CN107001286B - 二氢嘧啶-2-酮化合物和其医药用途 - Google Patents

二氢嘧啶-2-酮化合物和其医药用途 Download PDF

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Abstract

式[I]的化合物或其制药上可允许的盐，(式中，各标记如说明书中所记载)。

Description

二氢嘧啶-2-酮化合物和其医药用途
技术领域
本发明涉及具有类视黄醇相关孤儿受体γ(retinoid-related orphan receptorgamma：RORγ)抑制作用的二氢嘧啶-2-酮化合物或其制药上可允许的盐、含有它们的医药组合物、以及它们的医药用途。
背景技术
RORγ为对于Th17细胞的分化和活化而言重要的核内受体。此外，作为RORγ的剪接变异体，已知有RORγt(非专利文献1)。RORγ和RORγt仅N末端不同，配体结合域与DNA结合域则为共通。据报道，RORγ也在除Th17细胞以外的组织中表达(非专利文献1)。
通过抑制RORγ，可以抑制Th17细胞的分化和活化。此外，由Th17细胞产生的IL-17与各种趋化因子、细胞因子、金属蛋白酶、以及其他炎症性介质的诱导、中性粒细胞的迁移有关，通过抑制IL-17，可以抑制这些反应(非专利文献2和3)。
此外，脂肪组织中的RORγ与脂肪生成的控制有关，通过抑制RORγ，可以改善胰岛素抵抗性(非专利文献4)。
在此，已知Th17细胞参与自身免疫疾病(关节风湿病、干癣、炎症性肠疾病(克罗氏病和溃疡性大肠炎等)、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直性脊椎炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛症、I型糖尿病、移植物抗宿主病等)、过敏性疾病、干眼症、和纤维症(肺纤维症、原发性胆汁性肝硬化等)。此外，已知脂肪组织参与代谢性疾病。
例如，
关于关节风湿病，据报道，给药抗IL-17抗体可以改善胶原诱发性关节炎的肿胀、关节破坏(非专利文献5)。此外，已报道了在使用IL-17缺失小鼠的试验中，胶原诱发性关节炎中的肿胀、关节破坏的改善(非专利文献6)。
关于干癣，已报道在临床试验中，通过给药抗IL-17抗体而得到的在干癣中的有效性(非专利文献7)。抗IL-17抗体作为干癣用途而上市(非专利文献8)。
关于炎症性肠疾病(克罗氏病和溃疡性大肠炎等)，在因T细胞的转移而诱发的大肠炎模型中，通过植入源自RORγKO小鼠的T细胞，未发现粘膜中的IL-17的上升，大肠炎的发病受到抑制(非专利文献9)。
关于多发性硬化症，在RORγKO小鼠中，可以抑制作为多发性硬化症动物模型的小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎模型的病况(非专利文献10)。
关于全身性红斑狼疮，在RORγtKO小鼠中，可以发现作为血管球性肾炎动物模型的GBM肾炎的发病受到抑制(非专利文献11)。在与SLE并发的肾炎方面也能够进行抑制(非专利文献12)。
关于强直性脊椎炎，已报道通过给药抗IL-17抗体而在强直性脊椎炎中的有效性(非专利文献13)。
关于葡萄膜炎，已报道通过给药抗IL-17抗体而在以白塞病、结节病和原田病为疾病背景的葡萄膜炎中的有效性(非专利文献7)。
关于风湿性多发性肌痛症，抗IL-17抗体的临床试验正在实施中。
关于I型糖尿病，在I型糖尿病模型的NOD小鼠中，可以发现通过给药抗IL-17抗体而对病态进行的抑制(非专利文献14)。
关于移植物抗宿主病，已报道在小鼠移植模型中，生存率、宿主的排斥反应可以通过植入源自RORγKO小鼠的细胞而改善(非专利文献19)。
关于过敏性疾病(哮喘等)，在OVA致敏模型中，在RORγKO小鼠中可以发现嗜酸性粒细胞性肺炎症的减弱、CD4阳性淋巴球的减少、Th2细胞因子/趋化因子浓度的减少，可以抑制过敏反应(非专利文献15)。
关于干眼症，Th17细胞在干眼症的动物模型中增加，此外，抗IL-17抗体的以干眼症患者为对象的临床试验正在实施中(非专利文献16)。
关于纤维症，在作为肺纤维症动物模型的博来霉素肺纤维症模型中，通过给药抗IL-17抗体，可以发现肺中的炎症·纤维化的抑制以及动物的生存延长(非专利文献17)。
关于原发性胆汁性肝硬化，存在Th17细胞在患者的病变部处增加的报告，针对活化该Th17细胞的IL-23的抗体的临床试验正在实施中(非专利文献18)。
关于代谢性疾病，在RORγKO小鼠中，由高脂肪食物负荷所诱导的胰岛素抵抗性受到抑制(非专利文献4)。
从这些见解出发可以认为，RORγ拮抗剂对自身免疫疾病(关节风湿病、干癣、炎症性肠疾病(克罗氏病和溃疡性大肠炎等)、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直性脊椎炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛症、I型糖尿病和移植物抗宿主病等)、过敏性疾病(哮喘等)、干眼症、纤维症(肺纤维症和原发性胆汁性肝硬化等)、和代谢性疾病(糖尿病等)的预防或治疗有益。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Anton. 2009 NRS 7, 1-32
非专利文献2：Koenders et al. 2006 Ann Rheum Dis 65(Suppl III), iii29-iii33
非专利文献3：Carsten et al. 2007 J Allergy Clin Immunol 120, 247-54
非专利文献4：Bettina et al. 2011 EMBO Mol Med 3, 1-15
非专利文献5：Hilde et al. 2009 Arthritis Research & Therapy 11:R122
非专利文献6：Susumu et al. 2003 J.Immunol 171, 6173-6177
非专利文献7：Wolfgang et al. 2010 Sci Transl Med 2, 52ra72
非专利文献8：Sanford et al. Drugs (2015)75:329-338
非专利文献9：Moritz et al. 2009 Gastroenterology 136, 257-67
非专利文献10：Ivaylo et al. 2006 Cell 126, 1121-1133
非专利文献11：Oliver et al. 2011 J Am Soc Nephrol 22：472-483
非专利文献12：Jose et al. 2010 Curr Opin Rheumatol 22, 499-503
非专利文献13：Dominique et al. Lancet 2013, 382 (9906)：1705
非专利文献14：Juliet et al. 2009 Diabetes 58：1302- 1311
非专利文献15：Stephen et al. 2007 J. Immunol. 178, 3208-18
非专利文献16：ClinicalTrials.gov Identifier：NCT01250171
非专利文献17：Su et al. 2011 J. Immunol. 187
非专利文献18：Clinical Trials. gov Identifier：NCT01389973
非专利文献19：Fulton LM et al. 2012 J. Immunol. 15; 189(4)：1765-1772。
发明内容
本发明提供具有类视黄醇相关孤儿受体γ(Retinoid-related Orphan Receptorgamma：RORγ)抑制作用的二氢嘧啶-2-酮化合物或其制药上可允许的盐、含有其的医药组合物、和它们的医药用途。
更详细而言，本发明涉及通过类视黄醇相关孤儿受体γ(Retinoid-relatedOrphan Receptor gamma：RORγ)抑制作用而抑制T辅助细胞17 (Th17)细胞的分化和活化、并抑制白细胞介素-17 (IL-17)产生的化合物。
此外，本发明的目的在于，提供自身免疫疾病(关节风湿病、干癣、炎症性肠疾病(克罗氏病和溃疡性大肠炎等)、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直性脊椎炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛症、I型糖尿病和移植物抗宿主病等)、过敏性疾病(哮喘等)、干眼症、纤维症(肺纤维症和原发性胆汁性肝硬化等)、和代谢性疾病(糖尿病等)的预防剂或治疗剂。
本发明人等发现了作为RORγ拮抗剂的二氢嘧啶-2-酮化合物，从而完成本发明。
即，本发明包括下述方式。
[01] 式[I]的化合物或其制药上可允许的盐，
[化学式1]
Figure 979592DEST_PATH_IMAGE001
[式中，
R1为
(1)C4-8烷基、
(2)被1个羟基取代的C3-8烷基、
(3)被1个卤素取代的C4-8烷基、
(4)C4-8烯基、
(5)C4-8炔基、
(6)被1个三氟甲基取代的C3-7烷基、
(7)被选自组Xa1中的1个取代基取代的C1-5烷基、
(8)C3-6烷氧基、
(9)被1个三氟甲基取代的C2-7烷氧基、
(10)被选自组Xa2中的1个取代基取代的C1-3烷氧基、
(11)C4-6环烷基、
(12)被相同或不同的1个至2个C1-5烷基取代的C3-6环烷基、
(13)任选被相同或不同的1个至2个C1-4烷基取代的C5-6环烯基、
(14)螺C6-11环烷基、
(15)C1-3烷氧基羰基、
(16)C3-6烷硫基、
(17)C3-6烷基亚磺酰基、
(18)C3-6烷基磺酰基、
(19)C3-6环烷硫基、
(20)C3-6环烷基亚磺酰基、
(21)C3-6环烷基磺酰基、
(22)环丁叉基甲基、
(23)环戊叉基甲基、
(24)任选被相同或不同的1个至2个C1-3烷基取代的环己叉基甲基、
(25)四氢吡喃-4-叉基甲基、
(26)被相同的1个至2个卤素取代的C3-6环烷基、
或
(27)被相同的1个至2个卤素取代的C5-6环烯基；
组Xa1为
(a)任选被相同或不同的1个至3个C1-5烷基取代的C3-6环烷基、
(b)被相同或不同的1个至2个卤素取代的C3-6环烷基、
(c)苯基、
(d)C2-4烷氧基、
(e)三甲基甲硅烷基、
(f)羧基、和
(g)四氢吡喃-4-基；
组Xa2为
(a)C3-6环烷基、
(b)苯基、和
(c)C1-4烷氧基；
R2为
(1)卤素、
(2)C1-6烷基、
(3)任选被苯基取代的C1-3烷氧基、或
(4)三氟甲基；
n为0、1或2的整数，n为2时，R2彼此可以不同；或者，
R1和R2任选与它们所键合的苯环一起形成二氢茚基，该二氢茚基任选被相同或不同的1个至2个C1-6烷基取代；
R3为
(1)-Yb-COO-R30、
(2)任选被1个羟基取代的C1-6烷基、
(3)被1个C1-4烷氧基取代的C1-6烷基、
(4)被1个C1-4烷基磺酰基取代的C1-6烷基、
(5)任选被选自组Xb中的相同或不同的1个至3个取代基取代的C3-6环烷基、
(6)
[化学式2]
Figure 854007DEST_PATH_IMAGE002
(7)
[化学式3]
Figure 965182DEST_PATH_IMAGE003
(8)苯基、
(9)
[化学式4]
Figure 444705DEST_PATH_IMAGE004
、
或
(10)C2-3烯基；
Yb为
(a)C1-6亚烷基、
(b)C3-6亚环烷基、
(c)亚苯基、
(d)吡啶二基、或
(e)
[化学式5]
Figure 678240DEST_PATH_IMAGE005
R30为
(a)氢、或(b)C1-4烷基；
组Xb为
(a)卤素、
(b)C1-6烷基、
(c)被1个羟基取代的C1-3烷基、
(d)被1个C1-3烷氧基取代的C1-3烷基、和
(e)C1-3烷氧基；
R4为
(1)氢、或(2)甲基；
R5为
(1)-Yc-COO-R50、
(2)氢、
(3)任选被1个C1-3烷氧基取代的C1-4烷基、
(4)被1个酰胺基取代的C1-4烷基、
(5)被1个C3-6环烷基取代的C1-3烷基，所述C3-6环烷基被相同或不同的2个卤素取代、
(6)任选被1个羟基C1-4烷基取代的C3-6环烷基、
(7)被1个C1-3烷氧基取代的C3-6环烷基、
(8)被1个C1-3烷氧基C1-3烷基取代的C3-6环烷基、
(9)被相同或不同的1个至2个卤素取代的C3-6环烷基、
(10)被相同或不同的1个至2个C1-3烷基取代的C3-6环烷基、
(11)四氢吡喃-4-基、或
(12)吡啶-4-基；
Yc为
(a)任选被1个羟基取代的C1-6亚烷基、
(b)CH2-CH2-O-CH2、或
(c)(CH2)m-Yc1-(CH2)w；
m为0、1或2的整数；
w为0、1或2的整数；
Yc1为
(a)任选被1个C1-3烷基取代的C3-6亚环烷基、
(b)亚苯基、
(c)被1个卤素取代的亚苯基、
(d)被1个C1-3烷基取代的亚苯基、
(e)被1个C1-3烷氧基取代的亚苯基、
(f)被1个三氟甲基取代的亚苯基、
(g)桥联C5-8亚环烷基、
(h)
[化学式6]
Figure 977635DEST_PATH_IMAGE006
(i)
[化学式7]
Figure 954818DEST_PATH_IMAGE007
(j)螺[3.3]庚二基、
(k)吡咯烷二基、
(l)被1个羧基取代的吡咯烷二基、
(m)被1个C1-3烷基羰基取代的吡咯烷二基、
(n)被1个C1-3烷基磺酰基取代的吡咯烷二基、
(o)吡啶二基、
(p)异噁唑二基、或
(q)被1个C1-3烷基取代的吡唑二基；
R50为
(a)氢、或 (b)C1-4烷基；
R6为
(1)氢、或(2)甲基；
其中，
R5为-Yc-COO-R50、Yc为(CH2)m-Yc1-(CH2)w、m和w为0、且Yc1为(b)亚苯基、(c)被1个卤素取代的亚苯基、(d)被1个C1-3烷基取代的亚苯基、(e)被1个C1-3烷氧基取代的亚苯基、或(f)被1个三氟甲基取代的亚苯基时，R6为甲基；
R3或R5中任一者或它们两者具有“-COO-”]。
[02] 根据[01]所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，式[I]的化合物为式[II]所示：
[化学式8]
Figure 538115DEST_PATH_IMAGE008
[式中，
R3为
(1)任选被1个羟基取代的C1-6烷基、
(2)被1个C1-4烷氧基取代的C1-6烷基、
(3)被1个C1-4烷基磺酰基取代的C1-6烷基、
(4)任选被选自组Xb中的相同或不同的1个至3个取代基取代的C3-6环烷基、
(5)
[化学式9]
Figure 942551DEST_PATH_IMAGE009
(6)
[化学式10]
Figure 463663DEST_PATH_IMAGE010
(7)苯基、
(8)
[化学式11]
Figure 244537DEST_PATH_IMAGE011
、
或
(9)C2-3烯基；其他标记的定义与[01]具有相同含义]。
[03] 根据[01]所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，式[I]的化合物为式[III]所示：
[化学式12]
Figure 698652DEST_PATH_IMAGE012
[式中，
R5为
(1)氢、
(2)任选被1个C1-3烷氧基取代的C1-4烷基、
(3)被1个酰胺基取代的C1-4烷基、
(4)被1个C3-6环烷基取代的C1-3烷基，所述C3-6环烷基被相同或不同的2个卤素取代、
(5)任选被1个羟基C1-4烷基取代的C3-6环烷基、
(6)被1个C1-3烷氧基取代的C3-6环烷基、
(7)被1个C1-3烷氧基C1-3烷基取代的C3-6环烷基、
(8)被相同或不同的1个至2个卤素取代的C3-6环烷基、
(9)被相同或不同的1个至2个C1-3烷基取代的C3-6环烷基、
(10)四氢吡喃-4-基、或
(11)吡啶-4-基；其他标记的定义与[01]具有相同含义]。
[04] 根据[01]所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，式[I]的化合物为式[IV]所示：
[化学式13]
Figure 211673DEST_PATH_IMAGE013
[式中，各标记的定义与[01]具有相同含义]。
[05] 根据[01]至[04]中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，R6为甲基。
[06] 根据[01]至[05]中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，R4为氢。
[07] 根据[01]至[06]中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，n为1或2的整数。
[08] 根据[01]至[07]中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，R2为卤素或三氟甲基。
[09] 根据[01]、[02]、[04]至[07]或[08]中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，Yc为
(a)C1-6亚烷基、或
(b)(CH2)m-Yc1-(CH2)w；
m为0或1的整数；
w为0或1的整数；
Yc1为
(a)任选被1个C1-3烷基取代的C3-6亚环烷基、
(b)亚苯基、
(c)被1个卤素取代的亚苯基、
(d)被1个C1-3烷基取代的亚苯基、
(e)被1个C1-3烷氧基取代的亚苯基、
(f)被1个三氟甲基取代的亚苯基、
(g)桥联C5-8亚环烷基、
(h)吡啶二基、或
(i)被1个C1-3烷基取代的吡唑二基；且，
R3为
(1)任选被1个羟基取代的C1-6烷基、
(2)被1个C1-4烷氧基取代的C1-6烷基、或
(3)任选被选自组Xb中的相同或不同的1个至3个取代基取代的C3-6环烷基。
[10] 根据[02]所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，R50为氢。
[11] 根据[01]所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，式[I]的化合物为式[IV-B-A]至[IV-B-N]所示的任一种化合物，
[化学式14]
Figure 282397DEST_PATH_IMAGE014
Figure 788334DEST_PATH_IMAGE015
[式中，
R3h为氢或甲基；
R3w为甲基或氟；
nx为0或2的整数；
nw为0、1、2或3的整数；
R3为
任选被1个羟基取代的C1-6烷基、
被1个C1-4烷氧基取代的C1-6烷基、或
任选被选自组Xb中的相同或不同的1个至3个取代基取代的C3-6环烷基；
R5B为氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、或三氟甲基；
其他标记的定义与[01]具有相同含义]。
[12] 根据[01]所述的化合物或其制药上可允许的盐，其选自下述式：
[化学式15]
Figure 893693DEST_PATH_IMAGE016
Figure 577615DEST_PATH_IMAGE017
Figure 401215DEST_PATH_IMAGE018
Figure 195995DEST_PATH_IMAGE019
[13] 医药组合物，其包含[01]至[12]中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐、以及制药上可允许的载体。
[14] RORγ拮抗剂，其包含[01]至[12]中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐、以及制药上可允许的载体。
[15] 选自自身免疫疾病、过敏性疾病、干眼症、纤维症、和代谢性疾病中的疾病的治疗剂或预防剂，其包含[01]至[12]中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐。
[16] 根据[15]所述的治疗剂或预防剂，其中，疾病为自身免疫疾病。
[17] 根据[16]所述的治疗剂或预防剂，其中，自身免疫疾病选自关节风湿病、干癣、炎症性肠疾病(克罗氏病和溃疡性大肠炎等)、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直性脊椎炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛症、I型糖尿病和移植物抗宿主病。
[18] 根据[15]所述的治疗剂或预防剂，其中，疾病为代谢性疾病。
[19] 根据[18]所述的治疗剂或预防剂，其中，代谢性疾病为糖尿病。
[20] 抑制RORγ的方法，其包括：将治疗上有效量的[01]至[12]中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐给药至哺乳动物。
[21] 治疗或预防选自自身免疫疾病、过敏性疾病、干眼症、纤维症、和代谢性疾病中的疾病的方法，其包括：将有效量的[01]至[12]中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐给药至哺乳动物。
[22] 根据[21]所述的方法，其中，疾病为自身免疫疾病。
[23] 根据[22]所述的方法，其中，自身免疫疾病选自关节风湿病、干癣、炎症性肠疾病(克罗氏病和溃疡性大肠炎等)、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直性脊椎炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛症、I型糖尿病和移植物抗宿主病。
[24] 根据[21]所述的方法，其中，疾病为代谢性疾病。
[25] 根据[24]所述的方法，其中，代谢性疾病为糖尿病。
[26] [01]至[12]中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐在用于制造RORγ拮抗剂中的用途。
[27] [01]至[12]中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐在用于制造选自自身免疫疾病、过敏性疾病、干眼症、纤维症、和代谢性疾病中的疾病的治疗剂或预防剂中的用途。
[28] 根据[27]所述的用途，其中，疾病为自身免疫疾病。
[29] 根据[28]所述的用途，其中，自身免疫疾病选自关节风湿病、干癣、炎症性肠疾病(克罗氏病和溃疡性大肠炎等)、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直性脊椎炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛症、I型糖尿病和移植物抗宿主病。
[30] 根据[27]所述的用途，其中，疾病为代谢性疾病。
[31] 根据[30]所述的用途，其中，代谢性疾病为糖尿病。
[32] 根据[01]至[12]中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐，其用于作为RORγ拮抗剂使用。
[33] 根据[01]至[12]中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐，其用于作为选自自身免疫疾病、过敏性疾病、干眼症、纤维症、和代谢性疾病中的疾病的治疗剂或预防剂使用。
[34] 根据[33]所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，疾病为自身免疫疾病。
[35] 根据[34]所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，自身免疫疾病选自关节风湿病、干癣、炎症性肠疾病(克罗氏病和溃疡性大肠炎等)、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直性脊椎炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛症、I型糖尿病和移植物抗宿主病。
[36] 根据[33]所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，疾病为代谢性疾病。
[37] 根据[36]所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，代谢性疾病为糖尿病。
本发明的二氢嘧啶-2-酮化合物和其制药上可允许的盐在作为自身免疫疾病(关节风湿病、干癣、炎症性肠疾病(克罗氏病和溃疡性大肠炎等)、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直性脊椎炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛症、I型糖尿病和移植物抗宿主病等)、过敏性疾病(哮喘等)、干眼症、纤维症(肺纤维症和原发性胆汁性肝硬化等)、和代谢性疾病(糖尿病等)的预防剂或治疗剂方面是有用的。
具体实施方式
本说明书中的术语的定义如下所述。
作为“卤素”，可以例示出氟、氯、溴或碘等。优选的“卤素”为氟或氯。
“烷基”是指直链状或支链状的饱和烃基，可以例示出“C1-3烷基”、“C1-4烷基”、“C1-5烷基”、“C1-6烷基”、“C4-6烷基”、“C4-8烷基”、“C5-8烷基”等，这些分别是指碳原子数为1至3、碳原子数为1至4、碳原子数为1至5、碳原子数为1至6、碳原子数为4至6、碳原子数为4至8、碳原子数为5至8的烷基。
作为“C1-3烷基”的具体例，可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基等。优选的“C1-3烷基”为甲基。
作为“C1-4烷基”的具体例，可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-甲基丙基等。优选的“C1-4烷基”为甲基或乙基。
作为“C1-5烷基”的具体例，可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-甲基丙基、戊基、异戊基、新戊基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基等。优选的“C1-5烷基”为甲基。
作为“C1-6烷基”的具体例，可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-甲基丙基、戊基、异戊基、新戊基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,2,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。优选的“C1-6烷基”为甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、1-甲基丙基或1,1-二甲基丁基。
作为“C4-6烷基”的具体例，可以举出丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-甲基丙基、戊基、异戊基、新戊基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,2,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。优选为异丁基或异戊基。
作为“C4-8烷基”的具体例，可以举出丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-甲基丙基、戊基、异戊基、新戊基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,2,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、4,4-二甲基戊基、1-甲基-3,3-二甲基丁基、辛基、2-丙基戊基等。优选为丁基、异丁基、戊基、异戊基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、4,4-二甲基戊基、1-甲基-3,3-二甲基丁基或2-丙基戊基。
作为“C5-8烷基”的具体例，可以举出戊基、异戊基、新戊基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,2,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、4,4-二甲基戊基、1-甲基-3,3-二甲基丁基、辛基、2-丙基戊基等。优选为戊基、异戊基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、4,4-二甲基戊基、1-甲基-3,3-二甲基丁基或2-丙基戊基。
“任选被1个羟基取代的C1-6烷基”是指“被1个羟基取代的C1-6烷基”或“未取代的C1-6烷基”。
“被1个羟基取代的C1-3烷基”是指在任意位置被1个羟基取代的碳原子数为1至3的“烷基”。具体而言，可以举出羟基甲基等。
“被1个羟基取代的C5-8烷基”是指在任意位置被1个羟基取代的碳原子数为5至8的“烷基”。具体而言，可以举出3,3-二甲基-3-羟基丙基、3,3-二甲基-2-羟基丁基、3,3-二甲基-4-羟基丁基等。
“被1个卤素取代的C5-8烷基”是指在任意位置被1个卤素取代的碳原子数为5至8的“烷基”。具体而言，可以举出3-氟-3-甲基丁基等。
“被1个三氟甲基取代的C3-7烷基”是指在任意位置被1个三氟甲基取代的碳原子数为3至7的“烷基”。具体而言，可以举出4,4,4-三氟丁基、4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基等。
“烯基”是指具有1个以上的碳原子间双键的直链状或支链状不饱和烃基，可以例示出“C2-3烯基”、“C4-8烯基”等。“C2-3烯基”是指碳原子数为2至3的烯基，“C4-8烯基”是指碳原子数为4至8的烯基。优选的“C4-8烯基”为具有1个碳原子间双键的“C4-6烯基”。
作为“C2-3烯基”的具体例，可以举出乙烯基、异丙烯基等。优选为异丙烯基。
作为“C4-8烯基”的具体例，可以举出2-甲基-丙-1-烯基、3,3-二甲基-丁-1-烯基、3-甲基-丁-2-烯基等。优选为2-甲基-丙-1-烯基或3,3-二甲基-丁-1-烯基。
“炔基”是指具有1个以上的碳原子间三键的直链状或支链状不饱和烃基，可以例示出“C4-8炔基”等，其是指碳原子数为4至8的炔基。优选的“C4-8炔基”为具有1个碳原子间三键的“C4-6炔基”。
作为“C4-8炔基”的具体例，可以举出3,3-二甲基-丁-1-炔基、3-甲基-丁-1-炔基、3-乙基-戊-1-炔基等。优选为3,3-二甲基-丁-1-炔基。
“烷氧基”是指直链状或支链状的饱和烃基与氧原子键合而得到的基团，可以例示出“C1-3烷氧基”、“C1-4烷氧基”、“C2-4烷氧基”、“C3-6烷氧基”、“C2-7烷氧基”等，这些分别是指碳原子数为1至3、碳原子数为1至4、碳原子数为2至4、碳原子数为3至6、碳原子数为2至7的烷氧基。
作为“C1-3烷氧基”的具体例，可以举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。优选为甲氧基或乙氧基。
作为“C1-4烷氧基”的具体例，可以举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。优选为甲氧基。
作为“C2-4烷氧基”的具体例，可以举出乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。优选为异丙氧基或叔丁氧基。
作为“C3-6烷氧基”的具体例，可以举出丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、新戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等。优选为异丁氧基、异戊氧基、新戊氧基或3,3-二甲基丁氧基。
作为“C2-7烷氧基”的具体例，可以举出乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。优选为异丙氧基或叔丁氧基。
“被1个三氟甲基取代的C2-7烷氧基”是指在任意位置被1个“三氟甲基”取代的碳原子数为2至7的“烷氧基”。作为具体例，可以举出3,3,3-三氟丙氧基、4,4,4-三氟丁氧基、5,5,5-三氟戊氧基、6,6,6-三氟己氧基、7,7,7-三氟庚氧基、8,8,8-三氟辛氧基等。可以优选地举出3,3,3-三氟丙氧基等。
“被1个C1-3烷氧基取代的C1-3烷基”是指在任意位置被1个C1-3烷氧基取代的碳原子数为1至3的“烷基”。具体而言，可以举出甲氧基甲基等。
“被1个C1-4烷氧基取代的C1-6烷基”是指在任意位置被1个C1-4烷氧基取代的碳原子数为1至6的“烷基”。具体而言，可以举出2-甲氧基乙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、4-甲氧基-2,2-二甲基丁基、3-叔丁氧基丙基等。
“环烷基”是指单环式饱和烃基，可以例示出“C3-6环烷基”、“C4-6环烷基”等，这些分别是指碳原子数为3至6、碳原子数为4至6的环烷基。
作为“C3-6环烷基”的具体例，可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
作为“C4-6环烷基”的具体例，可以举出环丁基、环戊基、环己基等。
“被1个C1-3烷氧基取代的C3-6环烷基”是指在任意位置被1个C1-3烷氧基取代的碳原子数为3至6的“环烷基”。具体而言，可以举出3-甲氧基环丁基等。
“被1个C1-3烷氧基C1-3烷基取代的C3-6环烷基”是指在任意位置被1个C1-3烷氧基C1-3烷基取代的碳原子数为3至6的“环烷基”。具体而言，可以举出1-甲氧基甲基环丙基、3-甲氧基甲基环丁基等。
“环烯基”是指具有1个以上的碳原子间双键的单环式不饱和烃基，可以例示出“C5-6环烯基”等，其是指碳原子数为5至6的环烯基。
优选的“C5-6环烯基”为具有1个碳原子间双键的“C5-6环烯基”。
作为“C5-6环烯基”的具体例，可以举出环戊烯基、环己烯基等。优选为环戊-1-烯基或环己-1-烯基。
“螺环烷基”是指具有1个螺原子的环式饱和烃基，可以例示出“螺C6-11环烷基”等，其是指具有1个螺原子的碳原子数为6至11的螺环烷基。
作为“螺C6-11环烷基”的具体例，可以举出螺[3.3]庚基、螺[4.4]壬基、螺[5.5]十一烷基等。优选为螺[3.3]庚基。
“烷基羰基”是指与“烷基”键合的羰基，可以例示出“C1-3烷基羰基”等。
作为“C1-3烷基羰基”的具体例，可以举出与上述“C1-3烷基”键合的羰基等。优选为甲基羰基。
“烷硫基”是指与“烷基”键合的硫基，可以例示出“C4-6烷硫基”等。
作为“C4-6烷硫基”的具体例，可以举出与上述“C4-6烷基”键合的硫基等。优选为异丁硫基或异戊硫基。
“烷基亚磺酰基”是指与“烷基”键合的亚磺酰基，可以例示出“C4-6烷基亚磺酰基”等。
作为“C4-6烷基亚磺酰基”的具体例，可以举出与上述“C4-6烷基”键合的亚磺酰基等。优选为异丁基亚磺酰基或异戊基亚磺酰基。
“烷基磺酰基”，是指与“烷基”键合的磺酰基，可以例示出“C1-3烷基磺酰基”、“C1-4烷基磺酰基”、“C4-6烷基磺酰基”等。
作为“C1-3烷基磺酰基”的具体例，可以举出与上述“C1-3烷基”键合的磺酰基等。优选为甲基磺酰基。
作为“C1-4烷基磺酰基”的具体例，可以举出与上述“C1-4烷基”键合的磺酰基等。优选为甲基磺酰基。
作为“C4-6烷基磺酰基”的具体例，可以举出与上述“C4-6烷基”键合的磺酰基等。优选为异丁基磺酰基或异戊基磺酰基。
“被1个C1-4烷基磺酰基取代的C1-6烷基”是指在任意位置被1个C1-4烷基磺酰基取代的碳原子数为1至6的“烷基”。具体而言，可以举出2-甲基磺酰基乙基等。
“烷氧基羰基”是指与“烷氧基”键合的羰基，可以例示出“C1-3烷氧基羰基”等。
作为“C1-3烷氧基羰基”的具体例，可以举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等。优选为乙氧基羰基。
“环烷硫基”是指与“环烷基”键合的硫基，可以例示出“C3-6环烷硫基”等。
作为“C3-6环烷硫基”的具体例，可以举出与上述“C3-6环烷基”键合的硫基等。优选为环戊硫基。
“环烷基亚磺酰基”是指与“环烷基”键合的亚磺酰基，可以例示出“C3-6环烷基亚磺酰基”等。
作为“C3-6环烷基亚磺酰基”的具体例，可以举出与上述“C3-6环烷基”键合的亚磺酰基等。优选为环戊基亚磺酰基。
“环烷基磺酰基”是指与“环烷基”键合的磺酰基，可以例示出“C3-6环烷基磺酰基”等。
作为“C3-6环烷硫基”的具体例，可以举出与上述“C3-6环烷基”键合的磺酰基等。优选为环戊基磺酰基。
“亚烷基”是指源自直链状或支链状的饱和烃的二价基团，可以例示出“C1-3亚烷基”、“C1-6亚烷基”等，它们分别是指碳原子数为1至3、碳原子数为1至6的亚烷基。
作为“C1-3亚烷基”的具体例，可以举出亚甲基、亚乙基、三亚甲基、-C(CH3)2-等。优选为亚甲基或亚乙基。
作为“C1-6亚烷基”的具体例，可以举出亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丁基、亚戊基、亚己基、-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-CH2-C(CH3)2-CH2-、-(CH2)3-C(CH3)2-、-(CH2)2-C(CH3)2-等。优选为亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丁基、-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-CH2-C(CH3)2-CH2-、-(CH2)3-C(CH3)2-或-(CH2)2-C(CH3)2-。
“任选被1个羟基取代的C1-6亚烷基”是指“被1个羟基取代的C1-6亚烷基”或“未取代的C1-6亚烷基”。
“亚环烷基”是指源自单环式饱和烃的二价基团，可以例示出“C3-6亚环烷基”等，其是指碳原子数为3至6的亚环烷基。
作为“C3-6亚环烷基”的具体例，可以举出亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基等。优选的“C3-6亚环烷基”为“C4-6亚环烷基”。
“桥联亚环烷基”是指源自具有通过碳原子而桥联的结构的多环式饱和烃的二价基团，可以例示出“桥联C5-8亚环烷基”等，其是指碳原子数为5至8的桥联亚环烷基。
作为“桥联C5-8亚环烷基”的具体例，可以举出双环[1.1.1]亚戊基、双环[2.1.1]亚己基、双环[2.2.1]亚庚基、双环[2.2.2]亚辛基等。优选的“桥联C5-8亚环烷基”为“桥联C5-6亚环烷基”，具体而言为双环[1.1.1]亚戊基或双环[2.1.1]亚己基。
“被1个卤素取代的亚苯基”是指在任意位置被1个卤素取代的亚苯基。具体而言，可以举出2-氟亚苯基、4-氟亚苯基等。
“被1个C1-3烷基取代的亚苯基”是指在任意位置被1个C1-3烷基取代的亚苯基。具体而言，可以举出2-甲基亚苯基、3-甲基亚苯基等。
“被1个C1-3烷氧基取代的亚苯基”是指在任意位置被1个C1-3烷氧基取代的亚苯基。具体而言，可以举出2-甲氧基亚苯基、3-甲氧基亚苯基等。
“被1个三氟甲基取代的亚苯基”是指在任意位置被1个三氟甲基取代的亚苯基。具体而言，可以举出3-三氟亚苯基等。
“被1个羧基取代的吡咯烷二基”是指在任意位置被1个羧基取代的吡咯烷二基。具体而言，可以举出3-羧基吡咯烷-1,4-二基等。
“被1个C1-3烷基羰基取代的吡咯烷二基”是指在任意位置被1个C1-3烷基羰基取代的吡咯烷二基。具体而言，可以举出1-甲基羰基吡咯烷-3,4-二基等。
“被1个C1-3烷基磺酰基取代的吡咯烷二基”是指在任意位置被1个C1-3烷基磺酰基取代的吡咯烷二基。具体而言，可以举出1-甲基磺酰基吡咯烷-3,4-二基等。
“被1个C1-3烷基取代的吡唑二基”是指在任意位置被1个C1-3烷基取代的吡唑二基。具体而言，可以举出1-甲基吡唑-3,5-二基等。
下文说明关于上述式中各基团的方式。
R1中的优选的“C4-8烷基”具体而言可以举出丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-甲基丙基、戊基、异戊基、新戊基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,2,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、4,4-二甲基戊基、1-甲基-3,3-二甲基丁基、辛基、2-丙基戊基等。更优选为丁基、异丁基、戊基、异戊基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、4,4-二甲基戊基、1-甲基-3,3-二甲基丁基或2-丙基戊基。
R1中的优选的“C4-8烯基”为“C4-6烯基”，具体而言，可以举出2-甲基-丙烯基、3,3-二甲基-丁-1-烯基、3-甲基-丁-2-烯基等。更优选为2-甲基-丙烯基或3,3-二甲基-丁-1-烯基。
R1中的优选的“C4-8炔基”为“C4-6炔基”，具体而言，可以举出3,3-二甲基-丁-1-炔基、3-甲基-丁-1-炔基等。更优选为“C6炔基”，具体而言为3,3-二甲基-丁-1-炔基。
R1中的优选的“被1个三氟甲基取代的C3-7烷基”为“被1个三氟甲基取代的C3-5烷基”，具体而言，可以举出4,4,4-三氟丁基、5,5,5-三氟戊基、6,6,6-三氟己基、4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基等。更优选为4,4,4-三氟丁基或4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基。
R1的“被选自组Xa1中的1个取代基取代的C1-4烷基”中的优选的“C1-4烷基”为“C1-2烷基”，具体而言为甲基或乙基。
R1中的优选的“C3-6烷氧基”为“C4-6烷氧基”，具体而言，可以举出丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、新戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等。更优选为异丁氧基、异戊氧基、新戊氧基或3,3-二甲基丁氧基。
R1中的优选的“被1个三氟甲基取代的C2-7烷氧基”为“被1个三氟甲基取代的C2烷氧基”，具体而言为3,3,3-三氟丙氧基。
R1的“被选自组Xa2中的1个取代基取代的C1-3烷氧基”中的优选的“C1-3烷氧基”为“C1-2烷氧基”，具体而言为甲氧基或乙氧基。
R1中的优选的“C4-6环烷基”具体而言为环丁基、环戊基或环己基。
R1中的优选的“被1个至2个C1-4烷基取代的C3-6环烷基”为“被相同或不同的1个或2个C1-4烷基取代的C3-6环烷基”，更优选为“被相同或不同的1个或2个甲基、异丙基或叔丁基取代的环丙基或环己基”。具体而言为2-异丙基环丙基、2-叔丁基环丙基或3,3-二甲基环己基。
R1中的优选的“任选被1个至2个C1-4烷基取代的C5-6环烯基”为“任选被相同或不同的2个C1-4烷基取代的C5-6环烯基”，更优选为“任选被相同或不同的2个甲基取代的1-环戊烯基或1-环己烯基”。具体而言为1-环戊烯基、1-环己烯基、3,3-二甲基环己-1-烯基或4,4-二甲基环己-1-烯基。
R1中的优选的“螺C6-11环烷基”为“螺C6-8环烷基”，更优选为“螺C7环烷基”。具体而言为螺[3.3]庚基。
R1中的优选的“C1-3烷氧基羰基”为“C1-2烷氧基羰基”，更优选为乙氧基羰基。
R2中的优选的“卤素”为氟或氯。
R2中的优选的“C1-6烷基”为“C1-2烷基”，更优选为甲基。
R2中的优选的“任选被苯基取代的C1-3烷氧基”为“任选被苯基取代的C1-2烷氧基”，更优选为苄氧基。
优选的“n”为0至2的整数。即，式[I]中，作为下述部分结构：
[化学式16]
Figure 624703DEST_PATH_IMAGE020
可以例示出下述方式：
[化学式17]
Figure 541843DEST_PATH_IMAGE021
。
更优选的“n”为1或2的整数。即，式[I]中，作为下述部分结构：
[化学式18]
Figure 774110DEST_PATH_IMAGE022
可以例示出下述方式：
[化学式19]
Figure 434899DEST_PATH_IMAGE023
。
上述方式在R2为卤素时，可以例示出下述部分结构：
[化学式20]
Figure 452533DEST_PATH_IMAGE024
。
此外，作为上述结构，可以例示出下述方式：
[化学式21]
Figure 540575DEST_PATH_IMAGE025
。
作为“R1和R2任选与它们所键合的苯环一起形成二氢茚基，该二氢茚基任选被相同或不同的1个至2个C1-6烷基取代”的方式，在“n”为1时，可以例示出下述方式：
[化学式22]
Figure 276450DEST_PATH_IMAGE026
[化学式23]
Figure 678612DEST_PATH_IMAGE027
。
R3中的优选的“-Yb-COO-R30”为-(C3-5亚烷基)-COOH或-C4亚环烷基-COOH，具体而言为-C(CH3)2-COOH、-C(CH3)2-CH2-COOH、-C(CH3)2-(CH2)2-COOH或-亚环丁基-COOH。
R3中的“任选被1个羟基取代的C1-6烷基”为“被1个羟基取代的C1-6烷基”或“未取代的C1-6烷基”。优选的“被1个羟基取代的C1-6烷基”为“被1个羟基取代的C6烷基”。作为“任选被1个羟基取代的C1-6烷基”的具体例，为甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、1-甲基丙基、异戊基、新戊基或4-羟基-1,1-二甲基丁基。
R3中的优选的“任选被选自组Xb中的相同或不同的1个至3个取代基取代的C3-6环烷基”为“任选被选自氟或甲基中的相同或不同的1个至2个取代基取代的C3-6环烷基”，具体而言为环丙基、环丁基、1-甲基环丙基、3,3-二氟环丁基或环己基。
R3的一个优选方式为-Yb-COO-R30，可以例示出下述中任一结构：
[化学式24]
Figure 613070DEST_PATH_IMAGE028
。
R3的另一个优选方式为-Yb-COO-R30
(在此，Yb为
[化学式25]
Figure 56034DEST_PATH_IMAGE029
的方式)，
此时，作为式[I]的一个优选方式，可以例示出具有下述结构的方式：
[化学式26]
Figure 75943DEST_PATH_IMAGE030
。
R4优选为氢。
作为R5的“-Yc-COO-R50”中的Yc的“任选被1个羟基取代的C1-6亚烷基”的具体例，可以举出亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丁基、(CH2)2-CH(CH3)、CH(CH3)-(CH2)2、 (CH2)2-C(CH3)2、CH2-C(CH3)2-CH2、C(CH3)2-(CH2)2、(CH2)3-C(CH3)2、(CH2)2-CH(OH)等。
优选的m为0至2的整数，优选的w为0至1的整数。
R5的“-Yc-COO-R50”中的Yc的优选的“(CH2)m-Yc1-(CH2)w”为Yc1、Yc1-CH2、CH2-Yc1、CH2-Yc1-CH2、(CH2)2-Yc1或(CH2)2-Yc1-CH2。
Yc1中的优选的“任选被1个C1-3烷基取代的C3-6亚环烷基”为“任选被1个甲基取代的亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基或亚环己基”。
Yc1中的优选的“桥联C5-8亚环烷基”为“桥联C5亚环烷基”，例如具有下述结构：
[化学式27]
Figure 547375DEST_PATH_IMAGE031
。
Yc1为
[化学式28]
Figure 274023DEST_PATH_IMAGE032
的情况中，作为式[I]的一个优选方式，m为0、且w为0时，可以例示出具有下述结构的方式：
[化学式29]
Figure 703867DEST_PATH_IMAGE033
[化学式30]
Figure 148755DEST_PATH_IMAGE034
。
在此，优选的R50为氢或甲基。
Yc1为“被1个C1-3烷基取代的吡唑二基”的情况中，作为式[I]的一个优选方式，m为0、且w为0时，可以例示出具有下述结构的方式：
[化学式31]
Figure 955037DEST_PATH_IMAGE035
。
在此，优选的R50为氢或甲基。
Yc1为“异噁唑二基”的情况中，作为式[I]的一个优选方式，m为0、且w为0时，可以例示出具有下述结构的方式：
[化学式32]
Figure 785459DEST_PATH_IMAGE036
。
在此，优选的R50为氢或甲基。
R5中的优选的“任选被1个C1-3烷氧基取代的C1-4烷基”为“任选被1个C1-3烷氧基取代的C1-3烷基”，更优选为“任选被1个甲氧基取代的乙基或异丙基”。具体而言为甲氧基乙基或异丙基。
R5中的优选的“任选被1个羟基C1-4烷基取代的C3-6环烷基”为“任选被1个羟基甲基取代的环丁基”。具体而言为环丁基或3-羟基甲基环丁基。
R5的一个优选方式为-Yc-COO-R50，可以例示出下述中的任一结构：
[化学式33]
Figure 651784DEST_PATH_IMAGE037
。
优选的R6为甲基。
[01]中，“R5为-Yc-COO-R50、Yc为(CH2)m-Yc1-(CH2)w、m和w为0、且Yc1为亚苯基时，R6为甲基”是指R5部分介由亚苯基与二氢嘧啶环键合时、R6为甲基的方式。作为具体例，可以例示出下述方式：
[化学式34]
Figure 318388DEST_PATH_IMAGE038
。
[01]中，“R3或R5中任一者或它们两者具有“-COO-””包括下述方式。
即，R3为(1)-Yb-COO-R30时，R5为
(1)-Yc-COO-R50、
(2)氢、
(3)任选被1个C1-3烷氧基取代的C1-4烷基、
或
(4)任选被1个羟基C1-4烷基取代的C3-6环烷基的方式；或者
R3为
(1)任选被1个羟基取代的C1-6烷基、
(2)任选被选自组Xb中的相同或不同的1个至3个取代基取代的C3-6环烷基、
(3)
[化学式35]
Figure 131624DEST_PATH_IMAGE039
、
或
(4)
[化学式36]
Figure 629601DEST_PATH_IMAGE040
时，R5为(1)-Yc-COO-R50的方式。
即，式[I]的化合物包括下述式[II]、[III]或[VI]中的任一项所示的化合物。
[化学式37]
Figure 604510DEST_PATH_IMAGE041
。
作为式[I]的化合物的一个优选方式，可以举出下述通式所示的化合物。
应予说明，下述各式中的各标记在未特别说明的情况下，与上述[01]中的定义具有相同含义。
[化学式38]
Figure 820728DEST_PATH_IMAGE042
Figure 155763DEST_PATH_IMAGE043
。
式[I]的化合物的另一优选方式为式[I]所示的化合物，其中，
R1为
(1)C4-8烷基、
(2)C4-6烯基、
(3)C4-6炔基、
(4)被1个三氟甲基取代的C3-5烷基、
(5)被选自组Xa1中的1个取代基取代的C1-4烷基、
(6)C3-6烷氧基、
(7)被1个三氟甲基取代的C2-7烷氧基、
(8)被选自组Xa2中的1个取代基取代的C1-3烷氧基、
(9)C4-6环烷基、
(10)被1个至2个C1-4烷基取代的C3-6环烷基、
(11)任选被1个至2个C1-4烷基取代的C5-6环烯基、
(12)螺C6-8环烷基、或
(13)C1-3烷氧基羰基；
组Xa1为
(a)任选被相同或不同的1个至3个C1-5烷基取代的C3-6环烷基、
(b)苯基、
(c)C2-4烷氧基、和
(d)三甲基甲硅烷基；
组Xa2为
(a)C3-6环烷基、
(b)苯基、和
(c)C1-4烷氧基；
R2为
(1)卤素、
(2)C1-6烷基、或
(3)任选被苯基取代的C1-3烷氧基；
n为0、1或2的整数，n为2时，R2可以彼此不同；或者，
R1和R2任选与它们所键合的苯环一起形成二氢茚基，该二氢茚基任选被相同或不同的1个至2个C1-6烷基取代；
R3为
(1)-Yb-COO-R30、
(2)任选被1个羟基取代的C1-6烷基、
(3)任选被选自组Xb中的相同或不同的1个至3个取代基取代的C3-6环烷基、
(4)
[化学式39]
Figure 773826DEST_PATH_IMAGE044
、
或
(5)
[化学式40]
Figure 919637DEST_PATH_IMAGE045
；
Yb为
(a)C1-6亚烷基、或(b)C4-6亚环烷基；
R30为
(a)氢、或(b)C1-4烷基；
组Xb为
(a)卤素、和
(b)C1-6烷基；
R4为
(1)氢、或(2)甲基；
R5为
(1)-Yc-COO-R50、
(2)氢、
(3)任选被1个C1-3烷氧基取代的C1-4烷基、或
(4)任选被1个羟基C1-4烷基取代的C3-6环烷基；
Yc为
(a)任选被1个羟基取代的C1-6亚烷基、
(b)CH2-CH2-O-CH2、或
(c)(CH2)m-Yc1-(CH2)w；
m为0、1或2的整数；
w为0、1或2的整数；
Yc1为
(a)任选被1个C1-3烷基取代的C4-6亚环烷基、
(b)亚苯基、
(c)桥联C5-6亚环烷基、或
(d)
[化学式41]
Figure 623151DEST_PATH_IMAGE046
；
R50为
(a)氢、或(b)C1-4烷基；
R6为
(1)氢、或(2)甲基，
其中，
R5为-Yc-COO-R50、Yc为(CH2)m-Yc1-(CH2)w、m和w为0、且Yc1为亚苯基时，R6为甲基；
R3或R5中任一者或它们两者具有“-COO-”。
式[I]的化合物的另一优选方式为式[I]所示的化合物，其中，
R1为
(1)C4-8烷基、
(2)C4-6烯基、
(3)C6炔基、
(4)三氟甲基-C3-5烷基、
(5)被选自组Xa1中的1个取代基取代的C1-2烷基、
(6)C4-6烷氧基、
(7)三氟甲基-C2烷氧基、
(8)被选自组Xa2中的1个取代基取代的C1-2烷氧基、
(9)C4-6环烷基、
(10)被1个至2个C1-4烷基取代的C3-6环烷基、
(11)任选被1个至2个C1-4烷基取代的C5-6环烯基、
(12)螺C7环烷基、或
(13)乙氧基羰基；
组Xa1为
(a)任选被1个至2个甲基取代的C3-6环烷基、
(b)苯基、
(c)C3-4烷氧基、和
(d)三甲基甲硅烷基；
组Xa2为
(a)环己基、
(b)苯基、和
(c)甲氧基；
R2为
(1)氟或氯、
(2)C1-6烷基、或
(3)任选被苯基取代的甲氧基；
n为0、1或2的整数，n为2时，R2可以彼此不同；或者，
R1和R2任选与它们所键合的苯环一起形成任选被2个甲基取代的二氢茚基；
R3为
(1)-Yb-COO-R30、
(2)任选被1个羟基取代的C1-6烷基、
(3)任选被选自组Xb中的相同或不同的1个至2个取代基取代的C3-6环烷基、
(4)
[化学式42]
Figure 512609DEST_PATH_IMAGE047
、
或
(5)
[化学式43]
Figure 188441DEST_PATH_IMAGE048
；
Yb为
(a)C3-5亚烷基、或(b)C4亚环烷基；
R30为氢；
组Xb为
(a)氟、和
(b)甲基；
R4为
(1)氢、或(2)甲基；
R5为
(1)-Yc-COO-R50、
(2)氢、
(3)任选被1个C1-3烷氧基取代的C2-3烷基、或
(4)任选被1个羟基C1-4烷基取代的C4环烷基；
Yc为
(a)任选被1个羟基取代的C1-6亚烷基、
(b)CH2-CH2-O-CH2、或
(c)(CH2)m-Yc1-(CH2)w；
m为0、1或2的整数；
w为0或1的整数；
Yc1为
(a)任选被1个甲基取代的C3-6亚环烷基、
(b)亚苯基、
(c)桥联C5亚环烷基、或
(d)
[化学式44]
Figure 567470DEST_PATH_IMAGE049
；
R50为
(a)氢、或(b)甲基；
R6为
(1)氢、或(2)甲基，
其中，
R5为-Yc-COO-R50、Yc为(亚乙基)-Yc1-(亚甲基)、且Yc1为亚苯基时，R6为甲基；
R3或R5中任一者或它们两者具有“-COO-”。
式[I]的化合物的另一优选方式为下述式[II]所示的化合物：
[化学式45]
Figure 945231DEST_PATH_IMAGE050
[式中，
R1为
(1)C4-8烷基、
(2)C3-6烷氧基、或
(3)任选被1个至2个C1-4烷基取代的C5-6环烯基；
R2为氟或氯；
n为1；
R3为C1-6烷基；
R4为
(1)氢、或(2)甲基；
Yc为C1-6亚烷基；
R50为
(a)氢、或(b)C1-4烷基；
R6为
(1)氢、或(2)甲基]。
式[I]的化合物的更优选方式为式[II]中R6为甲基的式[II-A]所示的化合物：
[化学式46]
Figure 435118DEST_PATH_IMAGE051
。
式[I]的化合物的另一更优选方式为式[II]中R4为氢、且R6为甲基的式[II-B]所示的化合物：
[化学式47]
Figure 965456DEST_PATH_IMAGE052
。
式[I]的化合物的另一优选方式为下述式[III]所示的化合物：
[化学式48]
Figure 249807DEST_PATH_IMAGE053
[式中，
R1为
(1)C4-8烷基、
(2)C3-6烷氧基、或
(3)任选被1个至2个C1-4烷基取代的C5-6环烯基；
R2为氟或氯；
n为1；
Yb为C1-6亚烷基；
R30为
(a)氢、或(b)C1-4烷基；
R4为
(1)氢、或(2)甲基；
R5为
(1)氢、
(2)任选被1个C1-3烷氧基取代的C1-4烷基、或
(3)任选被1个羟基C1-4烷基取代的C3-6环烷基；
R6为
(1)氢、或(2)甲基]。
式[I]的化合物的更优选方式为式[III]中R6为甲基的式[III-A]所示的化合物：
[化学式49]
Figure 865596DEST_PATH_IMAGE054
。
式[I]的化合物的另一更优选方式为式[III]中R4为氢、且R6为甲基的式[III-B]所示的化合物：
[化学式50]
Figure 159174DEST_PATH_IMAGE055
。
式[I]的化合物的另一优选方式为下述式[IV]所示的化合物：
[化学式51]
Figure 544019DEST_PATH_IMAGE056
。
式[I]的化合物的更优选方式为式[IV]中R6为甲基的式[IV-A]所示的化合物：
[化学式52]
Figure 720310DEST_PATH_IMAGE057
。
式[I]的化合物的另一更优选方式为式[IV]中R4为氢、且R6为甲基的式[IV-B]所示的化合物：
[化学式53]
Figure 620133DEST_PATH_IMAGE058
。
还更优选的方式为下述式所示的化合物：
[化学式54]
Figure 389506DEST_PATH_IMAGE059
。
式[I]的化合物的另一优选方式为式[IV]中R4为氢的式[IV-D]所示的化合物：
[化学式55]
Figure 956753DEST_PATH_IMAGE060
。
式[I]的化合物的另一优选方式为下述式[E-IV]所示的化合物：
[化学式56]
Figure 786169DEST_PATH_IMAGE061
。
式[I]的化合物的更优选方式为式[E-IV]中R6为甲基的式[E-IV-A]所示的化合物：
[化学式57]
Figure 173288DEST_PATH_IMAGE062
。
式[I]的化合物的另一还更优选方式为式[E-IV-A]中R4为氢的式[E-IV-B]所示的化合物：
[化学式58]
Figure 746352DEST_PATH_IMAGE063
。
式[E-IV]的化合物的特别优选方式为下述式所示的化合物：
[化学式59]
Figure 168106DEST_PATH_IMAGE064
。
式[I]的化合物的另一优选方式为下述式[V]所示的化合物：
[化学式60]
Figure 417691DEST_PATH_IMAGE065
[式中，
R3a为
(1)氢、或
(2)任选被选自羟基、卤素、羟基羰基、和C1-3烷氧基羰基中的相同或不同的1个至3个取代基取代的C1-6烷基；
R3b为
(1)氢、或(2)C1-6烷基；
R3c为
(1)氢、或(2)C1-6烷基；
其他标记的定义与[01]具有相同含义；
其中，
R5为-Yc-COO-R50、Yc为(CH2)m-Yc1-(CH2)w、m和w为0、且Yc1为亚苯基时，R6为甲基；
式：
[化学式61]
Figure 495368DEST_PATH_IMAGE066
的结构或R5中任一者或它们两者具有“-COO-”]。
式[V]的化合物的另一方式为下述化合物：
[化学式62]
Figure 668860DEST_PATH_IMAGE067
[式中，
R3a和R3b任选与它们所键合的碳原子一起形成
(1)任选被选自羟基、卤素、羟基羰基、和C1-3烷氧基羰基中的相同或不同的1个至3个取代基取代的C3-6环烷环、
(2)四氢吡喃环、或
(3)1-甲磺酰基氮杂环丁烷环；
R3c为(1)氢、或(2)C1-6烷基；
其他标记的定义与[01]具有相同含义；
其中，
R5为-Yc-COO-R50、Yc为(CH2)m-Yc1-(CH2)w、m和w为0、且Yc1为亚苯基时，R6为甲基；
式：
[化学式63]
Figure 882804DEST_PATH_IMAGE068
的结构或R5中任一者或它们两者具有“-COO-”]。
作为式[V]的化合物的更优选方式，可以举出下述通式所示的化合物：
[化学式64]
Figure 116339DEST_PATH_IMAGE069
[化学式65]
Figure 415734DEST_PATH_IMAGE070
。
式[I]的化合物的另一优选方式为下述式[VI]所示的化合物：
[化学式66]
Figure 392917DEST_PATH_IMAGE071
。
式[I]的化合物的更优选方式为下述式所示的任一种化合物：
[化学式67]
Figure 710635DEST_PATH_IMAGE072
[式中，
R3h为氢或甲基；
R3w为甲基或氟；
nx为0或2的整数；
nw为0、1、2或3的整数；
其他标记的定义与[01]具有相同含义]。
在上述式[IV-B-A]至[IV-B-D]中，更优选的是，R2为氯或三氟甲基的任一种化合物。
在上述式[IV-B-A]至[IV-B-D]中，还更优选的是下述中任一种化合物，其中，
Yc为
(a)任选被1个羟基取代的C1-6亚烷基、或
(b)(CH2)m-Yc1-(CH2)w；
m为0、1或2的整数；
w为0、1或2的整数；
Yc1为
(a)任选被1个C1-3烷基取代的C3-6亚环烷基、
(b)亚苯基、
(c)被1个卤素取代的亚苯基、
(d)被1个C1-3烷基取代的亚苯基、
(e)被1个C1-3烷氧基取代的亚苯基、
(f)被1个三氟甲基取代的亚苯基、
(g)桥联C5-8亚环烷基、
(h)吡咯烷二基、
(i)被1个羧基取代的吡咯烷二基、
(j)被1个C1-3烷基羰基取代的吡咯烷二基、
(k)被1个C1-3烷基磺酰基取代的吡咯烷二基、或
(l)吡啶二基。
还更优选的是
Yc为C1-6亚烷基、亚苯基、桥联C5-8亚环烷基或吡啶二基的式[IV-B-A]至[IV-B-D]中的任一种化合物。
式[I]的化合物的另一更优选方式为下述式所示的任一种化合物：
[化学式68]
Figure 115071DEST_PATH_IMAGE073
Figure 901762DEST_PATH_IMAGE074
[式中，
R3为任选被1个羟基取代的C1-6烷基、
被1个C1-4烷氧基取代的C1-6烷基、或
任选被选自组Xb中的相同或不同的1个至3个取代基取代的C3-6环烷基；
R5B为氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、或三氟甲基；
其他标记的定义与[01]具有相同含义]。
在上述式[IV-B-A]至[IV-B-N]中，更优选为下述中任一种化合物，其中，
R1为
C4-8烷基、
被1个三氟甲基取代的C3-7烷基、
被选自组Xa1中的1个取代基取代的C1-5烷基、
C3-6烷氧基、
被1个三氟甲基取代的C2-7烷氧基、
被选自组Xa2中的1个取代基取代的C1-3烷氧基、
C4-6环烷基、
被相同或不同的1个至2个C1-5烷基取代的C3-6环烷基、
任选被相同或不同的1个至2个C1-4烷基取代的C5-6环烯基、
任选被相同或不同的1个至2个C1-3烷基取代的环己叉基甲基、
四氢吡喃-4-叉基甲基、
被相同的1个至2个卤素取代的C3-6环烷基、或
被相同的1个至2个卤素取代的C5-6环烯基；
R2为氟、氯或三氟甲基。
应予说明，在上述式[IV-B-A]至[IV-B-N]中，还更优选为下述中任一种化合物，其中，
R1为
C4-8烷基、
被1个三氟甲基取代的C3-7烷基、
被选自组Xa1中的1个取代基取代的C1-5烷基、
C3-6烷氧基、
被相同或不同的1个至2个C1-5烷基取代的C4-6环烷基、
任选被相同或不同的1个至2个C1-4烷基取代的C5-6环烯基、
被相同的1个至2个卤素取代的C6环烷基、或
被相同的1个至2个卤素取代的C6环烯基；
R2为氯或三氟甲基。
进一步，在上述式[IV-B-A]至[IV-B-N]的还更优选的方式中，R1为下述取代基中的任一种：
[化学式69]
Figure 682636DEST_PATH_IMAGE075
Figure 605592DEST_PATH_IMAGE076
作为本发明的另一方式，还可以举出下述方式。
[01a] 式[I]的化合物或其制药上可允许的盐：
[化学式70]
Figure 180930DEST_PATH_IMAGE077
[式中，
R1为
(1)C4-8烷基、
(2)C4-8烯基、
(3)C4-8炔基、
(4)被1个三氟甲基取代的C3-7烷基、
(5)被选自组Xa1中的1个取代基取代的C1-4烷基、
(6)C3-6烷氧基、
(7)被1个三氟甲基取代的C2-7烷氧基、
(8)被选自组Xa2中的1个取代基取代的C1-3烷氧基、
(9)C4-6环烷基、
(10)被1至2个C1-4烷基取代的C3-6环烷基、
(11)任选被1个至2个C1-4烷基取代的C5-6环烯基、
(12)螺C6-11环烷基、或
(13)C1-3烷氧基羰基；
组Xa1为
(a)任选被相同或不同的1个至3个C1-5烷基取代的C3-6环烷基、
(b)苯基、
(c)C2-4烷氧基、和
(d)三甲基甲硅烷基；
组Xa2为
(a)C3-6环烷基、
(b)苯基、和
(c)C1-4烷氧基；
R2为
(1)卤素、
(2)C1-6烷基、或
(3)任选被苯基取代的C1-3烷氧基；
n为0、1或2的整数，n为2时，R2可以彼此不同；或者，
R1和R2任选与它们所键合的苯环一起形成二氢茚基，该二氢茚基任选被相同或不同的1个至2个C1-6烷基取代；
R3为
(1)-Yb-COO-R30、
(2)任选被1个羟基取代的C1-6烷基、
(3)任选被选自组Xb中的相同或不同的1个至3个取代基取代的C3-6环烷基、
(4)
[化学式71]
Figure 454917DEST_PATH_IMAGE078
、
或
(5)
[化学式72]
Figure 773903DEST_PATH_IMAGE079
；
Yb为
(a)C1-6亚烷基、或(b)C3-6亚环烷基；
R30为
(a)氢、或(b)C1-4烷基；
组Xb为
(a)卤素、和
(b)C1-6烷基；
R4为
(1)氢、或(2)甲基；
R5为
(1)-Yc-COO-R50、
(2)氢、
(3)任选被1个C1-3烷氧基取代的C1-4烷基、或
(4)任选被1个羟基C1-4烷基取代的C3-6环烷基；
Yc为
(a)任选被1个羟基取代的C1-6亚烷基、
(b)CH2-CH2-O-CH2、或
(c)(CH2)m-Yc1-(CH2)w；
m为0、1或2的整数；
w为0、1或2的整数；
Yc1为
(a)任选被1个C1-3烷基取代的C3-6亚环烷基、
(b)亚苯基、
(c)桥联C5-8亚环烷基、或
(d)
[化学式73]
Figure 66213DEST_PATH_IMAGE080
；
R50为
(a)氢、或(b)C1-4烷基；
R6为
(1)氢、或(2)甲基；
其中，
R5为-Yc-COO-R50、Yc为(CH2)m-Yc1-(CH2)w、m和w为0、且Yc1为亚苯基时，R6为甲基；
R3或R5中任一者或它们两者具有“-COO-”]。
[02a] 根据[01a]所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，式[I]的化合物为式[II]所示：
[化学式74]
Figure 15714DEST_PATH_IMAGE081
。
[03a] 根据[01a]所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，式[I]的化合物为式[III]所示：
[化学式75]
Figure 839314DEST_PATH_IMAGE082
。
[04a] 根据[01a]所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，式[I]的化合物为式[IV]所示：
[化学式76]
Figure 634094DEST_PATH_IMAGE083
。
[05a] 根据[01a]至[04a]中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，R6为甲基。
[06a] 根据[01a]至[05a]中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，R4为氢。
[07a] 根据[01a]至[06a]中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，n为1或2的整数。
[08a] 根据[01a]至[07a]中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，R2为卤素。
[09a] 根据[08a]所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，R2为氯或氟。
[10a] 根据[02a]所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，R50为氢。
[11a] 根据[03]所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，R30为氢。
[12a] 医药组合物，其包含[01a]至[11a]中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐、以及制药上可允许的载体。
[13a] RORγ拮抗剂，其包含[01a]至[11a]中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐、以及制药上可允许的载体。
[14a] 选自自身免疫疾病、过敏性疾病、干眼症、纤维症、和代谢性疾病中的疾病的治疗剂或预防剂，其包含[01a]至[11a]中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐。
[15a] 根据[14a]所述的治疗剂或预防剂，其中，疾病为自身免疫疾病。
[16a] 根据[15a]所述的治疗剂或预防剂，其中，自身免疫疾病选自关节风湿病、干癣、炎症性肠疾病(克罗氏病和溃疡性大肠炎等)、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直性脊椎炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛症、和I型糖尿病。
[17a] 根据[14a]所述的治疗剂或预防剂，其中，疾病为代谢性疾病。
[18a] 根据[17a]所述的治疗剂或预防剂，其中，代谢性疾病为糖尿病。
[19a] 抑制RORγ的方法，其包括：将治疗上有效量的[01a]至[11a]中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐给药至哺乳动物。
[20a] 治疗或预防选自自身免疫疾病、过敏性疾病、干眼症、纤维症、和代谢性疾病中的疾病的方法，其包括：将有效量的[01a]至[11a]中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐给药至哺乳动物。
[21a] 根据[20a]所述的方法，其中，疾病为自身免疫疾病。
[22a] 根据[21a]所述的方法，其中，自身免疫疾病选自关节风湿病、干癣、炎症性肠疾病(克罗氏病和溃疡性大肠炎等)、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直性脊椎炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛症、和I型糖尿病。
[23a] 根据[20a]所述的方法，其中，疾病为代谢性疾病。
[24a] 根据[23a]所述的方法，其中，代谢性疾病为糖尿病。
[25a] [01a]至[11a]中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐在用于制造RORγ拮抗剂中的用途。
[26a] [01a]至[11a]中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐的在用于制造选自自身免疫疾病、过敏性疾病、干眼症、纤维症、和代谢性疾病中的疾病的治疗剂或预防剂中的用途。
[27a] 根据[26a]所述的用途，其中，疾病为自身免疫疾病。
[28a] 根据[27a]所述的用途，其中，自身免疫疾病选自关节风湿病、干癣、炎症性肠疾病(克罗氏病和溃疡性大肠炎等)、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直性脊椎炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛症、和I型糖尿病。
[29a] 根据[26a]所述的用途，其中，疾病为代谢性疾病。
[30a] 根据[29a]所述的用途，其中，代谢性疾病为糖尿病。
[31a] 根据[01a]至[11a]中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐，其用于作为RORγ拮抗剂使用。
[32a] 根据[01a]至[11a]中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐，其用于作为选自自身免疫疾病、过敏性疾病、干眼症、纤维症、和代谢性疾病中的疾病的治疗剂或预防剂使用。
[33a] 根据[32a]所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，疾病为自身免疫疾病。
[34a] 根据[33a]所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，自身免疫疾病选自关节风湿病、干癣、炎症性肠疾病(克罗氏病和溃疡性大肠炎等)、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直性脊椎炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛症、和I型糖尿病。
[35a] 根据[32a]所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，疾病为代谢性疾病。
[36a] 根据[35a]所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，代谢性疾病为糖尿病。
“制药上可允许的盐”只要为本技术领域中公知的不伴有过度毒性的盐，则可以为任意盐。
具体而言，可以举出与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐等。各种形式的制药上可允许的盐为本领域中公知，例如记载于下述参考文献中。
(a)Berge等人，J. Pharm. Sci., 66, p 1-19(1977)、
(b)Stahl等人，“Handbook of Pharmaceutical Salt：Properties, Selection,and Use”(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)、
(c)Paulekuhn等人，J. Med. Chem., 50, p 6665-6672 (2007)。
作为与有机酸或无机酸形成的盐，可以例示出与乙酸、己二酸、海藻酸、4-氨基水杨酸、脱水亚甲基柠檬酸、苯甲酸、苯磺酸、依地酸钙、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷-1,2-二磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、葡庚糖酸、乙醇酰基阿散酸(glycollyarsanilic acid)、己基雷琐酸、氢溴酸、盐酸、氢氟酸、氢碘酸、羟基-萘甲酸、2-羟基-1-乙磺酸、乳酸、乳糖酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、甲基硫酸、甲基硝酸、亚甲基双(水杨酸)、粘酸、萘-2-磺酸、2-萘甲酸、1,5-萘二磺酸、硝酸、油酸、草酸、扑酸、泛酸、果胶酸、磷酸、苦味酸、丙酸、聚半乳糖醛酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、茶氯酸(teoclic acid)、硫氰酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、十一烷酸、天冬氨酸、或谷氨酸形成的盐。
作为优选的与有机酸形成的盐，可以例示出与草酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、葡萄糖醛酸、油酸、扑酸形成的盐。或者，可以例示出与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、2-羟基-1-乙磺酸形成的盐。
作为优选的与无机酸形成的盐，可以例示出与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、或氢溴酸形成的盐。
作为与有机碱形成的盐，可以例示出与槟榔碱、甜菜碱、胆碱、克立咪唑、乙二胺、N-甲基葡糖胺、N-苄基苯乙基胺、三(羟基甲基)甲基胺、精氨酸、或赖氨酸形成的盐。
作为优选的与有机碱形成的盐而言，可以例示出与三(羟基甲基)甲基胺、N-甲基葡糖胺、或赖氨酸形成的盐。
作为与无机碱形成的盐，可以例示出与铵、铝、钡、铋、钙、锂、镁、钾、钠、或锌形成的盐。
作为优选的与无机碱形成的盐，可以例示出与钠、钾、钙、镁、或锌形成的盐。
按照本身公知的方法，通过使式[I]的化合物与无机碱、有机碱、无机酸或有机酸反应，可以分别得到其制药上可允许的盐。
作为式[I]的化合物的优选盐，为与钠、钾、或钙形成的盐。
作为式[I]的化合物的其他优选盐，为与钠、钾、L-赖氨酸、三(羟基甲基)甲基胺、二乙基胺、哌嗪、或二环己基胺形成的盐。
式[I]的化合物或其制药上可允许的盐有时以溶剂合物的形式存在。
“溶剂合物”是指在式[I]的化合物或其制药上可允许的盐上配位有溶剂分子的物质，还包括水合物。
溶剂合物优选为制药上可允许的溶剂合物，可以举出式[I]的化合物或其制药上可允许的盐的水合物、乙醇合物、二甲基亚砜合物等。
具体而言，可以举出式[I]的化合物的半水合物、1水合物、2水合物或1乙醇合物、或者式[I]的化合物的钠盐的1水合物、或2盐酸盐的1/2乙醇合物等。
按照公知的方法，可以得到其溶剂合物。
式[I]的化合物有时以互变异构体的形式存在。此时，式[I]的化合物能够以各种互变异构体或互变异构体的混合物的形式存在。
式[I]的化合物有时具有碳双键。此时，式[I]的化合物能够以E体、Z体、或E体与Z体的混合物的形式存在。
式[I]的化合物有时以应当识别为顺式/反式异构体的立体异构体的形式存在。此时，式[I]的化合物能够以顺式体、反式体、或顺式体与反式体的混合物的形式存在。
式[I]的化合物有时具有1个或其以上的不对称碳。此时，式[I]的化合物有时以单一的对映异构体、单一的非对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物的形式存在。
式[I]的化合物有时以阻转异构体的形式存在。此时，式[I]的化合物能以各种阻转异构体或阻转异构体的混合物的形式存在。
式[I]的化合物有时同时包含多种产生上述异构体的结构上的特征。此外，式[I]的化合物能够以任意比率包含上述的异构体。
在本说明书中以未特定立体化学的方式表述的式、化学结构或化合物名称只要未提及其他注释，则包括能够存在的上述全部异构体。
非对映异构体混合物可以通过色谱、结晶化等惯用的方法而拆分成各个非对映异构体。此外，还可以通过使用立体化学上单一的起始物质，或者通过使用立体选择性反应的合成方法，从而制作各个非对映异构体。
从对映异构体的混合物拆分为各个单一对映异构体可以通过本领域中公知的方法进行。
例如，使对映异构体的混合物与实质上为纯对映异构体且作为手性助剂(chiralauxiliary)而已知的化合物反应从而形成非对映异构体混合物，通过分段结晶化、色谱那样的标准方法，从而从所述非对映异构体混合物中拆分出异构体比率得到提高、或者实质上纯的单一非对映异构体。通过裂解而除去加合的手性助剂，从而可以将拆分出的非对映异构体转化成目标的对映异构体。
此外，通过本领域中公知的使用手性固定相的色谱法，可以直接拆分对映异构体的混合物。
或者，还可以通过使用实质上纯的光学活性起始原料、或者对前手性(prochiral)的中间体实施使用手性助剂、不对称催化剂的立体选择性合成(不对称诱导)，从而得到其中任一种对映异构体。
绝对立体构型可以通过结晶性的产物或中间体的X射线晶体分析来确定。此时，根据需要，还可以使用通过具备立体构型已知的不对称中心的试剂诱导化而得到的结晶性的产物或中间体。
式[I]的化合物还能够被同位素(2H、3H、14C、35S等)标记。
式[I]的化合物或其制药上可允许的盐优选为实质上经精制的式[I]的化合物或其制药上可允许的盐。还更优选为精制至80%以上的纯度的式[I]的化合物或其制药上可允许的盐。
本发明的医药组合物可以按照医药制剂的技术领域中公知的方法，通过将式[I]的化合物或其制药上可允许的盐与至少1种以上制药上可允许的载体等进行适宜、适量混合等从而制造。该医药组合物中的式[I]的化合物或其制药上可允许的盐的含量根据剂型、给药量等而不同，例如为组合物整体的0.1至100重量%。
对于式[I]的化合物或其制药上可允许的盐的剂型，可以举出片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、含片剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂等口服剂，或外用剂、栓剂、注射剂、滴眼剂、经鼻剂、经肺剂等非口服剂。
作为“制药上可允许的载体”，可以举出作为制剂原材料而惯用的各种有机或无机载体物质，可以举出固体制剂中的赋形剂、崩解剂、粘合剂、流动化剂、润滑剂等；液体制剂中的溶剂、溶解助剂、混悬化剂、张度剂、缓冲剂、无痛化剂等；以及半固体制剂中的基剂、乳化剂、湿润剂、稳定剂、稳定化剂、分散剂、塑化剂、pH调节剂、吸收促进剂、凝胶化剂、防腐剂、填充剂、溶解剂、溶解助剂、混悬化剂等。
进一步根据需要，可以使用保鲜剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等添加物。
作为“赋形剂”，可以举出乳糖、白糖、D-甘露醇、D-山梨醇、玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、结晶纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧基甲基淀粉钠、低取代度的羟基丙基纤维素、阿拉伯胶等。
作为“崩解剂”，可以举出羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧基甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代度的羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、结晶纤维素等。
作为“粘合剂”，可以举出羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚维酮、结晶纤维素、白糖、糊精、淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶等。
作为“流动化剂”，可以举出轻质无水硅酸、硬脂酸镁等。
作为“润滑剂”，可以举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石等。
作为“溶剂”，可以举出精制水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油等。
作为“溶解助剂”，可以举出丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
作为“混悬化剂”，可以举出苯扎氯铵、羧甲基纤维素、羟基丙基纤维素、丙二醇、聚维酮、甲基纤维素、单硬脂酸甘油酯等。
作为“张度剂”，可以举出葡萄糖、D-山梨醇、氯化钠、D-甘露醇等。
作为“缓冲剂”，可以举出磷酸氢钠、乙酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠等。
作为“无痛化剂”，可以举出苯甲醇等。
作为“基剂”，可以举出水、动植物油(橄榄油、玉米油、花生油、芝麻油、蓖麻油等)、低级醇类(乙醇、丙醇、丙二醇、1,3-丁二醇、苯酚等)、高级脂肪酸和其酯、蜡类、高级醇、多元醇、烃类(白色凡士林、流动石蜡、石蜡等)、亲水凡士林、精制羊毛脂、吸水软膏、含水羊毛脂、亲水软膏、淀粉、普鲁兰多糖、阿拉伯胶、黄芪胶、明胶、葡聚糖、纤维素衍生物(甲基纤维素、羧基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素等)、合成高分子(羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮等)、丙二醇、聚乙二醇(聚乙二醇200至600等)、以及这些中2种以上的组合。
作为“保鲜剂”，可以举出对羟基苯甲酸乙酯、氯丁醇、苯甲醇、脱氢乙酸钠、山梨酸等。
作为“抗氧化剂”，可以举出亚硫酸钠、抗坏血酸等。
作为“着色剂”，可以举出食用色素(食用红色2号或3号、食用黄色4号或5号等)、β-胡萝卜素等。
作为“甜味剂”，可以举出糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜等。
本发明的医药组合物可以对除人以外的哺乳动物(小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔、猫、犬、猪、牛、马、羊、猴等)和人以口服或非口服的方式(局部、直肠、静脉给药、肌内、皮下等)给药。给药量根据给药对象、疾病、症状、剂型、给药途径等而不同，例如对成人患者口服给药时的给药量以作为有效成分的式[I]的化合物计通常为每1日约0.01 mg至约1 g的范围。这些量可以分成1次至多次给药。
式[I]的化合物或其制药上可允许的盐，由于具有类视黄醇相关孤儿受体γ(RORγ)抑制作用，因此对于能够通过调节RORγ抑制活性而期待改善的各种疾病或状态、例如自身免疫疾病(关节风湿病、干癣、炎症性肠疾病(克罗氏病和溃疡性大肠炎等)、多发性硬化症、全身性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus：SLE)、强直性脊椎炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛症、I型糖尿病、和移植物抗宿主病等)、过敏性疾病(哮喘等)、干眼症、纤维症(肺纤维症、原发性胆汁性肝硬化等)、以及代谢性疾病(糖尿病等)的治疗或预防而言是有用的。
“RORγ拮抗剂”是指具有抑制类视黄醇相关孤儿受体γ(RORγ)的功能从而使其活性消失或减弱的作用的化合物。
“抑制RORγ”是指抑制RORγ的功能从而使其活性消失或减弱，例如，是指基于后述试验例1的条件而抑制RORγ的功能。“抑制RORγ”优选是指“抑制人RORγ”。功能的抑制或者活性的消失或减弱优选以人的临床适应的方式进行。
“RORγ抑制剂”是指抑制RORγ的任意物质，可以为低分子化合物、核酸、多肽、蛋白质、抗体、疫苗等。“RORγ抑制剂”优选为“人RORγ抑制剂”。
在本说明书中，“治疗”是指改善症状、防止重症化、维持缓解、防止恶化、并且还包括防止复发。
在本说明书中，“预防”是指抑制症状的发病。
“自身免疫疾病”是指因免疫系统对自身的正常细胞、组织产生过度反应并进行攻击从而导致出现症状的疾病的总称，具体而言，可以举出关节风湿病、干癣、炎症性肠疾病(例如克罗氏病和溃疡性大肠炎)、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、白塞病、结节病、原田病、强直性脊椎炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛症、I型糖尿病和移植物抗宿主病等。
“过敏性疾病”是指因对特定抗原引发过度免疫反应所导致的疾病，具体而言，可以举出异位性皮炎、过敏性鼻炎(花粉症)、过敏性结膜炎、过敏性胃肠炎、支气管性哮喘、小儿哮喘、食物过敏、药物过敏、荨麻疹等。
“纤维症”是指纤维性结缔组织增加的状态，具体而言，可以举出肺纤维症、原发性胆汁性肝硬化等。
“代谢性疾病”是指因代谢循环的异常所引起的疾病、或者包括代谢的异常作为构成病因的要素的疾病，可以举出如糖尿病(I型糖尿病或II型糖尿病等)。
在本说明书中，对于本发明的化合物、方法、用途和组合物的不同特征所涉及的优选方式和选项的提示，只要可以将这些组合而互不矛盾，则也包括针对该不同特征的优选方式与选项的组合的提示。
式[I]的化合物或其制药上可允许的盐的制造方法如下述说明。然而，式[I]的化合物或其制药上可允许的盐的制造方法不限定于这些制造方法。
各步骤中所得化合物可以根据需要通过蒸馏、重结晶、柱色谱等公知的方法进行分离·精制，但根据情况，也可以不经分离·精制而进入下一步骤。
具体而言，式[I]的化合物：
[化学式77]
Figure 593960DEST_PATH_IMAGE084
可以通过例如下述制造方法1至5制造。各制造方法的方案中的取代基的定义为例示，并不限定于这些。
制造方法1
使用克莱森(Claisen)反应的二氢嘧啶-2-酮化合物的制造方法(其1)
[化学式78]
Figure 714363DEST_PATH_IMAGE085
Figure 759679DEST_PATH_IMAGE086
[式中，
P1为例如C1-4烷基；
R3q1为例如-Yb-CH2OP2(在此，P2为三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)等保护基)、任选被用1个P2保护的羟基取代的C1-6烷基、任选被选自组Xb中的相同或不同的1个至3个取代基取代的C3-6环烷基、4-四氢吡喃基、或1-甲磺酰基-3-氮杂环丁基；
Yb为例如C1-6亚烷基、或C3-6亚环烷基；
组Xb为例如卤素、或C1-6烷基；
R5q为例如-Yc-COO-Rq50(在此，Rq50为C1-4烷基)、氢、任选被1个C1-3烷氧基取代的C1-4烷基、或任选被用1个P2保护的羟基C1-4烷基取代的C3-6环烷基；
Yc为任选被用1个P2保护的羟基取代的C1-6亚烷基、CH2-CH2-O-CH2、或(CH2)m-Yc1-(CH2)w；
m为0、1或2的整数；
w为0、1或2的整数；
Yc1为例如任选被1个C1-3烷基取代的C3-6亚环烷基、亚苯基、桥联C5-8亚环烷基、或
[化学式79]
Figure 627926DEST_PATH_IMAGE087
；
其他标记的定义与[01]具有相同含义]。
步骤1
式[Q-102]的化合物可以由式[Q-101a]的化合物，通过利用二乙酰氧基碘苯的重排反应(例如，Chem.Pharm.Bull., 1985, 33, 1097-1103记载的方法)而制造。
式[Q-101a]的化合物可以通过后述的制造方法6的方法制造。
步骤2
式[Q-103]的化合物可以由式[Q-102]的化合物，通过利用碱的水解而制造。
碱可以例示出氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等。优选的碱为氢氧化钠。
溶剂可以例示出甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、水等，这些可以单独使用或将2种以上混合使用。优选的溶剂为乙醇与水的混合溶剂。
反应温度可以例示出室温至100℃。优选的反应温度为室温。
步骤3
式[Q-105]的化合物可以通过式[Q-103]的化合物与式[Q-104]的化合物的缩合反应而制造。
缩合剂可以例示出水溶性碳二亚胺(WSC·HCl：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、羰基二咪唑(CDI)等。根据需要，也可以添加1-羟基-1H-苯并三唑一水合物(HOBt·H2O)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等。优选的缩合剂为水溶性碳二亚胺(WSC·HCl：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)与4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的混合物。
溶剂可以例示出甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等，这些可以单独使用或将2种以上混合使用。优选的溶剂为二氯甲烷。
反应温度可以例示出0℃至100℃。优选的反应温度为室温。
式[Q-104]的化合物可以通过后述的制造方法7-1的方法来制造。
步骤4
式[Q-106]的化合物可以由式[Q-105]的化合物，在碱和氯硅烷化合物存在下，通过爱尔兰-克莱森(Ireland Claisen)重排反应(例如Org. Lett., 2007, 9, 4431-4434记载的方法)制造。
碱可以例示出二异丙基氨基化锂(LDA)、六甲基二硅氮烷化锂(LHMDS)、2,2,6,6-四甲基哌啶化锂(LiTMP)等。优选的碱为二异丙基氨基化锂(LDA)。
作为氯硅烷化合物可以例示出三甲基甲硅烷基氯、叔丁基二甲基甲硅烷基氯等。优选氯硅烷化合物为三甲基甲硅烷基氯。
作为添加剂，还可以添加六甲基磷酰三胺(HMPA)、N,N'-二甲基亚丙基脲(DMPU)等。
溶剂可以例示出二乙基醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂。优选的溶剂为四氢呋喃。
反应温度可以例示出-78℃至80℃。优选的反应温度为-78℃至室温。
步骤5
式[Q-107]的化合物可以由式[Q-106]的化合物，在碱的存在下通过叠氮化反应、并接着通过库尔提斯(Curtius)重排反应从而制造。
叠氮化剂可以例示出DPPA等。
碱可以例示出三乙基胺、二异丙基乙基胺等。优选的碱为三乙基胺。
溶剂可以例示出苯、甲苯、二甲苯等。优选的溶剂为甲苯。
反应温度可以例示出0℃至140℃。优选的反应温度为110℃。
步骤6
式[Q-109]的化合物可以由式[Q-107]的化合物和式[Q-108]的化合物而制造。在式[Q-108]的化合物为盐酸盐时，可以适当添加1当量以上的三乙基胺等碱。
溶剂可以例示出苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、二乙基醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等，这些可以单独使用或将2种以上混合使用。优选的溶剂为四氢呋喃。
反应温度可以例示出0℃至80℃。优选的反应温度为0℃至室温。
式[Q-108]的化合物可以通过后述的制造方法8-2的方法制造。
步骤7
式[Q-110]的化合物可以通过式[Q-109]的化合物的外型烯烃(exo-olefin)的氧化裂解反应、接着通过利用酸的环化反应而制造。
作为氧化裂解反应，可以例示出通过还原处理法进行的臭氧氧化等。氧化裂解反应中所使用的还原剂可以例示出二甲基硫醚、三苯基膦等。优选的还原剂为二甲基硫醚。
环化反应中所使用的酸可以例示出盐酸、乙酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等。优选的酸为盐酸。环化反应中所使用的酸可以在一开始预先与反应物混合，也可以在氧化裂解反应结束后加入至反应体系中。
溶剂可以例示出甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿等，这些可以单独使用或将2种以上混合使用。优选的溶剂为甲醇、或甲醇与二氯甲烷的混合溶剂。
反应温度可以例示出-100℃至80℃。优选的反应温度为-78℃至室温。
步骤8
式[I]的化合物可以由式[Q-110]的化合物，通过下述方法制造。例如，对于式[I]的化合物中、在R3或R5处具备羟基作为取代基的化合物，在羟基被P2保护时，可以通过P2的脱保护反应而制造。脱保护反应可以由通过上述环化反应而得到的化合物，按照文献记载的方法(例如，Peter G. M. Wuts (2007). Green's Protective Groups in OrganicSynthesis Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 165-215记载的方法)来进行。或者，也可以在酸性条件下，与上述环化反应同时进行。
式[I]的化合物中、在R3处具备羧基作为取代基的化合物可以通过下述方式制造：将在R3q1处具备伯羟基作为取代基的化合物通过戴斯-马丁(Dess-Martin)试剂氧化为醛(例如，J.Org.Chem., 2000, 65, 5498-5505记载的方法)，接着，通过该醛的利用2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧(TEMPO)和亚氯酸的氧化反应(例如，J.Org.Chem., 1999, 64, 2564-2566记载的方法)而制造。或者，在R3处具备羧基作为取代基的化合物可以由在R3q1处具备酯作为取代基的化合物通过水解反应而制造。水解反应可以通过上述步骤2的方法、或利用三氟乙酸等酸的水解反应而进行。
在式[I]的化合物中，在R5处具备羧基作为取代基的化合物可以按照在R3处具备羧基作为取代基的化合物的制造方法，通过羟基的氧化反应、或者酯的水解反应而制造。
例如在R5为“-Yc-COO-R50”时，可以通过下述水解反应而制造。
[化学式80]
Figure 707878DEST_PATH_IMAGE088
[式中，R50为例如C1-4烷基，其他标记如前述记载]。
在例如R3为“-Yｂ-COO-R30”时，可以通过下述水解反应而制造。
[化学式81]
Figure 733602DEST_PATH_IMAGE089
[式中，R30为例如C1-4烷基，其他标记如前述记载]。
此外，例如R3为“-Yｂ-COO-R30”(在此，R30为氢)时，可以通过下述氧化反应制造。
[化学式82]
Figure 266215DEST_PATH_IMAGE090
[式中，各标记如前述记载]。
制造方法1的例子如下所述。
[化学式83]
Figure 668377DEST_PATH_IMAGE091
Figure 602835DEST_PATH_IMAGE092
制造方法2
使用克莱森反应制造二氢嘧啶-2-酮化合物的方法(其2)
此外，式[I]的化合物也可以由式[Q-201]的化合物制造，所述式[Q-201]的化合物为由式[Q-101b]的化合物按照制造方法1制造。
[化学式84]
Figure 65041DEST_PATH_IMAGE093
[式中，Rq1为例如溴、碘或苄氧基，R3q为例如-Yb-COO-Rq30 (在此，Rq30为C1-4烷基)、任选被1个C1-3烷氧基取代的C1-4烷基、或任选被用1个P2保护的羟基C1-4烷基取代的C3-6环烷基，其他标记如前述记载]。
制造方法2-1
式[I]中，R1为C3-6烷氧基、被1个三氟甲基取代的C2-7烷氧基、或被选自组Xa2中的1个取代基取代的C1-3烷氧基的化合物可以通过下述方法制造。
[化学式85]
Figure 271900DEST_PATH_IMAGE094
[式中，Bn为苄基，Xq1为卤素等离去基团或羟基，R12为与苯环上的氧原子一起形成C3-6烷氧基、被1个三氟甲基取代的C2-7烷氧基、或被选自组Xa2中的1个取代基取代的C1-3烷氧基的取代基(例如，C3-6烷基)；
R1为例如C3-6烷氧基、或被1个三氟甲基取代的C2-7烷氧基；其他标记如前述记载]。
步骤1
式[Q-202]的化合物可以按照文献记载的方法(例如，Peter G. M. Wuts (2007)Green's Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, Weinheim,Germany, Wiley-VCH, p102-120记载的方法)，通过将式[Q-201a]的化合物的苄基脱保护而制造。例如，在该步骤中，可以通过在路易斯酸的存在下使其反应从而除去苄基。
作为路易斯酸可以例示出三溴化硼、三氯化硼、碘三甲基硅烷等。优选的路易斯酸为三溴化硼。
溶剂可以例示出苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿等。优选的溶剂为二氯甲烷。
反应温度可以例示出-78℃至80℃。优选的反应温度为-78℃。
步骤2
式[Q-204]的化合物可以由式[Q-202]的化合物和式[Q-203]的化合物制造。
Xq1为卤素等离去基团时(烷基化反应)：
通过在溶剂中、在碱的存在下使式[Q-202]的化合物与式[Q-203]的化合物键合，可以得到式[Q-204]的化合物。
碱可以例示出碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等。优选的碱为碳酸铯。
溶剂可以例示出二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等。优选的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
反应温度可以例示出室温至120℃。优选的反应温度为100℃。
Xq1为羟基时(光延反应)：
在溶剂中，使式[Q-202]的化合物与式[Q-203]的化合物在偶氮二甲酸双(2-甲氧基乙基)酯和三苯基膦存在下进行光延反应，可以得到式[Q-204]的化合物。
溶剂可以例示出二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯等。优选的溶剂为四氢呋喃。
反应温度可以例示出0℃至100℃。优选的反应温度为室温至60℃。
步骤3
式[I]的化合物可以由式[Q-204]的化合物，按照制造方法1步骤8而制造。
制造方法2-1的例子如下所述。
[化学式86]
Figure 274491DEST_PATH_IMAGE095
制造方法2-2
式[I]中，R1为C4-8烷基、或被选自组Xa1中的1个取代基取代的C1-4烷基等(其中，排除R1为C3-6烷氧基、被1个三氟甲基取代的C2-7烷氧基、或被选自组Xa2中的1个取代基取代的C1-3烷氧基)的化合物可以由式[Q-201b]的化合物，通过交联偶合反应或一氧化碳插入反应而制造。
[化学式87]
Figure 1139DEST_PATH_IMAGE096
[式中，Rq2为例如溴、碘或三氟甲磺酰氧基，其他标记如前述记载]。
作为交联偶合反应，可以例示出文献记载的方法(例如，在F.Diederich,P.J.Stang (1998). Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Weinheim,Germany, Wiley-VCH中记载的方法)，作为一氧化碳插入反应，可以例示出文献记载的方法(例如，在M. Schlosser (1994). Organometallics in Synthesis, Weinheim, Germany,Wiley-VCH中记载的方法)。
[化学式88]
Figure 696562DEST_PATH_IMAGE097
[式中，R1为C4-8烷基、或被选自组Xa1中的1个取代基取代的C1-4烷基等(其中，排除R1为C3-6烷氧基、被1个三氟甲基取代的C2-7烷氧基、或被选自组Xa2中的1个取代基取代的C1-3烷氧基)；R10为C2-6烷基等；M1为有机硼酸(boronic acid)、有机硼酸酯或三氟硼酸盐；M2为锌、或卤化锌；其他标记如前述记载]。
式[Q-202a]、式[Q-202b]和式[Q-202c]的化合物可以使用市售品(例如异丁基硼酸、1-己基硼酸频哪醇酯、(3,3-二甲基丁基)三氟硼酸钾、丁基溴化锌、环己基乙炔等)，也可以通过公知的方法由市售的R1-Xqq等(例如1-氯-3,3-二甲基-丁烷、溴甲基-环己烷等，Xqq为氯、溴或碘)化合物而制造。
例如，式[Q-202a]的化合物可以通过如下所述的方法制造。
M1为有机硼酸的化合物可以通过由R1-Br等市售的化合物和镁制造格氏试剂、并与硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯等反应而制造。
M1为有机硼酸酯的化合物可以通过使有机硼酸化合物与频哪醇反应而制造。
M1为三氟硼酸盐的化合物可以通过使有机硼酸化合物与氟化氢钾反应而制造。
例如，式[Q-202b]的化合物可以由R1-I等市售化合物和锌制造。
作为锌的活化剂，可以例示出碘、三甲基甲硅烷基氯、或1,2-二溴乙烷等，这些可以单独使用或将2种以上混合使用。优选的活化剂为三甲基甲硅烷基氯、或1,2-二溴乙烷。
溶剂可以例示出四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等。优选的溶剂为四氢呋喃、或二甲基乙酰胺。
反应温度可以例示出室温至80℃。优选的反应温度为室温。
例如，式[Q-202c]的化合物可以使用3,3-二甲基-1-丁炔、环己基乙炔、苯基乙炔等市售品。
通过薗头反应(Sonogashira reaction)而得到的式[I]的亚炔基化合物可以通过使用钯碳、铂碳、铑-氧化铝等催化剂的催化氢化反应而转化为烷基化合物。
通过一氧化碳插入反应，可以使式[Q-201b]的化合物在乙醇等醇溶剂中反应，由此转化为与该醇对应的酯。
式[I]的化合物中，在R3或R5处具备羟基作为取代基的化合物、在R3处具备羧基作为取代基的化合物、或在R5处具备羧基作为取代基的化合物可以按照制造方法2-1的步骤3而制造。
制造方法2-2的例子如下所述。
[化学式89]
Figure 141450DEST_PATH_IMAGE098
。
制造方法3
使用比吉内利反应(Biginelli Reaction)的二氢嘧啶-2-酮化合物的制造方法
在式[I]的化合物中R6为氢的化合物可以通过比吉内利反应而制造。
[化学式90]
Figure 682153DEST_PATH_IMAGE099
[式中，R6为氢，各标记如前述记载]。
步骤1
式[I]的化合物可以通过使式[Q-301]的化合物、式[Q-302]的化合物和式[Q-303]的化合物在酸的存在下反应而制造。
酸可以例示出盐酸、乙酸、三甲基氯硅烷、对甲苯磺酸等。优选的酸为三甲基氯硅烷。
溶剂可以例示出甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等，这些可以单独使用或将2种以上混合使用。本反应中的优选溶剂为乙腈与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂。
反应温度可以例示出0℃至140℃。优选的反应温度为室温至120℃。
式[Q-301]的化合物可以通过后述的制造方法6的方法制造。
式[Q-302]的化合物可以通过后述的制造方法7-2的方法制造。
式[Q-303]的化合物可以通过后述的制造方法8-3的方法制造。
式[I]的化合物中，在R3或R5处具备羟基作为取代基的化合物、在R3处具备羧基作为取代基的化合物、或在R5处具备羧基作为取代基的化合物可以按照制造方法2-1步骤3而制造。
制造方法4
使用光学活性亚磺酰胺制造二氢嘧啶-2-酮化合物的方法(其1)
在式[I]的化合物中，R4为氢的式[IV-D]：
[化学式91]
Figure 528886DEST_PATH_IMAGE100
的化合物可以通过使用光学活性亚磺酰胺的不对称合成法而制造。
[化学式92]
Figure 129632DEST_PATH_IMAGE101
Figure 311083DEST_PATH_IMAGE102
[式中，R3q2为例如-Yb-CH2OP3(在此，P3为叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、苄基等保护基)、任选被用1个P3保护的羟基取代的C1-6烷基、任选被选自组Xb中的相同或不同的1个至3个取代基取代的C3-6环烷基、4-四氢吡喃基、或1-甲磺酰基-3-氮杂环丁基；Rs为叔丁基等；其他标记如前述记载]。
步骤1
式[Q-403]的化合物可以按照文献记载的方法(例如，G. K. Datta; J. A.Ellman, J. Org. Chem. 2010, 75, 6283-6285记载的方法)，通过使式[Q-401a]的化合物与式[Q-402]的化合物在路易斯酸的存在下反应而制造。
作为式[Q-402]化合物的具体例，可以举出下述化合物。
[化学式93]
Figure 655477DEST_PATH_IMAGE103
。
路易斯酸可以例示出原钛酸四烷基酯等路易斯酸。优选的路易斯酸为原钛酸四乙酯。
溶剂可以例示出苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、环戊基甲基醚等溶剂。优选的溶剂为环戊基甲基醚。
反应温度可以例示出室温至120℃。优选的反应温度为110℃。
式[Q-401a]的化合物可以使用市售品，或者也可以通过公知的方法或制造方法6记载的方法制造。
步骤2
式[Q-405]的化合物可以按照文献记载的方法(例如，T. P. Tang; J. A.Ellman, J. Org. Chem. 2002, 67, 7819-7832记载的方法)，通过使式[Q-403]的化合物与式[Q-404]的化合物在碱的存在下反应而制造。
碱可以例示出二异丙基氨基化锂(LDA)、六甲基二硅氮烷化锂(LHMDS)、2,2,6,6-四甲基哌啶化锂(LiTMP)等。优选的碱为二异丙基氨基化锂(LDA)或六甲基二硅氮烷化锂(LHMDS)。
溶剂可以例示出苯、甲苯、二甲苯、己烷、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，这些可以单独使用或将2种以上混合而使用。优选的溶剂为四氢呋喃。
反应温度可以例示出-78℃至室温。优选的反应温度为-78℃至0℃。
为了提高非对映选择性，可以进一步添加氯三异丙氧基钛(IV)等添加剂。
碱的当量可以例示出1当量至3当量。优选的当量为2.1当量。
式[Q-404]的化合物可以使用市售品，或者通过公知的方法或制造方法6的方法制造。
步骤3
式[Q-406]的化合物可以通过使式[Q-405]的化合物与还原剂反应而制造。
还原剂可以例示出二异丁基氢化铝、氢化锂铝、硼氢化锂等。优选的还原剂为二异丁基氢化铝。
溶剂可以例示出甲苯、二氯甲烷、二乙基醚、四氢呋喃等。优选的溶剂为甲苯。
反应温度可以例示出-78℃至室温。优选的反应温度为-78℃至0℃。
步骤4
式[Q-407]的化合物可以通过将式[Q-406]的化合物在酸性条件下水解而制造。
酸可以例示出盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等。优选的酸为盐酸。
溶剂可以例示出四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙基醇等溶剂，这些可以单独使用或将2种以上混合使用。优选的溶剂为甲醇。
反应温度可以例示出0℃至60℃。优选的反应温度为0℃至室温。
步骤5
式[Q-409]的化合物可以由式[Q-407]的化合物和式[Q-408]的化合物制造。
溶剂可以例示出苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、二乙基醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等，这些可以单独使用或将2种以上混合而使用。优选的溶剂为四氢呋喃。
反应温度可以例示出0℃至80℃。优选的反应温度为0℃至室温。
步骤6
式[Q-410]的化合物可以通过式[Q-409]的氧化反应、并接着通过环化反应而制造。
氧化剂可以举出2-氮杂金刚烷-N-氧基(AZADO)、2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧自由基(TEMPO)、戴斯-马丁试剂(DMP)等。根据需要，可以添加二乙酰氧基碘苯、次氯酸钠等作为共氧化剂。本反应中的优选氧化剂为2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧自由基(TEMPO)与二乙酰氧基碘苯的混合物。
环化反应中的酸可以例示出盐酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等。优选的酸为三氟乙酸。
溶剂可以例示出叔丁醇、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈等。本反应中的优选溶剂为二氯甲烷或氯仿。
反应温度可以例示出0℃至80℃。优选的反应温度为0℃至室温。
步骤7
在式[IV-D]的化合物中，在R3或R5处具备羟基作为取代基的化合物、在R3处具备羧基作为取代基的化合物、或在R5处具备羧基作为取代基的化合物可以按照制造方法1步骤8制造。
此外，按照制造方法4，通过使用式[Q-402]化合物的对映异构体(即式[E-Q-402]的化合物)，可以制造下述式[E-IV-D]的化合物。
[化学式94]
Figure 356717DEST_PATH_IMAGE104
。
制造方法5
使用光学活性亚磺酰胺制造二氢嘧啶-2-酮化合物的方法(其2)
式[IV-D]的化合物的另一制造方法
式[Q-501]的化合物可以由式[Q-401b]的化合物和式[Q-402]的化合物，按照制造方法4制造。式[IV-D]的化合物可以由式[Q-501]的化合物，按照下述制造方法5-1或5-2制造。
[化学式95]
Figure 597205DEST_PATH_IMAGE105
[式中，各标记如前述记载]。
制造方法5-1
式[Q-501]的化合物中，Rq1为羟基等时：
式[IV-D]中，例如R1为C3-6烷氧基、被1个三氟甲基取代的C2-7烷氧基、或被选自组Xa2中的1个取代基取代的C1-3烷氧基的式[Q-503]的化合物可以通过下述方法制造。
[化学式96]
Figure 813423DEST_PATH_IMAGE106
[式中，R1为C3-6烷氧基、被1个三氟甲基取代的C2-7烷氧基、或被选自组Xa2中的1个取代基取代的C1-3烷氧基，其他标记如前述记载]。
式[Q-501a]的化合物可以由式[Q-401b]的化合物中Rq1为苄基醚基的化合物，按照制造方法4制造。
式[Q-503]的化合物由式[Q-501a]的化合物，可以按照制造方法2-1制造。
制造方法5-2
式[Q-501]的化合物中，Rq1为溴、碘或三氟甲磺酰氧基等时：
式[IV-D]中，R1为C4-8烷基、或被选自组Xa1中的1个取代基取代的C1-4烷基等取代基(其中，排除R1为C3-6烷氧基、被1个三氟甲基取代的C2-7烷氧基、或被选自组Xa2中的1个取代基取代的C1-3烷氧基)的化合物可以由下述式[Q-501b]的化合物，通过交联偶合反应或一氧化碳插入反应而制造。
[化学式97]
Figure 899190DEST_PATH_IMAGE107
[式中，各标记如前述记载]。
[化学式98]
Figure 517254DEST_PATH_IMAGE108
[式中，各标记如前述记载]。
式[IV-D]的化合物可以由式[Q-501b]的化合物，按照制造方法2-2制造。
具体而言，制造方法5-2(铃木偶联/Suzuki coupling)为例如如下所示。式[R1-M1]的化合物可以通过常规方法合成。
[化学式99]
Figure 912332DEST_PATH_IMAGE109
[式中，GrubbsCat.2nd(第2代格拉布催化剂)是指(1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷叉基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌，其他标记如前述记载]。
制造方法5-3
式[Q-501]的化合物中，Rq1为溴时(即，式[Q-504]的化合物)：
式[IV-D]中，R1为C3-6烷硫基、C3-6烷基亚磺酰基、C3-6烷基磺酰基、C3-6环烷硫基、C3-6环烷基亚磺酰基、或C3-6环烷基磺酰基的化合物可以通过下述制造方法制造。
[化学式100]
Figure 615846DEST_PATH_IMAGE110
[式中，
R1s为C3-6烷基、或C3-6环烷基；
R1为C3-6烷硫基、或C3-6环烷硫基；
R5q为-Yc-COORq50(在此，Yc为任选被1个羟基取代的C1-6亚烷基，Rq50为氢或C1-4烷基)；
R5为-Yc-COOH；
R6为甲基，其他标记如前述记载]。
式[Q-504]的化合物可以使用制造方法5由式[Q-401c]的化合物制造。
步骤1
式[Q-506]的化合物可以通过将式[Q-504]的化合物和式[Q-505]的化合物按照文献记载的方法(例如，Org. Lett. 2004, 6, 4587-4590记载的方法)进行偶合反应而制造。
步骤2
式[IV-D]的化合物可以由式[Q-506]的化合物，按照制造方法1步骤8制造。
例如，作为制造方法5-3的例子，可以举出下述反应：
[化学式101]
Figure 239725DEST_PATH_IMAGE111
。
制造方法5-3-A
[化学式102]
Figure 977874DEST_PATH_IMAGE112
[式中，
R1s为C3-6烷基、或C3-6环烷基；
R1为C3-6烷基亚磺酰基、或C3-6环烷基亚磺酰基；
R5q为-Yc-COORq50(在此，Yc为任选被1个羟基取代的C1-6亚烷基，Rq50为氢或C1-4烷基)；
R5为-Yc-COOH；
R6为甲基，其他标记如前述记载]。
步骤1
式[Q-507]的化合物可以通过式[Q-506]的化合物的硫醚的氧化反应而制造。
作为氧化剂，可以例示出过氧化氢、过氧乙酸、氢过氧化物、高锰酸盐、间氯过氧苯甲酸、次氯酸钠等。优选的氧化剂为间氯过氧苯甲酸。
溶剂可以例示出苯、二氯甲烷、乙腈、水等，这些可以单独使用或将2种以上混合使用。优选的溶剂为二氯甲烷。
反应温度可以例示出-78℃至室温。优选的反应温度为-78℃。
步骤2
式[IV-D]的化合物可以由式[Q-507]的化合物，按照制造方法1步骤8制造。
制造方法5-3-B
[化学式103]
Figure 294586DEST_PATH_IMAGE113
[式中，
R1s为C3-6烷基、或C3-6环烷基；
R1为C3-6烷基磺酰基、或C3-6环烷基磺酰基；
R5q为-Yc-COORq50(在此，Yc为任选被1个羟基取代的C1-6亚烷基，Rq50为氢或C1-4烷基)；
R5为-Yc-COOH；
R6为甲基；其他标记如前述记载]。
步骤1
式[Q-508]的化合物可以通过式[Q-506]的化合物的硫醚的氧化反应而制造。
作为氧化剂，可以例示出过一硫酸氢钾(oxone)、间氯过氧苯甲酸、高锰酸钾等。优选的氧化剂为间氯过氧苯甲酸。
溶剂可以例示出苯、二氯甲烷、乙腈、水等，这些可以单独使用或将2种以上混合使用。优选的溶剂为二氯甲烷。
反应温度可以例示出-78℃至室温。优选的反应温度为室温。
步骤2
式[IV-D]的化合物可以由式[Q-508]的化合物，按照制造方法1步骤8制造。
制造方法5-4
使用光学活性亚磺酰胺制造二氢嘧啶-2-酮化合物的方法(其4)(使用氯甲酸对硝基苯酯的式[IV-D]化合物的另一制造方法)
式[Q-520]的化合物可以由式[Q-401a]的化合物，使用制造方法4制造。式[IV-D]的化合物可以由式[Q-520]的化合物，使用交联偶合反应制造。
[化学式104]
Figure 485395DEST_PATH_IMAGE114
Figure 912966DEST_PATH_IMAGE115
[式中，R3q3为-Yb-COORq30(在此，Yb为苯基，Rq30为氢或C1-4烷基)，R6为甲基，其他标记如前述记载]。
步骤1
以与制造方法4的步骤1同样的方式进行。
步骤2
式[Q-511]的化合物可以通过使式[Q-403]的化合物和式[Q-510]的化合物在碱性条件下反应而制造。
碱可以例示出二异丙基氨基化锂(LDA)、六甲基二硅氮烷化锂(LHMDS)、2,2,6,6-四甲基哌啶化锂(LiTMP)等。优选的碱为二异丙基氨基化锂(LDA)或六甲基二硅氮烷化锂(LHMDS)。
溶剂可以例示出苯、甲苯、二甲苯、己烷、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等，这些可以单独使用或将2种以上混合使用。优选的溶剂为四氢呋喃。
反应温度可以例示出-78℃至室温。优选的反应温度为-78℃至0℃。
为了提高非对映选择性，还可以加入氯三异丙氧基钛(IV)等添加剂。
碱的当量可以例示出1当量至3当量。优选的当量为2.1当量。
式[Q-510]的化合物可以使用3-羟基-丙酸甲酯、3-羟基-丙酸乙酯、3-羟基-丙酸叔丁酯等市售品。
步骤3
式[Q-512]的化合物可以通过将式[Q-511]的化合物在酸性条件下水解而制造。
酸可以例示出盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等。优选的酸为盐酸。
溶剂可以例示出四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇等溶剂，这些可以单独使用或将2种以上混合使用。优选的溶剂为甲醇。
反应温度可以例示出0℃至60℃。优选的反应温度为0℃至室温。
步骤4
式[Q-513]的化合物可以按照文献记载的方法(例如，Peter G. M. Wuts (2007).Green's Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, Weinheim,Germany, Wiley-VCH, 141-144记载的方法)，通过将式[Q-512]的化合物用叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)保护而制造。
步骤5
式[Q-514]的化合物可以通过将式[Q-513]的化合物在碱性条件下与氯甲酸对硝基苯酯反应而制造。
碱可以例示出三乙基胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N-甲基吗啉、碳酸钾等。优选的碱为三乙基胺。
溶剂可以例示出氯仿、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙腈等。优选的溶剂为氯仿。
反应温度可以例示出0℃至85℃。优选的反应温度为0℃。
步骤6
式[Q-516]的化合物可以通过使式[Q-514]的化合物与式[Q-515]的化合物在碱性条件下反应而制造。
碱可以例示出三乙基胺、二异丙基乙基胺等。优选的碱为三乙基胺。
溶剂可以例示出氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃等。优选的溶剂为氯仿。
反应温度可以例示出室温至60℃。优选的反应温度为60℃。
步骤7
式[Q-517]的化合物可以按照文献记载的方法(例如，Peter G. M. Wuts (2007).Green's Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, Weinheim,Germany, Wiley-VCH, 142-143记载的方法)，通过将式[Q-516]的化合物的叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)脱保护而制造。
步骤8
式[Q-518]的化合物可以由式[Q-517]，按照制造方法4的步骤6制造。
步骤9
对于式[Q-519]的化合物，例如P1为叔丁基时，可以由式[Q-518]，按照文献记载的方法(例如，Peter G. M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis ThirdEdition, Wiley-Interscience, 406-407记载的方法)通过对叔丁酯进行脱保护反应而制造。
步骤10
式[Q-520]的化合物可以由式[Q-519]的化合物，按照文献记载的方法(例如，A.J. Zych; H. Wang; S. A. Sakwa, Tetrahedron Lett. 2010, 51, 5103-5105记载的方法)通过溴化而制造。
步骤11
式[Q-522]的化合物可以按照使用式[Q-520]的化合物和式[Q-521]的化合物的制造方法2-2(交联偶合等)而制造。
步骤12
式[IV-D]的化合物可以通过将式[Q-522]的化合物水解等而制造。
制造方法5-4中，步骤11(偶合反应)和步骤12(水解反应)可以例示出下述反应。
[化学式105]
Figure 240042DEST_PATH_IMAGE116
[式中，R6为甲基，其他标记如前述记载]。
制造方法5-5
使用光学活性亚磺酰胺制造二氢嘧啶-2-酮化合物的方法(其5)(式[IV-D]的化合物的另一制造方法)
式[Q-536]的化合物可以由式[Q-401a]的化合物，使用制造方法4和5-4而制造。式[IV-D]的化合物可以由式[Q-536]的化合物，进行在碱性条件下的环化反应、使用施瓦茨试剂(Schwartz's reagent)的还原反应、使用戴斯-马丁试剂(Dess-Martin reagent)而氧化成醛化合物的反应、接着进行转化为羧酸化合物的Pinnick氧化(Pinnic Oxidation)反应，从而制造。
[化学式106]
Figure 245432DEST_PATH_IMAGE117
Figure 861221DEST_PATH_IMAGE118
[式中，Yb为C3-6亚环烷基，R3为-Yb-COOH，R6为甲基；其他标记如前述记载]。
上述式中的保护基可以适宜变更。例如，TBDMS(叔丁基二甲基甲硅烷基)可以变更为TBDPS(叔丁基二苯基甲硅烷基)，MOM(甲氧基甲基)可以变更为甲基。
步骤1
式[Q-403]的化合物可以由式[Q-401a]的化合物，按照制造方法4的步骤1制造。
步骤2
式[Q-531]的化合物可以由式[Q-403]的化合物和式[Q-530]的化合物，按照制造方法4的步骤2制造。应予说明，式[Q-530]的化合物可以为市售的化合物，或通过文献记载的方法(例如，WO2009/019174记载的方法)合成。
步骤3
式[Q-403]的化合物可以由式[Q-401a]的化合物，按照制造方法4的步骤4制造。
步骤4
式[Q-533]的化合物可以由式[Q-532]的化合物，按照文献记载的方法(例如，Peter G. M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition,Wiley-Interscience, 127-131记载的方法)，通过用叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)保护而制造。
步骤5
式[Q-534]的化合物可以由式[Q-533]的化合物，按照制造方法5的步骤5制造。
步骤6
式[Q-536]的化合物可以由式[Q-534]的化合物和式[Q-535]的化合物，按照制造方法5的步骤6制造。
步骤7
式[Q-537]的化合物可以由式[Q-536]的化合物，按照文献记载的方法(例如，R.Patino-Molina; I. Cubero-Lajo; M. J. P. Vega; M. T. Garcia-Lopez, TetrahedronLett. 2007, 48, 3615-3616记载的方法)，通过环化反应而制造。
步骤8
式[Q-538]的化合物可以由式[Q-537]的化合物，通过使用施瓦茨试剂(Schwartz's reagent)的还原反应(例如，S. R. Dandepally; R. Elgoummadi; A. L. Williams,Tetrahedron Lett. 2013, 54, 925-928记载的方法)制造。
步骤9
式[Q-539]的化合物可以由式[Q-538]的化合物，通过使用戴斯-马丁试剂的氧化反应(例如，E. Vedejs; D. W. Piotrowski; F. C. Tucci, J. Org. Chem. 2000, 65,5498-5505记载的方法)制造。
步骤10
式[IV-D]的化合物可以由式[Q-539]的化合物，通过Pinnick氧化(例如，G. A.Kraus; B. Roth, J. Org. Chem. 1980, 45, 4825-4830记载的方法)制造。
对于制造方法5-5，在使用化学名(3-甲氧基甲氧基甲基-环丁基)-乙酸甲酯作为式[Q-530]的化合物、使用化学名3,3-二氟-环丁基胺作为式[Q-535]的化合物时，可以例示出下述反应。
[化学式107]
Figure 154799DEST_PATH_IMAGE119
[化学式108]
Figure 539644DEST_PATH_IMAGE120
Figure 198158DEST_PATH_IMAGE121
[式中，R6为甲基，其他标记如前述记载]。
制造方法6
制造方法1至5的起始原料的制造方法
制造方法6-1
作为制造方法2或5的起始原料的式[Q-101b]、式[Q-301a]或[Q-401b]的化合物为下述通式所示：
[化学式109]
Figure 363560DEST_PATH_IMAGE122
[式中，U1为甲酰基、乙酰基或乙基羰基(即，是指-(C=O)-H、-(C=O)-R6或-(C=O)-CH2-R6的各方式，其中，R6为氢或甲基)；其他标记如前述记载]。
该化合物可以使用市售品(例如4-溴-3-氯-苯甲醛、1-(4-溴-3-氯-苯基)-乙酮、1-(4-溴-3-氯-苯基)-丙-1-酮等)，或者也可以通过公知的方法制造。
例如，可以通过如下所述的方法制造。
[化学式110]
Figure 382201DEST_PATH_IMAGE123
[式中，各标记如前述记载]。
步骤1
式[Q-602]的化合物可以通过使式[Q-601]的化合物与N,O-二甲基羟基胺、或N,O-二甲基羟基胺盐酸盐进行缩合反应而制造。
缩合剂可以例示出水溶性碳二亚胺(WSC·HCl：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、羰基二咪唑(CDI)等。根据需要，可以添加1-羟基-1H-苯并三唑一水合物(HOBt·H2O)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等。本步骤中的优选缩合剂为水溶性碳二亚胺(WSC·HCl：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)与1-羟基-1H-苯并三唑一水合物(HOBt·H2O)的混合物。
溶剂可以例示出甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等，这些可以单独使用或将2种以上混合使用。本反应中的优选溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或乙腈。
步骤2
式[Q-101b]、或式[Q-401b]的化合物可以通过使式[Q-602]的化合物与MeMgX、EtMgX(在此，X为氯或溴)等格氏试剂反应而制造。
溶剂可以例示出二乙基醚、四氢呋喃(THF)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)等醚溶剂。优选的溶剂为THF。
式[Q-301a]的化合物可以通过使式[Q-602]的化合物与二异丁基氢化铝(DIBAL-H)等还原剂反应而制造。
也可以代替式[Q-601]的化合物，例如由2,2-二甲基-二氢茚-5-甲酸等市售化合物，通过上述步骤1和步骤2，制造U1为甲酰基、或酮的化合物。
[化学式111]
Figure 949448DEST_PATH_IMAGE124
[式中，U1为甲酰基、乙酰基或乙基羰基；各标记如前述记载]。
制造方法6-2
制造方法6-2A
制造方法1、3或4的起始原料的合成
作为制造方法1的起始原料的式[Q-101a]的化合物、作为制造方法3的起始原料的式[Q-301]的化合物、和作为制造方法4的起始原料的式[Q-401a]的化合物为下述通式所示：
[化学式112]
Figure 513285DEST_PATH_IMAGE125
[式中，各标记如前述记载]。
上述化合物可以按照例如下述方法而制造。
[化学式113]
Figure 369245DEST_PATH_IMAGE126
Figure 4626DEST_PATH_IMAGE127
[式中，各标记如前述记载]。
步骤1至步骤2
例如，R1为C3-6烷氧基、被1个三氟甲基取代的C2-7烷氧基、或被选自组Xa2中的1个取代基取代的C1-3烷氧基的式[Q-101a]、式[Q-301]或式[Q-401a]的化合物可以由式[Q-101b1]或式[Q-401b1]的化合物，经由式[Q-603]的化合物而制造。
各步骤可以使用制造方法2-1的步骤1(苄基的脱保护反应)和步骤2(使用式[Q-203]的反应)。
步骤3
此外，例如R1为C4-8烷基、或被选自组Xa1中的1个取代基取代的C1-4烷基等(其中，排除R1为C3-6烷氧基、被1个三氟甲基取代的C2-7烷氧基、或被选自组Xa2中的1个取代基取代的C1-3烷氧基)的式[Q-101a]、式[Q-301]或式[Q-401a]的化合物可以由式[Q-101b2]或式[Q-401b2]的化合物制造。
该步骤可以按照制造方法2-2，使用钯进行交联偶合反应(铃木反应等)。
制造方法6-2B
[化学式114]
Figure 98484DEST_PATH_IMAGE128
[式中，U1为乙酰基或乙基羰基；各标记如前述记载]。
步骤1
式[Q-102b]的化合物可以由从公知的2-(3-氯-4-羟基-苯基)-丙酸-甲酯所制造的2-(3-氯-4-三氟甲磺酰氧基-苯基)-丙酸甲酯、或下述式[Q-101b2]的化合物，按照制造方法1步骤1制造。
步骤2
式[Q-102]的化合物可以由式[Q-102b]的化合物，按照制造方法2-2制造。
制造方法6-3
作为制造方法1、3或4的起始原料的式[Q-101a]、[Q-301]或[Q-401a]的化合物：
[化学式115]
Figure 161118DEST_PATH_IMAGE129
[式中，各标记如前述记载]
也可以通过例如下述方法而制造。
[化学式116]
Figure 222484DEST_PATH_IMAGE130
[式中，R11为例如C2-4烷基；其他标记如前述记载]。
步骤1
式[Q-604]的化合物可以使用(4-溴-3-氯-苯基)-甲醇、(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-甲醇、(4-溴-2-甲氧基-苯基)-甲醇等市售化合物。式[Q-605]的化合物可以通过使式[Q-604]的化合物与R11-Br等市售化合物在氢化钠等碱的存在下反应而制造。
溶剂可以例示出N,N-二甲基甲酰胺等。
R11为叔丁基的式[Q-605]的化合物可以通过使式[Q-604]的化合物在高氯酸镁的存在下，与二碳酸二叔丁酯反应而制造(例如Org. Lett., 2005, 7, 427-430记载的方法)。
步骤2
式[Q-606]的化合物可以由式[Q-605]的化合物，按照制造方法2-2的一氧化碳插入反应的方法制造。
溶剂可以例示出甲苯与水的混合溶剂等。
由式[Q-606]的化合物，按照制造方法6-1，可以制造对应的式[Q-101a]、[Q-301]或[Q-401a]的甲酰基、乙酰基或乙基羰基化合物。
制造方法6-4
作为制造方法1、3或4的起始原料的式[Q-101a]、[Q-301]或[Q-401a]的化合物：
[化学式117]
Figure 661555DEST_PATH_IMAGE131
[式中，各标记如前述记载]
也可以通过下述式[Q-607]的化合物与具有酮或甲酰基的化合物的碳-碳键形成反应而制造。
作为式[Q-607]的化合物，可以使用4-溴-2-氯-1-碘苯、5-溴-1,3-二氟-2-碘苯、4-溴-2-乙基碘苯、5-溴-2-碘-间二甲苯等市售品。或者可以例示出将市售的5-溴-2-碘酚通过公知的方法苄基化而得到的2-苄氧基-4-溴-1-碘-苯等。
具有酮或甲酰基的化合物可以例示出螺C6-11环烷酮、C4-6环烷酮等具有酮的化合物、或C4-8烷基醛等具有甲酰基的化合物。
例如，在作为具有酮或甲酰基的化合物的螺C6-11环烷酮为螺[3.3]庚-2-酮时，可以通过使式[Q-607]的化合物以如下所述的方式反应，从而制造下述式[Q-612]的化合物。
[化学式118]
Figure 875499DEST_PATH_IMAGE132
Figure 312297DEST_PATH_IMAGE133
[式中，各标记如前述记载]。
步骤1
式[Q-609]的化合物可以通过使式[Q-607]的化合物经受利用异丙基氯化镁等的卤素金属交换反应后，进行与式[Q-608]的化合物的加成反应而制造。
溶剂可以例示出THF、DME等。反应温度可以例示出-45℃至室温。
步骤2
式[Q-610]的化合物可以通过在碱的存在下，进行式[Q-609]的化合物的甲磺酰化反应而制造。
甲磺酰化剂可以例示出甲磺酰氯等。
碱可以例示出三乙基胺、二异丙基乙基胺等。优选的碱为三乙基胺。根据需要，也可以添加催化剂量的三甲基胺盐酸盐等。
溶剂可以例示出苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、丙酮等。优选的溶剂为甲苯。
反应温度可以例示出0℃至60℃。优选的反应温度为0℃至室温。
步骤3
式[Q-611]的化合物可以通过在催化剂的存在下，使式[Q-610]的化合物进行催化氢化反应而制造。
催化剂可以例示出钯碳、铂碳、铑碳、铑-氧化铝等。优选的催化剂为铑碳。
溶剂可以例示出甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯等，这些可以单独使用或将2种以上混合使用。优选的溶剂为甲醇与四氢呋喃的混合溶剂。
此外，式[Q-611]的化合物也可以通过将式[Q-609]的化合物在路易斯酸的存在下进行还原而制造。
路易斯酸可以例示出三氟化硼二乙基醚等。
还原剂可以例示出三乙基硅烷等。
溶剂可以例示出二氯甲烷、四氢呋喃等。优选的溶剂为二氯甲烷。
反应温度可以例示出-78℃至室温。优选的反应温度为-78℃至室温。
步骤4
式[Q-612]的化合物可以由式[Q-611]的化合物，按照制造方法6-3的一氧化碳插入反应的方法制造。
由式[Q-612]的化合物，按照制造方法6-1，可以制造对应的式[Q-101a]、[Q-301]或[Q-401a]的甲酰基、乙酰基或乙基羰基化合物。
以与上述相同的方式，使用“被相同或不同的1个至2个C1-5烷基取代的C3-6环烷基”的酮体、例如3-异丙基-环丁酮，可以制造下述化合物。
[化学式119]
Figure 674008DEST_PATH_IMAGE134
。
制造方法6-5
作为制造方法1的中间体的式[Q-102]的化合物、例如R2为氯且R6为甲基等的式[Q-617]的化合物可以通过下述方法制造。
[化学式120]
Figure 588874DEST_PATH_IMAGE135
Figure 719641DEST_PATH_IMAGE136
。
步骤1
式[Q-614]的化合物可以通过将式[Q-613]的化合物酯化而制造。例如，在使用亚硫酰氯和甲醇时，可以得到甲酯。式[Q-613]的化合物可以使用2-(4-羟基-苯基)-丙酸等市售品。
步骤2
式[Q-615]的化合物可以通过对式[Q-614]的化合物进行使用N-氯琥珀酰亚胺(NCS)等的氯化反应而制造。
溶剂可以例示出乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等。优选的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
步骤3
式[Q-616]的化合物可以通过在碱的存在下，对式[Q-615]的化合物进行使用三氟甲磺酸酐的反应而制造。
碱可以例示出三乙基胺、吡啶等。优选的碱为吡啶。
溶剂可以例示出甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等。优选的溶剂为二氯甲烷。
反应温度可以例示出0℃至室温。优选的反应温度为0℃。
步骤4
式[Q-617]的化合物可以由式[Q-616]的化合物，通过制造方法2-2记载的交联偶合反应(例如，铃木反应、薗头反应等)制造。
在使用薗头反应时，所得亚炔基化合物可以通过利用钯碳、铂碳、铑-氧化铝等催化剂的催化氢化反应而转化成亚烷基化合物。
步骤4以后的制造步骤
R2为氯且R6为甲基等的式[I]的化合物(即，式[I-Ca]的化合物)可以使用式[Q-617]，通过制造方法1记载的各种反应而制造。
制造方法7
起始原料等的制造方法(其1)
制造方法7-1
作为式[Q-104]：
[化学式121]
Figure 311028DEST_PATH_IMAGE137
[式中，各标记如前述记载]
的化合物，可以使用4-甲基-2-戊-1-醇、4-甲基-2-己烯-1-醇、4,4-二甲基-2-戊烯-1-醇、2,4-二甲基-2-戊烯-1-醇等市售化合物等，或者该化合物可以通过下述方法制造。
[化学式122]
Figure 160036DEST_PATH_IMAGE138
[式中，各标记如前述记载]。
步骤1
式[Q-702]的化合物可以由式[Q-701]的化合物和膦酰基乙酸三乙酯等烷基膦酸二酯，通过霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应(Horner-Wadsworth-Emmons Reaction)制造。
步骤2
式[Q-104]的化合物可以由式[Q-702]的化合物，通过按照制造方法6-1步骤2的DIBAL还原而制造。
作为式[Q-701]的化合物，可以使用2-甲基丙醛、异戊醛、3,3-二甲基丁醛、4-甲基戊醛等市售醛，或者该化合物可以通过公知的方法制造。
式[Q-701]的化合物的制造(其1)
例如，式[Q-701a]的化合物可以由式[Q-703]的化合物制造。
[化学式123]
Figure 878593DEST_PATH_IMAGE139
[式中，各标记如前述记载]。
步骤1
式[Q-704]的化合物可以通过将式[Q-703]的化合物(例如2,2-二甲基-3-羟基丙酸甲酯、4-羟基-2,2-二甲基-丁酸甲酯、5-羟基-2,2-二甲基-戊酸甲酯等市售化合物)的羟基按照文献记载的方法(例如，Peter G. M. Wuts (2007). Green's Protective Groupsin Organic Synthesis Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 165-215记载的方法)，用三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等保护而制造。
步骤2
式[Q-705]的化合物可以由式[Q-704]的化合物，通过按照制造方法6-1的步骤2的DIBAL还原而制造。
步骤3
式[Q-701a]的化合物可以通过将式[Q-705]的化合物进行利用SO3·Py的Parikh-Doering氧化反应等而制造。
式[Q-701]的化合物的制造(其2)
[化学式124]
Figure 67129DEST_PATH_IMAGE140
式[Q-701b]的化合物也可以由任选被选自组Xb中的相同或不同的1个至3个取代基取代的C3-6环烷酮和维蒂希(Wittig)试剂，通过文献记载的方法(例如，Bioorg. Med.Chem. Lett. 2004, 14(20), 5199-5203记载的方法)而制造。例如，在R3q1为环己基时，如下文例示。
[化学式125]
Figure 642467DEST_PATH_IMAGE141
。
制造方法7-2
作为式[Q-302]：
[化学式126]
Figure 916453DEST_PATH_IMAGE142
[式中，各标记如前述记载]
的化合物，可以使用3,3-二甲基-丁醛、4-甲基-戊醛、环己基-乙醛、2-丁酮等市售醛或酮，或者该化合物可以通过公知的方法制造。例如，在式[Q-302]的化合物中R4为H的化合物(醛化合物)可以由上述式[Q-701]的化合物，通过按照文献记载的方法(例如，Bioorg.Med. Chem. Lett. 2004, 14 (20), 5199-5203记载的方法)进行增碳反应而制造。此外，例如，在式[Q-302]的化合物中R4为甲基的化合物(酮化合物)可以由上述式[Q-701]的化合物，通过按照文献记载的方法(例如，Tetrahedron Lett. 2009, 50, 1276-1278记载的方法)进行增碳反应而制造。
制造方法7-3
式[Q-404]：
[化学式127]
Figure 235439DEST_PATH_IMAGE143
[式中，各标记如前述记载]
的化合物可以使用3-甲基-丁酸甲酯、4-甲基戊酸甲酯(即，4-甲基-戊酸甲酯)、5-甲基己酸甲酯等市售酯，或者该化合物可以通过公知的方法制造。
式[Q-404]的化合物的甲酯也可以为乙酯。
[化学式128]
Figure 524819DEST_PATH_IMAGE144
。
该酯化合物可以由例如被选自组Xb中的相同或不同的1个至3个取代基取代的C3-6环烷酮、或市售的将1-羟基丙-2-酮、1-羟基丁-2-酮、1-羟基戊-2-酮等化合物的羟基用TBDPS、苄基等保护而得到的化合物，通过使用烷基膦酸二酯的霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应等而制造。
此外，例如式[Q-404a]的化合物可以通过下述制造方法合成。
[化学式129]
Figure 271058DEST_PATH_IMAGE145
[式中，各标记如前述记载]。
步骤1
式[Q-707]的化合物可以由式[Q-706]的化合物，通过按照制造方法7-1进行醇的保护反应而制造。
步骤2
式[Q-708]的化合物可以由式[Q-707]的化合物，通过按照制造方法7-1步骤1进行霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应而制造。
步骤3
式[Q-404a]的化合物可以由式[Q-708]的化合物，通过在铜催化剂的存在下进行使用甲基锂的1,4-加成反应(例如，J. Am. Chem. Soc. 2009, 131(44), 16016-16017记载的方法)而制造。
制造方法8
起始原料等的制造方法(其2)
制造方法8-1
作为式[Q-408]：
[化学式130]
Figure 766762DEST_PATH_IMAGE146
[式中，各标记如前述记载]
的化合物，可以使用6-异氰酸根合-己酸乙酯、2-异氰酸根合-2-甲基-丙酸甲酯、3-异氰酸根合-丙酸甲酯、4-异氰酸根合-环己烷甲酸甲酯、4-异氰酸根合苯甲酸乙酯等市售品，或者该化合物也可以通过公知的方法制造。
例如，式[Q-408]的化合物可以通过如下所述的方法制造。
[化学式131]
Figure 889439DEST_PATH_IMAGE147
[式中，各标记如前述记载]。
式[Q-408]的化合物可以由式[Q-801]的化合物(例如，3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸、1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸、3-[1-(乙氧基羰基)环丙基]丙酸等市售品)，按照制造方法1步骤5通过叠氮化反应，接着通过库尔提斯(Curtius)重排反应而制造。
制造方法8-2
作为式[Q-108]：
[化学式132]
Figure 786987DEST_PATH_IMAGE148
[式中，各标记如前述记载]
的化合物，可以使用3-氨基丙酸甲酯、3-氨基环戊烷甲酸甲酯、2-(2-氨基乙氧基)乙酸-叔丁酯、4-氨基苯甲酸乙酯、3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯盐酸盐等市售品，或者该化合物也可以通过公知的方法制造。
例如，式[Q-108]的化合物可以通过使式[Q-408]的化合物与苯甲醇或t-BuOH反应，从而形成氨基被叔丁氧基羰基(Boc基)、或者苄氧基羰基(Cbz基)保护的化合物，接着按照公知的方法(例如，Peter G. M. Wuts (2007). Green's Protective Groups inOrganic Synthesis Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 725-735, 748-756记载的方法)，将Boc基或Cbz基脱保护而制造。
[化学式133]
Figure 704128DEST_PATH_IMAGE149
[式中，各标记如前述记载]。
制造方法8-3
作为式[Q-303]：
[化学式134]
Figure 952707DEST_PATH_IMAGE150
[式中，各标记如前述记载]
的化合物，可以使用脲基-乙酸乙酯、2,2-二甲基-3-脲基-丙酸乙酯、3-脲基-环己烷甲酸乙酯、4-脲基-苯甲酸乙酯等市售的脲化合物，或者该化合物也可以通过公知的方法制造。
例如，式[Q-303]的化合物可以通过如下述方法制造。
[化学式135]
Figure 66025DEST_PATH_IMAGE151
[式中，各标记如前述记载]。
式[Q-303]的化合物可以由式[Q-108]的化合物和异氰酸三甲基甲硅烷基酯制造。
碱可以例示出三乙基胺、二异丙基乙基胺、二甲基氨基吡啶(DMAP)等，这些可以单独使用或将2种以上混合而使用。优选的碱为三乙基胺与二甲基氨基吡啶的混合物。
溶剂可以例示出苯、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈等。优选的溶剂为四氢呋喃。
反应温度可以例示出冰冷下至120℃。优选的反应温度为80℃。
制造方法9
通过制造方法1、2、或3而得到的式[I]的外消旋体、或作为式[I]的化合物的中间体的式[Q-110]的外消旋体、或式[Q-201]的外消旋体可以通过使用手性固定相的液相色谱，拆分成为目标的对映异构体。
[化学式136]
Figure 880397DEST_PATH_IMAGE152
。
例如，在下述式中，“R6为甲基”、且“R5为-Yc-COO-C2H5”的外消旋体[Q-901]的情况中，首先，通过使用手性固定相的液相色谱，拆分精制成式[Q-902]的化合物和式[Q-E-902]的化合物，接着，通过将拆分出的各对映异构体水解，可以得到目标的化合物。
[化学式137]
Figure 171701DEST_PATH_IMAGE153
。
分离条件为例如下述任一者。应予说明，流动相可以根据化合物的极性而适宜调整，也可以变更各溶剂的混合比。
分离条件A：
分离装置：循环制备型液相色谱仪 LC-9225 NEXT SERIES 日本分析工业株式会社
柱：Daicel CHIRALPAK IA 2.0cmφ×25cm
流动相：己烷:2-丙醇=90:10
流速：10.0mL/分钟
检测：UV(254nm)。
分离条件B：
分离装置：循环制备型液相色谱仪 LC-9225 NEXT SERIES 日本分析工业株式会社
柱：日本分析工业 JAIGEL-ODS-AP, SP-120-10, 2.0cmφ ×25cm
流动相：乙腈:H2O:甲酸=90:10:0.1
流速：10.0mL/分钟
检测：UV(220nm)。
在本说明书中，有时也使用例如下述缩写：
DMF：二甲基甲酰胺
TBAF：四丁基氟化铵
NMP：N-甲基吡咯烷酮
GrubbsCat.2nd：(1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷叉基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌
PdCl2(dppf)：二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯。
实施例
将式[I]的化合物或其制药上可允许的盐的制造方法通过实施例具体地说明。然而，式[I]的化合物或其制药上可允许的盐的制造方法不限定于这些制造方法。
应予说明，例如“用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:50→1:5)精制”，是指在使用硅胶柱色谱的精制中，首先，用混合比1:50(乙酸乙酯:己烷)的混合液洗脱，接着用混合比1:5(乙酸乙酯:己烷)的混合液洗脱的操作。此外，“d.r.”表示非对映异构体比。熔点测定使用熔点测定装置(Yanaco MP-500D，柳本制作所制)测定。
实施例5
4-{5-叔丁基-4-[3-氯-4-(2,2-二甲基丙氧基)-苯基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-丁酸(光学活性体)的制造
第1步骤
3-氯-4-(2,2-二甲基丙氧基)-苯甲醛
[化学式138]
Figure 704314DEST_PATH_IMAGE154
将3-氯-4-羟基苯甲醛(5g)和1-碘-2,2-二甲基丙烷(8.5mL)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中混合。向反应液中添加碳酸铯(4.43g)，将反应液在100℃下搅拌过夜。向反应液中加入水后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，将滤液减压浓缩，由此得到标题化合物(4.82g)。
第2步骤
4-氨基甲酰基氨基丁酸乙酯
[化学式139]
Figure 106476DEST_PATH_IMAGE155
将4-氨基丁酸乙酯盐酸盐(3.00g)、三乙基胺(2.49mL)和4-二甲基氨基吡啶(218mg)在四氢呋喃(40mL)中混合。向反应液中添加异氰酸三甲基甲硅烷基酯(2.37mL)，将反应液在80℃下搅拌3.5小时。冰冷下，向反应液中添加乙酸乙酯。滤去不溶物后，将滤液减压浓缩。向所得残留物中添加二异丙基醚，并滤取析出的固体，由此得到标题化合物(2.48g)。
第3步骤
4-{5-叔丁基-4-[3-氯-4-(2,2-二甲基丙氧基)-苯基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-丁酸乙酯(光学活性体)
[化学式140]
Figure 775355DEST_PATH_IMAGE156
将3-氯-4-(2,2-二甲基丙氧基)-苯甲醛(510mg)和4-氨基甲酰基氨基丁酸乙酯(261mg)在乙腈(1.6mL)、N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)中混合。向反应液中添加三甲基氯硅烷(0.19mL)，并将反应液搅拌30分钟。向反应液中添加3,3-二甲基丁醛(0.19mL)，并将反应液在80℃下搅拌2.5小时。室温下向反应液中加入水后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用硅胶色谱(乙酸乙酯:氯仿=1:2)精制，接着，用薄层硅胶色谱(乙酸乙酯:氯仿=1:2)精制，由此得到标题化合物的外消旋体(147.4mg)。使用循环制备型液相色谱，将该外消旋体拆分精制。
通过循环制备型液相色谱(分离条件A1)，得到作为先洗脱级分的化合物的标题化合物(64.5mg)。将本化合物通过分析用柱Daicel CHIRALPAK IA-3(分析条件B1)分析时，保留时间为6.6分钟，光学纯度为>99%ee。
通过循环制备型液相色谱(分离条件A1)，得到作为后洗脱级分的化合物的标题化合物的对映异构体(实施例6的乙酯体)。将本化合物通过分析用柱Daicel CHIRALPAK IA-3分析(分析条件B1)时，保留时间为9.5分钟，光学纯度为>99%ee。
将分离条件示出如下。
(分离条件A1)
分离装置：循环制备型液相色谱 LC-9225 NEXT SERIES 日本分析工业株式会社
柱：Daicel CHIRALPAK IA 2.0 cmφ×25 cm
流动相：己烷:2-丙醇=70:30
流速：10.0 mL/分钟
检测：UV(220nm)。
使用手性柱的分析条件如下所示。
(分析条件B1)
测定装置：HPLC系统，岛津制作所，高效液相色谱 prominence
柱：Daicel CHIRALPAK IA-3 0.46 cmφ×15 cm
柱温度：40℃
流动相：己烷:2-丙醇=80:20
流速：1.0mL/分钟
检测：UV(220nm)。
第4步骤
4-{5-叔丁基-4-[3-氯-4-(2,2-二甲基丙氧基)-苯基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-丁酸(光学活性体)
[化学式141]
Figure 237560DEST_PATH_IMAGE157
将第3步骤中得到的4-{5-叔丁基-4-[3-氯-4-(2,2-二甲基丙氧基)-苯基]-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-丁酸乙酯(63mg)在乙醇(0.5 mL)中混合。向反应液中添加4M氢氧化锂水溶液(0.07mL)，将反应液在室温下搅拌3.5小时。冰冷下，向反应液中添加2M 盐酸水溶液和水后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，将滤液减压浓缩。向所得残留物中添加己烷-二异丙基醚混合溶剂(1:1)，并滤取析出的固体，由此得到标题化合物(47.8mg)。
使用手性柱分析所得化合物时，所得对映异构体化合物的保留时间为13.5分钟，光学纯度为>99%ee。应予说明，另一对映异构体的保留时间为16.7分钟。
使用手性柱的分析条件如下所示。
测定装置：HPLC系统，岛津制作所，高效液相色谱 prominence
柱：Daicel CHIRALPAK AS-3R 0.46 cmφ×15 cm
柱温度：40℃
流动相：水:乙腈:三氟乙酸=30:70:0.1
流速：0.5mL/分钟
检测：UV(220nm)。
实施例87
3-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-丙酸的制造
(使用光学活性亚磺酰胺的制造方法)
第1步骤
4-溴-3-氯-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
[化学式142]
Figure 257469DEST_PATH_IMAGE158
将4-溴-3-氯-苯甲酸(100g)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(49.7g)、1-羟基苯并三唑一水合物(13.0g)和二异丙基乙基胺(103.8mL)在乙腈(800mL)中混合。冰冷下，向反应液中，分4次添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(97.6g)，并将反应液在室温下搅拌过夜。向反应液中添加甲苯(1L)、水(500mL)并分层后，将水层用甲苯(500ml)萃取2次。将所得有机层全部合并，用1M 盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物(115.8g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)3.36 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 7.47 (dd, J=8.32,1.85Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.32Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.85Hz, 1H)。
第2步骤
1-(4-溴-3-氯-苯基)-乙酮
[化学式143]
Figure 447011DEST_PATH_IMAGE159
将4-溴-3-氯-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(115g)在四氢呋喃(575mL)中混合。冰冷下，将1M 甲基溴化镁/四氢呋喃溶液(516mL)滴加至反应液中，将反应液在冰冷下搅拌2小时。冰冷下，向反应液中滴加1M 盐酸(550mL)，接着添加乙酸乙酯(500ml)。将混合液分层后，将水层用乙酸乙酯萃取。将所得有机层全部合并，用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，将滤液减压浓缩。向所得残留物中添加二异丙基醚和己烷，滤取析出的固体，由此得到标题化合物(91.5g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)2.59 (s, 3H), 7.68 (dd, J=8.32, 1.85Hz, 1H),7.74 (d, J=8.32Hz, 1H), 8.02 (d, J=1.85Hz, 1H)。
第3步骤
1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-苯基]-乙酮
[化学式144]
Figure 235975DEST_PATH_IMAGE160
氩气氛围下，将1-(4-溴-3-氯-苯基)-乙酮(78g)、三乙基胺(390mL)、3,3-二甲基-丁-1-炔(53.2mL)和碘化亚铜(6.4g)在N,N-二甲基甲酰胺(46mL)中混合。向反应液中添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(23.5g)，并将反应液在90℃下搅拌2小时。在室温下向反应液中，添加饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯-己烷混合溶液(1:1)、硅藻土，搅拌10分钟。滤去不溶物后，将滤液用乙酸乙酯-己烷混合溶液(1:1)萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液、0.5M盐酸、水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:30→1:13)精制，由此得到标题化合物(75.37g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)1.35 (s, 9H), 2.58 (s, 3H), 7.49 (d, J=7.97Hz,1H), 7.74 (dd, J=7.97, 1.69Hz, 1H), 7.95 (d, J=1.69Hz, 1H)。
第4步骤
1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-乙酮
[化学式145]
Figure 869082DEST_PATH_IMAGE161
将1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-苯基]-乙酮(22.3g)在四氢呋喃(112mL)和甲醇(112mL)中混合。向反应液中添加5w/w%铑/氧化铝(2.23g)，并在常压的氢气氛围下，将反应液搅拌8.5小时。滤去铑/氧化铝后，将滤液减压浓缩。将该操作进一步重复两次，合并所得残留物，用硅胶色谱(乙酸乙酯:己烷=1:50)精制，由此得到标题化合物(58.0g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.98 (s, 9H), 1.45 - 1.48 (m, 2H), 1.54 (s,3H), 2.57 (s, 3H), 2.72 - 2.76 (m, 2H), 7.31 (d, J=7.92Hz, 1H), 7.76 (dd, J=7.92, 1.79Hz, 1H), 7.92 (d, J=1.79Hz, 1H)。
第5步骤
(S)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-乙-(E)-叉基]-酰胺
[化学式146]
Figure 110707DEST_PATH_IMAGE162
将1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-乙酮(56.1g)、(S)-(-)-2-甲基-丙-2-亚磺酰胺(29.05g)在环戊基甲基醚(234mL)中混合。向反应液中添加原钛酸四乙酯(98.3mL)，将反应液在110℃下搅拌4.5小时。冰冷下，将该溶液滴加至10w/w% 氯化铵水溶液(300mL)-乙酸乙酯(200mL)混合液中，并将混合液在室温下搅拌30分钟。向混合液中添加硅藻土，将混合液进一步在室温下搅拌30分钟。滤去不溶物后，将滤液以30w/w%氯化铵水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，并用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:50→1:33→1:20→1:10→1:5)精制，由此得到标题化合物(69.86g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.99 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 1.45 - 1.47 (m,2H), 2.70 - 2.75 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 7.26 (d, J=8.09Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.09, 1.74Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.74Hz, 1H)。
第6步骤
(R)-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-异丙基-3-((S)-2-甲基-丙-2-亚磺酰基氨基)-丁酸甲酯
[化学式147]
Figure 854672DEST_PATH_IMAGE163
氩气氛围下，将二异丙基胺(52.7mL)在四氢呋喃(341mL)中混合。在-78℃下，将1.63M 正丁基锂/己烷溶液(220mL)滴加至反应液中，并将反应液在-78℃下搅拌40分钟。将3-甲基-丁酸甲酯(45mL)在四氢呋喃(34mL)中混合而得到的溶液滴加至反应液中，将反应液在-78℃下进一步搅拌1小时。将1M 三异丙氧基氯化钛(IV)/己烷溶液(682mL)滴加至反应液中，并将反应液在-78℃下进一步搅拌30分钟。将(S)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-乙-(E)-叉基]-酰胺(60.73g)在四氢呋喃(34mL)中混合而得到的溶液滴加至反应液中，将反应液在-78℃下搅拌10分钟，接着，在-40℃下进一步搅拌2小时。将冷却至-78℃的反应液在冰冷下滴加至氯化铵水溶液中。将所得混合液在冰冷下搅拌1小时后，滤去不溶物。将滤液分层，并将有机层用氯化铵水溶液、氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:20→1:10→1:4→1:3)精制，由此以通过酯的α位异丙基产生的非对映异构体的混合物(d.r.=90:10)的形式得到标题化合物(64.91g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.72 (d, J=6.82Hz, 0.3H), 0.92 (d, J=2.31Hz,2.7H), 0.93 (d, J=2.31Hz, 2.7H), 0.98 (s, 8.1H), 0.99 (s, 0.9H), 1.01 (d, J=6.82Hz, 0.3H), 1.25 (s, 8.1H), 1.34 (s, 0.9H), 1.44 - 1.49 (m, 2H), 1.86 (s,0.3H), 1.89 (s, 2.7H), 2.01 - 2.11 (m, 1H), 2.46 (d, J=3.93Hz, 0.1H), 2.63 -2.72 (m, 2H), 2.83 (d, J=3.93Hz, 0.9H), 3.59 (s, 2.7H), 3.70 (s, 0.3H), 5.04(brs, 0.9H), 5.42 (brs, 0.1H), 7.13 - 7.27 (m, 2H), 7.39 (d, J=2.08Hz, 0.9H),7.43 (d, J=1.85Hz, 0.1H)。
第7步骤
(S)-2-甲基-丙-2-亚磺酸{(R)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羟基甲基-1,3-二甲基-丁基}酰胺
[化学式148]
Figure 966985DEST_PATH_IMAGE164
氩气氛围下，将(R)-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-异丙基-3-((S)-2-甲基-丙-2-亚磺酰基氨基)-丁酸甲酯(54.9g)在甲苯(384mL)中混合。在-78℃下将1M 二异丁基氢化铝/甲苯溶液(415mL)滴加至反应液中，并将反应液在-78℃下搅拌50分钟，接着缓缓升温至0℃，并搅拌3小时。冰冷下，将甲醇滴加至反应液中，接着，滴加罗谢尔盐(Rochelle salt)水溶液。向该混合液中加入乙酸乙酯后，在室温下搅拌3小时。将所得混合液用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液减压浓缩。向所得残留物中添加二异丙基醚，并滤取析出的固体，由此得到标题化合物(42.0g, d.r.=95:5)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.70 (d, J=7.06Hz, 3H), 0.75 (d, J=7.06Hz, 3H),0.99 (s, 9H), 1.15 (s, 9H), 1.17 - 1.26 (m, 1H), 1.47 - 1.52 (m, 2H), 1.94(s, 3H), 2.04 - 2.09 (m, 1H), 2.65 - 2.71 (m, 2H), 3.91 - 3.96 (m, 1H), 3.99- 4.06 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.04Hz, 1H), 7.23 (dd,J=8.04, 1.91Hz, 1H), 7.40 (d, J=1.91Hz, 1H)(只记载主要异构体)。
标题化合物中的不对称季碳的绝对立体构型可以通过将标题化合物的主要异构体(下述化合物)进行精制、并经受单晶X射线结构分析而确认。
[化学式149]
Figure 567731DEST_PATH_IMAGE165
第8步骤
(R)-3-氨基-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-异丙基-丁-1-醇
[化学式150]
Figure 749182DEST_PATH_IMAGE166
将(S)-2-甲基-丙-2-亚磺酸{(R)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羟基甲基-1,3-二甲基-丁基}酰胺(41.4g)在甲醇(207mL)、四氢呋喃(21ml)中混合。冰冷下，将2M 氯化氢/甲醇溶液(193mL)滴加至反应液中，并将反应液在室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，向残留物中添加氯仿。冰冷下，向该混合液中添加碳酸钠水溶液至水层的pH达到10。将该混合液用氯仿萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物(29.0g, d.r.=95:5)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.80 (d, J=7.00Hz, 3H), 0.85 (d, J=7.00Hz, 3H),0.98 (s, 9H), 1.35 - 1.42 (m, 1H), 1.43 - 1.49 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.86 -1.91 (m, 1H), 2.65 - 2.70 (m, 2H), 3.70 (dd, J=11.59, 3.38Hz, 5H), 3.92 (dd,J=11.59, 9.18Hz, 1H), 7.21 - 7.22 (m, 2H), 7.36 (d, J=1.69Hz, 1H)(只记载主要异构体)。
第9步骤
3-(3-{(R)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羟基甲基-1,3-二甲基-丁基}-脲基)-丙酸乙酯
[化学式151]
Figure 93576DEST_PATH_IMAGE167
将(R)-3-氨基-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-异丙基-丁-1-醇(29.0g)在四氢呋喃(203mL)中混合。冰冷下，向该反应液中添加3-异氰酸根合丙酸乙酯(11.8mL)，并将该反应液在室温下搅拌100分钟。冰冷下，向反应液中添加3-异氰酸根合丙酸乙酯(1.18mL)，并将反应液在室温下搅拌75分钟。在室温下向反应液中添加3-异氰酸根合丙酸乙酯(0.59mL)，并将反应液在室温下搅拌2小时。在该混合液中添加N,N,N'-三甲基乙二胺(1.73mL)，并在室温下搅拌40分钟。向反应液中添加0.1M 盐酸，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将反应液减压浓缩，将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:氯仿=1:10→1:5→1:3)精制，由此得到标题化合物(41.6g, d.r.=95:5)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.77 (d, J=6.94Hz, 3H), 0.83 (d, J=6.94Hz, 3H),0.98 (s, 9H), 1.25 (t, J=7.03Hz, 3H), 1.48 (dt, J=9.02, 4.05Hz, 2H), 1.52 -1.58 (m, 1H), 1.71 - 1.74 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 2.33-2.45 (m, 2H), 2.63-2.68(m, 2H), 2.82 (brs, 1H),3.31(q, J=6.17Hz, 2H), 3.80(d, J=11.10Hz, 1H), 3.90-3.95 (m, 1H), 4.12 (q, J=7.03Hz, 2H), 4.49 (t, J=6.01Hz, 1H), 7.13 (brs, 1H),7.16 (d, J=8.15Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.15, 2.03Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.03Hz, 1H)(只记载主要异构体)。
第10步骤
3-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-丙酸乙酯
[化学式152]
Figure 794815DEST_PATH_IMAGE168
将3-(3-{(R)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羟基甲基-1,3-二甲基-丁基}-脲基)-丙酸乙酯(17.1g)、二乙酸碘苯(iodobenzene diacetate)(13.3g)在二氯甲烷(143mL)中混合。冰冷下，向反应液中添加2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧自由基(17.5mg)在二氯甲烷(2ml)中混合而得到的溶液，并将反应液在室温下搅拌18小时。冰冷下，向反应液中添加三氟乙酸(10.78mL)后，将反应液在室温下搅拌1小时。冰冷下，向反应液中添加亚硫酸钠水溶液，接着，添加碳酸氢钾水溶液。将所得混合液用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:20→1:9→1:7→1:4→1:3)精制，由此得到标题化合物(18.3g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.71 (d, J=6.94Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.04 (d,J=6.94Hz, 3H), 1.28 (t, J=7.17Hz, 4H), 1.41 - 1.48 (m, 2H), 1.68 (s, 3H),1.83 - 1.90 (m, 1H), 2.64 - 2.69 (m, 4H), 3.78 (t, J=6.59Hz, 2H), 4.16 (q, J=7.17Hz, 3H), 4.61 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.04Hz, 1H), 7.24 (dd, J=7.94, 2.02Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.02Hz, 1H)。
第11步骤
3-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-丙酸
[化学式153]
Figure 566462DEST_PATH_IMAGE169
将重复实施实施例87(使用光学活性亚磺酰胺的制造方法)第1至第10步骤而得到的3-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-丙酸乙酯(34.8g)在乙醇(350mL)中混合。冰冷下，向反应液中滴加4M 氢氧化钠水溶液(38.7mL)，并将反应液在室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩后，向残留物中加入水。冰冷下，向混合溶液中添加6M 盐酸(25.8mL)。将析出的固体用乙酸乙酯溶解后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用硫酸镁干燥。滤去硫酸钠后，将反应液减压浓缩。向所得残留物中添加乙醇(500mL)，再次减压浓缩。将所得残留物在水(600mL)中混合。冰冷下，向反应液中添加4M 氢氧化钠水溶液(26.85mL)。接着，冰冷下，向反应液中添加6M 盐酸(17.9mL)，并在冰冷下，将反应液搅拌30分钟。进一步添加6M 盐酸至反应液的pH达到2，冰冷下，将反应液搅拌30分钟。滤取析出的固体，使其干燥，由此得到标题化合物(28.9g)。
所得化合物的比旋光度为[α]D 25=+112.6°(c=1.00，甲醇)。
使用手性柱对所得化合物进行分析时，所得标题化合物(S体)的保留时间为9.0分钟，此时的光学纯度为>99%ee。
使用手性柱的分析条件如下所示。
测定装置：HPLC系统，岛津制作所，高效液相色谱 prominence
柱：Daicel CHIRALPAK AD-3R 0.46cmφ×15cm
柱温度：40℃
流动相：水:乙腈:甲酸=30:70:0.1
流速：0.5mL/分钟
检测：UV(220nm)。
将所得固体(20mg)在2-丙醇-水混合溶剂(1:20, 0.21mL)中混合，将悬浮液在60℃下搅拌1.5小时。将悬浮液耗费1小时冷却至室温后，滤取析出的固体，由此得到标题化合物的晶体(18mg)。该晶体的熔点为117.5-118.7℃。
实施例87
3-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-丙酸的制造
(使用克莱森反应的制造方法)
第1步骤
2-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯
[化学式154]
Figure 985942DEST_PATH_IMAGE170
将2-(4-羟基苯基)丙酸(75g)在甲醇(750mL)中混合。向反应液中滴加亚硫酰氯(49mL)，并将反应液在60℃下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，向残留物中加入水后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物(97g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)1.45 (d, J=7.40Hz, 3H), 3.64 - 3.66 (m, 4H),5.08 (s, 1H), 6.75 - 6.78 (m, 2H), 7.14 - 7.15 (m, 2H)。
第2步骤
2-(3-氯-4-羟基-苯基)-丙酸甲酯
[化学式155]
Figure 337289DEST_PATH_IMAGE171
将2-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(97.0g)在N,N-二甲基甲酰胺(450mL)中混合。向反应液中添加N-氯琥珀酰亚胺(60.1g)，并将反应液在80℃下搅拌4小时。向反应液中加入水后，用甲苯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物(101.5g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)1.45 (d, J=7.17Hz, 3H), 3.61 - 3.66 (m, 4H),5.58 (s, 1H), 6.95 (d, J=8.55Hz, 1H), 7.09 (dd, J=8.44, 1.97Hz, 1H), 7.25 (d,J=8.55Hz, 1H)。
第3步骤
2-(3-氯-4-三氟甲磺酰氧基苯基)丙酸甲酯
[化学式156]
Figure 955352DEST_PATH_IMAGE172
氩气氛围下，将2-(3-氯-4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(101.5g)在二氯甲烷(600mL)、吡啶(73mL)中混合。冰冷下，向反应液中滴加三氟甲磺酸酐(91mL)，并将反应液在室温下搅拌6.5小时。然后，向反应液中追加三氟甲磺酸酐(11.4mL)，并将反应液在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水后，用氯仿萃取。将有机层用1M 盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物(156.69g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)1.50 (d, J=7.17Hz, 3H), 3.67 - 3.71 (m, 4H),7.27 - 7.28 (m, 1H), 7.46 (d, J=1.85Hz, 1H)。
第4步骤
2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-苯基]-丙酸甲酯
[化学式157]
Figure 353360DEST_PATH_IMAGE173
氩气氛围下，将2-(3-氯-4-三氟甲磺酰氧基苯基)丙酸甲酯(60g)、四丁基碘化铵(128g)、3,3-二甲基-丁-1-炔(42.4mL)、三乙基胺(60mL)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(12.2g)、碘化亚铜(9.88g)在N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中混合。将反应液在70℃下搅拌1小时。向反应液中加入水后，用甲苯萃取。将有机层用1M 盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水依次洗涤，用硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:30→1:20)精制，由此得到标题化合物(37.15g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)1.31 (s, 9H), 1.45 (d, J=7.17Hz, 3H), 3.62-3.67(m, 4H), 7.08 (dd, J=7.86, 1.85Hz, 1H), 7.29 (d, J=1.62Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.09Hz, 1H)。
第5步骤
2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-丙酸甲酯
[化学式158]
Figure 56874DEST_PATH_IMAGE174
将2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-苯基]-丙酸甲酯(18.5g)在甲醇(185mL)中混合。向混合液中添加5w/w% 铂/活性碳(1.85g)，在4大气压的氢气氛围下，将反应液搅拌9小时。从反应液中将铂/活性碳滤去后，得到滤液(以下称为滤液A)。
此外，将2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-苯基]-丙酸甲酯(18.5g)按照上述还原反应操作，得到滤液(以下称为滤液B)。
将滤液A和滤液B合并，减压浓缩，由此得到残留物(34.08g/以下为残留物C)。
在将残留物C进行分析(1H-NMR测定)时，由于上述还原反应尚未完成(原料残留)，再次进行还原反应。
将残留物C(34g)分为残留物D(17g)和残留物E(17g)2个部分。将残留物D(17g)在甲醇(185mL)中混合。向混合液中添加5w/w% 铂/活性碳(1.85g)，在4大气压的氢气氛围下，将反应液搅拌5小时。然后，从反应液滤去铂/活性碳，得到滤液(以下称为滤液F)。
此外，关于残留物E(17g)，也按照上述还原反应操作，得到滤液(以下称为滤液G)。
将所得滤液F和滤液G合并，减压浓缩，以粗产物形式得到标题化合物(35.06g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.97 (s, 9H), 1.42 - 1.48 (m, 5H), 2.63-2.68(m, 2H), 3.65-3.66 (m, 4H), 7.10 (dd, J=7.85, 1.81Hz, 1H), 7.16 (d,J=7.97Hz,1H), 7.26-7.27 (m, 1H)。
第6步骤
2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-丙酸
[化学式159]
Figure 680753DEST_PATH_IMAGE175
将2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-丙酸甲酯(35.0g)在四氢呋喃(110mL)、甲醇(110ml)中混合。冰冷下，向反应液中滴加4M 氢氧化钠水溶液(93mL)，将反应液在室温下搅拌2小时。然后，冰冷下，向反应液中滴加2M 盐酸(186mL)，并将所得混合液用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水依次洗涤后，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液减压浓缩。向所得残留物中添加己烷-二异丙基醚混合溶液(10:1)，滤取析出的固体。此外，将所得滤液减压浓缩，向残留物中再次添加己烷-二异丙基醚混合溶液(10:1)，滤取析出的固体。将所得所有固体合并，由此得到标题化合物(30.4g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.96 (s, 9H), 1.42-1.44 (m, 2H), 1.48 (d, J=7.17Hz, 3H), 2.63-2.65 (m, 2H), 3.67 (q, J=7.17Hz, 1H), 7.11 (dd, J=7.98,1.73Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.09Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.85Hz, 1H)。
第7步骤
(E)-4-甲基-戊-2-烯-1-醇
[化学式160]
Figure 418902DEST_PATH_IMAGE176
将(E)-4-甲基-戊-2-烯酸甲酯(16.72g)在二氯甲烷(50mL)中混合。在-78℃下，将1M 二异丁基氢化铝/二氯甲烷溶液(300mL)滴加至反应液中，并将反应液在-78℃下搅拌1小时。将反应液在冰冷下滴加1.5M 硫酸水溶液(350mL)后，将混合液在冰冷下搅拌1.5小时。将反应液用二氯甲烷萃取，将有机层用1M 硫酸水溶液、水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，将滤液减压浓缩，由此以二氯甲烷溶液的形式得到标题化合物(73.3w/w%，18.81g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)1.00 (d, J=6.94Hz, 6H), 1.25 (s, 1H), 2.31 (td,J=13.58, 6.78Hz, 1H), 4.09 (d, J=5.78Hz, 2H), 5.59 (tdd, J=10.63, 5.20,0.89Hz, 1H), 5.67 (ddt, J=15.26, 6.17, 0.90Hz, 1H)。
第8步骤
2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-丙酸(E)-4-甲基-戊-2-烯酯
[化学式161]
Figure 735614DEST_PATH_IMAGE177
将73.3w/w%(E)-4-甲基-戊-2-烯-1-醇/二氯甲烷溶液(5.33g)、2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-丙酸(10.0g)、4-二甲基氨基吡啶(1.36g)在氯仿(150mL)中混合。冰冷下，向反应液中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(4.7g)，并将反应液在室温下搅拌过夜。向反应液中添加乙酸乙酯和1M 盐酸后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物(13.0g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.92-1.04 (m, 10H), 1.37-1.51 (m, 5H), 1.56 (s,3H), 2.22-2.33 (m, 1H), 2.59-2.72 (m, 2H), 3.61- 3.70 (m, 1H), 4.42-4.60 (m,2H), 5.45 (tt, J=10.87, 3.38Hz, 1H), 5.65 (dd, J=15.45, 6.52Hz, 1H), 7.08-7.17 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 1H)。
第9步骤
2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-3-异丙基-2-甲基-戊-4-烯酸
[化学式162]
Figure 864107DEST_PATH_IMAGE178
将二异丙基胺(10.9mL)在四氢呋喃(130mL)中混合。在-78℃下，将1.64M 正丁基锂/己烷溶液(45.2mL)滴加至反应液中，并将反应液在-78℃下搅拌20分。在-78℃下，向反应液中耗费30分钟滴加将2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-丙酸(E)-4-甲基-戊-2-烯酯(13.0g)在四氢呋喃(130mL)中混合而得到的溶液，并将反应液在冰冷下搅拌60分钟。在-78℃下，滴加氯三甲基硅烷(9.87mL)，将反应液在-78℃下搅拌30分钟。然后，在冰冷下搅拌130分钟，接着在室温下搅拌150分钟。冰冷下，向反应液中添加1M 盐酸后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用硅胶色谱(乙酸乙酯:己烷=1:30→1:15→1:7)精制，由此得到标题化合物(14.49g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.67 (d, J=6.94Hz, 2H), 0.74 (d, J=6.70Hz, 2H),0.83 (d, J=6.70Hz, 1H), 0.95 (t, J=4.05Hz, 10H), 1.39-1.47 (m, 3H), 1.58 (s,3H), 2.60-2.65 (m, 2H), 2.79-2.83 (m, 1H), 4.69 (dd, J=16.88, 2.08Hz, 0.3H),4.83 (dd, J=10.17, 2.08Hz, 0.3H), 5.12 (dd, J=7.86, 2.31Hz, 0.7H), 5.16 (s,0.7H), 5.31 (dt, J=19.34, 8.44Hz, 0.3H), 5.65-5.74 (m, 0.7H), 7.09 (d, J=8.09Hz, 0.3H), 7.15 (d, J=8.32Hz, 0.3H), 7.19 (dd, J=8.21, 1.97Hz, 0.3H),7.31 (dt, J=12.10, 4.28Hz, 0.3H), 7.43 (d, J=2.08Hz, 0.3H)。
第10步骤
2-氯-1-(3,3-二甲基-丁基)-4-(1-异氰酸根合-2-异丙基-1-甲基-丁-3-烯基)-苯
[化学式163]
Figure 353994DEST_PATH_IMAGE179
将2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-3-异丙基-2-甲基-戊-4-烯酸(12.0g)和三乙基胺(7.2mL)在甲苯(120mL)中混合。向反应液中添加二苯基磷酰基叠氮化物(11.1mL)，并将反应液在120℃下搅拌7.5小时。将反应液减压浓缩，将所得残留物用硅胶色谱(乙酸乙酯:己烷=1:30)精制，由此得到标题化合物(9.6g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.64 (d, J=6.70Hz, 2H), 0.67 (d, J=6.94Hz, 1H),0.82 (d, J=6.94Hz, 1H), 0.84 (d, J=6.70Hz, 2H), 0.98 (s, 6H), 0.98 (s, 3H),1.46 (m, 2H), 1.62 (s, 1H), 1.74 (s, 2H), 1.99-2.01 (m, 0.65H), 2.17-2.20 (m,1H), 2.35 (brs, 0.35H), 2.64-2.70 (m, 2H), 4.88-4.93 (m, 0.65H), 5.12-5.17(m, 1H), 5.34-5.36 (m, 0.35H), 5.60-5.64 (m, 0.65H), 5.81-5.88 (m, 0.35H),7.15-7.15 (m, 1H), 7.17-7.18 (m, 1H), 7.31-7.32 (m, 0.65H), 7.35-7.36 (m,0.35H)。
第11步骤
3-{3-[1-(3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基)-2-异丙基-1-甲基-丁-3-烯基]-脲基}-丙酸乙酯
[化学式164]
Figure 133600DEST_PATH_IMAGE180
将2-氯-1-(3,3-二甲基-丁基)-4-(1-异氰酸根合-2-异丙基-1-甲基-丁-3-烯基)-苯(400mg)和3-氨基-丙酸乙酯盐酸盐(194mg)在1,4-二噁烷(4mL)中混合。向反应液中添加三乙基胺(0.18mL)，并将反应液在60℃下搅拌约40分钟。将反应液减压浓缩，将所得残留物用硅胶柱色谱(甲醇:氯仿=1:99→2:98→4:96)精制，由此得到标题化合物(478mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.21-0.26 (m, 0.33H), 0.54-0.60 (m, 0.67H),0.70-0.75 (m, 0.67H), 0.80-0.84 (m, 0.33H), 0.97-0.99 (m, 9H), 1.40-1.53 (m,2H), 1.66-1.69 (m, 2H), 1.79-1.82 (m, 1H), 1.64-1.83 (m, 3H), 1.84-2.04 (m,1H), 2.25-2.45 (m, 2H), 2.61-2.72 (m, 2H), 3.22-3.38 (m, 2H), 4.01-4.14 (m,2H), 4.35-4.59 (m, 1H), 4.87-5.41 (m, 1H), 5.53-5.88 (m, 1H), 7.10-7.43 (m,2H)。
第12步骤
3-{4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-丙酸乙酯
[化学式165]
Figure 683530DEST_PATH_IMAGE181
将3-{3-[1-(3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基)-2-异丙基-1-甲基-丁-3-烯基]-脲基}-丙酸乙酯(478mg)在甲醇(8mL)中混合。在吹入臭氧的同时将反应液在-78℃下搅拌30分钟。接着，在吹入氮气的同时将反应液在-78℃下搅拌3分钟。然后在-78℃下向反应液中添加甲硫醚(0.76mL)，并在室温下添加甲醇(4mL)。将反应液减压浓缩，向残留物中添加2M 氯化氢/甲醇溶液(1mL)，并将反应液在室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，将所得残留物用硅胶色谱(甲醇:氯仿=4:96)精制2次，由此得到标题化合物(191mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.67-0.72 (m, 3H), 0.96 (s, 9H), 1.00-1.05 (m,3H), 1.22-1.29 (m, 3H), 1.40-1.46 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.80-1.89 (m, 1H),2.62-2.69 (m, 4H), 3.74-3.79 (m, 2H), 4.11-4.18 (m, 2H), 4.61 (brs, 1H), 5.88(s, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H)。
第13步骤
3-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-丙酸乙酯
[化学式166]
Figure 299320DEST_PATH_IMAGE182
将3-{4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-丙酸乙酯(外消旋体/191mg)使用循环制备型液相色谱精制，得到61mg的后洗脱级分的化合物(分析用柱Daicel CHIRALPAK IA-3，保留时间7.1分)、以及58mg的先洗脱级分的化合物(分析用柱Daicel CHIRALPAK IA-3，保留时间4.9分)。
使用循环制备型液相色谱的分离条件如下所示。
分离装置：循环制备型液相色谱 LC-9225 NEXT SERIES 日本分析工业株式会社
柱：Daicel CHIRALPAK IA 2.0cmφ×25cm
流动相：己烷:2-丙醇=90:10
流速：10.0mL/分钟
检测：UV(254nm)。
使用手性柱的分析条件如下所示。
测定装置：HPLC系统，岛津制作所，高效液相色谱 prominence
柱：Daicel CHIRALPAK IA-3 0.46cmφ×15cm
柱温度：40℃
流动相：己烷:2-丙醇=90:10
流速：1.0mL/分钟
检测：UV(254nm)。
将作为后洗脱级分而得到的乙酯化合物通过后续步骤(第14步骤·水解反应)制成羧酸化合物。该羧酸化合物的手性柱的保留时间和NMR谱与前述使用光学活性亚磺酰胺的制造方法而得到的羧酸化合物(S体)的手性柱的保留时间和NMR谱一致。
因此，推测作为后洗脱级分而得到的酯化合物为S体。
(S体)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.67-0.72 (m, 3H), 0.96 (s, 9H), 1.00-1.05 (m,3H), 1.22-1.29 (m, 3H), 1.40-1.46 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.80-1.89 (m, 1H),2.62-2.69 (m, 4H), 3.74-3.79 (m, 2H), 4.11-4.18 (m, 2H), 4.61 (brs, 1H), 5.88(s, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H)。
(R体)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.67-0.72 (m, 3H), 0.96 (s, 9H), 1.00-1.05 (m,3H), 1.22-1.29 (m, 3H), 1.40-1.46 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.80-1.89 (m, 1H),2.62-2.69 (m, 4H), 3.74-3.79 (m, 2H), 4.11-4.18 (m, 2H), 4.61 (brs, 1H), 5.88(s, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H)。
第14步骤
3-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-丙酸
[化学式167]
Figure 530581DEST_PATH_IMAGE183
将3-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-丙酸乙酯(57mg)在甲醇(2mL)中混合。向反应液中添加2M 氢氧化钠水溶液(0.25 mL)，并将反应液在60℃下搅拌。将反应液减压浓缩后，加入水。向所得混合液中添加2M 盐酸(0.25 mL)后，在室温下搅拌。滤取析出的固体，由此得到标题化合物(49mg)。
使用手性柱分析所得化合物时，所得标题化合物(S体)的保留时间为9.0分，光学纯度为>99%ee。使用手性柱的分析条件如下所示。
测定装置：HPLC系统，岛津制作所，高效液相色谱 prominence
柱：Daicel CHIRALPAK AD-3R 0.46cmφ×15cm
柱温度：40℃
流动相：水:乙腈:甲酸=30:70:0.1
流速：0.5mL/分钟
检测：UV(220nm)。
实施例86(实施例87的对映异构体)
3-{(R)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-丙酸
[化学式168]
Figure 977743DEST_PATH_IMAGE184
将实施例87的第13步骤中得到的3-{(R)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-丙酸乙酯按照实施例87的第14步骤的反应进行处理，得到标题化合物(36mg)。所得对映异构体(R体)的保留时间为6.0分钟。
使用手性柱的分析条件如下所示。
测定装置：HPLC系统，岛津制作所，高效液相色谱 prominence
柱：Daicel CHIRALPAK AD-3R 0.46cmφ×15cm
柱温度：40℃
流动相：水:乙腈:甲酸=30:70:0.1
流速：1.0mL/分钟
检测：UV(220nm)。
实施例116
3-{(S)-4-[3-氯-4-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-丙酸的制造
(使用光学活性亚磺酰胺的制造方法)
第1步骤
(S)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[1-(4-溴-3-氯-苯基)-乙-(E)-叉基]-酰胺
[化学式169]
Figure 636257DEST_PATH_IMAGE185
将按照实施例87(使用光学活性亚磺酰胺的制造方法)的第1至第2步骤所制造的1-(4-溴-3-氯-苯基)-乙酮(20g)、(S)-(-)-2-甲基-丙-2-亚磺酰胺(11.4g)在环戊基甲基醚(100mL)中混合。向反应液中加入原钛酸四乙酯(23.3mL)，并将反应液在100℃下搅拌5小时。冰冷下，向反应液中添加25w/w% 柠檬酸水溶液，并将混合液在室温下搅拌。滤去不溶物后，将滤液用甲苯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，减压浓缩。通过将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:20→1:10→1:5)精制，得到标题化合物(23g)。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)1.30 (s, 9H), 2.72 (s, 3H), 7.56- 7.61(m, 1H),7.66 (d, J=8.55Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.08Hz, 1H)。
第2步骤
(R)-3-(4-溴-3-氯-苯基)-2-异丙基-3-((S)-2-甲基-丙-2-亚磺酰基氨基)-丁酸甲酯
[化学式170]
Figure 801659DEST_PATH_IMAGE186
氩气氛围下，将二异丙基胺(21.1mL)在THF (138mL)中混合。在-78℃下，向反应液中滴加1.63M 正丁基锂/己烷溶液(88mL)，并将反应液在-78℃下搅拌20分钟。向反应液中滴加3-甲基-丁酸甲酯(18mL)，将反应液在-78℃下搅拌30分钟。向反应液中，滴加1M 三异丙氧基氯化钛(IV)/己烷溶液(100mL)，接着，滴加将三异丙氧基氯化钛(IV)(48.7g)在四氢呋喃(80mL)中混合而得到的溶液，并将反应液在-78℃下搅拌30分钟。向反应液中，滴加将(S)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[1-(4-溴-3-氯-苯基)-乙-(E)-叉基]-酰胺(23g)在THF(138mL)中混合而得到的溶液，并将反应液在-78℃下搅拌75分钟，接着，在-45℃下搅拌2小时。将反应液滴加至饱和罗谢尔盐水溶液。将混合液用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:10)精制，由此以通过酯的α位异丙基生成的非对映异构体的混合物的形式得到标题化合物(16g)(d.r.=72:28)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.75-1.01 (m, 6H), 1.25 (s, 6H), 1.33 (s, 3H),1.87-1.88 (m, 3H), 2.04-2.12 (m, 1H), 2.46 (d, J=4.11Hz, 0.3H), 2.80 (d, J=3.86Hz, 0.7H), 3.60 (t, J=6.64Hz, 2H), 3.71 (s, 1H), 5.13 (s, 0.7H), 5.42 (s,0.3H), 7.14-7.22 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H)。
第3步骤
(S)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[(R)-1-(4-溴-3-氯-苯基)-2-羟基甲基-1,3-二甲基-丁基]酰胺
[化学式171]
Figure 820300DEST_PATH_IMAGE187
氩气氛围下，将(R)-3-(4-溴-3-氯-苯基)-2-异丙基-3-((S)-2-甲基-丙-2-亚磺酰基氨基)-丁酸甲酯(16g)在甲苯(160mL)中混合。在-78℃下，将1.01M 二异丁基氢化铝/甲苯溶液(140mL)滴加至反应液中，并将反应液在-78℃下搅拌30分钟，接着，缓缓升温至0℃后，搅拌1小时。冰冷下，向反应液中滴加甲醇、接着罗谢尔盐水溶液后，将混合液用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:5→1:3→1:1，接着仅用乙酸乙酯，然后用甲醇:氯仿=1:20)精制，由此得到标题化合物(11.5g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.66-0.85 (m, 6H), 1.13 (s, 7H), 1.29 (s, 2H),1.69-1.81 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, 3H), 2.01-2.12 (m, 1H), 3.83-4.12 (m, 2H),5.06-5.28 (m, 1H), 6.81-6.93 (m, 1H), 7.12-7.23 (m, 1H), 7.50-7.62 (m, 2H)。
第4步骤
(R)-3-氨基-3-(4-溴-3-氯-苯基)-2-异丙基-丁-1-醇
[化学式172]
Figure 121968DEST_PATH_IMAGE188
将(S)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[(R)-1-(4-溴-3-氯-苯基)-2-羟基甲基-1,3-二甲基-丁基]酰胺(11.5g)在甲醇(66mL)中混合。冰冷下，将2M 氯化氢/甲醇溶液(54mL)滴加至反应液中，并将反应液在室温下静置过夜。将反应液减压浓缩，向残留物中添加碳酸钠水溶液至水层的pH达到10后，将反应液用氯仿萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物(14g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.66-0.89 (m, 6H), 1.34-1.49 (m, 1H), 1.58-1.61(m, 3H), 1.62-1.76 (m, 1H), 1.83-1.88 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.87-4.00(m, 1H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.48-7.55 (m, 1H), 7.55-7.63 (m, 1H)。
第5步骤
3-{3-[(R)-1-(4-溴-3-氯-苯基)-2-羟基甲基-1,3-二甲基-丁基]-脲基}-丙酸乙酯
[化学式173]
Figure 951384DEST_PATH_IMAGE189
将(R)-3-氨基-3-(4-溴-3-氯-苯基)-2-异丙基-丁-1-醇(14g)在四氢呋喃(50mL)中混合。冰冷下，向反应液中添加将3-异氰酸根合-丙酸乙酯(3.56mL)在四氢呋喃(50mL)中混合而得到的溶液，并将反应液在冰冷下搅拌1.5小时。向反应液中加入水后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用0.1M 盐酸、水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:10→1:5→1:3→1:1，接着甲醇:氯仿=1:20)精制，由此得到标题化合物(13.7g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.26-0.80 (m, 3H), 0.80-0.97 (m, 3H), 1.23-1.31(m, 3H), 1.46-1.55 (m, 1H), 1.64-1.71 (m, 1H), 1.79-1.90(m, 3H), 2.38-2.48(m, 2H), 3.28-3.39 (m, 2H), 3.76- 3.85(m, 1H), 3.88-3.99(m, 1H), 4.08-4.18(m,2H), 4.55-4.71 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 1H), 7.14-7.22 (m, 1H), 7.43-7.58 (m,2H)。
第6步骤
3-[(S)-4-(4-溴-3-氯-苯基)-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丙酸乙酯
[化学式174]
Figure 604082DEST_PATH_IMAGE190
将3-{3-[(R)-1-(4-溴-3-氯-苯基)-2-羟基甲基-1,3-二甲基-丁基]-脲基}-丙酸乙酯(9.49g)、二乙酸碘苯(7.26g)在二氯甲烷(95mL)中混合。冰冷下，向反应液中添加2,2,6,6-四甲基哌啶 1-氧自由基(319mg)，并将反应液在室温下搅拌3.5小时。冰冷下，向反应液中添加TFA(6.1mL)，并将反应液在室温下搅拌3.5小时。向反应液中添加20w/w% 亚硫酸钠水溶液、25w/w% 碳酸氢钾水溶液后，将混合液用氯仿萃取。将有机层用25w/w% 碳酸氢钾水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:6→1:3→1:2)精制，由此得到标题化合物(7.77g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.68-0.74 (m, 3H), 1.00-1.07 (m, 3H), 1.26 (s,3H), 1.68 (s, 3H), 1.80-1.89 (m, 1H), 2.60-2.67 (m, 2H), 3.72-3.78 (m, 2H),4.08-4.19 (m, 2H), 4.82 (brs, 1H), 5.91 (s, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.47-7.51(m, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H)。
第7步骤
3-{(S)-4-[3-氯-4-(4,4-二甲基-1-环己-1-烯基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-丙酸乙酯
[化学式175]
Figure 911566DEST_PATH_IMAGE191
氩气氛围下，将按照实施例116(使用光学活性亚磺酰胺的制造方法)第1至第6步骤所制造的3-[(S)-4-(4-溴-3-氯-苯基)-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丙酸乙酯(58.1g)、以及先前第6步骤中得到的3-[(S)-4-(4-溴-3-氯-苯基)-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丙酸乙酯(2.9g)、2-(4,4-二甲基-1-环己烯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(48.9g)和磷酸三钾(87.7g)在1,2-二甲氧基乙烷(777mL)和水(194mL)中混合。向反应液中添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(5.6g)，并将反应液在100℃下搅拌4小时。在室温下向反应液中添加乙酸乙酯后，滤去不溶物。将滤液用乙酸乙酯萃取，并用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用硅胶色谱精制2次，由此得到标题化合物(48.3g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.73 (d, J=6.76Hz, 3H), 1.00 (s, 6H), 1.05 (d,J=7.00Hz, 3H), 1.27 (t, J=7.00Hz, 2H), 1.50 (t, J=6.52Hz, 2H), 1.69 (s, 3H),1.85-1.92 (m, 1H), 1.95-1.97 (m, 2H), 2.28-2.32 (m, 2H), 2.67 (t, J=6.64Hz,2H), 3.78 (t, J=6.64Hz, 2H), 4.13-4.19 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 5.58-5.61 (m,1H), 5.91 (s, 1H), 7.11 (d, J=7.97Hz, 1H), 7.25 (dd, J=7.97, 1.93Hz, 1H),7.38 (d, J=1.93Hz, 1H)。
第8步骤
3-{(S)-4-[3-氯-4-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-丙酸
[化学式176]
Figure 536583DEST_PATH_IMAGE192
将3-{(S)-4-[3-氯-4-(4,4-二甲基-1-环己-1-烯基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-丙酸乙酯(48.3g)在乙醇(480mL)中混合。冰冷下，向反应液中添加4M 氢氧化钠水溶液(51mL)，并将反应液在室温下搅拌过夜。将反应液减压浓缩后，加入水(960mL)。冰冷下，向反应液中添加2M 盐酸(102mL)，并将反应液在冰冷下搅拌3小时。滤取析出的固体，由此以晶体的形式得到标题化合物(41g)。所得化合物的比旋光度为[α]D 25=+106.1°(c=1.00，甲醇)。所得晶体的熔点为90-95℃。
使用手性柱分析所得化合物时，所得标题化合物(S体)的保留时间为9.2分钟，此时的光学纯度为>99%ee。
使用手性柱的分析条件如下所示。
测定装置：HPLC系统，岛津制作所，高效液相色谱 prominence
柱：Daicel CHIRALPAK AD-3R 0.46cmφ×15cm
柱温度：40℃
流动相：水:乙腈:甲酸=30:70:0.1
流速：1.0mL/分钟
检测：UV(220nm)。
实施例116
3-{(S)-4-[3-氯-4-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-丙酸的制造
(使用克莱森反应的制造方法)
第1步骤
4-溴-3-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
[化学式177]
Figure 599217DEST_PATH_IMAGE193
将4-溴-3-氯苯甲酸(25.0g)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(12.4g)、1-羟基苯并三唑一水合物(19.5g)、三乙基胺(22.2mL)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中混合。冰冷下，向反应液中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(24.4g)，并将反应液在室温下搅拌过夜。向反应液中添加5w/v% 碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物(31g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)3.36 (d, J=1.16Hz, 3H), 3.55 (d, J=0.92Hz, 3H),7.47 (dt, J=8.17, 1.50Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.32, 1.16Hz, 1H), 7.81 (t, J=1.50Hz, 1H)。
第2步骤
1-(4-溴-3-氯-苯基)-丙-1-酮
[化学式178]
Figure 660583DEST_PATH_IMAGE194
将4-溴-3-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(31g)在四氢呋喃(60mL)中混合。冰冷下，向反应液中滴加0.97M 乙基溴化镁/四氢呋喃溶液(141mL)，并将反应液在室温下搅拌1个半小时。冰冷下，向反应液中添加2M 盐酸(140mL)后，用甲苯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物(26.80g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)1.22 (t, J=7.17Hz, 3H), 2.96 (q, J=7.17Hz, 2H),7.68 (dd, J=8.44, 1.97Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.32Hz, 1H), 8.02 (d, J=1.85Hz,1H)。
第3步骤
2-(4-溴-3-氯-苯基)-丙酸甲酯
[化学式179]
Figure 99654DEST_PATH_IMAGE195
将1-(4-溴-3-氯-苯基)-丙-1-酮(26.80g)和二乙酸碘苯(36.9g)在原甲酸三甲酯(250mL)中混合。在水冷下，向反应液中缓慢添加浓硫酸(11.1mL)，并将反应液在60℃下搅拌3小时。向反应液中加入水后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用亚硫酸钠水溶液、水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物(55.3g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)1.48 (d, J=7.17Hz, 3H), 3.23 (dd, J=7.40,0.46Hz, 1H), 3.67 (d, J=0.46Hz, 3H), 7.06 (dd, J=8.32, 2.08Hz, 1H), 7.40 (d,J=2.08Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.32Hz, 1H)。
第4步骤
2-(4-溴-3-氯-苯基)-丙酸
[化学式180]
Figure 313598DEST_PATH_IMAGE196
将2-(4-溴-3-氯-苯基)-丙酸甲酯(55.3g)在四氢呋喃(100mL)、甲醇(100mL)中混合。向反应液中添加2M氢氧化钠水溶液(150mL)，并将反应液在60℃下搅拌1.5小时。向反应液中追加2M氢氧化钠水溶液(50mL)，进一步将反应液搅拌3.5小时。将反应液减压浓缩，向所得残留物中添加己烷(150mL)进行分层。再次将水层用己烷(150mL)洗涤后，添加2M 盐酸(200mL)，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，将滤液中添加甲苯的混合液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物(21.6g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)1.51 (d, J=7.17, 3H), 3.70 (q, J=7.17Hz, 1H),7.08 (dd, J=8.21, 2.20Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.08Hz, 1H), 7.57 (t, J=6.01Hz,1H), 10.63 (s, 1H)。
第5步骤
(E)-4-甲基-戊-2-烯-1-醇
[化学式181]
Figure 547133DEST_PATH_IMAGE197
将(E)-4-甲基-戊-2-烯酸甲酯(20.7g)在二氯甲烷(50mL)中混合。在-78℃下，将1M 二异丁基氢化铝/二氯甲烷溶液(300mL)滴加至反应液中，并将反应液在-78℃下搅拌1小时。向反应液中添加甲醇(45mL)后，将反应液升温至室温。将反应液滴加1M 硫酸水溶液(150mL)后，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液减压浓缩，由此以二氯甲烷溶液的形式得到标题化合物(35.1w/w%，57.3g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)1.00 (d, J=6.94Hz, 6H), 1.25 (s, 1H), 2.31 (td,J=13.58, 6.78Hz, 1H), 4.09 (d, J=5.78Hz, 2H), 5.59 (tdd, J=10.63, 5.20,0.89Hz, 1H), 5.67 (ddt, J=15.26, 6.17, 0.90Hz, 1H)。
第6步骤
2-(4-溴-3-氯-苯基)-丙酸 (E)-4-甲基-戊-2-烯基酯
[化学式182]
Figure 846527DEST_PATH_IMAGE198
将35.1w/w%(E)-4-甲基-戊-2-烯-1-醇/二氯甲烷溶液(28.8g)和4-二甲基氨基吡啶(11.4g)在二氯甲烷(200mL)中混合。冰冷下，向反应液中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(17.9g)，并将反应液搅拌30分钟。向反应液中添加将2-(4-溴-3-氯-苯基)-丙酸(22.0g)在二氯甲烷(100mL)中混合而得到的溶液，并将反应液在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水(200mL)后，用氯仿萃取。将有机层用1M 盐酸水溶液、5w/v% 碳酸氢钠水溶液、水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用硅胶色谱(甲苯:己烷=1:2)精制，由此得到标题化合物(20.8g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.97 (d, J=6.47Hz, 6H), 1.48 (d, J=7.17Hz, 3H),2.28 (td, J=13.35, 6.70Hz, 1H), 3.66 (q, J=7.24Hz, 1H), 4.51 (dd, J=6.59,3.35Hz, 2H), 5.44 (dtd, J=15.45, 6.36, 1.35Hz, 1H), 5.66 (ddt, J=15.49, 6.47,1.18Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.32, 2.08Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.08Hz, 1H), 7.55 (d,J=8.09Hz, 1H)。
第7步骤
2-(4-溴-3-氯-苯基)-3-异丙基-2-甲基-戊-4-烯酸
[化学式183]
Figure 558131DEST_PATH_IMAGE199
将2-(4-溴-3-氯-苯基)-丙酸 (E)-4-甲基-戊-2-烯基酯(17.5g)在四氢呋喃(200mL)中混合。在-41℃下，将1.17M 六甲基二硅氮烷锂/四氢呋喃溶液(45.3mL)滴加至反应液中，并将反应液在-41℃下搅拌1小时。向反应液中滴加氯三甲基硅烷(12.8 mL)后，将反应液在-41℃下搅拌30分钟，接着，在室温下搅拌过夜。向反应液中添加1M 盐酸水溶液后，用乙酸乙酯萃取。将有机层减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物(18.0g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.71 (d, J=6.70Hz, 2.01H), 0.76 (d, J=6.70Hz,2.01H), 0.86 (d, J=6.70Hz, 0.99H), 0.96 (d, J=6.70Hz, 0.99H), 1.57 (ddd, J=13.47, 6.65, 3.99Hz, 0.67H), 1.60 (s, 2.01H), 1.61 (s, 0.99H), 1.78 (ddd, J=13.47, 6.65, 3.99Hz, 0.33H), 2.78 (dd, J=9.13, 2.89Hz, 0.33H), 2.81 (dd, J=10.06, 2.66Hz, 0.67H), 4.71 (dd, J=16.88, 1.62Hz, 0.33H), 4.87 (dd, J=10.17,2.08Hz, 0.33H), 5.15 (dd, J=13.87, 2.31Hz, 0.67H), 5.18 (dd, J=7.28, 2.20Hz,0.67H), 5.31 (dt, J=19.42, 8.50Hz, 0.33H), 5.70 (dt, J=19.19, 8.38Hz, 0.67H),7.17 (dd, J=8.32, 2.31Hz, 0.33H), 7.28 (dd, J=8.67, 2.43Hz, 0.67H), 7.48 (d,J=2.31Hz, 0.33H), 7.50 (d, J=8.55Hz, 0.33H), 7.57 (d, J=8.55Hz, 0.67H), 7.59(d, J=2.31Hz, 0.67H), 10.3 (s, 1H)。
第8步骤
1-溴-2-氯-4-(1-异氰酸根合-2-异丙基-1-甲基-丁-3-烯基)-苯
[化学式184]
Figure 892161DEST_PATH_IMAGE200
将2-(4-溴-3-氯-苯基)-3-异丙基-2-甲基-戊-4-烯酸(18.0g)和三乙基胺(10.6mL)在甲苯(300mL)中混合。向反应液中添加二苯基磷酰基叠氮化物(16.3mL)，并将反应液在70℃下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，将所得残留物用硅胶色谱(氯仿:己烷=1:4)精制，由此得到标题化合物(15.5g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.69 (d, J=6.47Hz, 1.05H), 0.70 (d, J=6.94Hz,1.95H), 0.83 (d, J=6.94Hz, 1.05H), 0.86 (d, J=6.94Hz, 1.95H), 1.40-1.48 (m,0.35H), 1.63 (s, 1.05H), 1.76 (s, 1.95H), 1.99-2.06 (m, 0.65H), 2.16 (dd, J=10.17, 2.31Hz, 0.65H), 2.20 (dd, J=9.94, 2.54Hz, 0.35H), 4.88 (dd, J=16.99,1.97Hz, 0.65H), 5.13 (dd, J=10.29, 1.97Hz, 0.65H), 5.18 (dd, J=16.88, 2.08Hz,0.35H), 5.38 (dd, J=10.29, 1.97Hz, 0.35H), 5.60 (dt, J=19.27, 8.50Hz, 0.65H),5.84 (dt, J=19.03, 8.44Hz, 0.35H), 7.10 (dd, J=8.55, 2.31Hz, 0.65H), 7.14(dd, J=8.55, 2.31Hz, 0.35H), 7.45 (d, J=2.31Hz, 0.65H), 7.51 (d, J=2.31Hz,0.35H), 7.55 (d, J=8.32Hz, 0.65H), 7.59 (d, J=8.32Hz, 0.35H)。
第9步骤
3-{3-[1-(4-溴-3-氯-苯基)-2-异丙基-1-甲基-丁-3-烯基]-脲基}-丙酸乙酯
[化学式185]
Figure 296597DEST_PATH_IMAGE201
将1-溴-2-氯-4-(1-异氰酸根合-2-异丙基-1-甲基-丁-3-烯基)-苯(13.76g)和三乙基胺(11.2mL)在四氢呋喃(100mL)中混合。冰冷下，向反应液中添加3-氨基-丙酸乙酯盐酸盐(7.4g)，并将反应液在室温下搅拌过夜。向反应液中添加1M 盐酸水溶液(100mL)后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用1M 盐酸、5w/v% 碳酸氢钠水溶液、水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸镁干燥。将有机层减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物(18.5g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.32 (d, J=6.70Hz, 1.02H), 0.59 (d, J=6.70Hz,1.98H), 0.76 (d, J=6.70Hz, 1.98H), 0.84 (d, J=6.94Hz, 1.02H), 1.25 (t, J=7.05Hz, 1.98H), 1.25 (t, J=7.17Hz, 1.02H), 1.45-1.53 (m, 1H), 1.71 (s,1.98H), 1.83 (s, 1.02H), 1.98 (dd, J=10.52, 1.97Hz, 0.66H), 1.99 (dd, J=10.52, 1.50Hz, 0.34H), 2.38 (td, J=5.84, 1.77Hz, 1.32H), 2.42 (t, J=5.90Hz,0.68H), 3.25-3.41 (m, 2H), 4.11 (q, J=7.17Hz, 1.32H), 4.11 (q, J=7.17Hz,0.68H), 4.57 (t, J=6.01Hz, 0.66H), 4.66 (t, J=6.13Hz, 0.34H), 4.93 (s, 1H),5.07 (dd, J=16.88, 1.85Hz, 0.34H), 5.22 (dd, J=17.34, 2.54Hz, 0.66H), 5.26(dd, J=10.87, 2.31Hz, 0.34H), 5.37 (dd, J=10.06, 1.97Hz, 0.66H), 5.59 (dt, J=19.50, 8.44Hz, 0.34H), 5.79 (dt, J=19.42, 8.50Hz, 0.66H), 7.09 (dd, J=8.55,2.31Hz, 0.34H), 7.20 (dd, J=8.32, 2.31Hz, 0.66H), 7.41 (d, J=2.31Hz, 0.34H),7.51 (d, J=2.31Hz, 0.66H), 7.53 (d, J=8.32Hz, 0.34H), 7.56 (d, J=8.32Hz,0.66H)。
第10步骤
3-[4-(4-溴-3-氯-苯基)-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丙酸乙酯
[化学式186]
Figure 595205DEST_PATH_IMAGE202
将3-{3-[1-(4-溴-3-氯-苯基)-2-异丙基-1-甲基-丁-3-烯基]-脲基}-丙酸乙酯(18.5g)在甲醇(100mL)和二氯甲烷(50 mL)中混合。在吹入臭氧的同时将反应液在-78℃下搅拌3小时。接着，在吹入氮气的同时将反应液在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下，向反应液中添加甲基硫醚 (15mL)，并将反应液升温至室温。向反应液中添加乙醇(50mL)，并将混合液减压浓缩。向所得残留物中添加2M 氯化氢/乙醇溶液(50mL)，并将反应液在室温下搅拌1小时。将该反应液减压浓缩，将所得残留物用硅胶色谱(乙酸乙酯:氯仿=1:4)精制后，由己烷-二异丙基醚混合溶液(1:1)重结晶，由此得到标题化合物(6.19 g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.68-0.74 (m, 3H), 1.00-1.07 (m, 3H), 1.26 (s,3H), 1.68 (s, 3H), 1.80-1.89 (m, 1H), 2.60-2.67 (m, 2H), 3.72-3.78 (m, 2H),4.08-4.19 (m, 2H), 4.82 (brs, 1H), 5.91 (s, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.47-7.51(m, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H)。
第11步骤
3-{4-[3-氯-4-(4,4-二甲基-1-环己-1-烯基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-丙酸乙酯
[化学式187]
Figure 48183DEST_PATH_IMAGE203
氩气氛围下，将3-[4-(4-溴-3-氯-苯基)-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丙酸乙酯(200mg)、2-(4,4-二甲基-1-环己烯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(160mg)和磷酸三钾(287mg)在1,2-二甲氧基乙烷(4mL)和水(1mL)中混合。向反应液中添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(16mg)，并将反应液在100℃下搅拌过夜。在室温下，向反应液中添加乙酸乙酯后，滤去不溶物。将滤液用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用硅胶色谱(乙酸乙酯:己烷=1:3)精制，接着，用薄层硅胶色谱(甲醇:氯仿=1:30)精制，由此得到标题化合物(180mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.73 (d, J=6.76Hz, 3H), 1.00 (s, 6H), 1.05 (d,J=7.00Hz, 3H), 1.27 (t, J=7.00Hz, 2H), 1.50 (t, J=6.52Hz, 2H), 1.69 (s, 3H),1.85-1.92 (m, 1H), 1.95-1.97 (m, 2H), 2.28-2.32 (m, 2H), 2.67 (t, J=6.64Hz,2H), 3.78 (t, J=6.64Hz, 2H), 4.13-4.19 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 5.58-5.61 (m,1H), 5.91 (s, 1H), 7.11 (d, J=7.97Hz, 1H), 7.25 (dd, J=7.97, 1.93Hz, 1H),7.38 (d, J=1.93Hz, 1H)。
第12步骤
3-{(S)-4-[3-氯-4-(4,4-二甲基-1-环己-1-烯基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-丙酸乙酯
[化学式188]
Figure 299036DEST_PATH_IMAGE204
将3-{4-[3-氯-4-(4,4-二甲基-1-环己-1-烯基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-丙酸乙酯(外消旋体/190mg)使用循环制备型液相色谱精制，得到71mg的后洗脱级分的化合物(分析用柱Daicel CHIRALPAK IA-3，保留时间6.4分钟)，并得到75mg的先洗脱级分的化合物(分析用柱Daicel CHIRALPAK IA-3，保留时间4.1分钟)。
使用循环制备型液相色谱的分离条件如下所示。
分离装置：循环制备型液相色谱 LC-9225 NEXT SERIES 日本分析工业株式会社
柱：Daicel CHIRALPAK IA 2.0cmφ×25cm
流动相：己烷:2-丙醇=90:10
流速：10.0mL/分钟
检测：UV(254nm)。
使用手性柱的分析条件如下所示。
测定装置：HPLC系统，岛津制作所，高效液相色谱 prominence
柱：Daicel CHIRALPAK IA-3 0.46cmφ×15cm
柱温度：40℃
流动相：己烷:2-丙醇=90:10
流速：1.0mL/分钟
检测：UV(254nm)。
在接续步骤中，将后洗脱级分的化合物水解而得到的化合物在手性柱中的保留时间、与通过使用光学活性亚磺酰胺的制造方法而在实施例116步骤8中得到的化合物在手性柱中的保留时间一致，因此推断后洗脱级分的化合物为S体。
第13步骤
3-{(S)-4-[3-氯-4-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-丙酸
[化学式189]
Figure 812057DEST_PATH_IMAGE205
将3-{(S)-4-[3-氯-4-(4,4-二甲基-1-环己-1-烯基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-丙酸乙酯(25mg)在四氢呋喃(0.5mL)、甲醇(1mL)中混合，在室温下，添加1M 氢氧化钠水溶液(0.16 mL)。将反应液在50℃下搅拌8小时。将反应液减压浓缩后，加入水。冰冷下，向该混合液中添加1M 盐酸(0.2 mL)后，将混合液在室温下搅拌。滤取析出的固体，由此得到标题化合物(19mg)。使用手性柱分析所得化合物时，所得标题化合物(S体)的保留时间为9.2分钟，此时的光学纯度为>99%ee。
使用手性柱的分析条件如下所示。
测定装置：HPLC系统，岛津制作所，高效液相色谱 prominence
柱：Daicel CHIRALPAK AD-3R 0.46cmφ×15cm
柱温度：40℃
流动相：水:乙腈:甲酸=30:70:0.1
流速：1.0mL/分钟
检测：UV(220nm)。
实施例115(实施例116的对映异构体)
3-{(R)-4-[3-氯-4-(4,4-二甲基-环己-1-烯基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-丙酸
[化学式190]
Figure 148360DEST_PATH_IMAGE206
将实施例116的第12步骤中得到的3-{(R)-4-[3-氯-4-(4,4-二甲基-1-环己-1-烯基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-丙酸乙酯按照实施例116的第13步骤的反应进行处理，得到标题化合物(25mg)。所得对映异构体(R体)的保留时间为6.0分钟。
使用手性柱的分析条件如下所示。
测定装置：HPLC系统，岛津制作所，高效液相色谱 prominence
柱：Daicel CHIRALPAK AD-3R 0.46cmφ×15cm
柱温度：40℃
流动相：水:乙腈:甲酸=30:70:0.1
流速：1.0mL/分钟
检测：UV(220nm)。
实施例130
4-{4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-4-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-基}-4-甲基-戊酸(光学活性体)的制造
第1步骤
5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2,2-二甲基-戊酸乙酯
[化学式191]
Figure 405029DEST_PATH_IMAGE207
氩气氛围下，将二异丙基胺(14.3mL)与四氢呋喃(70mL)混合。在-78℃下，将1.55M正丁基锂/己烷溶液(65.8mL)滴加至反应液中，并将反应液在冰冷下搅拌10分钟。在-78℃下，向反应液中滴加将异丁酸乙酯(13.6mL)在四氢呋喃(70mL)中混合而得到的溶液，将反应液在-78℃下搅拌1.5小时。在-78℃下，向反应液中滴加将3-溴丙氧基-叔丁基二甲基硅烷(23.9mL)在四氢呋喃(30mL)中混合而得到的溶液，并将反应液在-78℃下搅拌5.5小时，接着，在室温下搅拌3天。向反应液中添加饱和氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:20)精制，由此得到标题化合物(26.4g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.17 (s, 6H), 1.24(t, J=7.25Hz, 3H), 1.41-1.50 (m, 2H), 1.56-1.51 (m, 2H), 3.58 (t, J=6.45Hz,2H), 4.11 (q, J=6.85Hz, 2H)。
第2步骤
5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2,2-二甲基-戊-1-醇
[化学式192]
Figure 510388DEST_PATH_IMAGE208
氩气氛围下，将5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2,2-二甲基-戊酸乙酯(26.5g)在四氢呋喃(200mL)中混合。在-78℃下，将1M 二异丁基氢化铝/甲苯溶液(210mL)滴加至反应液中，并将反应液在-78℃下搅拌40分钟。向反应液中添加乙酸乙酯和1M 罗谢尔盐水溶液(500 mL)，并将反应液在室温下搅拌30分钟。将反应液用乙酸乙酯萃取。将有机层用0.5M盐酸(2×200mL)、水(2×200mL)、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液浓缩，由此得到标题化合物(24.3g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.06 (s, 6H), 0.87 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.25-1.29 (m, 2H), 1.46-1.56 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.60 (t, J=6.45Hz, 2H)。
第3步骤
5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2,2-二甲基-戊醛
[化学式193]
Figure 443578DEST_PATH_IMAGE209
将5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2,2-二甲基-戊-1-醇(24.3g)、三乙基胺(38.2mL)在二氯甲烷(100mL)中混合。冰冷下，向反应液中滴加将三氧化硫吡啶络合物(20.1g)在DMSO(130mL)中混合而得到的溶液，并将反应液在室温下搅拌2小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用0.5M 盐酸(3×200mL)、水(150mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液浓缩，由此得到标题化合物(25.2g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.05 (s, 6H), 1.47-1.41 (m, 2H), 1.54-1.48 (m, 2H), 3.59 (t, J=6.45Hz, 2H), 9.45 (s, 1H)。
第4步骤
(E)-7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4,4-二甲基-庚-2-烯酸乙酯
[化学式194]
Figure 1598DEST_PATH_IMAGE210
氩气氛围下，将氢化钠(60w/w%)(4.40g)在四氢呋喃(100mL)中混合。冰冷下，将二乙基膦酰基乙酸乙酯(21.8mL)滴加至反应液中，并将反应液在室温下搅拌40分钟。在冰冷下，向反应液中滴加将5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2,2-二甲基-戊醛(21.9g)在四氢呋喃(50mL)中混合而得到的溶液，并将反应液在室温下搅拌75分钟。冰冷下，向反应液中添加饱和氯化铵水溶液(150mL)，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水(150mL)、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:20)精制，由此得到标题化合物(27.1g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.05 (s, 6H), 1.29(t, J=7.05Hz, 3H), 1.36-1.47 (m, 4H), 3.56 (t, J=6.04Hz, 2H), 4.19 (q, J=7.25Hz, 2H), 5.72 (d, J=16.12Hz, 1H), 6.90 (d, J=16.12Hz, 1H)。
第5步骤
(E)-7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4,4-二甲基-庚-2-烯-1-醇
[化学式195]
Figure 61958DEST_PATH_IMAGE211
氩气氛围下，将(E)-7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4,4-二甲基-庚-2-烯酸乙酯(27.1g)在四氢呋喃(200mL)中混合。在-78℃下，将1M 二异丁基氢化铝/甲苯溶液(190mL)滴加至反应液中，并将反应液在-78℃下搅拌1.5小时。向反应液中添加0.5M盐酸(200mL)后，用乙酸乙酯(500mL)萃取。将有机层用0.5M 盐酸(2×150mL)、水(150mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液浓缩，由此得到标题化合物(23.6g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.99 (s, 6H), 1.22(brs, 1H), 1.31-1.27 (m, 2H), 1.40-1.48 (m, 2H), 3.56 (t, J=6.85Hz, 2H), 4.11(d, J=5.24Hz, 2H), 5.53 (dt, J=15.72, 5.64Hz, 1H), 5.63 (dt, J=15.72, 0.81Hz,1H)。
第6步骤
2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-丙酸(E)-7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4,4-二甲基-庚-2-烯酯
[化学式196]
Figure 225086DEST_PATH_IMAGE212
将2-[3-氯-4-(3,3-二甲基丁基)苯基]丙酸(21.3g)、7-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-4,4-二甲基-2-庚烯醇(21.6g)和4-二甲基氨基吡啶(11.6g)在二氯甲烷(250mL)中混合。冰冷下，向反应液中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(18.2g)，并将反应液在室温下搅拌16小时。将反应液减压浓缩，向残留物中加入水(150mL)后，用乙酸乙酯(500mL)萃取。将有机层用水(150mL)、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:20)精制，由此得到标题化合物(40.1g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.95 (s, 6H), 0.97(s, 9H), 1.23-1.27 (m, 2H), 1.35-1.47 (m, 4H), 1.47 (d, J=7.25Hz, 3H), 2.63-2.67 (m, 2H), 3.55 (t, J=6.45Hz, 2H), 3.66 (q, J=7.12Hz, 1H), 4.52 (dt, J=6.45, 1.21Hz, 2H), 5.38 (dt, J=15.72, 6.45Hz, 1H), 5.59 (dt, J=15.72, 1.21Hz,1H), 7.11 (dd, J=7.66, 1.61Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.61Hz, 1H)。
第7步骤
7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2,4,4-三甲基-3-乙烯基-庚酸
[化学式197]
Figure 142227DEST_PATH_IMAGE213
氩气氛围下，将二异丙基胺(22.7mL)在四氢呋喃(200mL)中混合。在-78℃下，将1.55M 正丁基锂/己烷溶液(100mL)滴加至反应液中，并将反应液在冰冷下搅拌20分钟。在-78℃下，向反应液中滴加将2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-丙酸(E)-7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4,4-二甲基-庚-2-烯酯(40.1g)在四氢呋喃(250 mL)中混合而得到的溶液，并将反应液在冰冷下搅拌1小时。在-78℃下，向反应液中添加氯三甲基硅烷(20.8mL)，并将反应液在-78℃下搅拌1.5小时，接着，在室温下搅拌19.5小时。冰冷下，向反应液中添加1M 盐酸(312mL)后，用乙酸乙酯(500mL)萃取。将有机层用18w/v% 氯化钠水溶液(300 mL)、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:4)精制，由此得到标题化合物(14.5g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.03 (s, 3.0H), 0.05 (s, 3.0H), 0.51 (s,1.5H), 0.78 (s, 1.5H), 0.89 (s, 4.5H), 0.90 (s, 4.5H), 0.93 (s, 1.5H), 0.95(s, 4.5H), 0.97 (s, 4.5H), 1.02 (s, 1.5H), 1.20-1.60 (m, 6.0H), 1.71 (s,1.5H), 1.72 (s, 1.5H), 2.59-2.67 (m, 2.0H), 3.07-3.11 (m, 1.0H), 3.45 (t, J=6.85Hz, 1.0H), 3.57 (t, J=7.25Hz, 1.0H), 4.56 (dd, J=16.92, 2.01Hz, 0.5H),4.74 (dd, J=10.28, 2.22Hz, 0.5H), 5.13-5.17 (m, 1.0H), 5.24-5.34 (m, 0.5H),5.84-5.93 (m, 0.5H), 7.07 (d, J=8.06Hz, 0.5H), 7.13 (d, J=8.46Hz, 0.5H),7.28-7.24 (m, 0.5H), 7.39 (d, J=2.01Hz, 0.5H), 7.46 (dd, J=8.46, 2.01Hz,0.5H), 7.58 (d, J=2.01Hz, 0.5H)。
第8步骤
叔丁基-(5-{1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-1-异氰酸根合乙基}-4,4-二甲基-庚-6-烯氧基)-二甲基-硅烷
[化学式198]
Figure 390806DEST_PATH_IMAGE214
将7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2,4,4-三甲基-3-乙烯基-庚酸(7.17g)和三乙基胺(2.86mL)在甲苯(100mL)中混合。向反应液中添加二苯基磷酰基叠氮化物(4.42mL)，并将反应液在110℃下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:60)精制，由此得到标题化合物(5.12g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.02 (s, 3.0H), 0.04 (s, 3.0H), 0.53 (s,1.5H), 0.75 (s, 1.5H), 0.81 (s, 1.5H), 0.88 (s, 4.5H), 0.89 (s, 4.5H), 0.91(s, 1.5H), 0.98 (s, 4.5H), 0.98 (s, 4.5H), 1.12-1.48 (m, 6.0H), 1.60 (s,1.5H), 1.81 (s, 1.5H), 2.34-2.42 (m, 1.0H), 2.64-2.69 (m, 2.0H), 3.36-3.41(m, 1.0H), 3.49 (t, J=6.45Hz, 1.0H), 4.77 (dd, J=17.13, 1.81Hz, 0.5H), 5.06-5.12 (m, 1.0H), 5.29 (dd, J=10.07, 2.01Hz, 0.5H), 5.74-5.83 (m, 0.5H), 5.88-5.98 (m, 0.5H), 7.28-7.13 (m, 2.0H), 7.33 (d, J=2.01Hz, 0.5H), 7.37 (d, J=2.01Hz, 0.5H)。
第9步骤
{6-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-1,3,3-三甲基-3-乙烯基-己基}-脲
[化学式199]
Figure 51594DEST_PATH_IMAGE215
将叔丁基-(5-{1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-1-异氰酸根合乙基}-4,4-二甲基-庚-6-烯氧基)-二甲基-硅烷(552mg)在四氢呋喃(10mL)中混合。向反应液中添加2M氨/甲醇溶液(3.18mL)，将反应液在室温下搅拌18.5小时。将反应液减压浓缩，将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=2:1)精制，由此得到标题化合物(574mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.02 (s, 3.0H), 0.03 (s, 3.0H), 0.51(s, 1.5H),0.74(s, 1.5H), 0.76(s, 1.5H), 0.84(s, 1.5H), 0.88 (s, 4.5H), 0.88 (s, 4.5H),0.97 (s, 4.5H), 0.98 (s, 4.5H), 1.13- 1.48(m, 6.0H), 1.84(s, 1.5H), 1.88 (s,1.5H), 2.22 (d, J=10.48 Hz, 0.5H), 2.34 (d, J=10.88Hz, 0.5H), 2.63-2.69 (m,2.0H), 3.35-3.41 (m, 1.0H), 3.46 (t, J=5.91Hz, 1.0H), 3.95 (s, 1.0H), 4.15(s, 1.0H), 4.85 (dd, J=17.13, 1.81Hz, 0.5H), 5.09 (dd, J=10.07, 2.01Hz,0.5H), 5.23-5.31 (m, 1.0H), 5.39-5.43 (m, 1.0H), 5.70-5.80 (m, 0.5H), 5.94-6.04 (m, 0.5H), 7.13-7.20 (m, 1.5H), 7.36-7.32 (m, 1.0H), 7.49 (d, J=1.61Hz,0.5H)。
第10步骤
4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-(4-羟基-1,1-二甲基-丁基)-4-甲基-3,4-二氢-1H-嘧啶-2-酮(光学活性体)
[化学式200]
Figure 52917DEST_PATH_IMAGE216
将{6-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-1,3,3-三甲基-3-乙烯基-己基}-脲(574mg)在甲醇(10 mL)中混合。在吹入臭氧的同时将反应液在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下，向反应液中添加二甲基硫醚 (0.785mL)，接着，冰冷下添加2M 盐酸/甲醇溶液(1.06mL)。将反应液搅拌过夜后，浓缩。向所得残留物中添加饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(甲醇:氯仿=1:10)精制，由此得到标题化合物的外消旋体(257mg)。
使用循环制备型液相色谱，将该外消旋体拆分精制。
通过循环制备型液相色谱(分离条件A2)，得到作为后洗脱级分的化合物的标题化合物(103mg)。
将本化合物在分析条件B2下进行分析时，保留时间为5.6分钟，光学纯度为>99%ee。
通过循环制备型液相色谱(分离条件A2)，得到作为先洗脱级分的化合物的标题化合物的对映异构体。
将本化合物在分析条件B2下进行分析时，保留时间为3.8分钟。
将分离条件示于如下。
(分离条件A2)
分离装置：循环制备型液相色谱 LC-9225 NEXT SERIES 日本分析工业株式会社
柱：Daicel CHIRALPAK IA 2.0 cmφ×25 cm
流动相：己烷:2-丙醇=80:20
流速：10.0 mL/分钟
检测：UV(254nm)。
使用手性柱的分析条件如下所示。
(分析条件B2)
测定装置：HPLC系统，岛津制作所，高效液相色谱 prominence
柱：Daicel CHIRALPAK IA-3 0.46 cmφ×15 cm
柱温度：40℃
流动相：己烷:2-丙醇=80:20
流速：1.0 mL/分钟
检测：UV(254nm)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.84 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.98 (s, 9H),1.24-1.48 (m, 6H), 1.84 (s, 3H), 2.65-2.69 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 4.66(s, 1H), 6.07 (d, J=5.24Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.31(dd, J=8.06, 2.01Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.01Hz, 1H)。
第11步骤
4-{4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-4-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-基}-4-甲基-戊醛(光学活性体)
[化学式201]
Figure 406538DEST_PATH_IMAGE217
将先前步骤中得到的4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-(4-羟基-1,1-二甲基-丁基)-4-甲基-3,4-二氢-1H-嘧啶-2-酮(22.6mg)在氯仿(2.0mL)中混合。冰冷下，向反应液中添加戴斯-马丁高碘烷(67.7mg)，并将反应液在冰冷下搅拌1小时。向反应液中添加10w/v%亚硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液浓缩，由此得到标题化合物(25.1mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.86 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.99 (s, 3H),1.27-1.19 (m, 1H), 1.42-1.47 (m, 2H), 1.49-1.56 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 2.24-2.32 (m, 2H), 2.65-2.69 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 6.07 (d, J=5.24Hz, 1H), 6.43(s, 1H), 7.17 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.06, 2.01Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.01Hz, 1H), 9.66 (t, J=1.21Hz, 1H)。
第12步骤
4-{4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-4-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-基}-4-甲基-戊酸(光学活性体)
[化学式202]
Figure 142413DEST_PATH_IMAGE218
将先前步骤中得到的4-{4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-4-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-基}-4-甲基-戊醛(25.1mg)、2-甲基-2-丁烯(0.0588mL)、1M 磷酸二氢钠水溶液(0.555mL)在叔丁醇(1.5mL)、乙腈(3.0mL)中混合。向反应液中添加0.166M亚氯酸钠水溶液(0.500mL)，并将反应液在室温下搅拌2.5小时。向反应液中添加10w/v% 亚硫酸钠水溶液和1M 盐酸后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液浓缩。将所得残留物用薄层硅胶色谱(甲醇:氯仿=1:9)精制，由此得到标题化合物(13.4mg)。
实施例154
3-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基}-环丁烷甲酸的制造
第1步骤
4-苄氧基-丁醛
[化学式203]
Figure 278996DEST_PATH_IMAGE219
将4-苄氧基-丁-1-醇(5.0g)、溴化钾(0.66g)、2,2,6,6-四甲基哌啶 1-氧自由基(43.1mg)在甲苯(15mL)、乙酸乙酯(15mL)、水(3mL)中混合。冰冷下，向反应液中滴加将碳酸氢钾(5.55g)在水(15mL)中混合而得到的溶液，接着，滴加15w/w% 次氯酸钠水溶液(16.5mL)。将反应液在冰冷下搅拌1.5小时。向反应液中添加15w/w% 次氯酸钠水溶液(4mL)，并将反应液进一步搅拌2小时。将反应液用甲苯萃取。将有机层用水、碘化钾(73mg)在1M 盐酸(5mL)中混合而得到的溶液、硫代硫酸钠(2.3g)和碳酸钾(4.02g)在水(8.3mL)中混合而得到的溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物(4.08g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)1.91-1.99 (m, 2H), 2.55 (td, J=7.05, 1.62Hz,2H), 3.51 (t, J=6.13Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.15-7.37 (m, 5H), 9.79 (t, J=1.62Hz, 1H)。
第2步骤
1-((E)-4-苄氧基-丁-1-烯基)-哌啶
[化学式204]
Figure 416716DEST_PATH_IMAGE220
将4-苄氧基-丁醛(4.08g)和分子筛 4A(15.8g)在甲苯(55mL)中混合。冰冷下，向反应液中添加将哌啶(1.36mL)在甲苯(15mL)中混合而得到的溶液，并将反应液在室温下搅拌过夜。滤去不溶物后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物(5.24g)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6)1.38-1.65 (m, 6H), 2.13-2.20 (m, 2H), 2.69(t, J=5.09Hz, 4H), 3.35 (t, J=7.05Hz, 2H), 4.17-4.25 (m, 1H), 4.44 (s, 2H),5.86 (d, J=13.87Hz, 1H), 7.14-7.36 (m, 5H)。
第3步骤
3-(2-苄氧基-乙基)-2-哌啶-1-基-环丁烷甲酸乙酯
[化学式205]
Figure 941239DEST_PATH_IMAGE221
将1-((E)-4-苄氧基-丁-1-烯基)-哌啶(5.24g)和氢醌(13.2mg)在乙腈(3.45mL)中混合。向反应液中添加丙烯酸乙酯(1.89mL)，并将反应液在85℃下搅拌过夜。将反应液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物(6.45g)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6)1.15 (t, J=7.05Hz, 3H), 1.30-2.35 (m, 16H),2.65-2.79 (m, 1H), 3.36-3.45 (m, 3H), 4.00-4.08 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 7.16-7.36 (m, 5H)。
第4步骤
3-(2-苄氧基-乙基)-环丁-1-烯甲酸
[化学式206]
Figure 882519DEST_PATH_IMAGE222
将3-(2-苄氧基-乙基)-2-哌啶-1-基-环丁烷甲酸乙酯(6.45g)在对甲苯磺酸甲酯(1.92mL)中混合。将该反应液在105℃下搅拌1小时。将反应液冷却至50℃，加入水(13.5mL)。冰冷下，向反应液中添加氢氧化钾(3.04g, 85%)后，将反应液在45℃下搅拌过夜。将反应液用二乙基醚、二乙基醚-己烷混合溶剂(1:1)依次洗涤。冰冷下，向水层中添加浓盐酸至水层的pH达到1后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物(4.57g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)1.82-1.88 (m, 8H), 2.50 (t, J=7.17Hz, 1H),2.84-2.93 (m, 2H), 3.51-3.56 (m, 2H), 4.51 (s, 3H), 6.98 (d, J=0.92Hz, 1H),7.26-7.38 (m, 5H)。
第5步骤
反式-3-(2-苄氧基-乙基)-环丁烷甲酸
[化学式207]
Figure 150689DEST_PATH_IMAGE223
将3-(2-苄氧基-乙基)-环丁-1-烯甲酸(4.57g)和锌(4.17g)在四氢呋喃(53mL)和水(21.2mL)中混合。冰冷下，将浓盐酸(31.8mL)滴加至反应液中，并将反应液在室温下搅拌2.5小时。将四氢呋喃减压馏去后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(丙酮:己烷=1:9→1:6)精制，由此得到标题化合物(2.93g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)1.78 (q, J=6.73Hz, 2H), 1.92-2.01 (m, 3H),2.38-2.59 (m, 5H), 3.09-3.17 (m, 1H), 3.43 (t, J=6.73Hz, 2H), 4.48 (s, 2H),7.26-7.36 (m, 5H)。
第6步骤
反式-3-(2-苄氧基-乙基)-环丁烷甲酸乙酯
[化学式208]
Figure 877336DEST_PATH_IMAGE224
将反式-3-(2-苄氧基-乙基)-环丁烷甲酸(2.93g)、4-二甲基氨基吡啶(0.15g)、1-羟基苯并三唑一水合物和乙醇(0.86mL)在氯仿中混合。冰冷下，向反应液中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.84g)，并将反应液在室温下搅拌过夜。将反应液减压浓缩，向所得残留物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:16)精制，由此得到标题化合物(2.37g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)1.26 (t, J=7.13Hz, 4H), 1.78 (q, J=6.82Hz,2H), 1.89-1.96 (m, 2H), 2.35-2.44 (m, 2H), 2.47-2.54 (m, 1H), 3.03-3.11 (m,1H), 3.42 (t, J=6.82Hz, 2H), 4.14 (q, J=7.13Hz, 3H), 4.48 (s, 2H), 7.24-7.36(m, 11H)。
第7步骤
反式-3-(2-羟基-乙基)-环丁烷甲酸乙酯
[化学式209]
Figure 307181DEST_PATH_IMAGE225
将反式-3-(2-苄氧基-乙基)-环丁烷甲酸乙酯(2.37g)在四氢呋喃(24mL)中混合。向反应液中添加10w/w% 氢氧化钯/活性碳(0.24g)，并在常压氢气氛围下，将反应液在室温下搅拌3.5小时。滤去氢氧化钯/活性碳后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:4→1:3→1:1.5)精制，由此得到标题化合物(1.24g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)1.19 (brs, 1H), 1.26 (t, J=7.17Hz, 3H), 1.74(q, J=6.94Hz, 2H), 1.87-1.97 (m, 2H), 2.37-2.45 (m, 2H), 2.46-2.55 (m, 1H),3.04-3.13 (m, 1H), 3.57-3.64 (m, 2H), 4.14 (q, J=7.17Hz, 3H)。
第8步骤
反式-3-羧基甲基-环丁烷甲酸乙酯
[化学式210]
Figure 752069DEST_PATH_IMAGE226
将反式-3-(2-羟基-乙基)-环丁烷甲酸乙酯(1.24g)和2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(39mg)在乙腈(12mL)和1M 磷酸缓冲液(5.5mL)中混合。冰冷下，向反应液中添加亚氯酸钠(0.91g)和15w/w% 次氯酸钠水溶液(74μL)，并将反应液在冰冷下搅拌5分钟，接着，在室温下搅拌4小时。冰冷下，向反应液中添加亚硫酸钠水溶液，并将反应液在室温下搅拌30分钟。向反应液中添加硫酸氢钾水溶液至水层的pH达到2后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(甲醇:氯仿=1:20)精制，由此得到标题化合物(1.18g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)1.26 (t, J=7.17Hz, 4H), 1.98-2.05 (m, 2H),2.46-2.53 (m, 2H), 2.61-2.65 (m, 1H), 2.67-2.71 (m, 1H), 2.75-2.87 (m, 1H),3.06-3.14 (m, 1H), 4.15 (q, J=7.17Hz, 2H)。
第9步骤
反式-3-(苄氧基羰基氨基甲基)-环丁烷甲酸乙酯
[化学式211]
Figure 761613DEST_PATH_IMAGE227
将反式-3-羧基甲基-环丁烷甲酸乙酯(1.18g)、苯甲醇(1.05mL)和三乙基胺(3.8mL)在甲苯(12mL)中混合。冰冷下，向反应液中添加二苯基磷酰基叠氮化物(1.6 mL)，并将反应液在室温下搅拌15分钟后，在100℃下搅拌1小时，进一步在70℃下搅拌7小时。室温下向反应液中加入水后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、硫酸氢钾水溶液、碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:9→1:4→1:3)精制，由此得到标题化合物(0.85g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)1.25 (t, J=7.17Hz, 3H), 1.93-2.00 (m, 2H),2.33-2.40 (m, 2H), 2.50-2.55 (m, 1H), 3.06-3.13 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 2H),4.14 (q, J=7.17Hz, 3H), 4.72 (brs, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.30-7.38 (m, 5H)。
第10步骤
反式-3-氨基甲基-环丁烷甲酸乙酯
[化学式212]
Figure 405084DEST_PATH_IMAGE228
将反式-3-(苄氧基羰基氨基甲基)-环丁烷甲酸乙酯(400mg)在乙醇中混合。向反应液中添加10w/w%钯/活性碳(60mg)，并在常压氢气氛围下，将反应液在室温下搅拌过夜。滤去钯/活性碳后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物(232mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)1.26 (t, J=7.17Hz, 3H), 1.92-1.98 (m, 2H),2.34-2.43 (m, 3H), 2.76-2.79 (m, 2H), 3.04-3.12 (m, 1H), 4.15 (q, J=7.17Hz,3H)。
第11步骤
反式-3-异氰酸根合甲基-环丁烷甲酸乙酯
[化学式213]
Figure 461289DEST_PATH_IMAGE229
将3-氨基甲基-环丁烷甲酸乙酯(232mg)在二氯甲烷(5.5mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(5.5mL)中混合。冰冷下，向反应液中添加三光气(134mg)，并将反应液在冰冷下搅拌3小时。将反应液用氯仿萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物(236mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)1.27 (t, J=7.11Hz, 3H), 2.01-2.08 (m, 2H),2.37-2.45 (m, 2H), 2.58-2.68 (m, 1H), 3.04-3.13 (m, 1H), 3.36 (d, J=6.70Hz,2H), 4.16 (q, J=7.11Hz, 2H)。
第12步骤
3-(3-{(R)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羟基甲基-1,3-二甲基-丁基}-脲基甲基)-环丁烷甲酸乙酯
[化学式214]
Figure 393473DEST_PATH_IMAGE230
将按照实施例87(使用光学活性亚磺酰胺的制造方法)的第1至第8步骤所制造的(R)-3-氨基-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-异丙基-丁-1-醇(130mg)在四氢呋喃(0.5mL)中混合。冰冷下，向反应液中添加反式-3-异氰酸根合甲基-环丁烷甲酸乙酯(56mg)在四氢呋喃(0.5mL)中混合而得到的溶液，并将反应液在室温下搅拌过夜。向反应液中添加N,N,N'-三甲基乙二胺(10μl)后，减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(丙酮:氯仿=1:6)精制，由此得到标题化合物(128mg, d.r.=79:21)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.22 (d, J=6.94Hz, 0.69H), 0.75 (d, J=6.94Hz,2.31H), 0.80 (d, J=6.94Hz, 2.31H), 0.95 (d, J=6.94Hz, 0.69H), 0.97 (s,2.07H), 0.98 (s, 6.93H), 1.25 (t, J=7.17Hz, 3H), 1.40-1.49 (m, 2.77H), 1.64-1.87 (m, 6.23H), 2.14-2.40 (m, 3H), 2.63-2.69 (m, 2H), 2.94-3.19 (m, 3H),3.71-4.03 (m, 3H), 4.09-4.15 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H),7.35-7.43 (m, 2H)。
第13步骤
3-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基}-环丁烷甲酸乙酯
[化学式215]
Figure 3446DEST_PATH_IMAGE231
将3-(3-{(R)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羟基甲基-1,3-二甲基-丁基}-脲基甲基)-环丁烷甲酸乙酯(128mg)、二乙酸碘苯(90mg)在二氯甲烷(1.3mL)中混合。冰冷下，向反应液中添加2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(2mg)，并将反应液在室温下搅拌2小时。向反应液中添加三氟乙酸(0.74μl)，并将反应液搅拌1小时。冰冷下，将亚硫酸钠水溶液滴加至反应液中，接着，滴加碳酸氢钠水溶液至水层的pH达到6。将所得混合液用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:3)精制，接着，通过循环制备型液相色谱精制，由此得到标题化合物(72mg)。
分离条件如下所示。
分离装置：循环制备型液相色谱 LC-9225 NEXT SERIES 日本分析工业株式会社
柱：Daicel CHIRALPAK IA-3 2.0cmφ×25cm
流动相：己烷:2-丙醇=90:10
流速：10.0mL/分钟
检测：UV(220nm)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.72 (d, J=6.82Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.05 (d,J=6.82Hz, 3H), 1.26 (t, J=7.13Hz, 3H), 1.42-1.47 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.86-1.94 (m, 1H), 2.04-2.11 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 2H), 2.63-2.77 (m, 3H), 3.09-3.18 (m, 1H), 3.58 (d, J=7.63Hz, 2H), 4.15 (q, J=7.09Hz, 2H), 4.62 (brs, 1H),5.81 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.04Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.04, 1.91Hz, 1H), 7.37 (d,J=1.81Hz, 1H)。
第14步骤
3-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基}-环丁烷甲酸
[化学式216]
Figure 704686DEST_PATH_IMAGE232
将3-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基}-环丁烷甲酸乙酯(72 mg)在四氢呋喃(360μl)和甲醇(360μl)中混合。冰冷下，将2M 氢氧化钠水溶液(296μl)滴加至反应液中，并将反应液在室温下搅拌过夜。将反应液减压浓缩，加入水。冰冷下，在该混合液中添加1M 盐酸(590μl)后，将混合液在室温下搅拌。滤取析出的固体，由此得到标题化合物(59mg)。
所得化合物的比旋光度为[α]D 25=+141.2°(c=0.05，甲醇)。
使用手性柱分析所得化合物时，所得标题化合物的保留时间为10.1分钟。
使用手性柱的分析条件如下所示。
测定装置：HPLC系统，岛津制作所，高效液相色谱prominence
柱：Daicel CHIRALPAK AD-3R 0.46cmφ×15cm
柱温度：40℃
流动相：水:乙腈:甲酸=30:70:0.1
流速：1.0mL/分钟
检测：UV(220nm)。
实施例159
4-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-苯甲酸的制造
第1步骤
(S)-2-甲基-丙-2-亚磺酸{(R)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羟基甲基-1,3-二甲基-丁基}酰胺
[化学式217]
Figure 476333DEST_PATH_IMAGE233
将按照实施例87(使用光学活性亚磺酰胺的制造方法)的第1至第6步骤所制造的(R)-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-异丙基-3-((S)-2-甲基-丙-亚磺酰基氨基)-丁酸甲酯(3.39g)在四氢呋喃(30mL)中混合。在-78℃下，将1M 氢化异丁基铝/甲苯溶液(22.4mL)滴加至反应液中，冰冷下将反应液搅拌2.5小时。向反应液中添加饱和罗谢尔盐水溶液后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液、水依次洗涤后，减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:2)精制，由此得到标题化合物(3.01g)。
第2步骤
(R)-3-氨基-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-异丙基-丁-1-醇
[化学式218]
Figure 161392DEST_PATH_IMAGE234
将(S)-2-甲基-丙-2-亚磺酸{(R)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羟基甲基-1,3-二甲基-丁基}酰胺(3.0g)在甲醇(15mL)中混合。冰冷下，向反应液中添加2M 氯化氢/甲醇溶液(11.2mL)，并将反应液在室温下静置过夜。将反应液减压浓缩，冰冷下，向残留物中添加饱和碳酸钠溶液至水层达到碱性。将混合液用氯仿萃取，并将有机层用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物(2.37g)。
第3步骤
4-(3-{(R)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羟基甲基-1,3-二甲基-丁基}-脲基)-苯甲酸乙酯
[化学式219]
Figure 496427DEST_PATH_IMAGE235
将(R)-3-氨基-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-异丙基-丁-1-醇(100mg)在四氢呋喃(1.5mL)中混合。冰冷下，向反应液中添加4-异氰酸根合苯甲酸乙酯(59mg)，并将反应液在室温下搅拌1小时。向反应液中添加4-异氰酸根合苯甲酸乙酯(34mg)，并将反应液减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(甲醇:氯仿=5:95)精制，由此得到标题化合物(139mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.74-0.83 (m, 3H), 0.83-0.88 (m, 3H), 0.92-1.01 (m, 9H), 1.30-1.49 (m, 5H), 1.85-2.03 (m, 5H), 2.54-2.67 (m, 1H), 3.76-4.02 (m, 1H), 4.28-4.40 (m, 2H), 6.24-6.42 (m, 1H), 7.10-7.56 (m, 5H), 7.85-8.03 (m, 2H)。
第4步骤
4-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-苯甲酸乙酯
[化学式220]
Figure 317753DEST_PATH_IMAGE236
将4-(3-{(R)-1-[3-氯-4-(3.3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羟基甲基-1,3-二甲基-丁基}-脲基)-苯甲酸乙酯(139mg)、二乙酸碘苯(182mg)在二氯甲烷(3.0mL)中混合。冰冷下，向反应液中添加2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(4.0mg)，并将反应液在室温下搅拌3小时。冰冷下，向反应液中添加饱和亚硫酸钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=3:1)精制，由此得到标题化合物(33mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.70-0.78 (m, 3H), 0.97 (s, 9H), 1.06-1.12 (m,3H), 1.34-1.41 (m, 3H), 1.42-1.49 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.92-2.03 (m, 1H),2.63-2.71 (m, 2H), 4.30-4.42 (m, 2H), 5.07 (brs, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.13-7.23(m, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.38-7.49 (m, 3H), 8.00-8.11 (m, 2H)。
第5步骤
4-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-苯甲酸
[化学式221]
Figure 260301DEST_PATH_IMAGE237
将4-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-苯甲酸乙酯(33mg)在乙醇(1.0mL)、四氢呋喃(1.0mL)中混合。向反应液中添加2M 氢氧化钠水溶液(0.132mL)，并将反应液在室温下搅拌90分钟，接着，在70℃下搅拌至反应液发生白浊。将反应液减压浓缩后，添加2M 盐酸水溶液(0.132mL)。滤取析出的固体，由此得到标题化合物(21mg)。
所得化合物的比旋光度为[α]D 25=+87.5°(c=0.25，甲醇)。
使用手性柱分析所得化合物时，所得标题化合物的保留时间为16.2分钟。
使用手性柱的分析条件如下所示。
测定装置：HPLC系统，岛津制作所，高效液相色谱prominence
柱：Daicel CHIRALPAK AD-3R 0.46cmφ×15cm
柱温度：40℃
流动相：水:乙腈:甲酸=30:70:0.1
流速：1.0mL/分钟
检测：UV(220nm)。
实施例226
(第1步骤)
4-(3-{(R)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羟基甲基-1,3-二甲基-丁基}-脲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
[化学式222]
Figure 167077DEST_PATH_IMAGE238
将按照实施例159(使用光学活性亚磺酰胺的制造方法)的第1至第2步骤所制造的(R)-3-氨基-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-异丙基-丁-1-醇(181mg, 相当于0.5mmol)在四氢呋喃(5.0mL)中混合，冰冷下，添加4-异氰酸根合-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(114mg)。移开冷却浴，将反应液在室温下搅拌过夜。然后，将所得溶液减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=4:1)精制，由此得到标题化合物(139mg)。
(第2步骤)
4-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
[化学式223]
Figure 56535DEST_PATH_IMAGE239
将4-(3-{(R)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羟基甲基-1,3-二甲基-丁基}-脲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(139mg)与二氯甲烷(2.0mL)混合，冰冷下添加2,2,6,6-四甲基哌啶 1-氧基(4.0mg)和二乙酸碘苯(92mg)。移开冷却浴，并将反应液搅拌约3小时。然后将三氟乙酸(119mg)添加于反应液中。将反应液在室温下搅拌80分钟后，添加饱和亚硫酸钠水溶液、氯仿进行分层。将有机层用硫酸钠干燥。将硫酸钠过滤后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=2:3)精制，接着，用薄层硅胶色谱(乙酸乙酯:己烷=1:1)精制，由此得到标题化合物(81mg)。
(第3步骤)
4-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-2-甲氧基-苯甲酸
[化学式224]
Figure 529105DEST_PATH_IMAGE240
将4-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(68mg)、甲醇(2.0mL)和四氢呋喃(1.0mL)混合。向反应液中，在室温下添加2M氢氧化钠水溶液(0.2mL)，并在70℃下搅拌约3小时。将反应液减压浓缩后，添加2M盐酸水溶液(0.2mL)。滤取析出的固体，在60℃下干燥后，得到标题化合物(58mg)。
实施例229
第1步骤
顺式-(3-羟基甲基-环丁基)-乙酸叔丁酯
[化学式225]
Figure 360664DEST_PATH_IMAGE241
将顺式-3-叔丁氧基羰基甲基-环丁烷甲酸(10.0g)与四氢呋喃(100mL)混合，在-16℃下，滴加0.85M 硼烷-四氢呋喃/四氢呋喃溶液(82mL)。在使反应液自然升温至室温的同时搅拌23小时后，添加6M盐酸(20mL)。将反应液浓缩后，添加乙酸乙酯和水，进行分层。将有机层用水(3次)、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物(8.93g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)1.43 (s, 9H), 1.45-1.51 (m, 2H), 2.18-2.25 (m,2H), 2.29 (d, J=7.25Hz, 2H), 2.36-2.43 (m, 1H), 2.58-2.48 (m, 1H), 3.55 (d, J=6.45Hz, 2H)。
第2步骤
顺式-(3-羟基甲基-环丁基)-乙酸甲酯
[化学式226]
Figure 489157DEST_PATH_IMAGE242
将顺式-(3-羟基甲基-环丁基)-乙酸叔丁酯 (1.25g)与氯仿(6.0mL)混合后，在室温下添加三氟乙酸(3.0mL)。搅拌71小时后，追加三氟乙酸(3.0mL)。在60℃下搅拌1.5小时后，浓缩。与甲苯共沸(2次)后，将残留物与甲醇(9.0mL)混合，并添加2M 三甲基甲硅烷基重氮甲烷的正己烷溶液(9.4mL)。室温下，将反应液搅拌1小时后，添加乙酸(80mL)，并浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:20→1:10→1:5→1:2→1:1))精制，由此得到标题化合物(983mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)1.43-1.52 (m, 2H), 2.18-2.27 (m, 2H), 2.34-2.46(m, 3H), 2.52-2.62 (m, 1H), 3.55 (d, J=6.28Hz, 2H), 3.65 (s, 3H)。
第3步骤
顺式-(3-甲氧基甲氧基甲基-环丁基)-乙酸甲酯
[化学式227]
Figure 979044DEST_PATH_IMAGE243
将顺式-(3-羟基甲基-环丁基)-乙酸甲酯 (500mg)与氯仿(5.0mL)混合，冰冷下，添加氯甲基甲基醚(0.323mL)和二异丙基乙基胺(0.739mL)。室温下，将反应液搅拌20小时后，添加乙酸乙酯和0.5M盐酸，进行分层。将有机层用0.5N盐酸、水、碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:15→1:10)精制，由此得到标题化合物(364mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)1.44-1.53 (m, 2H), 2.22-2.29 (m, 2H), 2.39 (d,J=7.25Hz, 2H), 2.43-2.49 (m, 1H), 2.52-2.62 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.44 (d, J=6.45Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.60 (s, 2H)。
第4步骤
(R)-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-(3-甲氧基甲氧基甲基-环丁基)-3-((S)-2-甲基-丙-2-亚磺酰基氨基)-丁酸甲酯
[化学式228]
Figure 509382DEST_PATH_IMAGE244
氩气氛围下，将二异丙基胺(0.280mL)在四氢呋喃(1.0mL)中混合。在-78℃下，将1.63M 正丁基锂/己烷溶液(1.20mL)滴加至反应液中，并将反应液在0℃下搅拌10分钟。在-78℃下，向反应液中滴加将(3-甲氧基甲氧基甲基-环丁基)-乙酸甲酯 (363mg)在四氢呋喃(2.0mL)中混合而得到的溶液，并在-20℃下进一步搅拌1.5小时。在-78℃下，将1M 三异丙氧基氯化钛(IV)/己烷溶液(3.70mL)滴加至反应液中，并在-78℃下进一步搅拌1小时。向反应液中滴加将(S)-2-甲基-丙-2-亚磺酸[1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-乙-(E)-叉基]-酰胺(307mg)在四氢呋喃(2.0mL)中混合而得到的溶液，并在-78℃下搅拌4小时。在-78℃下，将乙酸(0.212mL)加入反应液中。室温下，向反应液中加入10wt/v%柠檬酸水溶液和乙酸乙酯，进行分层。将有机层用10wt/wt%柠檬酸水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:2→1:1→2:1)精制，由此以非对映异构体混合物的形式得到标题化合物(429mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.97-0.98 (m, 9H), 1.28-1.34 (m, 9H), 1.42-1.52(m, 3H), 1.74-1.83 (m, 3H), 1.85-1.91 (m, 1H), 2.01-2.11(m, 1H), 2.28-2.55(m, 2H), 2.61-2.71 (m, 3H), 2.85- 2.96 (m, 1H), 3.29-3.35 (m, 5H), 3.53-3.65(m, 3H), 4.53-4.60 (m, 2H), 5.03-5.28 (m, 1H), 7.12-7.21 (m, 2H), 7.41-7.37(m, 1H)。
第5步骤
(R)-3-氨基-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-(3-羟基甲基-环丁基)-丁酸甲酯
[化学式229]
Figure 262575DEST_PATH_IMAGE245
将(R)-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-(3-甲氧基甲氧基甲基-环丁基)-3-((S)-2-甲基-丙-2-亚磺酰基氨基)-丁酸甲酯 (315mg)与甲醇(3.0mL)混合，冰冷下，添加2M氯化氢/甲醇溶液(0.458mL)。将反应液在室温下搅拌21小时后，冰冷下，添加2N氢氧化钠水溶液(0.910mL)和饱和碳酸氢钠水溶液。向反应液中添加乙酸乙酯，进行分层后，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=2:1→4:1→乙酸乙酯:甲醇=20:1)精制，由此分别得到标题化合物的非对映异构体化合物A(57.5mg)、和标题化合物的非对映异构体化合物B(60.3mg)。
(标题化合物的非对映异构体化合物A)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.81-0.89 (m, 1H), 0.97 (s, 9H), 1.39-1.49 (m,7H), 1.93-2.01 (m, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 2.46-2.53 (m, 1H), 2.64-2.68 (m,2H), 2.79 (d, J=9.27Hz, 1H), 3.37 (d, J=6.04Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 7.14 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.06, 2.01Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.01Hz, 1H)。
(标题化合物的非对映异构体化合物B)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.97 (s, 9H), 1.41-1.46 (m, 7H), 2.00-2.15 (m,2H), 2.30-2.41 (m, 1H), 2.63-2.68 (m, 3H), 2.81 (d, J=9.67Hz, 1H), 3.41 (s,3H), 3.50 (d, J=6.04Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.06,2.01Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.01Hz, 1H)。
第6步骤
(R)-3-氨基-2-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-环丁基]-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-丁酸甲酯
[化学式230]
Figure 675102DEST_PATH_IMAGE246
将(R)-3-氨基-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-(3-羟基甲基-环丁基)-丁酸甲酯的非对映异构体化合物A(57.0mg)与二甲基甲酰胺(1.0mL)混合，在室温下，添加叔丁基二甲基氯硅烷(34.3mg)和咪唑(15.5mg)。搅拌16.5小时后，添加乙酸乙酯和水，进行分层。将有机层用水(3次)、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:4)精制，由此得到标题化合物的非对映异构体化合物A(68.6mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.04 (s, 6H), 0.79-0.88 (m, 1H), 0.85 (s, 9H),0.97 (s, 9H), 1.29-1.36 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.42-1.50 (m, 3H), 1.84-1.92(m, 1H), 2.06-2.15 (m, 1H), 2.38-2.49 (m, 1H), 2.63-2.67 (m, 2H), 2.78 (d, J=9.67Hz, 1H), 3.31 (d, J=5.64Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 7.13 (d, J=8.06Hz, 1H),7.26-7.24 (m, 1H), 7.45 (d, J=2.01Hz, 1H)。
将(R)-3-氨基-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-(3-羟基甲基-环丁基)-丁酸甲酯的非对映异构体化合物B(60.0mg)以与(R)-3-氨基-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-(3-羟基甲基-环丁基)-丁酸甲酯的非对映异构体化合物A同样的方式进行处理，由此得到标题化合物的非对映异构体化合物B(65.0mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.02 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 1.38-1.45 (m, 6H), 1.50-1.58 (m, 1H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.24-2.32 (m, 1H), 2.57-2.66 (m, 3H), 2.79 (d, J=9.67Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.44 (dd, J=5.64, 1.61Hz,2H), 7.12 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.06, 2.01Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.01Hz, 1H)。
第7步骤
(R)-2-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-环丁基]-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-3-(4-硝基-苯氧基羰基氨基)-丁酸甲酯
[化学式231]
Figure 155630DEST_PATH_IMAGE247
将(R)-3-氨基-2-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-环丁基]-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-丁酸甲酯的非对映异构体化合物A(31.3mg)和非对映异构体化合物B(28.0mg)与氯仿(1.5mL)混合，在室温下，添加二异丙基乙基胺(0.0434mL)和氯甲酸对硝基苯酯(50.4mg)的氯仿(0.5mL)溶液。将反应液搅拌3小时后，减压浓缩。将所得残留物用薄层硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:6)精制，由此得到标题化合物(51.4mg)。
第8步骤
(R)-2-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-环丁基]-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-3-(3-氟-3-甲基-环丁氧基羰基氨基)-丁酸甲酯
[化学式232]
Figure 602792DEST_PATH_IMAGE248
将(R)-2-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-环丁基]-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-3-(4-硝基-苯氧基羰基氨基)-丁酸甲酯(51.4mg)与氯仿(1.0mL)混合，添加3,3-二氟环丁基胺盐酸盐(32.9mg)和三乙基胺(0.0478mL)。在60℃下将反应液搅拌17.5小时后，减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:8→1:6)精制，由此得到标题化合物(51.3mg)。
第9步骤
(R)-5-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-环丁基]-6-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-3-(3,3-二氟-环丁基)-6-甲基-二氢-嘧啶-2,4-二酮
[化学式233]
Figure 586273DEST_PATH_IMAGE249
氩气氛围下，将(R)-2-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-环丁基]-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-3-(3-氟-3-甲基-环丁氧基羰基氨基)-丁酸甲酯(51.3mg)与四氢呋喃(2.0mL)混合，冰冷下，添加叔丁醇钾(12.8mg)。冰冷下，将反应液搅拌40分钟后，加入水。向反应液中添加乙酸乙酯，进行分层。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用薄层硅胶色谱(乙酸乙酯:己烷=1:4)精制，由此以非对映异构体的混合物的形式得到标题化合物(36.0mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)-0.03-0.04 (m, 6H), 0.85-0.91 (m, 9H), 0.97-0.98 (m, 9H), 1.40-1.65 (m, 6H), 1.76-2.23 (m, 3H), 2.54-2.89 (m, 6H), 3.05-3.19 (m, 1H), 3.29-3.52 (m, 4H), 4.70-4.98 (m, 1H), 5.40 (brs, 1H), 7.28-7.06(m, 3H)。
第10步骤
(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-1-(3,3-二氟-环丁基)-5-(3-羟基甲基-环丁基)-4-甲基-3,4-二氢-1H-嘧啶-2-酮
[化学式234]
Figure 938626DEST_PATH_IMAGE250
氩气氛围下，将双(环戊二烯基)氯氢化锆(IV)(73.6mg)与四氢呋喃(3.0mL)混合。向该悬浮液中，在室温下添加(R)-5-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-环丁基]-6-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-3-(3,3-二氟-环丁基)-6-甲基-二氢-嘧啶-2,4-二酮(36.0mg)的四氢呋喃(6.0ml)溶液，并搅拌。向反应液中追加双(环戊二烯基)氯氢化锆(IV)(75.0mg)，并搅拌20小时。室温下，向反应液中添加2N盐酸(1.0mL)。将反应液搅拌3天后，添加乙酸乙酯和水，进行分层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用薄层硅胶色谱(甲醇:氯仿=1:15)精制，由此得到标题化合物(10.6mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.98 (s, 9H), 1.34-1.47 (m, 3H), 1.58-1.70 (m,5H), 2.09-2.28 (m, 2H), 2.39-2.48 (m, 1H), 2.65-2.69 (m, 2H), 2.76-2.89 (m,2H), 2.93-3.03 (m, 2H), 3.49 (d, J=5.64Hz, 2H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.87 (s,1H), 5.89 (d, J=1.21Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.06,1.61Hz, 1H), 7.34 (d, J=1.61Hz, 1H)。
第11步骤
3-[(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-1-(3,3-二氟-环丁基)-4-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-基]-环丁烷甲酸
[化学式235]
Figure 770316DEST_PATH_IMAGE251
将(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-1-(3,3-二氟-环丁基)-5-(3-羟基甲基-环丁基)-4-甲基-3,4-二氢-1H-嘧啶-2-酮 (10.6mg)与氯仿(0.5ml)混合，冰冷下，添加戴斯-马丁(Dess-Martin)试剂(15.9mg)。冰冷下，将反应液搅拌20分钟后，添加10wt/v%亚硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液，并添加乙酸乙酯。分层后，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液减压浓缩。将残留物在叔丁醇(0.7mL)与乙腈(1.4mL)中混合，室温下，添加1M磷酸二氢钠水溶液(0.22mL)、2-甲基-2-丁烯、亚氯酸钠(3.8mg)的水溶液(0.25mL)。在室温下，将反应液搅拌15.5小时后，依次添加10wt/v%亚硫酸钠水溶液、2N盐酸，并添加乙酸乙酯。分层后，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用薄层硅胶柱色谱(甲醇:氯仿=1:10)精制，由此得到标题化合物(7.5mg)。
实施例258
第1步骤
1-(4-溴-2-氯-苯基)-3-异丙基-环丁醇
[化学式236]
Figure 9667DEST_PATH_IMAGE252
将4-溴-2-氯-1-碘苯(3.68g)在四氢呋喃(17.8mL)中混合。在-30℃下，将2M 异丙基氯化镁/四氢呋喃(5.8mL)滴加至反应液中，并将反应液在-30℃下搅拌40分钟。向反应液中滴加0.6M 氯化镧双(氯化锂)络合物/四氢呋喃(4.5mL)，接着滴加将3-异丙基-环丁酮(1.00g)在四氢呋喃(8.9mL)中混合而得到的溶液，并将反应液在-30℃下搅拌4小时。向反应液中添加20% 氯化铵水溶液后，用叔丁基甲基醚萃取。将有机层用20%氯化铵水溶液、水、20% 氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=0:100→10:90)精制，由此以顺式体和反式体混合物的形式得到标题化合物(2.72g)。
第2步骤
4-溴-2-氯-1-(3-异丙基-环丁-1-烯基)-苯
[化学式237]
Figure 901400DEST_PATH_IMAGE253
将1-(4-溴-2-氯-苯基)-3-异丙基-环丁醇(2.42g)和五氟苯胺鎓三氟甲磺酸盐(133mg)在甲苯(16.0mL)中混合。将反应液在80℃下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，将所得残留物用硅胶柱色谱(己烷)精制，由此得到标题化合物(2.02g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.95 (d, J=6.70Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.47Hz, 3H),1.59-1.68 (m, 1H), 2.42-2.52 (m, 2H), 2.91 (dd, J=12.72, 4.39Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 7.12 (d, J=8.32Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.32, 1.97Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.97Hz, 1H)。
第3步骤
4-溴-2-氯-1-(3-异丙基-环丁基)-苯
[化学式238]
Figure 491781DEST_PATH_IMAGE254
将4-溴-2-氯-1-(3-异丙基-环丁-1-烯基)-苯(2.02g)在四氢呋喃(10.0mL)和甲醇(10.0mL)的混合液中混合。向反应液中添加5w/w% 铑/活性碳(203mg)，并在1atm的氢气氛围下，将反应液搅拌3小时。滤去铑/活性碳后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(己烷)精制，由此得到标题化合物(1.94g)。环丁烷环上的取代基的相对构型在通过NOESY测定时，推断为顺式构型。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.83 (d, J=6.70Hz, 6H), 1.37-1.46 (m, 1H),1.59-1.68 (m, 2H), 1.85-1.96 (m, 1H), 2.46-2.54 (m, 2H), 3.39-3.48 (m, 1H),7.11 (d, J=8.27Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.27, 2.03Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.03Hz,1H)。
第4步骤
1-[3-氯-4-(3-异丙基-环丁基)-苯基]-乙酮
[化学式239]
Figure 64845DEST_PATH_IMAGE255
氩气氛围下，将4-溴-2-氯-1-(3-异丙基-环丁基)-苯(1.85g)、乙酸钯(30mg)和1,3-双(二苯基膦基)丙烷(103mg)在2-乙氧基乙醇(13.0mL)中混合。将反应液在室温下搅拌10分钟后，向反应液中添加N,N-二异丙基乙基胺(2.8mL)和乙二醇单乙烯基醚(1.8mL)。将该反应液在145℃下搅拌2.5小时。冰冷下，向反应液中添加6M 盐酸(3.2mL)，并将反应液在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水后，用叔丁基甲基醚萃取。将有机层用水、25% 氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=0:100→10:90)精制，由此得到标题化合物(1.24g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.84 (d, J=6.70Hz, 6H), 1.43 (d, J=34.91Hz,1H), 1.70 (d, J=36.07Hz, 2H), 1.94 (d, J=42.08Hz, 1H), 2.54-2.58 (m, 2H),2.57 (s, 3H), 3.50-3.59 (m, 1H), 7.35 (d, J=7.98Hz, 1H), 7.80 (dd, J=7.98,1.74Hz, 1H), 7.89 (d, J=1.74Hz, 1H)。
第5步骤
3-{(S)-4-[3-氯-4-(3-异丙基-环丁基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-丙酸
[化学式240]
Figure 486599DEST_PATH_IMAGE256
以1-[3-氯-4-(3-异丙基-环丁基)-苯基]-乙酮作为原料，以与实施例87(使用光学活性亚磺酰胺的制造方法)第5至第11步骤同样的方式实施反应，由此得到标题化合物(73mg)。
实施例271
(第1步骤)
4-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-三氟甲基-苯甲酸
[化学式241]
Figure 736184DEST_PATH_IMAGE257
氩气氛围下，将4-溴-3-三氟甲基-苯甲酸(5.2g)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(678mg)和碘化亚铜(185mg)在N-甲基吡咯烷酮(32mL)中混合。将反应体系内制成真空，重复三次氩气置换的操作后，添加二异丙基胺(10.9mL)、3,3-二甲基-丁-1-炔(3.55mL)。将反应液在60℃下搅拌过夜后，升温至室温，并向反应液中添加甲苯(30mL)。然后，添加2M氢氧化钠水溶液(12mL)、水，并用甲苯萃取。向所得水层中添加6M盐酸水溶液(20mL)从而制成酸性，添加乙酸乙酯进行分层。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:甲醇=90:10)精制。向所得固体中添加己烷，将所得浆液搅拌后滤取，得到标题化合物(2.4g)。进一步，将滤液减压浓缩，并用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷=1:9→10:0)精制，由此得到标题化合物(1.47g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)1.33 (s, 9H), 7.57-7.62 (m, 1H), 8.12-8.17 (m,1H), 8.32-8.35 (m, 1H)。
(第2步骤)
4-(3,3-二甲基-丁基)-3-三氟甲基-苯甲酸
[化学式242]
Figure 610599DEST_PATH_IMAGE258
将4-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3-三氟甲基-苯甲酸(3.9g)在甲醇(40mL)中混合。向混合液中添加5w/w% 铂/活性碳(1.16g)，并在1大气压的氢气氛围下，将反应液进行2天整夜搅拌。从反应液滤去铂/活性碳后，将滤液减压浓缩，得到标题化合物(7.32g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.97 (s, 9H), 1.44-1.52 (m, 2H), 2.76-2.84 (m,2H), 7.39-7.45 (m, 1H), 8.12-8.18 (m, 1H), 8.34 (brs, 1H)。
(第3步骤)
4-(3,3-二甲基-丁基)-N-甲氧基-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺
[化学式243]
Figure 721774DEST_PATH_IMAGE259
将4-(3,3-二甲基-丁基)-3-三氟甲基-苯甲酸粗产物(3.78g)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.48g)、1-羟基苯并三唑一水合物(211mg)和碳酸氢钠(1.28g)在N,N-二甲基甲酰胺(22mL)中混合。然后添加WSC·HCl(3.04g)，并在室温下搅拌3小时后，在室温下静置过夜。向反应液中添加入水、己烷、乙酸乙酯进行分层后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将有机层与变性乙醇溶液共沸后，将所得残留物用硅胶色谱(乙酸乙酯:己烷=8:92→1:1)精制，由此得到标题化合物(4.29g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.96 (s, 9H), 1.44-1.50 (m, 2H), 2.72-2.79 (m,2H), 3.36 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.76-7.81 (m, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H)。
(第4步骤)
1-[4-(3,3-二甲基-丁基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酮
[化学式244]
Figure 201297DEST_PATH_IMAGE260
将4-(3,3-二甲基-丁基)-N-甲氧基-N-甲基-3-三氟甲基-苯甲酰胺(4.29g)在四氢呋喃(25mL)中混合。冰冷下，将0.91M 甲基溴化镁/四氢呋喃溶液(22.3mL)滴加至反应液中，并将反应液在冰冷下搅拌40分钟。冰冷下，向反应液中，滴加1M 盐酸(32mL)、水，接着添加乙酸乙酯。将混合液分层后，将水层用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用硫酸镁干燥。滤去硫酸镁后，将滤液减压浓缩，得到标题化合物(3.6g)。
(第5步骤)
4-{(S)-4-[4-(3,3-二甲基-丁基)-3-三氟甲基-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-苯甲酸
[化学式245]
Figure 434832DEST_PATH_IMAGE261
以1-[4-(3,3-二甲基-丁基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酮作为原料，以与实施例87(使用光学活性亚磺酰胺的制造方法)的第5至第11步骤同样的方式实施反应，由此得到标题化合物(29mg)。
实施例281
第1步骤
(R)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-1,3-二甲基-丁基胺
[化学式246]
Figure 734227DEST_PATH_IMAGE262
将按照实施例159(使用光学活性亚磺酰胺的制造方法)的第1至第2步骤所制造的(R)-3-氨基-3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-异丙基-丁-1-醇(1.98g)与二甲基甲酰胺(50ml)混合，在该混合液中，冰冷下，将氯叔丁基二苯基硅烷(2.36ml)与咪唑(620mg)混合。将反应液在室温下搅拌20小时搅拌。向反应液中添加乙酸乙酯和水，进行分层。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将反应液减压浓缩，将所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯:正己烷)精制，由此得到标题化合物(2.77g)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.79 (d, J=7.25Hz, 3H), 0.81 (d, J=7.25Hz, 3H),0.98 (s, 9H), 1.06 (s, 9H), 1.37 (s, 3H), 1.43-1.47 (m, 2H), 1.68-1.75 (m,1H), 1.79-1.82 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 2H), 3.81 (d, J=5.24Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.06, 2.01Hz, 1H), 7.37-7.46 (m, 7H), 7.69-7.66 (m,4H)。
第2步骤
6-(4-硝基-苯氧基羰基氨基)-烟酸甲酯
[化学式247]
Figure 711410DEST_PATH_IMAGE263
将6-氨基-烟酸甲酯(100mg)与二氯甲烷(5.0mL)和四氢呋喃(3.0mL)混合。向该混合液中，冰冷下，添加氯甲酸对硝基苯酯(146mg)和吡啶(0.0798mL)，搅拌1小时。室温下，搅拌15分钟后，滤取固体。将所得固体用水、四氢呋喃、正己烷依次洗涤后，减压干燥，由此得到标题化合物(57.3mg)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6)3.76 (s, 3H), 6.45 (dd, J=8.87, 0.81Hz, 1H),6.93 (td, J=6.35, 3.90Hz, 2H), 7.82 (dd, J=8.87, 2.82Hz, 1H), 8.12 (td, J=6.35, 3.90Hz, 2H), 8.50 (dd, J=2.42, 0.81Hz, 1H), 11.04 (s, 1H)。
第3步骤
6-(3-{(R)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-1,3-二甲基-丁基}-脲基)-烟酸甲酯
[化学式248]
Figure 294707DEST_PATH_IMAGE264
将(R)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-1,3-二甲基-丁基胺 (71.7mg)与氯仿(1.5ml)混合，向该混合液中，在室温下，添加6-(4-硝基-苯氧基羰基氨基)-烟酸甲酯(57.3mg)和三乙基胺(0.0252ml)。将反应液在60℃下搅拌3小时后，浓缩。将残留物用薄层硅胶色谱(氯仿:甲醇=20:1)精制，由此得到标题化合物(105mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.97 (s, 9H), 0.99 (s, 9H), 1.04 (d, J=6.85Hz,3H), 1.21 (d, J=6.85Hz, 3H), 1.34-1.39 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.98-2.01 (m,1H), 2.11-2.18 (m, 1H), 2.53-2.66 (m, 2H), 3.47 (dd, J=10.88, 4.03Hz, 1H),3.67 (dd, J=10.88, 8.87Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 6.36 (d, J=8.87Hz, 1H), 7.01(d, J=8.06Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.06, 1.61Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 3H), 7.33-7.42 (m, 4H), 7.48 (dd, J=8.06, 1.61Hz, 2H), 7.57 (dd, J=7.66, 1.61Hz, 2H),8.03 (dd, J=8.87, 2.01Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.73 (d, J=2.01Hz, 1H), 10.05(s, 1H)。
第4步骤
6-(3-{(R)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羟基甲基-1,3-二甲基-丁基}-脲基)-烟酸甲酯
[化学式249]
Figure 902406DEST_PATH_IMAGE265
将6-(3-{(R)-2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-1,3-二甲基-丁基}-脲基)-烟酸甲酯 (105mg)与四氢呋喃(1.0ml)混合。向该混合液中，在室温下，添加四丁基氟化铵的1M 四氢呋喃溶液(0.191ml)。在室温下搅拌15小时后，浓缩。将残留物用薄层硅胶柱色谱(氯仿:甲醇=20:1)精制，由此得到标题化合物(62.0mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.93 (d, J=6.85Hz, 3H), 0.96 (s, 9H), 1.15 (d,J=6.85Hz, 3H), 1.43 (dd, J=8.87, 8.46Hz, 2H), 1.87-1.90 (m, 1H), 1.92 (s,3H), 2.12-2.19 (m, 1H), 2.58-2.71 (m, 2H), 3.61-3.72 (m, 2H), 3.93 (s, 3H),6.39 (d, J=8.46Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.06, 2.01Hz,1H), 7.39 (d, J=2.01Hz, 1H), 8.05 (dd, J=8.46, 2.42Hz, 1H), 8.79 (d, J=2.42Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.20 (s, 1H)。
第5步骤
6-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-烟酸甲酯
[化学式250]
Figure 485834DEST_PATH_IMAGE266
将6-(3-{(R)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羟基甲基-1,3-二甲基-丁基}-脲基)-烟酸甲酯 (62.0mg)和二乙酸碘苯(43.6mg)在二氯甲烷(1.0mL)中混合。冰冷下，向反应液中添加2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧自由基(1.9mg)，并将反应液在室温下搅拌18小时。冰冷下，向反应液中添加三氟乙酸(0.0182mL)后，在室温下搅拌4.5小时。室温下，向反应液中添加亚硫酸钠水溶液，接着，添加碳酸氢钠水溶液。将所得混合液用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液减压浓缩。将所得残留物用薄层硅胶柱色谱(氯仿:甲醇=20:1)精制。
将所得化合物与氯仿混合，添加三氟乙酸。将反应液在50℃下搅拌3.5小时后，浓缩。将残留物与乙酸乙酯混合，并用碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将滤液减压浓缩，得到标题化合物(22.5mg)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)0.84 (d, J=6.85Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.17 (d,J=6.85Hz, 3H), 1.42-1.46 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.95-2.02 (m, 1H), 2.65-2.69(m, 2H), 3.95 (s, 3H), 5.22 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.06, 2.01Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, J=2.01Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.87Hz,1H), 8.25 (dd, J=8.87, 2.42Hz, 1H), 9.01 (d, J=2.42Hz, 1H)。
第6步骤
6-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-烟酸盐酸盐
[化学式251]
Figure 204391DEST_PATH_IMAGE267
将6-{(S)-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基}-烟酸甲酯 (22.5mg)在乙醇(1.0mL)和四氢呋喃(0.25mL)中混合。室温下，将2M 氢氧化钠水溶液(0.0465mL)滴加至反应液中，将反应液在室温下搅拌14.5小时。向反应液中，室温下，添加2M 盐酸，并浓缩。向残留物中添加乙酸乙酯与甲醇的混合液(乙酸乙酯:甲醇=10:1)，滤去不溶物。将滤液浓缩，由此得到标题化合物(22.0mg)。
实施例263和264
通过下述反应式，制造实施例263和264的化合物。下述反应式中，3-[(S)-4-(4-溴-3-氯-苯基)-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丙酸乙酯通过实施例116的第6步骤合成。
[化学式252]
Figure 455244DEST_PATH_IMAGE268
Figure 968265DEST_PATH_IMAGE269
Figure 38989DEST_PATH_IMAGE270
式中，GrubbsCat.2nd(第2代格拉布斯催化剂)是指(1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷叉基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌。
实施例273
使用光学活性亚磺酸，如下所述地制造实施例273的化合物。
[化学式253]
Figure 813434DEST_PATH_IMAGE271
Figure 856477DEST_PATH_IMAGE272
Figure 602716DEST_PATH_IMAGE273
。
实施例292
通过下述反应式，制造实施例292的化合物。
[化学式254]
Figure 363998DEST_PATH_IMAGE274
。
实施例293和实施例294
使用实施例116的使用克莱森反应的制造方法中的第10步骤中得到的溴代体和2-甲基-丁-3-炔-2-醇(2-Methyl-but-3-yn-2-ol)，制造实施例293和实施例294的化合物。
[化学式255]
Figure 221096DEST_PATH_IMAGE275
。
实施例296
通过下述反应式，制造实施例296的化合物。
[化学式256]
Figure 384224DEST_PATH_IMAGE276
。
实施例298
通过下述反应式，制造实施例298的化合物。下述反应式中，3-[(S)-4-(4-溴-3-氯-苯基)-5-异丙基-4-甲基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基]-丙酸乙酯通过实施例116的第6步骤合成。
[化学式257]
Figure 301365DEST_PATH_IMAGE277
。
实施例316
使用(3,3-二氟-环丁基)-乙酸甲酯，按照实施例229的制造方法，如下所述地制造实施例316的化合物。
[化学式258]
Figure 533632DEST_PATH_IMAGE278
Figure 194420DEST_PATH_IMAGE279
。
实施例320
使用(3,3-二氟-环丁基)-乙酸甲酯，按照实施例271的制造方法，如下述方式，制造实施例320的化合物。
[化学式259]
Figure 477634DEST_PATH_IMAGE280
Figure 503359DEST_PATH_IMAGE281
。
按照前述的实施例87、实施例116、实施例154、或实施例159的使用光学活性亚磺酰胺(即，(S)-(-)-2-甲基-丙-2-亚磺酰胺)的制造方法，制造下述实施例的化合物。
实施例38、实施例113、实施例125、实施例126、
实施例127、实施例137、实施例140、实施例147、
实施例150、实施例157、实施例158、实施例161、
实施例162、实施例163、实施例164、实施例165、
实施例173、实施例175、实施例176、实施例177、
实施例178、实施例179、实施例183、实施例185、
实施例189。
进一步，按照上述的使用光学活性亚磺酰胺反应的制造方法，制造下述实施例的化合物。
实施例190至实施例357(但是，实施例190、实施例191、实施例197、实施例198、实施例199、实施例200、实施例205、实施例212、实施例213和实施例312除外)。
按照前述的实施例87、实施例116、或实施例130的使用克莱森反应的制造方法，制造下述实施例的化合物。
实施例9、实施例12、实施例13、实施例14、
实施例15、实施例16、实施例17、实施例18、
实施例19、实施例20、实施例21、实施例22、
实施例23、实施例24、实施例25、实施例26、
实施例27、实施例28、实施例29、实施例30、
实施例31、实施例32、实施例33、实施例34、
实施例35、实施例36、实施例37、实施例38、
实施例39、实施例40、实施例41、实施例42、
实施例43、实施例44、实施例45、实施例46、
实施例47、实施例48、实施例49、实施例50、
实施例51、实施例52、实施例53、实施例54、
实施例55、实施例56、实施例57、实施例58、
实施例59、实施例60、实施例61、实施例63、
实施例64、实施例65、实施例66、实施例67、
实施例68、实施例69、实施例70、实施例71、
实施例72、实施例73、实施例74、实施例75、
实施例76、实施例77、实施例78、实施例79、
实施例80、实施例81、实施例82、实施例83、
实施例84、实施例85、实施例86、实施例88、
实施例89、实施例90、实施例91、实施例92、
实施例93、实施例94、实施例95、实施例96、
实施例97、实施例98、实施例99、实施例100、
实施例103、实施例104、实施例105、实施例106、
实施例107、实施例108、实施例109、实施例110、
实施例111、实施例112、实施例114、实施例115、
实施例117、实施例118、实施例119、实施例120、
实施例121、实施例122、实施例123、实施例124、
实施例128、实施例129、实施例131、实施例132、
实施例133、实施例134、实施例135、实施例136、
实施例138、实施例139、实施例141、实施例142、
实施例143、实施例144、实施例145、实施例146、
实施例148、实施例149、实施例151、实施例152、
实施例153、实施例155、实施例156、实施例160、
实施例166、实施例167、实施例168、实施例169、
实施例170、实施例171、实施例172、实施例174、
实施例180、实施例181、实施例182、实施例184、
实施例186、实施例188。
进一步，按照上述的使用克莱森反应的制造方法，制造下述实施例的化合物。
实施例190、实施例191、实施例197、实施例198、
实施例199、实施例200、实施例205、实施例312。
在实施例化合物为光学活性体时，首先，通过作为外消旋体的中间体(例如乙酯中间体)的手性柱拆分精制等，得到目标的对映异构体。
例如，可以举出下述例子(参照实施例87·使用克莱森反应的制造方法的第13、14步骤)。
[化学式260]
Figure 35971DEST_PATH_IMAGE282
各对映异构体的绝对构型基于下述来推测：
1)使用光学活性亚磺酰胺的制造方法而得到的光学活性体、与通过使用克莱森反应的制造方法和使用手性柱的拆分操作而得到光学活性体之间，手性柱的保留时间一致；
2)在本申请化合物的甲酯中间体或乙酯中间体等的手性柱的保留时间方面存在一定的规则性；
3)在本申请化合物的各对映异构体的生物活性值(试验例1)的强弱方面存在一定的规则性；
和/或
4)具有RORγ拮抗剂活性的化合物(与本申请化合物同样地具有4-苯基-3,4-二氢-1H-嘧啶-2-酮骨架的类似化合物)与RORγ的共晶的X射线结构分析的结果。
进一步，针对实施例化合物、中间体中的一部分，由单晶X射线结构分析来确定绝对构型。
按照实施例5，使用比吉内利反应制造下述实施例的化合物。
实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、
实施例6、实施例7、实施例8、实施例10、
实施例11、实施例62、实施例101、实施例102、
实施例187。
下述表中，示出以上述方式制造的实施例化合物的化学结构和结构信息。
应予说明，表中，i)为实施例化合物的立体化学的说明，ii)为实施例化合物的物理数据(手性柱的保留时间等)和分析条件、或实施例化合物的酯体等前体或中间体的物理数据(手性柱的保留时间等)和分析条件。
表中，
“手性柱IA-3”为Daicel公司制的CHIRALPAK IA-3 0.46cmφ×15cm，“手性柱IC”为Daicel公司制的CHIRALPAK IC 0.46cmφ×25cm，“手性柱IF-3”为Daicel公司制的CHIRALPAK IF-3 0.46cmφ×15cm，“手性柱AD-3R”为Daicel公司制的CHIRALPAKAD-3R0.46cmφ×15cm，“手性柱AS-3R”为Daicel公司制的CHIRALPAKAS-3R 0.46cmφ×15cm。
表中，“JAIGEL-ODS-AP-A”为日本分析工业株式会社的分析柱JAIGEL-ODS-AP-A,SP-120-10, φ6×25cm。
表中，例如“手性柱IC, IPA/己烷=3/7, 1ml/分钟, 保留时间8.1分钟”表示“测定所使用的手性柱, 流动相, 流速, 保留时间”。“IPA”为异丙醇，“Hex”或“己烷”为正己烷。“TFA”表示三氟乙酸。
表中，例如“实施例32的甲酯体的光学纯度为>99%ee”是指“对于作为实施例32的合成前体的甲酯体，使用手性柱进行HPLC分析的结果是，光学纯度为>99%ee”。
[化学式261]
Figure 438134DEST_PATH_IMAGE283
。
下表中，针对实施例38、87和116的使用手性柱的HPLC分析，使用通过使用克莱森反应的制造方法而合成的试样进行测定。
但是，比旋光度测定使用通过使用光学活性亚磺酰胺的制造方法而合成的试样进行测定。
表中，实施例64、实施例278、实施例279和实施例280彼此分别不同，为下述异构体化合物中的任一种。
[化学式262]
Figure 372592DEST_PATH_IMAGE284
Figure 84065DEST_PATH_IMAGE285
。
[表1]
Figure 41656DEST_PATH_IMAGE286
Figure 309827DEST_PATH_IMAGE287
Figure 36474DEST_PATH_IMAGE288
Figure 466318DEST_PATH_IMAGE289
Figure 911206DEST_PATH_IMAGE290
Figure 717488DEST_PATH_IMAGE291
Figure 547910DEST_PATH_IMAGE292
Figure 414235DEST_PATH_IMAGE293
Figure 80839DEST_PATH_IMAGE294
Figure 690812DEST_PATH_IMAGE295
Figure 126473DEST_PATH_IMAGE296
Figure 163699DEST_PATH_IMAGE297
Figure 583179DEST_PATH_IMAGE298
Figure 938722DEST_PATH_IMAGE299
Figure 556785DEST_PATH_IMAGE300
Figure 702596DEST_PATH_IMAGE301
Figure 406110DEST_PATH_IMAGE302
Figure 561147DEST_PATH_IMAGE303
Figure 971400DEST_PATH_IMAGE304
Figure 350429DEST_PATH_IMAGE305
Figure 728190DEST_PATH_IMAGE306
Figure 218077DEST_PATH_IMAGE307
Figure 748415DEST_PATH_IMAGE308
Figure 32766DEST_PATH_IMAGE309
Figure 648555DEST_PATH_IMAGE310
Figure 942133DEST_PATH_IMAGE311
Figure 326978DEST_PATH_IMAGE312
Figure 500339DEST_PATH_IMAGE313
Figure 400162DEST_PATH_IMAGE314
Figure 169535DEST_PATH_IMAGE315
Figure 736783DEST_PATH_IMAGE316
Figure 566198DEST_PATH_IMAGE317
Figure 953317DEST_PATH_IMAGE318
Figure 791960DEST_PATH_IMAGE319
[表2]
Figure 400665DEST_PATH_IMAGE320
Figure 463299DEST_PATH_IMAGE321
Figure 275397DEST_PATH_IMAGE322
Figure 448890DEST_PATH_IMAGE323
Figure 662833DEST_PATH_IMAGE324
Figure 896369DEST_PATH_IMAGE325
Figure 195763DEST_PATH_IMAGE326
Figure 172946DEST_PATH_IMAGE327
Figure 759173DEST_PATH_IMAGE328
Figure 101292DEST_PATH_IMAGE329
Figure 950300DEST_PATH_IMAGE330
Figure 668857DEST_PATH_IMAGE331
Figure 654131DEST_PATH_IMAGE332
Figure 167152DEST_PATH_IMAGE333
Figure 503455DEST_PATH_IMAGE334
Figure 9392DEST_PATH_IMAGE335
Figure 318013DEST_PATH_IMAGE336
Figure 64252DEST_PATH_IMAGE337
Figure 825535DEST_PATH_IMAGE338
Figure 682632DEST_PATH_IMAGE339
Figure 580181DEST_PATH_IMAGE340
Figure 762901DEST_PATH_IMAGE341
Figure 995168DEST_PATH_IMAGE342
Figure 859219DEST_PATH_IMAGE343
Figure 939170DEST_PATH_IMAGE344
下表中，针对实施例38、87和116的化合物，使用通过克莱森反应的制造方法所合成的试样而测定。
[表3]
Figure 964895DEST_PATH_IMAGE345
Figure 497508DEST_PATH_IMAGE346
Figure 165249DEST_PATH_IMAGE347
Figure 286658DEST_PATH_IMAGE348
Figure 545601DEST_PATH_IMAGE349
Figure 503193DEST_PATH_IMAGE350
Figure 505784DEST_PATH_IMAGE351
Figure 232431DEST_PATH_IMAGE352
Figure 927855DEST_PATH_IMAGE353
Figure 638322DEST_PATH_IMAGE354
Figure 363046DEST_PATH_IMAGE355
Figure 272096DEST_PATH_IMAGE356
Figure 810525DEST_PATH_IMAGE357
Figure 805025DEST_PATH_IMAGE358
Figure 87102DEST_PATH_IMAGE359
Figure 850659DEST_PATH_IMAGE360
Figure 825568DEST_PATH_IMAGE361
Figure 41786DEST_PATH_IMAGE362
Figure 376821DEST_PATH_IMAGE363
Figure 198147DEST_PATH_IMAGE364
Figure 406274DEST_PATH_IMAGE365
Figure 47471DEST_PATH_IMAGE366
Figure 733667DEST_PATH_IMAGE367
Figure 675078DEST_PATH_IMAGE368
Figure 241058DEST_PATH_IMAGE369
Figure 431868DEST_PATH_IMAGE370
Figure 859438DEST_PATH_IMAGE371
Figure 186514DEST_PATH_IMAGE372
Figure 674127DEST_PATH_IMAGE373
Figure 352233DEST_PATH_IMAGE374
Figure 583494DEST_PATH_IMAGE375
Figure 30656DEST_PATH_IMAGE376
Figure 672859DEST_PATH_IMAGE377
Figure 838261DEST_PATH_IMAGE378
Figure 607634DEST_PATH_IMAGE379
Figure 378144DEST_PATH_IMAGE380
Figure 4297DEST_PATH_IMAGE381
Figure 594679DEST_PATH_IMAGE382
Figure 230059DEST_PATH_IMAGE383
Figure 576115DEST_PATH_IMAGE384
Figure 638749DEST_PATH_IMAGE385
[表4]
Figure 450847DEST_PATH_IMAGE386
Figure 889918DEST_PATH_IMAGE387
Figure 369441DEST_PATH_IMAGE388
Figure 540660DEST_PATH_IMAGE389
Figure 902371DEST_PATH_IMAGE390
Figure 66505DEST_PATH_IMAGE391
Figure 197272DEST_PATH_IMAGE392
Figure 539391DEST_PATH_IMAGE393
Figure 591661DEST_PATH_IMAGE394
Figure 106956DEST_PATH_IMAGE395
Figure 295492DEST_PATH_IMAGE396
Figure 323360DEST_PATH_IMAGE397
Figure 659663DEST_PATH_IMAGE398
Figure 916332DEST_PATH_IMAGE399
Figure 21691DEST_PATH_IMAGE400
Figure 705613DEST_PATH_IMAGE401
Figure 466896DEST_PATH_IMAGE402
Figure 589573DEST_PATH_IMAGE403
Figure 736389DEST_PATH_IMAGE404
Figure 653530DEST_PATH_IMAGE405
Figure 167688DEST_PATH_IMAGE406
Figure 766159DEST_PATH_IMAGE407
Figure 580532DEST_PATH_IMAGE408
Figure 871836DEST_PATH_IMAGE409
Figure 404448DEST_PATH_IMAGE410
Figure 52948DEST_PATH_IMAGE411
Figure 721827DEST_PATH_IMAGE412
Figure 449612DEST_PATH_IMAGE413
Figure 407203DEST_PATH_IMAGE414
Figure 409795DEST_PATH_IMAGE415
Figure 136442DEST_PATH_IMAGE416
作为本发明的制剂例，可以举出下述制剂。然而，本发明不因这些制剂例而受到限定。
制剂例1(胶囊的制造)
1)实施例1的化合物 30 mg
2)微晶纤维素 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)硬脂酸镁　 1 mg
将1)、2)、3)和4)混合，填充于明胶胶囊中。
制剂例2(片剂的制造)
1)实施例1的化合物　 10 g
2)乳糖 50 g
3)玉米淀粉 15 g
4)羧甲基纤维素钙　 44 g
5)硬脂酸镁　 1 g
将1)、2)和3)的总量与30 g的4)用水炼合，真空干燥后进行整粒。向该整粒末中混合14 g的4)与1 g的5)，通过压片机压片。以这样的方式，得到1000片的片剂，其中每1片含有10 mg的实施例1的化合物。
试验例1
针对本发明的代表性化合物，调查其药理作用。
体外RORγ转录活性抑制作用的测定
受试物质的RORγ转录活性抑制作用使用下述报告基因测定(reporter geneassay)来评价。
基于人RORγ(Genbank注册编号NM_005060.3)、以及小鼠RORγ(Genbank注册编号NM_011281.2)的序列信息，获取相当于人和小鼠RORγ的配体结合域(Ligand BindingDomain(LBD))的cDNA(LBD序列：在人RORγ的情况中，为第253号丝胺酸残基至第518号赖氨酸残基；在小鼠RORγ的情况中，为第251号异亮氨酸残基至516号赖氨酸残基)。
将人和小鼠RORγ的LBD cDNA插入作为GAL4 DNA结合域融合蛋白表达载体的pFA-CMV载体(Strategene公司)中。以下，将所构建的质粒分别称为GAL4-hRORγ质粒、GAL4-mRORγ质粒。
将GAL4-hRORγ质粒或GAL4-mRORγ质粒、与作为以依赖于GAL4的方式表达萤火虫荧光素酶的报告质粒的pG5-Luc(Promega公司)一起瞬时地导入中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)中。
GAL4-hRORγ质粒或GAL4-mRORγ质粒以及pG5-Luc质粒对CHO细胞的导入使用TransIT(注册商标)CHO 转染试剂(Mirus公司)。在试验前一天，在含有10%(v/v)胎牛血清的HAM F-12营养培养基中悬浮CHO细胞，以各6×106细胞接种于175 cm2细胞培养用烧瓶中。在15mL的试管内，将54μL的TransIT(注册商标)-CHO试剂添加于1.16mL的不含胎牛血清的HAM F-12营养培养基中。将该溶液充分混合，在室温下培育10分钟。向其中添加包含400ng的GAL4-hRORγ质粒、9000ng的pG5-Luc质粒、8600ng的pcDNA3质粒的质粒溶液36μL，并温和地混合。应予说明，在小鼠测定的情况中，添加包含250ng的GAL4-mRORγ质粒、9000ng的pG5-Luc质粒、8750ng的pcDNA3质粒的质粒溶液来代替。将混合液在室温下培育10分钟。将CHO Mojo试剂以各9μL添加于各试管中，并温和地混合。将试管在室温下培育10分钟。将所制作的转染试剂溶液添加至细胞。在37℃、5%CO2下培养4小时后，通过胰蛋白酶处理，回收导入有质粒的CHO细胞。将这些细胞悬浮于含有10%(v/v)胎牛血清的HAM F-12营养培养基中，并以各8,000细胞/50μL/孔的量接种于384孔白色培养板中。将培养板在室温下静置1小时后，在37℃、5%CO2下进一步培养3小时。受试物质以10mM的浓度溶解于二甲基亚砜(DMSO)中，在紧接使用之前用培养基稀释，以任意的8用量添加至细胞。最终的DMSO浓度达到0.2%(v/v)。添加受试物质后，将细胞在37℃、5%CO2下培养2天。
细胞生存率使用利用刃天青(invitrogen公司)的荧光法来测定。在添加受试物质2天后，将刃天青用培养基稀释至20μM。将经稀释的刃天青溶液以各10μL添加于384孔培养板中。添加后立即使用激发波长570nm来测定615nm的荧光(0小时值)。在37℃、5%CO2下培养2小时后，再次使用激发波长570nm来测定615nm的荧光(2小时值)。计算所测定的2小时值减去0小时值的荧光计数(2h-0h)。应予说明，受试物质处理后的细胞生存率以将仅用0.2%DMSO处理时细胞的荧光计数(2h-0h)记作100%的对照组的%来表示。在示出细胞生存率为70%以下时，判断为受试物质具有细胞毒性。
RORγ转录活性使用SteadyLite HTS 报告基因测定系统(SteadyLite HTSReporter Gene Assay System)(Perkin Elmer公司)，以细胞中的荧光素酶活性作为指标进行测定。将StedyLite试剂用Extension试剂(10mM Tricine、0.2%(w/v)牛血清白蛋白、0.02%(v/v)Tween-20)稀释5倍，制作荧光素酶底物溶液。利用刃天青测定细胞生存率后，除去培养板内的培养基，并添加荧光素酶底物溶液。在室温下进行10分钟培育后，使用酶标仪测定各孔的发光。将仅用0.2%DMSO处理的溶剂对照孔的发光计数记作100%，以对照组的%的形式算出受试物质处理后的荧光素酶活性。受试物质的EC50值通过使用GraphPad Prism的曲线拟合法算出。应予说明，将具有细胞毒性的浓度下的发光计数排除在数据分析之外。
将结果示于下述表中。
应予说明，表中的(%)为将仅用0.2%DMSO处理的溶剂对照组的活性记作100%时的以对照组的%的形式计算化合物处理后的活性而得到的值。
下表中，针对实施例38、87和116的化合物，使用通过使用克莱森反应的制造方法所合成的试样来测定。
[表5]
Figure 831866DEST_PATH_IMAGE417
Figure 260442DEST_PATH_IMAGE418
Figure 66724DEST_PATH_IMAGE419
Figure 913457DEST_PATH_IMAGE420
Figure 717465DEST_PATH_IMAGE421
Figure 711966DEST_PATH_IMAGE422
Figure 994043DEST_PATH_IMAGE423
[表6]
Figure 757599DEST_PATH_IMAGE424
Figure 716197DEST_PATH_IMAGE425
Figure 197994DEST_PATH_IMAGE426
Figure 283762DEST_PATH_IMAGE427
Figure 105087DEST_PATH_IMAGE428
Figure 313214DEST_PATH_IMAGE429
工业实用性
式[I]的化合物或其制药上可允许的盐在自身免疫疾病(关节风湿病、干癣、炎症性肠疾患(克罗氏病和溃疡性大肠炎等)、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直性脊椎炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛症、I型糖尿病和移植物抗宿主病等)、过敏性疾病(哮喘等)、干眼症、纤维症(肺纤维症和原发性胆汁性肝硬化等)、和代谢性疾病(糖尿病等)的治疗或预防方面是有用的。

Claims (52)

1.式[I]的化合物或其制药上可允许的盐，
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式中，
R1为
(1)C4-8烷基、
(2)被1个羟基取代的C3-8烷基、
(3)被1个卤素取代的C4-8烷基、
(4)C4-8烯基、
(5)C4-8炔基、
(6)被1个三氟甲基取代的C3-7烷基、
(7)被选自组Xa1中的1个取代基取代的C1-5烷基、
(8)C3-6烷氧基、
(9)被1个三氟甲基取代的C2-7烷氧基、
(10)被选自组Xa2中的1个取代基取代的C1-3烷氧基、
(11)C4-6环烷基、
(12)被相同或不同的1个至2个C1-5烷基取代的C3-6环烷基、
(13)任选被相同或不同的1个至2个C1-4烷基取代的C5-6环烯基、
(14)螺C6-11环烷基、
(15)C1-3烷氧基羰基、
(16)C3-6烷硫基、
(17)C3-6烷基亚磺酰基、
(18)C3-6烷基磺酰基、
(19)C3-6环烷硫基、
(20)C3-6环烷基亚磺酰基、
(21)C3-6环烷基磺酰基、
(22)环丁叉基甲基、
(23)环戊叉基甲基、
(24)任选被相同或不同的1个至2个C1-3烷基取代的环己叉基甲基、
(25)四氢吡喃-4-叉基甲基、
(26)被相同的1个至2个卤素取代的C3-6环烷基、
或
(27)被相同的1个至2个卤素取代的C5-6环烯基；
组Xa1为
(a)任选被相同或不同的1个至3个C1-5烷基取代的C3-6环烷基、
(b)被相同或不同的1个至2个卤素取代的C3-6环烷基、
(c)苯基、
(d)C2-4烷氧基、
(e)三甲基甲硅烷基、
(f)羧基、和
(g)四氢吡喃-4-基；
组Xa2为
(a)C3-6环烷基、
(b)苯基、和
(c)C1-4烷氧基；
R2为
(1)卤素、
(2)C1-6烷基、
(3)任选被苯基取代的C1-3烷氧基、或
(4)三氟甲基；
n为0、1或2，n为2时，R2彼此可以不同；或者，
R1和R2任选与它们所键合的苯环一起形成二氢茚基，该二氢茚基任选被相同或不同的1个至2个C1-6烷基取代；
R3为
(1)-Yb-COO-R30、
(2)任选被1个羟基取代的C1-6烷基、
(3)被1个C1-4烷氧基取代的C1-6烷基、
(4)被1个C1-4烷基磺酰基取代的C1-6烷基、
(5)任选被选自组Xb中的相同或不同的1个至3个取代基取代的C3-6环烷基、
(6)
Figure DEST_PATH_IMAGE002
(7)
Figure DEST_PATH_IMAGE003
(8)苯基、
(9)
Figure DEST_PATH_IMAGE004
、
或
(10)C2-3烯基；
Yb为
(a)C1-6亚烷基、
(b)C3-6亚环烷基、
(c)亚苯基、
(d)吡啶二基、或
(e)
Figure DEST_PATH_IMAGE005
；
R30为
(a)氢、或(b)C1-4烷基；
组Xb为
(a)卤素、
(b)C1-6烷基、
(c)被1个羟基取代的C1-3烷基、
(d)被1个C1-3烷氧基取代的C1-3烷基、和
(e)C1-3烷氧基；
R4为
(1)氢、或(2)甲基；
R5为
(1)-Yc-COO-R50、
(2)氢、
(3)任选被1个C1-3烷氧基取代的C1-4烷基、
(4)被1个酰胺基取代的C1-4烷基、
(5)被1个C3-6环烷基取代的C1-3烷基，所述C3-6环烷基被相同或不同的2个卤素取代、
(6)任选被1个羟基C1-4烷基取代的C3-6环烷基、
(7)被1个C1-3烷氧基取代的C3-6环烷基、
(8)被1个C1-3烷氧基C1-3烷基取代的C3-6环烷基、
(9)被相同或不同的1个至2个卤素取代的C3-6环烷基、
(10)被相同或不同的1个至2个C1-3烷基取代的C3-6环烷基、
(11)四氢吡喃-4-基、或
(12)吡啶-4-基；
Yc为
(a)任选被1个羟基取代的C1-6亚烷基、
(b)CH2-CH2-O-CH2、或
(c)(CH2)m-Yc1-(CH2)w；
m为0、1或2；
w为0、1或2；
Yc1为
(a)任选被1个C1-3烷基取代的C3-6亚环烷基、
(b)亚苯基、
(c)被1个卤素取代的亚苯基、
(d)被1个C1-3烷基取代的亚苯基、
(e)被1个C1-3烷氧基取代的亚苯基、
(f)被1个三氟甲基取代的亚苯基、
(g)桥联C5-8亚环烷基、
(h)
Figure DEST_PATH_IMAGE006
(i)
Figure DEST_PATH_IMAGE007
(j)螺[3.3]庚二基、
(k)吡咯烷二基、
(l)被1个羧基取代的吡咯烷二基、
(m)被1个C1-3烷基羰基取代的吡咯烷二基、
(n)被1个C1-3烷基磺酰基取代的吡咯烷二基、
(o)吡啶二基、
(p)异噁唑二基、或
(q)被1个C1-3烷基取代的吡唑二基；
R50为
(a)氢、或(b)C1-4烷基；
R6为
(1)氢、或(2)甲基；
其中，
R5为-Yc-COO-R50、Yc为(CH2)m-Yc1-(CH2)w、m和w为0、且Yc1为(b)亚苯基、(c)被1个卤素取代的亚苯基、(d)被1个C1-3烷基取代的亚苯基、(e)被1个C1-3烷氧基取代的亚苯基、或(f)被1个三氟甲基取代的亚苯基时，R6为甲基；
R3或R5中任一者或它们两者具有“-COO-”。
2.根据权利要求1所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，式[I]的化合物为式[II]所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
式中，
R3为
(1)任选被1个羟基取代的C1-6烷基、
(2)被1个C1-4烷氧基取代的C1-6烷基、
(3)被1个C1-4烷基磺酰基取代的C1-6烷基、
(4)任选被选自组Xb中的相同或不同的1个至3个取代基取代的C3-6环烷基、
(5)
Figure DEST_PATH_IMAGE009
(6)
Figure DEST_PATH_IMAGE010
(7)苯基、
(8)
Figure DEST_PATH_IMAGE011
、
或
(9)C2-3烯基；其他标记的定义与权利要求1具有相同含义。
3.根据权利要求1所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，式[I]的化合物为式[III]所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
式中，
R5为
(1)氢、
(2)任选被1个C1-3烷氧基取代的C1-4烷基、
(3)被1个酰胺基取代的C1-4烷基、
(4)被1个C3-6环烷基取代的C1-3烷基，所述C3-6环烷基被相同或不同的2个卤素取代、
(5)任选被1个羟基C1-4烷基取代的C3-6环烷基、
(6)被1个C1-3烷氧基取代的C3-6环烷基、
(7)被1个C1-3烷氧基C1-3烷基取代的C3-6环烷基、
(8)被相同或不同的1个至2个卤素取代的C3-6环烷基、
(9)被相同或不同的1个至2个C1-3烷基取代的C3-6环烷基、
(10)四氢吡喃-4-基、或
(11)吡啶-4-基；其他标记的定义与权利要求1具有相同含义。
4.根据权利要求1所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，该式[I]的化合物为式[IV]所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE013
式中，各标记的定义与权利要求1具有相同含义。
5.根据权利要求1所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，式[I]的化合物为式[V]所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE014
式中，
Figure DEST_PATH_IMAGE015
的结构是-C(CH3)2-COOH、-C(CH3)2-CH2-COOH、-C(CH3)2-(CH2)2-COOH、甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、1-甲基丙基、异戊基、新戊基或4-羟基-1,1-二甲基丁基；
其他标记的定义与权利要求1具有相同含义；
其中，
R5为-Yc-COO-R50、Yc为(CH2)m-Yc1-(CH2)w、m和w为0、且Yc1为亚苯基时，R6为甲基；
式：
Figure 727932DEST_PATH_IMAGE015
的结构或R5中任一者或它们两者具有“-COO-”。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，R6为甲基。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，R4为氢。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，n为1或2。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，R2为卤素或三氟甲基。
10.根据权利要求1、2、4至5中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，Yc为
(a)C1-6亚烷基、或
(b)(CH2)m-Yc1-(CH2)w；
m为0或1；
w为0或1；
Yc1为
(a)任选被1个C1-3烷基取代的C3-6亚环烷基、
(b)亚苯基、
(c)被1个卤素取代的亚苯基、
(d)被1个C1-3烷基取代的亚苯基、
(e)被1个C1-3烷氧基取代的亚苯基、
(f)被1个三氟甲基取代的亚苯基、
(g)桥联C5-8亚环烷基、
(h)吡啶二基、或
(i)被1个C1-3烷基取代的吡唑二基；且，
R3为
(1)任选被1个羟基取代的C1-6烷基、
(2)被1个C1-4烷氧基取代的C1-6烷基、或
(3)任选被选自组Xb中的相同或不同的1个至3个取代基取代的C3-6环烷基。
11.根据权利要求1、2、4至5中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，Yc为
(a)C1-6亚烷基、或
(b)(CH2)m-Yc1-(CH2)w；
m为0或1；
w为0或1；
Yc1为
(a)任选被1个C1-3烷基取代的C3-6亚环烷基、
(b)亚苯基、或
(c)桥联C5-8亚环烷基。
12.根据权利要求1、2、4至5中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，Yc为(CH2)m-Yc1-(CH2)w；m为0；w为0；
Yc1为
(a)任选被1个C1-3烷基取代的C3-6亚环烷基、
(b)亚苯基、或
(c)桥联C5-8亚环烷基。
13.根据权利要求1、2、4至5中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，Yc为(CH2)m-Yc1-(CH2)w；m为0；w为0；Yc1为桥联C5-8亚环烷基。
14.根据权利要求1、2、4至5中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，Yc为C1-6亚烷基。
15.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，R1为
(1)C4-8烷基、
(2)C3-6烷氧基、
(3)被选自组Xa2中的1个取代基取代的C1-3烷氧基、
(4)C4-6环烷基、
(5)被相同或不同的1个至2个C1-5烷基取代的C3-6环烷基、
或
(6)被相同的1个至2个卤素取代的C3-6环烷基。
16.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，R1为C4-8烷基。
17.根据权利要求1、2、4至5中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，R50为氢。
18.根据权利要求1所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，式[I]的化合物为式[IV-B-A]至[IV-B-N]所示的任一种化合物，
Figure DEST_PATH_IMAGE016
Figure DEST_PATH_IMAGE017
Figure DEST_PATH_IMAGE018
式中，
R3h为氢或甲基；
R3w为甲基或氟；
nx为0或2；
nw为0、1、2或3；
R3为
任选被1个羟基取代的C1-6烷基、
被1个C1-4烷氧基取代的C1-6烷基、或
任选被选自组Xb中的相同或不同的1个至3个取代基取代的C3-6环烷基；
R5B为氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、或三氟甲基；
其他标记的定义与权利要求1具有相同含义。
19.根据权利要求18所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，
R1为
C4-8烷基、
被1个三氟甲基取代的C3-7烷基、
被选自组Xa1中的1个取代基取代的C1-5烷基、
C3-6烷氧基、
被1个三氟甲基取代的C2-7烷氧基、
被选自组Xa2中的1个取代基取代的C1-3烷氧基、
C4-6环烷基、
被相同或不同的1个至2个C1-5烷基取代的C3-6环烷基、
任选被相同或不同的1个至2个C1-4烷基取代的C5-6环烯基、
任选被相同或不同的1个至2个C1-3烷基取代的环己叉基甲基、
四氢吡喃-4-叉基甲基、
被相同的1个至2个卤素取代的C3-6环烷基、或
被相同的1个至2个卤素取代的C5-6环烯基；
R2为氟、氯或三氟甲基。
20.根据权利要求19所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，
R1为
C4-8烷基、
被1个三氟甲基取代的C3-7烷基、
被选自组Xa1中的1个取代基取代的C1-5烷基、
C3-6烷氧基、
被相同或不同的1个至2个C1-5烷基取代的C4-6环烷基、
任选被相同或不同的1个至2个C1-4烷基取代的C5-6环烯基、
被相同的1个至2个卤素取代的C6环烷基、或
被相同的1个至2个卤素取代的C6环烯基；
R2为氯或三氟甲基。
21.根据权利要求1所述的化合物或其制药上可允许的盐，其选自下述式，
Figure DEST_PATH_IMAGE019
Figure DEST_PATH_IMAGE020
Figure DEST_PATH_IMAGE021
22.根据权利要求1所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，化合物为下述式所示，
Figure DEST_PATH_IMAGE022
。
23.根据权利要求1所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，化合物为下述式所示，
Figure DEST_PATH_IMAGE023
。
24.根据权利要求1所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，化合物为下述式所示，
Figure DEST_PATH_IMAGE024
。
25.根据权利要求1所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，化合物为下述式所示，
Figure DEST_PATH_IMAGE025
。
26.根据权利要求1所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，化合物为下述式所示，
Figure DEST_PATH_IMAGE026
。
27.根据权利要求1所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，化合物为下述式所示，
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28.根据权利要求1所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，化合物为下述式所示，
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29.根据权利要求1所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，化合物为下述式所示，
Figure DEST_PATH_IMAGE029
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30.根据权利要求1所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，化合物为下述式所示，
Figure DEST_PATH_IMAGE030
。
31.医药组合物，其包含权利要求1至30中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐、以及制药上可允许的载体。
32.RORγ拮抗剂，其包含权利要求1至30中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐，以及制药上可允许的载体。
33.选自自身免疫疾病、过敏性疾病、干眼症、纤维症、和代谢性疾病中的疾病的治疗剂或预防剂，其包含权利要求1至30中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐。
34.根据权利要求33项所述的治疗剂或预防剂，其中，疾病为自身免疫疾病。
35.根据权利要求34项所述的治疗剂或预防剂，其中，自身免疫疾病选自关节风湿病、干癣、炎症性肠疾病、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直性脊椎炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛症、I型糖尿病和移植物抗宿主病。
36.根据权利要求35项所述的治疗剂或预防剂，其中，炎症性肠疾病是克罗氏病或溃疡性大肠炎。
37.根据权利要求33项所述的治疗剂或预防剂，其中，疾病为代谢性疾病。
38.根据权利要求37项所述的治疗剂或预防剂，其中，代谢性疾病为糖尿病。
39.权利要求1至30中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐在用于制造RORγ拮抗剂中的用途。
40.权利要求1至30中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐在用于制造选自自身免疫疾病、过敏性疾病、干眼症、纤维症、和代谢性疾病中的疾病的治疗剂或预防剂中的用途。
41.根据权利要求40项所述的用途，其中，疾病为自身免疫疾病。
42.根据权利要求41项所述的用途，其中，自身免疫疾病选自关节风湿病、干癣、炎症性肠疾病、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直性脊椎炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛症、I型糖尿病和移植物抗宿主病。
43.根据权利要求42项所述的用途，其中，炎症性肠疾病是克罗氏病或溃疡性大肠炎。
44.根据权利要求40项所述的用途，其中，疾病为代谢性疾病。
45.根据权利要求44项所述的用途，其中，代谢性疾病为糖尿病。
46.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐，其用于作为RORγ拮抗剂使用。
47.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其制药上可允许的盐，其用于作为选自自身免疫疾病、过敏性疾病、干眼症、纤维症、和代谢性疾病中的疾病的治疗剂或预防剂使用。
48.根据权利要求47所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，疾病为自身免疫疾病。
49.根据权利要求48所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，自身免疫疾病选自关节风湿病、干癣、炎症性肠疾病、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直性脊椎炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛症、I型糖尿病和移植物抗宿主病。
50.根据权利要求49所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，炎症性肠疾病是克罗氏病或溃疡性大肠炎。
51.根据权利要求47所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，疾病为代谢性疾病。
52.根据权利要求51所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，代谢性疾病为糖尿病。
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