CN103619824A - 酰胺化合物及其药物用途 - Google Patents

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Abstract

下述通式［I-W］所示的化合物或其药学上可接受的盐，式中，各符号如说明书中记载所述。

Description

酰胺化合物及其药物用途
技术领域
本发明涉及酰胺化合物及其药物用途。
更具体地，本申请发明涉及通过视黄酸相关孤儿受体γ（Retinoid-related　Orphan　Receptor　gamma：RORγ）抑制作用来抑制辅助T细胞17（Th17）的分化和活化、抑制白介素-17（IL-17）产生的化合物。具体地，本发明涉及用于预防或治疗Th17细胞参与的疾病，例如，自身免疫疾病（风湿性关节炎、干癣、炎症性肠疾病（克罗恩氏病和溃疡性结肠炎等）、多发性硬化症、全身性红斑狼疮（Systemic　lupus　erythematosus：SLE）、强直性脊柱炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛和I型糖尿病等）、过敏性疾病（哮喘等）、干眼症、纤维病（肺纤维病、原发性胆汁性肝硬化等）和代谢性疾病（糖尿病等）的化合物、及其用途。
背景技术
RORγ是对于Th17细胞的分化和活化重要的核内受体。此外，作为RORγ的剪接变体，已知有RORγt。RORγ与RORγt仅N末端不同，配体结合区与DNA结合区是共同的。据报道RORγ也在Th17细胞以外的组织中表达。通过抑制RORγ，可以抑制Th17细胞的分化和活化。此外，由Th17细胞产生的IL-17与各种趋化因子、细胞因子、金属蛋白酶以及其它炎症性介质的诱导、或嗜中性粒细胞的趋化相关，通过抑制IL-17可以抑制这些反应。此外，脂肪组织中的RORγ与脂肪生成的控制相关，通过抑制RORγ而改善胰岛素抗性。
这里，已知Th17细胞参与自身免疫疾病（风湿性关节炎、干癣、炎症性肠疾病（克罗恩氏病和溃疡性结肠炎）、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直性脊柱炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛、I型糖尿病等）、过敏性疾病、干眼症和纤维病（肺纤维病、原发性胆汁性肝硬化等）。此外，还已知脂肪组织参与代谢性疾病。
例如，
-关于风湿性关节炎，报道了给予抗IL-17抗体会改善胶原诱发关节炎中的肿胀和关节破坏。
此外，在使用IL-17缺失小鼠的试验中，报道了胶原诱发关节炎中的肿胀和关节破坏得到改善
-关于干癣，在临床试验中，报道了给予抗IL-17抗体对干癣的有效性。
-关于炎症性肠疾病（克罗恩氏病和溃疡性结肠炎），在通过引入初始T细胞而诱发的结肠炎模型中，通过引入来源于RORγKO小鼠的初始T细胞，在未观察到粘膜中IL-17的上升的情况下，结肠炎的发病得到抑制。
-关于多发性硬化症，在RORγKO小鼠中，作为多发性硬化症的动物模型的小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎模型的病况得到抑制。
-关于全身性红斑狼疮，在RORγtKO小鼠中，观察到了作为肾小球肾炎动物模型的GBM肾炎的发病抑制。在SLE合并肾炎中具有能够抑制的可能性。
-关于强直性脊柱炎，报道了给予抗IL-17抗体对强直性脊柱炎的有效性。
-关于葡萄膜炎，在以白塞病、结节病和原田病为疾病背景的葡萄膜炎中，报道了给予抗IL-17抗体的有效性。
-关于风湿性多发性肌痛，抗IL-17抗体正在实施临床试验。
-关于I型糖尿病，在I型糖尿病模型的NOD小鼠中，观察到给予抗IL-17抗体对病况进行的抑制。
-关于过敏性疾病（哮喘等），在OVA致敏模型中，在RORγKO小鼠中观察到嗜酸性粒细胞性肺炎的减弱、CD4阳性淋巴细胞的减少、Th2细胞因子/趋化因子水平的减少，过敏反应得到抑制。
-关于干眼症，Th17细胞在干眼症的动物模型有所增加，此外抗IL-17抗体正在实施以干眼症患者为对象的临床试验。
-关于纤维病，在作为肺纤维病动物模型的博来霉素肺纤维病模型中，通过给予抗IL-17抗体而观察到肺的炎症・纤维化的抑制和动物的存活延长。
-对于原发性胆汁性肝硬化，报道有Th17细胞在患者的病变部有所增加，针对活化该Th17细胞的IL-23的抗体正在实施临床试验。
-关于代谢性疾病，在RORγKO小鼠中，由高脂肪膳食负荷所诱导的胰岛素抗性得到抑制。
基于这些见解，认为RORγ拮抗剂对预防或治疗自身免疫疾病（风湿性关节炎、干癣、炎症性肠疾病（克罗恩氏病和溃疡性结肠炎等）、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直性脊柱炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛和I型糖尿病等）、过敏性疾病（哮喘等）、干眼症、纤维病（肺纤维病和原发性胆汁性肝硬化等）和代谢性疾病（糖尿病等）是有益的。
发明内容
发明要解决的技术问题
本发明的目的在于提供新型的RORγ拮抗剂。此外，其目的还在于提供自身免疫疾病（风湿性关节炎、干癣、炎症性肠疾病（克罗恩氏病和溃疡性结肠炎等）、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直性脊柱炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛和I型糖尿病等）、过敏性疾病（哮喘等）、干眼症、纤维病（肺纤维病和原发性胆汁性肝硬化等）和代谢性疾病（糖尿病等）的预防剂或治疗剂。
用于解决技术问题的方法
本发明人发现了作为RORγ拮抗剂的酰胺化合物，从而完成了本发明。
即，本发明如下所述。
［01］
下述通式［I-W］所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化1]
式中，
[化2]
Figure 860786DEST_PATH_IMAGE002
为
[化3]
Figure 578206DEST_PATH_IMAGE003
；
Ra为
（1）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C5-12烷基、或
（2）
[化4]
Figure 973416DEST_PATH_IMAGE004
（式中，
Ya为
（i）单键、或
（ii）C1-6亚烷基、
环U为
（i）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C3-7环烷基、
（ii）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C5-11螺环式环烷基、或
（iii）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C6-10芳基）；
Rb为选自下述（1）至（3）中的基团：
（1）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-3烷基、
（2）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C2-3烯基、
（3）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C3-7环烷基；
Rc为
（1）氢原子、或
（2）C1-6烷基；
Yc为选自下述（1）至（7）中的基团：
（1）单键、
（2）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-6亚烷基、
（3）-NRC1-（式中，RC1为氢原子或C1-6烷基）、
（4）-O-、
（5）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C3-10亚环烷基、
（6）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C6-10亚芳基、
（7）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的芳香族单环杂环基
（该芳香族单环杂环基除了碳原子以外还具有选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的1至4个杂原子、且构成环的原子数为3至7个）；
Yd1为
（1）单键、或
（2）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-6亚烷基；
Yc与Yd1各自为次甲基、且该次甲基彼此可以直接键合、或者通过C1-4亚烷基键合而形成C3-7环烷基环；
Yd2为
（1）单键、或
（2）C1-6亚烷基；
Rd1、Rd2、Rd3、Rd4、和Rd5相同或不同，
为选自下述（1）至（7）中的基团：
（1）氢原子
（2）卤素原子、
（3）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-6烷基、
（4）-ORd10
（式中，Rd10为氢原子或可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-6烷基）、
（5）-COORd11
（式中，Rd11为氢原子或C1-6烷基）、
（6）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C3-7环烷基、
（7）氰基，或者
Rd1与Rd2、或Rd2与Rd3可以合起来形成与它们所键合的苯环稠合的、可被选自下述组A中的相同或不同的1至4个取代基取代的C6-10芳基环；
Re为
（1）氢原子、或
（2）C1-3烷基，或者
Re与Rd1、或Re与Rd5可以合起来形成C1-4亚烷基；
nc1为0或1至4的整数，
nc2为0或1至3的整数，
nd为0或1至3的整数，
组A为
（a）C1-6烷基、
（b）卤素原子、和
（c）-ORA1（式中，RA1为氢原子或C1-6烷基）。
［02］
上述［01］所述的化合物或其药学上可接受的盐，其由下述通式［I-W］所示：
[化5]
Figure 974739DEST_PATH_IMAGE005
式中，
[化6]
Figure 797201DEST_PATH_IMAGE006
为
[化7]
Figure 678614DEST_PATH_IMAGE007
；
Ra为
（1）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C5-12烷基、或
（2）
[化8]
Figure 815197DEST_PATH_IMAGE008
（式中，
Ya为
（i）单键、或
（ii）C1-6亚烷基、
环U为
（i）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C3-7环烷基、或
（ii）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C5-11螺环式环烷基）；
Rb为选自下述（1）至（3）中的基团：
（1）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-3烷基、
（2）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C2-3烯基、
（3）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C3-7环烷基；
Rc为
（1）氢原子、或
（2）C1-6烷基；
Yc为选自下述（1）至（7）中的基团：
（1）单键、
（2）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-6亚烷基、
（3）-NRC1-（式中，RC1为氢原子或C1-6烷基）、
（4）-O-、
（5）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C3-10亚环烷基、
（6）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C6-10亚芳基、
（7）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的芳香族单环杂环基
（该芳香族单环杂环基除了碳原子以外还具有选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的1至4个杂原子、且构成环的原子数为3至7个）；
Yd1为
（1）单键、或
（2）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-6亚烷基；
Yd2为
（1）单键、或
（2）C1-6亚烷基；
Rd1、Rd2、Rd3、Rd4、和Rd5相同或不同，
为选自下述（1）至（4）中的基团：
（1）氢原子
（2）卤素原子、
（3）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-6烷基、
（4）-ORd10
（式中，Rd10为氢原子或可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-6烷基），或者
Rd1与Rd2、或Rd2与Rd3可以合起来形成与它们所键合的苯环稠合的、可被选自下述组A中的相同或不同的1至4个取代基取代的C6-10芳基环；
nc1为0或1至3的整数，
nc2为0或1至3的整数，
nd为0或1至3的整数，
Re为氢原子，
组A为
（a）C1-6烷基、
（b）卤素原子、和
（c）-ORA1（式中，RA1为氢原子或C1-6烷基）。
［03］
上述［01］所述的化合物或其药学上可接受的盐，其由下述通式［II］所示：
[化9]
Figure 608710DEST_PATH_IMAGE009
式中，各符号与上述［01］中的定义相同。
［04］
上述［03］所述的化合物或其药学上可接受的盐，其由下述通式［III］所示：
[化10]
Figure 290489DEST_PATH_IMAGE010
式中，各符号与上述［01］中的定义相同。
［05］
上述［04］所述的化合物或其药学上可接受的盐，其由下述通式［IV］所示：
[化11]
Figure 982502DEST_PATH_IMAGE011
式中，Ra1为C1-6烷基，其它的各符号与上述［01］中的定义相同。
［06］
上述［01］所述的化合物或其药学上可接受的盐，其由下述通式［V］所示：
[化12]
Figure 470246DEST_PATH_IMAGE012
式中，各符号与上述［01］中的定义相同。
［07］
上述［01］至［06］中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Rb为可被选自组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C3-7环烷基。
［08］
上述［01］至［07］中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Rb为环丙基。
［09］
上述［01］至［08］中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环U为可被选自组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C3-7环烷基。
［10］
上述［01］至［09］中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环U为可被选自组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的环丁基。
［11］
上述［01］或［02］所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由下述式构成的组中
Figure 180582DEST_PATH_IMAGE013
Figure 415834DEST_PATH_IMAGE015
［12］
上述［01］或［02］所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由下述式构成的组中
Figure 877908DEST_PATH_IMAGE016
［13］
药物组合物，其包含上述［01］至［12］中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体。
［14］
RORγ拮抗剂，其包含上述［01］至［12］中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
［15］
选自自身免疫疾病、过敏性疾病和代谢性疾病中的疾病的治疗剂或预防剂，其包含上述［01］至［12］中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
［16］
选自自身免疫疾病和过敏性疾病中的疾病的治疗剂或预防剂，其包含上述［01］至［12］中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
［17］
上述［15］或［16］所述的治疗剂或预防剂，其中，自身免疫疾病选自风湿性关节炎、干癣、炎症性肠疾病、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直性脊柱炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛和I型糖尿病。
［18］
上述［15］所述的治疗剂或预防剂，其中，代谢性疾病为糖尿病。
［19］
哺乳动物中的RORγ抑制方法，其包括对该哺乳动物给予药学上有效量的上述［01］至［12］中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
［20］
哺乳动物的选自自身免疫疾病、过敏性疾病和代谢性疾病中的疾病的治疗或预防方法，其包括对该哺乳动物给予药学上有效量的上述［01］至［12］中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
［21］
哺乳动物的选自自身免疫疾病和过敏性疾病中的疾病的治疗或预防方法，其包括对该哺乳动物给予药学上有效量的上述［01］至［12］中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
［22］
上述［20］或［21］所述的治疗或预防方法，其中，自身免疫疾病选自风湿性关节炎、干癣、炎症性肠疾病、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直性脊柱炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛和I型糖尿病。
［23］
上述［20］所述的治疗或预防方法，其中，代谢性疾病为糖尿病。
［24］　用于治疗或预防选自自身免疫疾病、过敏性疾病和代谢性疾病中的疾病的药物组合物，其包含：（a）上述［01］至［12］中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、和（b）选自自身免疫疾病、过敏性疾病和代谢性疾病中的疾病的至少一种其它治疗剂或预防剂。
［25］　组合药物，其是将（a）上述［01］至［12］中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、和（b）选自自身免疫疾病、过敏性疾病和代谢性疾病中的疾病的至少一种其它治疗剂或预防剂同时、分别或连续使用的组合药物。
［26］　上述［01］至［12］中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造RORγ拮抗剂中的用途。
［27］　上述［01］至［12］中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造选自自身免疫疾病、过敏性疾病和代谢性疾病中的疾病的治疗剂或预防剂中的用途。
［28］　上述［27］所述的用途，其中，自身免疫疾病选自风湿性关节炎、干癣、炎症性肠疾病（克罗恩氏病和溃疡性结肠炎等）、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直性脊柱炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛和I型糖尿病。
［29］
上述［27］所述的用途，其中，代谢性疾病为糖尿病。
［30］　上述［01］至［12］中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防选自自身免疫疾病、过敏性疾病和代谢性疾病中的疾病。
［31］　商业包装，其包含：上述［15］所述的治疗剂或预防剂、和记载了可将该治疗剂或预防剂用于治疗和/或预防选自自身免疫疾病、过敏性疾病和代谢性疾病中的疾病的用途的关于该治疗剂或预防剂的记载物。
［32］　商业包装，其包含：上述［25］所述的组合药物、和记载了可将该组合药物用于治疗和/或预防选自自身免疫疾病、过敏性疾病和代谢性疾病中的疾病的用途的关于该组合药物的记载物。
［33］　疾病的治疗剂或预防剂，其包含上述［01］至［12］中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述疾病选自自身免疫疾病（风湿性关节炎、干癣、炎症性肠疾病（克罗恩氏病和溃疡性结肠炎等）、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直性脊柱炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛和I型糖尿病等）、过敏性疾病（哮喘等）、干眼症、纤维病（肺纤维病和原发性胆汁性肝硬化等）和代谢性疾病（糖尿病等）。
［34］　用于治疗或预防疾病的药物组合物，其包含：（a）上述［01］至［12］中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、和
（b）选自自身免疫疾病（风湿性关节炎、干癣、炎症性肠疾病（克罗恩氏病和溃疡性结肠炎等）、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直性脊柱炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛和I型糖尿病等）、过敏性疾病（哮喘等）、干眼症、纤维病（肺纤维病和原发性胆汁性肝硬化等）和代谢性疾病（糖尿病等）中的疾病的至少一种其它治疗剂或预防剂，所述疾病选自
自身免疫疾病（风湿性关节炎、干癣、炎症性肠疾病（克罗恩氏病和溃疡性结肠炎等）、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直性脊柱炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛和I型糖尿病等）、过敏性疾病（哮喘等）、干眼症、纤维病（肺纤维病和原发性胆汁性肝硬化等）和代谢性疾病（糖尿病等）。
［35］　组合药物，其是将（a）上述［01］至［12］中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、和
（b）选自自身免疫疾病（风湿性关节炎、干癣、炎症性肠疾病（克罗恩氏病和溃疡性结肠炎等）、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直性脊柱炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛和I型糖尿病等）、过敏性疾病（哮喘等）、干眼症、纤维病（肺纤维病和原发性胆汁性肝硬化等）和代谢性疾病（糖尿病等）中的疾病的至少一种其它治疗剂或预防剂，同时、分别或连续使用的组合药物。
下述［102］至［122］的通式的各符号的定义为［101］的通式［I］的各符号的定义。
具体地，下述［102］至［122］的通式中的符号
Ra、
Yc与Yd1、
Rd1、Rd2、Rd3、Rd4、和Rd5
与［101］的通式［I］的符号含义相同。
［101］　下述通式［I］所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化13]
Figure 459062DEST_PATH_IMAGE017
式中，
[化14]
Figure 420327DEST_PATH_IMAGE018
为
[化15]
Figure 336199DEST_PATH_IMAGE019
；
Ra为
（1）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C5-12烷基、或
（2）
[化16]
Figure 352697DEST_PATH_IMAGE020
（式中，
Ya为
（i）单键、或
（ii）C1-6亚烷基，
环U为
（i）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C3-7环烷基、或
（ii）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C5-11螺环式环烷基）；
Rb为选自下述（1）至（3）中的基团：
（1）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-3烷基、
（2）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C2-3烯基、
（3）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C3-7环烷基；
Rc为
（1）氢原子、或
（2）C1-6烷基；
Yc为选自下述（1）至（7）中的基团：
（1）单键、
（2）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-6亚烷基、
（3）-NRC1-（式中，RC1为氢原子或C1-6烷基）、
（4）-O-、
（5）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C3-10亚环烷基、
（6）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C6-10亚芳基、
（7）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的芳香族单环杂环基
（该芳香族单环杂环基除了碳原子以外还具有选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的1至4个杂原子、且构成环的原子数为3至7个）；
Yd1为
（1）单键、或
（2）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-6亚烷基；
Yd2为
（1）单键、或
（2）C1-6亚烷基；
Rd1、Rd2、Rd3、Rd4、和Rd5相同或不同，
为选自下述（1）至（4）中的基团：
（1）氢原子
（2）卤素原子、
（3）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-6烷基、
（4）-ORd10
（式中，Rd10为氢原子或可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-6烷基），或者
Rd1与Rd2、或Rd2与Rd3可以合起来形成与它们所键合的苯环稠合的、可被选自下述组A中的相同或不同的1至4个取代基取代的C6-10芳基环；
nc1为0或1至3的整数，
nc2为0或1至3的整数，
nd为0或1至3的整数，
组A为
（a）C1-6烷基、
（b）卤素原子、和
（c）-ORA1（式中，RA1为氢原子或C1-6烷基）。
［102］　上述［101］所述的化合物或其药学上可接受的盐，其由下述通式［II］所示：
[化17]
Figure 539090DEST_PATH_IMAGE021
式中，各符号与上述［101］中的定义相同。
［103］　上述［101］或［102］所述的化合物或其药学上可接受的盐，其由下述通式［III］所示：
[化18]
Figure 248420DEST_PATH_IMAGE022
式中，各符号与上述［101］中的定义相同。
［104］　上述［101］所述的化合物或其药学上可接受的盐，其由下述通式［IV］所示：
[化19]
Figure 199058DEST_PATH_IMAGE023
式中，Ra1为C1-6烷基，其它的各符号与上述［101］中的定义相同。
［105］　上述［101］所述的化合物或其药学上可接受的盐，其由下述通式［V］所示：
[化20]
Figure 81563DEST_PATH_IMAGE024
式中，各符号与上述［101］中的定义相同。
［106］　上述［101］至［105］中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Rb为环丙基。
［107］　上述［101］至［106］中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环U为环丁基。
［108］　药物组合物，其包含上述［101］至［107］中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体。
［109］　RORγ拮抗剂，其包含上述［101］至［107］中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
［110］　选自自身免疫疾病和过敏性疾病中的疾病的治疗剂或预防剂，其包含上述［101］至［107］中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
［111］　上述［110］所述的治疗剂或预防剂，其中，自身免疫疾病选自风湿性关节炎、干癣、炎症性肠疾病、多发性硬化症、和全身性红斑狼疮。
［112］　用于治疗或预防选自自身免疫疾病和过敏性疾病中的疾病的药物组合物，其包含：（a）上述［101］至［107］中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、和（b）选自自身免疫疾病和过敏性疾病中的疾病的至少一种其它治疗剂或预防剂。
［113］　组合药物，其是将（a）［101］至［107］中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、和（b）选自自身免疫疾病和过敏性疾病中的疾病的至少一种其它治疗剂或预防剂同时、分别或连续使用的组合药物。
［114］　哺乳动物的RORγ抑制方法，其包括对该哺乳动物给予药学上有效量的上述［101］至［107］中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
［115］　哺乳动物的选自自身免疫疾病和过敏性疾病中的疾病的治疗或预防方法，其包括对哺乳动物给予药学上有效量的上述［101］至［107］中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
［116］　上述［115］所述的治疗或预防方法，其中，自身免疫疾病选自风湿性关节炎、干癣、炎症性肠疾病、多发性硬化症、和全身性红斑狼疮。
［117］　上述［101］至［107］中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造RORγ拮抗剂中的用途。
［118］　上述［101］至［107］中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造选自自身免疫疾病和过敏性疾病中的疾病的治疗剂或预防剂中的用途。
［119］　上述［118］所述的用途，其中，自身免疫疾病选自风湿性关节炎、干癣、炎症性肠疾病、多发性硬化症、和全身性红斑狼疮。
［120］　上述［101］至［107］中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防选自自身免疫疾病和过敏性疾病中的疾病。
［121］　商业包装，其包含：上述［110］所述的治疗剂或预防剂、和记载了可将该治疗剂或预防剂用于治疗和/或预防选自自身免疫疾病和过敏性疾病中的疾病的用途的关于该治疗剂或预防剂的记载物。
［122］　商业包装，其包含：上述［113］所述的组合药物、和记载了可将该组合药物用于治疗和/或预防选自自身免疫疾病和过敏性疾病中的疾病的用途的关于该组合药物的记载物。
发明效果
本发明的酰胺化合物由于抑制RORγ活性，因而作为自身免疫疾病（风湿性关节炎、干癣、炎症性肠疾病（克罗恩氏病和溃疡性结肠炎等）、多发性硬化症、和全身性红斑狼疮等）、过敏性疾病、代谢性疾病、干眼症和纤维病的治疗剂或预防剂有效。
附图说明
[图1] 示出实施例A-1～4的结构和NMR测定结果等。
[图2] 示出实施例A-5～8的结构和NMR测定结果等。　对于实施例A-6，在不使用手性助剂（AUX-H）的情形下，以L-高丝氨酸为原料，用后述实施例A-9（A-6盐酸盐）的制造方法来合成。　对于实施例A-8，在不使用手性助剂（AUX-H）的情形下，以L（-）-苹果酸为原料，用后述实施例A-8的制造方法来合成。
[图3] 示出实施例A-9～12的结构和NMR测定结果等。　对于实施例A-9，在不使用手性助剂（AUX-H）的情形下，以L-高丝氨酸为原料，用后述实施例A-9的制造方法来合成。
[图4] 示出实施例A-13～16的结构和NMR测定结果等。
[图5] 示出实施例A-17～20的结构和NMR测定结果等。
[图6] 示出实施例A-21～24的结构和NMR测定结果等。
[图7] 示出实施例A-25～28的结构和NMR测定结果等。
[图8] 示出实施例A-29～32的结构和NMR测定结果等。
[图9] 示出实施例A-33～36的结构和NMR测定结果等。
[图10] 示出实施例A-37～40的结构和NMR测定结果等。
[图11] 示出实施例A-41～44的结构和NMR测定结果等。
[图12] 示出实施例A-45～48的结构和NMR测定结果等。
[图13] 示出实施例A-49～52的结构和NMR测定结果等。
[图14] 示出实施例A-53～56的结构和NMR测定结果等。
[图15] 示出实施例A-57～60的结构和NMR测定结果等。
[图16] 示出实施例A-61～64的结构和NMR测定结果等。
[图17] 示出实施例A-65～68的结构和NMR测定结果等。
[图18] 示出实施例A-69～72的结构和NMR测定结果等。
[图19] 示出实施例A-73～76的结构和NMR测定结果等。
[图20] 示出实施例A-77～80的结构和NMR测定结果等。
[图21] 示出实施例A-81～83和B-1的结构和NMR测定结果等。
[图22] 示出实施例B-2和A-84～85的结构和NMR测定结果等。
[图23] 示出实施例A-86～89的结构和NMR测定结果等。
[图24] 示出实施例B-3～4和C-1～2的结构和NMR测定结果等。
[图25] 示出实施例D-1～2和A-90～91的结构和NMR测定结果等。
[图26] 示出实施例A-92～94和D-3的结构和NMR测定结果等。
[图27] 示出实施例D-4、C-3～4和A-95的结构和NMR测定结果等。
[图28] 示出实施例A-96～99的结构和NMR测定结果等。
[图29] 示出实施例A-100～102和D-5的结构和NMR测定结果等。
[图30] 示出实施例D-6和A-103～105的结构和NMR测定结果等。
[图31] 示出实施例A-106～109的结构和NMR测定结果等。
[图32] 示出实施例A-110～113的结构和NMR测定结果等。
[图33] 示出实施例C-5～6和A-114～115的结构和NMR测定结果等。
[图34] 示出实施例B-5、C-7和A-116～117的结构和NMR测定结果等。
[图35] 示出实施例A-118～121的结构和NMR测定结果等。
[图36] 示出实施例A-122～124和C-8的结构和NMR测定结果等。
[图37] 示出实施例C-9和A-125～127的结构和NMR测定结果等。
[图38] 示出实施例A-128～130的结构和NMR测定结果等。
[图39] 示出实施例A-131～133的结构和NMR测定结果等。
[图40] 示出实施例A-134～136的结构和NMR测定结果等。
[图41] 示出实施例A-137和138的结构和NMR测定结果等。
以下，对图1～41中的“AUX-H的立体化学”进行说明。5元环（-Ga-Gb-Gc-Gd-Ge-）α位的立体化学可通过使用手性取代2-噁唑烷酮作为手性助剂（AUX-H）来进行诱发，而立体特异性或立体选择性地得到光学活性体。例如，在使用S体的4-苄基-2-噁唑烷酮来作为AUX-H时，可得到手性化合物・实施例编号“A-1”。　“5元环（-Ga-Gb-Gc-Gd-Ge-）α位的立体化学”意指下图中用箭头表示的碳的立体化学。
[化21]
例如，在后述制造方法2B（第2步骤）或制造方法4B（第2步骤）中使用手性4-苄基-2-噁唑烷酮来作为“AUX-H”时，可以立体选择性地得到以下光学活性化合物［I］。（*意指新诱发的手性点。）。
[化22]
此外，在后述制造方法3B（第3步骤）中使用手性4-苄基-2-噁唑烷酮来作为“AUX-H”时，可以立体选择性地得到以下光学活性化合物［I］。（*意指新诱发的手性点。）。
[化23]
Figure 939164DEST_PATH_IMAGE027
通过上述方法，可立体选择性地得到下述光学活性化合物［I-C1-W］、［I-C2-W］。
Figure 48197DEST_PATH_IMAGE028
进而，通过上述方法，可以立体选择性地得到例如下述光学活性化合物［IV-C1］、［IV-C2］。
Figure 520766DEST_PATH_IMAGE029
例如，在使用（R）-4-苄基-2-噁唑烷酮来作为“AUX-H”时，推定可以合成下述光学活性体化合物[IV-C2-001-W］。
Figure 571899DEST_PATH_IMAGE030
以下，对图1～41中的“原料、立体化学的说明”一栏进行说明。
例如，对于实施例A-86、A-87、A-88、和A-89，记载为“4-氧代-环戊烷-反式-1,2-二甲酸二甲酯为原料”时，则意指在不使用手性助剂（AUX-H）的情形下，以4-氧代-环戊烷-反式-1,2-二甲酸二甲酯为原料，用后述实施例A-86、A-87、A-88、和A-89制造方法来合成标记化合物。
以下，对图1～41中的实施例编号的符号A和符号B进行说明。
化合物A-1至A-85（其中，排除化合物A-4和A-10）是使用通过与实施例A-82的（A-82-5）步骤、实施例A-53的（A-53-7）步骤或实施例A-75的（A-75-7）步骤中记载的方法（下图所示的催化氢化反应）相同的方法合成的3位取代环丁烷甲酸［X-200A］，通过后述的制造方法制备的。
[化24]
Figure 684080DEST_PATH_IMAGE031
化合物B-1和B-2是使用通过与实施例B-1的（B-1-1）步骤中记载的方法（下图所示的使用锌的还原反应）相同的方法合成的3位取代环丁烷甲酸［X-200B］，通过后述的制造方法制备的。
[化25]
使用通过上述方法合成的3位取代环丁烷甲酸，可以立体选择性地得到例如下述化合物［IV-B21］、［IV-B22］。
例如，在使用利用钯-活性炭或铑-活性炭的催化氢化反应时，推定可以合成下述化合物[IV-B21-002-W］（顺式异构体）。
Figure 191919DEST_PATH_IMAGE034
以下，对图1～41中的实施例编号的符号C和符号D进行说明。
化合物C-1至C-9是使用芳基甲酸，通过后述的制造方法（实施例C型合成方法）制备的。
Figure 230544DEST_PATH_IMAGE035
化合物D-1至D-6是使用将苯基甲酸还原得到的环己烷甲酸，通过后述的制造方法（实施例D型合成方法）制备的。应予说明，顺式异构体和反式异构体的分离是在将下述所示的中间体Weinreb酰胺用硅胶柱色谱纯化时进行。
Figure 445494DEST_PATH_IMAGE036
[图42] 示出实施例的药理试验结果。
[图43] 示出实施例的药理试验结果。
[图44] 示出实施例的药理试验结果。
[图45] 示出实施例的药理试验结果。
[图46] 示出实施例的药理试验结果。
[图47] 示出实施例的药理试验结果。
[图48] 示出实施例的药理试验结果。
具体实施方式
本说明书术语的定义如下所述。
“可被…取代的”是指在作为取代对象的基团中，可以在能取代的位置取代有规定数目的规定的取代基，也可以是不被取代的情形（未取代）。这里，“未取代”意指对象基团的能取代的位置均为氢原子的情形。
例如，“可被选自组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-6烷基”意指在C1-6烷基的能取代的位置，可以用选自组A中的相同或不同的1至5个取代基取代，也可以是不被取代的情形（未取代）。
作为“卤素原子”，可举出例如，氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等。
“烷基”意指直链状或支链状的饱和烃基，可举出例如，碳数C1-12烷基、C1-8烷基、C1-6烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C5-12烷基、C5-8烷基等烷基，它们各自意指碳原子数1～12、1～8、1～6、1～4、1～3、5～12、和5～8的烷基。作为优选的烷基的例子，可举出“C1-3烷基”、“C1-6烷基”、“C5-12烷基”等，作为“C1-3烷基”的具体例，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基等。作为“C1-6烷基”的具体例，除了上述之外，还可举出丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基-2-甲基丙基等。作为“C5-12烷基”的具体例，除了上述之外，还可举出庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等，它们可以为直链状、也可为支链状。
“烯基”意指含有1个以上双键的直链状或支链状的不饱和烃基，可举出例如乙烯基、1-丙烯基、异丙烯基、烯丙基、甲基丙烯基（1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基等）、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、甲基丁烯基（1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基等）、戊烯基、甲基戊烯基、己烯基等。“C2-3烯基”意指具有1个双键的、碳原子数2～3的直链状或支链状的不饱和烃基，作为具体例，可举出乙烯基、1-丙烯基、异丙烯基、烯丙基等。
“亚烷基”意指来源于直链状或支链状的烷基的二价基团，可举出例如“C1-6亚烷基”、“C1-4亚烷基”和“C1-3亚烷基”。作为优选的亚烷基，可举出从直链烷烃的两链端分别除去1个氢原子而衍生出的二价基团，作为具体例，可举出亚甲基（-CH2-）、亚乙基（-CH2CH2-）、三亚甲基（-CH2CH2CH2-）、四亚甲基（-CH2CH2CH2CH2-）、五亚甲基（-CH2CH2CH2CH2CH2-）、六亚甲基（-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-）等。应予说明，烷烃意指饱和烃。
“环烷基环”意指单环式饱和烃，可举出例如“C3-7环烷基环”，它们意指碳原子数3～7的环烷基环。作为“环烷基环”的例子，可举出环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、环庚烷环等。
“环烷基”意指单环式饱和烃基，可举出例如“C3-7环烷基”，它们意指碳原子数3～7的环烷基。作为“环烷基”的例子，可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
“亚环烷基”意指来源于上述环烷基的、环上的可能的任意碳原子形成键合键的二价基团，该形成键合键的碳原子可以是1个相同的碳原子、或不同的2个碳原子。作为“亚环烷基”的例子，可举出“C3-10亚环烷基”，它们意指碳原子数3～10的亚环烷基。作为“亚环烷基”的例子，可举出例如亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚环辛基、亚环壬基、亚环癸基等，作为具体例，可举出例如1，1-亚环丙基、1，2-亚环丙基、1，1-亚环丁基、1，2-亚环丁基、1，3-亚环丁基、1，3-亚环戊基、1，4-亚环己基、1，4-亚环戊基、1，5-亚环辛基等。
“C6-10芳基环”意指在环部分中含有6～10个碳的单环或二环的芳香族烃，可举出例如苯环、萘环等。
“C6-10芳基”意指碳数具有6至10个的芳香族烃基，可举出例如苯基、1-萘基、2-萘基等。
作为“Rd1与Rd2、或Rd2与Rd3可以合起来形成与它们所键合的苯环稠合的、可被选自下述组A中的相同或不同的1至4个取代基取代的C6-10芳基环”的具体方式，可举出例如下述C10芳基环（例如，萘环等）等。
[化26]
Figure 627077DEST_PATH_IMAGE037
“C6-10亚芳基”意指在环部分中含有6～10个碳的单环或二环、且是环上的可能的任意2个碳原子形成键合键的二价芳香族烃基，可举出例如亚苯基、亚萘基等，优选亚苯基（邻亚苯基、间亚苯基、对亚苯基），特别优选对亚苯基。
“C5-11螺环式环烷基”是指螺［4.4］壬基、螺［4.4］壬-1-烯基、螺［4.5］癸基、螺［4.5］癸-6-烯基、螺［5.5］十一烷基、螺［5.5］十一碳-1-烯基、螺［3.5］壬基等，优选螺［3.5］壬基。
“芳香族单环杂环基”意指除了碳原子以外还具有选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的1至4个杂原子、且构成环的原子数为3至7个的单环的芳香族杂环基，在被定义为Yc时则意指环上的可能的任意2个原子形成键合键的二价基团。
该芳香族单环杂环基只要可被键合，则可被键合于环上的碳原子，也可被键合于环上的氮原子。
作为“芳香族单环杂环基”的例子，可举出例如：亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡咯啉基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚噁二唑基（1，2，5-亚噁二唑基、1，3，4-亚噁二唑基、1，2，4-亚噁二唑基）、亚噻二唑基（1，2，5-亚噻二唑基、1，3，4-亚噻二唑基、1，2，4-亚噻二唑基）、亚三唑基（1，2，3-亚三唑基、1，2，4-亚三唑基）、亚四唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、亚三嗪基等。优选可举出：亚噻吩基、亚噁唑基、亚噻唑基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚噁二唑基（1，3，4-亚噁二唑基、1，2，4-亚噁二唑基）、亚三唑基（1，2，4-亚三唑基）、亚四唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基等。
“可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的芳香族单环杂环基”，意指在芳香族单环杂环上的碳原子上、或在氮原子（含有氮原子时）上可具有规定的取代基的芳香族单环杂环基。
芳香族单环杂环上含有氮原子时，可通过取代基的结合而季铵化，也可被氧化而形成N-氧化物。
“自身免疫疾病”是指免疫系统针对自身的正常细胞或组织过度地反应并加以攻击而引起症状的疾病的总称，具体可举出：风湿性关节炎、干癣、炎症性肠疾病（例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎）、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、白塞病、强直性脊柱炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛、I型糖尿病等。
“过敏性疾病”是指针对特定的抗原而过度地引起免疫反应而导致的疾病，具体可举出：特应性皮炎、过敏性鼻炎（花粉病）、过敏性结膜炎、过敏性肠胃炎、支气管哮喘、小儿哮喘、食物过敏、药物过敏、荨麻疹等。
“代谢性疾病”是指由代谢运转的异常所引起的疾病或者构成病因的要素包括代谢异常的疾病，可举出例如糖尿病(I型糖尿病、或II型糖尿病等)。
“RORγ拮抗剂”意指具有抑制作为视黄酸相关孤儿受体γ（RORγ）的功能并使其活性消失或减弱的作用的化合物。
以下，对上述通式［I-W］或［I］所示的化合物的各基团的方式进行说明。
[化27]
Figure 754433DEST_PATH_IMAGE038
为
[化28]
Figure 354390DEST_PATH_IMAGE039
，
例如，取代有Ra与Rb的方式有
[化29]
Figure 858183DEST_PATH_IMAGE040
。
作为1个方式，Ra为可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C5-12烷基（更优选为C5-8烷基）。
这里，优选的Ra为未取代C5-8烷基，最优选为（CH3）3CCH2CH2CH2-。
作为1个方式，Ra为
[化30]
Figure 159852DEST_PATH_IMAGE041
（式中，
Ya为
（i）单键、或
（ii）C1-6亚烷基，
环U为
（i）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C3-7环烷基、
（ii）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C5-11螺环式环烷基、或
（iii）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C6-10芳基）。
作为其它方式，Ra为
[化31]
Figure 707377DEST_PATH_IMAGE042
（式中，
Ya为
（i）单键、或
（ii）C1-6亚烷基，
环U为
（i）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C3-7环烷基、或
（ii）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C5-11螺环式环烷基）。
优选的Ya为
（i）单键
（ii）亚甲基、亚乙基、三亚甲基，
更优选Ya为单键、亚甲基和亚乙基。
作为优选的环U，可举出
可被选自下述组A中的相同或不同的1至3个取代基取代的环丁基或环己基，
更优选为可被相同或不同的1至3个C1-6烷基取代的环丁基或环己基，
进一步优选可举出可被选自（CH3）2CHCH2-、（CH3）3CCH2-、（CH3）2CHCH2CH2-、CH3CH2C（CH3）2CH2-、（CH3）3CCH2CH2-、（CH3）2CHC（CH3）2-、或CH3CH2CH（C2H5）CH2-中的相同或不同的1至3个取代基取代的环丁基或环己基。
此外，作为其它优选的环U的方式，可举出：
可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的、螺［4.4］壬基、螺［4.4］壬-1-烯基、螺［4.5］癸基、螺［4.5］癸-6-烯基、螺［5.5］十一烷基、螺［5.5］十一碳-1-烯基、或螺［3.5］壬基，
更优选可举出：可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的螺［3.5］壬基。
此外，作为其它优选的环U的方式，可举出：
可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的苯基，
更优选为可被相同或不同的1至3个C1-6烷基取代的苯基，
进一步优选可举出：可被1至3个（CH3）2CHCH2-取代的苯基。
此外，作为进一步其它优选的方式，Ra可以为
[化32]
Figure 32179DEST_PATH_IMAGE043
（上述Ra1为C1-6烷基）。
作为1个方式，Rb为：
可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-3烷基（例如，乙基和异丙基等），优选的Rb为：未取代乙基、羟基乙基、三氟甲基、二氟甲基、1，1-二氟乙基、和未取代异丙基。
作为其它的方式，Rb为：
可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C2-3烯基（优选为乙烯基、1-丙烯基、异丙烯基、烯丙基），更优选的Rb为：未取代乙烯基和未取代异丙烯基。
作为进一步其它的方式，Rb为：
可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C3-7环烷基（例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等），更优选的Rb为：可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的环丙基，最优选的Rb为：未取代环丙基。
作为1个方式，Rc为：
（1）氢原子、或
（2）C1-6烷基（优选为C1-3烷基）。
作为优选的Rc，可举出氢原子和甲基。
作为1个方式，Yc为单键。
作为其它的方式，Yc为：可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-6亚烷基，
优选的Yc为：可被相同或不同的1至3个C1-3烷基取代的C1-6亚烷基，
这里，更优选的Yc为-CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH（CH3）-、-CH2CH（CH3）-、-C（CH3）2-、-CH2C（CH3）2-、-CH2CH2-、-CH（CH3）CH2-、-C（CH3）2CH2-、-CH2CH2CH2-。应予说明，代表这些基团的左右各自的键合链的“-”，如化学式所示，表示分别与左右的基团键合。
进而，作为其它的方式，Yc为-NRC1-（式中，RC1为氢原子或C1-6烷基），这里优选的RC1为氢原子和C1-3烷基，更优选的RC1为氢原子。
作为其它的方式，Yc为-O-。
此外，作为其它的方式，Yc可举出：可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C3-10亚环烷基（例如亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基和亚环辛基等）。作为优选的Yc，可举出：可被选自下述组A中的相同或不同的1至2个取代基取代的亚环丁基，最优选可举出：未取代亚环丁基。
作为1个方式，Yc为：可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C6-10亚芳基（例如，亚苯基和亚萘基等），作为优选的Yc，可举出未取代亚苯基。
作为1个方式，Yc为：可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的芳香族单环杂环基
（该芳香族单环杂环基除了碳原子以外还具有选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的1至4个杂原子、且构成环的原子数为3至7个）。
这里，作为优选的Yc，可举出：可被选自下述组A中的相同或不同的1至3个取代基取代的亚噻吩基、亚噁唑基、亚噻唑基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚噁二唑基（1，3，4-亚噁二唑基、1，2，4-亚噁二唑基）、亚三唑基（1，2，4-亚三唑基）、亚四唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基等，更优选可举出：未取代亚噻唑基。
作为1个方式，Yd1为单键。
作为1个方式，Yd1为：可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-6亚烷基。作为优选的Yd1，可举出：可被相同或不同的1至5个C1-3烷基取代的C1-3亚烷基，作为进一步优选的Yd1，可举出：-CH2-和-CH（CH3）-。
作为表述为“Yc与Yd1各自为次甲基，且该次甲基彼此可以直接键合、或通过C1-4亚烷基键合，而形成C3-7环烷基环”的方式之一，例如为下述结构：
[化33]
式中，
nc3为0或1至4的整数，
nc1与nc3的总和为0或1至4的整数，
其它的各符号与上述［01］中的定义相同。
作为“Yc与Yd1各自为次甲基，且该次甲基彼此可以直接键合、或通过C1-4亚烷基键合，而形成C3-7环烷基环”的1个方式，可举出如下述的形成环戊烷的方式：
Figure 980991DEST_PATH_IMAGE045
式中，
各符号与上述［01］中的定义相同。
作为1个方式，Yd2为单键。
作为其它的方式，Yd2为C1-6亚烷基，优选为C1-3亚烷基，更优选为-CH2-。
作为1个方式，Rd1、Rd2、Rd3、Rd4、和Rd5相同或不同，
为选自下述（1）至（7）中的基团：
（1）氢原子
（2）卤素原子、
（3）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-6烷基、
（4）-ORd10
（式中，Rd10为氢原子或可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-6烷基）、
（5）-COORd11
（式中，Rd11为氢原子或C1-6烷基）、
（6）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C3-7环烷基、
（7）氰基，或者
Rd1与Rd2、或Rd2与Rd3可以合起来形成与它们所键合的苯环稠合的、未取代或可被选自下述组A中的相同或不同的1至4个取代基取代的C6-10芳基环。
作为其它的方式，
Rd1、Rd2、Rd3、Rd4、和Rd5相同或不同，
为选自下述（1）至（4）中的基团：
（1）氢原子
（2）卤素原子、
（3）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-6烷基、
（4）-ORd10
（式中，Rd10为氢原子或可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-6烷基），或者
Rd1与Rd2、或Rd2与Rd3可以合起来形成与它们所键合的苯环稠合的、未取代或可被选自下述组A中的相同或不同的1至4个取代基取代的C6-10芳基环。
作为优选的方式，
Rd1、Rd2、Rd3、Rd4、和Rd5相同或不同，
为选自下述（1）至（7）中的基团：
（1）氢原子、
（2）氟原子或氯原子、
（3）可被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C1-3烷基（作为Rd1、Rd2、Rd3、Rd4、和Rd5的具体例，可举出未取代甲基、未取代乙基、和三氟甲基）、
（4）-ORd10、
（式中，Rd10为氢原子或可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-3烷基，作为-ORd10的具体例，可举出甲氧基）、
（5）-COORd11
（式中，Rd11为氢原子或C1-6烷基，优选为氢原子）、
（6）环丙基、
（7）氰基。
此外，作为其它的优选方式，
Rd1、Rd2、Rd3、Rd4、和Rd5相同或不同，
为选自下述（1）至（4）中的基团：
（1）氢原子、
（2）氟原子或氯原子、
（3）可被相同或不同的1至5个卤素原子取代的C1-3烷基（作为Rd1、Rd2、Rd3、Rd4、和Rd5的具体例，可举出未取代甲基、未取代乙基、和三氟甲基）、
（4）-ORd10、
（式中，Rd10为氢原子或可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-3烷基，作为-ORd10的具体例，可举出甲氧基）。
作为进一步其它的优选方式，Rd1与Rd2、或Rd2与Rd3可以合起来形成与它们所键合的苯环稠合的、可被选自下述组A中的相同或不同的1至4个取代基取代的苯环，可举出如下所述形成萘环的方式。
[化34]
Figure 778046DEST_PATH_IMAGE046
作为1个方式，
Re为
（1）氢原子、或
（2）C1-3烷基，或者
Re与Rd1、或Re与Rd5可以合起来形成C1-4亚烷基。
作为优选的方式，
Re可举出
（1）氢原子、
（2）甲基。
此外，作为其它的优选方式，
Re与Rd1、或Re与Rd5合起来形成亚乙基、形成如下所述的环。
[化35]
作为Yd2与苯环的方式，可举出下述方式。
[化36]
[化37]
作为1个方式，nc1为0或1至4的整数，优选为0和1。
作为其它的方式，nc1为0或1至3的整数，优选为0和1。
作为1个方式，nc2为0或1至3的整数，优选为0和1。
作为1个方式，nd为0或1至3的整数，优选为0。
作为1个方式，组A为
（a）C1-6烷基、
（b）卤素原子、和
（c）-ORA1（式中，RA1为氢原子或C1-6烷基）。
作为优选的组A，可举出：
（a）CH3-、（CH3）2CHCH2-、（CH3）3CCH2-、（CH3）2CHCH2CH2-、CH3CH2C（CH3）2CH2-、（CH3）3CCH2CH2-、（CH3）2CHC（CH3）2-、和CH3CH2CH（C2H5）CH2-
（b）氟原子和氯原子
（c）-OH、和-OC1-3烷基（例如甲氧基）。
作为通式［I-W］的化合物的优选方式，可举出以下通式所示的化合物。
[化38]
式中，
Figure 759777DEST_PATH_IMAGE051
为
Figure 409065DEST_PATH_IMAGE052
，
其它的各符号与上述［01］中的定义相同。
作为通式［I-W］的化合物的优选方式，可举出以下通式所示的化合物。
[化39]
Figure 962668DEST_PATH_IMAGE053
各式中，
Ra2各自独立，选自：
（a）C1-6烷基、
（b）卤素原子、和
（c）-ORA1（式中，RA1为氢原子或C1-6烷基）；
na为0或1至5的整数；和
其它的各符号与上述［01］中的定义相同。
作为通式［I-W］的化合物的其它的优选方式，可举出以下通式所示的化合物。
[化40]
Figure 39208DEST_PATH_IMAGE054
式中，
nc3为0或1至4的整数；
nc1与nc3的总和为0或1至4的整数；和
其它的各符号与上述［01］中的定义相同。
作为通式［I-W］的化合物的其它的优选方式，可举出以下通式所示的化合物。
[化41]
Figure 622636DEST_PATH_IMAGE055
式中，
各符号与上述［01］中的定义相同。
作为通式［I-W］的化合物的其它的优选方式，可举出以下通式所示的化合物。
[化42]
Figure 59303DEST_PATH_IMAGE056
式中，
nc30为1至5的整数；和
其它的各符号与上述［01］中的定义相同。
作为通式［I-W］的化合物的其它的优选方式，可举出以下通式所示的化合物。
[化43]
Figure 44576DEST_PATH_IMAGE057
各式中，
Ra2各自独立，选自：
（a）C1-6烷基、
（b）卤素原子、和
（c）-ORA1（式中，RA1为氢原子或C1-6烷基）；
na为0或1至5的整数；和
其它的各符号与上述［01］中的定义相同。
作为通式［I-W］的化合物的其它的优选方式，可举出以下通式所示的化合物。
Figure 292018DEST_PATH_IMAGE058
各式中，
Figure 51158DEST_PATH_IMAGE059
为
Figure 104564DEST_PATH_IMAGE060
，
Ra1为C1-6烷基，和
其它的各符号与上述［01］中的定义相同；和
Figure 882028DEST_PATH_IMAGE061
式中，
Figure 362687DEST_PATH_IMAGE062
为
Figure 842079DEST_PATH_IMAGE063
，
Ra2各自独立，选自：
（a）C1-6烷基、
（b）卤素原子、和
（c）-ORA1（式中，RA1为氢原子或C1-6烷基）；
na为0或1至5的整数；和
其它的各符号与上述［01］中的定义相同。
作为通式［I-W］或［I］的化合物的优选方式，可举出以下通式所示的化合物。
[化44]
Figure 699177DEST_PATH_IMAGE064
[化45]
Figure 331146DEST_PATH_IMAGE065
[化46]
Figure 671123DEST_PATH_IMAGE066
[化47]
[化48]
Figure 49332DEST_PATH_IMAGE068
[化49]
Figure 598125DEST_PATH_IMAGE069
式中，Ra1为C1-6烷基，
[化50]
为
[化51]
Figure 140151DEST_PATH_IMAGE071
，和
其它的各符号与上述［01］中的定义相同。
作为通式［I-W］或［I］的化合物的优选方式，可举出以下通式所示的化合物。
Figure 276734DEST_PATH_IMAGE072
作为通式［I-W］或［I］的化合物的优选方式，可举出以下通式所示的化合物。
Figure 680033DEST_PATH_IMAGE073
此外，作为优选的通式［I-W］或［I］的化合物，可举出下述化合物。
Figure 627392DEST_PATH_IMAGE074
Figure 319404DEST_PATH_IMAGE075
Figure 243367DEST_PATH_IMAGE076
Figure 704435DEST_PATH_IMAGE077
Figure 134280DEST_PATH_IMAGE078
Figure 110326DEST_PATH_IMAGE079
Figure 339444DEST_PATH_IMAGE080
Figure 982915DEST_PATH_IMAGE081
Figure 984686DEST_PATH_IMAGE083
Figure 250451DEST_PATH_IMAGE084
Figure 748429DEST_PATH_IMAGE085
“药学上可接受的盐”，只要是与本发明化合物形成无毒的盐则可以是任意的盐，可举出例如：与无机酸的盐、与有机酸的盐、与无机碱的盐、与有机碱的盐、与氨基酸的盐等。
作为与无机酸的盐，可举出例如，与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等的盐。
作为与有机酸的盐，可举出例如，与草酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
作为与无机碱的盐，可举出例如，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐等。
作为与有机碱的盐，可举出例如，与甲基胺、乙基胺、二乙基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、三（羟基甲基）甲基胺、环己基胺、二环己基胺、N，N’-二苄基乙二胺、胍、吡啶、甲基吡啶、胆碱、辛可宁、葡甲胺等的盐。
作为与氨基酸的盐，可举出例如，与赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的盐。
按照本身公知的方法，通过使通式［I-W］或［I］所示的化合物与无机碱、有机碱、无机酸、有机酸或氨基酸反应，可以得到各种盐。
“溶剂化物”是指溶剂的分子与通式［I-W］或［I］所示的化合物或其药学上可接受的盐进行配位而成的物质，也包含水合物。溶剂化物优选为药学上可接受的溶剂化物。可举出例如，通式［I-W］或［I］所示的化合物或其药学上可接受的盐的水合物、乙醇化物、二甲基亚砜化物等。具体可举出：通式［I-W］或［I］所示的化合物的半水合物、一水合物、二水合物或一乙醇化物、或通式［I-W］或［I］所示的化合物的钠盐的一水合物或二盐酸盐的2/3乙醇化物等。
按照本身公知的方法，可以得到其溶剂化物。
此外，通式［I-W］或［I］所示的化合物中存在各种“异构体”。例如，作为几何异构体存在E型和Z型、或顺式异构体和反式异构体，此外，在存在不对称碳原子时，基于这些不对称碳原子还存在作为立体异构体的镜像异构体和非对映异构体。此外，存在轴不对称时，还存在基于该轴不对称的立体异构体。根据情形可存在互变异构体。所以，本发明的范围中还包含全部这些异构体和它们的混合物。
这里，对于以上述通式［I-W］或［I］的化合物为代表的本说明书记载的通式、化学结构式（特别是几何异构体、或5元环（-Ga-Gb-Gc-Gd-Ge-）α位的不对称碳原子），若未表示特定的异构体立体配置时，对于有可能的几何异构体（顺式异构体和反式异构体）、和立体异构体（S型、R型），则包含全部这些异构体和它们的混合物。
在由起始原料（例如，作为原料的光学活性化合物）、中间体或合成方法推定化学结构的化合物的情形中，则意指该推定的化学结构。
此外，通式［I-W］或［I］所示的化合物可以用1种以上的同位素（例如，3H、14C、35S等）来标记。此外，将通式［I-W］或［I］所示的化合物中任1个或2个以上的1H改变为2H（D）而成的氘变体也包含于通式［I-W］或［I］所示的化合物中。
作为通式［I-W］或［I］所示的化合物或其药学上可接受的盐，优选为实质上经纯化的、通式［I-W］或［I］所示的化合物或其药学上可接受的盐。进一步优选为纯化至80%以上的纯度的、通式［I-W］或［I］所示的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明中，通式［I-W］或［I］所示的化合物的前药也可以成为有用的药剂。“前药”是指具有能够化学地或代谢地分解的基团、且在给予至机体后，通过例如，水解、溶剂解、或在生理条件下发生分解，而复原为原本的化合物，显示原本的药效的本发明化合物的衍生物，也可考虑未利用共价键的复合体和盐。前药用于，例如，口服给药时的吸收改善或对靶点的靶向。作为修饰位点，可举出本发明化合物中的羟基、羧基、氨基、硫醇基等反应性高的官能团。
作为羟基的修饰基，具体可举出：乙酰基、丙酰基、异丁酰基、特戊酰基、棕榈酰基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲基羰基、磺基、丙氨酰基、富马酰基等。此外，可举出钠盐化的3-羧基苯甲酰基、2-羧基乙基羰基等。
作为羧基的修饰基，具体可举出：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、特戊酰基氧基甲基、羧基甲基、二甲基氨基甲基、1-（乙酰基氧基）乙基、1-（乙氧基羰基氧基）乙基、1-（异丙基氧基羰基氧基）乙基、1-（环己基氧基羰基氧基）乙基、（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基、苄基、苯基、邻甲苯基、吗啉代乙基、N，N-二乙基氨基甲酰基甲基、酞基等。
作为氨基的修饰基，具体可举出：叔丁基、二十烷酰基、特戊酰基甲基氧基、丙氨酰基、己基氨基甲酰基、戊基氨基甲酰基、3-甲基硫基-1-（乙酰基氨基）丙基羰基、1-磺基-1-（3-乙氧基-4-羟基苯基）甲基、（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基、（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲氧基羰基、四氢呋喃基、吡咯烷基甲基等。
作为“药物组合物”，可举出1种以上的药物有效成分与1种以上的药学上可接受的载体的混合物，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、锭剂、糖浆剂、乳剂、悬浮剂等口服制剂、或外用剂、栓剂、注射剂、滴眼剂、经鼻剂、经肺剂等非口服制剂。
本发明药物组合物是按照药物制剂技术领域中本身公知的方法，通过将通式［I-W］或［I］所示的化合物或其药学上可接受的盐与至少1种以上的药学上可接受的载体等进行适宜、适量混合等而制造的。该药物组合物中的通式［I-W］或［I］所示的化合物或其药学上可接受的盐的含量根据剂型、给药量等而不同，例如，为组合物整体的0.1至100重量%。优选为0.1至70重量%。
作为该“药学上可接受的载体”，可举出作为制剂原材料所常用的各种有机或无机载体物质，例如可举出，固体制剂中的赋形剂、崩解剂、粘合剂、流化剂、润滑剂等，或液状制剂中的溶剂、溶解助剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、镇痛剂等。进而，根据需要可使用保存剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等添加物。
作为“赋形剂”，可举出例如，乳糖、白糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、结晶纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代度羟丙基纤维素、阿拉伯胶等。
作为“崩解剂”，可举出例如，羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代度羟丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、结晶纤维素等。
作为“粘合剂”，可举出例如，羟丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚维酮、结晶纤维素、白糖、糊精、淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶等。
作为“流化剂”，可举出例如，轻质无水硅酸、硬脂酸镁等。
作为“润滑剂”，可举出例如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石等。
作为“溶剂”，可举出例如，纯水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油等。
作为“溶解助剂”，可举出例如，丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄基酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
作为“悬浮剂”，可举出例如，苯扎氯铵、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙二醇、聚维酮、甲基纤维素、单硬脂酸甘油酯等。
作为“等渗剂”，可举出例如，葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、D-甘露糖醇等。
作为“缓冲剂”，可举出例如，磷酸氢钠、乙酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠等。
作为“镇痛剂”，可举出例如苄醇等。
作为“保存剂”，可举出例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苄醇、脱氢乙酸钠、山梨酸等。
作为“抗氧化剂”，可举出例如，亚硫酸钠、抗坏血酸等。
作为“着色剂”，可举出例如，食用色素（例如：食用红2号或3号、食用黄4号或5号等）、β-胡萝卜素等。
作为“甘味剂”，可举出例如，糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜等。
本发明药物组合物对人自不必说，对人以外的哺乳动物（例如：小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔、猫、狗、猪、牛、马、山羊、猴等）也可以口服或非口服（例如：局部、直肠、静脉给药等）来进行给药。给药量根据给药对象、疾病、症状、剂型、给药途径等而不同，例如，对成人的自身免疫疾病（风湿性关节炎、干癣、炎症性肠疾病、多发性硬化症、和全身性红斑狼疮等）和过敏性疾病的患者（体重：约60kg）进行口服给药时的给药量，以作为有效成分的本发明化合物计，每1天通常为约1mg至1g的范围。上述量可以分1次至数次来给予。
通式［I-W］或［I］所示的化合物或其药学上可接受的盐由于抑制RORγ，因而可用作自身免疫疾病（风湿性关节炎、干癣、炎症性肠疾病（克罗恩氏病和溃疡性结肠炎等）、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直性脊柱炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛和I型糖尿病等）、过敏性疾病（哮喘等）、干眼症、纤维病和代谢性疾病（糖尿病等）的治疗剂或预防剂的有效成分。
“抑制RORγ”意指抑制作为RORγ的功能并使其活性消失或减弱，例如，意指基于后述试验例1的条件，特异性地抑制RORγ的功能。作为“抑制RORγ”，优选为“抑制人RORγ”。
可以将上述通式［I-W］或［I］所示的化合物或其药学上可接受的盐按照药物领域所进行的常规方法单剂使用或与多种其它药剂（以下，也称为并用药剂）组合使用（以下，也称为并用）。
可以将上述通式［I-W］或［I］所示的化合物或其药学上可接受的盐按照药物领域所进行的常规方法单剂使用或与多种其它药剂（以下，也称为并用药剂）组合使用（以下，也称为并用）。
上述通式［I-W］或［I］所示的化合物或其药学上可接受的盐、和并用药剂的给药时期没有限定，相对于给药对象，可以将它们以配合剂的形式给药，也可以将两制剂同时或隔开一定的间隔进行给药。此外，还可以制为下述药物使用，该药物的特征在于，其为包含本发明的药物组合物和并用药剂的试剂盒。并用药剂的给药量可以基于临床上采用的给药量，可根据给药对象、疾病、症状、剂型、给药途径、给药时间、组合等而适宜选择。并用药剂的给药形态没有特别限定，可以将本发明化合物或其盐与并用药剂组合。
作为并用药剂，可举出例如，
（1）自身免疫疾病（风湿性关节炎、干癣、炎症性肠疾病（克罗恩氏病和溃疡性结肠炎等）、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直性脊柱炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛和I型糖尿病等）的治疗剂和/或预防剂
（2）过敏性疾病（哮喘等）的治疗剂和/或预防剂
（3）代谢性疾病（糖尿病等）的治疗剂和/或预防剂
（4）干眼症的治疗剂和/或预防剂
（5）纤维病的治疗剂和/或预防剂
等，可以将它们中1至3种制剂与通式［I-W］或［I］所示的化合物或其药学上可接受的盐组合使用。
作为“自身免疫疾病的治疗剂和/或预防剂”，例如，在风湿性关节炎的情形中，可举出甲氨蝶呤等。在干癣的情形中，可举出环孢霉素A、甲氨蝶呤等。
以下，对本发明的实施中使用的化合物的制造方法的一例进行说明。然而，本发明化合物的制造方法并不受其限定。
即使本制法中没有记载，也可以通过根据需要向官能团引入保护基、并在后续步骤中进行脱保护；将官能团以前体形式在各步骤中进行处理、并在合适的阶段转换为所期望的官能团；改变各制法和步骤的顺序等窍门来高效地实施制造。
此外，在各步骤中，反应后的处理按照通常进行的方法来进行即可，分离纯化可根据需要适宜选择结晶、重结晶、蒸馏、分液、硅胶柱色谱、制备HPLC等惯用的方法、并组合来进行。
应予说明，各化合物的外消旋体在原料・配体・试剂等使用手性化合物时、或者通过混合镜像异构体等，可以得到。
应予说明，在制造方法和实施例中，缩写如下所述。
对甲苯磺酰基（pTs）、
甲磺酰基（Ms）、
叔丁基二甲基甲硅烷基（TBDMS）
叔丁基二苯基甲硅烷基（TBDPS）
三甲基甲硅烷基（TMS）
三乙基甲硅烷基（TES）
三氟甲磺酰氧基（OTf）
叔丁氧基羰基（Boc）
苄基（Bn）
苯基（Ph）
乙酰基（Ac）
正丁基（nBu）
叔丁基（tBu）
异丙基（iPr）
乙基（Et）
甲基（Me）
二异丙基氨基锂（LDA）
二异丁基氢化铝（DIBAL）
1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺　盐酸盐（WSC・HCl）
1-羟基-1H-苯并三唑　一水合物（HOBt・H2O）
四丁基氟化铵（TBAF）
1，8-二氮杂双环［5.4.0］十一碳-7-烯（DBU）
三氟乙酸（TFA）
三氟乙酸酐（TFAA）
1，1，3，3-四甲基二硅氧烷（TMDS）
Dess-Martin试剂（DMP）
六甲基二硅氮烷锂（LHMDS）
4-二甲基氨基吡啶（DMAP）
2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧自由基（TEMPO）
二甲基亚砜（DMSO）
N，N-二甲基甲酰胺（DMF）
四氢呋喃（THF）
N，N-二甲基乙酰胺（DMA）
六甲基磷酸三酰胺（HMPA）。
下述反应式中，
“X”为例如卤素、三氟甲磺酰氧基等离去基团，优选为溴、碘；
“PN1”为胺的保护基。
例如为叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基等，优选为叔丁氧基羰基；
“PO”“PO1”为羟基的保护基。
例如为叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、乙酰基、苄基等，优选为叔丁基二苯基甲硅烷基、苄基；
“PC”为羧基的保护基。
例如为甲基、乙基、叔丁基、苄基等，优选为甲基、叔丁基、苄基；
“AUX-H”为手性助剂。
例如为（R）-4-苄基-2-噁唑烷酮、（S）-4-苄基-2-噁唑烷酮、（R）-4-异丙基-2-噁唑烷酮、（S）-4-异丙基-2-噁唑烷酮、（4S，5R）-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮、（4R，5S）-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮等，优选为（R）-4-苄基-2-噁唑烷酮、（S）-4-苄基-2-噁唑烷酮；
“AUX”为不对称辅助基团；
“Q”为含有硼、锌、锡等的基团，例如，硼酸、二烷氧基硼、卤代锌、三烷基锡等；
各符号与上述［01］中的定义相同。
制造方法1
[化52]
上述制造方法1中的各步骤如下所述进行。
（第1步骤）
在常法的酰胺键生成反应中，通过使化合物［X-01］在溶剂中、在缩合剂的存在下、与［X-02］反应，由此可得到化合物［I］（Rc＝C1-6烷基）。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等极性溶剂等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂是二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺。
作为反应中使用的缩合剂，可举出例如，水溶性碳二亚胺（WSC・HCl：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐）、N，N’-二环己基碳二亚胺（DCC）、二苯基磷酰叠氮化物（DPPA）、羰基二咪唑（CDI）、O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’，-四甲基脲鎓　六氟磷酸盐（HATU）等。根据需要，可以加入1-羟基-1H-苯并三唑一水合物（HOBt・H2O）、4-二甲基氨基吡啶（DMAP）、N，N-二异丙基乙基胺等。本反应中的优选的缩合剂为：水溶性碳二亚胺（WSC・HCl：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐）与1-羟基-1H-苯并三唑一水合物（HOBt・H2O）的混合、或者O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’，-四甲基脲鎓　六氟磷酸盐（HATU）与N，N-二异丙基乙基胺的混合。
反应温度通常为约室温至120℃，优选为约室温至100℃。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
应予说明，在上述酰胺化反应中，可以将化合物［X-01］的羧酸制为用亚硫酰氯、草酰氯等衍生的酰卤（此时可以加入催化量的N，N-二甲基甲酰胺）、或由氯碳酸乙酯等衍生的混合酸酐等，接着与化合物［X-02］反应，由此可得到化合物［I］（Rc＝C1-6烷基）。
（第2步骤）
通过将化合物［I］（Rc＝C1-6烷基）在溶剂中进行酯的水解反应，可以得到化合物［I］（Rc＝氢）。
酯的水解反应可以在通常的条件下进行，例如在碱性条件下或酸性条件下实施。
作为可在碱性条件下使用的碱，可举出例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化碱金属水溶液等。本反应中的优选的碱为氢氧化钠、氢氧化锂的水溶液。
作为可在酸性条件下使用的酸，可举出例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸等。本反应中的优选的酸为盐酸、氢溴酸、三氟乙酸。
作为可在反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；乙酸、水等。本反应中的优选的溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、乙酸、水。
反应温度通常为约0℃至120℃，优选为约室温至100℃。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
制造方法2
下述5元环为异噁唑的情形
[化53]
Figure 290903DEST_PATH_IMAGE088
[化54]
Figure 331802DEST_PATH_IMAGE089
制造方法2A
[化55]
Figure 274350DEST_PATH_IMAGE090
（第1步骤）
使化合物［X-10］在溶剂中、在缩合剂的存在下，与N，O-二甲基羟基胺或其盐酸盐反应，由此可得到化合物［X-11］。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等极性溶剂等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂是二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺。
作为反应中使用的缩合剂，可举出例如，水溶性碳二亚胺（WSC・HCl：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐）、N，N’-二环己基碳二亚胺（DCC）、二苯基磷酰叠氮化物（DPPA）、羰基二咪唑（CDI）等。根据需要，可以加入1-羟基-1H-苯并三唑　一水合物（HOBt・H2O）、4-二甲基氨基吡啶（DMAP）等。本反应中的优选的缩合剂为：水溶性碳二亚胺（WSC・HCl：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐）与1-羟基-1H-苯并三唑　一水合物（HOBt・H2O）的混合、或者水溶性碳二亚胺（WSC・HCl：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐）与4-二甲基氨基吡啶（DMAP）的混合。
反应温度通常为约室温至120℃，优选为约室温至100℃。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
（第2步骤）
使化合物［X-11］在溶剂中、在还原剂的存在下进行反应，由此可得到化合物［X-12］。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿、己烷、四氢呋喃。
作为反应中使用的还原剂，可举出例如，二异丁基氢化铝、氢化锂铝等。本反应中的优选的还原剂为二异丁基氢化铝。
反应温度通常为约-78℃至室温，优选为约-78℃至0℃。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
（第3步骤）
使化合物［X-12］在溶剂中、在四溴化碳与三苯基膦的存在下进行反应，由此可得到化合物［X-13］。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂为甲苯、二氯甲烷、己烷。
反应温度通常为约-30℃至100℃，优选为约0℃至室温。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约30分至1天。
制造方法2B
[化56]
Figure 649968DEST_PATH_IMAGE091
（第1步骤）
使化合物［X-20］在溶剂中、在缩合剂的存在下与［X-21］反应，由此可得到化合物［X-22］。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等极性溶剂等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂是二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺。
作为反应中使用的缩合剂，可举出例如，水溶性碳二亚胺（WSC・HCl：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐）、N，N’-二环己基碳二亚胺（DCC）、二苯基磷酰叠氮化物（DPPA）、羰基二咪唑（CDI）等。根据需要，可以加入1-羟基-1H-苯并三唑　一水合物（HOBt・H2O）、4-二甲基氨基吡啶（DMAP）等。本反应中的优选的缩合剂为：水溶性碳二亚胺（WSC・HCl：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐）与1-羟基-1H-苯并三唑　一水合物（HOBt・H2O）的混合、或者水溶性碳二亚胺（WSC・HCl：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐）与4-二甲基氨基吡啶（DMAP）的混合。
反应温度通常为约室温至120℃，优选为约室温至100℃。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
（第2步骤）
使化合物［X-22］在溶剂中、在碱存在下与［X-23］反应，由此可得到化合物［X-24］。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等极性溶剂等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂为四氢呋喃。
作为反应中使用的碱，可举出例如，六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷锂、二异丙基氨基锂（LDA）等。本反应中的优选的碱为六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷锂。
反应温度通常为约-78℃至50℃，优选为约-78℃至室温。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约30分至1天。
（第3步骤）
将化合物［X-24］在溶剂中除去保护基PO1，由此可得到化合物［X-25］。
保护基PO1为苄基时，在常压或中压（例如，3atm）下进行催化氢化反应，由此可将保护基除去。
作为用于催化氢化反应的催化剂，可举出例如，钯-活性碳、氢氧化钯、雷尼镍等。本反应中的优选的催化剂为钯-活性碳、氢氧化钯。
作为催化氢化反应中使用的溶剂，可举出例如，甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇系溶剂；乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；乙酸、水等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃。
反应温度通常为约室温至100℃，优选为约室温至80℃。
反应时间通常为约30分至7天，优选为约1小时至5天。
（第4步骤）
将化合物［X-25］在溶剂中导入保护基PO，由此可得到化合物［X-26］。
保护基PO为甲硅烷基时，通过在碱存在下使用甲硅烷基化试剂可得到［X-26］。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等极性溶剂等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
作为反应中使用的碱，可举出例如，三乙基胺、吡啶、咪唑等。本反应中的优选的碱为咪唑。
作为反应中使用的甲硅烷基化试剂，可举出例如，叔丁基氯二苯基硅烷、叔丁基氯二甲基硅烷、三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯等。本反应中的优选的甲硅烷基化试剂为叔丁基氯二苯基硅烷。
反应温度通常为约室温至100℃，优选为约室温至80℃。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
（第5步骤）
将化合物［X-26］在溶剂中进行水解反应，由此可得到化合物［X-27］。
水解反应可在通常的条件下进行，例如，在碱性条件下或酸性条件下实施。
作为可在碱性条件下使用的碱，可举出例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化碱金属水溶液；过氧化锂、过氧化钾、过氧化钠等无机过氧化物等。本反应中的优选的碱为过氧化锂。
作为可在酸性条件下使用的酸，可举出例如，盐酸、乙酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸一水合物等。本反应中的优选的酸为盐酸、乙酸、对甲苯磺酸一水合物。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等极性溶剂；乙酸、水等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂为四氢呋喃、水。
反应温度通常为约-30℃至80℃，优选为约0℃至室温。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约30分至1天。
（第6步骤）
使化合物［X-27］在溶剂中、在缩合剂的存在下，与N，O-二甲基羟基胺或其盐酸盐反应，由此可得到化合物［X-28］。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等极性溶剂等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂是二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺。
作为反应中使用的缩合剂，可举出例如，水溶性碳二亚胺（WSC・HCl：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐）、N，N’-二环己基碳二亚胺（DCC）、二苯基磷酰叠氮化物（DPPA）、羰基二咪唑（CDI）等。根据需要，可以加入1-羟基-1H-苯并三唑　一水合物（HOBt・H2O）、4-二甲基氨基吡啶（DMAP）等。本反应中的优选的缩合剂为：水溶性碳二亚胺（WSC・HCl：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐）与1-羟基-1H-苯并三唑　一水合物（HOBt・H2O）的混合、或者水溶性碳二亚胺（WSC・HCl：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐）与4-二甲基氨基吡啶（DMAP）的混合。
反应温度通常为约室温至120℃，优选为约室温至100℃。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
制造方法2C
[化57]
Figure 70585DEST_PATH_IMAGE092
（第1步骤）
使化合物［X-28］在溶剂中、在碱的存在下与化合物［X-13］反应，由此可得到化合物［X-30］。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、己烷。
作为反应中使用的碱，可举出例如，丁基锂、甲基锂、乙基溴化镁、二异丙基氨基锂（LDA）等。本反应中的优选的碱为丁基锂、二异丙基氨基锂（LDA）。
反应温度通常为约-78℃至50℃，优选为约-78℃至室温。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
（第2步骤）
使化合物［X-30］在溶剂中与O-甲基羟基胺或其盐酸盐反应，由此可得到化合物［X-31］。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，甲醇、乙醇、异丙醇等醇系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等极性溶剂；水、吡啶等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂为甲醇、乙醇、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、己烷。
反应温度通常为约-10℃至50℃，优选为约0℃至室温。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
（第3步骤）
将化合物［X-31］在溶剂中、在卤素或有机卤化物的存在下进行环化反应，由此可得到化合物［X-32］。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等极性溶剂等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂为乙腈、二氯甲烷。
作为反应中使用的卤素或有机卤化物，可举出例如，溴、碘、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、一氯化碘等。本反应中的优选的卤素或有机卤化物为碘、一氯化碘。
反应温度通常为约-10℃至50℃，优选为约0℃至室温。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约30分至1天。
（第4步骤）
使化合物［X-32］在溶剂中、在金属催化剂存在下与化合物［X-33］反应，由此可得到化合物［X-34］。
化合物［X-33］为烷基（芳基）硼酸时，硼酸部分为硼酸本身或硼酸酯，优选为硼酸酯。此外，化合物［X-33］也可以使用烷基（芳基）锌试剂或烷基（芳基）镁试剂等。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等极性溶剂；水等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
作为反应中使用的金属催化剂，可举出例如，双（三苯基膦）钯（II）二氯化物、1，1’-双（二苯基膦基）二茂铁-钯（II）二氯化物等含钯的金属催化剂，优选为双（三苯基膦）钯（II）二氯化物。此外，还可举出｛1，2-双（二苯基膦基）乙烷｝二氯化镍（II）、乙酰丙酮镍（II）　等含镍的金属催化剂、或氯化铁（III）等含铁的金属催化剂等。
此外，根据需要可以加入碱或无机盐。作为反应中使用的碱或无机盐，可举出例如，磷酸三钾等磷酸碱金属；碳酸钠、碳酸钾等碳酸碱金属；乙酸钠等乙酸碱金属；氟化铯等氟化物盐等，优选为磷酸三钾。
反应温度通常为约-10℃至150℃，优选为约0℃至100℃。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
（第5步骤）
将化合物［X-34］在溶剂中、在四丁基氟化铵（TBAF）存在下除去保护基PO，由此可得到化合物［X-35］。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇系溶剂；乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等极性溶剂；乙酸、水等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸、水。
反应温度通常为约-10℃至150℃，优选为约0℃至80℃。
反应时间通常为约30分至5天，优选为约1小时至3天。
（第6步骤）
使化合物［X-35］在溶剂中、在氧化剂的存在下进行反应，由此可得到化合物［X-36］。
作为反应中使用的氧化剂，可举出例如，2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧自由基（TEMPO）、高锰酸钾、过氧化氢水、重铬酸吡啶鎓、氧化铬等。本反应中的优选的氧化剂为2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧自由基（TEMPO）。
此外，也可从化合物［X-35］起，经由醛而以2阶段来得到化合物［X-36］。此时使用的氧化剂可举出例如，重铬酸吡啶鎓（PDC）、氯铬酸吡啶鎓（PCC）、经草酰氯等活化的二甲基亚砜（DMSO）、Dess-Martin试剂、亚氯酸钠等。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等极性溶剂；水等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、水。
反应温度通常为约-10℃至150℃，优选为约0℃至80℃。
反应时间通常为约30分至5天，优选为约1小时至3天。
（第7步骤）
在常法的酰胺键生成反应中，通过使化合物［X-36］在溶剂中、在缩合剂的存在下与［X-37］反应，由此可得到化合物［X-38］（Rc＝C1-6烷基）。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等极性溶剂等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂是二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺。
作为反应中使用的缩合剂，可举出例如，水溶性碳二亚胺（WSC・HCl：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐）、N，N’-二环己基碳二亚胺（DCC）、二苯基磷酰叠氮化物（DPPA）、羰基二咪唑（CDI）、O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’，-四甲基脲鎓　六氟磷酸盐（HATU）等。根据需要，可以加入1-羟基-1H-苯并三唑一水合物（HOBt・H2O）、4-二甲基氨基吡啶（DMAP）、N，N-二异丙基乙基胺等。本反应中的优选的缩合剂为：水溶性碳二亚胺（WSC・HCl：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐）与1-羟基-1H-苯并三唑一水合物（HOBt・H2O）的混合、或者O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’，-四甲基脲鎓　六氟磷酸盐（HATU）与N，N-二异丙基乙基胺的混合。
反应温度通常为约室温至120℃，优选为约室温至100℃。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
（第8步骤）
将化合物［X-38］（Rc＝C1-6烷基）在溶剂中进行酯的水解反应，由此可得到化合物［I］（Rc＝氢）。
酯的水解反应可以在通常的条件下进行，例如，在碱性条件下或酸性条件下实施。
作为可在碱性条件下使用的碱，可举出例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化碱金属水溶液等。本反应中的优选的碱为氢氧化钠、氢氧化锂的水溶液。
作为可在酸性条件下使用的酸，可举出例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸等。本反应中的优选的酸为盐酸、氢溴酸、三氟乙酸。
作为可在反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；乙酸、水等极性溶剂等。本反应中的优选的溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、乙酸、水。
反应温度通常为约0℃至120℃，优选为约室温至100℃。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
应予说明，也可以使用［X-21］的外消旋体来实施制造方法2B第1步骤。此时，作为终产物得到的化合物［I］（Rc＝氢）成为外消旋体。
制造方法3
下述5元环为异噁唑的情形
[化58]
Figure 730105DEST_PATH_IMAGE093
Yc＝单键　亚烷基的情形
[化59]
制造方法3A
[化60]
Figure 503206DEST_PATH_IMAGE095
可通过与上述制造方法2A相同的方法来进行。
制造方法3B
[化61]
Figure 665197DEST_PATH_IMAGE096
（第1步骤）
使化合物［X-40］在溶剂中、在碱的存在下与苄基卤反应，由此可得到化合物［X-41］。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂为甲苯。
作为反应使用的碱，可举出例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化碱金属水溶液等。本反应中的优选的碱为氢氧化钾。
反应温度通常为约室温至180℃，优选为约室温至150℃。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
（第2步骤）
使化合物［X-41］在溶剂中、在缩合剂的存在下与［X-42］反应，由此可得到化合物［X-43］。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等极性溶剂等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂是二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺。
作为反应中使用的缩合剂，可举出例如，水溶性碳二亚胺（WSC・HCl：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐）、N，N’-二环己基碳二亚胺（DCC）、二苯基磷酰叠氮化物（DPPA）、羰基二咪唑（CDI）等。根据需要，可以加入1-羟基-1H-苯并三唑　一水合物（HOBt・H2O）、4-二甲基氨基吡啶（DMAP）等。本反应中的优选的缩合剂为：水溶性碳二亚胺（WSC・HCl：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐）与1-羟基-1H-苯并三唑　一水合物（HOBt・H2O）的混合、或者水溶性碳二亚胺（WSC・HCl：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐）与4-二甲基氨基吡啶（DMAP）的混合。
反应温度通常为约室温至120℃，优选为约室温至100℃。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
（第3步骤）
使化合物［X-43］在溶剂中、在碱存在下与［X-44］反应，由此可得到化合物［X-45］。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等极性溶剂等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂为四氢呋喃。
作为反应中使用的碱，可举出例如，六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷锂、二异丙基氨基锂（LDA）等。本反应中的优选的碱为六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷锂。
反应温度通常为约-78℃至50℃，优选为约-78℃至室温。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约30分至1天。
（第4步骤）
将化合物［X-45］在溶剂中进行水解反应，由此可得到化合物［X-46］。
水解反应可在通常的条件下进行，例如，在碱性条件下或酸性条件下实施。
作为可在碱性条件下使用的碱，可举出例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化碱金属水溶液；过氧化锂、过氧化钾、过氧化钠等无机过氧化物等。本反应中的优选的碱为过氧化锂。
作为可在酸性条件下使用的酸，可举出例如，盐酸、乙酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸一水合物等。本反应中的优选的酸为盐酸、乙酸、对甲苯磺酸一水合物。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等极性溶剂；乙酸、水等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂为四氢呋喃、水。
反应温度通常为约-30℃至80℃，优选为约0℃至室温。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约30分至1天。
（第5步骤）
使化合物［X-46］在溶剂中、在缩合剂的存在下，与N，O-二甲基羟基胺或其盐酸盐反应，由此可得到化合物［X-47］。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等极性溶剂等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂是二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺。
作为反应中使用的缩合剂，可举出例如，水溶性碳二亚胺（WSC・HCl：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐）、N，N’-二环己基碳二亚胺（DCC）、二苯基磷酰叠氮化物（DPPA）、羰基二咪唑（CDI）等。根据需要，可以加入1-羟基-1H-苯并三唑　一水合物（HOBt・H2O）、4-二甲基氨基吡啶（DMAP）等。本反应中的优选的缩合剂为：水溶性碳二亚胺（WSC・HCl：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐）与1-羟基-1H-苯并三唑　一水合物（HOBt・H2O）的混合、或者水溶性碳二亚胺（WSC・HCl：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐）与4-二甲基氨基吡啶（DMAP）的混合。
反应温度通常为约室温至120℃，优选为约室温至100℃。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
制造方法3C
[化62]
（第1步骤）
使化合物［X-47］在溶剂中、在碱的存在下与化合物［X-13］反应，由此可得到化合物［X-50］。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、己烷。
作为反应中使用的碱，可举出例如，丁基锂、甲基锂、乙基溴化镁、二异丙基氨基锂（LDA）等。本反应中的优选的碱为丁基锂、二异丙基氨基锂（LDA）。
反应温度通常为约-78℃至50℃，优选为约-78℃至室温。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
（第2步骤）
使化合物［X-50］在溶剂中与O-甲基羟基胺或其盐酸盐反应，由此可得到化合物［X-51］。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，甲醇、乙醇、异丙醇等醇系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等极性溶剂；水、吡啶等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂为甲醇、乙醇、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、己烷。
反应温度通常为约-10℃至50℃，优选为约0℃至室温。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
（第3步骤）
将化合物［X-51］在溶剂中、在卤素或有机卤化物的存在下进行环化反应，由此可得到化合物［X-52］。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等极性溶剂等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂为乙腈、二氯甲烷。
作为反应中使用的卤素或有机卤化物，可举出例如，溴、碘、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、一氯化碘等。本反应中的优选的卤素或卤化物为碘、一氯化碘。
反应温度通常为约-10℃至50℃，优选为约0℃至室温。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约30分至1天。
（第4步骤）
使化合物［X-52］在溶剂中、在金属催化剂存在下与化合物［X-53］反应，由此可得到化合物［X-54］。
化合物［X-53］为烷基（芳基）硼酸时，硼酸部分为硼酸本身或硼酸酯，优选为硼酸酯。此外，化合物［X-53］也可以使用烷基（芳基）锌试剂或烷基（芳基）镁试剂等。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等极性溶剂；水等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
作为反应中使用的金属催化剂，可举出例如，双（三苯基膦）钯（II）二氯化物、1，1’-双（二苯基膦基）二茂铁-钯（II）二氯化物等含钯的金属催化剂，优选为双（三苯基膦）钯（II）二氯化物。此外，还可举出｛1，2-双（二苯基膦基）乙烷｝二氯化镍（II）、乙酰丙酮镍（II）　等含镍的金属催化剂、或氯化铁（III）等含铁的金属催化剂等。
此外，根据需要可以加入碱或无机盐。作为反应中使用的碱或无机盐，可举出例如，磷酸三钾等磷酸碱金属；碳酸钠、碳酸钾等碳酸碱金属；乙酸钠等乙酸碱金属；氟化铯等氟化物盐等，优选为氟化铯、磷酸三钾。
反应温度通常为约-10℃至150℃，优选为约0℃至100℃。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
（第5步骤）
将化合物［X-54］在溶剂中除去保护基PO，由此可得到化合物［X-55］。
保护基PO为苄基时，在常压或中压（例如，3atm）下进行催化氢化反应，由此可将保护基除去。
作为反应中使用的催化剂，可举出例如，钯-活性碳、氢氧化钯、雷尼镍等。本反应中的优选的催化剂为钯-活性碳、氢氧化钯。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇系溶剂；乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；乙酸、水等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃。
反应温度通常为约室温至100℃，优选为约室温至80℃。
反应时间通常为约30分至7天，优选为约1小时至5天。
（第6步骤）
使化合物［X-55］在溶剂中、在氧化剂的存在下进行反应，由此可得到化合物［X-56］。
作为反应中使用的氧化剂，可举出例如，2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧自由基（TEMPO）、高锰酸钾、过氧化氢水、重铬酸吡啶鎓、氧化铬等。本反应中的优选的氧化剂为2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧自由基（TEMPO）。
此外，也可从化合物［X-55］起，经由醛而以2阶段来得到化合物［X-56］。此时使用的氧化剂可举出例如，重铬酸吡啶鎓（PDC）、氯铬酸吡啶鎓（PCC）、经草酰氯等活化的二甲基亚砜（DMSO）、Dess-Martin试剂、亚氯酸钠等。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；水等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、水。
反应温度通常为约-10℃至150℃，优选为约0℃至80℃。
反应时间通常为约30分至5天，优选为约1小时至3天。
（第7步骤）
使化合物［X-56］在溶剂中、在碱的存在下进行烷基化反应，由此可得到化合物［X-57］。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等极性溶剂等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、乙腈。
作为反应中使用的碱，可举出例如，碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等。本反应中的优选的碱为碳酸钾、碳酸钠。
作为反应中使用的烷基化试剂，可举出例如，甲基碘、乙基碘等。本反应中的优选的烷基化试剂为甲基碘。
反应温度通常为约室温至120℃，优选为约室温至100℃。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
此外，化合物［X-57］也可通过在缩合剂的存在下与醇反应、或者与三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应来得到。
（第8步骤）
将化合物［X-57］在溶剂中、在酸性条件下进行酯的水解反应，由此可得到化合物［X-58］。
作为反应中使用的酸，可举出例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸等。本反应中的优选的酸为盐酸、氢溴酸、三氟乙酸。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；乙酸、水等极性溶剂等。本反应中的优选的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、乙酸、水。
反应温度通常为约0℃至120℃，优选为约室温至100℃。
反应时间通常为约10分至3天，优选为约30分钟至1天。
（第9步骤）
在常法的酰胺键生成反应中，通过使化合物［X-58］在溶剂中、在缩合剂的存在下与［X-59］反应，可得到化合物［X-60］（Rc＝C1-6烷基）。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等极性溶剂等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂是二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺。
作为反应中使用的缩合剂，可举出，水溶性碳二亚胺（WSC・HCl：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐）、N，N’-二环己基碳二亚胺（DCC）、二苯基磷酰叠氮化物（DPPA）、羰基二咪唑（CDI）、O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’，-四甲基脲鎓　六氟磷酸盐（HATU）等。根据需要，可以加入1-羟基-1H-苯并三唑一水合物（HOBt・H2O）、4-二甲基氨基吡啶（DMAP）、N，N-二异丙基乙基胺等。本反应中的优选的缩合剂为：水溶性碳二亚胺（WSC・HCl：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐）与1-羟基-1H-苯并三唑一水合物（HOBt・H2O）的混合、或者O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’，-四甲基脲鎓　六氟磷酸盐（HATU）与N，N-二异丙基乙基胺的混合。
反应温度通常为约室温至120℃，优选为约室温至100℃。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
（第10步骤）
将化合物［X-60］（Rc＝C1-6烷基）在溶剂中进行酯的水解反应，由此可得到化合物［I］（Rc＝氢）。
酯的水解反应可以在通常的条件下进行，例如，在碱性条件下或酸性条件下实施。
作为可在碱性条件下使用的碱，可举出例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化碱金属水溶液等。本反应中的优选的碱为氢氧化钠、氢氧化锂的水溶液。
作为可在酸性条件下使用的酸，可举出例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸等。本反应中的优选的酸为盐酸、氢溴酸、三氟乙酸。
作为可在反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；乙酸、水等极性溶剂等。本反应中的优选的溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、乙酸、水。
反应温度通常为约0℃至120℃，优选为约室温至100℃。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
应予说明，也可以使用［X-42］的外消旋体来实施制造方法3B第2步骤。此时，作为终产物得到的化合物［I］（Rc＝氢）成为外消旋体。
制造方法4
下述5元环为三唑的情形
[化63]
[化64]
Figure 365848DEST_PATH_IMAGE099
制造方法4A
[化65]
Figure 128268DEST_PATH_IMAGE100
应予说明，制造方法4A的一例如下所述。
[化66]
Figure 247533DEST_PATH_IMAGE101
（第1步骤）
使化合物［X-70］在溶剂中、在碱存在下与二苯基磷酸叠氮化物（DPPA）和醇反应，由此可得到化合物［X-71］。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等极性溶剂等。本反应中的优选的溶剂为叔丁醇、甲苯、四氢呋喃。
作为反应中使用的碱，可举出例如，三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺、吡啶等有机碱等。本反应中的优选的碱为三乙基胺。
作为反应中使用的醇，可举出例如，甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、苄醇等。本反应中的优选的醇为叔丁醇。
反应温度通常为约0℃至150℃，优选为约室温至100℃。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
（第2步骤）
将化合物［X-71］在溶剂中、在酸存在下除去保护基PN1，由此可得到化合物［X-72］。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，甲醇、乙醇、异丙醇等醇系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等极性溶剂；乙酸、水等。本反应中的优选的溶剂为乙酸乙酯、二噁烷。
作为反应中使用的酸，可举出例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸等。本反应中的优选的酸为盐酸、三氟乙酸。
反应温度通常为约0℃至150℃，优选为约室温至100℃。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
（第3步骤）
使化合物［X-72］在溶剂中、在碱存在下与咪唑-1-磺酰基叠氮化物盐酸盐反应，由此可得到化合物［X-73］。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，甲醇、乙醇、异丙醇等醇系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等极性溶剂等。本反应中的优选的溶剂为甲醇。
作为反应中使用的碱，可举出例如，碳酸钾、碳酸钠等。本反应中的优选的碱为碳酸钾。
反应温度通常为约0℃至150℃，优选为约室温至100℃。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
制造方法4B
[化67]
Figure 702785DEST_PATH_IMAGE102
应予说明，制造方法4B中，第7步骤和第8步骤的一例如下所述。
[化68]
Figure 789559DEST_PATH_IMAGE103
（第1步骤）
使化合物［X-80］在溶剂中、在缩合剂的存在下与［X-81］反应，由此可得到化合物［X-82］。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等极性溶剂等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂是二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺。
作为反应中使用的缩合剂，可举出例如，水溶性碳二亚胺（WSC・HCl：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐）、N，N’-二环己基碳二亚胺（DCC）、二苯基磷酰叠氮化物（DPPA）、羰基二咪唑（CDI）等。根据需要，可以加入1-羟基-1H-苯并三唑　一水合物（HOBt・H2O）、4-二甲基氨基吡啶（DMAP）等。本反应中的优选的缩合剂为：水溶性碳二亚胺（WSC・HCl：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐）与1-羟基-1H-苯并三唑　一水合物（HOBt・H2O）的混合、或者水溶性碳二亚胺（WSC・HCl：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐）与4-二甲基氨基吡啶（DMAP）的混合。
反应温度通常为约室温至120℃，优选为约室温至100℃。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
（第2步骤）
使化合物［X-82］在溶剂中、在碱存在下与［X-83］反应，由此可得到化合物［X-84］。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等极性溶剂等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂为四氢呋喃。
作为反应中使用的碱，可举出例如，六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷锂、二异丙基氨基锂（LDA）等。本反应中的优选的碱为六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷锂。
反应温度通常为约-78℃至50℃，优选为约-78℃至室温。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约30分至1天。
（第3步骤）
将化合物［X-84］在溶剂中除去保护基PO1，由此可得到化合物［X-85］。
保护基PO1为苄基时，在常压或中压（例如，3atm）下进行催化氢化反应，由此可将保护基除去。
作为用于催化氢化反应的催化剂，可举出例如，钯-活性碳、氢氧化钯、雷尼镍等。本反应中的优选的催化剂为钯-活性碳、氢氧化钯。
作为催化氢化反应中使用的溶剂，可举出例如，甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇系溶剂；乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；乙酸、水等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃。
反应温度通常为约室温至100℃，优选为约室温至80℃。
反应时间通常为约30分至7天，优选为约1小时至5天。
（第4步骤）
将化合物［X-85］在溶剂中导入保护基PO，由此可得到化合物［X-86］。
保护基PO为甲硅烷基时，通过在碱存在下使用甲硅烷基化试剂可得到［X-86］。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等极性溶剂等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
作为反应中使用的碱，可举出例如，三乙基胺、吡啶、咪唑等。本反应中的优选的碱为咪唑。
作为反应中使用的甲硅烷基化试剂，可举出例如，叔丁基氯二苯基硅烷、叔丁基氯二甲基硅烷、三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯等。本反应中的优选的甲硅烷基化试剂为叔丁基氯二苯基硅烷。
反应温度通常为约室温至100℃，优选为约室温至80℃。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
（第5步骤）
将化合物［X-86］在溶剂中进行水解反应，由此可得到化合物［X-87］。
水解反应可在通常的条件下进行，例如，在碱性条件下或酸性条件下实施。
作为可在碱性条件下使用的碱，可举出例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化碱金属水溶液；过氧化锂、过氧化钾、过氧化钠等无机过氧化物等。本反应中的优选的碱为过氧化锂。
作为可在酸性条件下使用的酸，可举出例如，盐酸、乙酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸一水合物等。本反应中的优选的酸为盐酸、乙酸、对甲苯磺酸一水合物。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等极性溶剂；乙酸、水等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂为四氢呋喃、水。
反应温度通常为约-30℃至80℃，优选为约0℃至室温。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约30分至1天。
（第6步骤）
使化合物［X-87］在溶剂中、在缩合剂的存在下，与N，O-二甲基羟基胺或其盐酸盐反应，由此可得到化合物［X-88］。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等极性溶剂等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂是二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺。
作为反应中使用的缩合剂，可举出例如，水溶性碳二亚胺（WSC・HCl：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐）、N，N’-二环己基碳二亚胺（DCC）、二苯基磷酰叠氮化物（DPPA）、羰基二咪唑（CDI）等。根据需要，可以加入1-羟基-1H-苯并三唑　一水合物（HOBt・H2O）、4-二甲基氨基吡啶（DMAP）等。本反应中的优选的缩合剂为：水溶性碳二亚胺（WSC・HCl：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐）与1-羟基-1H-苯并三唑　一水合物（HOBt・H2O）的混合、或者水溶性碳二亚胺（WSC・HCl：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐）与4-二甲基氨基吡啶（DMAP）的混合。
反应温度通常为约室温至120℃，优选为约室温至100℃。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
（第7步骤）
使化合物［X-88］在溶剂中、在还原剂的存在下进行反应，由此可得到化合物［X-89］。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿、己烷、四氢呋喃。
作为反应中使用的还原剂，可举出例如，二异丁基氢化铝、氢化锂铝等。本反应中的优选的还原剂为二异丁基氢化铝。
反应温度通常为约-78℃至室温，优选为约-78℃至0℃。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
（第8步骤）
使化合物［X-89］在溶剂中与（1-重氮基-2-氧代丙基）膦酸二甲酯反应，由此可得到化合物［X-90］。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等极性溶剂等。本反应中的优选的溶剂为甲醇。
反应温度通常为约0℃至150℃，优选为约室温至100℃。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
制造方法4C
[化69]
Figure 355669DEST_PATH_IMAGE104
应予说明，制造方法4A的一例如下所述。
[化70]
Figure 329442DEST_PATH_IMAGE105
（第1步骤）
使化合物［X-90］在溶剂中与化合物［X-73］反应，由此可得到化合物［X-100］。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等极性溶剂等。本反应中的优选的溶剂为四氢呋喃。
反应温度通常为约0℃至150℃，优选为约室温至100℃。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
（第2步骤）
使化合物［X-100］在溶剂中、在金属催化剂存在下与化合物［X-101］反应，由此可得到化合物［X-102］。
化合物［X-101］为烷基（芳基）硼酸时，硼酸部分为硼酸本身或硼酸酯，优选为硼酸酯。此外，化合物［X-101］也可以使用烷基（芳基）锌试剂或烷基（芳基）镁试剂等。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等极性溶剂；水等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
作为反应中使用的金属催化剂，可举出例如，双（三苯基膦）钯（II）二氯化物、1，1’-双（二苯基膦基）二茂铁-钯（II）二氯化物等含钯的金属催化剂，优选为双（三苯基膦）钯（II）二氯化物。此外，还可举出｛1，2-双（二苯基膦基）乙烷｝二氯化镍（II）、乙酰丙酮镍（II）　等含镍的金属催化剂、或氯化铁（III）等含铁的金属催化剂等。
此外，根据需要可以加入碱或无机盐。作为反应中使用的碱或无机盐，可举出例如，磷酸三钾等磷酸碱金属；碳酸钠、碳酸钾等碳酸碱金属；乙酸钠等乙酸碱金属；氟化铯等氟化物盐等，优选为磷酸三钾。
反应温度通常为约-10℃至150℃，优选为约0℃至100℃。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
（第3步骤）
将化合物［X-102］在溶剂中、在四丁基氟化铵（TBAF）存在下除去保护基，由此可得到化合物［X-103］。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇系溶剂；乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等极性溶剂等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂为四氢呋喃。
反应温度通常为约-10℃至150℃，优选为约0℃至80℃。
反应时间通常为约30分至5天，优选为约1小时至3天。
（第4步骤）
使化合物［X-103］在溶剂中、在氧化剂的存在下进行反应，由此可得到化合物［X-104］。
作为反应中使用的氧化剂，可举出例如，2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧自由基（TEMPO）、高锰酸钾、过氧化氢水、重铬酸吡啶鎓、氧化铬等。本反应中的优选的氧化剂为2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧自由基（TEMPO）。
此外，也可从化合物［X-103］起，经由醛而以2阶段来得到化合物［X-104］。此时使用的氧化剂可举出例如，重铬酸吡啶鎓（PDC）、氯铬酸吡啶鎓（PCC）、经草酰氯等活化的二甲基亚砜（DMSO）、Dess-Martin试剂、亚氯酸钠等。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等极性溶剂；水等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、水。
反应温度通常为约-10℃至150℃，优选为约0℃至80℃。
反应时间通常为约30分至5天，优选为约1小时至3天。
（第5步骤）
在常法的酰胺键生成反应中，通过使化合物［X-104］在溶剂中、在缩合剂的存在下与［X-105］反应，可得到化合物［X-106］（Rc＝C1-6烷基）。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等极性溶剂等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂是二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺。
作为反应中使用的缩合剂，可举出例如，水溶性碳二亚胺（WSC・HCl：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐）、N，N’-二环己基碳二亚胺（DCC）、二苯基磷酰叠氮化物（DPPA）、羰基二咪唑（CDI）、O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’，-四甲基脲鎓　六氟磷酸盐（HATU）等。根据需要，可以加入1-羟基-1H-苯并三唑一水合物（HOBt・H2O）、4-二甲基氨基吡啶（DMAP）、N，N-二异丙基乙基胺等。本反应中的优选的缩合剂为：水溶性碳二亚胺（WSC・HCl：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐）与1-羟基-1H-苯并三唑一水合物（HOBt・H2O）的混合、或者O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’，-四甲基脲鎓　六氟磷酸盐（HATU）与N，N-二异丙基乙基胺的混合。
反应温度通常为约室温至120℃，优选为约室温至100℃。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
（第6步骤）
将化合物［X-106］（Rc＝C1-6烷基）在溶剂中进行酯的水解反应，由此可得到化合物［I］（Rc＝氢）。
酯的水解反应可以在通常的条件下进行，例如，在碱性条件下或酸性条件下实施。
作为可在碱性条件下使用的碱，可举出例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化碱金属水溶液等。本反应中的优选的碱为氢氧化钠、氢氧化锂的水溶液。
作为可在酸性条件下使用的酸，可举出例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸等。本反应中的优选的酸为盐酸、氢溴酸、三氟乙酸。
作为可在反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；乙酸、水等极性溶剂等。本反应中的优选的溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、乙酸、水。
反应温度通常为约0℃至120℃，优选为约室温至100℃。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
应予说明，也可以使用［X-81］的外消旋体来实施制造方法4B第1步骤。此时，作为终产物得到的化合物［I］（Rc＝氢）成为外消旋体。
制造方法5
Ra为下述方式，且环U为环丁烷环的情形
[化71]
Figure 955595DEST_PATH_IMAGE106
[化72]
Figure 342714DEST_PATH_IMAGE107
（第1步骤）
使化合物［X-190］在溶剂中、在缩合剂的存在下与哌啶进行酰胺化反应，由此可得到化合物［X-191］。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等极性溶剂等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂是二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺。
作为反应中使用的缩合剂，可举出例如，水溶性碳二亚胺（WSC・HCl：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐）、N，N’-二环己基碳二亚胺（DCC）、二苯基磷酰叠氮化物（DPPA）、羰基二咪唑（CDI）等。根据需要，可以加入1-羟基-1H-苯并三唑　一水合物（HOBt・H2O）、4-二甲基氨基吡啶（DMAP）等。本反应中的优选的缩合剂为：水溶性碳二亚胺（WSC・HCl：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐）与1-羟基-1H-苯并三唑　一水合物（HOBt・H2O）的混合、或者水溶性碳二亚胺（WSC・HCl：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐）与4-二甲基氨基吡啶（DMAP）的混合。
反应温度通常为约室温至120℃，优选为约室温至100℃。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
（第2步骤）
使化合物［X-191］在溶剂中、在（Ph3P）IrCl（CO）存在下与1，1，3，3-四甲基二硅氧烷反应，由此可得到化合物［X-192］。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；乙腈等极性溶剂等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂为甲苯。
反应温度通常为约0℃至120℃，优选为约室温至100℃。
反应时间通常为约30分至2天，优选为约30分钟至1天。
（第3步骤）
使化合物［X-192］在溶剂中与丙烯酸乙酯反应，由此可得到化合物［X-193］。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，苯、甲苯、二甲苯、己烷等烃系溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮等极性溶剂等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂为乙腈。
反应温度通常为约室温至150℃，优选为约室温至120℃。
反应时间通常为约30分至2天，优选为约1小时至1天。
（第4步骤）
将化合物［X-193］的氨基用对甲苯磺酸等季铵化后、在碱的存在下进行反应，由此可得到化合物［X-194］。
作为反应使用的碱，可举出例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化碱金属水溶液等。本反应中的优选的碱为氢氧化钾水溶液。
反应温度通常为约室温至150℃，优选为约室温至120℃。
反应时间通常为约30分至2天，优选为约1小时至1天。
（第5A步骤）
将化合物［X-194］在溶剂中、在常压或中压（例如，3atm）下进行催化氢化反应，由此可得到3位取代环丁烷甲酸［X-200A］。
作为催化氢化反应中使用的催化剂，可举出例如，钯-活性碳、铑-活性碳、氢氧化钯、雷尼镍等。本反应中的优选的催化剂为钯-活性碳、铑-活性碳。
作为催化氢化反应中使用的溶剂，可举出例如，甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇系溶剂；乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；乙酸、水等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂为甲醇、四氢呋喃。
反应温度通常为约室温至100℃，优选为约室温至80℃。
反应时间通常为约30分至7天，优选为约1小时至5天。
（第5B步骤）
将化合物［X-194］在溶剂中、在盐酸存在下进行使用锌的还原反应，由此可得到3位取代环丁烷甲酸［X-200B］。
应予说明，［X-200B］是［X-200A］的立体异构体（顺式-反式异构体）。
作为反应中使用的溶剂，可举出例如，二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚系溶剂；乙酸、水等，它们可以单独使用或2种以上混合使用。本反应中的优选的溶剂为四氢呋喃、水。
反应温度通常为约室温至150℃，优选为约室温至120℃。
反应时间通常为约30分至3天，优选为约1小时至1天。
在制造方法2，3，4中，将通过上述制造方法5得到的［X-200A］或［X-200B］用作羧酸化合物［X-10］等，由此可以得到“Ra”为下述方式的化合物［I］。
[化73]
Figure 135352DEST_PATH_IMAGE108
[化74]
Figure 291527DEST_PATH_IMAGE109
上述制造方法6中的各步骤如下所述进行。
（第1步骤）
在常法的酰胺键生成反应中，通过使化合物［X-01］在溶剂中、在缩合剂的存在下、与［X-02W］反应，由此可得到化合物［I-W］（Rc＝C1-6烷基）。
反应中使用的溶剂、反应温度、反应时间与制造方法1的第1步骤相同。
应予说明，在上述酰胺化反应中，可以将化合物［X-01］的羧酸制为用亚硫酰氯、草酰氯等衍生的酰卤（此时可以加入催化量的N，N-二甲基甲酰胺）、或由氯碳酸乙酯等衍生的混合酸酐等，接着与化合物［X-02W］反应，由此可得到化合物［I-W］（Rc＝C1-6烷基）。
（第2步骤）
将化合物［I-W］（Rc＝C1-6烷基）在溶剂中进行酯的水解反应，由此可得到化合物［I-W］（Rc＝氢）。
反应中使用的溶剂、反应温度、反应时间与制造方法1的第2步骤相同。
实施例
按照上述制造方法，制造了图1～41中所示的化合物。
以下，通过实施例对多个本发明化合物的制造进行具体说明。然而，本发明并不受这些实施例的限定。
此外，比旋光度的测定条件如下所述。
测定仪器：RUDOLPH　RESEARCH　ANALYTICAL公司　AUTOPOL　V
实施例A-82：4-（2-氯-5-甲基苯基氨基甲酰基）-3-〔4-环丙基-5-（3-异丁基环丁基）异噁唑-3-基〕丁酸
（A-82-1）　4-甲基-1-哌啶-1-基戊烷-1-酮
[化75]
Figure 26265DEST_PATH_IMAGE110
将4-甲基戊酸（238g）与DMF（833mL）混合，在冰冷下加入哌啶（233mL）、HOBt・H2O（361g）与WSC・HCl（452g），在室温搅拌过夜。在冰冷下向反应液中加入水（1000mL），用甲苯（500mL×2）提取。将有机层用10w/v%碳酸钠水溶液（500mL＋300mL）、水（500mL×2）依次洗涤。进行减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（414.29g）。
（A-82-2）　1-（4-甲基-1-戊烯基）哌啶
[化76]
Figure 635100DEST_PATH_IMAGE111
将4-甲基-1-哌啶-1-基戊烷-1-酮（372.4g）与甲苯（1000mL）混合，加入（Ph3P）IrCl（CO）（633mg）。在水冷下滴加1，1，3，3-四甲基二硅氧烷（627mL），在室温搅拌2小时。将反应液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（844g）。
（A-82-3）　3-异丁基-2-哌啶-1-基环丁烷甲酸乙酯
[化77]
Figure 808593DEST_PATH_IMAGE112
将1-（4-甲基-1-戊烯基）哌啶（844g）与乙腈（70mL）混合，加入丙烯酸乙酯（443mL）和对苯二酚（447mg），在95℃搅拌过夜。将反应液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（994.08g）。
（A-82-4）　3-异丁基-1-环丁烯甲酸
[化78]
将3-异丁基-2-哌啶-1-基环丁烷甲酸乙酯（994g）与对甲苯磺酸甲酯（337mL）混合，在110℃搅拌2小时。向反应液加入水（1100mL），并用叔丁基甲基醚/己烷＝1/1（600mL）、己烷（600mL）依次洗涤。在冰冷下向水层中加入氢氧化钾（503g），在95℃搅拌4小时。将反应液用二乙基醚（500mL）、二乙基醚/己烷＝1/1（500mL）依次洗涤。在冰冷下向水层中加入浓盐酸（672mL），用乙酸乙酯（1L×2）提取。将有机层用水（500mL×2）、饱和食盐水（500mL）依次洗涤，用硫酸钠进行干燥。过滤硫酸钠后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（240g）。
（A-82-5）　3-异丁基环丁烷甲酸
[化79]
Figure 974181DEST_PATH_IMAGE114
将3-异丁基-1-环丁烯甲酸（188g）与四氢呋喃（2000mL）混合，加入5w/w%铑-活性碳（5.64g），在常压氢气氛下、在室温搅拌7小时。过滤5w/w%铑-活性碳后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（134.06g）。
（A-82-6）　3-异丁基环丁烷甲酸甲氧基甲基酰胺
[化80]
Figure 7996DEST_PATH_IMAGE115
将3-异丁基环丁烷甲酸（62.7g）与DMF（500mL）混合，加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐（46.9g）、三乙基胺（83.9mL）、HOBt・H2O（73.8g）、WSC・HCl（92.3g），在室温搅拌过夜。向反应液中加入水（500mL），用乙酸乙酯/己烷＝1/1（250mL×2）提取。将有机层用水（250mL）、10w/v%碳酸钠水溶液（250mL）、水（250mL）、1N盐酸（500mL）、水、饱和碳酸氢钠水溶液（250mL）、饱和食盐水（250mL）依次洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（87.5g）。
（A-82-7）　3-异丁基环丁烷甲醛
[化81]
Figure 454021DEST_PATH_IMAGE116
在-78℃下，向3-异丁基环丁烷甲酸甲氧基甲基酰胺（77g）的二氯甲烷（235mL）溶液中滴加二异丁基氢化铝（1.0M　二氯甲烷溶液）（473.2mL）。在-78℃搅拌2小时后，滴加1.5M　硫酸（630mL）。进行分层，并用二氯甲烷提取水层。将合并的有机层用1.5M　硫酸、水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁后，将含有标题化合物的滤液直接用于后续步骤。
（A-82-8）　1-（2，2-二溴乙烯基）-3-异丁基环丁烷
[化82]
Figure 273203DEST_PATH_IMAGE117
在冰冷下，向四溴化碳（168g）的二氯甲烷（252mL）溶液中滴加三苯基膦（266g）的二氯甲烷（350mL）溶液。在冰冷下搅拌20分钟后，在冰冷下滴加3-异丁基环丁烷甲醛的二氯甲烷溶液。在冰冷下搅拌20分钟后，滴加10w/v%碳酸钠水溶液（1L），进行分层。用二氯甲烷（200mL×2）提取后，将有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁后，将滤液减压浓缩。向所得残渣中依次加入己烷/氯仿＝1/1（750mL）、硅胶（750mL）、己烷（900mL）后，进行过滤。将滤液减压浓缩，向残渣中加入己烷（500mL），进行过滤。将滤液减压浓缩，将所得残渣用硅胶柱色谱（展开溶剂：己烷）纯化，由此得到标题化合物（76.21g）。
（A-82-9）　（S）-4-苄基-3-（4-苄基氧基丁酰基）噁唑烷-2-酮
[化83]
Figure 412061DEST_PATH_IMAGE118
将4-苄基氧基丁酸（238g）和（S）-4-苄基-2-噁唑烷酮（217g）与氯仿（1300mL）混合，在冰冷下加入4-二甲基氨基吡啶（45g）和WSC・HCl（282g），在室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩，加入甲苯（2L）。用1N盐酸（1.5L）、饱和碳酸氢钠水溶液（2L）、饱和食盐水（1.5L）依次洗涤，用硫酸钠进行干燥。过滤硫酸钠后，将滤液减压浓缩，以粗产物形式得到标题化合物（424.8g）。
（A-82-10）　3-（（S）-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-羰基）-5-苄基氧基戊酸叔丁酯
[化84]
Figure 995489DEST_PATH_IMAGE119
将（S）-4-苄基-3-（4-苄基氧基丁酰基）噁唑烷-2-酮（410g）与四氢呋喃（1.6L）混合，在-78℃滴加六甲基二硅氮烷钠（38%(约1.9mol/L)四氢呋喃溶液）（702mL）。升温至-50℃。在-78℃滴加溴乙酸叔丁酯（275mL）。升温至-15℃后，滴加N，N，N’-三甲基乙二胺（120mL）。然后，在冰冷下加入水（1.6L），用甲苯（2.4L）提取。将有机层用20w/v%柠檬酸水溶液（2.4L）、水（1.6L）、饱和碳酸氢钠水溶液（2L）、饱和食盐水（1.6L）依次洗涤，用硫酸钠进行干燥。过滤硫酸钠后，将滤液减压浓缩，得到648.8g的残渣。将其中的565g与甲醇（2260mL）混合，加入活性炭（85g）。在75℃搅拌2小时。过滤活性炭后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（569.9g）。
（A-82-11）　3-（（S）-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-羰基）-5-羟基戊酸叔丁酯
[化85]
Figure 182888DEST_PATH_IMAGE120
将3-（（S）-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-羰基）-5-苄基氧基戊酸叔丁酯（500g）与乙酸乙酯（750mL）和四氢呋喃（1510mL）混合，加入20w/w%氢氧化钯（50g）。在常压氢气氛下搅拌4.5小时。过滤氢氧化钯后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（455.76g）。
（A-82-12）　3-（（S）-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-羰基）-5-（叔丁基二苯基甲硅烷基氧基）戊酸叔丁酯
[化86]
Figure 168161DEST_PATH_IMAGE121
将3-（（S）-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-羰基）-5-羟基戊酸叔丁酯（401g）与DMF（2000mL）混合，在冰冷下加入咪唑（160g）和叔丁基氯二苯基硅烷（287mL）。在室温搅拌1小时。向反应液中加入水（1.2L），用甲苯（2.3L）提取。将有机层用20w/v%柠檬酸水溶液（1.6L）、水（2L）、10w/v%食盐水（1.6L）依次洗涤，用硫酸钠进行干燥。过滤硫酸钠后，将滤液减压浓缩，以粗产物形式得到标题化合物（744.2g）。
（A-82-13）　2-〔2-（叔丁基二苯基甲硅烷基氧基）乙基〕琥珀酸4-叔丁酯
[化87]
Figure 664870DEST_PATH_IMAGE122
将氢氧化锂一水合物（58g）与四氢呋喃（1300mL）和水（600mL）混合，在冰冷下滴加30w/w%过氧化氢水（256mL）。搅拌1小时后，在冰冷下滴加3-（（S）-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-羰基）-5-（叔丁基二苯基甲硅烷基氧基）戊酸叔丁酯（744g）的四氢呋喃（1200mL）溶液。在室温搅拌2小时后，在冰冷下向反应液中滴加亚硫酸氢钠（332g）水溶液（1.3L），用乙酸乙酯（3.6L）提取。将有机层用水（2L）、10w/v%食盐水（2L）依次洗涤。进行减压浓缩，得到706.7g的残渣。将该残渣与己烷（3.5L）和1M碳酸钠水溶液（2.8L）混合，进行分层。将水层用己烷（1.5L）洗涤。在冰冷下向所得水层中滴加6N盐酸（865mL）后，用乙酸乙酯（2.2L）提取。将有机层用水（2.2L）、10w/v%食盐水（1.5L）依次洗涤，用硫酸钠进行干燥。过滤硫酸钠后，将滤液减压浓缩，加入二异丙基醚（1.1L）和己烷（1.6L）并进行搅拌。过滤析出的固体，由此得到标题化合物（437.4g）。
（A-82-14）　5-（叔丁基二苯基甲硅烷基氧基）-3-甲氧基甲基氨基甲酰基戊酸叔丁酯
[化88]
将2-〔2-（叔丁基二苯基甲硅烷基氧基）乙基〕琥珀酸4-叔丁酯（437.4g）和三乙基胺（171mL）与DMF（2000mL）混合，在冰冷下加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐（111g）、HOBt・H2O（161g）、WSC・HCl（201g），在室温搅拌过夜。向反应液中加入水（800mL），用己烷（2.4L）提取。将有机层用水（1.2L）、10w/v%食盐水（1.2L）依次洗涤。将水层用己烷（2.4L）再次提取。合并所得有机层，并用硫酸钠进行干燥。过滤硫酸钠后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（425.1g）。
（A-82-15）　3-〔2-（叔丁基二苯基甲硅烷基氧基）乙基〕-6-（3-异丁基环丁基）-4-氧代-5-己炔酸叔丁酯
[化89]
Figure 726684DEST_PATH_IMAGE124
将1-（2，2-二溴乙烯基）-3-异丁基环丁烷（40g）与四氢呋喃（280mL）混合，在-78℃滴加正丁基锂（2.66M己烷溶液）（104mL）。在冰冷下进行搅拌后，滴加5-（叔丁基二苯基甲硅烷基氧基）-3-甲氧基甲基氨基甲酰基戊酸叔丁酯（54g）的四氢呋喃（100mL）溶液。在冰冷下搅拌1小时后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液（180mL）和水（100mL），用乙酸乙酯（600mL）提取。将有机层用饱和氯化铵水溶液（180mL、400mL）洗涤，用硫酸钠进行干燥。过滤硫酸钠后，将滤液减压浓缩，向所得残渣中加入硅胶（90g）和乙酸乙酯/己烷＝1/20（600mL），在室温搅拌1小时。过滤硅胶，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（60.09g）。
（A-82-16）　3-〔2-（叔丁基二苯基甲硅烷基氧基）乙基〕-6-（3-异丁基环丁基）-4-甲氧基亚氨基-5-己炔酸叔丁酯
[化90]
Figure 566464DEST_PATH_IMAGE125
将3-〔2-（叔丁基二苯基甲硅烷基氧基）乙基〕-6-（3-异丁基环丁基）-4-氧代-5-己炔酸叔丁酯（58.1g）与甲醇（300mL）混合，在冰冷下加入硫酸钠（21.55g）、吡啶（30mL）、O-甲基羟基氯化铵（12.67g）。在室温搅拌过夜后，进行过滤，将滤液减压浓缩。向所得残渣中加入甲苯（350mL），用1N盐酸（300mL）、水（300mL）、饱和食盐水（150mL）依次洗涤，用硫酸钠进行干燥。过滤硫酸钠后，将滤液减压浓缩。向所得残渣中加入硅胶（80g）和乙酸乙酯/己烷＝1/20（600mL），在室温搅拌1小时。过滤硅胶，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（55.54g）。
（A-82-17）　5-（叔丁基二苯基甲硅烷基氧基）-3-〔4-碘-5-（3-异丁基环丁基）异噁唑-3-基〕戊酸叔丁酯
[化91]
将3-〔2-（叔丁基二苯基甲硅烷基氧基）乙基〕-6-（3-异丁基环丁基）-4-甲氧基亚氨基-5-己炔酸叔丁酯（53.6g）与乙腈（320mL）混合，在冰冷下加入碘（49.6g）。搅拌3小时后，在冰冷下向20w/v%硫代硫酸钠水溶液（380mL）和饱和碳酸氢钠水溶液（130mL）的混合溶液中滴加反应液。用氯仿（1L）提取，用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁后，将滤液减压浓缩。向所得残渣中加入硅胶（80g）和乙酸乙酯/己烷＝1/20（600mL），在室温搅拌1小时。过滤硅胶，将滤液减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/60→1/50→1/45）纯化2次，由此得到标题化合物（38.2g）。
（A-82-18）　5-（叔丁基二苯基甲硅烷基氧基）-3-〔4-环丙基-5-（3-异丁基环丁基）异噁唑-3-基〕戊酸叔丁酯
[化92]
Figure 27981DEST_PATH_IMAGE127
将5-（叔丁基二苯基甲硅烷基氧基）-3-〔4-碘-5-（3-异丁基环丁基）异噁唑-3-基〕戊酸叔丁酯（37.44g）和2-环丙基-4，4，5，5-四甲基-〔1，3，2〕二氧杂硼杂环戊烷（17.58g）与DMF（262mL）混合后，用氩气进行鼓泡。加入磷酸三钾（33.32g）和PdCl2（PPh3）2（3.67g），在80℃搅拌过夜。向反应液中加入水（200mL），进行过滤。用甲苯（600mL）提取，将有机层用水（200mL×2、320mL）、饱和食盐水（160mL）依次洗涤后，用硫酸钠进行干燥。过滤硫酸钠，将滤液减压浓缩。向所得残渣中加入硅胶（45g）和乙酸乙酯/己烷＝1/20（400mL），在室温进行搅拌。过滤硅胶，将滤液减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/80→1/60→1/50）纯化，由此得到标题化合物（20.2g）。
（A-82-19）　3-〔4-环丙基-5-（3-异丁基环丁基）异噁唑-3-基〕-5-羟基戊酸叔丁酯
[化93]
Figure 885078DEST_PATH_IMAGE128
将5-（叔丁基二苯基甲硅烷基氧基）-3-〔4-环丙基-5-（3-异丁基环丁基）异噁唑-3-基〕戊酸叔丁酯（17.62g）与四氢呋喃（106mL）混合，在冰冷下加入乙酸/水＝4/1（2.45mL）和四丁基氟化铵（1M四氢呋喃溶液）（39.2mL），在室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱（展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/6→1/2）纯化，由此得到标题化合物（11.82g）。
（A-82-20）　3-〔4-环丙基-5-（3-异丁基环丁基）异噁唑-3-基〕戊二酸单叔丁酯
[化94]
将3-〔4-环丙基-5-（3-异丁基环丁基）异噁唑-3-基〕-5-羟基戊酸叔丁酯（11g）与乙腈（110mL）和1M磷酸缓冲液（27.5mL）混合，在室温加入2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧自由基（TEMPO）（438mg）和亚氯酸钠（5.08g）。在冰冷下滴加次氯酸钠溶液（55mL）。在室温搅拌15分钟后，在冰冷下加入20w/v%硫代硫酸钠水溶液（200mL）。用乙酸乙酯（400mL）提取，将有机层用5w/v%硫酸氢钾水溶液（200mL）、水（200mL）、饱和食盐水（100mL）洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（12.2g）。
（A-82-21）　4-（2-氯-5-甲基苯基氨基甲酰基）-3-〔4-环丙基-5-（3-异丁基环丁基）异噁唑-3-基〕丁酸叔丁酯
[化95]
Figure 168609DEST_PATH_IMAGE130
将3-〔4-环丙基-5-（3-异丁基环丁基）异噁唑-3-基〕戊二酸单叔丁酯（2.83g）与DMF（28mL）混合，在冰冷下加入2-氯-5-甲基苯基胺（1.184g）、HOBt・H2O（1.28g）、WSC・HCl（1.60g），在室温搅拌2天。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠进行干燥。过滤硫酸钠后，将滤液减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/15→1/10→1/8）纯化，由此得到标题化合物（1.241g）。
（A-82-22）　4-（2-氯-5-甲基苯基氨基甲酰基）-3-〔4-环丙基-5-（3-异丁基环丁基）异噁唑-3-基〕丁酸
[化96]
Figure 400876DEST_PATH_IMAGE131
将4-（2-氯-5-甲基苯基氨基甲酰基）-3-〔4-环丙基-5-（3-异丁基环丁基）异噁唑-3-基〕丁酸叔丁酯（1.09g）与甲苯（3.2mL）混合，在冰冷下加入三氟乙酸（3.2mL）。在室温搅拌30分钟后，在冰冷下向水（5mL）中滴加反应液。进而，滴加4N氢氧化钠水溶液后，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥。过滤硫酸钠后，将滤液减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/5→1/3→1/2→2/1→甲醇/氯仿＝1/8）纯化，由此得到标题化合物（905mg）。使用手性柱进行分析，结果所得标题化合物的保留时间为6.6分，此时的光学纯度为94.8%ee。
使用手性柱的分析条件如下所述。
测定仪器；HPLC系统　岛津制作所　高效液相色谱　Prominence
柱：ダイセル　CHIRALPAK　AD-3R　0.46cmφ×15cm
柱温：40℃
流动相：（A液）10mM　磷酸盐缓冲液（pH＝2.6）、（B液）乙腈
流动相的组成：A液∶B液＝30∶70
流速：0.5mL/分
检测：UV（220nm）。
实施例A-16：4-（2-氯-4-甲基苯基氨基甲酰基）-3-〔4-环丙基-5-（3-异丁基环丁基）异噁唑-3-基〕丁酸
（A-16-1）　4-（2-氯-4-甲基苯基氨基甲酰基）-3-〔4-环丙基-5-（3-异丁基环丁基）异噁唑-3-基〕丁酸叔丁酯
[化97]
Figure 796086DEST_PATH_IMAGE132
将3-〔4-环丙基-5-（3-异丁基环丁基）异噁唑-3-基〕戊二酸单叔丁酯（245mg）与DMF（2mL）混合，加入2-氯-4-甲基苯基胺（67mg）、HOBt・H2O（87mg）、WSC・HCl（108mg），在室温搅拌。向反应液中加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠进行干燥。过滤硫酸钠后，将滤液减压浓缩。将所得残渣用制备色谱（展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4）纯化，由此得到标题化合物（131mg）。
（A-16-2）　4-（2-氯-4-甲基苯基氨基甲酰基）-3-〔4-环丙基-5-（3-异丁基环丁基）异噁唑-3-基〕丁酸
[化98]
将4-（2-氯-4-甲基苯基氨基甲酰基）-3-〔4-环丙基-5-（3-异丁基环丁基）异噁唑-3-基〕丁酸叔丁酯（131mg）与水（0.8mL）混合，加入25w/w%溴化氢・乙酸溶液（1.64mL）。在室温搅拌1.5小时后，向反应液中加入乙酸钠和水，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠进行干燥。过滤硫酸钠后，将滤液减压浓缩。将所得残渣用制备色谱（展开溶剂：甲醇/氯仿＝1/9）纯化，由此得到标题化合物（97.3mg）。测定比旋光度，结果［α］D 25＝＋32.7°（c＝1.00，甲醇）。此外，使用手性柱进行分析，结果所得标题化合物的保留时间为6.8分，此时的光学纯度为95.1%ee。
使用手性柱的分析条件如下所述。
测定仪器：HPLC系统　岛津制作所　高效液相色谱　Prominence
柱：ダイセル　CHIRALPAK　AD-3R　0.46cmφ×15cm
柱温：40℃
流动相：（A液）10mM　磷酸盐缓冲液（pH＝2.6）、（B液）乙腈
流动相的组成：A液∶B液＝30∶70
流速：0.5mL/分
检测：UV（220nm）。
结晶实例（实施例A-16的K盐）
使实施例化合物A-16（0.5g）溶解于乙醇（5.0mL），在冰冷下添加1mol/L　KOH水溶液（1.06mL）。在室温搅拌10分钟后，将溶剂在减压下蒸馏除去，由此得到实施例A-16的K盐的固体（0.539g）。使该固体（0.050g）溶解于乙酸异丁酯（0.2mL），在室温搅拌2天。滤取析出的固体，在室温减压干燥，由此得到结晶（0.010g）。
实施例A-53：4-｛4-环丙基-5-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕异噁唑-3-基｝-5-（2，4-二甲基苯基氨基甲酰基）戊酸
（A-53-1）　4，4-二甲基-2-戊烯酸
[化99]
Figure 370603DEST_PATH_IMAGE134
在冰冷下，向20w/w%乙醇钠的乙醇溶液（1.02L）中滴加二乙基膦酰乙酸乙酯（516mL）。在冰冷下搅拌1.5小时后，在冰冷下滴加2，2-二甲基丙醛（260mL）的四氢呋喃（510mL）溶液。在室温搅拌3.5小时后，在冰冷下加入4N氢氧化钠水溶液（885mL）。在室温搅拌过夜。在冰冷下向反应液中加入6N盐酸（802mL）。加入乙酸乙酯（1L）进行分层。将有机层用水（1L×5）、饱和食盐水（500mL）依次洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（289g）。
同样地，也由2，2-二甲基丙醛（50mL）以粗产物形式得到标题化合物（54g）。
（A-53-2）　4，4-二甲基戊酸
[化100]
Figure 637637DEST_PATH_IMAGE135
将4，4-二甲基-2-戊烯酸（343g）与甲醇/四氢呋喃＝3/1（150mL）和乙醇（1240mL）混合，加入10w/w%钯-活性碳（31g），在常压氢气氛下、在室温搅拌10.5小时。过滤10w/w%钯-活性碳后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（354g）。
（A-53-3）　4，4-二甲基-1-哌啶-1-基戊烷-1-酮
[化101]
Figure 259373DEST_PATH_IMAGE136
将4，4-二甲基戊酸（348g）和哌啶（291mL）与DMF（1.7L）混合，在冰冷下加入HOBt・H2O（450g）和WSC・HCl（563g），在室温搅拌过夜。在冰冷下，向反应液中加入水（1.7L），用甲苯（500mL，400mL×2）提取。将有机层用10w/v%碳酸钠水溶液（1L）、水（1L）依次洗涤。进行减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（508g）。
（A-53-4）　1-（4，4-二甲基-1-戊烯基）哌啶
[化102]
Figure 928252DEST_PATH_IMAGE137
将4，4-二甲基-1-哌啶-1-基戊烷-1-酮（508g）与甲苯（1220mL）混合，加入（Ph3P）IrCl（CO）（802mg）。在水冷下滴加1，1，3，3-四甲基二硅氧烷（795mL），在室温搅拌3小时。将反应液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（1171g）。
（A-53-5）　3-（2，2-二甲基丙基）-2-哌啶-1-基环丁烷甲酸乙酯
[化103]
Figure 187195DEST_PATH_IMAGE138
将1-（4，4-二甲基-1-戊烯基）哌啶（1146g）与乙腈（910mL）混合，加入丙烯酸乙酯（549mL）和对苯二酚（553mg），在90℃搅拌过夜。将反应液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（1470g）。
（A-53-6）　3-（2，2-二甲基丙基）-1-环丁烯甲酸
[化104]
Figure 613628DEST_PATH_IMAGE139
将3-（2，2-二甲基丙基）-2-哌啶-1-基环丁烷甲酸乙酯（1470g）与对甲苯磺酸甲酯（417mL）混合，在105℃搅拌2小时。向反应液加入水（2100mL），并用叔丁基甲基醚/己烷＝1/1（800mL）、己烷（600mL）依次洗涤。在冰冷下向水层中加入氢氧化钾（663g），在100℃搅拌2小时。将反应液用叔丁基甲基醚/己烷＝1/1（600mL×2）洗涤。在冰冷下向水层中加入浓盐酸（500mL）和6N盐酸（606mL），用乙酸乙酯（600mL×2）提取。将有机层用水（1L×2）、饱和食盐水（500mL）依次洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（278g）。
（A-53-7）　3-（2，2-二甲基丙基）环丁烷甲酸
[化105]
Figure 616219DEST_PATH_IMAGE140
将3-（2，2-二甲基丙基）-1-环丁烯甲酸（163g）与四氢呋喃（1300mL）混合，加入5w/w%铑-活性碳（8.2g），在常压氢气氛下、在室温搅拌35小时。过滤5w/w%铑-活性碳后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（175.56g）。
1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）0.83（s，9H），1.26（d，J＝5.95Hz，2H），1.68-1.78（m，2H），2.19-2.29（m，3H），2.81-2.93（m，1H），11.95（s，1H）。
（A-53-8）　3-（2，2-二甲基丙基）环丁烷甲酸甲氧基甲基酰胺
[化106]
Figure 326555DEST_PATH_IMAGE141
将3-（2，2-二甲基丙基）环丁烷甲酸（75.2g）与DMF（600mL）混合，加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐（51.7g）、三乙基胺（92.4mL）、HOBt・H2O（81.2g）、WSC・HCl（101.6g），在室温搅拌过夜。向反应液中加入水，用乙酸乙酯/己烷＝1/1提取。将有机层用1N盐酸、水、10w/v%碳酸钠水溶液、水依次洗涤，用硫酸钠进行干燥。过滤硫酸钠后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（95.2g）。
（A-53-9）　3-（2，2-二甲基丙基）环丁烷甲醛
[化107]
Figure 490820DEST_PATH_IMAGE142
在-78℃下，向3-（2，2-二甲基丙基）环丁烷甲酸甲氧基甲基酰胺（95.2g）的甲苯（330mL）溶液中滴加二异丁基氢化铝（1.0M　甲苯溶液）（486mL）。在-78℃搅拌3小时后，在冰冷下滴加1.5M　硫酸（648mL）。进行分层，将水层用甲苯提取。将合并的有机层用1M　硫酸、水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠进行干燥。过滤硫酸钠后，将含有标题化合物的滤液直接用于后续步骤。
（A-53-10）　1-（2，2-二溴乙烯基）-3-（2，2-二甲基丙基）环丁烷
[化108]
Figure 670129DEST_PATH_IMAGE143
在冰冷下，向四溴化碳（205g）的二氯甲烷（600mL）溶液中滴加三苯基膦（325g）的二氯甲烷（350mL）溶液。在冰冷下搅拌45分钟后，在冰冷下滴加3-（2，2-二甲基丙基）环丁烷甲醛的甲苯溶液。在冰冷下搅拌1小时后，在冰冷下滴加10w/v%碳酸钠水溶液（660mL），过滤析出的固体。将滤液分层后，用氯仿提取。将有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠进行干燥。加入硅胶，在室温进行搅拌。过滤硫酸钠和硅胶后，将滤液减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（展开溶剂：己烷）纯化，由此得到标题化合物（120.33g）。
（A-53-11）　5-苄基氧基戊酸
[化109]
Figure 210832DEST_PATH_IMAGE144
将δ-戊内酯（50g）与甲苯（500mL）混合，加入氢氧化钾（158g）和苄基溴（178mL）。在125℃搅拌过夜。在冰冷下，向反应液中加入水（350mL）后，进行分层。将水层用叔丁基甲基醚（150mL×3）洗涤。在冰冷下，向所得水层中加入浓盐酸（75mL）和6N盐酸（40mL），用乙酸乙酯（250mL、100mL）提取。将有机层用饱和食盐水（100mL）洗涤，用硫酸镁干燥。过滤硫酸镁后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（79.2g）。
同样地，也由δ-戊内酯（5g）以粗产物形式得到标题化合物（8.77g）。
（A-53-12）　（R）-4-苄基-3-（5-苄基氧基戊酰基）噁唑烷-2-酮
[化110]
Figure 588723DEST_PATH_IMAGE145
将5-苄基氧基戊酸（87.97g）和（R）-4-苄基-2-噁唑烷酮（74.8g）与氯仿（880mL）混合，加入4-二甲基氨基吡啶（51.5g）和WSC・HCl（85g），在室温搅拌2.5小时。将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯（360mL）。加入2N盐酸（211mL）和水（100mL），用乙酸乙酯（180mL）提取。将有机层用2N盐酸（105mL）、水（90mL）、饱和碳酸氢钠水溶液（90mL×2）、饱和食盐水（90mL）依次洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁后，将滤液减压浓缩，以粗产物形式得到标题化合物（148g）。
（A-53-13）　3-（（R）-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-羰基）-6-苄基氧基己酸叔丁酯
[化111]
Figure 877885DEST_PATH_IMAGE146
将（R）-4-苄基-3-（5-苄基氧基戊酰基）噁唑烷-2-酮（132g）的四氢呋喃（660mL）溶液在-78℃下滴加至六甲基二硅氮烷钠（1.9M四氢呋喃溶液）（702mL）和四氢呋喃（660mL）的混合液中。升温至-40℃。在-78℃滴加溴乙酸叔丁酯（85mL）。升温至-36℃。在冰冷下，滴加N，N，N’-三甲基乙二胺（33mL）。然后，加入水（530mL）和己烷（660mL）进行分层。将有机层用20w/v%柠檬酸水溶液（660mL×3）、水（660mL）、饱和碳酸氢钠水溶液（660mL）、饱和食盐水（660mL）依次洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（196g）。
（A-53-14）　2-（3-苄基氧基丙基）琥珀酸4-叔丁酯
[化112]
Figure 341227DEST_PATH_IMAGE147
将氢氧化锂一水合物（25.8g）与四氢呋喃（694mL）和水（522mL）混合，在冰冷下滴加30w/w%过氧化氢水（139mL）。搅拌30分钟后，在冰冷下滴加3-（（R）-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-羰基）-6-苄基氧基己酸叔丁酯（172.73g）的四氢呋喃（347mL）溶液。搅拌3小时后，在冰冷下向反应液中滴加亚硫酸氢钠（206g）水溶液（794mL），加入己烷进行分层。将水层用叔丁基甲基醚（500mL×2）洗涤。向水层中加入25w/v%硫酸氢钾（200mL）、乙酸乙酯（500mL）、25w/v%硫酸氢钾（470mL），进行分层。将水层用乙酸乙酯（170mL）提取。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（80g）。使用手性柱进行分析，结果所得标题化合物的保留时间为13.4分，此时的光学纯度为94.1%ee。
使用手性柱的分析条件如下所述。
测定仪器：HPLC系统　岛津制作所　高效液相色谱　Prominence
柱：ダイセル　CHIRALPAK　AD-3R　0.46cmφ×15cm
柱温：40℃
流动相：（A液）10mM　磷酸盐缓冲液（pH＝2.6）、（B液）乙腈
流动相的组成：A液∶B液＝55∶45
流速：0.5mL/分
检测：UV（220nm）。
（A-53-15）　6-苄基氧基-3-（甲氧基甲基氨基甲酰基）己酸叔丁酯
[化113]
Figure 623304DEST_PATH_IMAGE148
将2-（3-苄基氧基丙基）琥珀酸4-叔丁酯（80g）和三乙基胺（48.4mL）与DMF（400mL）混合，在冰冷下加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐（31.5g）、HOBt・H2O（45.6g）、WSC・HCl（57.1g），在室温搅拌过夜。向反应液中加入水（400mL），用己烷（480mL）提取。将水层用己烷（480mL、240mL）提取。将合并的有机层用10w/v%碳酸钠水溶液（240mL×3）、10w/v%硫酸氢钾水溶液（240mL）、水（240mL）、饱和食盐水（240mL）依次洗涤，用硫酸镁干燥。过滤硫酸镁后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（84.1g）。
（A-53-16）　3-（3-苄基氧基丙基）-6-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕-4-氧代-5-己炔酸叔丁酯
[化114]
将1-（2，2-二溴乙烯基）-3-（2，2-二甲基丙基）环丁烷（5g）与四氢呋喃（50mL）混合，在-78℃滴加正丁基锂（1.65M己烷溶液）（20.5mL）。在冰冷下搅拌30分钟后，滴加6-苄基氧基-3-（甲氧基甲基氨基甲酰基）己酸叔丁酯（4.13g）的四氢呋喃（25mL）溶液。在冰冷下，搅拌20分钟后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁后，将滤液减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/20）纯化，由此得到标题化合物（3.45g）。
（A-53-17）　3-（3-苄基氧基丙基）-6-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕-4-甲氧基亚氨基-5-己炔酸叔丁酯
[化115]
Figure 627349DEST_PATH_IMAGE150
将3-（3-苄基氧基丙基）-6-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕-4-氧代-5-己炔酸叔丁酯（3.44g）与甲醇（35mL）混合，加入硫酸钠（2.15g）、吡啶（3.5mL）、O-甲基羟基氯化铵（1.26g）。在室温搅拌过夜后，进行过滤，将滤液减压浓缩。向所得残渣加入水，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁后，将滤液减压浓缩。向所得残渣中加入硅胶（5g），在室温搅拌10分钟。过滤硅胶，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（3.38g）。
（A-53-18）　6-苄基氧基-3-｛5-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕-4-碘代异噁唑-3-基｝己酸叔丁酯
[化116]
Figure 30517DEST_PATH_IMAGE151
将3-（3-苄基氧基丙基）-6-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕-4-甲氧基亚氨基-5-己炔酸叔丁酯（3.37g）与二氯甲烷（70mL）混合，在冰冷下加入一氯化碘（1M二氯甲烷溶液）（7.66mL）。在冰冷下搅拌1小时后，加入亚硫酸钠水溶液，用氯仿提取。将有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（4.21g）。
（A-53-19）　6-苄基氧基-3-｛4-环丙基-5-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕异噁唑-3-基〕己酸叔丁酯
[化117]
Figure 913023DEST_PATH_IMAGE152
将6-苄基氧基-3-｛5-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕-4-碘代异噁唑-3-基｝己酸叔丁酯（4.20g）、2-环丙基-4，4，5，5-四甲基-〔1，3，2〕二氧杂硼杂环戊烷（2.34g）和磷酸三钾（5.92g）与DMF（90mL）和水（10mL）混合后，用氩气进行鼓泡。加入PdCl2（PPh3）2（734mg），在80℃搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯，进行过滤。进行分层，将有机层用水、饱和食盐水依次洗涤后，用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁，将滤液减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/25）纯化，由此得到标题化合物（980mg）。另外此时还得到杂质和标题化合物的混合物（1.24g）。
（A-53-20）　3-｛4-环丙基-5-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕异噁唑-3-基〕-6-羟基己酸叔丁酯
[化118]
将6-苄基氧基-3-｛4-环丙基-5-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕异噁唑-3-基〕己酸叔丁酯（980mg）与甲醇（10mL）和四氢呋喃（3mL）混合，加入7.5w/w%钯-活性碳（200mg），在常压氢气氛下、在室温搅拌5小时。进行催化剂更换，在常压氢气氛下、在室温搅拌过夜。过滤7.5w/w%钯-活性碳后，将滤液减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/10→1/4）纯化，由此得到标题化合物（700mg）。
此外，将上述步骤中所得的含有杂质的6-苄基氧基-3-｛4-环丙基-5-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕异噁唑-3-基〕己酸叔丁酯（1.24g）以相同的条件用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到标题化合物（759mg）。
（A-53-21）　3-｛4-环丙基-5-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕异噁唑-3-基｝己二酸1-叔丁酯
[化119]
Figure 880159DEST_PATH_IMAGE154
将3-｛4-环丙基-5-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕异噁唑-3-基〕-6-羟基己酸叔丁酯（1.42g）与乙腈（28mL）和0.1M磷酸缓冲液（14mL）混合，在室温下加入2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧自由基（TEMPO）（159mg）和亚氯酸钠（1.15g）。在冰冷下滴加次氯酸钠溶液（28mL）。搅拌2小时后，加入磷酸氢二钠（12水合物）（716mg）和磷酸二氢钠（2水合物）（312mg）。在室温搅拌50分钟后，在冰冷下加入20w/v%硫代硫酸钠水溶液（20mL）。用乙酸乙酯提取，将有机层用5w/v%柠檬酸水溶液、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（1.45g）。
（A-53-22）　3-｛4-环丙基-5-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕异噁唑-3-基｝己二酸1-叔丁酯　6-甲基酯
[化120]
Figure 6509DEST_PATH_IMAGE155
将3-｛4-环丙基-5-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕异噁唑-3-基｝己二酸1-叔丁酯（100mg）与DMF（1mL）混合，在冰冷下加入甲基碘（0.0287mL）和碳酸钾（41.5mg）。在室温搅拌1小时后，在冰冷下加入5w/v%硫酸氢钾水溶液。用乙酸乙酯提取后，用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（110mg）。
将3-｛4-环丙基-5-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕异噁唑-3-基｝己二酸1-叔丁酯（1.35g）与DMF（11mL）混合，在冰冷下加入甲基碘（0.388mL）和碳酸钾（559mg）。在室温搅拌1小时后，在冰冷下加入水。将上述所得的标题化合物3-｛4-环丙基-5-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕异噁唑-3-基〕己二酸1-叔丁酯　6-甲基酯（110mg）合并，并用甲苯提取，然后用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（1.53g）。
（A-53-23）　3-｛4-环丙基-5-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕异噁唑-3-基｝己二酸6-甲基酯
[化121]
Figure 692705DEST_PATH_IMAGE156
将3-｛4-环丙基-5-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕异噁唑-3-基｝己二酸1-叔丁酯　6-甲基酯（1.50g）与氯仿（15mL）混合，在冰冷下加入三氟乙酸（3mL）。在室温搅拌过夜后，将反应液减压浓缩，然后用甲苯共沸2次，由此以粗产物形式得到标题化合物（1.43g）。
（A-53-24）　4-｛4-环丙基-5-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕异噁唑-3-基｝-5-（2，4-二甲基苯基氨基甲酰基）戊酸甲酯
[化122]
Figure 899695DEST_PATH_IMAGE157
将3-｛4-环丙基-5-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕异噁唑-3-基｝己二酸6-甲基酯（100mg）和2，4-二甲基苯基胺（0.0379mL）与DMF（1mL）混合，在冰冷下加入三乙基胺（0.0354mL）、HOBt・H2O（47mg）、WSC・HCl（58.8mg），在室温搅拌过夜。在冰冷下，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁后，将滤液减压浓缩。将所得残渣用制备色谱（展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4）纯化，由此得到标题化合物（115mg）。
（A-53-25）　4-｛4-环丙基-5-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕异噁唑-3-基｝-5-（2，4-二甲基苯基氨基甲酰基）戊酸
[化123]
将4-｛4-环丙基-5-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕异噁唑-3-基｝-5-（2，4-二甲基苯基氨基甲酰基）戊酸甲酯（115mg）与乙酸（1.2mL）混合，在10℃加入47w/v%氢溴酸（0.6mL）。在室温搅拌后，进而在60℃进行搅拌。在冰冷下向反应液中加入乙酸钠（492mg），用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁后，将滤液减压浓缩。将所得残渣用制备色谱（展开溶剂：甲醇/氯仿/乙酸＝1/20/0.05）纯化，由此得到标题化合物（109mg）。使用手性柱进行分析，结果所得标题化合物的保留时间为24.7分，此时的光学纯度为94.9%ee。
使用手性柱的分析条件如下所述。
测定仪器：HPLC系统　岛津制作所　高效液相色谱　Prominence
柱：ダイセル　CHIRALPAK　AD-3R　0.46cmφ×15cm
柱温：40℃
流动相：（A液）10mM　磷酸盐缓冲液（pH＝2.6）、（B液）乙腈
流动相的组成：用20分钟以恒定的比例将组成从A液∶B液＝60∶40改变为A液∶B液＝30∶70后，以A液∶B液＝30∶70保持5分钟。然后，用1分钟将组成从A液∶B液＝30∶70改变为A液∶B液＝60∶40后，以A液∶B液＝60∶40保持4分钟。
流速：0.5mL/分
检测：UV（220nm）。
实施例A-79：5-（4-氯-2-甲基苯基氨基甲酰基）-4-｛4-环丙基-5-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕异噁唑-3-基｝戊酸
（A-79-1）　5-（4-氯-2-甲基苯基氨基甲酰基）-4-｛4-环丙基-5-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕异噁唑-3-基｝戊酸甲酯
[化124]
Figure 876059DEST_PATH_IMAGE159
将3-｛4-环丙基-5-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕异噁唑-3-基｝己二酸6-甲基酯（100mg）和4-氯-2-甲基苯基胺（43.5mg）与DMF（1mL）混合，在冰冷下加入HOBt・H2O（47mg）、WSC・HCl（58.8mg）。在室温搅拌后，在70℃进行搅拌。在冰冷下，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁后，将滤液减压浓缩。将所得残渣用制备色谱（展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4）纯化，由此得到标题化合物（72.8mg）。
（A-79-2）　5-（4-氯-2-甲基苯基氨基甲酰基）-4-｛4-环丙基-5-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕异噁唑-3-基｝戊酸
[化125]
将5-（4-氯-2-甲基苯基氨基甲酰基）-4-｛4-环丙基-5-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕异噁唑-3-基｝戊酸甲酯（72.5mg）与乙酸（0.725mL）混合，在室温加入48w/v%氢溴酸（0.363mL）。在60℃搅拌后，在冰冷下向反应液中加入乙酸钠（287mg），用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁后，将滤液减压浓缩。将所得残渣用制备色谱（展开溶剂：甲醇/氯仿/乙酸＝1/20/0.05）纯化，由此得到标题化合物（49.1mg）。测定比旋光度，结果［α］D 25＝+32.0°（c＝1.00，甲醇）。此外，使用手性柱进行分析，结果所得标题化合物的保留时间为26.8分，此时的光学纯度为94.8%ee。
使用手性柱的分析条件如下所述。
测定仪器：HPLC系统　岛津制作所　高效液相色谱　Prominence
柱：ダイセル　CHIRALPAK　AD-3R　0.46cmφ×15cm
柱温：40℃
流动相：（A液）10mM　磷酸盐缓冲液（pH＝2.6）、（B液）乙腈
流动相的组成：用20分钟以恒定的比例将组成从A液∶B液＝60∶40改变为A液∶B液＝30∶70后，以A液∶B液＝30∶70保持5分钟。然后，用1分钟将组成从A液∶B液＝30∶70改变为A液∶B液＝60∶40后，以A液∶B液＝60∶40保持4分钟。
流速：0.5mL/分
检测：UV（220nm）。
结晶实例（实施例A-79）
使实施例化合物A-79（0.1g）溶解于乙腈（0.5mL）。将该溶液在开放下在室温下挥发溶剂，得到结晶。
实施例A-58：5-（2-氯-4-甲基苯基氨基甲酰基）-4-｛4-环丙基-5-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕异噁唑-3-基｝戊酸
（A-58-1）　5-（2-氯-4-甲基苯基氨基甲酰基）-4-｛4-环丙基-5-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕异噁唑-3-基｝戊酸甲酯
[化126]
Figure 614393DEST_PATH_IMAGE161
将3-｛4-环丙基-5-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕异噁唑-3-基｝己二酸6-甲基酯（100mg）和2-氯-4-甲基苯基胺（0.0377mL）与DMF（1mL）混合，在冰冷下加入三乙基胺（0.0354mL）、HOBt・H2O（47mg）、WSC・HCl（58.8mg）。在室温搅拌过夜后，在冰冷下向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、1N盐酸、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁后，将滤液减压浓缩。将所得残渣用制备色谱（展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/8）纯化，由此得到标题化合物（63.3mg）。
（A-58-2）　5-（2-氯-4-甲基苯基氨基甲酰基）-4-｛4-环丙基-5-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕异噁唑-3-基｝戊酸
[化127]
Figure 836427DEST_PATH_IMAGE162
将5-（2-氯-4-甲基苯基氨基甲酰基）-4-｛4-环丙基-5-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕异噁唑-3-基｝戊酸甲酯（63.3mg）与乙酸（0.6mL）混合，在10℃加入48w/v%氢溴酸（0.3mL）。在室温搅拌后，在50℃进行搅拌。在冰冷下向反应液中加入乙酸钠（250mg）和水，用乙酸乙酯提取2次。将有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁后，将滤液减压浓缩。将所得残渣用制备色谱（展开溶剂：甲醇/氯仿/乙酸＝1/20/0.1）纯化，由此得到标题化合物（56.7mg）。测定比旋光度，结果［α］D 25＝+20.6°（c＝1.00，甲醇）。此外，使用手性柱进行分析，结果所得标题化合物的保留时间为26.4分，此时的光学纯度为95.9%ee。
使用手性柱的分析条件如下所述。
测定仪器：HPLC系统　岛津制作所　高效液相色谱　Prominence
柱：ダイセル　CHIRALPAK　AD-3R　0.46cmφ×15cm
柱温：40℃
流动相：（A液）10mM　磷酸盐缓冲液（pH＝2.6）、（B液）乙腈
流动相的组成：用20分钟以恒定的比例将组成从A液∶B液＝60∶40改变为A液∶B液＝30∶70后，以A液∶B液＝30∶70保持5分钟。然后，用1分钟将组成从A液∶B液＝30∶70改变为A液∶B液＝60∶40后，以A液∶B液＝60∶40保持4分钟。
流速：0.5mL/分
检测：UV（220nm）。
结晶实例（实施例A-58）
使实施例化合物A-58（0.1g）在60℃溶解于乙酸异丁酯（0.3mL）中后，加入庚烷（0.9mL）。将该混合液在40℃搅拌1.5小时后，在室温搅拌一夜。滤取析出的固体，在室温减压干燥，由此得到结晶（0.063g）。
实施例A-75：4-（2-氯-4-甲基苯基氨基甲酰基）-3-｛4-环丙基-5-［3-（2-乙基丁基）环丁基］异噁唑-3-基｝丁酸
（A-75-1）　4-乙基-2-己烯酸乙酯
[化128]
Figure 983375DEST_PATH_IMAGE163
使叔丁醇钾（35.5g）悬浮于四氢呋喃（400mL）中，在冰冷下滴加二乙基膦酰乙酸乙酯（62.8mL）的四氢呋喃（300mL）溶液。在室温搅拌30分钟后，在冰冷下滴加2-乙基丁醛（37mL）的四氢呋喃（50mL）溶液。在室温搅拌90分钟后，加入水（100mL），用乙酸乙酯提取。将有机层用水/饱和食盐水＝1/1（200mL）、饱和食盐水（100mL）依次洗涤，用硫酸钠进行干燥。过滤硫酸钠后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（55.3g）。
（A-75-2）　4-乙基己酸
[化129]
Figure 699789DEST_PATH_IMAGE164
使4-乙基-2-己烯酸乙酯（55.3g）溶解于四氢呋喃（150mL）和乙醇（150mL）中，加入5w/w%钯-活性碳（5.5g），在常压氢气氛下、在室温搅拌3.5小时。对5w/w%钯-活性碳进行硅藻土（Celite）过滤后，向滤液中加入4N氢氧化钠水溶液（111mL），在室温搅拌过夜。将反应液用己烷洗涤后，向水层中加入4N盐酸（113mL），用乙酸乙酯提取。将有机层用水/饱和食盐水＝1/1（300mL）、饱和食盐水（150mL）依次洗涤，用硫酸钠进行干燥。过滤硫酸钠后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（47.0g）。
（A-75-3）　4-乙基-1-哌啶-1-基己烷-1-酮
[化130]
使4-乙基己酸（47.0g）溶解于DMF（190mL），加入哌啶（34.0mL）、HOBt・H2O（52.7g）和WSC・HCl（66.1g），在室温搅拌过夜。在冰冷下，向反应液中加入乙酸乙酯（300mL）和1N盐酸（100mL），进行分层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液（150mL×2）、饱和食盐水（100mL×2）依次洗涤，用硫酸钠进行干燥。过滤硫酸钠后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（59.8g）。
（A-75-4）　1-（4-乙基-1-己烯基）哌啶
[化131]
Figure 274307DEST_PATH_IMAGE166
使4-乙基-1-哌啶-1-基己烷-1-酮（59.8g）溶解于甲苯（500mL），加入（Ph3P）IrCl（CO）（95.9mg）。在水冷下加入1，1，3，3-四甲基二硅氧烷（82.3mL），在水冷下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（98.1g）。
（A-75-5）　3-（2-乙基丁基）-2-哌啶-1-基环丁烷甲酸乙酯
[化132]
Figure 174130DEST_PATH_IMAGE167
将1-（4-乙基-1-己烯基）哌啶（98.1g）与乙腈（70mL）混合，加入丙烯酸乙酯（53.0mL）和对苯二酚（271mg），在100℃搅拌过夜。将反应液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（132g）。
（A-75-6）　3-（2-乙基丁基）-1-环丁烯甲酸
[化133]
将3-（2-乙基丁基）-2-哌啶-1-基环丁烷甲酸乙酯（132g）与对甲苯磺酸甲酯（41.0mL）混合，在100℃搅拌3.5小时。向反应液中加入水（70mL），用叔丁基甲基醚/庚烷＝1/1（120mL）洗涤。向水层中加入8N氢氧化钾水溶液（140mL），在105℃搅拌3小时。将反应液用叔丁基甲基醚（150mL）洗涤，然后，将有机层用水（50mL）提取。在冰冷下向合并的水层中加入浓盐酸（105mL），用乙酸乙酯（250mL×2）提取。将有机层用水（100mL）、饱和食盐水（100mL）依次洗涤，用硫酸钠进行干燥。过滤硫酸钠后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（39.0g）。
（A-75-7）　3-（2-乙基丁基）环丁烷甲酸
[化134]
Figure 963280DEST_PATH_IMAGE169
使3-（2-乙基丁基）-1-环丁烯甲酸（39.0g）溶解于四氢呋喃（200mL），加入5w/w%钯-活性碳（5.5g），在常压氢气氛下、在室温搅拌过夜。对5w/w%钯-活性碳进行硅藻土过滤后，将滤液减压浓缩。将残渣用硅胶柱色谱（展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4→1/2）纯化，由此得到标题化合物（25.2g）。
（A-75-8）　3-（2-乙基丁基）环丁烷甲酸甲氧基甲基酰胺
[化135]
Figure 589434DEST_PATH_IMAGE170
将3-（2-乙基丁基）环丁烷甲酸（10.0g）与氯仿（100mL）混合，在冰冷下加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐（6.36g）、N，N-二异丙基乙基胺（11.3mL）、WSC・HCl（12.5g）和4-二甲基氨基吡啶（7.96g），在室温搅拌过夜。在冰冷下向反应液中加入6N盐酸（40mL），进行分层。将有机层用1N盐酸（50mL）、水（50mL）、饱和碳酸氢钠水溶液（50mL）、饱和食盐水（50mL）依次洗涤，用硫酸钠进行干燥。过滤硫酸钠后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（13.2g）。
（A-75-9）　3-（2-乙基丁基）环丁烷甲醛
[化136]
Figure 648657DEST_PATH_IMAGE171
在-78℃下，向3-（2-乙基丁基）环丁烷甲酸甲氧基甲基酰胺（13.2g）的二氯甲烷（35mL）溶液中滴加二异丁基氢化铝（1.0M　二氯甲烷溶液）（76.0mL）。在-78℃搅拌2.5小时后，滴加1M　硫酸。在冰冷下搅拌20分钟后，进行分层，将水层用二氯甲烷（15mL×2）提取。将合并的有机层用0.5N　硫酸（50mL×2）、水（50mL）、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠进行干燥。过滤硫酸钠后，将含有标题化合物的滤液直接用于后续步骤。
（A-75-10）　1-（2，2-二溴乙烯基）-3-（2-乙基丁基）环丁烷
[化137]
Figure 18458DEST_PATH_IMAGE172
在冰冷下，向四溴化碳（27.0g）的二氯甲烷（27mL）溶液中滴加三苯基膦（42.8g）的二氯甲烷（85mL）溶液。在冰冷下搅拌20分钟后，在冰冷下滴加3-（2-乙基丁基）环丁烷甲醛的二氯甲烷溶液。在冰冷下搅拌40分钟后，滴加饱和碳酸氢钠水溶液（250mL），进行分层。将有机层用水（50mL）、饱和食盐水（50mL）依次洗涤，用硫酸钠进行干燥。过滤硫酸钠后，将滤液减压浓缩。向残渣中依次加入己烷/氯仿＝1/1（100mL）、硅胶（50g）、己烷（300mL）后，进行过滤。将滤液减压浓缩，向残渣中加入己烷（300mL），进行过滤。将滤液减压浓缩，将所得残渣用硅胶柱色谱（展开溶剂：己烷）纯化，由此得到标题化合物（9.78g）。
（A-75-11）　3-〔2-（叔丁基二苯基甲硅烷基氧基）乙基〕-6-〔3-（2-乙基丁基）环丁基〕-4-氧代-5-己炔酸叔丁酯
[化138]
Figure 874767DEST_PATH_IMAGE173
将1-（2，2-二溴乙烯基）-3-（2-乙基丁基）环丁烷（9.78g）与四氢呋喃（100mL）混合，在-78℃滴加正丁基锂（1.65M己烷溶液）（39mL）。在自然升温下进行搅拌后，在冰冷下滴加5-（叔丁基二苯基甲硅烷基氧基）-3-甲氧基甲基氨基甲酰基戊酸叔丁酯（10.6g）的四氢呋喃（30mL）溶液。在冰冷下搅拌2小时后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液（150mL），用乙酸乙酯（150mL、100mL）提取。将合并的有机层用水（75mL）、饱和食盐水（75mL、50mL）依次洗涤，用硫酸钠进行干燥。过滤硫酸钠后，将滤液减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/40→1/30→1/20）纯化，由此得到标题化合物（9.70g）。
（A-75-12）　3-〔2-（叔丁基二苯基甲硅烷基氧基）乙基〕-6-〔3-（2-乙基丁基）环丁基〕-4-甲氧基亚氨基-5-己炔酸叔丁酯
[化139]
Figure 671822DEST_PATH_IMAGE174
将3-〔2-（叔丁基二苯基甲硅烷基氧基）乙基〕-6-〔3-（2-乙基丁基）环丁基〕-4-氧代-5-己炔酸叔丁酯（9.70g）与甲醇（70mL）混合，加入硫酸钠（4.57g）、吡啶（7.0mL）、O-甲基羟基氯化铵（2.69g）。在室温搅拌过夜后，进行过滤，将滤液减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/30→1/20）纯化，由此得到标题化合物（7.85g）。
（A-75-13）　5-（叔丁基二苯基甲硅烷基氧基）-3-｛5-〔3-（2-乙基丁基）环丁基〕-4-碘代异噁唑-3-基｝戊酸叔丁酯
[化140]
Figure 280658DEST_PATH_IMAGE175
将3-〔2-（叔丁基二苯基甲硅烷基氧基）乙基〕-6-〔3-（2-乙基丁基）环丁基〕-4-甲氧基亚氨基-5-己炔酸叔丁酯（7.50g）与乙腈（60mL）混合，在冰冷下加入碘（7.54g）。搅拌4.5小时后，在冰冷下加入5w/v%硫代硫酸钠水溶液（50mL）、乙酸乙酯（200mL）、5w/v%硫代硫酸钠水溶液（75mL、150mL），进行分层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液/饱和食盐水＝1/1（100mL）、饱和食盐水（50mL）依次洗涤，用硫酸钠进行干燥。过滤硫酸钠后，将滤液减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/50→1/40→1/20）纯化2次，由此得到标题化合物（7.1g）。
（A-75-14）　5-（叔丁基二苯基甲硅烷基氧基）-3-｛4-环丙基-5-〔3-（2-乙基丁基）环丁基〕异噁唑-3-基｝戊酸叔丁酯
[化141]
Figure 126254DEST_PATH_IMAGE176
将5-（叔丁基二苯基甲硅烷基氧基）-3-｛5-〔3-（2-乙基丁基）环丁基〕-4-碘代异噁唑-3-基｝戊酸叔丁酯（4.96g）、2-环丙基-4，4，5，5-四甲基-〔1，3，2〕二氧杂硼杂环戊烷（1.68g）、磷酸三钾（5.66g）、PdCl2（PPh3）2（468mg）与N，N-二甲基乙酰胺（50mL）混合，在80℃搅拌5小时。在室温下向反应液中加入乙酸乙酯（50mL）和硅藻土，进行过滤。将固体用乙酸乙酯（50mL×2）洗涤后，将滤液用水/饱和食盐水＝1/1（100mL×2）、饱和食盐水（50mL）依次洗涤，然后用硫酸钠进行干燥。过滤硫酸钠，将滤液减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/50→1/40→1/30→1/20）纯化，由此得到标题化合物（2.86g）。
（A-75-15）　3-｛4-环丙基-5-〔3-（2-乙基丁基）环丁基〕异噁唑-3-基｝-5-羟基戊酸叔丁酯
[化142]
Figure 136935DEST_PATH_IMAGE177
在冰冷下，向四丁基氟化铵（1M四氢呋喃溶液）（6.26mL）中加入水（0.0725mL）、乙酸（0.29mL）、5-（叔丁基二苯基甲硅烷基氧基）-3-｛4-环丙基-5-〔3-（2-乙基丁基）环丁基〕异噁唑-3-基｝戊酸叔丁酯（2.76g）的四氢呋喃（20mL）溶液。在室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱（展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/6→1/4→1/2）纯化，由此得到标题化合物（1.72g）。
（A-75-16）　3-｛4-环丙基-5-〔3-（2-乙基丁基）环丁基〕异噁唑-3-基｝戊二酸单叔丁酯
[化143]
Figure 291842DEST_PATH_IMAGE178
将3-｛4-环丙基-5-〔3-（2-乙基丁基）环丁基〕异噁唑-3-基｝-5-羟基戊酸叔丁酯（1.72g）与乙腈（35mL）和0.5M磷酸缓冲液（17mL）混合，在室温加入2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧自由基（TEMPO）（60.4mg）、亚氯酸钠（1.31g）、次氯酸钠溶液（8.6mL）。搅拌1小时后，在冰冷下加入5w/v%硫代硫酸钠水溶液（80mL）和10w/v%柠檬酸水溶液（50mL）。用乙酸乙酯（100mL）提取，将有机层用饱和食盐水（30mL）洗涤，用硫酸钠进行干燥。过滤硫酸钠，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（1.78g）。
（A-75-17）　4-（2-氯-4-甲基苯基氨基甲酰基）-3-｛4-环丙基-5-［3-（2-乙基丁基）环丁基］异噁唑-3-基｝丁酸叔丁酯
[化144]
Figure 387974DEST_PATH_IMAGE179
将3-｛4-环丙基-5-〔3-（2-乙基丁基）环丁基〕异噁唑-3-基｝戊二酸单叔丁酯（150mg）与DMF（1.5mL）混合，加入HOBt・H2O（63.5mg）、WSC・HCl（79.6mg）、2-氯-4-甲基苯基胺（0.0512mL）。在室温搅拌过夜后，向反应液中加入乙酸乙酯，用10w/v%柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠进行干燥。过滤硫酸钠后，将滤液减压浓缩。将所得残渣用制备色谱（展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/6）纯化，由此得到标题化合物（122mg）。
（A-75-18）　4-（2-氯-4-甲基苯基氨基甲酰基）-3-｛4-环丙基-5-［3-（2-乙基丁基）环丁基］异噁唑-3-基｝丁酸
[化145]
Figure 99578DEST_PATH_IMAGE180
将4-（2-氯-4-甲基苯基氨基甲酰基）-3-｛4-环丙基-5-［3-（2-乙基丁基）环丁基］异噁唑-3-基｝丁酸叔丁酯（122mg）与水（0.7mL）混合，在冰冷下加入25w/w%溴化氢―乙酸溶液（1.4mL）。在室温搅拌2小时后，在冰冷下向反应液中加入4N氢氧化钠水溶液（1.65mL），用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁后，将滤液减压浓缩。将所得残渣用制备色谱（展开溶剂：甲醇/氯仿/乙酸＝1/20/0.1）纯化，由此得到标题化合物（56.7mg）。使用手性柱进行分析，结果所得标题化合物的保留时间为8.2分，此时的光学纯度为90.5%ee。
使用手性柱的分析条件如下所述。
测定仪器：HPLC系统　岛津制作所　高效液相色谱　Prominence
柱：ダイセル　CHIRALPAK　AD-3R　0.46cmφ×15cm
柱温：40℃
流动相：（A液）10mM　磷酸盐缓冲液（pH＝2.6）、（B液）乙腈
流动相的组成：A液∶B液＝30∶70
流速：0.5mL/分
检测：UV（220nm）。
实施例A-27：3-〔5-环丙基-1-（3-异丁基环丁基）-1H-〔1，2，3〕三唑-4-基〕-4-（2，4-二甲基苯基氨基甲酰基）丁酸
（A-27-1）　（3-异丁基环丁基）氨基甲酸叔丁酯
[化146]
Figure 168028DEST_PATH_IMAGE181
将3-异丁基环丁烷甲酸（3.00g）与叔丁醇（30mL）混合，在冰冷下加入三乙基胺（4.28mL）和二苯基磷酸叠氮化物（5.38mL）。在95℃搅拌过夜后，将反应液减压浓缩。向所得残渣中加入乙酸乙酯，用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁后，将滤液减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/40）纯化，由此得到标题化合物（2.91g）。
（A-27-2）　3-异丁基环丁基胺盐酸盐
[化147]
Figure 306886DEST_PATH_IMAGE182
将（3-异丁基环丁基）氨基甲酸叔丁酯（2.90g）与二噁烷（15mL）混合，在10℃加入4N盐酸-二噁烷溶液（15mL）。在室温搅拌过夜后，将反应液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（1.97g）。
（A-27-3）　咪唑-1-磺酰基叠氮化物盐酸盐
[化148]
Figure 313150DEST_PATH_IMAGE183
将叠氮化钠（13.0g）与乙腈（200mL）混合，在冰冷下滴加磺酰氯（16.1mL）。在室温搅拌过夜后，在冰冷下加入咪唑（25.9g）。在室温搅拌4小时后，加入乙酸乙酯，用水（400mL×2）、饱和碳酸氢钠水溶液（400mL×2）依次洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁后，在冰冷下向滤液中加入盐酸-乙酸乙酯溶液。过滤析出的固体，由此得到标题化合物（27.7g）。
（A-27-4）　1-叠氮基-3-异丁基环丁烷
[化149]
将3-异丁基环丁基胺盐酸盐（655mg）和硫酸铜（II）五水合物（10mg）与甲醇（6.5mL）混合，在冰冷下加入碳酸钾（1.49g）和咪唑-1-磺酰基叠氮化物盐酸盐（1.01g）。在室温搅拌过夜后，在冰冷下加入1N盐酸、水、饱和食盐水。用四氢呋喃提取后，将有机层用1N盐酸、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁后，将含有标题化合物的滤液直接用于后续步骤。
（A-27-5）　5-（叔丁基二苯基甲硅烷基氧基）-3-甲酰基戊酸叔丁酯
[化150]
Figure 813718DEST_PATH_IMAGE185
将5-（叔丁基二苯基甲硅烷基氧基）-3-甲氧基甲基氨基甲酰基戊酸叔丁酯（4.61g）与四氢呋喃（60mL）混合，在-78℃下滴加二异丁基氢化铝（1.0M　甲苯溶液）（13.1mL）。在-78℃搅拌1.5小时后，滴加乙酸（0.515mL）。在-20℃加入罗谢尔盐水溶液后，用乙酸乙酯提取。将有机层用水洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁后，将滤液减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/25）纯化，由此得到标题化合物（2.60g）。
（A-27-6）　3-乙炔基己酸叔丁酯
[化151]
Figure 61160DEST_PATH_IMAGE186
将5-（叔丁基二苯基甲硅烷基氧基）-3-甲酰基戊酸叔丁酯（2.20g）和（1-重氮基-2-氧代丙基）膦酸二甲酯（0.899mL）与甲醇（22mL）混合，在冰冷下加入碳酸钾（1.31g）。在室温搅拌2小时后，在冰冷下向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯提取，将有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁后，将滤液减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/70→1/50）纯化，由此得到标题化合物（1.12g）。
（A-27-7）　5-（叔丁基二苯基甲硅烷基氧基）-3-〔5-碘-1-（3-异丁基环丁基）-1H-〔1，2，3〕三唑-4-基〕戊酸叔丁酯
[化152]
将3-乙炔基己酸叔丁酯（1.10g）和1-叠氮基-3-异丁基环丁烷（上述步骤中所得的四氢呋喃溶液）与四氢呋喃（20mL）混合，在冰冷下加入N，N-二异丙基乙基胺（0.878mL）、N-溴代琥珀酰亚胺（493mg）、碘化铜（I）（528mg）。在室温搅拌过夜后，过滤反应液，将滤液减压浓缩。在冰冷下，向所得残渣中加入10w/w%氨水，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁后，将滤液减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/40→1/12）纯化，由此得到标题化合物（353mg）。
（A-27-8）　5-（叔丁基二苯基甲硅烷基氧基）-3-〔5-环丙基-1-（3-异丁基环丁基）-1H-〔1，2，3〕三唑-4-基〕戊酸叔丁酯
[化153]
Figure 106663DEST_PATH_IMAGE188
将5-（叔丁基二苯基甲硅烷基氧基）-3-〔5-碘-1-（3-异丁基环丁基）-1H-〔1，2，3〕三唑-4-基〕戊酸叔丁酯（340mg）、2-环丙基-4，4，5，5-四甲基-〔1，3，2〕二氧杂硼杂环戊烷（0.16mL）、磷酸三钾（403mg）与N，N-二甲基乙酰胺（3.4mL）和水（0.85mL）混合，用氩气进行鼓泡。加入PdCl2（PPh3）2（50mg），在80℃搅拌1小时。在冰冷下，向反应液中加入乙酸乙酯，进行过滤。将滤液用水、饱和食盐水依次洗涤，然后用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁，将滤液减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/20）纯化，由此得到标题化合物（238mg）。
（A-27-9）　3-〔5-环丙基-1-（3-异丁基环丁基）-1H-〔1，2，3〕三唑-4-基〕-5-羟基戊酸叔丁酯
[化154]
Figure 946443DEST_PATH_IMAGE189
将5-（叔丁基二苯基甲硅烷基氧基）-3-〔5-环丙基-1-（3-异丁基环丁基）-1H-〔1，2，3〕三唑-4-基〕戊酸叔丁酯（233mg）用四氢呋喃（3.0mL）混合，在冰冷下加入四丁基氟化铵（1M四氢呋喃溶液）（0.444mL）和80v/v%乙酸-水（0.045mL）。在室温搅拌过夜。在冰冷下，向反应液中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，然后用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁，将滤液减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱（展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/2）纯化，由此得到标题化合物（107mg）。
（A-27-10）　3-〔5-环丙基-1-（3-异丁基环丁基）-1H-〔1，2，3〕三唑-4-基〕-5-氧代戊酸叔丁酯
[化155]
Figure 364786DEST_PATH_IMAGE190
将3-〔5-环丙基-1-（3-异丁基环丁基）-1H-〔1，2，3〕三唑-4-基〕-5-羟基戊酸叔丁酯（106mg）与氯仿（1mL）混合，在冰冷下加入Dess-Martin试剂（130mg）。在室温搅拌1小时后，在冰冷下加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。用乙酸乙酯提取后，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（106mg）。
（A-27-11）　3-〔5-环丙基-1-（3-异丁基环丁基）-1H-〔1，2，3〕三唑-4-基〕戊二酸单叔丁酯
[化156]
Figure 922806DEST_PATH_IMAGE191
将3-〔5-环丙基-1-（3-异丁基环丁基）-1H-〔1，2，3〕三唑-4-基〕-5-氧代戊酸叔丁酯（106mg）与四氢呋喃（1mL）和水（0.2mL）混合，在冰冷下加入磷酸二氢钠（48.8mg）和氨基磺酸（36.8mg）。在室温搅拌5分钟后，在冰冷下滴加亚氯酸钠（39.8mg）的水溶液（0.2mL）。在室温搅拌1小时后，在冰冷下加入硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水。用乙酸乙酯提取后，将有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁进行干燥。过滤硫酸镁后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（111mg）。
（A-27-12）　3-〔5-环丙基-1-（3-异丁基环丁基）-1H-〔1，2，3〕三唑-4-基〕-4-（2，4-二甲基苯基氨基甲酰基）丁酸叔丁酯
[化157]
将3-〔5-环丙基-1-（3-异丁基环丁基）-1H-〔1，2，3〕三唑-4-基〕戊二酸单叔丁酯（106mg）和2，4-二甲基苯基胺（0.0356mL）与DMF（1mL）混合，在冰冷下加入HOBt・H2O（48.2mg）、WSC・HCl（60.3mg）。在室温搅拌过夜后，在冰冷下向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠进行干燥。过滤硫酸钠后，将滤液减压浓缩。将所得残渣用制备色谱（展开溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1/2）纯化，由此得到标题化合物（105mg）。
（A-27-13）　3-〔5-环丙基-1-（3-异丁基环丁基）-1H-〔1，2，3〕三唑-4-基〕-4-（2，4-二甲基苯基氨基甲酰基）丁酸
[化158]
Figure 162605DEST_PATH_IMAGE193
将3-〔5-环丙基-1-（3-异丁基环丁基）-1H-〔1，2，3〕三唑-4-基〕-4-（2，4-二甲基苯基氨基甲酰基）丁酸叔丁酯（100mg）与氯仿（0.8mL）混合，在冰冷下加入三氟乙酸（0.2mL）。在室温搅拌6小时后，将反应液减压浓缩，将所得残渣用制备色谱（展开溶剂：氯仿/甲醇/乙酸＝20/1/0.1）纯化，由此得到标题化合物（79.5mg）。
实施例B-1：5-（2-氯-4-甲基苯基氨基甲酰基）-4-｛4-环丙基-5-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕异噁唑-3-基｝戊酸
（B-1-1）　3-（2，2-二甲基丙基）环丁烷甲酸
[化159]
Figure 814167DEST_PATH_IMAGE194
将3-（2，2-二甲基丙基）-1-环丁烯甲酸（10g）与四氢呋喃（100mL）和6N盐酸（100mL）混合，在冰冷下加入锌（30g）。在70℃搅拌过夜。向反应液中加入6N盐酸和水，进行过滤。将滤液用乙酸乙酯（150mL、100mL）提取。将有机层用饱和食盐水（100mL）洗涤，用硫酸钠进行干燥。过滤硫酸钠后，将滤液减压浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（11.6g）。
1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）0.82（s，9H），1.34（d，J＝7.25Hz，2H），1.81-1.90（m，2H），2.19-2.29（m，2H），2.40-2.49（m，1H），2.87-2.96（m，1H），12.02（brs，1H）。
（B-1-2）　5-（2-氯-4-甲基苯基氨基甲酰基）-4-｛4-环丙基-5-〔3-（2，2-二甲基丙基）环丁基〕异噁唑-3-基｝戊酸
使用上述（B-1-1）合成的3-（2，2-二甲基丙基）环丁烷甲酸，与实施例A-53的（A-53-8）以后同样地实施，得到标题化合物（318mg）。
实施例A-85：4-（2-氯-4-甲基苯基氨基甲酰基）-3-｛4-环丙基-5-［3-（2-乙基丁基）环丁基］异噁唑-3-基｝丁酸钠
[化160]
将4-（2-氯-4-甲基苯基氨基甲酰基）-3-｛4-环丙基-5-［3-（2-乙基丁基）环丁基］异噁唑-3-基｝丁酸（28.9mg）与乙醇（1mL）混合，在冰冷下加入1N氢氧化钠水溶液（0.0577mL）。在冰冷下搅拌20分钟后，将溶剂浓缩，由此以粗产物形式得到标题化合物（30.4mg）。
实施例A-78
“Yc”为可被选自组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C3-10亚环烷基、
具体为环丁烷环的制造实施例
[化161]
Figure 926796DEST_PATH_IMAGE196
[化162]
Figure 928119DEST_PATH_IMAGE197
实施例A-65
Yc为可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的芳香族单环杂环基
（该芳香族单环杂环基除了碳原子以外还具有选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的1至4个杂原子、且构成环的原子数为3至7个）、具体为噻唑时的实施例
[化163]
Figure 750582DEST_PATH_IMAGE198
[化164]
Figure 17615DEST_PATH_IMAGE199
实施例A-8
[化165]
Figure 154198DEST_PATH_IMAGE200
[化166]
[化167]
Figure 504856DEST_PATH_IMAGE202
实施例A-10
[化168]
Figure 259186DEST_PATH_IMAGE203
[化169]
Figure 199460DEST_PATH_IMAGE204
实施例A-32
Yc为可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-6亚烷基、具体被甲基取代时的实施例A-32的制造例
[化170]
[化171]
Figure 74061DEST_PATH_IMAGE206
实施例A-52
Yc为可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-6亚烷基、具体被甲基取代时的实施例A-52的制造例
[化172]
Figure 315686DEST_PATH_IMAGE207
[化173]
Figure 794072DEST_PATH_IMAGE208
实施例A-9
[化174]
Figure 171964DEST_PATH_IMAGE209
[化175]
实施例A-86、A-87、A-88、和A-89合成
[化176]
Figure 924467DEST_PATH_IMAGE211
Figure 206544DEST_PATH_IMAGE212
[化177]
Figure 438942DEST_PATH_IMAGE213
[化178]
Figure 210589DEST_PATH_IMAGE214
通过循环制备HPLC，对上述4种立体异构体进行分离纯化（从保留时间短的化合物起，依次为EA-86、EA-87、EA-88、EA-89）。纯化条件如下所述。
仪器：循环制备HPLC　LC908型（日本分析工业株式会社）
柱：ダイセル　CHIRALPAK　AD　2cmφ×25cm
流动相：乙醇
流速：7.0mL/分
检测：UV（254nm）。
使用手性柱对分离纯化的各立体异构体进行分析，结果化合物EA-86（实施例A-86的甲酯）的保留时间为11.7分，化合物EA-87（实施例A-87的甲酯）为12.0分，化合物EA-88（实施例A-88的甲酯）为14.5分，化合物EA-89（实施例A-89的甲酯）为15.7分。
使用手性柱的分析条件如下所述。
测定仪器：HPLC系统　岛津制作所　高效液相色谱　Prominence
柱：ダイセル　CHIRALPAK　AD　0.46cmφ×25cm
柱温：30℃
流动相：乙醇
流速：0.5mL/分
检测：UV（254nm）］。
[化179]
将化合物EA-86、EA-87、EA-88、EA-89分别水解，分别得到羧酸A-86、A-87、A-88、A-89。使用手性柱对所得羧酸进行分析，结果保留时间分别为8.0分、7.0分、7.9分、11.2分。此时的光学纯度分别为＞99.5%ee、71%ee、＞99.5%ee、89%ee。
使用手性柱的分析条件如下所述。
测定仪器：HPLC系统　岛津制作所　高效液相色谱　Prominence
柱：ダイセル　CHIRALPAK　AD―3R　0.46cmφ×15cm
柱温：40℃
流动相：（A液）10mM　磷酸盐缓冲液（pH＝2.6）、（B液）乙腈
流动相的组成：A液∶B液＝30∶70
流速：0.5mL/分
检测：UV（220nm）。
实施例A-112、A-113、和A-118的合成
[化180]
Figure 230684DEST_PATH_IMAGE216
通过循环制备HPLC进行纯化，得到上述化合物EA-112、EA-113、EA-118（EA-112的镜像异构体和EA-113的镜像异构体类的混合物）。纯化条件如下所述。
仪器：循环制备HPLC　LC908型（日本分析工业株式会社）
柱：ダイセル　CHIRALPAK　AD　2cmφ×25cm
流动相：乙醇
流速：7.0mL/分
检测：UV（254nm）。
使用手性柱对各化合物进行分析，结果化合物EA-112（实施例编号A-112的甲酯）的保留时间为14.9分，化合物EA-113（实施例编号A-113的甲酯）为16.2分，化合物EA-118（实施例编号A-118的甲酯）为19.4分。
使用手性柱的分析条件如下所述。
测定仪器：HPLC系统　岛津制作所　高效液相色谱　Prominence
柱：ダイセル　CHIRALPAK　AD　0.46cmφ×25cm
柱温：30℃
流动相：乙醇
流速：0.5mL/分
检测：UV（254nm）。
[化181]
（羧酸A-112、A-113、A-118（A-112的镜像异构体和A-113的镜像异构体的混合物））
将化合物EA-112、EA-113、EA-118分别水解，分别得到羧酸A-112、A-113、A-118（A-112的镜像异构体和A-113的镜像异构体的混合物）。
实施例C型合成方法
[化182]
Figure 463399DEST_PATH_IMAGE218
[化183]
Figure 589749DEST_PATH_IMAGE219
实施例C-1
[化184]
Figure 275945DEST_PATH_IMAGE220
实施例C-2
[化185]
Figure 482936DEST_PATH_IMAGE221
实施例D-1、D-3实施例D型合成方法
[化186]
Figure 534068DEST_PATH_IMAGE222
顺式异构体和反式异构体的分离是在将下述所示的中间体Weinreb酰胺用硅胶柱色谱进行纯化时进行。
Figure 459299DEST_PATH_IMAGE223
Figure 870558DEST_PATH_IMAGE224
实施例A-106和A-105合成方法
实施例A-106
[化187]
Figure 197634DEST_PATH_IMAGE225
实施例A-105合成方法
Figure 154089DEST_PATH_IMAGE226
实施例A-110合成方法
Figure 566615DEST_PATH_IMAGE227
作为本发明的制剂例，可举出例如下述制剂。然而，本发明并不受这些制剂例的限定。
制剂例1（胶囊的制造）
1）实施例A-1的化合物　　　　　　　　　　　　30mg
2）微晶纤维素　　　　　　　　　　　　　　　　10mg
3）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　19mg
4）硬脂酸镁　　　　　　　　　　　　　　　　　1mg
将1）、2）、3）和4）混合，填充于明胶胶囊。
制剂例2（片剂的制造）
1）实施例A-1的化合物　　　　　　　　　　　　10g
2）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　50g
3）玉米淀粉　　　　　　　　　　　　　　　　　15g
4）羧甲基纤维素钙　　　　　　　　　　　　　　44g
5）硬脂酸镁　　　　　　　　　　　　　　　　　1g
将1）、2）、3）的全部量和30g的4）用水捏合，真空干燥后，进行制粒。在该制粒粉末中混合14g的4）和1g的5），通过压片机进行压片。由此得到每1片含有实施例A-1的化合物10mg的片剂1000片。
试验例1
对本发明的代表性化合物的药理作用进行了考察。
测定体外的RORγ转录活性抑制
被测物质的RORγ转录活性抑制作用使用以下的报告基因检测系统来进行评价。
基于人RORγ（Genbank登录编号NM_005060.3）、以及小鼠RORγ（Genbank登录编号NM_011281.2）的序列信息，获得了相当于人和小鼠RORγ的配体结合位点（Ligand　Binding　Domain（LBD））的cDNA（LBD序列：人RORγ的情形为253位丝氨酸残基至518位赖氨酸残基；小鼠RORγ的情形为251位异亮氨酸残基至516位赖氨酸残基）。
将人和小鼠RORγ的LBD　cDNA插入GAL4　DNA结合结构域融合蛋白表达载体pFA-CMV载体（Strategene社）中。以后，将构建的质粒分别称为GAL4-hRORγ质粒、GAL4-mRORγ质粒。
将GAL4-hRORγ质粒、或GAL4-mRORγ质粒与GAL4依赖性地表达萤火虫荧光素酶的报告质粒pG5-Luc（Promega社）一同瞬时转染中国仓鼠卵巢细胞（CHO细胞）。
GAL4-hRORγ质粒、或GAL4-mRORγ质粒与pG5-Luc质粒对CHO细胞的转染使用了TransIT（注册商标）CHO转染试剂（Mirus社）。在试验前一天，用含有10%（v/v）胎牛血清的HAM　F-12　Nutrient培养基悬浮CHO细胞，在175cm2细胞培养用烧瓶中每个接种6×106细胞。在15mL管中，向1.16mL不含胎牛血清的HAM　F-12　Nutrient培养基中加入54μL的TransIT（注册商标）-CHO　Reagent。将该溶液充分混和，在室温孵育10分钟。向其中加入含有400ng的GAL4-hRORγ质粒、9000ng的pGL5-Luc质粒、8600ng的pcDNA3质粒的质粒溶液36μL，平稳地混和。应予说明，在小鼠试验体系的情形中，取而代之而加入含有250ng的GAL4-mRORγ质粒、9000ng的pGL5-Luc质粒、8750ng的pcDNA3质粒的质粒溶液。将混合液在室温孵育10分钟。向各管中分别加入CHO　Mojo　Reagent 9μL，平稳地混和。将管在室温孵育10分钟。向细胞添加将制作的转染试剂溶液。在37℃、5%CO2下培养4小时后，通过胰蛋白酶处理，回收导入了质粒的CHO细胞。将细胞悬浮于含有10%（v/v）胎牛血清的HAM　F-12　Nutrient培养基中，以8000cells/50μL/孔接种于384孔白色板中。将板在室温静置1小时后，在37℃、5%CO2下进一步培养3小时。将被测物质以10mM的浓度溶解于二甲基亚砜（DMSO）中，在临使用前用培养基稀释，以任意的8个用量添加至细胞。使最终的DMSO浓度为0.1%（v/v）。添加被测物质后，将细胞在37℃、5%CO2下培养2天。
细胞存活率采用利用刃天青(Resazurin)（invitrogen社）的荧光法来进行测定。添加被测物质2天后，将刃天青用培养基稀释至20μM。将稀释的刃天青溶液以每孔10μL添加至384孔板中。添加后立即用激发波长570nm测定615nm的荧光（0小时值）。在37℃、5%CO2下培养2小时后，再次用激发波长570nm测定615nm的荧光（2小时值）。从测定的2小时值中减去0小时值，得到荧光计数（2h-0h）。应予说明，被测物质处理后的细胞存活率是以仅用0.1%DMSO处理的细胞的荧光计数（2h-0h）为100%，以对照的百分比形式来表示。示出70%以下的细胞存活率的情形则判断为被测物质具有细胞毒性。
RORγ转录活性是使用SteadyLite　HTS　Reporter　Gene　Assay　System（Perkin　Elmer社），以细胞中的荧光素酶活性为指标测定的。将StedyLite试剂用Extension试剂（10mM　Tricine、0.2%（w/v）　牛血清白蛋白、0.02%（v/v）　Tween-20）进行5倍稀释，制作为荧光素酶底物溶液。通过刃天青进行细胞存活率测定后，除去板内的培养基，添加荧光素酶底物溶液。在室温孵育10分钟后，使用酶标仪测定各孔的发光。将仅用0.1%DMSO处理的溶剂对照孔的发光计数作为100%，以对照的百分比形式算出被测物质处理后的荧光素酶活性。被测物质的EC50值是通过使用GraphPad　Prism的曲线拟合来算出的。应予说明，从数据分析中排除了具有细胞毒性的浓度下的发光计数。
结果示于图42～48。
应予说明，表中的（　%）是以仅用0.1%DMSO处理的溶剂对照为100%时的，以对照的百分比形式计算化合物处理后的活性的数据。
这里，实施例A-34的人的“对照的百分比”数据为“50%”，实施例A-41的人的“对照的百分比”数据为“78%”。
产业实用性
本发明对于
自身免疫疾病（风湿性关节炎、干癣、炎症性肠疾病（克罗恩氏病和溃疡性结肠炎等）、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直性脊柱炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛和I型糖尿病等）、过敏性疾病（哮喘等）、干眼症、纤维病（肺纤维病和原发性胆汁性肝硬化等）和代谢性疾病（糖尿病等）等的治疗或预防等有用。

Claims (23)

1.下述通式［I-W］所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化1]
Figure 407862DEST_PATH_IMAGE002
式中，
[化2]
Figure 527128DEST_PATH_IMAGE004
为
[化3]
Figure 2012800322131100001DEST_PATH_IMAGE005
；
Ra为
（1）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C5-12烷基、或
（2）
[化4]
式中，
Ya为
（i）单键、或
（ii）C1-6亚烷基、
环U为
（i）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C3-7环烷基、
（ii）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C5-11螺环式环烷基、或
（iii）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C6-10芳基；
Rb为选自下述（1）至（3）中的基团：
（1）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-3烷基、
（2）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C2-3烯基、
（3）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C3-7环烷基；
Rc为
（1）氢原子、或
（2）C1-6烷基；
Yc为选自下述（1）至（7）中的基团：
（1）单键、
（2）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-6亚烷基、
（3）-NRC1-，式中，RC1为氢原子或C1-6烷基、
（4）-O-、
（5）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C3-10亚环烷基、
（6）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C6-10亚芳基、
（7）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的芳香族单环杂环基，该芳香族单环杂环基除了碳原子以外还具有选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的1至4个杂原子，且构成环的原子数为3至7个；
Yd1为
（1）单键、或
（2）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-6亚烷基；
Yc与Yd1各自为次甲基，且该次甲基彼此可以直接键合、或通过C1-4亚烷基键合，而形成C3-7环烷基环；
Yd2为
（1）单键、或
（2）C1-6亚烷基；
Rd1、Rd2、Rd3、Rd4、和Rd5相同或不同，
为选自下述（1）至（7）中的基团：
（1）氢原子、
（2）卤素原子、
（3）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-6烷基、
（4）-ORd10，式中，Rd10为氢原子或可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-6烷基、
（5）-COORd11，式中，Rd11为氢原子或C1-6烷基、
（6）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C3-7环烷基、
（7）氰基，或者
Rd1与Rd2、或Rd2与Rd3可以合起来形成与它们所键合的苯环稠合的、可被选自下述组A中的相同或不同的1至4个取代基取代的C6-10芳基环；
Re为
（1）氢原子、或
（2）C1-3烷基，或者
Re与Rd1、或Re与Rd5可以合起来形成C1-4亚烷基；
nc1为0或1至4的整数，
nc2为0或1至3的整数，
nd为0或1至3的整数，
组A为
（a）C1-6烷基、
（b）卤素原子、和
（c）-ORA1，式中，RA1为氢原子或C1-6烷基。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其由下述通式［I-W］所示：
[化5]
Figure 2012800322131100001DEST_PATH_IMAGE009
式中，
[化6]
Figure 670795DEST_PATH_IMAGE010
为
[化7]
Figure 2012800322131100001DEST_PATH_IMAGE011
；
Ra为
（1）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C5-12烷基、或
（2）
[化8]
Figure 367356DEST_PATH_IMAGE007
式中，
Ya为
（i）单键、或
（ii）C1-6亚烷基、
环U为
（i）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C3-7环烷基、或
（ii）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C5-11螺环式环烷基；
Rb为选自下述（1）至（3）中的基团：
（1）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-3烷基、
（2）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C2-3烯基、
（3）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C3-7环烷基；
Rc为
（1）氢原子、或
（2）C1-6烷基；
Yc为选自下述（1）至（7）中的基团：
（1）单键、
（2）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-6亚烷基、
（3）-NRC1-，式中，RC1为氢原子或C1-6烷基、
（4）-O-、
（5）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C3-10亚环烷基、
（6）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C6-10亚芳基、
（7）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的芳香族单环杂环基，该芳香族单环杂环基除了碳原子以外还具有选自氮原子、氧原子和硫原子中的相同或不同的1至4个杂原子、且构成环的原子数为3至7个；
Yd1为
（1）单键、或
（2）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-6亚烷基；
Yd2为
（1）单键、或
（2）C1-6亚烷基；
Rd1、Rd2、Rd3、Rd4、和Rd5相同或不同，
为选自下述（1）至（4）中的基团：
（1）氢原子
（2）卤素原子、
（3）可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-6烷基、
（4）-ORd10，式中，Rd10为氢原子或可被选自下述组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C1-6烷基，或者
Rd1与Rd2、或Rd2与Rd3可以合起来形成与它们所键合的苯环稠合的、可被选自下述组A中的相同或不同的1至4个取代基取代的C6-10芳基环；
nc1为0或1至3的整数，
nc2为0或1至3的整数，
nd为0或1至3的整数，
Re为氢原子，
组A为
（a）C1-6烷基、
（b）卤素原子、和
（c）-ORA1，式中，RA1为氢原子或C1-6烷基。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其由下述通式［II］所示：
[化9]
Figure 2012800322131100001DEST_PATH_IMAGE013
式中，各符号与权利要求1中的定义相同。
4.权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其由下述通式［III］所示：
[化10]
Figure 2012800322131100001DEST_PATH_IMAGE015
式中，各符号与权利要求1中的定义相同。
5.权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其由下述通式［IV］所示：
[化11]
Figure 621882DEST_PATH_IMAGE016
式中，Ra1为C1-6烷基，其它的各符号与权利要求1中的定义相同。
6.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其由下述通式［V］所示：
[化12]
Figure 2012800322131100001DEST_PATH_IMAGE017
式中，各符号与权利要求1中的定义相同。
7.权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Rb为可被选自组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C3-7环烷基。
8.权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Rb为环丙基。
9.权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环U为可被选自组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的C3-7环烷基。
10.权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环U为可被选自组A中的相同或不同的1至5个取代基取代的环丁基。
11.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由下述式构成的组中：
Figure 2012800322131100001DEST_PATH_IMAGE019
Figure 2012800322131100001DEST_PATH_IMAGE021
Figure 2012800322131100001DEST_PATH_IMAGE023
。
12.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由下述式构成的组中：
Figure 2012800322131100001DEST_PATH_IMAGE025
。
13.药物组合物，其包含权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的载体。
14.RORγ拮抗剂，其包含权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
15.选自自身免疫疾病、过敏性疾病和代谢性疾病中的疾病的治疗剂或预防剂，其包含权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
16.选自自身免疫疾病和过敏性疾病中的疾病的治疗剂或预防剂，其包含权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
17.权利要求15或16所述的治疗剂或预防剂，其中，自身免疫疾病选自风湿性关节炎、干癣、炎症性肠疾病、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直性脊柱炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛和I型糖尿病。
18.权利要求15所述的治疗剂或预防剂，其中，代谢性疾病为糖尿病。
19.哺乳动物中的RORγ抑制方法，其包括对该哺乳动物给予药学上有效量的权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
20.哺乳动物的选自自身免疫疾病、过敏性疾病和代谢性疾病中的疾病的治疗或预防方法，其包括对该哺乳动物给予药学上有效量的权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
21.哺乳动物的选自自身免疫疾病和过敏性疾病中的疾病的治疗或预防方法，其包括对哺乳动物给予药学上有效量的权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
22.权利要求20或21所述的治疗或预防方法，其中，自身免疫疾病选自风湿性关节炎、干癣、炎症性肠疾病、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直性脊柱炎、葡萄膜炎、风湿性多发性肌痛和I型糖尿病。
23.权利要求20所述的治疗或预防方法，其中，代谢性疾病为糖尿病。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107001286A (zh) * 2014-12-12 2017-08-01 日本烟草产业株式会社 二氢嘧啶‑2‑酮化合物和其医药用途

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2013012542A (es) * 2011-04-28 2013-11-20 Japan Tobacco Inc Compuestos de amida y aplicacion farmaceutica para el mismo.
JP5918859B2 (ja) 2011-12-02 2016-05-18 フェネックス ファーマシューティカルス アーゲー オーファン核内受容体ＲＡＲに関連するオーファン受容体−ガンマ（ＲＯＲγ、ＮＲ１Ｆ３）活性の調整剤としての、慢性の炎症性疾患および自己免疫性疾患を治療するためのピロロカルボキサミド
EA201791271A1 (ru) 2012-05-31 2018-01-31 Фенекс Фармасьютикалз Аг ТИАЗОЛЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ КАРБОКСАМИДОМ ИЛИ СУЛЬФОНАМИДОМ, И РОДСТВЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ДЛЯ ОРФАННОГО ЯДЕРНОГО РЕЦЕПТОРА RORγ
JO3215B1 (ar) 2012-08-09 2018-03-08 Phenex Pharmaceuticals Ag حلقات غير متجانسة بها 5 ذرات تحتوي على النيتروجين بها استبدال بكربوكساميد أو سلفوناميد كمعدلات لمستقبل نووي غير محمي RORy
KR20150070348A (ko) 2012-10-16 2015-06-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. RoRγt의 헤테로아릴 결합 퀴놀리닐 조절제
WO2014062667A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
PE20150778A1 (es) 2012-10-16 2015-05-23 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de quinolinilo unidos a metileno de ror-gamma-t
US20160137639A1 (en) * 2012-10-26 2016-05-19 Japan Tobacco Inc. Triazole-isoxazole compound and medical use thereof
EA026437B1 (ru) 2012-12-06 2017-04-28 Глэксо Груп Лимитед N-(3-((4-ацилпиперазин-1-ил)метил)фенил)амиды в качестве модуляторов сиротских гамма-рецепторов ретиноидов (ror-гамма) и их применение для лечения рассеянного склероза и псориаза
US9726933B2 (en) * 2012-12-17 2017-08-08 Merck Patent Gmbh Liquid-crystal displays and liquid-crystalline media having homeotropic alignment
JP6427491B2 (ja) * 2013-07-03 2018-11-21 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP3041821B1 (en) * 2013-09-05 2018-05-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Bicylic compounds as modulators of rorgamma
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
BR112016008158A2 (pt) * 2013-10-15 2017-10-03 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de ror-gama-t de quinolinila ligados a metileno
AU2014334619A1 (en) 2013-10-15 2016-04-21 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORyt
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
ES2742843T3 (es) 2013-10-15 2020-02-17 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de quinolinilo de ROR(gamma)t
SG11201606080SA (en) 2014-02-03 2016-08-30 Vitae Pharmaceuticals Inc Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma
WO2015129853A1 (ja) * 2014-02-27 2015-09-03 東レ株式会社 環状アミン誘導体及びその医薬用途
WO2015180614A1 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Novel compounds
CN106536489B (zh) 2014-05-28 2020-02-07 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 类视黄醇相关孤儿受体γ调节剂及其用途
EP3148985A4 (en) 2014-05-28 2018-01-17 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Novel compounds
HUE042335T2 (hu) 2014-10-14 2019-06-28 Vitae Pharmaceuticals Inc ROR-gamma dihidropirrolopiridin inhibitorai
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
CA2973185C (en) 2015-01-08 2021-02-16 Advinus Therapeutics Limited Bridgehead nitrogen bicyclic inhibitors/modulators of retinoic acid-related orphan receptor gamma (ror.gamma.)
WO2016128908A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
EP3331876B1 (en) 2015-08-05 2020-10-07 Vitae Pharmaceuticals, LLC Modulators of ror-gamma
EP3377482B1 (en) 2015-11-20 2021-05-12 Vitae Pharmaceuticals, LLC Modulators of ror-gamma
TWI757266B (zh) 2016-01-29 2022-03-11 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
TWI691486B (zh) 2016-01-29 2020-04-21 日商東麗股份有限公司 環狀胺衍生物及其醫藥用途
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
MX2020000887A (es) 2017-07-24 2020-07-22 Vitae Pharmaceuticals Llc Inhibidores de ror?.
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
CA3071235A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Toray Industries, Inc. Therapeutic agent or preventive agent for alopecia areata
TW201910312A (zh) * 2017-07-28 2019-03-16 日商東麗股份有限公司 環狀胺衍生物及其醫藥用途
WO2019044940A1 (ja) * 2017-08-31 2019-03-07 東レ株式会社 環状アミン誘導体及びその医薬用途
BR112020013438A2 (pt) 2018-01-31 2020-12-01 Toray Industries, Inc. derivado de amina cíclico, medicamento, antagonista de receptor órfão gama relacionado a retinoide, e, agentes terapêuticos ou agentes preventivos para uma doença autoimune, para psoríase ou alopecia areata, para uma doença alérgica, para dermatite alérgica e para dermatite de contato ou dermatite atópica
CA3087994A1 (en) 2018-02-28 2019-09-06 Japan Tobacco Inc. 4-methyldihydropyrimidinone compounds and pharmaceutical use thereof
WO2023232870A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Immunic Ag Rorg/rorgt modulators for the treatment of virus infections like covid-19

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB768840A (en) * 1952-11-28 1957-02-20 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Compounds containing a cyclopentyl ring
US5585357A (en) * 1993-06-03 1996-12-17 Sanofi Winthrop Inc. Heteroaryloxymethyl ketones as interleukin-1βconverting enzyme inhibitors
WO1999029674A1 (en) * 1997-12-11 1999-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Retinoic acid mimetic anilides
CN101014578A (zh) * 2004-09-16 2007-08-08 安斯泰来制药有限公司 三唑衍生物或其盐

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2639636B1 (fr) 1988-11-30 1994-03-04 Novapharme Nouveaux composes heterocycliques a activite anticonvulsivante, procede de preparation et compositions therapeutiques les contenant
US5464860A (en) 1988-11-30 1995-11-07 Novapharme N(pyrazol-3-yl) benzamides and pharmaceutical compositions
US5258397A (en) 1988-11-30 1993-11-02 Novapharme 3-Isoxazoyl derivatives endowed with anticonvulsant activity, procedure for their preparation and their pharmaceutical compositions
JPH09278741A (ja) * 1996-04-10 1997-10-28 Tanabe Seiyaku Co Ltd フェノール誘導体
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6100260A (en) * 1997-04-21 2000-08-08 Sumitomo Pharmaceutical Company, Limited Isoxazole derivatives
JP3237608B2 (ja) * 1997-04-21 2001-12-10 住友製薬株式会社 イソキサゾール誘導体
AU2002367426A1 (en) 2001-12-28 2003-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Neurotrophic factor production/secretion accelerator
US7767670B2 (en) 2003-11-13 2010-08-03 Ambit Biosciences Corporation Substituted 3-carboxamido isoxazoles as kinase modulators
JP5461398B2 (ja) 2008-07-08 2014-04-02 第一三共株式会社 含窒素芳香族ヘテロシクリル化合物
EP2181710A1 (en) * 2008-10-28 2010-05-05 Phenex Pharmaceuticals AG Ligands for modulation of orphan receptor-gamma (NR1F3) activity
CN102245574A (zh) 2008-12-08 2011-11-16 欧洲筛选有限公司 用于治疗代谢疾病的化合物、药物组合物以及方法
US20120058133A1 (en) * 2009-02-19 2012-03-08 President And Fellows Of Harvard College Inhibition of trna synthetases and therapeutic applications thereof
MX2013012542A (es) * 2011-04-28 2013-11-20 Japan Tobacco Inc Compuestos de amida y aplicacion farmaceutica para el mismo.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB768840A (en) * 1952-11-28 1957-02-20 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Compounds containing a cyclopentyl ring
US5585357A (en) * 1993-06-03 1996-12-17 Sanofi Winthrop Inc. Heteroaryloxymethyl ketones as interleukin-1βconverting enzyme inhibitors
WO1999029674A1 (en) * 1997-12-11 1999-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Retinoic acid mimetic anilides
CN101014578A (zh) * 2004-09-16 2007-08-08 安斯泰来制药有限公司 三唑衍生物或其盐

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HUA WANG等: "Stereoselective Synthesis of 2-Carbamoyl-2-cyanocyclopropanecarboxylates by Tandem Oxidative Cyclization and Neighboring Group-Assisted Decarboxylation", 《J. ORG. CHEM.》, vol. 75, no. 20, 21 September 2010 (2010-09-21), pages 6994 - 6997, XP 055136548, DOI: doi:10.1021/jo1014245 *
PATRICK R. MALONEY等: "Identification of a Chemical Tool for the Orphan Nuclear Receptor FXR", 《J. MED. CHEM.》, vol. 43, no. 16, 22 July 2010 (2010-07-22), pages 2971 - 2974, XP 002209574, DOI: doi:10.1021/jm0002127 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107001286A (zh) * 2014-12-12 2017-08-01 日本烟草产业株式会社 二氢嘧啶‑2‑酮化合物和其医药用途
CN107001286B (zh) * 2014-12-12 2020-07-07 日本烟草产业株式会社 二氢嘧啶-2-酮化合物和其医药用途

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016147880A (ja) 2016-08-18
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