JPH09278741A - フェノール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 優れた医薬として有用な新規フェノール誘導
体を提供する。 【解決手段】 一般式〔Ｉ〕 （但し、Ｒ⁰はＨ、低級アルキル基または低級アルコキ
シ基、Ｒ¹は低級アルキル基、Ｒ²は低級アルキル基また
は低級アルコキシ基、ＯＲ³は水酸基、Ｒ⁴及びＲ⁵はい
ずれか一方がＨ、低級アルキル基または低級アルコキシ
基であり、他方が（１）複素環式基、（２）置換カルバ
モイル基、（３）複素環式基置換アミノ基、（４）置換
スルホニルアミノ基または（５）式−Ｎ（Ａ）Ｃ（＝
Ｘ）Ｒ⁴¹で示される基であり、ＡはＨまたは低級アルキ
ル基、ＸはＯ、ＳまたはＮＲ⁴²、Ｒ⁴²はＨ、低級アルキ
ル基、アリール基、水酸基または低級アルコキシ基、Ｒ
⁴¹はアリールチオ基、アルキル基、アリール基または含
酸素複素環式基を表す。）で示されるフェノール誘導体
又はその薬理的に許容し得る塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬として有用な
新規フェノール誘導体及びその製法に関するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術】近年の生活水準の向上及び食生活の西洋
化等に伴う、高カロリー・高コレステロールを多く含む
食生活への変化並びに全人口にしめる高齢層の割合の増
加等の原因によって、血管中のコレステロールの沈着量
に起因する動脈硬化、心筋梗塞等、虚血性心疾患の疾病
が増加し社会問題化している。

【０００３】これまでにも、血中のコレステロール量を
低下させる薬剤の開発が行われてきたが、消化管でのコ
レステロールの吸収及び血管壁でのコレステロールの沈
着を抑制するもの、あるいは動脈硬化病巣そのものを退
縮させる薬剤は未だ見いだされていない。

【０００４】ところで、動脈硬化発症の初期病変とし
て、単球／マクロファージ由来泡沫細胞の血管内皮下へ
の集積が認められている。泡沫細胞への脂質の蓄積は、
１）血中の低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）が血管内皮細胞
下で化学的修飾を受け、スカベンジャー受容体を介して
単球／マクロファージに取り込まれる、２）取り込まれ
た、酸化的変質を受けたＬＤＬ中のコレステロールエス
テルはライソゾーム内で加水分解され、生成された遊離
コレステロールは細胞質へ転送される、３）そこでアシ
ルコエンザイムＡコレステロールアシルトランスフェラ
ーゼ（ＡＣＡＴ）によって再エステル化を受け、脂肪滴
として蓄積し、粥状動脈硬化病変である泡沫細胞を形成
する。従って、このＡＣＡＴの作用を阻害することによ
りコレステロールの生体内への取り込み抑制、さらには
コレステロールエステルの生成を抑制することが可能で
ある。

【０００５】かかるＡＣＡＴ阻害活性を有する化合物と
しては、例えば特開平２−１８８５６８号公報、特開平
２−９２９５０号公報に記載されているものの、これら
に示された化合物はＡＣＡＴ阻害作用は有するが、粥状
動脈硬化病変の形成に重要なマクロファージの泡沫化を
惹起するＬＤＬの酸化的変質については特に効果は示さ
れていない。

【０００６】ところで、粥状動脈硬化巣の形成に重要な
役割を演じている泡沫細胞は、酸化的変質を受けたＬＤ
Ｌがマクロファージに取り込まれた結果、そのマクロフ
ァージが泡沫化したものである。このように酸化的変質
を受けたＬＤＬがマクロファージの泡沫化の原因であり
粥状動脈硬化巣の形成に重要な役割を演じていることは
Ｄｉａｎｅ Ｗ．Ｍｏｒｅｌ等によって報告されてい
る。（ＡＲＴＥＲＩＯＳＣＬＥＲＯＳＩＳ、４巻 ３５
７−３６４頁、１９８４）。さらには、上記ＬＤＬの酸
化的変質を防ぐことにより動脈硬化巣の退縮が起こるこ
とが、ＴＯＲＵＫＩＴＡ等の報告（Ｐｒｏｃ Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８４巻、５９２８−５
９３１頁、１９８７）で明らかにされている。従って、
上記したＡＣＡＴ阻害作用に加えてＬＤＬの酸化的変質
を抑制することは粥状動脈硬化巣の形成、拡大の防止、
及びその退縮に極めて重要である。

【０００７】一方、脂質過酸化反応がいかなる機序で細
胞膜傷害、ひいては細胞死を導くかは完全には明らかに
されていないが、かかる細胞傷害過程に活性酸素の産生
亢進が重要な役割を担っている事は共通の認識として理
解されている。さらに、活性酸素は脂質の過酸化のみな
らず、酵素や蛋白質の変性及び核酸の障害などを引き起
こし、これらが様々な臓器障害の原因となることが知ら
れている。例えば心臓においては、冠動脈の閉塞によっ
て起こる心筋梗塞発作の初期では、心原性ショックや致
死性不整脈などの重篤な状態に陥るため、初期治療には
梗塞部位の血流再開のための再灌流療法（血栓溶解、経
皮的冠形成（ＰＴＣＡ）、冠動脈バイパス手術（ＣＡＢ
Ｇ）等）が施行される。しかし最近、血行再開によって
心筋組織障害の悪化が生じる虚血／再灌流障害と呼ばれ
る病態が注目されている。この発症機序の一つとして活
性酸素の関与が報告されており、再灌流時に発生した酸
素ラジカルは再灌流不整脈を惹起し、ＡＴＰ産生障害に
伴う細胞傷害や酵素蛋白活性増加に伴う細胞膜破壊によ
って心筋障害を来すことが問題とされてきた。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、活性酸素を
消去し、抗酸化作用を有することにより、動脈硬化、心
筋梗塞、虚血／再灌流時の細胞傷害及び不整脈の抑制等
に有効である新規なフェノール誘導体を提供するもので
ある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式〔Ｉ〕

【００１０】

【化２】

【００１１】（但し、Ｒ⁰は水素原子、置換されていて
もよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級
アルコキシ基、Ｒ¹は置換されていてもよい低級アルキ
ル基、Ｒ²は置換されていてもよい低級アルキル基また
は置換されていてもよい低級アルコキシ基、ＯＲ³は保
護されていてもよい水酸基、Ｒ⁴及びＲ⁵はいずれか一方
が水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基また
は置換されていてもよい低級アルコキシ基であり、他方
が（１）置換されていてもよい複素環式基、（２）置換
カルバモイル基、（３）複素環式基置換アミノ基、
（４）置換スルホニルアミノ基または（５）式−Ｎ
（Ａ）Ｃ（＝Ｘ）Ｒ⁴¹で示される基であり、Ａは水素原
子または低級アルキル基、Ｘは酸素原子、硫黄原子また
はＮＲ⁴²、Ｒ⁴²は水素原子、低級アルキル基、アリール
基、水酸基または低級アルコキシ基、Ｒ⁴¹はアリールチ
オ基、置換基を有していてもよいアルキル基、アリール
基または置換基を有していてもよい含酸素複素環式基を
表す。）で示されるフェノール誘導体又はその薬理的に
許容し得る塩に関する。

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明のフェノール誘導体〔Ｉ〕
において、Ｒ⁰、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴及び／またはＲ⁵におけ
る低級アルキル上の置換基としては、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基、アリール基、水酸基、アミノ
基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、カルボキシル
基、低級アルコキシカルボニル基、ホルミル基、スルホ
ニル基、カルバモイル基が挙げられ、Ｒ⁰、Ｒ²、Ｒ⁴及
び／またはＲ⁵における低級アルコキシ上の置換基とし
ては、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アリー
ル基、水酸基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲ
ン原子、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、ホルミル基、スルホニル基、カルバモイル基が挙げ
られる。

【００１３】ＯＲ³における水酸基の保護基としては、
水酸基の保護基となり得る慣用の保護基をいずれも用い
ることができ、例えばアシル基、低級アルコキシ低級ア
ルキル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキル基
等が挙げられる。

【００１４】保護基がアシル基である場合、当該アシル
基としては、脂肪族アシル基または芳香族アシル基が挙
げられるが、とりわけ脂肪族アシル基として低級アルカ
ノイル基またはシクロアルキルカルボニル基が好まし
い。

【００１５】当該アシル基は置換基を有していてもよ
く、このような置換基としては、例えば、アラニン、バ
リン、グリシン、リジン等のα−アミノ酸から水酸基を
除いた基等が挙げられる。なお、α−アミノ酸から水酸
基を除いた基のアミノ基は保護されていてもよい。この
保護基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基
等の低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基
又はベンジルオキシカルボニル基等のフェニル低級アル
コキシカルボニル基等のアシル基が挙げられる。

【００１６】Ｒ⁴及びＲ⁵のいずれか一方が置換されてい
てもよい複素環式基または複素環式基置換アミノ基であ
る場合、複素環式基としては、単環、二環もしくは三環
式の脂肪族または一部が飽和していてもよい芳香族複素
環式基が挙げられる。

【００１７】芳香族複素環式基としては、窒素原子、酸
素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の異項原子を
含む単環もしくは二環式芳香族複素環式基であるものが
好ましく、例えばピロリル基、イミダゾリル基、フリル
基、チエニル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、
オキサゾリル基、オキサゾリニル基、ピラゾリル基、キ
ナゾリニル基、チエノピリミジニル基、ピリジル基、ピ
リミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリア
ジニル基、テトラゾリル基、キノリル基、イソキノリル
基、キノキサリニル基、インドリル基、ベンゾチエニル
基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基又はベ
ンゾイミダゾリル基及びこれらの一部が飽和している基
等が挙げられる。

【００１８】脂肪族複素環式基としては、窒素原子、酸
素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の異項原子を
含む単環もしくは二環式脂肪族複素環式基であるものが
好ましく、例えばピペラジニル基、ピロリジニル基、ピ
ペリジル基、ホモピペリジル基、チオモルホリノ基、モ
ルホリノ基、ヘキサヒドロピリミジニル基またはジオキ
サニル基等が挙げられる。

【００１９】Ｒ⁴及びＲ⁵のいずれか一方が置換されてい
てもよい複素環式基である場合、複素環式基としては異
項原子に窒素原子を含む芳香族複素環式基が好ましく、
とりわけ、部分構造式＞Ｎ−Ｃ−Ｎ＜をもつものが好ま
しく、特に好ましいものとしては、飽和ピリミジニル基
が挙げられる。複素環式基上の置換基としては、アリー
ル基、オキソ基、チオキソ基、ハロゲン原子、水酸基、
アミノ基、シアノ基、ニトロ基、スルホニル基、カルバ
モイル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ホ
ルミル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、低級アルキル基、シクロアルキル基または式＝ＮＲ
⁴²（Ｒ⁴²は水素原子、低級アルキル基、アリール基、水
酸基または低級アルコキシ基）で表される基等が挙げら
れるが、とりわけ、アリール基、チオキソ基またはオキ
ソ基が好ましい。

【００２０】Ｒ⁴及びＲ⁵のいずれか一方が置換されてい
てもよい複素環式基である場合、当該複素環式基は、上
記置換基を同一または異なって１〜３個有していてもよ
い。

【００２１】Ｒ⁴及びＲ⁵のいずれか一方が置換カルバモ
イル基である場合、カルバモイル基上の置換基として
は、置換されていてもよい低級アルキル基、シクロアル
キル基、アリール基等が挙げられるが、とりわけ、置換
されていてもよい低級アルキル基またはシクロアルキル
基が好ましい。更に、カルバモイル基上の置換基が置換
された低級アルキル基である場合、当該置換基として
は、エステル化されていてもよいカルボキシル基、アリ
ール基、ピリジル基、低級アルコキシ基、水酸基、アミ
ノ基、ニトロ基、シアノ基、スルホニル基、カルバモイ
ル基、ホルミル基、ハロゲン原子等が挙げられるが、と
りわけ、エステル化されたカルボキシル基、アリール基
またはピリジル基が好ましい。

【００２２】Ｒ⁴及びＲ⁵のいずれか一方が置換カルバモ
イル基である場合、カルバモイル基は１または２個の置
換基を有するものであり、当該置換基が低級アルキル基
である場合、当該低級アルキル基は上記置換基を同一ま
たは異なって１〜３個有していてもよい。

【００２３】Ｒ⁴及びＲ⁵のいずれか一方が複素環式基置
換アミノ基である場合、複素環式基としては異項原子に
酸素及び／または窒素原子を有する芳香族複素環式基が
好ましく、とりわけ、部分構造式−Ｏ−Ｃ（＝Ｎ）−を
もつものが好ましく、特に好ましいものとしては、ベン
ゾオキサゾリル基が挙げられる。更に、当該複素環式基
は置換基を有していてもよく、このような置換基として
は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロ
ゲン原子、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、スル
ホニル基等が挙げられるが、とりわけ、低級アルキル基
または低級アルコキシ基が好ましい。

【００２４】Ｒ⁴及びＲ⁵のいずれか一方が複素環式基置
換アミノ基である場合、アミノ基上の置換基は上記複素
環式基を１個有するものであり、当該複素環式基は、上
記置換基を同一または異なって１〜３個有していてもよ
い。

【００２５】また、Ｒ⁴及びＲ⁵のいずれか一方が置換ス
ルホニルアミノ基である場合、スルホニルアミノ基上の
置換基としては、低級アルキル基、アリール基、モノも
しくはジ低級アルキルアミノ基、シクロアルキル基等が
挙げられるが、とりわけ、低級アルキル基、アリール
基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基が好ましい。
更に、当該アリール基は置換基を有していてもよく、こ
のような置換基としては、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、
シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、ホルミル基、カルバモイル基等が挙げられるが、と
りわけ、低級アルキル基が好ましい。

【００２６】Ｒ⁴及びＲ⁵のいずれか一方が置換スルホニ
ルアミノ基であり、その置換基がアリール基である場
合、アリール基は上記置換基を同一または異なって１〜
５個有していてもよい。

【００２７】Ｒ⁴¹において、アルキル基上の置換基とし
ては、エステル化されていてもよいカルボキシル基、イ
ミダゾリル基、アリール基、シクロアルキル基、低級ア
ルコキシ基、水酸基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、
ハロゲン原子、ホルミル基、カルバモイル基、ピリジル
基等が挙げられるが、とりわけ、エステル化されていて
もよいカルボキシル基、イミダゾリル基、アリール基ま
たはシクロアルキル基が好ましい。

【００２８】また、Ｒ⁴¹が置換基を有していてもよいア
ルキル基である場合、当該アルキル基は、上記置換基を
同一または異なって１〜３個有していてもよい。

【００２９】Ｒ⁴¹が置換基を有していてもよい含酸素複
素環式基である場合、含酸素複素環式基上の置換基とし
ては、アルキレン基、オキソ基、チオキソ基、低級アル
キキル基等が挙げられるが、とりわけ、アルキレン基ま
たはオキソ基が好ましい。更に、含酸素複素環式基とし
ては、異項原子に酸素原子を有する芳香族複素環式基ま
たは脂肪族複素環式基が好ましく、とりわけ、ジオキサ
ニル基が好ましい。

【００３０】Ｒ⁴¹が置換基を有していてもよい含酸素複
素環式基である場合、当該含酸素複素環式基は、上記置
換基を同一または異なって１〜３個有していてもよい。

【００３１】Ｒ⁴及びＲ⁵のいずれか一方がエステル化さ
れたカルボキシル基で置換された低級アルキル基置換カ
ルバモイル基及び／またはＲ⁴¹がエステル化されたカル
ボキシル基置換低級アルキル基である場合、当該エステ
ル基としては例えば、低級アルキル基、アラルキル基等
が挙げられる。

【００３２】また、本発明のフェノール誘導体〔Ｉ〕に
おいて、Ｒ⁴及びＲ⁵のいずれか一方が置換されていても
よい複素環式基である場合、Ｒ⁴及びＲ⁵のいずれか一方
が少なくともチオキソ基またはオキソ基で置換された飽
和ピリミジニル基である化合物が好ましく、とりわけ一
般式〔Ｉ〕においてＲ⁴及びＲ⁵のいずれか一方が式

【００３３】

【化３】

【００３４】（但し、Ｒ⁴³は水素原子、アリール基また
は置換されていてもよい低級アルキル基、Ｘ¹は酸素原
子または硫黄原子を表わす。）で示される化合物（以
下、化合物〔Ｉ−ａ〕と称する）が好ましい。

【００３５】更に、本発明のフェノール誘導体〔Ｉ〕に
おいて、Ｒ⁴及びＲ⁵のいずれか一方が複素環式基置換ア
ミノ基である場合、Ｒ⁴及びＲ⁵のいずれか一方が置換さ
れていてもよいベンゾオキサゾール基置換アミノ基であ
る化合物が好ましく、とりわけ一般式〔Ｉ〕において、
Ｒ⁴及びＲ⁵のいずれか一方が、式

【００３６】

【化４】

【００３７】（但し、Ｒ⁴⁴及びＲ⁴⁵は同一または異なっ
て、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、アミ
ノ基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、カルボキシ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、ホルミル基、スル
ホニル基を表わす。）で示される化合物（以下、化合物
〔Ｉ−ｂ〕と称する）が好ましい。

【００３８】本発明のフェノール誘導体〔Ｉ〕のうち特
に好ましい化合物は、一般式〔Ｉ〕において、Ｒ⁰が水
素原子であり、Ｒ¹が低級アルキル基であり、Ｒ²が低級
アルキル基であり、Ｒ⁴が（１）フェニル基、チオキソ
基及びオキソ基から選ばれる基で置換された飽和ピリミ
ジニル基、（２）置換低級アルキル基及びシクロアルキ
ル基から選ばれる基で置換されたカルバモイル基、
（３）低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれ
る基で置換されていてもよいベンゾオキサゾール基置換
アミノ基、（４）１〜３個の低級アルキル基で置換され
ていてもよいフェニル基、低級アルキル基及びモノもし
くはジ低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換され
たスルホニルアミノ基、または（５）式−ＮＨＣ（＝
Ｏ）Ｒ⁴¹で示される基であり、Ｒ⁴¹が（Ｉ）アリールチ
オ基、（ＩＩ）エステル化されていてもよいカルボキシ
ル基、イミダゾリル基、アリール基及びシクロアルキル
基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基、
（ＩＩＩ）アリール基、または（ＩＶ）アルキレン基及
びオキソ基から選ばれる基で置換されたジオキサニル基
であり、Ｒ⁵が水素原子である化合物である。

【００３９】本発明のフェノール誘導体〔Ｉ〕には、不
斉炭素に基づく光学活性体が存在しうるが、本発明はこ
れらの光学異性体及びその混合物をいずれをも含むもの
である。

【００４０】本発明のフェノール誘導体〔Ｉ〕は、遊離
の形でも、また薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途
に使用することができる。かかる薬理的に許容し得る塩
としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩の如き
無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、マレイン
酸塩、メタンスルホン酸塩の如き有機酸塩などがあげら
れる。また、カルボキシル基等の置換基を有する場合に
は塩基性塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアル
カリ金属塩又はカルシウム塩の如きアルカリ土類金属
塩）としても用いることができる。

【００４１】また、目的化合物〔Ｉ〕の塩は例えば、ア
ミノ基、四級アミノ基またはスルホン酸基を含むポリエ
チレン樹脂またはカルボキシル基を含む樹脂、例えば、
ポリアクリル酸樹脂等で形成される樹脂との塩の形であ
ってもよい。更にまた、鉄、銅等の金属あるいは塩化ア
ンモニウム塩との錯体であってもよい。従って、目的化
合物〔Ｉ〕及びその塩は、その分子内塩、付加物、錯
体、溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものと解
釈されるべきである。

【００４２】本発明のフェノール誘導体〔Ｉ〕もしくは
その塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、
また常法により例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散
剤、注射剤、吸入剤のような適宜の医薬製剤として用い
ることができる。

【００４３】本発明のフェノール誘導体〔Ｉ〕又はその
薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年
令、体重、状態によっても異なるが、通常、１日当り経
口投与の場合は５〜５０ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合
は０．１〜１０ｍｇ／ｋｇとするのが好ましい。

【００４４】本発明の一般式〔Ｉ〕で示される化合物
は、種々の方法、例えば下記に示す〔Ａ法〕、〔Ｂ
法〕、〔Ｃ法〕、〔Ｄ法〕及び〔Ｅ法〕で製することが
できる。

【００４５】〔Ａ法〕本発明の化合物〔Ｉ−ａ〕は、一
般式〔ｃ〕

【００４６】

【化５】

【００４７】（式中、ＯＲ³¹は保護されていてもよい水
酸基、Ｒ⁴⁰¹及びＲ⁵⁰¹はいずれか一方が水素原子、置換
されていてもよい低級アルキル基または置換されていて
もよい低級アルコキシ基であり、他方が式−ＮＨ（ＣＨ
₂）₃ＮＨＲ⁴³で示される基を表し、他の記号は前記と同
一意味を有する。）で示されるアニリン誘導体またはそ
の塩と、ホスゲン、トリホスゲンまたはチオホスゲンと
を反応させ、ＯＲ³¹が保護された水酸基である場合は所
望により当該水酸基の保護基を除去することにより製造
することが出来る。

【００４８】〔Ｂ法〕Ｒ⁴及びＲ⁵のいずれか一方が置換
カルバモイル基であるフェノール誘導体〔Ｉ〕は、一般
式〔ｄ〕

【００４９】

【化６】

【００５０】（式中、Ｒ⁴⁰²及びＲ⁵⁰²はいずれか一方が
水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または
置換されていてもよい低級アルコキシ基であり、他方が
カルボキシル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有
する。）で示されるサリチル酸誘導体またはそのカルボ
キシル基における反応性誘導体と、一般式〔ｅ〕

【００５１】

【化７】

【００５２】（式中、Ｒ⁴⁶はカルバモイル基の置換基、
Ｒ⁴⁷は、水素原子またはカルバモイル基の置換基を表
し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される
アミン誘導体またはその塩を反応させ、ＯＲ³¹が保護さ
れた水酸基である場合は所望により当該水酸基の保護基
を除去することにより製造することができる。

【００５３】〔Ｃ法〕更に、Ｒ⁴及びＲ⁵のいずれか一方
が複素環式基置換アミノ基であるフェノール誘導体
〔Ｉ〕は、（１）一般式〔ｆ〕

【００５４】

【化８】

【００５５】（式中、Ｒ⁴⁰³及びＲ⁵⁰³はいずれか一方が
水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または
置換されていてもよい低級アルコキシ基であり、他方が
アミノ基を表し、他の記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物またはその塩と、一般式〔ｇ〕

【００５６】

【化９】

【００５７】（式中、Ｒ⁴⁹は複素環式基、Ｙ⁰はハロゲ
ン原子を表わす。）で示される化合物またはその塩とを
反応させ、ＯＲ³¹が保護された水酸基である場合は所望
により当該水酸基の保護基を除去することにより製造す
ることができる。

【００５８】（２）また、Ｒ⁴⁴及びＲ⁴⁵が同一または異
なって低級アルキル基または低級アルコキシ基である化
合物〔Ｉ−ｂ〕は、一般式〔ｈ〕

【００５９】

【化１０】

【００６０】（式中、Ｒ⁴⁰⁴及びＲ⁵⁰⁴はいずれか一方が
水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または
置換されていてもよい低級アルコキシ基であり、他方が
式

【００６１】

【化１１】

【００６２】で示される基であり、Ｒ⁴⁴¹及びＲ⁴⁵¹は同
一または異なって低級アルキル基または低級アルコキシ
基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示
されるビフェニル誘導体またはその塩を閉環させ、ＯＲ
³¹が保護された水酸基である場合は所望により当該水酸
基の保護基を除去することにより製造することが出来
る。

【００６３】〔Ｄ法〕Ｒ⁴及びＲ⁵のいずれか一方が置換
スルホニルアミノ基であるフェノール誘導体〔Ｉ〕は、
化合物〔ｆ〕またはその塩と、一般式〔ｊ〕

【００６４】

【化１２】

【００６５】（式中、Ｒ⁴⁸は置換スルホニル基、Ｙ¹は
ハロゲン原子を表す。）で示される化合物を反応させ、
ＯＲ³¹が保護された水酸基である場合は所望により当該
水酸基の保護基を除去することにより製造することがで
きる。

【００６６】〔Ｅ法〕（１）Ｒ⁴及びＲ⁵のいずれか一方
が、式−Ｎ（Ａ）Ｃ（＝Ｘ）Ｒ⁴¹であり、Ｘが酸素原子
または硫黄原子であり、Ｒ⁴¹がアリールチオ基または置
換基を有していてもよい含酸素複素環式基であるフェノ
ール誘導体〔Ｉ〕は、一般式〔ｋ〕

【００６７】

【化１３】

【００６８】（式中、Ｒ⁴⁰⁵及びＲ⁵⁰⁵はいずれか一方が
水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または
置換されていてもよい低級アルコキシ基であり、他方が
式−ＮＨＡで示される基を表し、他の記号は前記と同一
意味を有する。）で示される化合物またはその塩と、ホ
スゲン、トリホスゲンまたはチオホスゲンとを反応さ
せ、次いで、一般式〔ｉ〕

【００６９】

【化１４】

【００７０】（式中、Ｒ⁴¹¹はアリールチオ基または置
換基を有していてもよい含酸素複素環式基を表す。）で
示される化合物とを反応させ、ＯＲ³¹が保護された水酸
基である場合は所望により当該水酸基の保護基を除去し
て製することができ、また、（２）Ｒ⁴及びＲ⁵のいずれ
か一方が、式−Ｎ（Ａ）Ｃ（＝Ｘ）Ｒ⁴¹であり、Ｘが酸
素原子であり、Ｒ⁴¹が置換基を有していてもよいアルキ
ル基またはアリール基であるフェノール誘導体〔Ｉ〕
は、一般式〔ｍ〕

【００７１】

【化１５】

【００７２】（式中、Ｒ⁴¹²は、置換基を有していても
よいアルキル基またはアリール基を表し、他の記号は前
記と同一意味有する。）で示されるカルボン酸またはそ
のカルボキシル基における反応性誘導体と、化合物
〔ｋ〕とを反応させ、ＯＲ³¹が保護された水酸基である
場合は所望により当該水酸基の保護基を除去することに
より製造することができる。

【００７３】アニリン誘導体〔ｃ〕、サリチル酸誘導体
〔ｄ〕、アミン誘導体〔ｅ〕、化合物〔ｆ〕、化合物
〔ｉ〕及びカルボン酸〔ｍ〕の塩としては、例えば塩酸
塩、硫酸塩等の無機酸との塩及びアルカリ金属塩、アル
カリ土類金属塩等の無機塩基との塩が使用できる。また
上記以外の本発明において使用される化合物または誘導
体が置換基を有する場合はその置換基の種類に応じ適宜
塩を形成するものである。

【００７４】サリチル酸誘導体〔ｄ〕またはカルボン酸
〔ｍ〕における反応性誘導体としては、酸ハロゲン化
物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げ
られる。

【００７５】活性エステルとしては、Ｎ−ヒドロキシコ
ハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、ｐ−ニトロフェノールとの
エステル等を好適に用いることができる。なお、化合物
〔ｄ〕または化合物〔ｍ〕の活性エステルは、例えば、
化合物〔ｄ〕または化合物〔ｍ〕とＮ−ヒドロキシコハ
ク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール、ｐ−ニトロフェノール等と常
用の脱水剤の存在下に反応させることにより製すること
ができ、化合物〔ｍ〕の酸ハロゲン化物は、例えば、化
合物〔ｍ〕とチオニルクロライド、オキザリルクロライ
ド等の酸ハロゲン化剤と反応させることにより製するこ
とができる。

【００７６】以下、上記〔Ａ法〕、〔Ｂ法〕、〔Ｃ
法〕、〔Ｄ法〕及び〔Ｅ法〕について詳述する。

【００７７】〔Ａ法〕：アニリン誘導体〔ｃ〕またはそ
の塩とホスゲン、トリホスゲン又はチオホスゲンとの反
応との反応は、塩基の存在下適当な溶媒中又は無溶媒で
実施することができる。塩基としては、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、１，８−ジア
ザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン、ジイソプ
ロピルエチルアミン等を、また溶媒としては、ジクロロ
メタン、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼ
ン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、エチレングリ
コールジメチルエーテル、１，２−ジクロロエタン等を
好適に用いることができる。本反応は、−７８〜５０
℃、とりわけ０℃〜室温で好適に進行する。

【００７８】〔Ｂ法〕：サリチル酸誘導体〔ｄ〕または
そのカルボキシル基における反応性誘導体とアミン誘導
体〔ｅ〕またはその塩との反応は、（１）化合物〔ｄ〕
とアミン誘導体〔ｅ〕またはその塩を脱水剤の存在下反
応させる方法、及び（２）化合物〔ｄ〕の活性エステル
とアミン誘導体〔ｅ〕またはその塩を反応させる方法が
あり、塩基の存在下または非存在下に、適当な溶媒中で
実施することができる。塩基としては、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、１，８−ジア
ザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン、ジイソプ
ロピルエチルアミン等を、また溶媒としては、ジクロロ
メタン、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼ
ン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、エチレングリ
コールジメチルエーテル、１，２−ジクロロエタン等の
溶媒を好適に用いることができる。本反応は、０〜１０
０℃、とりわけ室温〜６０℃で好適に進行する。

【００７９】〔Ｃ法〕： （１）化合物〔ｆ〕またはその塩と化合物〔ｇ〕または
その塩との反応は、塩基の存在下適当な溶媒中で実施す
ることができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプ
ロピルエチルアミン等を、また溶媒としては、クロロホ
ルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、エーテル、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミド、１，２−ジクロロエタン
等を好適に用いることができる。本反応は、０〜１００
℃で好適に進行する。

【００８０】（２）ビフェニル誘導体〔ｈ〕またはその
塩の閉環反応は、適当な溶媒中、縮合剤の存在下に実施
することができる。縮合剤としては、１，３−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドを、また溶媒としては、ベンゼ
ン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン等を好適に用いることができる。本
反応は、室温〜１００℃、とりわけ５０〜１００℃で好
適に進行する。

【００８１】〔Ｄ法〕：化合物〔ｆ〕またはその塩と化
合物〔ｊ〕またはその塩との反応は、塩基の存在下、適
当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。塩基と
しては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノ
ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７
−ウンデセン、ジイソプロピルエチルアミン等を、また
溶媒としては、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシ
ド、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、ジメチルホル
ムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、１，
２−ジクロロエタン等の溶媒を好適に用いることができ
る。本反応は、−３０〜５０℃、とりわけ０℃〜室温で
好適に進行する。

【００８２】〔Ｅ法〕： （１）化合物〔ｋ〕またはその塩とホスゲン、トリホス
ゲン又はチオホスゲンとの反応及び引き続く、化合物
〔ｉ〕またはその塩との反応は、塩基の存在下、適当な
溶媒中又は無溶媒で実施することができる。塩基として
は、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリ
ジン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウ
ンデセン、ジイソプロピルエチルアミン等を、また溶媒
としては、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、ク
ロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
トルエン、ベンゼン、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、エチレングリコールジメチルエーテル、１，２−ジ
クロロエタン等を好適に用いることができる。本反応
は、−７８〜５０℃、とりわけ０℃〜室温で好適に進行
する。

【００８３】（２）化合物〔ｋ〕またはその塩とカルボ
ン酸〔ｍ〕またはそのカルボキシル基における反応性誘
導体との反応は、（１）化合物〔ｋ〕またはその塩とカ
ルボン酸〔ｍ〕を脱水剤の存在下反応させる方法、
（２）化合物〔ｋ〕またはその塩と化合物〔ｍ〕の活性
エステルまたは酸ハロゲン化物を反応させる方法があ
り、塩基の存在下または非存在下に、適当な溶媒中で実
施することができる。塩基としては、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、１，８−ジア
ザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン、ジイソプ
ロピルエチルアミン等を、また溶媒としては、ジクロロ
メタン、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼ
ン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、エチレングリ
コールジメチルエーテル、１，２−ジクロロエタン等の
溶媒を好適に用いることができる。本反応は、０〜１０
０℃、とりわけ室温〜１００℃で好適に進行する。

【００８４】上記〔Ａ法〕、〔Ｂ法〕、〔Ｃ法〕、〔Ｄ
法〕及び〔Ｅ法〕において、脱水剤を使用する場合、脱
水剤としては常用のものを使用することができるが、例
えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）等が挙げられる。

【００８５】また、ＯＲ³¹が保護された水酸基である場
合は所望により、公知の方法に従って当該水酸基の保護
基を除去すればよい。当該保護基の除去は、保護基の種
類に応じて、常法に従って加水分解、酸処理、還元等の
通常の方法で実施することができる。

【００８６】かくして得られたフェノール誘導体〔Ｉ〕
のＯＲ³が水酸基である場合は、さらに所望により公知
の方法に従って、例えば、アシル化により当該水酸基を
保護することができる。アシル化反応は、常法に従い、
例えば、シクロ低級アルカン酸、置換基を有していても
よい低級アルカン酸等の遊離酸、その反応性誘導体等を
用いて実施することができる。その反応性誘導体として
は、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化
エステル等が挙げられる。反応は、常法に従って実施で
きるが、アシル化剤として、例えば、酸ハロゲン化物を
用いる場合は、塩基（トリエチルアミン、ピリジン、ジ
メチルアミノピリジン、水素化ナトリウム等）の存在
下、適当な溶媒（塩化メチレン、テトラヒドロフラン
等）中または無溶媒で好適に実施できる。またアシル化
剤として遊離酸を使用する場合には、常用の縮合剤の存
在下に反応を行うのが好ましい。

【００８７】また低級アルコキシカルボニル基でアシル
化する反応は、ハロゲン化炭酸低級アルキルを用いて上
記アシル化反応と同様に実施すればよく、その他慣用の
保護基も常法に従って水酸基に導入することができる。

【００８８】本発明のフェノール誘導体〔Ｉ〕は、上記
の如くして得られる目的物を他のフェノール誘導体へ相
互変換することによっても製造することができる。この
ような相互変換反応としては、その化合物が有する置換
基の種類に応じ、適宜選択すればよいが、例えば次の
（ａ）〜（ｄ）法の如く実施することができる。

【００８９】（ａ）法：Ｒ⁴及びＲ⁵のいずれか一方が置
換カルバモイル基であり、当該カルバモイル基上の置換
基がカルボキシル基置換低級アルキル基及び／またはＲ
⁴及びＲ⁵のいずれか一方が式−Ｎ（Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁴¹
であり、Ｒ⁴¹がカルボキシル基置換低級アルキル基であ
るフェノール誘導体〔Ｉ〕は対応のＲ⁴及びＲ⁵のいずれ
か一方が置換カルバモイル基であり、当該カルバモイル
基上の置換基がエステル化されたカルボキシル基置換低
級アルキル基及び／またはＲ⁴及びＲ⁵のいずれか一方が
式−Ｎ（Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁴¹であり、Ｒ⁴¹がエステル化
されたカルボキシル基置換低級アルキル基であるフェノ
ール誘導体〔Ｉ〕化合物を無機塩基または無機酸の存在
下に加水分解させることにより製造することができる。
無機塩基としては、水酸化カリウム等を好適に用いるこ
とができ、無機酸としては塩酸、臭化水素酸等を好適に
用いることができる。無機塩基を用いる反応は、０℃〜
１００℃で、無機酸を用いる反応は０℃〜５０℃で好適
に進行する。

【００９０】（ｂ）法：Ｒ⁴及びＲ⁵のいずれか一方が置
換カルバモイル基であり、当該カルバモイル基上に２個
の置換基を有するものであり、少なくとも一方の置換基
が置換基を有していてもよい低級アルキル基であるフェ
ノール誘導体〔Ｉ〕は、対応のＲ⁴及びＲ⁵のいずれか一
方が置換カルバモイル基であり、当該カルバモイル基上
に１個の置換基を有する化合物をアルキル化することに
より製造できる。アルキル化は脱酸剤の存在下、低級ア
ルキルハライド（低級アルキルクロリド、低級アルキル
ブロミド等）または低級アルキルスルホネート（メタン
スルホネート、トルエンスルホネート等）等を反応させ
ることにより実施することができる。脱酸剤としては、
水酸化アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、炭酸アル
カリ金属、有機塩基（トリエチルアミン、ピリジン等）
等を好適に用いることができる。本反応は、０〜５０℃
で好適に進行する。

【００９１】（ｃ）Ｒ⁴及びＲ⁵のいずれか一方が置換ス
ルホニルアミノ基であり、当該スルホニル基上の置換基
が水酸基置換アリール基であるフェノール誘導体〔Ｉ〕
は、対応のＲ⁴及びＲ⁵のいずれか一方が置換スルホニル
アミノ基であり、当該スルホニル基上の置換基が保護さ
れていてもよい水酸基置換アリール基である化合物を無
機酸の存在下に加水分解させることにより製造すること
ができる。無機酸としては塩酸、臭化水素酸等を好適に
用いることができる。本反応は０℃〜５０℃で好適に進
行する。

【００９２】（ｄ）Ｒ⁴及びＲ⁵のいずれか一方が置換さ
れていてもよい複素環式基であり、複素環式基上の置換
基が式＝ＮＲ⁴²で示される基である化合物は、対応の複
素環式基上の置換基がチオキソ基であるフェノール誘導
体〔Ｉ〕と、一般式Ｒ⁴²ＮＨ₂（式中、Ｒ⁴²は前記と同
一意味を有する。）で示される化合物を反応させること
により製造することができる。また、Ｒ⁴及びＲ⁵のいず
れか一方が式−Ｎ（Ａ）Ｃ（＝Ｘ）Ｒ⁴¹で示される基で
あり、ＸがＮＲ⁴²で示される化合物は、対応のＸが硫黄
原子であるフェノール誘導体〔Ｉ〕と、一般式Ｒ⁴²ＮＨ
₂（式中、Ｒ⁴²は前記と同一意味を有する。）で示され
る化合物を反応させることにより製造することができ
る。

【００９３】上記（ａ）〜（ｄ）に記載の反応に用いる
溶媒は、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定され
ず、例えばジオキサン、エチレングリコール、ジメチル
エーテル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルホスホラミド、ベンゼン、テトラヒド
ロフラン、トルエン、酢酸エチル、低級アルコール、ジ
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，３−ジ
メチル−２−イミダゾリジノン、酢酸、エーテル、ジメ
トキシエタン、ジメチルスルホキシド、アセトン、水又
はそれらの混合溶媒を適宜用いることができる。

【００９４】本発明の原料化合物のアニリン誘導体
〔ｃ〕は、例えば、化合物〔ｉ〕のアミノ基に保護基を
１個導入した、一般式〔ｎ〕

【００９５】

【化１６】

【００９６】（但し、Ｒ⁴⁰⁶及びＲ⁵⁰⁶はいずれか一方が
水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または
置換されていてもよい低級アルコキシ基であり、他方が
式−ＮＨＺ¹で示される基を表し、Ｚ¹はアミノ基の保護
基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示
される化合物と、一般式〔ｏ〕

【００９７】

【化１７】

【００９８】（但し、Ｚ²はアミノ基の保護基、Ｙ²はハ
ロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を反応させた後、保護基Ｚ¹及
びＺ²を除去して製することができる。

【００９９】また、化合物〔ｏ〕は、例えば、一般式
〔ｐ〕

【０１００】

【化１８】

【０１０１】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物のアミノ基に保護基を１個導入
した後、一般式〔ｑ〕

【０１０２】

【化１９】

【０１０３】（但し、Ｙ³はハロゲン原子を表し、Ｙ²は
前記と同一意味を有する。）で示される化合物を反応さ
せて製することができる。

【０１０４】サリチル酸誘導体〔ｄ〕のうちＲ⁴⁰²がカ
ルボキシル基の化合物は、例えば、一般式〔ｒ〕

【０１０５】

【化２０】

【０１０６】（但し、Ｒ⁵⁰は水素原子、置換されていて
もよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級
アルコキシ基であり、他の記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物に、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅ
ｃ−ブチルリチウムの如き塩基を作用させた後、炭酸ガ
スあるいはクロロ炭酸メチルの如きハロゲン化炭酸アル
キルと反応させて製することができる。更にカルボキシ
ル基が保護されている場合は、慣用の方法を用いて脱保
護すればよい。

【０１０７】一方、サリチル酸誘導体〔ｄ〕のうち、Ｒ
⁵⁰²がカルボキシル基の化合物は、例えば、一般式

【０１０８】

【化２１】

【０１０９】（式中、Ｒ⁴⁰は水素原子、置換されていて
もよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級
アルコキシ基であり、他の記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物に、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅ
ｃ−ブチルリチウムの如き塩基を作用させた後、炭酸ガ
スあるいはクロロ炭酸メチルの如きハロゲン化炭酸アル
キルと反応させ、更に一般式Ｒ¹−Ｙ（式中、Ｙはハロ
ゲン原子、Ｒ¹は前記と同一意味を有する。）で示され
る化合物を反応させて製することができる。更にカルボ
キシル基が保護されている場合は、慣用の方法を用いて
脱保護すればよい。

【０１１０】ビフェニル誘導体〔ｈ〕は、化合物〔ｆ〕
及びチオホスゲンとを慣用の塩基の存在下に反応させた
後、一般式〔ｓ〕

【０１１１】

【化２２】

【０１１２】（但し、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を慣用の塩基の存在下反応させ
て製造することができる。

【０１１３】また本発明の原料化合物のアミン誘導体
〔ｅ〕は、例えば、一般式〔ｔ〕

【０１１４】

【化２３】

【０１１５】（但し、Ｚ³はアミノ基の保護基を表し、
他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合
物と、一般式〔ｕ〕

【０１１６】

【化２４】

【０１１７】（但し、Ｙ⁴はハロゲン原子、他の記号は
前記と同一意味を有する。）で示される化合物を反応さ
せた後、保護基を除去して製することができる。

【０１１８】また、Ｒ⁴⁰³がアミノ基であり、Ｒ⁵⁰³が水
素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置
換されていてもよい低級アルコキシ基である原料化合物
〔ｆ〕は、一般式〔ｒ〕で示される化合物をアジド化
後、還元することにより製造することができる。

【０１１９】Ａが低級アルキル基である化合物〔ｋ〕は
化合物〔ｆ〕のアミノ基に保護基を１個導入した後、一
般式〔ｖ〕

【０１２０】

【化２５】

【０１２１】（但し、Ｙ⁵はハロゲン原子を表し、他の
記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物を
反応させた後、保護基を除去して製することができる。

【０１２２】また、Ｒ³¹が水素原子である化合物〔ｒ〕
は、例えば、一般式〔ｗ〕

【０１２３】

【化２６】

【０１２４】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示されるベンズアルデヒド誘導体を過酸化水素
等の過酸化物で処理（バイヤー・ビリガー反応）した
後、加水分解して製することができる。

【０１２５】更に、化合物〔ｗ〕は、一般式〔ｘ〕

【０１２６】

【化２７】

【０１２７】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を臭素等でハロゲン化後、ジメ
チルホルムアミドでホルミル化することにより製するこ
とができる。

【０１２８】化合物〔ａ〕、〔ｂ〕、〔ｃ〕、〔ｄ〕、
〔ｆ〕、〔ｈ〕または〔ｋ〕で示される化合物がヒドロ
キシ基を有する場合は、化合物〔Ｉ〕を製する各工程で
必要に応じて、ヒドロキシ基をメトキシメチル基等の保
護基で保護することができる。また、当該保護基は常法
に従って、例えば、塩酸等の酸によって、容易に除去す
ることができる。

【０１２９】なお、本発明において、アルキル基及びア
ルキレン基としては炭素数１〜１６、とりわけ炭素数１
〜６のものが挙げられ、低級アルキル基及び低級アルコ
キシ基としては炭素数１〜６、とりわけ１〜４のものが
挙げられる。また、低級アルケニル基、低級アルカノイ
ル基としては炭素数２〜７、とりわけ２〜５のものが挙
げれる。更に、シクロアルキル基としては炭素数３〜
８、とりわけ３〜６のものが挙げられる。ハロゲン原子
としては、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素が挙げられ
る。アリール基としてはフェニル基、低級アルキルフェ
ニル基又はナフチル基等が挙げられる。

【０１３０】以下に本発明の化合物の具体的な合成方法
を実施例として示す。

【０１３１】

【実施例】以下に実施例を掲載して、本発明を更に詳細
に説明するが、これにより発明を限定するものではな
い。又上記例示の方法で合成される化合物、並びに同様
の製法による本発明一般式〔Ｉ〕の化合物をまとめて下
記第１〜８表に具体的に示す。

【０１３２】

【表１】

【０１３３】

【表２】

【０１３４】

【表３】

【０１３５】

【表４】

【０１３６】

【表５】

【０１３７】

【表６】

【０１３８】

【表７】

【０１３９】

【表８】

【０１４０】実施例１ （１）（２−アミノ−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブ
チルフェノキシ）メトキシメタン１１．９７ｇのテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍｌ）溶液に氷冷下、ベ
ンジルオキシカルボニルクロライド７．４９ｍｌのＴＨ
Ｆ（２５ｍｌ）溶液及び水酸化ナトリウム２．１ｇの水
２５ｍｌ溶液を同時に滴下する。同温で１時間撹拌後、
酢酸エチル抽出し、抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することに
より（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メト
キシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メトキシメタ
ン１４．１２ｇ（収率：７６％）を得る。

【０１４１】融点：５２−５５℃ （２）Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアニリン１２．２
７ｇのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８０ｍｌ）溶
液に氷冷下、６２％水素化ナトリウム２．３０ｇを加
え、同温で３０分間、更に室温で３０分間撹拌する。再
度氷冷し、１−ブロモ−３−クロロプロパン９．３５ｇ
のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌
後、溶媒を減圧留去する。残渣に水を加え、酢酸エチル
抽出し、洗浄、乾燥後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒；ヘキサン：エーテル＝３：１）で
精製することによりＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ
−（３−クロロプロピル）アニリン１２．８０ｇ（収
率：７８％、性状：油状物）を得る。

【０１４２】（３）（２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキ
シ）メトキシメタン１．８７ｇのＤＭＦ（１８ｍｌ）溶
液に氷冷下、６２％水素化ナトリウム０．２１ｇを加
え、室温で１時間撹拌する。再度氷冷し、Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｎ−（３−クロロプロピル）アニリ
ン１．５２ｇのＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を滴下後、室温
で終夜、更に４０〜４５℃で一日撹拌する。反応液に水
を加え、エーテル抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶
媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製するこ
とにより｛２−〔Ｎ−（３−（Ｎ−フェニル−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ）プロピル）−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ〕−４−メトキシ−６−ｔｅ
ｒｔ−ブチルフェノキシ｝メトキシメタン２．６９ｇ
（収率：８４％、性状：油状物）を得る。

【０１４３】（４）｛２−〔Ｎ−（３−（Ｎ−フェニル
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル）−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−４−メトキシ
−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ｝メトキシメタン１
３．８０ｇのメタノール（２００ｍｌ）溶液に、１０％
パラジウム−カーボン３ｇを加え、常温常圧で１時間接
触還元する。触媒をろ去し、ろ液を濃縮後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝２：１）で精製し、得られた結晶をイソプロ
ピルエーテル−酢酸エチル混液から再結晶することによ
り｛２−〔３−フェニルアミノプロピルアミノ〕−４−
メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ｝メトキシ
メタン５．９０ｇ（収率：７４％）を得る。

【０１４４】融点：７３−７５℃ （５）｛２−〔３−フェニルアミノプロピルアミノ〕−
４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ｝メト
キシメタン２．００ｇ、トリエチルアミン３．７ｍｌの
ジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却
し、ホスゲン（２．９０１Ｍ ジクロロメタン溶液）
２．８ｍｌを滴下する。室温まで昇温後、反応液を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去し、結晶性残渣をイソプロピル
エーテル−酢酸エチル混液から再結晶することにより第
１表記載の〔２−（３−フェニル−２−オキソ−パーヒ
ドロピリミジン−１−イル）−４−メトキシ−６−ｔｅ
ｒｔ−ブチルフェノキシ〕メトキシメタン０．９６ｇ
（収率：４５％）を得る。

【０１４５】（６）〔２−（３−フェニル−２−オキソ
パーヒドロピリミジン−１−イル）−４−メトキシ−６
−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ〕メトキシメタン２．４
４ｇのメタノール（６０ｍｌ）溶液に濃塩酸２．５ｍｌ
を加え、室温で３時間撹拌する。溶媒を減圧留去後、水
を加えクロロホルム抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、
溶媒留去し、残渣を酢酸エチルから再結晶することによ
り第５表記載の２−（３−フェニル−２−オキソパーヒ
ドロピリミジン−１−イル）−４−メトキシ−６−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−フェノール１．７９ｇ（収率：８２％）
を得る。

【０１４６】実施例２ （１）（４−メトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキ
シ）メトキシメタン１５．０ｇのＴＨＦ溶液（１５０ｍ
ｌ）を−６０℃に冷却し、ｓｅｃ−ブチルリチウム（１
１％ シクロヘキサン溶液）４７．２ｍｌを滴下する。
同温で１時間撹拌後、炭酸ガスを１．５時間バブリング
する。反応液に酢酸エチルを加えて１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液で抽出し、水層を１０％塩酸で酸性にした
後、酢酸エチル抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒
留去し、残渣のＴＨＦ溶液（２００ｍｌ）に１−ヒドロ
キシコハク酸イミド８．１ｇ及び１，３−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）１５．２ｇを加え、室温
で終夜撹拌する。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残査
を酢酸エチルに溶解して、洗浄、乾燥後、溶媒留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；クロロホルム：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、
酢酸エチル−ヘキサン混液から再結晶することにより２
−コハク酸イミドオキシカルボニル−４−メトキシ−６
−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール６．８６ｇ（収率：３２
％）を得る。

【０１４７】融点：１１２−１１４℃ （２）２−コハク酸イミドオキシカルボニル−４−メト
キシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール６．８５ｇ、２
−アミノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル
３．７９ｇ及びトリエチルアミン２．９ｍｌのＤＭＦ
（７０ｍｌ）溶液を６０℃で６時間撹拌する。酢酸エチ
ルを加え、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：ク
ロロホルム：酢酸エチル＝２０：２０：１）で精製し、
ヘキサンで粉末化することにより、第５表記載の２−
｛Ｎ−（２−フェニル−１−エトキシカルボニルエチ
ル）カルバモイル｝−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブ
チルフェノール４．２９ｇ（収率：５５％、性状：粉
末）を得る。

【０１４８】実施例３ ２−コハク酸イミドオキシカルボニル−４−メトキシ−
６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールとＮ−シクロヘキシル
−Ｎ−ベンジルアミンを実施例２−（２）と同様に処理
して第５表記載の２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロヘキ
シルカルバモイル）−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブ
チルフェノールを得る。

【０１４９】実施例４ （１）（４−メトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキ
シ）メトキシメタン２２．０ｇのＴＨＦ（１００ｍｌ）
溶液にＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジア
ミン（ＴＭＥＤＡ）１４．８ｍｌを加え、−６０℃に冷
却して、ｓｅｃ−ブチルリチウム（１０％ シクロヘキ
サン溶液）９２．０ｍｌを滴下する。同温で１時間、更
に室温で３０分間撹拌後、再び−６０℃に冷却し、クロ
ロ炭酸メチル８．０ｍｌのＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を滴
下する。室温で２時間撹拌後、水を加え酢酸エチル抽出
する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝７：１）で精製し、（２−メトキシカルボニル−４
−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メトキ
シメタン１５．５ｇ（収率：５６％、性状：黄色油状
物）を得る。

【０１５０】（２）（２−メトキシカルボニル−４−メ
トキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メトキシメ
タン８．５ｇのメタノール（１００ｍｌ）溶液に１０％
水酸化カリウム水溶液（３４ｍｌ）を加え、室温で１時
間撹拌後、更に１時間加熱還流する。メタノールを減圧
留去し、エーテルを加えて水で抽出する。水層を５％塩
酸でｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル抽出する。抽出液を
洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、褐色油状物６．４ｇを得
る。これをＴＨＦ（１２０ｍｌ）に溶解し、１−ヒドロ
キコハク酸イミド２．９ｇ及びＤＣＣ５．４ｇを加えて
室温で終夜撹拌する。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮して
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ク
ロロホルム：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、淡黄色
油状物３．６ｇを得る。これをＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶
解し、３−ピコリルアミン１．１ｇ及びトリエチルアミ
ン１．４ｍｌを加えて室温で４時間撹拌する。酢酸エチ
ルを加えて、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。結晶性残
査を、酢酸エチル−イソプロピルエーテル混液から再結
晶して第１表記載の〔２−｛Ｎ−（３−ピリジル）メチ
ルカルバモイル｝−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチ
ルフェノキシ〕メトキシメタン２．７３ｇ（収率：２５
％）を得る。

【０１５１】（３）〔２−｛Ｎ−（３−ピリジル）メチ
ルカルバモイル｝−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチ
ルフェノキシ〕メトキシメタン２．３８ｇを実施例１−
（６）と同様に処理して第５表記載の２−｛Ｎ−（３−
ピリジルメチル）カルバモイル｝−４−メトキシ−６−
ｔｅｒｔ−ブチルフェノール１．６８ｇ（収率：８０
％）を得る。

【０１５２】実施例５ （１）（２−アミノ−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブ
チルフェノキシ）メトキシメタン２．００ｇ及びピリジ
ン１．０ｍｌのジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に氷冷
下、メタンスルホニルクロライド０．９６ｇを加え、室
温で終夜撹拌する。反応液を水洗、乾燥後、溶媒留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；クロロホルム：酢酸エチル＝２０：１）に付し、イ
ソプロピルエーテル−ヘキサン混液から再結晶すること
により第２表記載の（２−メタンスルホンアミド−４−
メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メトキシ
メタン１．９７ｇ（収率：７４％）を得る。

【０１５３】（２）（２−メタンスルホンアミド−４−
メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メトキシ
メタン１．９７ｇに４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液１０ｍ
ｌを加え、室温で１時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、酢酸エチル抽出する。抽出液を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去し、析出晶にエーテル−ジイソ
プロピルエーテル混液を加えて結晶を濾取することによ
り、第６表記載の２−メタンスルホンアミド−４−メト
キシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール１．４２ｇ（収
率：８４％）を得る。

【０１５４】実施例６〜９ （１）（２−アミノ−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブ
チルフェノキシ）メトキシメタンと対応原料化合物を実
施例５−（１）と同様に処理して第２表記載化合物を得
る。

【０１５５】（２）（１）で得られた化合物を実施例５
−（２）と同様に処理して第６表記載化合物を得る。

【０１５６】実施例１０ （１）チオフォスゲン１．０ｍｌのジクロロメタン（２
５０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、（２−アミノ−４
−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メトキ
シメタン３．０ｇ及びトリエチルアミン５．２ｍｌのジ
クロロメタン（５０ｍｌ）溶液を滴下する。室温で２時
間撹拌し、溶媒を減圧留去する。残渣のジクロロメタン
（２５０ｍｌ）溶液に室温で、２−アミノフェノール
１．３６ｇ及びトリエチルアミン２．６ｍｌのジクロロ
メタン（５０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で２時間撹拌す
る。反応液を洗浄、乾燥後、溶媒留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：
酢酸エチル＝１０：１）で精製し、｛２−〔３−（２−
ヒドロキシフェニル）チオウレイド〕−４−メトキシ−
６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ｝メトキシメタン３．
９３ｇ（収率：８０％）を得る。

【０１５７】（２）｛２−〔３−（２−ヒドロキシフェ
ニル）チオウレイド〕−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−
ブチルフェノキシ｝メトキシメタン３．９０ｇ、ＤＣＣ
３．０９ｇのベンゼン（１００ｍｌ）溶液を３時間加熱
還流する。冷後、不溶物を濾去し、濾液を濃縮後、析出
物をイソプロピルエーテル−酢酸エチル混液から再結晶
し、第３表記載の〔２−（１，３−ベンゾオキサゾール
−２−イルアミノ）−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブ
チルフェノキシ〕メトキシメタン２．８１ｇ（収率：７
９％）を得る。

【０１５８】（３）〔２−（１，３−ベンゾオキサゾー
ル−２−イルアミノ）−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−
ブチルフェノキシ〕メトキシメタンを実施例５−（２）
と同様に処理して第７表記載の２−（１，３−ベンゾオ
キサゾール−２−イルアミノ）−４−メトキシ−６−ｔ
ｅｒｔ−ブチルフェノールを得る。

【０１５９】実施例１１ （１）（２−アミノ−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブ
チルフェノキシ）メトキシメタン４．０ｇ及びトリエチ
ルアミン３．５ｍｌのジメチルホルムアミド（４０ｍ
ｌ）溶液に室温でチオホスゲン０．６４ｍｌを滴下し、
更に室温で１時間撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈
し洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：ヘキ
サン：酢酸エチル＝２０：２０：１）で精製することに
よりＮ，Ｎ^'−ビス（２−メトキシメトキシ−３−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−５−メトキシフェニル）チオウレア２．
１５ｇ（収率４９％）を得る。

【０１６０】（２）Ｎ，Ｎ^'−ビス（２−メトキシメト
キシ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メトキシフェニル）
チオウレア２．１０ｇを実施例１−（６）と同様に処理
してＮ，Ｎ^'−ビス（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−
ブチル−５−メトキシフェニル）チオウレア１．６０ｇ
（収率：９２％）を得る。

【０１６１】融点：１３５−１３７℃ （３）Ｎ，Ｎ^'−ビス（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ
−ブチル−５−メトキシフェニル）チオウレア１．００
ｇ及びＷＳＣ６６０ｍｇのベンゼン（３０ｍｌ）の溶液
を２時間加熱還流する。反応液に酢酸エチルを加え、洗
浄、乾燥後、溶媒留去し、残査をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）で精製して第７表記載の｛２−（５−メトキシ−７
−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２
−イル）アミノ｝−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチ
ルフェノール５００ｍｇ（収率：５４％）を得る。

【０１６２】実施例１２ （１）チオフォスゲンの代替物にホスゲン、原料化合物
に（２−アミノ−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチル
フェノキシ）メトキシメタン及び対応原料化合物にチオ
フェノールを用いて実施例１０−（１）と同様に処理す
ることにより第４表記載の（２−フェニルチオカルボニ
ルアミノ−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノ
キシ）メトキシメタンを得る。

【０１６３】（２）（２−フェニルチオカルボニルアミ
ノ−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）
メトキシメタンを実施例１−（６）と同様に処理し、第
８表記載の（２−フェニルチオカルボニルアミノ−４−
メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを得る。

【０１６４】実施例１３ （１）トリホスゲン３．５６ｇのジクロロメタン（２０
０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、（２−アミノ−４−
メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メトキシ
メタン７．１８ｇ及びトリエチルアミン１２．５ｍｌの
ジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を滴下する。反応液
を０℃まで昇温し、溶媒を減圧留去する。残渣のＴＨＦ
（１００ｍｌ）溶液に室温で、２，４−ジオキソ−１，
５−ジオキサスピロ〔５，５〕ウンデカン５．５３ｇ及
びトリエチルアミン４．２ｍｌのＴＨＦ（５０ｍｌ）溶
液を滴下し、室温で１時間撹拌する。反応液をエーテル
で希釈し、２Ｍ塩酸を加えて撹拌する。析出物をろ取し
て洗浄、乾燥後、溶媒留去しメタノール−クロロホルム
混液から再結晶することにより、第４表記載の｛２−
〔３−（２，４−ジオキソ−１，５−ジオキサスピロ
〔５，５〕ウンデシル）〕カルボニルアミノ−４−メト
キシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ｝メトキシメタ
ン９．３０ｇ（収率：６９％）を得る。

【０１６５】（２）｛２−〔３−（２，４−ジオキソ−
１，５−ジオキサスピロ〔５，５〕ウンデシル）〕カル
ボニルアミノ−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフ
ェノキシ｝メトキシメタン５．０ｇを実施例１−（６）
と同様に処理し、第８表記載の２−〔３−（２，４−ジ
オキソ−１，５−ジオキサスピロ〔５，５〕ウンデシ
ル）〕カルボニルアミノ−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ
−ブチルフェノール１．５８ｇ（収率：３５％）を得
る。

【０１６６】実施例１４ （１）マロン酸ジベンジル２８．４３ｇのＤＭＦ（１５
０ｍｌ）溶液に氷冷下、６２％水素化ナトリウム４．２
６ｇを加え、室温で３０分間撹拌する。氷冷下、６−ブ
ロモヘキサン酸エチル２２．３１ｇのＤＭＦ（５０ｍ
ｌ）溶液を滴下し、室温で３時間、更に７０℃で４時間
撹拌する。水を加えて、エーテル抽出し、洗浄、乾燥
後、溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に付す。得ら
れた油状物のメタノール（２５０ｍｌ）溶液に１０％パ
ラジウム−カーボン３ｇを加え、Ｐａａｒ還元装置を用
いて、室温で１時間接触還元する。触媒をろ去後ろ液を
濃縮する。得られた油状物のエーテル（２５０ｍｌ）溶
液をゆっくりと還流させながら臭素４．２ｍｌを滴下
し、更に１時間加熱還流する。水を加えて、エーテル抽
出し、洗浄、乾燥後、溶媒留去する。残渣を１３０〜１
４０℃で２時間加熱後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）
に溶かし、−３０℃に氷冷下、イソブテン（１００ｍ
ｌ）及び濃硫酸１ｍｌを加えて、耐圧ビン中、室温下で
終夜静置する。室温下、イソブテンを蒸発させた後、水
を加え酢酸エチル抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、溶
媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、
２−ブロモ−７−エトキシカルボニルへプタン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル１１．９２ｇ（収率：３５％、性
状：油状物）を得る。

【０１６７】（２）イミダゾール１．５３ｇのＤＭＦ
（２５ｍｌ）溶液に、氷冷下、６２％水素化ナトリウム
１．０４ｇを加え、室温で３０分間撹拌する。氷冷下、
２−ブロモ−７−エトキシカルボニルヘプタン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル７．５８ｇのＤＭＦ（２５ｍｌ）溶
液を滴下し、室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧留去
後、水を加え、酢酸エチル抽出する。洗浄、乾燥後、溶
媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝３：１）で精製し
て２−（１−イミダゾリル）−７−エトキシカルボニル
へプタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．９４ｇ（収
率：８１％、性状：油状物）を得る。

【０１６８】（３）２−（１−イミダゾリル）−７−エ
トキシカルボニルへプタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５．９４ｇにトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）２３ｍｌを加
え、室温で２時間撹拌した後、減圧留去する。残渣のＤ
ＭＦ（２５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン３．８ｍｌ、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２．６０ｇ及び（２
−アミノ−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノ
キシ）メトキシメタン４．３８ｇを加え、氷冷下、ＤＣ
Ｃ４．１６ｇを添加する。室温で終夜撹拌した後、溶媒
を留去し、酢酸エチルを加えて不溶物をろ去する。ろ液
を洗浄、乾燥後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）で精製して
〔２−（６−エトキシカルボニル−１−（１−イミダゾ
リル）ヘキシルカルボニルアミノ）−４−メトキシ−６
−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ〕メトキシメタン４．３
７ｇ（収率：４９％、性状：油状物）を得る。

【０１６９】（４）〔２−（６−エトキシカルボニル−
１−（１−イミダゾリル）ヘキシルカルボニルアミノ）
−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ〕メ
トキシメタン４．２５ｇのエタノール（４２ｍｌ）溶液
に、１０％水酸化ナトリウム水溶液８．７ｍｌを加え、
室温で３時間撹拌する。エタノールを減圧留去し、１０
％塩酸でｐＨ＝７に調整後、酢酸エチル抽出する。抽出
液を水洗、乾燥後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：エタノー
ル＝１０：１）で精製し、酢酸エチルから再結晶し、第
４表記載の〔２−（６−カルボキシ−１−（１−イミダ
ゾリル）ヘキシルカルボニルアミノ）−４−メトキシ−
６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ〕メトキシメタン３．
００ｇ（収率：７５％）を得る。

【０１７０】（５）〔２−（６−カルボキシ−１−（１
−イミダゾリル）ヘキシルカルボニルアミノ）−４−メ
トキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ〕メトキシメ
タン２．４３ｇを実施例１−（６）と同様に処理して第
８表記載の２−（６−カルボキシ−１−（１−イミダゾ
リル）ヘキシルカルボニルアミノ）−４−メトキシ−６
−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール１．２７ｇ（収率：５８
％）を得る。

【０１７１】実施例１５ （１）（２−アミノ−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブ
チルフェノキシ）メトキシメタン３．５４ｇ、２，２−
ジメチルドデカン酸２．６９ｇ、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール１．９１ｇ及びＷＳＣ２．３８ｇのＤＭＦ
（３５ｍｌ）溶液を室温で終夜撹拌した後、８０℃にて
６時間撹拌し、更に１００℃で４時間加熱撹拌する。混
合物を冷却後、水を加え、酢酸エチル抽出し、洗浄、乾
燥後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精
製して第４表記載の〔２−（１，１−ジメチルウンデシ
ルカルボニルアミノ）−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−
ブチルフェノキシ〕メトキシメタン１．８９ｇ（収率：
３６％、性状：油状物）を得る。

【０１７２】（２）〔２−（１，１−ジメチルウンデシ
ルカルボニルアミノ）−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−
ブチルフェノキシ〕メトキシメタン１．８５ｇを実施例
１−（６）と同様に処理して第８表記載の２−（１，１
−ジメチルウンデシルカルボニルアミノ）−４−メトキ
シ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール１．３４ｇ（収
率：８０％）を得る。

【０１７３】実施例１６ （１）（２−アミノ−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブ
チルフェノキシ）メトキシメタン５．０ｇ及び安息香酸
２．５５ｇのジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に氷冷
下、ＤＣＣ４．５２ｇを加え、室温で５時間撹拌する。
不溶物をろ去後、ろ液を洗浄、乾燥後、溶媒留去する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘ
キサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、第４表記載の
（２−フェニルカルボニルアミノ−４−メトキシ−６−
ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メトキシメタン１．５５
ｇ（収率：２２％）を得る。

【０１７４】（２）（２−フェニルカルボニルアミノ−
４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メト
キシメタン１．５ｇを実施例１−（６）と同様に処理し
て、第８表記載の２−フェニルカルボニルアミノ−４−
メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール１．３０ｇ
（収率：９９％、性状：粉末）を得る。

【０１７５】実施例１７ （１）ジイソプロピルアミン１３．２３ｇのＴＨＦ（２
５０ｍｌ）溶液に−５０℃で１．６規定ｎ−ブチルリチ
ウムヘキサン溶液７２ｍｌを加え、−１０℃まで昇温す
る。再度−５０℃に冷却し、シクロヘキシル酢酸エチル
エステル１７．８１ｇのＴＨＦ（７５ｍｌ）溶液を滴下
後、−３０℃まで昇温する。ヘキサメチルホスホリック
トリアミド２０ｍｌを添加し、同温にて臭化ベンジル１
３．７ｍｌを滴下後、同温で終夜撹拌する。溶媒を減圧
留去後、酢酸エチル抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、
溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、得られた無色油状物１５．３１ｇを実施例１
４−（４）と同様に処理して、２−シクロヘキシル−３
−フェニルプロピオン酸９．５７ｇ（収率：３９％）を
得る。

【０１７６】融点：７０−７３℃ （２）２−シクロヘキシル−３−フェニルプロピオン酸
１．０４ｇ及びチオニルクロリド０．８ｍｌのクロロホ
ルム（１０ｍｌ）溶液を１時間加熱還流し、溶媒を減圧
留去する。残査のクロロホルム（５ｍｌ）溶液を、（２
−アミノ−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノ
キシ）メトキシメタン１．０７ｇ及びピリジン０．３６
ｇのクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に氷冷下滴下し、室
温にて１時間撹拌する。洗浄、乾燥後、溶媒留去し結晶
性残査をイソプロピルエーテルにて再結晶することによ
り、第４表記載の〔２−（２−フェニル−１−シクロヘ
キシルエチルカルボニルアミノ）−４−メトキシ−６−
ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ〕メトキシメタン０．９５
ｇ（収率：４７％）を得る。

【０１７７】（３）〔２−（２−フェニル−１−シクロ
ヘキシルエチルカルボニルアミノ）−４−メトキシ−６
−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ〕メトキシメタン１．６
８ｇを実施例１−（６）と同様に処理して、第８表記載
の２−（２−フェニル−１−シクロヘキシルエチルカル
ボニルアミノ）−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチル
フェノール１．００ｇ（収率：６６％）を得る。

【０１７８】参考例１ シクロヘキシルアミン２４．８０ｇ、ベンズアルデヒド
２７．８６ｇ及びトルエン２５０ｍｌの混合物を、Ｄｅ
ａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用い、３時間加熱還流する。溶
媒を留去し、残渣をメタノール２５０ｍｌに溶解して、
１０％パラジウム−カーボン０．５ｇを加え、Ｐａｒｒ
還元装置を用いて、室温で１時間中圧接触還元する。触
媒をろ去後、ろ液を濃縮する。残渣を１０％塩酸に溶解
し、ヘキサンにて洗浄した後、１０％水酸化ナトリウム
水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチル抽出する。洗浄、
乾燥後、溶媒を留去しＮ−シクロヘキシル−Ｎ−ベンジ
ルアミン４６．９３ｇ（収率：９９％、性状：油状物）
を得る。

【０１７９】参考例２ ６２．５％水素化ナトリウム５．７６ｇ、ジイソプロピ
ルアミン（２１．１ｍｌ）及びＴＨＦ（１５０ｍｌ）の
混合物に、３０℃以下でイソ酪酸１３．９ｍｌを滴下す
る。３０分間加熱還流した後、１０℃以下でｎ−ブチル
リチウム（１．６Ｍ シクロヘキサン溶液）９８．３ｍ
ｌを滴下し、１０℃以下で１５分間、更に室温にて２時
間撹拌する。１０℃以下で１−ブロモデカン３１．０ｍ
ｌを滴下し、同温で１時間、更に室温で終夜撹拌する。
水を加えた後、エーテル洗浄し、水槽を濃塩酸にてｐＨ
＝１に調整後、イソプロピルエーテル抽出する。抽出液
を洗浄、乾燥後、溶媒を留去することにより２，２−ジ
メチルドデカン酸３２．３６ｇ（性状：油状物）を得
る。

【０１８０】参考例３ （１）ｐ−アニシジン２５７ｇを濃塩酸５１４ｍｌに溶
解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム１５８ｇの水溶液（１
５３０ｍｌ）を滴下する。この混合液を氷冷下、４−メ
トキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール３５６ｇ、水
酸化ナトリウム４１６ｇの水溶液（３０００ｍｌ）に滴
下し、同温で１５分間撹拌する。濃塩酸（約４００ｍ
ｌ）を滴下してｐＨ＝３に調整し、析出する結晶をろ
取、洗浄、乾燥後、クロロホルム−エタノール混液から
再結晶して２−（４−メトキシフェニルアゾ）−４−メ
トキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール４００ｇ（収
率：６４％）を得る。

【０１８１】融点：１２５−１２７℃ （２）６２．５％水素化ナトリウム６３ｇのＤＭＦ（２
５００ｍｌ）懸濁液に氷冷下２−（４−メトキシフェニ
ルアゾ）−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノ
ールのＴＨＦ（３０００ｍｌ）溶液を滴下する。室温ま
で昇温後、再び氷冷し、メトキシメチルクロライド１３
３ｇを滴下する。室温で２時間撹拌後、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液３００ｍｌを徐々に滴下する。溶媒を減圧
留去し、残渣に飽和食塩水を加え酢酸エチル抽出する。
抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。析出する結晶
をヘキサン−酢酸エチル混液から再結晶して｛２−（４
−メトキシフェニルアゾ）−４−メトキシ−６−ｔｅｒ
ｔ−ブチルフェノキシ｝メトキシメタン５２０ｇ（収
率：９７％）を得る。

【０１８２】融点：１０２−１０３℃ （３）本品１８０ｇのメタノール１２００ｍｌ溶液に１
０％パラジウム−カーボン（Ｐｄ−Ｃ）３ｇを加え、Ｐ
ａｒｒ還元装置を用いて室温で３０分間中圧接触還元す
る。触媒をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、得られる残渣を
減圧蒸留して（２−アミノ−４−メトキシ−６−ｔｅｒ
ｔ−ブチルフェノキシ）メトキシメタン１０９ｇ（収
率：９１％）を得る。

【０１８３】沸点：１２５−１３０℃（１ｍｍＨｇ）

【０１８４】

【発明の効果】本発明のフェノール誘導体〔Ｉ〕または
その薬理的に許容する塩は、優れた脂質過酸化抑制作
用、マクロファージ泡沫化抑制作用、酸化ＬＤＬ生成抑
制作用、ＡＣＡＴ阻害作用、マウス抗酸化作用、再灌流
誘発不整脈抑制作用等を有することから、虚血性疾患
（心筋梗塞、脳梗塞、再灌流障害等）、動脈硬化、炎症
等の予防または治療薬として有用である。また本発明の
目的物は、毒性も低く、医薬品化合物として使用する場
合、高い安全性を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 311/08 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 311/08 311/21 7419−4Ｈ 311/21 333/08 7106−4Ｈ 333/08 Ｃ０７Ｄ 213/40 Ｃ０７Ｄ 213/40 233/61 １０３ 233/61 １０３ 239/10 239/10 263/58 263/58 // Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＤＳ Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＤＳ 31/18 ＡＤＤ 31/18 ＡＤＤ 31/215 ＡＢＸ 31/215 ＡＢＸ 31/415 ＡＢＳ 31/415 ＡＢＳ 31/44 ＡＢＮ 31/44 ＡＢＮ (72)発明者 窪田 均 兵庫県川辺郡猪名川町白金３−39−６ (72)発明者 齋藤 敬子 埼玉県浦和市円正寺166番地２

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （但し、Ｒ⁰は水素原子、置換されていてもよい低級ア
   ルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ
   基、Ｒ¹は置換されていてもよい低級アルキル基、Ｒ²は
   置換されていてもよい低級アルキル基または置換されて
   いてもよい低級アルコキシ基、ＯＲ³は保護されていて
   もよい水酸基、Ｒ⁴及びＲ⁵はいずれか一方が水素原子、
   置換されていてもよい低級アルキル基または置換されて
   いてもよい低級アルコキシ基であり、他方が（１）置換
   されていてもよい複素環式基、（２）置換カルバモイル
   基、（３）複素環式基置換アミノ基、（４）置換スルホ
   ニルアミノ基または（５）式−Ｎ（Ａ）Ｃ（＝Ｘ）Ｒ⁴¹
   で示される基であり、Ａは水素原子または低級アルキル
   基、Ｘは酸素原子、硫黄原子またはＮＲ⁴²、Ｒ⁴²は水素
   原子、低級アルキル基、アリール基、水酸基または低級
   アルコキシ基、Ｒ⁴¹はアリールチオ基、置換基を有して
   いてもよいアルキル基、アリール基または置換基を有し
   ていてもよい含酸素複素環式基を表す。）で示されるフ
   ェノール誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
2. 【請求項２】 Ｒ⁰が水素原子であり、Ｒ¹が低級アルキ
   ル基であり、Ｒ²が低級アルキル基であり、Ｒ⁴が（１）
   フェニル基、チオキソ基及びオキソ基から選ばれる基で
   置換された飽和ピリミジニル基、（２）置換低級アルキ
   ル基及びシクロアルキル基から選ばれる基で置換された
   カルバモイル基、（３）低級アルキル基及び低級アルコ
   キシ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンゾオ
   キサゾール基置換アミノ基、（４）１〜３個の低級アル
   キル基で置換されていてもよいフェニル基、低級アルキ
   ル基及びモノもしくはジ低級アルキルアミノ基から選ば
   れる基で置換されたスルホニルアミノ基、または（５）
   式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ⁴¹で示される基であり、Ｒ⁴¹が
   （Ｉ）アリールチオ基、（ＩＩ）エステル化されていて
   もよいカルボキシル基、イミダゾリル基、アリール基及
   びシクロアルキル基から選ばれる基で置換されていても
   よいアルキル基、（ＩＩＩ）アリール基、または（Ｉ
   Ｖ）アルキレン基及びオキソ基から選ばれる基で置換さ
   れたジオキサニル基であり、Ｒ⁵が水素原子である請求
   項１記載の化合物。