메틸-3,4-디히드로-1H-피리미딘-2-온(22.6㎎)을 클로로포름(2.0mL)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 데스-마틴 퍼요오디난(67.7㎎)을 가하고, 반응액을 빙냉 하에서 1시간 교반했다. 반응액에 10w/v% 아황산나트륨 수용액과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 농축함으로써, 표제 화합물(25.1㎎)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.86(s, 3H), 0.98(s, 9H), 0.99(s, 3H), 1.27-1.19(m, 1H), 1.42-1.47(m, 2H), 1.49-1.56(m, 1H), 1.84(s, 3H), 2.24-2.32(m, 2H), 2.65-2.69(m, 2H), 4.62(s, 1H), 6.07(d, J=5.24㎐, 1H), 6.43(s, 1H), 7.17(d, J=8.06㎐, 1H), 7.30(dd, J=8.06, 2.01㎐, 1H), 7.46(d, J=2.01㎐, 1H), 9.66(t, J=1.21㎐, 1H)
제12 공정
4-{4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-4-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일}-4-메틸-펜탄산(광학 활성체)
Figure 112017065058309-pct00218
선행의 공정에서 얻어진 4-{4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-4-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일}-4-메틸-펜탄알(25.1㎎), 2-메틸-2-부텐(0.0588mL), 1M 인산이수소나트륨 수용액(0.555mL)을 tert-부탄올(1.5mL), 아세토니트릴(3.0mL)에 혼합했다. 반응액에 0.166M 아염소산나트륨 수용액(0.500mL)을 가하고, 반응액을 실온에서 2.5시간 교반했다. 반응액에 10w/v% 아황산나트륨 수용액과 1M 염산을 가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 농축했다. 얻어진 잔사를 박층 실리카겔 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=1:9)로 정제함으로써, 표제 화합물(13.4㎎)을 얻었다.
실시예 154
3-{(S)-4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸}-시클로부탄카르복실산의 제조
제1 공정
4-벤질옥시-부틸알데히드
Figure 112017065058309-pct00219
4-벤질옥시-부탄-1-올(5.0g), 브롬화칼륨(0.66g), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘1-옥실 자유 라디칼(43.1㎎)을 톨루엔(15mL), 아세트산에틸(15mL), 물(3mL)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 탄산수소칼륨(5.55g)을 물(15mL)에 혼합한 용액을 적하하고, 계속해서, 15w/w% 차아염소산나트륨 수용액(16.5mL)을 적하했다. 반응액을 빙냉 하에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 15w/w% 차아염소산나트륨 수용액(4mL)을 가하고, 반응액을 다시 2시간 교반했다. 반응액을 톨루엔으로 추출했다. 유기층을 물, 요오드화칼륨(73㎎)을 1M 염산(5mL)에 혼합한 용액, 티오황산나트륨(2.3g)과 탄산칼륨(4.02g)을 물(8.3mL)에 혼합한 용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(4.08g)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)1.91-1.99(m, 2H), 2.55(td, J=7.05, 1.62㎐, 2H), 3.51(t, J=6.13㎐, 2H), 4.49(s, 2H), 7.15-7.37(m, 5H), 9.79(t, J=1.62㎐, 1H)
제2 공정
1-((E)-4-벤질옥시-부트-1-에닐)-피페리딘
Figure 112017065058309-pct00220
4-벤질옥시-부틸알데히드(4.08g) 및 분자체 4A(15.8g)를 톨루엔(55mL)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 피페리딘(1.36mL)을 톨루엔(15mL)에 혼합한 용액을 가하고, 반응액을 실온에서 철야 교반했다. 불용물을 여과 제거 한 후, 여과액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(5.24g)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO-D6) 1.38-1.65(m, 6H), 2.13-2.20(m, 2H), 2.69(t, J=5.09㎐, 4H), 3.35(t, J=7.05㎐, 2H), 4.17-4.25(m, 1H), 4.44(s, 2H), 5.86(d, J=13.87㎐, 1H), 7.14-7.36(m, 5H)
제3 공정
3-(2-벤질옥시-에틸)-2-피페리딘-1-일-시클로부탄카르복실산에틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00221
1-((E)-4-벤질옥시-부트-1-에닐)-피페리딘(5.24g) 및 히드로퀴논(13.2㎎)을 아세토니트릴(3.45mL)에 혼합했다. 반응액에 아크릴산에틸(1.89mL)을 가하고, 반응액을 85℃에서 철야 교반했다. 반응액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(6.45g)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO-D6) 1.15(t, J=7.05㎐, 3H), 1.30-2.35(m, 16H), 2.65-2.79(m, 1H), 3.36-3.45(m, 3H), 4.00-4.08(m, 2H), 4.42(s, 2H), 7.16-7.36(m, 5H)
제4 공정
3-(2-벤질옥시-에틸)-시클로부트-1-엔카르복실산
Figure 112017065058309-pct00222
3-(2-벤질옥시-에틸)-2-피페리딘-1-일-시클로부탄카르복실산에틸에스테르(6.45g)를 p-톨루엔술폰산메틸(1.92mL)에 혼합했다. 이 반응액을 105℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 50℃까지 냉각하고, 물(13.5mL)을 가했다. 빙냉 하에서, 반응액에 수산화칼륨(3.04g, 85%)을 가한 후, 반응액을 45℃에서 철야 교반했다. 반응액을 디에틸에테르, 디에틸에테르-헥산 혼합 용매(1:1)로 순차 세정했다. 빙냉 하에서, 수층에 농염산을 수층의 pH가 1이 될 때까지 가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(4.57g)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)1.82-1.88(m, 8H), 2.50(t, J=7.17㎐, 1H), 2.84-2.93(m, 2H), 3.51-3.56(m, 2H), 4.51(s, 3H), 6.98(d, J=0.92㎐, 1H), 7.26-7.38(m, 5H)
제5 공정
트랜스-3-(2-벤질옥시-에틸)-시클로부탄카르복실산
Figure 112017065058309-pct00223
3-(2-벤질옥시-에틸)-시클로부트-1-엔카르복실산(4.57g) 및 아연(4.17g)을 테트라히드로푸란(53mL) 및 물(21.2mL)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 농염산(31.8mL)을 적하하고, 반응액을 실온에서 2.5시간 교반했다. 테트라히드로푸란을 감압 증류 제거 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세톤:헥산=1:9→1:6)로 정제함으로써, 표제 화합물(2.93g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)1.78(q, J=6.73㎐, 2H), 1.92-2.01(m, 3H), 2.38-2.59(m, 5H), 3.09-3.17(m, 1H), 3.43(t, J=6.73㎐, 2H), 4.48(s, 2H), 7.26-7.36(m, 5H)
제6 공정
트랜스-3-(2-벤질옥시-에틸)-시클로부탄카르복실산에틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00224
트랜스-3-(2-벤질옥시-에틸)-시클로부탄카르복실산(2.93g), 4-디메틸아미노피리딘(0.15g), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 및 에탄올(0.86mL)을 클로로포름에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(2.84g)을 가하고, 반응액을 실온에서 철야 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:16)로 정제함으로써, 표제 화합물(2.37g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)1.26(t, J=7.13㎐, 4H), 1.78(q, J=6.82㎐, 2H), 1.89-1.96(m, 2H), 2.35-2.44(m, 2H), 2.47-2.54(m, 1H), 3.03-3.11(m, 1H), 3.42(t, J=6.82㎐, 2H), 4.14(q, J=7.13㎐, 3H), 4.48(s, 2H), 7.24-7.36(m, 11H)
제7 공정
트랜스-3-(2-히드록시-에틸)-시클로부탄카르복실산에틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00225
트랜스-3-(2-벤질옥시-에틸)-시클로부탄카르복실산에틸에스테르(2.37g)를 테트라히드로푸란(24mL)에 혼합했다. 반응액에 10w/w% 수산화팔라듐/활성 탄소(0.24g)를 가하고, 상압 수소 가스 분위기 하에서, 반응액을 실온에서 3.5시간 교반했다. 수산화팔라듐/활성 탄소를 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:4→1:3→1:1.5)로 정제함으로써, 표제 화합물(1.24g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)1.19(brs, 1H), 1.26(t, J=7.17㎐, 3H), 1.74(q, J=6.94㎐, 2H), 1.87-1.97(m, 2H), 2.37-2.45(m, 2H), 2.46-2.55(m, 1H), 3.04-3.13(m, 1H), 3.57-3.64(m, 2H), 4.14(q, J=7.17㎐, 3H)
제8 공정
트랜스-3-카르복시메틸-시클로부탄카르복실산에틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00226
트랜스-3-(2-히드록시-에틸)-시클로부탄카르복실산에틸에스테르(1.24g) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 자유 라디칼(39㎎)을 아세토니트릴(12mL) 및 1M 인산 완충액(5.5mL)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 아염소산나트륨(0.91g)과 15w/w% 차아염소산나트륨 수용액(74μL)을 가하고, 반응액을 빙냉 하에서 5분간 교반하고, 계속해서, 실온에서 4시간 교반했다. 빙냉 하에서, 반응액에 아황산나트륨 수용액을 가하고, 반응액을 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 황산수소칼륨 수용액을 수층의 pH가 2가 될 때까지 가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=1:20)로 정제함으로써, 표제 화합물(1.18g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)1.26(t, J=7.17㎐, 4H), 1.98-2.05(m, 2H), 2.46-2.53(m, 2H), 2.61-2.65(m, 1H), 2.67-2.71(m, 1H), 2.75-2.87(m, 1H), 3.06-3.14(m, 1H), 4.15(q, J=7.17㎐, 2H)
제9 공정
트랜스-3-(벤질옥시카르보닐아미노메틸)-시클로부탄카르복실산에틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00227
트랜스-3-카르복시메틸-시클로부탄카르복실산에틸에스테르(1.18g), 벤질알코올(1.05mL) 및 트리에틸아민(3.8mL)을 톨루엔(12mL)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 디페닐포스포릴아지드(1.6mL)를 가하고, 반응액을 실온에서 15분간 교반한 후, 100℃에서 1시간 교반하고, 다시 70℃에서 7시간 교반했다. 실온에서 반응액에 물을 가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 황산수소칼륨 수용액, 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:9→1:4→1:3)로 정제함으로써, 표제 화합물(0.85g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)1.25(t, J=7.17㎐, 3H), 1.93-2.00(m, 2H), 2.33-2.40(m, 2H), 2.50-2.55(m, 1H), 3.06-3.13(m, 1H), 3.27-3.31(m, 2H), 4.14(q, J=7.17㎐, 3H), 4.72(brs, 1H), 5.10(s, 2H), 7.30-7.38(m, 5H)
제10 공정
트랜스-3-아미노메틸-시클로부탄카르복실산에틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00228
트랜스-3-(벤질옥시카르보닐아미노메틸)-시클로부탄카르복실산에틸에스테르(400㎎)을 에탄올에 혼합했다. 반응액에 10w/w% 팔라듐/활성 탄소(60㎎)를 가하고, 상압 수소 가스 분위기 하에서, 반응액을 실온에서 철야 교반했다. 팔라듐/활성 탄소를 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(232㎎)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)1.26(t, J=7.17㎐, 3H), 1.92-1.98(m, 2H), 2.34-2.43(m, 3H), 2.76-2.79(m, 2H), 3.04-3.12(m, 1H), 4.15(q, J=7.17㎐, 3H)
제11 공정
트랜스-3-이소시아네이토메틸-시클로부탄카르복실산에틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00229
3-아미노메틸-시클로부탄카르복실산에틸에스테르(232㎎)를 디클로로메탄(5.5mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(5.5mL)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 트리포스겐(134㎎)을 가하고, 반응액을 빙냉 하에서 3시간 교반했다. 반응액을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(236㎎)을 조생성물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)1.27(t, J=7.11㎐, 3H), 2.01-2.08(m, 2H), 2.37-2.45(m, 2H), 2.58-2.68(m, 1H), 3.04-3.13(m, 1H), 3.36(d, J=6.70㎐, 2H), 4.16(q, J=7.11㎐, 2H)
제12 공정
3-(3-{(R)-1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-히드록시메틸-1,3-디메틸-부틸}-우레이도메틸)-시클로부탄카르복실산에틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00230
실시예 87(광학 활성 술핀아미드를 사용한 제조법)의 제1 내지 제8 공정에 준하여 제조한 (R)-3-아미노-3-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-이소프로필-부탄-1-올(130㎎)을 테트라히드로푸란(0.5mL)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 트랜스-3-이소시아네이토메틸-시클로부탄카르복실산에틸에스테르(56㎎)를 테트라히드로푸란(0.5mL)에 혼합한 용액을 가하고, 반응액을 실온에서 철야 교반했다. 반응액에 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민(10μl)을 가한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세톤:클로로포름=1:6)로 정제함으로써, 표제 화합물(128㎎, d.r.=79:21)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.22(d, J=6.94㎐, 0.69H), 0.75(d, J=6.94㎐, 2.31H), 0.80(d, J=6.94㎐, 2.31H), 0.95(d, J=6.94㎐, 0.69H), 0.97(s, 2.07H), 0.98(s, 6.93H), 1.25(t, J=7.17㎐, 3H), 1.40-1.49(m, 2.77H), 1.64-1.87(m, 6.23H), 2.14-2.40(m, 3H), 2.63-2.69(m, 2H), 2.94-3.19(m, 3H), 3.71-4.03(m, 3H), 4.09-4.15(m, 2H), 7.15-7.21(m, 1H), 7.24-7.30(m, 1H), 7.35-7.43(m, 2H)
제13 공정
3-{(S)-4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸}-시클로부탄카르복실산에틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00231
3-(3-{(R)-1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-히드록시메틸-1,3-디메틸-부틸}-우레이도메틸)-시클로부탄카르복실산에틸에스테르(128㎎), 요오도벤젠디아세테이트(90㎎)를 디클로로메탄(1.3mL)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 자유 라디칼(2㎎)을 가하고, 반응액을 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 트리플루오로아세트산(0.74μl)을 가하고, 반응액을 1시간 교반했다. 빙냉 하에서, 반응액에 아황산나트륨 수용액을 적하하고, 계속해서, 탄산수소나트륨 수용액을 수층의 pH가 6이 될 때까지 적하했다. 얻어진 혼합액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:3)로 정제하고, 계속해서, 리사이클 분취 액체 크로마토그래프에 의해 정제함으로써, 표제 화합물(72㎎)을 얻었다.
분취 조건을 이하에 나타낸다.
분취 기기; 리사이클 분취 액체 크로마토그래프 LC-9225 NEXT SERIES 니혼 분세키 고교 가부시키가이샤
컬럼; 다이셀 CHIRALPAK IA-3 2.0㎝φ×25㎝
이동상; 헥산:2-프로판올=90:10
유속; 10.0mL/min
검출; UV(220㎚)
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.72(d, J=6.82㎐, 3H), 0.98(s, 9H), 1.05(d, J=6.82㎐, 3H), 1.26(t, J=7.13㎐, 3H), 1.42-1.47(m, 2H), 1.68(s, 3H), 1.86-1.94(m, 1H), 2.04-2.11(m, 2H), 2.35-2.42(m, 2H), 2.63-2.77(m, 3H), 3.09-3.18(m, 1H), 3.58(d, J=7.63㎐, 2H), 4.15(q, J=7.09㎐, 2H), 4.62(brs, 1H), 5.81(s, 1H), 7.16(d, J=8.04㎐, 1H), 7.23(dd, J=8.04, 1.91㎐, 1H), 7.37(d, J=1.81㎐, 1H)
제14 공정
3-{(S)-4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸}-시클로부탄카르복실산
Figure 112017065058309-pct00232
3-{(S)-4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸}-시클로부탄카르복실산에틸에스테르(72㎎)를 테트라히드로푸란(360μl) 및 메탄올(360μl)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 2M 수산화나트륨 수용액(296μl)을 적하하고, 반응액을 실온에서 철야 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 물을 가했다. 빙냉 하에서, 이 혼합액에 1M 염산(590μl)을 가한 후, 혼합액을 실온에서 교반했다. 석출한 고체를 여과 취출함으로써, 표제 화합물(59㎎)을 얻었다.
얻어진 화합물의 비선광도는 [α]D 25=+141.2°(c=0.05, 메탄올)였다.
키랄 컬럼을 사용하여 얻어진 화합물을 분석한바, 얻어진 표제 화합물의 유지 시간은 10.1분이었다.
키랄 컬럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.
측정 기기; HPLC 시스템 시마즈 세이사쿠쇼 고속 액체 크로마토그래프 prominence
컬럼; 다이셀 CHIRALPAK AD-3R 0.46㎝φ×15㎝
컬럼 온도; 40℃
이동상; 물:아세토니트릴:포름산=30:70:0.1
유속; 1.0mL/min
검출; UV(220㎚)
실시예 159
4-{(S)-4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-벤조산의 제조
제1 공정
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산{(R)-1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-히드록시메틸-1,3-디메틸-부틸}아미드
Figure 112017065058309-pct00233
실시예 87(광학 활성 술핀아미드를 사용한 제조법)의 제1 내지 제6 공정에 준하여 제조한 (R)-3-[3-클로로-4-(3.3-디메틸-부틸)-페닐]-2-이소프로필-3-((S)-2-메틸-프로판-술피닐아미노)-부티르산메틸에스테르(3.39g)를 테트라히드로푸란(30mL)에 혼합했다. -78℃에서, 반응액에 1M 수소화이소부틸알루미늄/톨루엔 용액(22.4mL)을 적하하고, 반응액을 빙냉 하에서 2.5시간 교반했다. 반응액에 포화 로셀염 수용액을 가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액, 물로 순차 세정 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:2)로 정제함으로써, 표제 화합물(3.01g)을 얻었다.
제2 공정
(R)-3-아미노-3-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-이소프로필-부탄-1-올
Figure 112017065058309-pct00234
(S)-2-메틸-프로판-2-술핀산{(R)-1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-히드록시메틸-1,3-디메틸-부틸}아미드(3.0g)를 메탄올(15mL)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 2M 염화수소/메탄올 용액(11.2mL)을 가하고, 반응액을 실온에서 철야 정치했다. 반응액을 감압 농축하고, 빙냉 하에서, 잔사에 포화 탄산나트륨 용액을 수층이 알칼리성이 될 때까지 첨가했다. 혼합액을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(2.37g)을 조생성물로서 얻었다.
제3 공정
4-(3-{(R)-1-[3-클로로-4-(3.3-디메틸-부틸)-페닐]-2-히드록시메틸-1,3-디메틸-부틸}-우레이도)-벤조산에틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00235
(R)-3-아미노-3-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-이소프로필-부탄-1-올(100㎎)을 테트라히드로푸란(1.5mL)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 4-이소시아네이트벤조산에틸에스테르(59㎎)를 가하고, 반응액을 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 4-이소시아네이트벤조산에틸에스테르(34㎎)를 가하고, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=5:95)로 정제함으로써, 표제 화합물(139㎎)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.74-0.83(m, 3H), 0.83-0.88(m, 3H), 0.92-1.01(m, 9H), 1.30-1.49(m, 5H), 1.85-2.03(m, 5H), 2.54-2.67(m, 1H), 3.76-4.02(m, 1H), 4.28-4.40(m, 2H), 6.24-6.42(m, 1H), 7.10-7.56(m, 5H), 7.85-8.03(m, 2H)
제4 공정
4-{(S)-4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-벤조산에틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00236
4-(3-{(R)-1-[3-클로로-4-(3.3-디메틸-부틸)-페닐]-2-히드록시메틸-1,3-디메틸-부틸}-우레이도)-벤조산에틸에스테르(139㎎), 요오도벤젠디아세테이트(182㎎)를 디클로로메탄(3.0mL)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘1-옥실(4.0㎎)을 가하고, 반응액을 실온에서 3시간 교반했다. 빙냉 하에서, 반응액에 포화 아황산나트륨 수용액을 가한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=3:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(33㎎)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.70-0.78(m, 3H), 0.97(s, 9H), 1.06-1.12(m, 3H), 1.34-1.41(m, 3H), 1.42-1.49(m, 2H), 1.79(s, 3H), 1.92-2.03(m, 1H), 2.63-2.71(m, 2H), 4.30-4.42(m, 2H), 5.07(brs, 1H), 6.18(s, 1H), 7.13-7.23(m, 1H), 7.27-7.34(m, 1H), 7.38-7.49(m, 3H), 8.00-8.11(m, 2H)
제5 공정
4-{(S)-4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-벤조산
Figure 112017065058309-pct00237
4-{(S)-4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-벤조산에틸에스테르(33㎎)를 에탄올(1.0mL), 테트라히드로푸란(1.0mL)에 혼합했다. 반응액에 2M 수산화나트륨 수용액(0.132mL)을 가하고, 반응액을 실온에서 90분 교반하고, 계속해서, 70℃에서 반응액이 백탁될 때까지 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 2M 염산 수용액(0.132mL)을 가했다. 석출한 고체를 여과 취출함으로써, 표제 화합물(21㎎)을 얻었다.
얻어진 화합물의 비선광도는 [α]D 25=+87.5°(c=0.25, 메탄올)였다.
키랄 컬럼을 사용하여 얻어진 화합물을 분석한바, 얻어진 표제 화합물의 유지 시간은 16.2분이었다.
키랄 컬럼을 사용한 분석 조건은 이하와 같다.
측정 기기; HPLC 시스템 시마즈 세이사쿠쇼 고속 액체 크로마토그래프 prominence
컬럼; 다이셀 CHIRALPAK AD-3R 0.46㎝φ×15㎝
컬럼 온도; 40℃
이동상; 물:아세토니트릴:포름산=30:70:0.1
유속; 1.0mL/min
검출; UV(220㎚)
실시예 226
(제1 공정)
4-(3-{(R)-1-[3-클로로-4-(3.3-디메틸-부틸)-페닐]-2-히드록시메틸-1,3-디메틸-부틸}-우레이도)-2-메톡시-벤조산메틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00238
실시예 159(광학 활성 술핀아미드를 사용한 제조법)의 제1 내지 제2 공정에 준하여 제조한 (R)-3-아미노-3-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-이소프로필-부탄-1-올(181㎎, 0.5mmol 상당)을 테트라히드로푸란(5.0mL)에 혼합하고, 빙냉 하에서, 4-이소시아네이트-2-메톡시-벤조산메틸에스테르(114㎎)를 가했다. 냉각 배스를 제거하고, 반응액을 철야 실온 교반했다. 그 후, 얻어진 용액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=4:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(139㎎)을 얻었다.
(제2 공정)
4-{(S)-4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-2-메톡시-벤조산메틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00239
4-(3-{(R)-1-[3-클로로-4-(3.3-디메틸-부틸)-페닐]-2-히드록시메틸-1,3-디메틸-부틸}-우레이도)-2-메톡시-벤조산메틸에스테르(139㎎) 및 디클로로메탄(2.0mL)을 혼합하고, 빙냉 하에서 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘1-옥실(4.0㎎) 및 요오도벤젠디아세테이트(92㎎)를 가했다. 냉각 배스를 제거하고, 반응액을 약 3시간 교반했다. 그 후 트리플루오로아세트산(119㎎)을 반응액에 가했다. 반응액을 실온 하에서 80분 교반 후, 포화 아황산나트륨 수용액, 클로로포름을 가하여 분층했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=2:3)로 정제, 계속해서, 박층 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(81㎎)을 얻었다.
(제3 공정)
4-{(S)-4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-2-메톡시-벤조산
Figure 112017065058309-pct00240
4-{(S)-4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-2-메톡시-벤조산메틸에스테르(68㎎), 메탄올(2.0mL) 및 테트라히드로푸란(1.0mL)을 혼합했다. 반응액에 실온에서 2M 수산화나트륨 수용액(0.2mL)을 가하고, 70℃에서 약 3시간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 2M 염산 수용액(0.2mL)을 가했다. 석출한 고체를 여과 취출하고, 60℃에서 건조 후, 표제 화합물(58㎎)을 얻었다.
실시예 229
제1 공정
시스-(3-히드록시메틸-시클로부틸)-아세트산tert-부틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00241
시스-3-tert-부톡시카르보닐메틸-시클로부탄산(10.0g)을 테트라히드로푸란(100mL)과 혼합하고, -16℃ 하에서, 0.85M 보란-테트라히드로푸란/테트라히드로푸란 용액(82mL)을 적하했다. 반응액을 실온까지 자연 승온시키면서, 23시간 교반한 후, 6M 염산(20mL)을 가했다. 반응액을 농축 후, 아세트산에틸과 물을 가하고, 분층했다. 유기층을 물(3회), 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(8.93g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)1.43(s, 9H), 1.45-1.51(m, 2H), 2.18-2.25(m, 2H), 2.29(d, J=7.25㎐, 2H), 2.36-2.43(m, 1H), 2.58-2.48(m, 1H), 3.55(d, J=6.45㎐, 2H)
제2 공정
시스-(3-히드록시메틸-시클로부틸)-아세트산메틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00242
시스-(3-히드록시메틸-시클로부틸)-아세트산tert-부틸에스테르(1.25g)를 클로로포름(6.0mL)과 혼합한 후, 트리플루오로아세트산(3.0mL)을 실온 하에서 가했다. 71시간 교반한 후, 트리플루오로아세트산(3.0mL)을 추가했다. 60℃ 하에서, 1.5시간 교반한 후, 농축했다. 톨루엔 공비(2회) 후, 잔사를 메탄올(9.0mL)과 혼합하고, 2M 트리메틸실릴디아조메탄 n-헥산 용액(9.4mL)을 가했다. 실온 하에서, 반응액을 1시간 교반한 후, 아세트산(80mL)을 가하고, 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:20→1:10→1:5→1:2→1:1))로 정제함으로써, 표제 화합물(983㎎)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)1.43-1.52(m, 2H), 2.18-2.27(m, 2H), 2.34-2.46(m, 3H), 2.52-2.62(m, 1H), 3.55(d, J=6.28㎐, 2H), 3.65(s, 3H)
제3 공정
시스-(3-메톡시메톡시메틸-시클로부틸)-아세트산메틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00243
시스-(3-히드록시메틸-시클로부틸)-아세트산메틸에스테르(500㎎)를 클로로포름(5.0mL)과 혼합하고, 빙냉 하에서, 클로로메틸메틸에테르(0.323mL)와 디이소프로필에틸아민(0.739mL)을 가했다. 실온 하에서, 반응액을 20시간 교반한 후, 아세트산에틸과 0.5M 염산을 가하고, 분층했다. 유기층을 0.5N 염산, 물, 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:15→1:10)로 정제함으로써, 표제 화합물(364㎎)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)1.44-1.53(m, 2H), 2.22-2.29(m, 2H), 2.39(d, J=7.25㎐, 2H), 2.43-2.49(m, 1H), 2.52-2.62(m, 1H), 3.35(s, 3H), 3.44(d, J=6.45㎐, 2H), 3.65(s, 3H), 4.60(s, 2H)
제4 공정
(R)-3-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-(3-메톡시메톡시메틸-시클로부틸)-3-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-부틸산메틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00244
아르곤 가스 분위기 하에서, 디이소프로필아민(0.280mL)을 테트라히드로푸란(1.0mL)에 혼합했다. -78℃에서, 반응액에 1.63M n-부틸리튬/헥산 용액(1.20mL)을 적하하고, 반응액을 0℃에서 10분 교반했다. -78℃ 하에서, 반응액에 (3-메톡시메톡시메틸-시클로부틸)-아세트산메틸에스테르(363㎎)를 테트라히드로푸란(2.0mL)에 혼합한 용액을 적하하고, -20℃에서 다시 1.5시간 교반했다. -78℃ 하에서, 반응액에 1M 클로로티타늄(IV)트리이소프로폭시드/헥산 용액(3.70mL)을 적하하고, -78℃에서 다시 1시간 교반했다. 반응액에 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산[1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-에트-(E)-일리덴]-아미드(307㎎)를 테트라히드로푸란(2.0mL)에 혼합한 용액을 적하하고, -78℃에서 4시간 교반했다. -78℃ 하에서, 반응액에 아세트산(0.212mL)을 가했다. 실온 하에서, 반응액에 10wt/v% 시트르산 수용액과 아세트산에틸을 가하고, 분층했다. 유기층을 10wt/wt% 시트르산 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:2→1:1→2:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(429㎎)을 디아스테레오머 혼합물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.97-0.98(m, 9H), 1.28-1.34(m, 9H), 1.42-1.52(m, 3H), 1.74-1.83(m, 3H), 1.85-1.91(m, 1H), 2.01-2.11(m, 1H), 2.28-2.55(m, 2H), 2.61-2.71(m, 3H), 2.85-2.96(m, 1H), 3.29-3.35(m, 5H), 3.53-3.65(m, 3H), 4.53-4.60(m, 2H), 5.03-5.28(m, 1H), 7.12-7.21(m, 2H), 7.41-7.37(m, 1H)
제5 공정
(R)-3-아미노-3-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-(3-히드록시메틸-시클로부틸)-부틸산메틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00245
(R)-3-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-(3-메톡시메톡시메틸-시클로부틸)-3-((S)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-부틸산메틸에스테르(315㎎)를 메탄올(3.0mL)과 혼합하고, 빙냉 하에서, 2M 염화수소/메탄올 용액(0.458mL)을 가했다. 반응액을 실온 하에서, 21시간 교반한 후, 빙냉 하에서, 2N 수산화나트륨 수용액(0.910mL)과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가했다. 반응액에 아세트산에틸을 가하고, 분층한 후, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=2:1→4:1→아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정제함으로써, 표제 화합물의 디아스테레오머 화합물 A(57.5㎎), 표제 화합물의 디아스테레오머 화합물 B(60.3㎎)를 각각 얻었다.
(표제 화합물의 디아스테레오머 화합물 A)
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.81-0.89(m, 1H), 0.97(s, 9H), 1.39-1.49(m, 7H), 1.93-2.01(m, 1H), 2.13-2.21(m, 1H), 2.46-2.53(m, 1H), 2.64-2.68(m, 2H), 2.79(d, J=9.27㎐, 1H), 3.37(d, J=6.04㎐, 2H), 3.68(s, 3H), 7.14(d, J=8.06㎐, 1H), 7.25(dd, J=8.06, 2.01㎐, 1H), 7.47(d, J=2.01㎐, 1H)
(표제 화합물의 디아스테레오머 화합물 B)
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.97(s, 9H), 1.41-1.46(m, 7H), 2.00-2.15(m, 2H), 2.30-2.41(m, 1H), 2.63-2.68(m, 3H), 2.81(d, J=9.67㎐, 1H), 3.41(s, 3H), 3.50(d, J=6.04㎐, 2H), 7.13(d, J=8.06㎐, 1H), 7.22(dd, J=8.06, 2.01㎐, 1H), 7.40(d, J=2.01㎐, 1H)
제6 공정
(R)-3-아미노-2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-시클로부틸]-3-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-부틸산메틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00246
(R)-3-아미노-3-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-(3-히드록시메틸-시클로부틸)-부틸산메틸에스테르의 디아스테레오머 화합물 A(57.0㎎)를 디메틸포름아미드(1.0mL)와 혼합하고, 실온 하에서, t-부틸디메틸클로로실란(34.3㎎)과 이미다졸(15.5㎎)을 가했다. 16.5시간 교반한 후, 아세트산에틸과 물을 가하고, 분층했다. 유기층을 물(3회), 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:4)로 정제함으로써, 표제 화합물의 디아스테레오머 화합물 A(68.6㎎)를 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.04(s, 6H), 0.79-0.88(m, 1H), 0.85(s, 9H), 0.97(s, 9H), 1.29-1.36(m, 1H), 1.40(s, 3H), 1.42-1.50(m, 3H), 1.84-1.92(m, 1H), 2.06-2.15(m, 1H), 2.38-2.49(m, 1H), 2.63-2.67(m, 2H), 2.78(d, J=9.67㎐, 1H), 3.31(d, J=5.64㎐, 2H), 3.68(s, 3H), 7.13(d, J=8.06㎐, 1H), 7.26-7.24(m, 1H), 7.45(d, J=2.01㎐, 1H)
(R)-3-아미노-3-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-(3-히드록시메틸-시클로부틸)-부틸산메틸에스테르의 디아스테레오머 화합물 B(60.0㎎)를 (R)-3-아미노-3-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-(3-히드록시메틸-시클로부틸)-부틸산메틸에스테르의 디아스테레오머 화합물 A와 마찬가지로 처리함으로써, 표제 화합물의 디아스테레오머 화합물 B(65.0㎎)를 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.02(s, 6H), 0.89(s, 9H), 0.97(s, 9H), 1.38-1.45(m, 6H), 1.50-1.58(m, 1H), 1.92-2.03(m, 2H), 2.24-2.32(m, 1H), 2.57-2.66(m, 3H), 2.79(d, J=9.67㎐, 1H), 3.40(s, 3H), 3.44(dd, J=5.64, 1.61㎐, 2H), 7.12(d, J=8.06㎐, 1H), 7.22(dd, J=8.06, 2.01㎐, 1H), 7.40(d, J=2.01㎐, 1H)
제7 공정
(R)-2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-시클로부틸]-3-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-3-(4-니트로-페녹시카르보닐아미노)-부틸산메틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00247
(R)-3-아미노-2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-시클로부틸]-3-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-부틸산메틸에스테르의 디아스테레오머 화합물 A(31.3㎎)와 디아스테레오머 화합물 B(28.0㎎)를 클로로포름(1.5mL)과 혼합하고, 실온 하에서, 디이소프로필에틸아민(0.0434mL)과 클로로포름산 p-니트로페닐에스테르(50.4㎎)의 클로로포름(0.5mL) 용액을 가했다. 반응액을 3시간 교반한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 박층 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:6)로 정제함으로써, 표제 화합물(51.4㎎)을 얻었다.
제8 공정
(R)-2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-시클로부틸]-3-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-3-(3-플루오로-3-메틸-시클로부틸옥시카르보닐아미노)-부틸산메틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00248
(R)-2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-시클로부틸]-3-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-3-(4-니트로-페녹시카르보닐아미노)-부틸산메틸에스테르(51.4㎎)를 클로로포름(1.0mL)과 혼합하고, 3,3-디플루오로시클로부틸아민염산염(32.9㎎)과 트리에틸아민(0.0478mL)을 가했다. 60℃ 하에서, 반응액을 17.5시간 교반한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:8→1:6)로 정제함으로써, 표제 화합물(51.3㎎)을 얻었다.
제9 공정
(R)-5-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-시클로부틸]-6-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-3-(3,3-디플루오로-시클로부틸)-6-메틸-디히드로-피리미딘-2,4-디온
Figure 112017065058309-pct00249
아르곤 가스 분위기 하에서, (R)-2-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-시클로부틸]-3-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-3-(3-플루오로-3-메틸-시클로부틸옥시카르보닐아미노)-부틸산메틸에스테르(51.3㎎)를 테트라히드로푸란(2.0mL)과 혼합하고, 빙냉 하에서, 칼륨t-부톡시드(12.8㎎)를 가했다. 빙냉 하에서, 반응액을 40분간 교반한 후, 물을 가했다. 반응액에 아세트산에틸을 가하고, 분층했다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 박층 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:4)로 정제함으로써, 표제 화합물(36.0㎎)을 디아스테레오머의 혼합물로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)-0.03-0.04(m, 6H), 0.85-0.91(m, 9H), 0.97-0.98(m, 9H), 1.40-1.65(m, 6H), 1.76-2.23(m, 3H), 2.54-2.89(m, 6H), 3.05-3.19(m, 1H), 3.29-3.52(m, 4H), 4.70-4.98(m, 1H), 5.40(brs, 1H), 7.28-7.06(m, 3H)
제10 공정
(S)-4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-1-(3,3-디플루오로-시클로부틸)-5-(3-히드록시메틸-시클로부틸)-4-메틸-3,4-디히드로-1H-피리미딘-2-온
Figure 112017065058309-pct00250
아르곤 가스 분위기 하에서, 비스(시클로펜타디에닐)지르코늄(IV)클로라이드히드리드(73.6㎎)를 테트라히드로푸란(3.0mL)과 혼합했다. 이 현탁액에 실온 하에서, (R)-5-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-시클로부틸]-6-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-3-(3,3-디플루오로-시클로부틸)-6-메틸-디히드로-피리미딘-2,4-디온(36.0㎎)의 테트라히드로푸란(6.0ml) 용액을 가하고, 교반했다. 반응액에 비스(시클로펜타디에닐)지르코늄(IV)클로라이드히드리드(75.0㎎)를 추가하고, 20시간 교반했다. 실온 하에서, 반응액에 2N 염산(1.0mL)을 가했다. 반응액을 3일간 교반한 후, 아세트산에틸과 물을 가하고, 분층했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 박층 실리카겔 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=1:15)로 정제함으로써, 표제 화합물(10.6㎎)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.98(s, 9H), 1.34-1.47(m, 3H), 1.58-1.70(m, 5H), 2.09-2.28(m, 2H), 2.39-2.48(m, 1H), 2.65-2.69(m, 2H), 2.76-2.89(m, 2H), 2.93-3.03(m, 2H), 3.49(d, J=5.64㎐, 2H), 4.76-4.70(m, 1H), 4.87(s, 1H), 5.89(d, J=1.21㎐, 1H), 7.17(d, J=8.06㎐, 1H), 7.20(dd, J=8.06, 1.61㎐, 1H), 7.34(d, J=1.61㎐, 1H)
제11 공정
3-[(S)-4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-1-(3,3-디플루오로-시클로부틸)-4-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리미딘-5-일]-시클로부탄산
Figure 112017065058309-pct00251
(S)-4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-1-(3,3-디플루오로-시클로부틸)-5-(3-히드록시메틸-시클로부틸)-4-메틸-3,4-디히드로-1H-피리미딘-2-온(10.6㎎)을 클로로포름(0.5ml)과 혼합하고, 빙냉 하에서, 데스-마틴(Dess-Martin) 시약(15.9㎎)을 가했다. 빙냉 하에서, 반응액을 20분간 교반한 후, 10wt/v% 아황산나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸을 가했다. 분층한 후, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 t-부탄올(0.7mL)과 아세토니트릴(1.4mL)에 혼합하고, 실온 하에서, 1M 인산이수소나트륨 수용액(0.22mL), 2-메틸-2-부텐, 아염소산나트륨(3.8㎎)의 수용액(0.25mL)을 가했다. 실온 하에서, 반응액을 15.5시간 교반한 후, 10wt/v% 아황산나트륨 수용액, 2N 염산을 순차적으로 가하고, 아세트산에틸을 가했다. 분층한 후, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 박층 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름=1:10)로 정제함으로써, 표제 화합물(7.5㎎)을 얻었다.
실시예 258
제1 공정
1-(4-브로모-2-클로로-페닐)-3-이소프로필-시클로부탄올
Figure 112017065058309-pct00252
4-브로모-2-클로로-1-요오도벤젠(3.68g)을 테트라히드로푸란(17.8mL)에 혼합했다. -30℃에서, 반응액에 2M 이소프로필마그네슘클로라이드/테트라히드로푸란(5.8mL)을 적하하고, 반응액을 -30℃에서 40분 교반했다. 반응액에 0.6M 란탄클로라이드비스(리튬클로라이드) 착체/테트라히드로푸란(4.5mL)을 적하, 계속해서 3-이소프로필-시클로부타논(1.00g)을 테트라히드로푸란(8.9mL)에 혼합한 용액을 적하하고, 반응액을 -30℃에서 4시간 교반했다. 반응액에 20% 염화암모늄 수용액을 가한 후, tert-부틸메틸에테르로 추출했다. 유기층을 20% 염화암모늄 수용액, 물, 20% 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=0:100→10:90)로 정제함으로써, 표제 화합물(2.72g)을 시스체와 트랜스체의 혼합물로서 얻었다.
제2 공정
4-브로모-2-클로로-1-(3-이소프로필-시클로부트-1-에닐)-벤젠
Figure 112017065058309-pct00253
1-(4-브로모-2-클로로-페닐)-3-이소프로필-시클로부탄올(2.42g) 및 펜타플루오로아닐리늄트리플루오로메탄술포네이트(133㎎)를 톨루엔(16.0mL)에 혼합했다. 반응액을 80℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산)로 정제함으로써, 표제 화합물(2.02g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.95(d, J=6.70㎐, 3H), 0.98(d, J=6.47㎐, 3H), 1.59-1.68(m, 1H), 2.42-2.52(m, 2H), 2.91(dd, J=12.72, 4.39㎐, 1H), 6.74(s, 1H), 7.12(d, J=8.32㎐, 1H), 7.34(dd, J=8.32, 1.97㎐, 1H), 7.50(d, J=1.97㎐, 1H)
제3 공정
4-브로모-2-클로로-1-(3-이소프로필-시클로부틸)-벤젠
Figure 112017065058309-pct00254
4-브로모-2-클로로-1-(3-이소프로필-시클로부트-1-에닐)-벤젠(2.02g)을 테트라히드로푸란(10.0mL) 및 메탄올(10.0mL)의 혼합액에 혼합했다. 반응액에 5w/w% 로듐/활성탄(203㎎)을 가하고, 1atm의 수소 가스 분위기 하에서, 반응액을 3시간 교반했다. 로듐/활성탄을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산)로 정제함으로써, 표제 화합물(1.94g)을 얻었다. 시클로부탄환 위의 치환기의 상대 배치는 NOESY 측정에 의해 시스(cis) 배치라고 추정했다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.83(d, J=6.70㎐, 6H), 1.37-1.46(m, 1H), 1.59-1.68(m, 2H), 1.85-1.96(m, 1H), 2.46-2.54(m, 2H), 3.39-3.48(m, 1H), 7.11(d, J=8.27㎐, 1H), 7.34(dd, J=8.27, 2.03㎐, 1H), 7.46(d, J=2.03㎐, 1H)
제4 공정
1-[3-클로로-4-(3-이소프로필-시클로부틸)-페닐]-에타논
Figure 112017065058309-pct00255
아르곤 가스 분위기 하에서, 4-브로모-2-클로로-1-(3-이소프로필-시클로부틸)-벤젠(1.85g), 아세트산팔라듐(30㎎) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(103㎎)을 2-에톡시에탄올(13.0mL)에 혼합했다. 반응액을 실온에서 10분 교반한 후, 반응액에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.8mL) 및 에틸렌글리콜모노비닐에테르(1.8mL)를 가했다. 이 반응액을 145℃에서 2.5시간 교반했다. 빙냉 하에서, 반응액에 6M 염산(3.2mL)을 가하고, 반응액을 실온에서 철야 교반했다. 반응액에 물을 가한 후, tert-부틸메틸에테르로 추출했다. 유기층을 물, 25% 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=0:100→10:90)로 정제함으로써, 표제 화합물(1.24g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.84(d, J=6.70㎐, 6H), 1.43(d, J=34.91㎐, 1H), 1.70(d, J=36.07㎐, 2H), 1.94(d, J=42.08㎐, 1H), 2.54-2.58(m, 2H), 2.57(s, 3H), 3.50-3.59(m, 1H), 7.35(d, J=7.98㎐, 1H), 7.80(dd, J=7.98, 1.74㎐, 1H), 7.89(d, J=1.74㎐, 1H)
제5 공정
3-{(S)-4-[3-클로로-4-(3-이소프로필-시클로부틸)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-프로피온산
Figure 112017065058309-pct00256
1-[3-클로로-4-(3-이소프로필-시클로부틸)-페닐]-에타논을 원료로 하여 실시예 87(광학 활성 술핀아미드를 사용한 제조법) 제5 내지 제11 공정과 마찬가지로 반응을 실시함으로써, 표제 화합물(73㎎)을 얻었다.
실시예 271
(제1 공정)
4-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-트리플루오로메틸-벤조산
Figure 112017065058309-pct00257
아르곤 가스 분위기 하에서, 4-브로모-3-트리플루오로메틸-벤조산(5.2g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(678㎎) 및 요오드화구리(185㎎)를 N-메틸피롤리돈(32mL)에 혼합했다. 반응계 내를 진공으로 하고, 아르곤 치환하는 조작을 3회 반복한 후, 디이소프로필아민(10.9mL), 3,3-디메틸-부트-1-인(3.55mL)을 가했다. 반응액을 60℃에서 철야 교반한 후, 실온까지 승온하여 반응액에 톨루엔(30mL)을 가했다. 그 후 2M 수산화나트륨 수용액(12mL), 물을 가하고 톨루엔으로 추출했다. 얻어진 수층에 6M 염산 수용액(20mL)을 가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸을 가하고 분층했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=90:10)로 정제했다. 얻어진 고체에 헥산을 가하고, 얻어진 슬러리를 교반한 후 여과 취출하여, 표제 화합물(2.4g)을 얻었다. 또한, 여과액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:9→10:0)로 정제함으로써, 표제 화합물(1.47g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)1.33(s, 9H), 7.57-7.62(m, 1H), 8.12-8.17(m, 1H), 8.32-8.35(m, 1H)
(제2 공정)
4-(3,3-디메틸-부틸)-3-트리플루오로메틸-벤조산
Figure 112017065058309-pct00258
4-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-3-트리플루오로메틸-벤조산(3.9g)을 메탄올(40mL)에 혼합했다. 혼합액에 5w/w% 백금/활성탄(1.16g)을 가하고, 1기압의 수소 가스 분위기 하에서, 반응액을 2일간 철야 교반했다. 반응액으로부터 백금/활성탄을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축하여 표제 화합물(7.32g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.97(s, 9H), 1.44-1.52(m, 2H), 2.76-2.84(m, 2H), 7.39-7.45(m, 1H), 8.12-8.18(m, 1H), 8.34(brs, 1H)
(제3 공정)
4-(3,3-디메틸-부틸)-N-메톡시-N-메틸-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure 112017065058309-pct00259
4-(3,3-디메틸-부틸)-3-트리플루오로메틸-벤조산 조생성물(3.78g), N,O-디메틸히드록실아민염산염(1.48g), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(211㎎) 및 탄산수소나트륨(1.28g)을 N,N-디메틸포름아미드(22mL)에 혼합했다. 그 후 WSCㆍHCl(3.04g)을 가하고, 실온에서 3시간 교반후 철야 실온 정치를 했다. 반응액에 물, 헥산, 아세트산에틸을 가하고 분층한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출했다. 유기층을 변성 에탄올 용액으로 공비한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=8:92→1:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(4.29g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.96(s, 9H), 1.44-1.50(m, 2H), 2.72-2.79(m, 2H), 3.36(s, 3H), 3.54(s, 3H), 7.31-7.36(m, 1H), 7.76-7.81(m, 1H), 7.95-7.98(m, 1H)
(제4 공정)
1-[4-(3,3-디메틸-부틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-에타논
Figure 112017065058309-pct00260
4-(3,3-디메틸-부틸)-N-메톡시-N-메틸-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드(4.29g)를 테트라히드로푸란(25mL)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 0.91M 메틸마그네슘브로마이드/테트라히드로푸란 용액(22.3mL)을 적하하고, 반응액을 빙냉 하에서 40분 교반했다. 빙냉 하에서, 반응액에 1M 염산(32mL), 물을 적하하고, 계속해서 아세트산에틸을 가했다. 혼합액을 분층한 후, 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조했다. 황산마그네슘을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축하여 표제 화합물(3.6g)을 얻었다.
(제5 공정)
4-{(S)-4-[4-(3,3-디메틸-부틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-벤조산
Figure 112017065058309-pct00261
1-[4-(3,3-디메틸-부틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-에타논을 원료로 하여 실시예 87(광학 활성 술핀아미드를 사용한 제조법)의 제5 내지 제11 공정과 마찬가지로 반응을 실시함으로써, 표제 화합물(29㎎)을 얻었다.
실시예 281
제1 공정
(R)-2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-1,3-디메틸-부틸아민
Figure 112017065058309-pct00262
실시예 159(광학 활성 술핀아미드를 사용한 제조법)의 제1 내지 제2 공정에 준하여 제조한 (R)-3-아미노-3-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-이소프로필-부탄-1-올(1.98g)을 디메틸포름아미드(50ml)와 혼합하고, 이 혼합액에 빙냉 하에서, 클로로-t-부틸디페닐실란(2.36ml)과 이미다졸(620㎎)을 혼합했다. 반응액을 실온 하에서, 20시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 가하고, 분층했다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:n-헥산)로 정제함으로써, 표제 화합물(2.77g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.79(d, J=7.25㎐, 3H), 0.81(d, J=7.25㎐, 3H), 0.98(s, 9H), 1.06(s, 9H), 1.37(s, 3H), 1.43-1.47(m, 2H), 1.68-1.75(m, 1H), 1.79-1.82(m, 1H), 2.62-2.67(m, 2H), 3.81(d, J=5.24㎐, 2H), 7.10(d, J=8.06㎐, 1H), 7.18(dd, J=8.06, 2.01㎐, 1H), 7.37-7.46(m, 7H), 7.69-7.66(m, 4H)
제2 공정
6-(4-니트로-페녹시카르보닐아미노)-니코틴산메틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00263
6-아미노-니코틴산메틸에스테르(100㎎)를 디클로로메탄(5.0mL)과 테트라히드로푸란(3.0mL)과 혼합했다. 이 혼합액에 빙냉 하에서, 클로로포름산 p-니트로페닐에스테르(146㎎)와 피리딘(0.0798mL)을 가하고, 1시간 교반했다. 실온 하에서, 15분간 교반한 후, 고체를 여과 취출했다. 얻어진 고체를 물, 테트라히드로푸란, n-헥산으로 순차 세정한 후, 감압 건조함으로써, 표제 화합물(57.3㎎)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, DMSO-D6)3.76(s, 3H), 6.45(dd, J=8.87, 0.81㎐, 1H), 6.93(td, J=6.35, 3.90㎐, 2H), 7.82(dd, J=8.87, 2.82㎐, 1H), 8.12(td, J=6.35, 3.90㎐, 2H), 8.50(dd, J=2.42, 0.81㎐, 1H), 11.04(s, 1H)
제3 공정
6-(3-{(R)-2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-1,3-디메틸-부틸}-우레이도)-니코틴산메틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00264
(R)-2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-1,3-디메틸-부틸아민(71.7㎎)을 클로로포름(1.5ml)과 혼합하고, 이 혼합액으로 실온 하에서, 6-(4-니트로-페녹시카르보닐아미노)-니코틴산메틸에스테르(57.3㎎)와 트리에틸아민(0.0252ml)을 가했다. 반응액을 60℃에서 3시간 교반한 후, 농축했다. 잔사를 박층 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(105㎎)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.97(s, 9H), 0.99(s, 9H), 1.04(d, J=6.85㎐, 3H), 1.21(d, J=6.85㎐, 3H), 1.34-1.39(m, 2H), 1.78(s, 3H), 1.98-2.01(m, 1H), 2.11-2.18(m, 1H), 2.53-2.66(m, 2H), 3.47(dd, J=10.88, 4.03㎐, 1H), 3.67(dd, J=10.88, 8.87㎐, 1H), 3.93(s, 3H), 6.36(d, J=8.87㎐, 1H), 7.01(d, J=8.06㎐, 1H), 7.07(dd, J=8.06, 1.61㎐, 1H), 7.26-7.30(m, 3H), 7.33-7.42(m, 4H), 7.48(dd, J=8.06, 1.61㎐, 2H), 7.57(dd, J=7.66, 1.61㎐, 2H), 8.03(dd, J=8.87, 2.01㎐, 1H), 8.66(s, 1H), 8.73(d, J=2.01㎐, 1H), 10.05(s, 1H)
제4 공정
6-(3-{(R)-1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-히드록시메틸-1,3-디메틸-부틸}-우레이도)-니코틴산메틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00265
6-(3-{(R)-2-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-1,3-디메틸-부틸}-우레이도)-니코틴산메틸에스테르(105㎎)를 테트라히드로푸란(1.0ml)과 혼합했다. 이 혼합액에 실온 하에서, 테트라부틸암모늄플루오라이드에 1M 테트라히드로푸란 용액(0.191ml)을 가했다. 실온 하에서, 15시간 교반한 후, 농축했다. 잔사를 박층 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(62.0㎎)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.93(d, J=6.85㎐, 3H), 0.96(s, 9H), 1.15(d, J=6.85㎐, 3H), 1.43(dd, J=8.87, 8.46㎐, 2H), 1.87-1.90(m, 1H), 1.92(s, 3H), 2.12-2.19(m, 1H), 2.58-2.71(m, 2H), 3.61-3.72(m, 2H), 3.93(s, 3H), 6.39(d, J=8.46㎐, 1H), 7.16(d, J=8.06㎐, 1H), 7.23(dd, J=8.06, 2.01㎐, 1H), 7.39(d, J=2.01㎐, 1H), 8.05(dd, J=8.46, 2.42㎐, 1H), 8.79(d, J=2.42㎐, 1H), 8.97(s, 1H), 10.20(s, 1H)
제5 공정
6-{(S)-4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-니코틴산메틸에스테르
Figure 112017065058309-pct00266
6-(3-{(R)-1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-2-히드록시메틸-1,3-디메틸-부틸}-우레이도)-니코틴산메틸에스테르(62.0㎎) 및 요오도벤젠디아세테이트(43.6㎎)를 디클로로메탄(1.0mL)에 혼합했다. 빙냉 하에서, 반응액에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘1-옥실 자유 라디칼(1.9㎎)을 가하고, 반응액을 실온에서 18시간 교반했다. 빙냉 하에서, 반응액에 트리플루오로아세트산(0.0182mL)을 가한 후, 실온에서 4.5시간 교반했다. 실온 하에서, 반응액에 아황산나트륨 수용액을 가하고, 계속해서, 탄산수소나트륨 수용액을 가했다. 얻어진 혼합액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 박층 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제했다.
얻어진 화합물을 클로로포름과 혼합하고, 트리플루오로아세트산을 가했다. 반응액을 50℃에서 3.5시간 교반한 후, 농축했다. 잔사를 아세트산에틸과 혼합하고, 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과 제거 후, 여과액을 감압 농축하여 표제 화합물(22.5㎎)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)0.84(d, J=6.85㎐, 3H), 0.98(s, 9H), 1.17(d, J=6.85㎐, 3H), 1.42-1.46(m, 2H), 1.81(s, 3H), 1.95-2.02(m, 1H), 2.65-2.69(m, 2H), 3.95(s, 3H), 5.22(s, 1H), 7.19(d, J=8.06㎐, 1H), 7.30(dd, J=8.06, 2.01㎐, 1H), 7.39(s, 1H), 7.44(d, J=2.01㎐, 1H), 8.12(d, J=8.87㎐, 1H), 8.25(dd, J=8.87, 2.42㎐, 1H), 9.01(d, J=2.42㎐, 1H)
제6 공정
6-{(S)-4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-니코틴산염산염
Figure 112017065058309-pct00267
6-{(S)-4-[3-클로로-4-(3,3-디메틸-부틸)-페닐]-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일}-니코틴산메틸에스테르(22.5㎎)를 에탄올(1.0mL)과 테트라히드로푸란(0.25mL)에 혼합했다. 실온 하에서, 반응액에 2M 수산화나트륨 수용액(0.0465mL)을 적하하고, 반응액을 실온에서 14.5시간 교반했다. 반응액에 실온 하에서, 2M 염산을 가하고, 농축했다. 잔사에 아세트산에틸과 메탄올의 혼합액(아세트산에틸:메탄올=10:1)을 가하고, 불용물을 여과 분별했다. 여과액을 농축함으로써, 표제 화합물(22.0㎎)을 얻었다.
실시예 263 및 264
하기 반응식에 의해, 실시예 263 및 264의 화합물을 제조했다. 하기 반응 식 중, 3-[(S)-4-(4-브로모-3-클로로-페닐)-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-프로피온산에틸에스테르는 실시예 116의 제6 공정에서 합성했다.
Figure 112017065058309-pct00268
Figure 112017065058309-pct00269
식 중, GrubbsCat.2nd(제2세대 그럽스 촉매)는 (1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴)디클로로(페닐메틸렌)(트리시클로헥실포스핀)루테늄이다.
실시예 273
광학 활성 술핀산을 사용하여 이하와 같이 실시예 273의 화합물을 제조했다.
Figure 112017065058309-pct00270
Figure 112017065058309-pct00271
Figure 112017065058309-pct00272
실시예 292
하기 반응식에 의해, 실시예 292의 화합물을 제조했다.
Figure 112017065058309-pct00273
실시예 293 및 실시예 294
실시예 116의 클라이젠 반응을 사용한 제조법에 있어서의 제10 공정에서 얻어지는 브로모체와 2-메틸-부트-3-인-2-올(2-Methyl-but-3-yn-2-ol)을 사용하여, 실시예 293 및 실시예 294의 화합물을 제조했다.
Figure 112017065058309-pct00274
실시예 296
하기 반응식에 의해, 실시예 296의 화합물을 제조했다.
Figure 112017065058309-pct00275
실시예 298
하기 반응식에 의해, 실시예 298의 화합물을 제조했다. 하기 반응식 중, 3-[(S)-4-(4-브로모-3-클로로-페닐)-5-이소프로필-4-메틸-2-옥소-3,4-디히드로-2H-피리미딘-1-일]-프로피온산에틸에스테르는 실시예 116의 제6 공정에서 합성했다.
Figure 112017065058309-pct00276
실시예 316
(3,3-디플루오로-시클로부틸)-아세트산메틸에스테르((3,3-Difluoro-cyclobutyl)-acetic acid methyl ester)를 사용하여, 실시예 229의 제조 방법에 준하여, 이하와 같이 실시예 316의 화합물을 제조했다.
Figure 112017065058309-pct00277
Figure 112017065058309-pct00278
실시예 320
(3,3-디플루오로-시클로부틸)-아세트산메틸에스테르((3,3-Difluoro-cyclobutyl)-acetic acid methyl ester)를 사용하여, 실시예 271의 제조 방법에 준하여, 이하와 같이 실시예 320의 화합물을 제조했다.
Figure 112017065058309-pct00279
Figure 112017065058309-pct00280
전술한 실시예 87, 실시예 116, 실시예 154 또는 실시예 159의 광학 활성 술핀산아미드(즉, (S)-(-)-2-메틸-프로판-2-술핀산아미드)를 사용한 제조법에 준하여 하기 실시예의 화합물을 제조했다.
실시예 38, 실시예 113, 실시예 125, 실시예 126,
실시예 127, 실시예 137, 실시예 140, 실시예 147,
실시예 150, 실시예 157, 실시예 158, 실시예 161,
실시예 162, 실시예 163, 실시예 164, 실시예 165,
실시예 173, 실시예 175, 실시예 176, 실시예 177,
실시예 178, 실시예 179, 실시예 183, 실시예 185,
실시예 189
또한, 상기의 광학 활성 술핀산아미드 반응을 사용한 제조법에 준하여 하기 실시예의 화합물을 제조했다.
실시예 190 내지 실시예 357(단, 실시예 190, 실시예 191, 실시예 197, 실시예 198, 실시예 199, 실시예 200, 실시예 205, 실시예 212, 실시예 213 및 실시예 312를 제외한다)
전술한 실시예 87, 실시예 116 또는 실시예 130의 클라이젠 반응을 사용한 제조법에 준하여 하기 실시예의 화합물을 제조했다.
실시예 9, 실시예 12, 실시예 13, 실시예 14,
실시예 15, 실시예 16, 실시예 17, 실시예 18,
실시예 19, 실시예 20, 실시예 21, 실시예 22,
실시예 23, 실시예 24, 실시예 25, 실시예 26,
실시예 27, 실시예 28, 실시예 29, 실시예 30,
실시예 31, 실시예 32, 실시예 33, 실시예 34,
실시예 35, 실시예 36, 실시예 37, 실시예 38,
실시예 39, 실시예 40, 실시예 41, 실시예 42,
실시예 43, 실시예 44, 실시예 45, 실시예 46,
실시예 47, 실시예 48, 실시예 49, 실시예 50,
실시예 51, 실시예 52, 실시예 53, 실시예 54,
실시예 55, 실시예 56, 실시예 57, 실시예 58,
실시예 59, 실시예 60, 실시예 61, 실시예 63,
실시예 64, 실시예 65, 실시예 66, 실시예 67,
실시예 68, 실시예 69, 실시예 70, 실시예 71,
실시예 72, 실시예 73, 실시예 74, 실시예 75,
실시예 76, 실시예 77, 실시예 78, 실시예 79,
실시예 80, 실시예 81, 실시예 82, 실시예 83,
실시예 84, 실시예 85, 실시예 86, 실시예 88,
실시예 89, 실시예 90, 실시예 91, 실시예 92,
실시예 93, 실시예 94, 실시예 95, 실시예 96,
실시예 97, 실시예 98, 실시예 99, 실시예 100,
실시예 103, 실시예 104, 실시예 105, 실시예 106,
실시예 107, 실시예 108, 실시예 109, 실시예 110,
실시예 111, 실시예 112, 실시예 114, 실시예 115,
실시예 117, 실시예 118, 실시예 119, 실시예 120,
실시예 121, 실시예 122, 실시예 123, 실시예 124,
실시예 128, 실시예 129, 실시예 131, 실시예 132,
실시예 133, 실시예 134, 실시예 135, 실시예 136,
실시예 138, 실시예 139, 실시예 141, 실시예 142,
실시예 143, 실시예 144, 실시예 145, 실시예 146,
실시예 148, 실시예 149, 실시예 151, 실시예 152,
실시예 153, 실시예 155, 실시예 156, 실시예 160,
실시예 166, 실시예 167, 실시예 168, 실시예 169,
실시예 170, 실시예 171, 실시예 172, 실시예 174,
실시예 180, 실시예 181, 실시예 182, 실시예 184,
실시예 186, 실시예 188
또한, 상기의 클라이젠 반응을 사용한 제조법에 준하여 하기 실시예의 화합물을 제조했다.
실시예 190, 실시예 191, 실시예 197, 실시예 198,
실시예 199, 실시예 200, 실시예 205, 실시예 312
실시예 화합물이 광학 활성체인 경우는, 먼저, 라세미체인 중간체(예를 들어, 에틸에스테르 중간체)의 키랄 컬럼 분리 정제 등에 의해 목적하는 에난티오머를 얻었다.
예를 들어, 이하의 예를 들 수 있다(실시예 87ㆍ클라이젠 반응을 사용한 제조법의 제13, 14 공정을 참조).
Figure 112017065058309-pct00281
각 에난티오머의 절대 배치는 이하에 기초하여 추정했다:
1) 광학 활성 술핀산아미드를 사용한 제조법에서 얻어진 광학 활성체와, 클라이젠 반응을 사용한 제조법 및 키랄 컬럼을 사용한 분할 조작에 의해 얻어진 광학 활성체 사이에서, 키랄 컬럼의 유지 시간이 일치하는 것;
2) 본원 화합물의 메틸에스테르 중간체 또는 에틸에스테르 중간체 등의 키랄 컬럼의 유지 시간에 일정한 규칙성이 있는 것;
3) 본원 화합물의 각 에난티오머의 생물 활성값(시험예 1)의 강약에 일정한 규칙성이 있는 것;
및/또는
4) RORγ 안타고니스트 활성을 갖는 화합물(본원 화합물과 동일한 4-페닐-3,4-디히드로-1H-피리미딘-2-온 골격을 갖는 유연(類緣) 화합물)과 RORγ와의 공결정의 X선 구조 해석의 결과.
또한, 실시예 화합물이나 중간체의 일부에 대해서는, 단결정 X선 구조 해석으로부터 절대 배치를 결정했다.
실시예 5에 준하여, 비지넬리 반응을 사용하여, 하기 실시예의 화합물을 제조했다.
실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4,
실시예 6, 실시예 7, 실시예 8, 실시예 10,
실시예 11, 실시예 62, 실시예 101, 실시예 102,
실시예 187
이하의 표에, 상기와 같이 하여 제조한 실시예 화합물의 화학 구조 및 구조 정보를 나타낸다.
또한, 표 중, i)은 실시예 화합물의 입체 화학의 설명이고, ii)는 실시예 화합물에 있어서의 물리 데이터(키랄 컬럼의 유지 시간 등) 및 분석 조건, 또는 실시예 화합물의 에스테르체 등의 전구체 또는 중간체에 있어서의 물리 데이터(키랄 컬럼의 유지 시간 등) 및 분석 조건을 나타낸다.
표 중,
「키랄 컬럼 IA-3」은 다이셀사제의 CHIRALPAK IA-3 0.46㎝φ×15㎝이고, 「키랄 컬럼 IC」는 다이셀사제의 CHIRALPAK IC 0.46㎝φ×25㎝이고, 「키랄 컬럼 IF-3」은 다이셀사제의 CHIRALPAK IF-3 0.46㎝φ×15㎝이고, 「키랄 컬럼 AD-3R」은 다이셀사제의 CHIRALPAKAD-3R 0.46㎝φ×15㎝이고, 「키랄 컬럼 AS-3R」은 다이셀사제의 CHIRALPAKAS-3R 0.46㎝φ×15㎝이다.
표 중, 「JAIGEL-ODS-AP-A」는 니혼 분세키 고교 가부시키가이샤의 분석 컬럼 JAIGEL-ODS-AP-A, SP-120-10, φ6×25㎝이다.
표 중, 예를 들어 「키랄 컬럼 IC, IPA/헥산(Hexane)=3/7, 1ml/min, 유지 시간 8.1min」은 「측정에 사용한 키랄 컬럼, 이동상, 유속, 유지 시간」을 나타낸다. 「IPA」는 이소프로판올, 「Hex」 또는 「헥산」은 n-헥산이다. 「TFA」는 트리플루오로아세트산을 나타낸다.
표 중, 예를 들어 「실시예 32의 메틸에스테르체의 광학 순도는 >99%ee」는, 「실시예 32의 합성 전구체인 메틸에스테르체에 있어서, 키랄 컬럼을 사용한 HPLC 분석을 한 결과, 광학 순도가 >99%ee였다」는 것을 의미한다.
Figure 112017065058309-pct00282
하기 표 중, 실시예 38, 87 및 116의 키랄 컬럼을 사용한 HPLC 분석에 대해서는, 클라이젠 반응을 사용한 제조법에 의해 합성된 샘플을 사용하여 측정했다.
단, 비선광도 측정은 광학 활성 술핀산아미드를 사용한 제조법에 의해 합성된 샘플을 사용하여 측정했다.
표 중, 실시예 64, 실시예 278, 실시예 279 및 실시예 280은 각각 서로 다르고 이하의 이성체 화합물 중 어느 하나이다.
Figure 112017065058309-pct00283
Figure 112017065058309-pct00284
Figure 112017065058309-pct00285
Figure 112017065058309-pct00286
Figure 112017065058309-pct00287
Figure 112017065058309-pct00288
Figure 112017065058309-pct00289
Figure 112017065058309-pct00290
Figure 112017065058309-pct00291
Figure 112017065058309-pct00292
Figure 112017065058309-pct00293
Figure 112017065058309-pct00294
Figure 112017065058309-pct00295
Figure 112017065058309-pct00296
Figure 112017065058309-pct00297
Figure 112017065058309-pct00298
Figure 112017065058309-pct00299
Figure 112017065058309-pct00300
Figure 112017065058309-pct00301
Figure 112017065058309-pct00302
Figure 112017065058309-pct00303
Figure 112017065058309-pct00304
Figure 112017065058309-pct00305
Figure 112017065058309-pct00306
Figure 112017065058309-pct00307
Figure 112017065058309-pct00308
Figure 112017065058309-pct00309
Figure 112017065058309-pct00310
Figure 112017065058309-pct00311
Figure 112017065058309-pct00312
Figure 112017065058309-pct00313
Figure 112017065058309-pct00314
Figure 112017065058309-pct00315
Figure 112017065058309-pct00316
Figure 112017065058309-pct00317
Figure 112017065058309-pct00318
Figure 112017065058309-pct00319
Figure 112017065058309-pct00320
Figure 112017065058309-pct00321
Figure 112017065058309-pct00322
Figure 112017065058309-pct00323
Figure 112017065058309-pct00324
Figure 112017065058309-pct00325
Figure 112017065058309-pct00326
Figure 112017065058309-pct00327
Figure 112017065058309-pct00328
Figure 112017065058309-pct00329
Figure 112017065058309-pct00330
Figure 112017065058309-pct00331
Figure 112017065058309-pct00332
Figure 112017065058309-pct00333
Figure 112017065058309-pct00334
Figure 112017065058309-pct00335
Figure 112017065058309-pct00336
Figure 112017065058309-pct00337
Figure 112017065058309-pct00338
Figure 112017065058309-pct00339
Figure 112017065058309-pct00340
Figure 112017065058309-pct00341
Figure 112017065058309-pct00342
Figure 112017065058309-pct00343
Figure 112017065058309-pct00344
Figure 112017065058309-pct00345
Figure 112017065058309-pct00346
Figure 112017065058309-pct00347
Figure 112017065058309-pct00348
Figure 112017065058309-pct00349
Figure 112017065058309-pct00350
Figure 112017065058309-pct00351
Figure 112017065058309-pct00352
하기 표 중, 실시예 38, 87 및 116의 화합물에 대해서는, 클라이젠 반응을 사용한 제조법에 의해 합성된 샘플을 사용하여 측정했다.
Figure 112017065058309-pct00353
Figure 112017065058309-pct00354
Figure 112017065058309-pct00355
Figure 112017065058309-pct00356
Figure 112017065058309-pct00357
Figure 112017065058309-pct00358
Figure 112017065058309-pct00359
Figure 112017065058309-pct00360
Figure 112017065058309-pct00361
Figure 112017065058309-pct00362
Figure 112017065058309-pct00363
Figure 112017065058309-pct00364
Figure 112017065058309-pct00365
Figure 112017065058309-pct00366
Figure 112017065058309-pct00367
Figure 112017065058309-pct00368
Figure 112017065058309-pct00369
Figure 112017065058309-pct00370
Figure 112017065058309-pct00371
Figure 112017065058309-pct00372
Figure 112017065058309-pct00373
Figure 112017065058309-pct00374
Figure 112017065058309-pct00375
Figure 112017065058309-pct00376
Figure 112017065058309-pct00377
Figure 112017065058309-pct00378
Figure 112017065058309-pct00379
Figure 112017065058309-pct00380
Figure 112017065058309-pct00381
Figure 112017065058309-pct00382
Figure 112017065058309-pct00383
Figure 112017065058309-pct00384
Figure 112017065058309-pct00385
Figure 112017065058309-pct00386
Figure 112017065058309-pct00387
Figure 112017065058309-pct00388
Figure 112017065058309-pct00389
Figure 112017065058309-pct00390
Figure 112017065058309-pct00391
Figure 112017065058309-pct00392
Figure 112017065058309-pct00393
Figure 112017065058309-pct00394
Figure 112017065058309-pct00395
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Figure 112017065058309-pct00397
Figure 112017065058309-pct00398
Figure 112017065058309-pct00399
Figure 112017065058309-pct00400
Figure 112017065058309-pct00401
Figure 112017065058309-pct00402
Figure 112017065058309-pct00403
Figure 112017065058309-pct00404
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Figure 112017065058309-pct00406
Figure 112017065058309-pct00407
Figure 112017065058309-pct00408
Figure 112017065058309-pct00409
Figure 112017065058309-pct00410
Figure 112017065058309-pct00411
Figure 112017065058309-pct00412
Figure 112017065058309-pct00413
Figure 112017065058309-pct00414
Figure 112017065058309-pct00415
Figure 112017065058309-pct00416
Figure 112017065058309-pct00417
Figure 112017065058309-pct00418
Figure 112017065058309-pct00419
Figure 112017065058309-pct00420
Figure 112017065058309-pct00421
Figure 112017065058309-pct00422
Figure 112017065058309-pct00423
Figure 112017065058309-pct00424
본 발명의 제제예로서는, 하기의 제제를 들 수 있다. 그러나, 본 발명은 이들 제제예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제제예 1(캡슐의 제조)
1) 실시예 1의 화합물 30㎎
2) 미결정 셀룰로오스 10㎎
3) 유당 19㎎
4) 스테아르산마그네슘 1㎎
1), 2), 3) 및 4)를 혼합하고, 젤라틴 캡슐에 충전한다.
제제예 2(정제의 제조)
1) 실시예 1의 화합물 10g
2) 유당 50g
3) 옥수수 전분 15g
4) 카르멜로오스칼슘 44g
5) 스테아르산마그네슘 1g
1), 2) 및 3)의 전량 및 30g의 4)를 물로 혼합하고, 진공 건조 후, 정립(整粒)을 행한다. 이 정립 분말에 14g의 4) 및 1g의 5)를 혼합하고, 타정기에 의해 타정한다. 이와 같이 하여, 1정당 실시예 1의 화합물 10㎎을 함유하는 정제 1000정을 얻는다.
시험예 1
본 발명의 대표적 화합물에 대하여 그의 약리 작용을 조사했다.
인비트로(in vitro)에 있어서의 RORγ 전사 활성 저해 측정
피검 물질의 RORγ 전사 활성 저해 작용은 이하의 리포터 유전자 분석을 사용하여 평가했다.
인간 RORγ(진뱅크(Genbank) 등록 번호 NM_005060.3), 그리고 마우스 RORγ(진뱅크(Genbank) 등록 번호 NM_011281.2)의 서열 정보를 기초로, 인간 및 마우스 RORγ의 리간드 결합 부위(Ligand Binding Domain(LBD))를 인코딩하는 cDNA를 취득했다(LBD 서열: 인간 RORγ의 경우, 253번째 세린 잔기부터 518번째 리신 잔기까지; 마우스 RORγ의 경우, 251번째 이소류신 잔기부터 516번째 리신 잔기까지).
인간 및 마우스 RORγ의 LBD cDNA를 GAL4 DNA 결합 도메인 융합 단백 발현 벡터인 pFA-CMV 벡터(Strategene사)에 삽입했다. 이후, 구축한 플라스미드는 각각 GAL4-hRORγ 플라스미드, GAL4-mRORγ 플라스미드라고 칭한다.
GAL4-hRORγ 플라스미드 혹은 GAL4-mRORγ 플라스미드를, GAL4 의존적으로 반디-루시페라아제를 발현하는 리포터 플라스미드인 pG5-Luc(Promega사)와 함께 차이니즈 햄스터 난소 세포(CHO 세포)에 일과성으로 도입했다.
GAL4-hRORγ 플라스미드, 또는 GAL4-mRORγ 플라스미드와 pG5-Luc 플라스미드의 CHO 세포로의 도입은 TransIT(등록 상표) CHO 형질감염 시약(transfection reagent)(Mirus사)을 사용했다. 시험 전날에, 10%(v/v) 소태아 혈청을 포함하는 HAM F-12 영양(Nutrient) 배지에서 CHO 세포를 현탁하여 6×106 세포씩, 175㎠ 세포 배양용 플라스크에 파종했다. 15mL 튜브 내에서, 54μL의 TransIT(등록 상표)-CHO 시약(Reagent)을 1.16mL의 소태아 혈청을 포함하지 않은 HAM F-12 영양(Nutrient) 배지에 가했다. 이 용액을 잘 혼합하고, 실온에서 10분간 인큐베이션했다. 이것에, 400ng의 GAL4-hRORγ 플라스미드, 9000ng의 pG5-Luc 플라스미드, 8600ng의 pcDNA3 플라스미드를 포함한 플라스미드 용액 36μL를 가하여 온화하게 혼합했다. 또한, 마우스 분석의 경우, 250ng의 GAL4-mRORγ 플라스미드, 9000ng의 pG5-Luc 플라스미드, 8750ng의 pcDNA3 플라스미드를 포함한 플라스미드 용액을 대신에 첨가했다. 혼합액을 실온 10분간 인큐베이션했다. CHO 모조 시약(Mojo Reagent)을 9μL씩 각 튜브에 첨가하고, 온화하게 혼합했다. 튜브를 실온 10분간 인큐베이션했다. 제작한 형질감염 시약 용액을 세포에 첨가했다. 37℃, 5% CO2에서 4시간 배양 후, 트립신 처리에 의해, 플라스미드 도입 CHO 세포를 회수했다. 10%(v/v) 소태아 혈청을 포함하는 HAM F-12 영양(Nutrient) 배지에 세포를 현탁하고, 8,000셀(cells)/50μL/웰(well)씩 384 웰 백색 플레이트에 파종했다. 플레이트는 1시간 실온에서 정치 후, 37℃, 5% CO2에서 다시 3시간 배양했다. 피검 물질은 10mM의 농도로 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해시켜, 사용 직전에 배지로 희석하여 임의의 8용량으로 세포에 첨가했다. 최종의 DMSO 농도는 0.2%(v/v)로 했다. 피검 물질 첨가 후, 세포를 37℃, 5% CO2에서 2일간 배양했다.
세포 생존율은 Resazurin(레사주린)(invitrogen사)에 의한 형광법을 사용하여 측정했다. 피검 물질 첨가 2일 후에, Resazurin을 20μM이 되도록 배지로 희석했다. 희석한 Resazurin 용액을 10μL씩 384 웰 플레이트에 첨가했다. 첨가 후 바로, 여기 파장 570㎚를 사용하여 615㎚의 형광을 측정했다(0시간 값). 37℃, 5% CO2에서 2시간 배양 후, 재차, 여기 파장 570㎚를 사용하여 615㎚의 형광을 측정했다(2시간 값). 측정한 2시간 값에서 0시간 값을 뺀 형광 카운트(2h-0h)를 산출했다. 또한, 피검 물질 처리 후의 세포 생존율은 0.2% DMSO만으로 처리한 세포의 형광 카운트(2h-0h)를 100%로 한 %-of-control로 표현했다. 70% 이하의 세포 생존율을 나타낸 경우, 피검 물질이 세포 독성을 갖는다고 판단했다.
RORγ 전사 활성은 스테디라이트 HTS 리포터 유전자 분석 시스템(SteadyLite HTS Reporter Gene Assay System)(Perkin Elmer사)을 사용하여, 세포 중의 루시페라아제 활성을 지표로 측정했다. StedyLite 시약을 연장(Extension) 시약(10mM 트리신(Tricine), 0.2%(w/v) 소혈청 알부민, 0.02%(v/v) Tween-20)으로 5배 희석하여 루시페라아제 기질 용액을 제작했다. Resazurin에 의한 세포 생존율 측정 후, 플레이트 내의 배지를 제거하고 루시페라아제 기질 용액을 첨가했다. 실온에서 10분간 인큐베이션한 후, 마이크로플레이트 리더를 사용하여, 각 웰의 발광을 측정했다. 0.2% DMSO만으로 처리한 용매 대조 웰의 발광 카운트를 100%로 하고, 피검 물질 처리 후의 루시페라아제 활성을 %-of-control로서 산출했다. 피검 물질의 EC50값은 그래프 패드 프리즘(Graph Pad Prism)을 사용한 커브 피팅으로 산출했다. 또한, 세포 독성을 갖는 농도에서의 발광 카운트는 데이터 해석으로부터 제외했다.
결과를 이하의 표에 나타낸다.
또한, 표 중의 (%)는 0.2% DMSO만으로 처리한 용매 대조를 100%로 했을 때의 화합물 처리 후의 활성을 % of control로서 산출한 값이다.
하기 표 중, 실시예 38, 87 및 116의 화합물에 대해서는, 클라이젠 반응을 사용한 제조법에 의해 합성된 샘플을 사용하여 측정했다.
Figure 112017065058309-pct00425
Figure 112017065058309-pct00426
Figure 112017065058309-pct00427
Figure 112017065058309-pct00428
Figure 112017065058309-pct00429
Figure 112017065058309-pct00430
Figure 112017065058309-pct00431
Figure 112017065058309-pct00432
Figure 112017065058309-pct00433
Figure 112017065058309-pct00434
Figure 112017065058309-pct00435
Figure 112017065058309-pct00436
Figure 112017065058309-pct00437
식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 자기 면역 질환(관절 류머티즘, 건선, 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염 등), 다발성 경화증, 전신성 에리테마토데스, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증, I형 당뇨병 및 이식편대숙주병 등), 알레르기성 질환(천식 등), 드라이 아이, 섬유증(폐섬유증 및 원발성 담즙성 간경변 등) 및 대사성 질환(당뇨병 등)의 치료 또는 예방에 유용하다.

Claims (37)

  1. 식 [I]의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112017065058309-pct00438

    [식 중,
    R1은,
    (1) C4- 8알킬,
    (2) 1개의 히드록시로 치환된 C3- 8알킬,
    (3) 1개의 할로겐으로 치환된 C4- 8알킬,
    (4) C4- 8알케닐,
    (5) C4- 8알키닐,
    (6) 1개의 트리플루오로메틸로 치환된 C3- 7알킬,
    (7) 그룹 Xa1에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 5알킬,
    (8) C3- 6알콕시,
    (9) 1개의 트리플루오로메틸로 치환된 C2- 7알콕시,
    (10) 그룹 Xa2에서 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 3알콕시,
    (11) C4- 6시클로알킬,
    (12) 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 2개의 C1- 5알킬로 치환된 C3- 6시클로알킬,
    (13) 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 2개의 C1- 4알킬로 치환되어도 되는 C5-6시클로알케닐,
    (14) 스피로C6 - 11시클로알킬,
    (15) C1- 3알콕시카르보닐,
    (16) C3- 6알킬술파닐,
    (17) C3- 6알킬술피닐,
    (18) C3- 6알킬술포닐,
    (19) C3- 6시클로알킬술파닐,
    (20) C3- 6시클로알킬술피닐,
    (21) C3- 6시클로알킬술포닐,
    (22) 시클로부틸리덴메틸,
    (23) 시클로펜틸리덴메틸,
    (24) 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 2개의 C1- 3알킬로 치환되어도 되는 시클로헥실리덴메틸,
    (25) 테트라히드로피란-4-일리덴메틸,
    (26) 동일한 1개 내지 2개의 할로겐으로 치환된 C3- 6시클로알킬,
    또는
    (27) 동일한 1개 내지 2개의 할로겐으로 치환된 C5- 6시클로알케닐이고
    ;
    그룹 Xa1은,
    (a) 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 3개의 C1- 5알킬로 치환되어도 되는 C3- 6시클로알킬,
    (b) 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 2개의 할로겐으로 치환된 C3- 6시클로알킬,
    (c) 페닐,
    (d) C2- 4알콕시,
    (e) 트리메틸실릴,
    (f) 카르복시 및
    (g) 테트라히드로피란-4-일이고;
    그룹 Xa2는,
    (a) C3- 6시클로알킬,
    (b) 페닐 및
    (c) C1- 4알콕시이고;
    R2는,
    (1) 할로겐,
    (2) C1- 6알킬,
    (3) 페닐로 치환되어도 되는 C1- 3알콕시 또는
    (4) 트리플루오로메틸이고;
    n은 0, 1 또는 2의 정수이고, n이 2인 경우, R2는 서로 달라도 되고; 혹은,
    R1과 R2는, 그들이 결합하고 있는 벤젠환과 하나가 되어, 인다닐을 형성해도 되고, 해당 인다닐은 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 2개의 C1- 6알킬로 치환되어도 되고;
    R3은,
    (1) -Yb-COO-R30,
    (2) 1개의 히드록시로 치환되어도 되는 C1- 6알킬,
    (3) 1개의 C1- 4알콕시로 치환된 C1- 6알킬,
    (4) 1개의 C1- 4알킬술포닐로 치환된 C1- 6알킬,
    (5) 그룹 Xb에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 3개의 치환기로 치환되어도 되는 C3-6시클로알킬,
    (6)
    Figure 112017065058309-pct00439

    (7)
    Figure 112017065058309-pct00440

    (8) 페닐,
    (9)
    Figure 112017065058309-pct00441

    또는
    (10) C2- 3알케닐이고;
    Yb는,
    (a) C1- 6알킬렌,
    (b) C3- 6시클로알킬렌,
    (c) 페닐렌,
    (d) 피리딘디일 또는
    (e)
    Figure 112017065058309-pct00442

    이고;
    R30은,
    (a) 수소 또는 (b) C1- 4알킬이고;
    그룹 Xb는,
    (a) 할로겐,
    (b) C1- 6알킬,
    (c) 1개의 히드록시로 치환된 C1- 3알킬,
    (d) 1개의 C1- 3알콕시로 치환된 C1- 3알킬 및
    (e) C1- 3알콕시이고;
    R4는,
    (1) 수소 또는 (2) 메틸이고;
    R5는,
    (1) -Yc-COO-R50,
    (2) 수소,
    (3) 1개의 C1- 3알콕시로 치환되어도 되는 C1- 4알킬,
    (4) 1개의 아미드로 치환된 C1- 4알킬,
    (5) 동일하거나 또는 상이한 2개의 할로겐으로 치환된 1개의 C3- 6시클로알킬로 치환된 C1-3알킬,
    (6) 1개의 히드록시C1 - 4알킬로 치환되어도 되는 C3- 6시클로알킬,
    (7) 1개의 C1- 3알콕시로 치환된 C3- 6시클로알킬,
    (8) 1개의 C1- 3알콕시C1 - 3알킬로 치환된 C3- 6시클로알킬,
    (9) 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 2개의 할로겐으로 치환된 C3- 6시클로알킬,
    (10) 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 2개의 C1- 3알킬로 치환된 C3- 6시클로알킬,
    (11) 테트라히드로피란-4-일 또는
    (12) 피리딘-4-일이고;
    Yc는,
    (a) 1개의 히드록시로 치환되어도 되는 C1- 6알킬렌,
    (b) CH2-CH2-O-CH2 또는
    (c) (CH2)m-Yc1-(CH2)w이고;
    m은 0, 1 또는 2의 정수이고;
    w는 0, 1 또는 2의 정수이고;
    Yc1은,
    (a) 1개의 C1- 3알킬로 치환되어도 되는 C3- 6시클로알킬렌,
    (b) 페닐렌,
    (c) 1개의 할로겐으로 치환된 페닐렌,
    (d) 1개의 C1- 3알킬로 치환된 페닐렌,
    (e) 1개의 C1- 3알콕시로 치환된 페닐렌,
    (f) 1개의 트리플루오로메틸로 치환된 페닐렌,
    (g) 가교 C5- 8시클로알킬렌,
    (h)
    Figure 112017065058309-pct00443

    (i)
    Figure 112017065058309-pct00444

    (j) 스피로[3.3]헵탄디일,
    (k) 피롤리딘디일,
    (l) 1개의 카르복시로 치환된 피롤리딘디일,
    (m) 1개의 C1- 3알킬카르보닐로 치환된 피롤리딘디일,
    (n) 1개의 C1- 3알킬술포닐로 치환된 피롤리딘디일,
    (o) 피리딘디일,
    (p) 이소옥사졸디일 또는
    (q) 1개의 C1- 3알킬로 치환된 피라졸디일이고;
    R50은,
    (a) 수소 또는 (b) C1- 4알킬이고;
    R6은,
    (1) 수소 또는 (2) 메틸이다.
    단,
    R5가 -Yc-COO-R50이고, Yc가 (CH2)m-Yc1-(CH2)w이고, m 및 w가 0이고, 또한 Yc1이 (b) 페닐렌, (c) 1개의 할로겐으로 치환된 페닐렌, (d) 1개의 C1- 3알킬로 치환된 페닐렌, (e) 1개의 C1- 3알콕시로 치환된 페닐렌 또는 (f) 1개의 트리플루오로메틸로 치환된 페닐렌인 경우, R6은 메틸이고;
    R3 또는 R5의 어느 한쪽 또는 이들의 양쪽은 「-COO-」를 갖는다.]
  2. 제1항에 있어서, 식 [I]의 화합물이 식 [II]로 표현되는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112017065058309-pct00445

    [식 중,
    R3은,
    (1) 1개의 히드록시로 치환되어도 되는 C1- 6알킬,
    (2) 1개의 C1- 4알콕시로 치환된 C1- 6알킬,
    (3) 1개의 C1- 4알킬술포닐로 치환된 C1- 6알킬,
    (4) 그룹 Xb에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 3개의 치환기로 치환되어도 되는 C3-6시클로알킬,
    (5)
    Figure 112017065058309-pct00446

    (6)
    Figure 112017065058309-pct00447

    (7) 페닐,
    (8)
    Figure 112017065058309-pct00448

    또는
    (9) C2- 3알케닐이고; 그 밖의 기호의 정의는 제1항과 동의이다]
  3. 제1항에 있어서, 식 [I]의 화합물이 식 [III]으로 표현되는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112017065058309-pct00449

    [식 중,
    R5는,
    (1) 수소,
    (2) 1개의 C1- 3알콕시로 치환되어도 되는 C1- 4알킬,
    (3) 1개의 아미드로 치환된 C1- 4알킬,
    (4) 동일하거나 또는 상이한 2개의 할로겐으로 치환된 1개의 C3- 6시클로알킬로 치환된 C1-3알킬,
    (5) 1개의 히드록시C1 - 4알킬로 치환되어도 되는 C3- 6시클로알킬,
    (6) 1개의 C1- 3알콕시로 치환된 C3- 6시클로알킬,
    (7) 1개의 C1- 3알콕시C1 - 3알킬로 치환된 C3- 6시클로알킬,
    (8) 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 2개의 할로겐으로 치환된 C3- 6시클로알킬,
    (9) 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 2개의 C1- 3알킬로 치환된 C3- 6시클로알킬,
    (10) 테트라히드로피란-4-일 또는
    (11) 피리딘-4-일이고; 그 밖의 기호의 정의는 제1항과 동의이다]
  4. 제1항에 있어서, 식 [I]의 화합물이 식 [IV]로 표현되는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112017065058309-pct00450

    [식 중, 각 기호의 정의는 제1항과 동의이다]
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 메틸인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1 또는 2의 정수인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로겐 또는 트리플루오로메틸인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Yc가,
    (a) C1-6알킬렌 또는
    (b) (CH2)m-Yc1-(CH2)w이고;
    m은 0 또는 1의 정수이고;
    w는 0 또는 1의 정수이고;
    Yc1은,
    (a) 1개의 C1-3알킬로 치환되어도 되는 C3-6시클로알킬렌,
    (b) 페닐렌,
    (c) 1개의 할로겐으로 치환된 페닐렌,
    (d) 1개의 C1-3알킬로 치환된 페닐렌,
    (e) 1개의 C1-3알콕시로 치환된 페닐렌,
    (f) 1개의 트리플루오로메틸로 치환된 페닐렌,
    (g) 가교 C5-8시클로알킬렌,
    (h) 피리딘디일 또는
    (i) 1개의 C1-3알킬로 치환된 피라졸디일이고; 또한,
    R3은,
    (1) 1개의 히드록시로 치환되어도 되는 C1-6알킬,
    (2) 1개의 C1-4알콕시로 치환된 C1-6알킬 또는
    (3) 그룹 Xb에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 3개의 치환기로 치환되어도 되는 C3-6시클로알킬인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제2항에 있어서, R50이 수소인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, 식 [I]의 화합물이 식 [IV-B-A] 내지 [IV-B-N]으로 표현되는 어느 하나의 화합물인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112017065058309-pct00451

    Figure 112017065058309-pct00452

    Figure 112017065058309-pct00453

    [식 중,
    R3h는 수소 또는 메틸이고;
    R3w는 메틸 또는 플루오로이고;
    nx는 0 또는 2의 정수이고;
    nw는 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
    R3은
    1개의 히드록시로 치환되어도 되는 C1- 6알킬,
    1개의 C1- 4알콕시로 치환된 C1- 6알킬 또는
    그룹 Xb에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1개 내지 3개의 치환기로 치환되어도 되는 C3- 6시클로알킬이고;
    R5B는 수소, 할로겐, C1- 3알킬, C1- 3알콕시 또는 트리플루오로메틸이고;
    그 밖의 기호의 정의는 제1항과 동의이다.]
  12. 제1항에 있어서, 하기 식으로 이루어지는 군에서 선택되는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112017065058309-pct00454

    Figure 112017065058309-pct00455

    Figure 112017065058309-pct00456
  13. 제1항에 있어서, 하기 식으로 표현되는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112022131917921-pct00458
  14. 제1항에 있어서, 하기 식으로 표현되는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112022131917921-pct00459
  15. 제1항에 있어서, 하기 식으로 표현되는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112022131917921-pct00460
  16. 제1항에 있어서, 하기 식으로 표현되는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112022131917921-pct00461
  17. 제1항에 있어서, 하기 식으로 표현되는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112022131917921-pct00462
  18. 제1항에 있어서, 하기 식으로 표현되는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112022131917921-pct00463
  19. 제1항에 있어서, 하기 식으로 표현되는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112022131917921-pct00464
  20. 제1항에 있어서, 하기 식으로 표현되는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112022131917921-pct00465
  21. 제1항에 있어서, 하기 식으로 표현되는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112022131917921-pct00466
  22. 제1항 내지 제4항 및 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 관절 류머티즘, 건선, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 전신성 에리테마토데스, 베체트병, 사르코이도시스, 하라다병, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증, I형 당뇨병, 이식편대숙주병, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 화분증, 알레르기성 결막염, 알레르기성 위장염, 기관지 천식, 소아 천식, 음식물 알레르기, 약물 알레르기, 담마진, 드라이 아이(dry eye), 폐섬유증, 원발성 담즙성 간경변 및 당뇨병으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 치료제 또는 예방제.
  23. 제22항에 있어서, 질환이 관절 류머티즘, 건선, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 전신성 에리테마토데스, 베체트병, 사르코이도시스, 하라다병, 강직성 척추염, 포도막염, 류마티스성 다발성 근통증, I형 당뇨병 및 이식편대숙주병으로 이루어지는 군에서 선택되는, 치료제 또는 예방제.
  24. 제22항에 있어서, 질환이 당뇨병인, 치료제 또는 예방제.
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