WO2010110479A1

WO2010110479A1 - ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化剤

Info

Publication number: WO2010110479A1
Application number: PCT/JP2010/055777
Authority: WO
Inventors: 小林邦夫; 佐久間詔悟
Original assignee: 日本ケミファ株式会社
Priority date: 2009-03-26
Filing date: 2010-03-24
Publication date: 2010-09-30
Also published as: JP2012116753A

Abstract

次の一般式（Ａ）、（式中、ＷはＯ又はＳを表し、ＸはＣＨ又はＮを表し、　Ｒ^８は、炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基他を表し、　Ｒ^９は、炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基他を表し、　ＢはＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）他を表し、　Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は水素原子、炭素数１～８のアルキル基他を表し、　Ｒ^７は水素原子、炭素数１～８のアルキル基他を表し　ｍは１～４の整数を表し、　そしてｎは０、１又は２を表す。）　で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩をＰＰＡＲ活性化剤として使用する。

Description

ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化剤

　本発明はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）の活性化剤に関する。

　ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ　ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＰＡＲ）はこれまで大きく分けて３つのサブタイプの存在が知られており、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδと称せられている。（非特許文献１：Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１，ｐ７３３５−７３５９，１９９４）
　そして、これまで種々の化合物について、ＰＰＡＲ各サブタイプの転写活性化作用、さらには血糖降下、脂質代謝改善作用等に関する報告がなされている。
　たとえば、次式、

　で表されるＧＷ−５０１５１６（ＧＳＫ）については、現在、脂質代謝改善剤として開発が進行中である旨の報告がなされている。（特許文献１：ＷＯ　０１／０００６０３）
　また特許文献２（ＷＯ　２００８／０３５３５９）には次の化合物等がＰＰＡＲの転写活性化作用を有する旨、記載されている。

一方、本発明者らも特許文献３（ＷＯ　０２／０７６９５７）、特許文献４（ＷＯ　０３／０１６２９１）、特許文献５（ＷＯ　０３／０３３４９３）記載の化合物等がＰＰＡＲの転写活性化作用を有することを見出し特許出願している。
　後記一般式（Ｉ）記載の本発明化合物と特許文献１~５記載の化合物とは前者がインダン骨格を有するのに対し、後者の対応部分がベンゼン環、ベンズイソキサゾール環等であることで相違する。
　また特許文献６（スペイン特許第５４３３２４号）には次の化合物が記載されている。

特許文献６には、上記化合物が血小板凝集抑制作用を有する旨の記載はあるが、ＰＰＡＲの転写活性化作用を有する旨の記載はない。

　本発明の目的はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化作用を有する下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を提供することにある。
　即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、

（式中、Ａは次の一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）

を表し、
　ここでＷはＯ又はＳを表し、ＸはＣＨ又はＮを表し、
そしてＺがＣＨの時、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ_２を表し、
　ＺがＮの時、ＹはＯを表し
　Ｒ^８及びＲ^１０は、炭素数１~８のアルキル基、１~３個のハロゲン原子で置換された炭素数１~８のアルキル基、炭素数１~８のアルコキシ基、１~３個のハロゲン原子で置換された炭素数１~８のアルコキシ基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を表し、
　Ｒ^９及びＲ^１１は、炭素数１~８のアルキル基、３~６員環のシクロアルキル基、１~３個のハロゲン原子で置換された炭素数１~８のアルキル基、フェニル基で置換された炭素数１~４のアルキル基を表し、
Ｂは

を表し、
　ここで、Ｒ^１２及びＲ^１３は水素原子又は炭素数１~８のアルキル基を表し、
　Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６の何れか１つが結合手であり、そして残りは同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１~８のアルキル基又は１~３個のハロゲン原子で置換された炭素数１~８のアルキル基を表し、前記結合手は（ＣＨ_２）_ｎ—ＣＯ_２Ｈと結合しており、
　Ｒ^７は水素原子、炭素数１~８のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数１~８のアルコキシ基、１~３個のハロゲン原子で置換された炭素数１~８のアルキル基又は１~３個のハロゲン原子で置換された炭素数１~８のアルコキシ基を表し
　ｍは１~４の整数を表し
　そしてｎは０、１又は２を表す。
　尚、Ａ—（ＣＨ_２）_ｍ−Ｂ−はインダンのベンゼン環に結合している。）
　で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化剤に関する。
　さらにまた、本発明は上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＰＡＲに媒介される疾患の治療および／または予防剤に関する。

　次に本発明を詳細に説明する。
　上記一般式（Ｉ）において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３の炭素数１~８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
　Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１の１~３個のハロゲン原子で置換された炭素数１~８のアルキル基としては、１~３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基又は２−フルオロエチル基等が挙げられる。Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^１０のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。
　Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^１０の炭素数１~８のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^１０の１~３個のハロゲン原子で置換された炭素数１~８のアルコキシ基としては１~３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基又はｔ−ブチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチルオキシ基、クロロメチルオキシ基、２−クロロエチルオキシ基、２−ブロモエチルオキシ基又は２−フルオロエチルオキシ基等が挙げられる。
　Ｒ^９及びＲ^１１の３~６員環のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基等が上げられる。
　Ｒ^９及びＲ^１１のフェニル基で置換された炭素数１~４のアルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。
　Ｒ^８及びＲ^１０は同一又は異なるものが１~３個有していても良い。
　さらに、本発明化合物としては、次に示す化合物が好ましい。
（１）ＷはＯ又はＳを表し、ＸはＣＨ又はＮを表し、
そしてＺがＣＨの時、Ｙは、Ｏ、Ｓ、又はＳＯ_２を表し、
　ＺがＮの時、ＹはＯを表す上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（２）ＷがＳで、ＸがＮである上記一般式（Ｉ）で表される化合物若しくは上記（１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（３）Ｒ^８がトリフルオロメチル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）若しくは（２）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（４）Ｒ^１０がトリフルオロメチル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（５）Ｒ^９が炭素数３~５のアルキル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）~（３）の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（６）Ｒ^１１が炭素数３~５のアルキル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）若しくは（４）の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（７）ＢがＣ（＝Ｏ）である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）~（６）の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（８）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６のうち１つは結合手であり、残りの５個が水素原子である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）~（７）の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（９）Ｒ^７が水素原子である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）~（８）の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１０）ｍが１又は２である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）~（９）の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１１）ｎが０である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）~（１０）の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
　上記一般式（Ｉ）で表される化合物の薬理学的に許容される塩としては、例えばナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
　本発明化合物には、光学活性体やシス、トランスの幾何異性体等が存在する場合もあるが、何れも本発明に含まれる。
　次に上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物の合成スキームを以下に示す。
（製法１）
　上記一般式（Ｉ）でｍが２で、ＢがＣ（＝Ｏ）又はＣＨ（ＯＨ）の場合

（式中、Ｒは低級アルキル基を表し、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びｎは前記と同じ）
　一般式（ｃ）で表される化合物は一般式（ａ）で表されるアルデヒド化合物と一般式（ｂ）で表されるケトン化合物とをナトリウムメトキシド等の塩基の存在下、反応させることにより得ることができる。
　一般式（ｃ）で表される化合物をＰｄ−Ｃの存在下、還元反応に付すことで、一般式（ｄ）で表される化合物又は一般式（ｅ）で表される化合物を得ることができる。
　一般式（ｆ）又は（ｇ）で表される本発明化合物はそれぞれ一般式（ｄ）又は（ｅ）で表される化合物を水酸化リチウム等で加水分解することで得ることができる。
（製法２）
上記一般式（Ｉ）で、ｍが２で、ＢがＣ＝ＮＯＨの場合

　（式中、Ｒ、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びｎは前記と同じ）
　一般式（ｈ）で表される化合物は一般式（ｄ）で表される化合物に塩化ヒドロキシルアンモニウムを反応させることにより得ることができる。
　一般式（ｉ）で表される本発明化合物は一般式（ｈ）で表される化合物を水酸化リチウム等で加水分解することで得ることができる。
（製法３）
　上記一般式（Ｉ）で、ＺがＣＨでＹがＳＯ _２の場合

（式中、Ｒ、Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１０、Ｒ^１１、ｍ及びｎは前記と同じ）
　一般式（ｋ）で表される化合物は一般式（ｊ）で表される化合物をｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）等の酸化剤を用いて酸化することにより得ることができる。
　一般式（ｌ）で表される本発明化合物は一般式（ｋ）で表される化合物を水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等で加水分解することで得ることができる。
（製法４）
　上記一般式（Ｉ）で、ＢがＯ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ ^１３）の場合

　（式中、Ｑはハロゲン原子を表し、そしてＲ、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１３ｍ及びｎは前記と同じ）
　一般式（０）で表されるイミノエーテル化合物は一般式（ｍ）で表される化合物と一般式（ｎ）で表される化合物を反応させることにより得ることができる。一般式（ｐ）で表される本発明化合物は一般式（ｏ）で表される化合物を水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等で加水分解することで得ることができる。
　上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、上記の製造方法、後記実施例１~１２記載の方法、並びに前記の特許文献１~５記載の方法等と同様な方法を用いて製造することができる。
　次に、本発明化合物例を以下に示す。
代表化合物例Ａ

　（式中、Ｒ^３、Ｒ^９、Ｒ^８、Ｗ、Ｘ及びＥは表１及び２記載のとおり）

代表化合物例Ｂ

　（式中、Ｒ^３、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｙ及びＥは表３及び４記載のとおり）

代表化合物例Ｃ

　（式中、Ｒ^３、Ｒ^９、Ｒ^８、Ｗ、Ｘ及びＥは表５記載のとおり）

代表化合物例Ｄ

　（式中、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｒ^８、Ｗ、Ｘ及びＥは表６及び７記載のとおり）

代表化合物例Ｅ

　（式中、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｒ^８、Ｙ及びＥは表８及び９記載のとおり）

代表化合物例Ｆ

　（式中、Ｒ^５、Ｒ^１１、Ｒ^１０、Ｙ及びＥは表１０記載のとおり）

代表化合物例Ｇ

　（式中、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｒ^８、Ｗ及びＸは表１１記載のとおり）

代表化合物例Ｈ

　（式中、Ｒ^５、Ｒ^１１、Ｒ^１０及びＹは表１２記載のとおり）

次に本発明の薬理効果について述べる。
　本発明化合物のＰＰＡＲ活性化作用は、以下のように測定した。
ＣＶ−１細胞に受容体発現プラスミド（ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲα　ｏｒ　γ　ｏｒ　δ　ＬＢＤ），ルシフェラーゼ発現プラスミド（ｐＵＣ８−ＭＨ１００×４−ＴＫ−Ｌｕｃ）及びβ−ガラクトシダーゼ（ｐＣＭＸ−β−ＧＡＬ）発現プラスミドを導入した。トランスフェクション試薬　Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎ　２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて遺伝子導入を行った後，供試化合物存在下で４０時間培養した。可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及びβ−ＧＡＬ活性測定に用いた。ルシフェラーゼ活性はβ−ＧＡＬ活性で補正し，ＧＷ−５９０７３５（ＰＰＡＲ　α　選択的ａｇｏｎｉｓｔ），Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ（ＰＰＡＲ　γ　選択的ａｇｏｎｉｓｔ），ＧＷ−５０１５１６（ＰＰＡＲ　δ選択的ａｇｏｎｉｓｔ）で処理した細胞のルシフェラーゼ活性値を１００％として，相対的なリガンド活性を算出した。　（実施例１３）
　表１３から明らかなように本発明化合物は優れたＰＰＡＲδ活性化作用を示した。
　従って、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、優れたＰＰＡＲδ活性化作用を有することから、糖尿病、血糖降下剤、肥満、シンドロームＸ，高コレステロール血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、心不全、心筋症、非アルコール性脂肪肝炎、循環器系疾患、過食症、虚血性疾患、肺ガン、乳がん、結腸ガン、大腸ガン、卵巣ガン等の悪性腫瘍、アルツハイマー病、炎症性疾患等の予防、あるいは治療剤として期待される。
　本発明化合物は、ヒトに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法によって投与することができる。
　製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
　これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。
　投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を１日約０．１ｍｇ~１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ~２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
　次に、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１
　５−［３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロピオニル］インダン−２−カルボン酸
（１）５−［３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロペノイル］インダン−２−カルボン酸メチルエステル
　インダン−２−カルボン酸メチルエステル（１７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロエタン（２ｍｌ）に溶解し、塩化アルミニウム（３１０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、次いで塩化アセチル（０．０８ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。この反応混合物に、氷片、次いで２Ｍ塩酸（２ｍＬ）を加え、１０分間攪拌後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和重曹水、続いて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して５−アセチルインダン−２−カルボン酸メチルエステルの粗体（１９３ｍｇ）を得た。本粗体及び４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−カルボキサアルデヒド（２１０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解した。粉砕したモレキュラーシーブス３Ａ（３５０ｍｇ）を加え、氷冷攪拌下、０．５Ｍナトリウムメトキシド−メタノール溶液（１．４ｍＬ）を１分要して滴下し、氷冷下２時間攪拌した。この反応混合物に２Ｍ塩酸（１．４ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を減圧下留去して黄色結晶（４２０ｍｇ）を得、酢酸エチル（１ｍＬ）−ヘキサン（４ｍＬ）より再結晶して表題化合物を黄色結晶として１９２ｍｇ得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ＝
　１．３９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
　３．２−３．５（６Ｈ，ｍ），
　３．７５（３Ｈ，ｓ），
　７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），
　７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．８７（１Ｈ，ｓ），
　８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），
　８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（２）５−［３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロピオニル］インダン−２−カルボン酸メチルエステル
　５−［３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロペノイル］インダン−２−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、含水５％パラジウム−炭素（４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２６時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮して灰色油状物（９７ｍｇ）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに処し、酢酸エチル／ヘキサン＝１／４（ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出して表題化合物を白色結晶として５６ｍｇ（収率５５％）得た。さらに、酢酸エチル／ヘキサン＝１／２（ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出して５−［１−ヒドロキシ−３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロピル］インダン−２−カルボン酸メチルエステルを無色油状物として１８ｍｇ得た。
　５−［３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロピオニル］インダン−２−カルボン酸メチルエステル
^１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ＝
　１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
　３．１−３．４（１０Ｈ，ｍ），
　３．７３（３Ｈ，ｓ），
　７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．８１（１Ｈ，ｓ），
　８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
　５−［１−ヒドロキシ−３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロピル］インダン−２−カルボン酸メチルエステル
^１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ＝
　１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
　１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
　１．９−２．２（２Ｈ，ｍ），
　２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），
　３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），
　３．１−３．４（５Ｈ，ｍ），
　３．７３（３Ｈ，ｓ），
　４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），
　７．１−７．２（３Ｈ，ｍ），
　７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（３）５−［３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロピオニル］インダン−２−カルボン酸
　５−［３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロピオニル］インダン−２−カルボン酸メチルエステル（５６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、水（０．２ｍＬ）、及び水酸化リチウム一水和物（９．２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０時間攪拌した。この反応混合物に２Ｍ塩酸（０．４ｍＬ）、及び水（４ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチル（０．５ｍＬ）−ヘキサン（５ｍＬ）より再結晶して表題化合物を白色結晶として５０ｍｇを得た（収率９１％）。
　融点　１３８−１４１℃
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８（Ｍ＋１）
^１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ＝
　１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
　３．１５（１Ｈ，ｍ），
　３．２−３．５（９Ｈ，ｍ），
　７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．８２（１Ｈ，ｓ），
　８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
実施例２
　５−［１−ヒドロキシ−３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロピル］インダン−２−カルボン酸
　実施例１の（２）で得た５−［１−ヒドロキシ−３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロピル］インダン−２−カルボン酸メチルエステル（１８ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を実施例１の（３）と同様に処理して表題化合物を白色結晶として１２ｍｇ（収率６９％）得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（Ｍ＋１）
^１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ＝
　１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
　１．９−２．２（２Ｈ，ｍ），
　２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），
　３．０６（１Ｈ，ｍ），
　３．２−３．４（５Ｈ，ｍ），
　３．７３（３Ｈ，ｓ），
　４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈｚ），
　７．１−７．２（３Ｈ，ｍ），
　７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
実施例３
　４−［３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロピオニル］インダン−２−カルボン酸
　（１）４−［３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロペノイル］インダン−２−カルボン酸メチルエステル
　インダン−２−カルボン酸メチルエステル（１７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロエタン（２ｍｌ）に溶解し、塩化アルミニウム（３１０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、次いで塩化アセチル（０．０８ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。この反応混合物に、氷片、次いで２Ｍ塩酸（２ｍＬ）を加え、１０分間攪拌後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和重曹水、続いて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して黄色油状物（１９３ｍｇ）を得た。
　この５（４）−アセチルインダン−２−カルボン酸メチルエステルの粗体（１９３ｍｇ）、及び４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−カルボキサアルデヒド（２１０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解した。粉砕したモレキュラーシーブス３Ａ（３５０ｍｇ）を加え、氷冷攪拌下、０．５Ｍナトリウムメトキシド−メタノール溶液（１．４ｍＬ）を１分要して滴下し、氷冷下２時間攪拌した。
　この反応混合物に２Ｍ塩酸（１．４ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し黄色結晶（４２０ｍｇ）を得た。黄色結晶を酢酸エチル（１ｍＬ）−ヘキサン（４ｍＬ）より再結晶し５−［３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロペノイル］インダン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。この母液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに処し酢酸エチル／ヘキサン＝１／４（ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出して表題化合物である４−［３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロペノイル］インダン−２−カルボン酸メチルエステルを黄色結晶として１１ｍｇ得た。
（２）４−［３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロピオニル］インダン−２−カルボン酸メチルエステル
４−［３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオニル］−５−チアゾリル］プロペノイル］インダン−２−カルボン酸メチルエステル（１１ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を実施例（２）と同様に処理して表題化合物を淡黄色油状物として１０ｍｇ（収率９１％）得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ＝
　１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
　３．１−３．４（８Ｈ，ｍ），
　３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１８Ｈｚ），
　３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１８Ｈｚ），
　３．７２（３Ｈ，ｓ），
　７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈｚ），
　７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
　７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（３）４−［３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロピオニル］インダン−２−カルボン酸
　４−［３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロピオニル］インダン−２−カルボン酸メチルエステル（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、水（０．１ｍＬ）、及び水酸化リチウム一水和物（４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。この反応混合物に２Ｍ塩酸（０．５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をヘキサンで洗浄して表題化合物を白色結晶として７ｍｇ（収率７０％）得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８（Ｍ＋１）
^１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ＝
　１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
　３．１−３．４（８Ｈ，ｍ），
　３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１８Ｈｚ），
　３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１８Ｈｚ），
　７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈｚ），
　７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
　７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
実施例４
　６−［３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロピオニル］インダン−１−カルボン酸
（１）６−［３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロペノイル］インダン−１−カルボン酸メチルエステル
　インダン−１−カルボン酸メチルエステル（５９２ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を乾燥二硫化炭素（１０ｍｌ）に溶解し、塩化アルミニウム（８９６ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）、次いで塩化アセチル（０．４８ｍｌ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間攪拌した。この反応混合物に、氷片を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して黄色油状物６９８ｍｇ（収率９５％）を得た。　この６−アセチルインダン−１−カルボン酸メチルエステルの粗体（２１８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−カルボキサアルデヒド（２９９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。粉砕したモレキュラーシーブス３Ａ（５００ｍｇ）を加え、氷冷攪拌下、０．５Ｍナトリウムメトキシド−メタノール溶液（４ｍＬ）を滴下後、氷冷下６時間攪拌した。この反応混合物に２Ｍ塩酸（２ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して黄色油状物５３０ｍｇを得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに処し、酢酸エチル／ヘキサン＝１／４（ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出して黄色結晶４４ｍｇを得た。ヘキサン（４ｍＬ）より再結晶して表題化合物を黄色結晶として３１ｍｇを得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ＝
　１．３９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
　２．３−２．６（２Ｈ，ｍ），
　２．９−３．１（１Ｈ，ｍ），
　３．１−３．３（１Ｈ，ｍ），
　３．４４（１Ｈ，ｍ），
　３．７７（３Ｈ，ｓ），
　４．１−４．２（１Ｈ，ｍ），
　７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），
　７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　８．０３（１Ｈ，ｓ），
　８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），
　８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（２）６−［３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロピオニル］インダン−１−カルボン酸メチルエステル
　６−［３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロペノイル］インダン−１−カルボン酸メチルエステル（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を実施例２と同様に処理して表題化合物を無色油状物として２４ｍｇ（収率８０％）得た。また、６−［１−ヒドロキシ−３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロピル］インダン−１−カルボン酸メチルエステルも無色油状物として５ｍｇ得た。
　６−［３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロピオニル］インダン−１−カルボン酸メチルエステル
^１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ＝
　１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
　２．３−２．６（２Ｈ，ｍ），
　２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），
　３．１−３．２（２Ｈ，ｍ），
　３．２−３．４（４Ｈ，ｍ），
　３．７５（３Ｈ，ｓ），
　４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈｚ），
　７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．９７（１Ｈ，ｓ），
　８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
　６−［１−ヒドロキシ−３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロピル］インダン−１−カルボン酸メチルエステル
^１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ＝
　１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
　１．９−２．２（２Ｈ，ｍ），
　２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），
　２．８−３．２（５Ｈ，ｍ），
　３．７４（３Ｈ，ｓ），
　４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），
　４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），
　７．１−７．３（２Ｈ，ｍ），
　７．３４（０．５Ｈ，ｓ），
　７．３９（０．５Ｈ，ｓ），
　７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
　（３）　６−［３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロピオニル］インダン−１−カルボン酸
　６−［３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロピオニル］インダン−１−カルボン酸メチルエステル（１２ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、水（０．１ｍＬ）、及び水酸化リチウム一水和物（４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。この反応混合物に２Ｍ塩酸（０．５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を６０℃で一晩真空乾燥して表題化合物を微黄色粉末として１１ｍｇ（収率９６％）得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８（Ｍ＋１）
^１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ＝
　１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
　２．３−２．６（２Ｈ，ｍ），
　２．９−３．１（１Ｈ，ｍ），
　３．１−３．２（２Ｈ，ｍ），
　３．２−３．４（４Ｈ，ｍ），
　４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ），
　７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　８．０２（１Ｈ，ｓ）
実施例５
　６−［１−ヒドロキシ−３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロピル］インダン−１−カルボン酸
　実施例２の（２）で得た６−［１−ヒドロキシ−３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロピル］インダン−１−カルボン酸メチルエステル（５ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）に溶解し、水（０．０４ｍＬ）、及び水酸化リチウム一水和物（１ｍｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。この反応混合物に２Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して表題化合物を微褐色粉末として５ｍｇ（収率１００％）得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（Ｍ＋１）
^１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ＝
　１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
　１．９−２．２（２Ｈ，ｍ），
　２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），
　２．８−３．２（５Ｈ，ｍ），
　３．７４（３Ｈ，ｓ），
　４．０−４．２（１Ｈ，ｍ），
　４．７−４．８（１Ｈ，ｍ），
　７．１−７．３（２Ｈ，ｍ）
　７．４０（０．５Ｈ，ｓ），
　７．４５（０．５Ｈ，ｓ），
　７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
実施例６
　６−［１−ヒドロキシイミノ−３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロピル］インダン−１−カルボン酸
　（１）６−［１−ヒドロキシイミノ−３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロピル］インダン−１−カルボン酸メチルエステル
　６−［３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロピオニル］インダン−１−カルボン酸メチルエステル（１２ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）、塩化ヒドロキシルアンモニウム（２．０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２．６ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）、水（０．２ｍＬ）、及びエタノール（０．４ｍＬ）を混合し、２時間加熱還流した。この反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して白色結晶１３ｍｇを得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに処し、酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０（ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出して表題化合物を白色結晶として７．０ｍｇ（収率５８％）得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ＝
　１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
　２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），
　２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），
　３．０−３．２（５Ｈ，ｍ），
　３．７４（３Ｈ，ｓ），
　４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ），
　７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．６３（１Ｈ，ｓ），
　７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
　（２）６−［１−ヒドロキシイミノ−３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロピル］インダン−１−カルボン酸
　６−［１−ヒドロキシイミノ−３−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−チアゾリル］プロピル］インダン−１−カルボン酸メチルエステル（７．０ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）に溶解し、水（０．０７ｍＬ）、及び水酸化リチウム一水和物（１．８ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。この反応混合物に２Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をヘキサンで洗浄して表題化合物を白色結晶として６．０ｍｇ（収率８６％）得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３（Ｍ＋１）
^１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ＝
　１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
　１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
　２．３−２．４（１Ｈ，ｍ），
　２．６−２．７（１Ｈ，ｍ），
　２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），
　３．０−３．３（５Ｈ，ｍ），
　４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，７Ｈｚ），
　７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．９３（１Ｈ，ｓ），
　８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
実施例７
　６−［３−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチフェン−２−イル］プロピオニル］インダン−１−カルボン酸
（１）６−［３−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］プロペノイル］インダン−１−カルボン酸メチルエステル
　実施例４（１）で得た６−アセチルインダン−１−カルボン酸メチルエステルの粗体（２１８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、及び３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−カルボキサアルデヒド（２７２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。粉砕したモレキュラーシーブス３Ａ（５００ｍｇ）を加え、氷冷攪拌下、０．５Ｍナトリウムメトキシド−メタノール溶液（２ｍＬ）を滴下後、氷冷下２時間攪拌した。この反応混合物に２Ｍ塩酸（１ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して黄色油状物５２６ｍｇを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０（ｖ／ｖ））で精製後、黄色結晶１０９ｍｇを得た。結晶をヘキサン（１１ｍＬ）で洗浄する事で表題化合物を黄色結晶として７９ｍｇ得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ＝
　１．５３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
　２．３−２．６（２Ｈ，ｍ），
　２．９−３．１（１Ｈ，ｍ），
　３．１−３．３（１Ｈ，ｍ），
　３．７６（１Ｈ，ｍ），
　３．７８（３Ｈ，ｓ），
　４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈｚ），
　７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），
　７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），
　８．０５（１Ｈ，ｓ），
　８．０７（１Ｈ，ｓ），
　８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）．
（２）６−［３−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチフェン−２−イル］プロピオニル］インダン−１−カルボン酸メチルエステル
　６−［３−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］プロペノイル］インダン−１−カルボン酸メチルエステル（８６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を実施例（２）と同様に処理して表題化合物を無色油状物として７１ｍｇ（収率８３％）得た。また、６−［１−ヒドロキシ−３−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］プロピル］インダン−１−カルボン酸メチルエステルを無色油状物として１１ｍｇ得た。
　６−［３−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチフェン−２−イル］プロピオニル］インダン−１−カルボン酸メチルエステル
^１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ＝
　１．４７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
　２．３−２．６（２Ｈ，ｍ），
　２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），
　３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），
　３．３７（４Ｈ，ｓ），
　３．４８（１Ｈ，ｍ），
　３．７４（３Ｈ，ｓ），
　４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，８Ｈｚ），
　７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．９８（１Ｈ，ｓ），
　８．０２（１Ｈ，ｓ）．
　６−［１−ヒドロキシ−３−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］プロピル］インダン−１−カルボン酸メチルエステル
^１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ＝
　１．４３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），
　２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），
　２．８−３．２（４Ｈ，ｍ），
　３．４０（１Ｈ，ｍ），
　３．７３（１．５Ｈ，ｓ），
　３．７４（１．５Ｈ，ｓ），
　４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），
　４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），
　７．１−７．３（２Ｈ，ｍ），
　７．３５（０．５Ｈ，ｓ），
　７．３９（０．５Ｈ，ｓ），
　７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
　７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
　８．０３（１Ｈ，ｓ）．
　（３）６−［３−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチフェン−２−イル］プロピオニル］インダン−１−カルボン酸
　６−［３−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチフェン−２−イル］プロピオニル］インダン−１−カルボン酸メチルエステル（２０ｍｇ，０．０４２ｍｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、水（０．２ｍＬ）、及び水酸化リチウム一水和物（３．５ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。この反応混合物に２Ｍ塩酸（０．５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をヘキサンで洗浄して表題化合物を白色結晶として１７ｍｇ（収率９１％）得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１（Ｍ＋１）
^１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ＝
　１．４６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
　２．３−２．６（２Ｈ，ｍ），
　２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），
　３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），
　３．３６（４Ｈ，ｓ），
　３．４７（１Ｈ，ｍ），
　４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ），
　７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
　７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
　８．０２（２Ｈ，ｓ）．
実施例８
　６−［１−ヒドロキシ−３−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］プロピル］インダン−１−カルボン酸
　６−［１−ヒドロキシ−３−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］プロピル］インダン−１−カルボン酸メチルエステル１９（１１ｍｇ，０．０２３ｍｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．２３ｍＬ）及びメタノール（０．２３ｍＬ）に溶解し、０．２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．２３ｍＬ）を加え、室温で６時間攪拌した。この反応混合物に２Ｍ塩酸（０．５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を５０℃で真空乾燥して表題化合物を淡黄色アモルファスとして１０ｍｇ（収率９６％）得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３（Ｍ＋１）
^１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ＝
　１．４１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
　２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），
　２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），
　２．８−３．２（４Ｈ，ｍ），
　３．３９（１Ｈ，ｍ），
　３．７３（１．５Ｈ，ｓ），
　３．７４（１．５Ｈ，ｓ），
　４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），
　４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），
　７．１−７．３（２Ｈ，ｍ），
　７．４０（０．５Ｈ，ｓ），
　７．４６（０．５Ｈ，ｓ），
　７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　８．０２（１Ｈ，ｓ）．
実施例９
　６−［３−［１，１−ジオキソ−３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチフェン−２−イル］プロピオニル］インダン−１−カルボン酸
　（１）６−［３−［１，１−ジオキソ−３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチフェン−２−イル］プロピオニル］インダン−１−カルボン酸メチルエステル
　６−［３−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチフェン−２−イル］プロピオニル］インダン−１−カルボン酸メチルエステル（３１ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１．５ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（５６ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに処し、酢酸エチル／ヘキサン＝１／４（ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出して白色結晶１５ｍｇを得た。これをテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）、及びメタノール（０．３ｍＬ）に溶解し、０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。この反応混合物に２Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに処し、メタノール／クロロホルム＝１／１００（ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出して黄色結晶を得た。これにメタノール（２ｍＬ）及び濃硫酸（１滴）を加え、２４時間加熱還流した。この反応混合物に冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して黄色油状物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに処し、酢酸エチル／ヘキサン＝１／４（ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出して表題化合物を無色油状物として８ｍｇ（収率２５％）得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ＝
　１．４２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
　２．３−２．６（２Ｈ，ｍ），
　２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），
　３．１−３．２（３Ｈ，ｍ），
　３．３７（１Ｈ，ｍ），
　３．４−３．６（２Ｈ，ｍ），
　３．７５（３Ｈ，ｓ），
　４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈｚ），
　７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．９８（２Ｈ，ｓ）．
　（２）６−［３−［１，１−ジオキソ−３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチフェン−２−イル］プロピオニル］インダン−１−カルボン酸
　６−［３−［１，１−ジオキソ−３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチフェン−２−イル］プロピオニル］インダン−１−カルボン酸メチルエステル２０（８．０ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）に溶解し、水（０．０８ｍＬ）、及び水酸化リチウム一水和物（１．３ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、遮光下室温で１８時間攪拌した。この反応混合物に２Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をヘキサンで洗浄して表題化合物を微黄色結晶として６．９ｍｇ（収率９４％）得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９３（Ｍ＋１）
^１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ＝
　１．４２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
　２．３−２．６（２Ｈ，ｍ），
　２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），
　３．１−３．２（３Ｈ，ｍ），
　３．３７（１Ｈ，ｍ），
　３．４−３．５（２Ｈ，ｍ），
　４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，８Ｈｚ），
　７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．９６（１Ｈ，ｓ），
　８．０３（１Ｈ，ｓ）．
実施例１０
　４−［３−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］プロピオニル］インダン−１−カルボン酸
（１）４−［３−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］プロペノイル］インダン−１−カルボン酸メチルエステル
　実施例４（１）で得た６−アセチルインダン−１−カルボン酸メチルエステルの粗体（２１８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、及び３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−カルボキサアルデヒド（２７２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。粉砕したモレキュラーシーブス３Ａ（５００ｍｇ）を加え、氷冷攪拌下、０．５Ｍナトリウムメトキシド−メタノール溶液（２ｍＬ）を滴下後、氷冷下２時間攪拌した。この反応混合物に２Ｍ塩酸（１ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して黄色油状物５２６ｍｇを得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０（ｖ／ｖ））およびプレパラティブＴＬＣに（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）に処し、表題化合物を黄色結晶として９．２ｍｇ得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ＝
　１．５２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
　２．３−２．６（２Ｈ，ｍ），
　３．２−３．４（１Ｈ，ｍ），
　３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），
　３．６−３．８（１Ｈ，ｍ），
　３．７６（３Ｈ，ｓ），
　４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈｚ），
　７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），
　７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），
　７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
　７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
　８．０６（１Ｈ，ｓ），
　８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）．
（２）４−［３−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］プロピオニル］インダン−１−カルボン酸メチルエステル
　４−［３−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］プロペノイル］インダン−１−カルボン酸メチルエステル（９．０ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を実施例２と同様に処理して表題化合物を無色油状物として４．６ｍｇ（収率５１％）得た。
^１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ＝
　１．４６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
　２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），
　３．２−３．４（１Ｈ，ｍ），
　３．３６（４Ｈ，ｓ），
　３．４−３．６（２Ｈ，ｍ），
　３．７４（３Ｈ，ｓ），
　４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈｚ），
　７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈｚ），
　７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
　７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　８．０３（１Ｈ，ｓ）．
（３）４−［３−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］プロピオニル］インダン−１−カルボン酸
　４−［３−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イル］プロピオニル］インダン−１−カルボン酸メチルエステル（４．６ｍｇ，０．００９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）及びメタノール（０．２ｍＬ）に溶解し、０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。この反応混合物に２Ｍ塩酸（０．５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を５０℃で真空乾燥して表題化合物を淡褐色アモルファスとして４．４ｍｇ（収率９９％）得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１（Ｍ＋１）
^１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ＝
　１．４６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
　２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），
　３．２−３．４（１Ｈ，ｍ），
　３．３６（４Ｈ，ｓ），
　３．４−３．６（２Ｈ，ｍ），
　４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈｚ），
　７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），
　７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
　７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
　７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
　８．０２（１Ｈ，ｓ）．
実施例１１
　６−［１−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イルメトキシイミノ］エチル］インダン−１−カルボン酸
（１）６−（１−ヒドロキシイミノエチル）インダン−１−カルボン酸メチル
　６−アセチルインダン−１−カルボン酸メチル（３１３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をエタノール（１４ｍｌ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１１０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１４２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の水溶液（１１ｍｌ）を加えた。３時間加熱還流した後、室温まで冷却し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（４：１、ｖ／ｖ）流分より表題化合物（３０１ｍｇ、収率９０％）を黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ＝
２．２８（３Ｈ，ｓ），
２．３−２．４（１Ｈ，ｍ），
２．４−２．５（１Ｈ，ｍ），
２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），
３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），
３．７５（３Ｈ，ｓ），
４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ），
７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６３（１Ｈ，ｓ），
８．１５（１Ｈ，ｂｒ）．
（２）６−［１−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イルメトキシイミノ］エチル］インダン−１−カルボン酸メチル
　５−クロロメチル−４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、６−（１−ヒドロキシイミノエチル）インダン−１−カルボン酸メチル（４６．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミドに溶解した。窒素雰囲気下、６０℃で２４時間撹拌した後、室温まで冷却し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（２０：１、ｖ／ｖ）流分より表題化合物（５９．３ｍｇ、収率５７％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２３（３Ｈ，ｓ），
２．３−２．４（１Ｈ，ｍ），
２．４−２．５（１Ｈ，ｍ），
２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），
３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），
３．２−３．３（１Ｈ，ｍ），
３．７２（３Ｈ，ｓ），
４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，８Ｈｚ），
５．３６（２Ｈ，ｓ），
７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．６７（１Ｈ，ｓ）
８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（３）６−［１−［４−イソプロピル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−イルメトキシイミノ］エチル］インダン−１−カルボン酸
　上記で得た６−［１−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）チアゾール−５−イルメトキシイミノ］エチル］インダン−１−カルボン酸メチル（５９ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍｌ）及び水（０．２５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１４．５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。室温まで冷却し、氷水及び１Ｍ塩酸を加え酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた固体をヘキサンで洗浄し、表題化合物（３６ｍｇ、収率６２％）を白色結晶として得た。
白色結晶
収率６２％
融点１５６−１５９℃
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２２（３Ｈ，ｓ），
２．３−２．４（１Ｈ，ｍ），
２．４−２．５（１Ｈ，ｍ），
２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），
３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），
３．２−３．３（１Ｈ，ｍ），
４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），
５．３６（２Ｈ，ｓ），
７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．７２（１Ｈ，ｓ），
８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：
３４４２，２９７０，２９３１，２３７８，２３５１，２３２０，１８６７，１７０５，１６５３，１６１６，１５５８，１５３９，１４５６，１３２７，１２３２，１１６９，１１２８，１１１１，１１０３，１０６８，１０１６，９７８，８４３，６６９．
実施例１２
　６−［１−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イルメトキシイミノ］エチル］インダン−１−カルボン酸
（１）６−［１−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イルメトキシイミノ］エチル］インダン−１−カルボン酸メチル
　２−クロロメチル−３−プロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン（６２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、６−（１−ヒドロキシイミノエチル）インダン−１−カルボン酸メチル（４６．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミドに溶解した。窒素雰囲気下、６０℃で２４時間撹拌した後、室温まで冷却し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル（２０：１、ｖ／ｖ）流分より表題化合物（５４．３ｍｇ、収率５６％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．７０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２５（３Ｈ，ｓ），
２．３−２．４（１Ｈ，ｍ），
２．４−２．５（１Ｈ，ｍ），
２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），
２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８，７Ｈｚ），
３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），
３．７３（３Ｈ，ｓ），
４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ），
７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．６６（１Ｈ，ｓ），
７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９），
８．０８（１Ｈ，ｓ）．
（２）６−［１−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イルメトキシイミノ］エチル］インダン−１−カルボン酸
　上記で得た６−［１−［３−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ベンゾチオフェン−２−イルメトキシイミノ］エチル］インダン−１−カルボン酸メチル（５４．３ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍｌ）及び水（０．２５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１４．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間加熱還流した。室温まで冷却し、氷水及び１Ｍ塩酸を加え酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた固体をヘキサンで洗浄し、表題化合物（３４ｍｇ、収率６４％）を白色結晶として得た。
白色結晶
収率６４％
融点１３７−１４０℃
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ＝
１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２４（３Ｈ，ｓ），
２．３−２．４（１Ｈ，ｍ），
２．４−２．５（１Ｈ，ｍ），
２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），
３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），
４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），
５．４５（２Ｈ，ｓ），
７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７，８Ｈｚ），
７．７３（１Ｈ，ｓ），
７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０８（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）：
２９６０，２９３９，２８７１，２３６０，１７０７，１６０４，１５６６，１５２９，１４９３，１４６０，１４２５，１４０４，１３２３，１２５２，１１６５，１１１１，１１０３，１０８２，１０１２，９５５，９０８，８８９，８４１，８１４，７１９，６９０，６６９．
実施例１３
薬理実験（ＰＰＡＲ活性化作用の測定）
Ｉ．試験方法
トランスフェクション
　試験化合物のＰＰＡＲ活性化作用を以下のように測定した。ＣＶ−１細胞（ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ　ｔｙｐｅ　ｃｕｌｔｕｒｅ　ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ））に受容体発現プラスミド（ｐＳＧ５−ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲα　ｏｒ　γ　ｏｒ　δ　ＬＢＤ），ルシフェラーゼ発現プラスミド（ｐＵＣ８−ＭＨ１００×４−ＴＫ−Ｌｕｃ）及びβ−ガラクトシダーゼ（ｐＣＭＸ−β−ＧＡＬ）発現プラスミド（Ｋｌｉｅｗｅｒ，Ｓ．Ａ．ｅｔ．Ａｌ．，（１９９２）Ｎａｔｕｒｅ，３５８：７７１−７７４）を導入した。トランスフェクション試薬　Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎ　２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて遺伝子導入を行った後，供試化合物存在下で４０時間培養した。可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及びβ−ＧＡＬ活性測定に用いた。ルシフェラーゼ活性はβ−ＧＡＬ活性で補正し，ＧＷ−５９０７３５（ＰＰＡＲ　α　選択的ａｇｏｎｉｓｔ），Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ（ＰＰＡＲ　γ　選択的ａｇｏｎｉｓｔ），　ＧＷ−５０１５１６（ＰＰＡＲ　δ選択的ａｇｏｎｉｓｔ）で処理した細胞のルシフェラーゼ活性値を１００％として，相対的なリガンド活性を算出した。
　実施例化合物のＰＰＡＲ活性

ＰＰＡＲ活性：対照薬を１００％とした時の試験化合物１０—７Ｍでの相対値
ＰＰＡＲα　ＧＷ−５９０７３５：１０^−６Ｍ
ＰＰＡＲγ　Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ：１０^−５Ｍ
ＰＰＡＲδ　ＧＷ−５０１５１６：１０^−７Ｍ
表１３から明らかなように本発明化合物は優れたＰＰＡＲδ活性化作用を示した。

Claims

　次の一般式（Ｉ）、

（式中、Ａは次の一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）

を表し、
　ここでＷはＯ又はＳを表し、ＸはＣＨ又はＮを表し、
そしてＺがＣＨの時、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ_２を表し、
　ＺがＮの時、ＹはＯを表し
　Ｒ^８及びＲ^１０は、炭素数１~８のアルキル基、１~３個のハロゲン原子で置換された炭素数１~８のアルキル基、炭素数１~８のアルコキシ基、１~３個のハロゲン原子で置換された炭素数１~８のアルコキシ基、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を表し、
　Ｒ^９及びＲ^１１は、炭素数１~８のアルキル基、３~６員環のシクロアルキル基、１~３個のハロゲン原子で置換された炭素数１~８のアルキル基、フェニル基で置換された炭素数１~４のアルキル基を表し、
　Ｂは

を表し、
　ここで、Ｒ^１２及びＲ^１３は水素原子又は炭素数１~８のアルキル基を表し、
　Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６の何れか１つが結合手であり、そして残りは同一又は異なっていても良く水素原子、炭素数１~８のアルキル基又は１~３個のハロゲン原子で置換された炭素数１~８のアルキル基を表し、前記結合手は（ＣＨ_２）_ｎ—ＣＯ_２Ｈと結合しており、
　Ｒ^７は水素原子、炭素数１~８のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数１~８のアルコキシ基、１~３個のハロゲン原子で置換された炭素数１~８のアルキル基又は１~３個のハロゲン原子で置換された炭素数１~８のアルコキシ基を表し
　ｍは１~４の整数を表し
　そしてｎは０、１又は２を表す。
　尚、Ａ—（ＣＨ_２）_ｍ−Ｂ−はインダンのベンゼン環に結合している。）
　で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
　ＷはＯ又はＳを表し、ＸはＣＨ又はＮを表し、
そしてＺがＣＨの時、Ｙは、Ｏ、Ｓ、又はＳＯ_２を表し、
　ＺがＮの時、ＹはＯを表す請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
　ＷがＳで、ＸがＮである請求項１又は２に記載の化合物又はその薬理学的に許容され
る塩。
　Ｒ^８がトリフルオロメチル基である請求項１~３に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
　Ｒ^１０がトリフルオロメチル基である請求項１又は２に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
　Ｒ^９が炭素数３~５のアルキル基である請求項１~４の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
　Ｒ^１１が炭素数３~５のアルキル基である請求項１、２、５の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
　ＢがＣ（＝Ｏ）である請求項１~７の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
　Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６のうち１つは結合手であり、残りの５個が水素原子である請求項１~８の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
　Ｒ^７が水素原子である請求項１~９の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
　ｍが１又は２である請求項１~１０の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
　ｎが０である請求項１~１１の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
　請求項１~１２の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤。
　請求項１~１２の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＰＡＲに媒介される疾患の治療および／または予防剤。
　ＰＰＡＲに媒介される疾患が、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、高ＴＧ血症、低ＨＤＬ血症、高ＬＤＬ　ａｎｄ／ｏｒ　ｎｏｎ−ＨＤＬ血症、高ＶＬＤＬ血症、リポタンパク異常症、低アポリポタンパクＡ−Ｉ血症、アテローム動脈硬化症、動脈硬化性疾患、冠動脈性疾患、脳血管障害、末梢血管障害、メタボリック・シンドローム、シンドロームＸ、内臓脂肪型肥満を含む肥満、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、耐糖能異常、高インスリン血症、糖尿病性合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎白質ジストロフィー、皮膚炎、乾癬、にきび、皮膚老化、発毛異常、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、膵炎並びに結腸癌、大腸癌、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌及び肺がんを含む癌である請求項１４記載の治療および／または予防剤。
　ＰＰＡＲに媒介される疾患が種々の脂質異常症、メタボリック・シンドローム、内臓脂肪型肥満を含む肥満、アテローム動脈硬化症およびその関連疾患又は糖尿病である請求項１４に記載の治療および／または予防剤。