WO2023224128A1 - 線維症の治療又は予防のための医薬組成物 - Google Patents

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WO2023224128A1
WO2023224128A1 PCT/JP2023/018828 JP2023018828W WO2023224128A1 WO 2023224128 A1 WO2023224128 A1 WO 2023224128A1 JP 2023018828 W JP2023018828 W JP 2023018828W WO 2023224128 A1 WO2023224128 A1 WO 2023224128A1
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fibrosis
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篤 宮島
丈友 木戸
博毅 大栗
紀人 高橋
信人 金子
健寛 石賀
善英 浅野
徹也 井川
みつる 宮戸
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Ｉｓｍ株式会社
国立大学法人 東京大学
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    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating or preventing fibrosis.
  • Fibrosis is a pathological condition in which extracellular matrix such as collagen is deposited excessively, causing dysfunction of organs and the like. Fibrosis is associated with cancer, cardiovascular disease caused by diabetes, hypertension, dyslipidemia, etc., chronic kidney disease, chronic obstructive pulmonary disease, alcoholic and non-alcoholic fatty liver disease (NASH and NAFLD). It is commonly observed in various diseases such as Furthermore, fibrosis in organs such as the liver, pancreas, and lungs can also become a breeding ground for cancer.
  • NASH and NAFLD non-alcoholic fatty liver disease
  • Fibrosis which causes fibrosis, is a wound healing process that occurs in various organs such as the heart, brain, digestive system, skin, lungs, kidneys, hematopoietic organs, retroperitoneum, mediastinum, and joints. Excessive fibrosis causes organ dysfunction and progresses disease formation, so treatment and prevention of fibrosis is an important issue.
  • Non-Patent Document 2 Artemisinin is a sesquiterpene lactone that has antimalarial activity, and many artemisinin derivatives have been synthesized. It has been reported that 6-aza-artemisinins, which have a structure in which the carbon at position 6 of artemisinin is replaced with nitrogen, have high antimalarial and anticancer activities (Patent Document 1, Non-Patent Document 3). In addition, it has been reported that 6-aza-artemisinins, which are 10-position derivatives in which a trifluoromethyl group is introduced into the 10-position of 6-aza-artemisinins, have anticancer activity (Non-patent Document 4). ).
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a new therapeutic agent for treating or preventing fibrosis.
  • a pharmaceutical composition for treating or preventing fibrosis which contains a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 represents a hydrogen atom, or optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, or acyl
  • R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, acyl, sulfonyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, or heteroarylalkyl, or a linker
  • R 3 represents a hydrogen atom, or optionally substituted alkyl, alkenyl, or alkynyl
  • R 4 represents OH or an O-linker
  • R 5 represents CF 3 or R 4 and R 5 together represent carbonyl
  • R 2 is a linker
  • R 4 is not an O-linker
  • R 4 is an O-linker
  • the compound is a dimer via a linker.
  • Fibrosis is associated with cardiac fibrosis, gastrointestinal fibrosis, intestinal fibrosis, Crohn's disease, liver fibrosis, cirrhosis, chronic liver disease, scleroderma, idiopathic interstitial pneumonia, pulmonary fibrosis, renal fibrosis, and kidney disease.
  • the pharmaceutical composition according to any one of [1] to [8] for administration in combination with 5-aminolevulinic acid.
  • a combination product for treating or preventing fibrosis comprising the pharmaceutical composition according to any one of [1] to [7], and an iron chelating agent or its precursor, or a ferroptosis inducer.
  • R 1 represents a hydrogen atom, or optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, or acyl
  • R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, acyl, sulfonyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, or heteroarylalkyl, or a linker
  • R 3 represents a hydrogen atom, or optionally substituted alkyl, alkenyl, or alkynyl
  • R 4 represents OH or an O-linker
  • R 5 represents CF 3 or R 4 and R 5 together represent carbonyl
  • a pharmaceutical composition for treating or preventing fibrosis which contains a compound represented by formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to be administered in combination with 5-aminolevulinic acid.
  • the fibrosis may be fibrosis in the heart, brain, digestive system, skin, lungs, kidneys, hematopoietic organs, retroperitoneum, mediastinum, or joints; Fibrosis, gastrointestinal fibrosis, intestinal fibrosis, Crohn's disease, liver fibrosis, cirrhosis, chronic liver disease, scleroderma, idiopathic interstitial pneumonia, pulmonary fibrosis, renal fibrosis, nephrogenic systemic fibrosis , chronic kidney disease, chronic pancreatitis, cystic fibrosis, myelofibrosis, retroperitoneal fibrosis, mediastinal fibrosis, or arthrofibrosis.
  • the present invention also includes the following embodiments.
  • a method for treating or preventing fibrosis which comprises administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound represented by any of the above formulas (I) to (V), or a pharmaceutical agent thereof.
  • Fibrosis is associated with cardiac fibrosis, gastrointestinal fibrosis, intestinal fibrosis, Crohn's disease, liver fibrosis, cirrhosis, chronic liver disease, scleroderma, idiopathic interstitial pneumonia, pulmonary fibrosis, renal fibrosis, and kidney disease.
  • [B1] A compound represented by any of the above formulas (I) to (V), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for treating or preventing fibrosis.
  • [B2] The compound according to [B1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the fibrosis is fibrosis in the heart, brain, digestive organs, skin, lungs, kidneys, hematopoietic organs, retroperitoneum, mediastinum, or joints. .
  • Fibrosis is associated with cardiac fibrosis, gastrointestinal fibrosis, intestinal fibrosis, Crohn's disease, liver fibrosis, cirrhosis, chronic liver disease, scleroderma, idiopathic interstitial pneumonia, pulmonary fibrosis, renal fibrosis, and kidney disease.
  • [B4] A compound according to any one of [B1] to [B3] or a pharmaceutically acceptable thereof, for co-administration with an iron chelator or its precursor, or a ferroptosis inducer, preferably 5-aminolevulinic acid. salt.
  • [C1] Use of a compound represented by any of the above formulas (I) to (V), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for treating or preventing fibrosis.
  • [C2] The use according to [C1], wherein the fibrosis is fibrosis in the heart, brain, digestive system, skin, lungs, kidneys, hematopoietic organs, retroperitoneum, mediastinum, or joints.
  • Fibrosis is associated with cardiac fibrosis, gastrointestinal fibrosis, intestinal fibrosis, Crohn's disease, liver fibrosis, cirrhosis, chronic liver disease, scleroderma, idiopathic interstitial pneumonia, pulmonary fibrosis, renal fibrosis, and kidney disease.
  • [C1] or [C2] which is systemic fibrosis, chronic kidney disease, chronic pancreatitis, cystic fibrosis, myelofibrosis, retroperitoneal fibrosis, mediastinal fibrosis, or arthrofibrosis.
  • [C4] The use according to any one of [C1] to [C3] for coadministration with an iron chelator or its precursor, or a ferroptosis inducer, preferably 5-aminolevulinic acid.
  • [D1] Use of a compound represented by any of the above formulas (I) to (V), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of fibrosis.
  • [D2] The use according to [D1], wherein the fibrosis is fibrosis in the heart, brain, digestive system, skin, lungs, kidneys, hematopoietic organs, retroperitoneum, mediastinum, or joints.
  • Fibrosis is associated with cardiac fibrosis, gastrointestinal fibrosis, intestinal fibrosis, Crohn's disease, liver fibrosis, cirrhosis, chronic liver disease, scleroderma, idiopathic interstitial pneumonia, pulmonary fibrosis, renal fibrosis, and kidney disease.
  • [D4] Use in the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of fibrosis, for co-administration with an iron chelator or a precursor thereof, or a ferroptosis inducer, preferably 5-aminolevulinic acid, [D1] to Use according to any one of [D3].
  • a novel pharmaceutical composition for treating or preventing fibrosis can be provided.
  • ACTA2 gene expression after addition of compounds 1 to 6 and 10 to iPS cell-derived stationary hepatic stellate cells and culturing are shown.
  • the results of the expression of fibrosis marker genes (ACTA2, COL1A1, COL3A1) after adding compounds 3, 7, 11, and 12 to iPS cell-derived stationary hepatic stellate cells and culturing them are shown.
  • fibrosis marker genes (ACTA2, COL1A1, COL3A1) after adding Compound 7 at multiple concentration conditions to iPS cell-derived stationary hepatic stellate cells and culturing are shown.
  • the results are shown in which compounds 7 and 12 were added to iPS cell-derived stationary hepatic stellate cells, cultured, and then fibrosis marker genes were analyzed by immunostaining.
  • the results of administering Compound 7 to mice in which liver fibrosis was induced are shown.
  • the results of the expression of fibrosis marker genes (ACTA2, COL1A1, COL3A1) after adding Compound 12 to skin fibroblasts derived from a healthy person and culturing them are shown.
  • the results of the expression of fibrosis marker genes (ACTA2, COL1A1, COL3A1) after adding Compound 12 to skin fibroblasts derived from scleroderma patients and culturing them are shown.
  • Compound 12 is added to skin fibroblasts derived from scleroderma patients, and the cells are then cultured.
  • the figure shows cells obtained after adding Compound 7 and 5-ALA in combination to skin fibroblasts derived from scleroderma patients and culturing them.
  • the cells are shown after adding Compound 7 or Compound 12 to normal human lung fibroblasts and culturing them.
  • the results of expression of fibrosis marker genes (ACTA2, COL1A1, COL3A1) after addition of Compound 7 or Compound 12 to normal human lung fibroblasts and culturing are shown.
  • the cells are shown after adding Compound 7 or Compound 12 to normal human pancreatic fibroblasts and culturing them.
  • the results of expression of fibrosis marker genes (ACTA2, COL1A1, COL3A1) after addition of Compound 7 or Compound 12 to normal human pancreatic fibroblasts and culturing are shown.
  • the cells are shown after adding Compound 7 or Compound 12 to normal human kidney fibroblasts and culturing them.
  • the results of expression of fibrosis marker genes (ACTA2, COL1A1, COL3A1) after addition of Compound 7 or Compound 12 to normal human kidney fibroblasts and culturing are shown.
  • the results of administering Compound 7 to hereditary cholestasis model mice are shown.
  • the results of Sirius Red staining of collagen fibers in liver tissue are shown.
  • the results of administering Compound 7 to hereditary cholestasis model mice are shown.
  • the results of blood biochemistry (liver damage marker) and expression of fibrosis marker genes (ACTA2, COL1A1, COL3A1, TGFB1) in the liver are shown.
  • 1 shows the results of a wild population without damage and no administration
  • 2 shows the results of the DMSO administration group
  • 3 shows the results of the Compound 7 administration group.
  • the results of administering compound 7 and 5-ALA in combination to bleomycin-induced scleroderma model mice are shown.
  • the results of HE staining and MT staining of the skin FIG. 19A
  • HE staining of the lungs FIG. 19B
  • MT staining of the lungs FIG.
  • FIGS. 19B and 19C are shown, respectively.
  • the upper row is 100 times the data, and the lower row is the 200 times data.
  • the results of administering Compound 12 to liver fibrosis model mice are shown.
  • the results of staining collagen fibers in liver tissue with Sirius Red (FIG. 20A) and the percentage of the area stained with Sirius Red (FIG. 20B) are shown.
  • fibrosis marker genes ACTA2, COL1A1, COL3A1 expression results are shown.
  • alkyl is a hydrocarbon group that is linear, branched, cyclic, or a combination thereof.
  • the number of carbon atoms in the alkyl is not particularly limited, but is, for example, 1 to 10 carbon atoms (C 1-10 ), preferably 1 to 6 carbon atoms (C 1-6 ).
  • Alkyl is not particularly limited, but includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1,2- Examples include dimethylpropyl, n-hexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl, isooctyl, n-nonyl, n-decyl and the like. Alkyl may have one or more substituents.
  • a "substituent” is not particularly limited, but includes, for example, an alkyl group, an alkylene group, an alkynyl group, a hydroxy group (OH), an alkoxy group, a halogen atom (a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom).
  • hydroxy groups OH
  • alkoxy groups halogen atoms, cyano groups, amino groups, mono- or di-substituted amino groups, substituted silyl groups, nitro groups, azido groups, and acyl groups are preferred.
  • the alkyl moiety in the alkoxy group may be a C 1-10 alkoxy group or a C 1-2 alkoxy group.
  • a substituent in a mono- or di-substituted amino group and a substituent in a substituted silyl group may also be a "substituent" in this specification. When it has two or more substituents, they may be the same or different.
  • alkylene is a divalent group obtained by subtracting H from alkyl.
  • Alkylene is preferably C 1-50 alkylene, more preferably C 1-20 alkylene.
  • Alkylene may be C 1-10 alkylene or C 1-6 alkylene.
  • Alkylene may have one or more substituents.
  • alkenyl is a group having at least one double bond in alkyl, and includes, but is not particularly limited to, vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2 -Butenyl, 3-butenyl, 1,3-butanedienyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1,3-pentanedienyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4 -hexenyl, 5-hexenyl, 1,4-hexandienyl, and the like. Among these, C 2-10 alkenyl is preferred, and C 2-6 alkenyl is more preferred. Alkenyl may have one or more substituents.
  • alkenylene is a divalent group obtained by subtracting H from alkenyl.
  • alkenylene include, but are not limited to, ethenylene, propenylene, butenylene, butadienylene, pentenylene, pentadienylene, hexenylene, hexadienylene, and the like. Among these, C 2-10 alkenylene is preferred, and C 2-6 alkenylene is more preferred.
  • Alkenylene may have one or more substituents.
  • alkynyl is a group having at least one triple bond in alkyl, and includes, but is not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, butynyl, butadiynyl, pentynyl, pentadiynyl. , hexynyl, and hexadiynyl groups.
  • Alkynyl may have one or more substituents.
  • alkynylene is a divalent group obtained by subtracting H from alkynyl.
  • Alkynylene is not particularly limited, and examples thereof include ethynylene, 1-propynylene, 2-propynylene, butynylene, butadiynylene, pentynylene, pentadiynylene, hexynylene, and hexadiynylene groups.
  • Alkynylene may have one or more substituents.
  • acyl means -C(O)-, and one bond of -C(O)- is a bond with the atom to which acyl is bonded.
  • Acyl may be either aliphatic acyl or aromatic acyl, and is not particularly limited, but includes, for example, alkylcarbonyl (acetyl, etc.), alkyloxycarbonyl (t-butyloxycarbonyl (Boc), etc.), acyloxycarbonyl ( acetoxycarbonyl, etc.), arylcarbonyl (benzoyl, etc.), heteroarylcarbonyl, aryloxycarbonyl (phenyloxycarbonyl, etc.), aralkylcarbonyl (benzylcarbonyl, etc.), aralkyloxycarbonyl (benzyloxycarbonyl (Cbz), fluorenylmethyloxy carbonyl (Fmoc, etc.), alkylthiocarbonyl (methylthiocarbonyl, etc.
  • sulfonyl means -SO 2 -, and one bond of -SO 2 - is a bond with the atom to which sulfonyl is bonded.
  • Sulfonyl may be either aliphatic sulfonyl or aromatic sulfonyl, and is not particularly limited. sulfonyl, etc.). Sulfonyl may have one or more substituents.
  • aryl may be either a monocyclic aryl or a condensed polycyclic aryl, and includes, but is not particularly limited to, phenyl, naphthyl, phenanthrenyl, anthracenyl, and the like.
  • Aryl may have one or more substituents on its ring.
  • heteroaryl may be either a monocyclic heteroaryl or a fused polycyclic heteroaryl, and the aromatic ring has a heteroatom as a ring constituent atom (e.g., an oxygen atom, a nitrogen atom, or sulfur atoms, etc.).
  • heteroaryl examples include, but are not limited to, pyrrolyl, furyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, furyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinylquinolyl, isoquinolyl, Naphthyridinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, phthalazinyl, imidazopyridyl, imidazothiazolyl, imidazooxazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, thienopyr
  • arylalkyl is an alkyl substituted with the above aryl.
  • Aryl alkyl is not particularly limited, but for example, aryl is phenyl which may be substituted, and alkyl may have 1 to 6 carbon atoms, and may have 1 or 2 carbon atoms. Specific examples of arylalkyl include optionally substituted benzyl.
  • Arylalkyl may have one or more substituents.
  • heteroarylalkyl is an alkyl substituted with the above heteroaryl. Heteroarylalkyl may have one or more substituents.
  • Carbocycle refers to a 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic ring whose constituent atoms are carbon atoms, and examples thereof include, but are not limited to, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, and cyclopentene.
  • cyclopentadiene cyclohexane, cyclohexene, cyclohexadiene, benzene, cycloheptane, cycloheptene, cycloheptadiene, cyclooctane, cyclooctene, cyclooctadiene, cyclononane, cyclononene, cyclononadiene, cyclodecane, cyclodecene, pentalene, perhydropentalene, azulene , perhydroazulene, indene, perhydroindene, indane, naphthalene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, and perhydronaphthalene ring.
  • the carbocycle may have one or more substituents on the ring.
  • heterocycle refers to a 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic ring containing a carbon atom and 1 to 5 heteroatoms (for example, an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom). It is a ring.
  • heterocycle examples include, but are not limited to, aziridine, oxirane, thiirane, azetidine, oxetane, thietane, pyrrolidine, imidazolidine, triazolidine, tetrazolidine, pyrazolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, tetrahydroxazole (oxazolidine), and tetrahydroisoxazole ( isoxazolidine), tetrahydrothiazole (thiazolidine), tetrahydroisothiazole (isothiazolidine), tetrahydrofurazan, tetrahydroxadiazole (oxadiazolidine), tetrahydrothiadiazole (thiadiazolidine), dioxolane, dithiolane, piperidine, piperazine, perhydropyrimidine , perhydropyridazine, tetrahydropyran
  • ester means -OC(O)-, and one bond of -OC(O)- is a bond with the atom to which the ester is bonded.
  • the ester may be either an aliphatic ester group or an aromatic ester group.
  • amide means -NHC(O)-.
  • carboxylate means -OC(O)NR-, and R represents a hydrogen atom, an alkyl group, etc.
  • ether means -O-.
  • diisulfide means -SS-.
  • phosphodiester means -OP(O)RO-, and R represents a hydrogen atom, a hydroxy group (OH), an alkoxy group, a phenoxy group, etc.
  • alkoxy group the explanation regarding the alkoxy group in the substituent may be applied.
  • a "linker” is a chemical bonding moiety having a main chain with a length of 50 atoms or less for connecting two groups, and when a linker is present in the molecule, it is form the body.
  • the main chain of a linker is a part consisting of the constituent atoms when counting the constituent atoms so that the distance between the two groups is the shortest in a chemical bonding part that connects two groups.
  • the linker may be linear or branched, or may have a cyclic structure within the linker.
  • the main chain of the linker may contain heteroatoms (eg, oxygen, nitrogen, sulfur, or phosphorus atoms, etc.) in addition to carbon atoms.
  • the bonds between the atoms that make up the main chain of the linker may be saturated or unsaturated.
  • the main chain of the linker is not particularly limited, and examples thereof include alkylene, alkenylene, alkynylene, aryl, heteroaryl, and combinations thereof.
  • the main chain of the linker includes aryl or heteroaryl, the two groups may be linked by the aryl or heteroaryl, or the two groups may be linked via an alkyl.
  • the alkyl bonded to the aryl or heteroaryl is preferably C 1-20 alkyl, more preferably C 1-10 alkyl, and may be C 1-2 alkyl.
  • the backbone of the linker may include, for example, but not limited to, one or more groups selected from the group consisting of acyl, ester, amide, carbamate, ether, sulfide, disulfide, and phosphodiester.
  • the group may be located in a structural part directly connected to two groups.
  • the linker may have one or more substituents.
  • the linker may be a conventionally known linker, and is not particularly limited.
  • a commercially available bioconjugation reagent (Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.: https://www.tcichemicals.com/assets/brochure-pdfs/Brochure_L3031_J .pdf) or crosslinker (Thermo Fisher Scientific: https://tools.thermofisher.com/content/sfs/brochures/1602163-Crosslinking-Reagents-Handbook.pdf), select the linker listed in the catalog. Good too.
  • composition for treating or preventing fibrosis, which contains a compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition for treating or preventing fibrosis which contains a compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by the following formula (I) may be hereinafter referred to as "6-aza-artemisinins".
  • 6-aza-artemisinins also applies to the pharmaceutically acceptable salts of the compounds represented by formula (I) below.
  • 6-Aza-artemisinins exhibit superior anti-fibrotic activity and have improved metabolic stability than existing artemisinin and artesunate. As shown in the examples, 6-aza-artemisinins have antifibrotic effects on liver fibrosis model mice, fibrosis of skin fibroblasts derived from scleroderma patients, and scleroderma model mice. . Furthermore, it strongly suppresses fibrosis not only in the liver and skin but also in the lungs. 6-aza-artemisinins also have antifibrotic effects on human primary cultured lung fibroblasts, pancreatic fibroblasts, kidney fibroblasts, and the like.
  • R 1 represents a hydrogen atom, or optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, or acyl.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, or optionally substituted C 1-10 alkyl or C 2-11 acyl, more preferably a hydrogen atom or C 1-5 alkyl, and even more preferably, It is methyl.
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, or acyl that may be substituted means that each group of alkyl, alkenyl, alkynyl, or acyl may be substituted.
  • the same applies to the preferred groups for R 1 which means that each of the selected groups may be substituted.
  • R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, acyl, sulfonyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, or heteroarylalkyl, or a linker.
  • R 2 is other than a linker, it is preferably a hydrogen atom, or optionally substituted C 1-10 alkyl, C 2-11 acyl, sulfonyl, arylalkyl, or heteroarylalkyl, more preferably , hydrogen atom, or optionally substituted C 1-10 alkyl, C 2-11 acyl, sulfonyl, or benzyl, more preferably optionally substituted C 1-10 alkyl, C 2-11 Acyl, arylsulfonyl, or benzyl.
  • R 2 may be optionally substituted arylalkyl, preferably p-methoxybenzyl. The case where R 2 is a linker will be described later.
  • R 5 is not an O-linker.
  • R 5 means that each of the optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, acyl, sulfonyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, or heteroarylalkyl groups may be substituted.
  • R 1 the preferred groups for R 1 , which means that each of the selected groups may be substituted.
  • R 2 is not particularly limited, but specific examples include the following structures.
  • R 1 and R 3 to R 5 have the same meanings as in formula (I).
  • R 4 may be OH
  • R 5 may be CF 3
  • R 4 and R 5 together may be carbonyl.
  • R 1 and R 3 may have the same meaning as in formula (I), but R 1 and R 3 may each be methyl.
  • R 3 represents a hydrogen atom, or optionally substituted alkyl, alkenyl, or alkynyl.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-10 alkyl, more preferably a hydrogen atom or a C 1-10 alkyl, and even more preferably methyl.
  • alkyl, alkenyl, or alkynyl that may be substituted means that each group of alkyl, alkenyl, or alkynyl may be substituted. The same applies to the preferred groups of R3, etc., which means that each of the selected groups may be substituted.
  • R 4 represents OH or an O-linker
  • R 5 represents CF 3 or R 4 and R 5 together represent carbonyl.
  • R 4 is OH and R 5 is CF 3 or R 4 and R 5 together are carbonyl, more preferably R 4 is OH and R 5 is , CF 3 .
  • functional groups can be introduced into three directions of R 1 , R 2 , and R 3 .
  • the groups selected as R 1 , R 2 , and R 3 may each independently be a preferable group, a more preferable group, or a still more preferable group. It may be a more preferable group.
  • the groups selected as R 1 , R 2 , and R 3 are any combination of groups independently selected from the preferred groups, more preferred groups, still more preferred groups, and even more preferred groups described for each. It's fine.
  • R 4 and R 5 are both carbonyl, functional groups can be introduced into the three directions of R 1 , R 2 , and R 3 .
  • the groups selected as R 1 , R 2 , and R 3 may each independently be a preferable group, a more preferable group, or a still more preferable group. It may be a more preferable group.
  • R 1 , R 2 , and R 3 are any combination of groups independently selected from the preferred groups, more preferred groups, still more preferred groups, and even more preferred groups described for each. It's fine.
  • R 4 is an O-linker and R 5 is CF 3 will be described later. Note that in this case, R 2 is not a linker.
  • the groups selected as R 1 to R 5 may each independently be a preferable group, a more preferable group, or a still more preferable group. It may be a more preferable group. Furthermore, the groups selected as R 1 to R 5 may be any combination of groups independently selected from the preferred groups, more preferred groups, still more preferred groups, and even more preferred groups described respectively. For example, a preferable group may be selected as R 1 and a more preferable group may be selected as R 2 .
  • the 6-aza-artemisinins preferably have a structure represented by the following formula (II).
  • the 6-aza-artemisinins preferably have a structure represented by the following formula (VI).
  • examples of 6-aza-artemisinins as monomers include, but are not particularly limited to, compounds having the following structures.
  • R 1 represents a hydrogen atom, or optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, or acyl
  • R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, acyl, sulfonyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, or a linker
  • R 3 represents a hydrogen atom, or optionally substituted alkyl, alkenyl, or alkynyl
  • R 4 represents OH or an O-linker
  • R 5 represents CF 3 or R 4 and R 5 together represent carbonyl.
  • R 1 to R 3 in formula (I') also means that each selected group or its preferred group may be substituted. Same as R3 .
  • R 1 to R 5 in the above formula (I) may be applied to R 1 to R 5 in the above formula (I'). That is, the groups selected as R 1 to R 5 in the above formula (I') other than the linker are each independently a preferred group described as R 1 to R 5 in the above formula (I). may be a more preferable group, may be an even more preferable group, or may be an even more preferable group. In addition, the groups selected as R 1 to R 5 in the above formula (I') other than the linker are the preferable groups, more preferable groups, and still more preferable groups described as R 1 to R 5 in the above formula (I), respectively. , any combination of groups independently selected from even more preferred groups.
  • the main chain of the linker has a length of 50 atoms or less, preferably 40 atoms or less, and a length of 20 atoms or less. It is more preferable to have the following.
  • the main chain of the linker may have a length of 1 to 20 atoms, in which the length of 1 to 20 atoms may be 2 to 20, 3 to 20, 4 to 20, 10 The following may be sufficient.
  • the main chain of the linker preferably includes an optionally substituted alkylene, alkenyl, alkynyl, aryl, or heteroaryl, and more preferably includes an optionally substituted aryl or heteroaryl.
  • the linker When the linker includes an optionally substituted aryl or heteroaryl, the two groups may be linked by the aryl or heteroaryl, or the two groups may be linked via an alkyl.
  • a linker having a structure of alkylene-aryl/heterolyl-alkylene is preferable.
  • the number of carbon atoms in alkylene may be 1 to 20, 1 to 10, 1 or 2.
  • the backbone of the linker comprises one or more groups selected from the group consisting of acyl, ester, amide, carbamate, ether, sulfide, disulfide, and phosphodiester, more preferably a disulfide or a phosphodiester. preferable.
  • the linker may connect the two groups via an alkyl.
  • a linker having a structure of alkylene-disulfide/phosphodiester-alkylene is preferable.
  • the number of carbon atoms in alkylene may be 1 to 20, or 1 to 10.
  • the main chain of the linker contains, for example, one or more groups selected from the group consisting of acyl, ester, amide, carbamate, ether, sulfide, disulfide, and phosphodiester, and these groups are directly connected to two groups.
  • the linker When located in a structural part, it may contain a nitrogen atom or an oxygen atom in the above formula (I) or (I') to form an ester, amide, or carbamate structure.
  • the linker may have a polyalkylene glycol structure such as polyethylene glycol or polypropylene glycol.
  • the linker has the following structure.
  • the 6-aza-artemisinins when R 4 is an O-linker and R 5 is CF 3 in the above formula (I'), the 6-aza-artemisinins have a structure represented by the following formula (VII). It is preferable to have.
  • 6-aza-artemisinins are represented by the following formula (IV) when R 2 is a linker, R 4 is OH, and R 5 is CF 3 in the above formula (I'). Preferably, it has the structure shown.
  • examples of 6-aza-artemisinins in the form of dimers include, but are not particularly limited to, compounds having the following structures.
  • the pharmaceutical composition of one embodiment of the present invention may contain the compound represented by the above formula (I') or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • pharmaceutically acceptable salts include, but are not particularly limited to, base addition salts, acid addition salts, amino acid addition salts, and the like.
  • base addition salts include, but are not limited to, metal salts such as sodium salts, potassium salts, calcium salts, and magnesium salts, ammonium salts, or organic amine salts such as triethylamine salts, piperidine salts, and morpholine salts.
  • acid addition salts include, but are not limited to, mineral acid salts such as hydrochloride, sulfate, and nitrate; organic acid salts such as methanesulfonate, paratoluenesulfonate, citrate, and oxalate; Examples include acid salts.
  • amino acid addition salts include, but are not limited to, glycine salts and the like.
  • the bond represented by represents the group on the front side of the paper
  • the bond represented by represents the group on the back side of the page.
  • the arrangement of the groups on the front side of the paper and on the back side of the paper is a relative steric configuration, and the compound having these bonds may be a racemate or an optically active form. If the above bond represents an absolute steric configuration, it represents an optically active substance, and in that case, in each formula,
  • the bond represented by is understood as a bond represented by The bond represented by It can be understood as a combination expressed as .
  • the compound represented by the above formula (I) has multiple asymmetric carbon atoms, and stereoisomers such as optical isomers or diastereoisomers exist, but stereoisomers and stereoisomers in pure form Any mixtures, racemates, etc. of these are included within the scope of the present invention.
  • the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist as a hydrate or solvate, and all of these substances are included within the scope of the present invention.
  • the type of solvent that forms the solvate is not particularly limited, and examples include ethanol, acetone, and isopropanol.
  • the compound represented by formula (X) as 6-aza-artemisinins is not particularly limited, but for example, non-patent document 3 (J.Org.Chem.2020, 85, 9694-9712.) and patent document 1 (Unexamined Japanese Patent Publication No. 2014-51438). Furthermore, compounds represented by formula (XI), formula (XII), formula (XIII), or formula (XIV) as 6-aza-artemisinins can be produced by the following scheme A or scheme B. . In the above formulas (X) to (XIV), R 1 to R 3 have the same meanings as in the above formula (I) or the above formula (I'), respectively.
  • a CF 3 group is introduced into a compound represented by formula (X) according to a known method to obtain a compound represented by formula (XI).
  • a method for introducing CF 3 groups a method of nucleophilically introducing CF 3 groups can be used.
  • Reagents for introducing CF 3 groups include, but are not particularly limited to, CF 3 SiMe 3 and CF 3 SiEt 3 .
  • CF 3 SiMe 3 is used, CF 3 SiMe 3 and fluoride ions (e.g., derived from cesium fluoride) are allowed to act on the compound represented by formula (X), and then a desilylation reagent is added.
  • a linker is introduced into the compound represented by formula (XI) according to a known method to obtain a compound represented by formula (XII).
  • the method for introducing the linker is not particularly limited, but it can be introduced by conventionally known methods using, for example, commercially available bioconjugation reagents, cross-linker reagents, cross-linking agents, and the like.
  • Scheme B A linker is introduced into the compound represented by formula (X) (R 3 may be converted to a hydrogen atom if necessary) according to a method similar to Scheme A, and a compound represented by formula (XIII) is obtained. get. Subsequently, a CF 3 group is introduced into the compound represented by formula (XIII) according to a method similar to Scheme A to obtain a compound represented by formula (XIV). Further, a linker may be introduced into the compound represented by formula (X) after introducing a CF 3 group (R 3 may be converted to a hydrogen atom if necessary).
  • reaction conditions such as solvents and catalysts, equivalents of reagents, reaction temperature and reaction time in the steps of the production method will be described in detail as representative examples in the Examples below, but are not necessarily limited thereto. Rather, those skilled in the art can appropriately select each one based on general knowledge in organic synthesis.
  • treatment or prevention includes therapeutic and/or prophylactic treatment.
  • prophylactic or therapeutic treatment is art-recognized and includes the administration of a pharmaceutical composition to a subject. Treatment is prophylactic (ie, protects the subject from developing the undesirable condition) when administered prior to clinical evidence of the undesirable condition (eg, the subject's disease or other undesirable condition).
  • treatment is therapeutic (ie, intended to reduce, suppress, ameliorate, or stabilize an existing undesirable condition or its side effects).
  • the term "pharmaceutical composition” refers to an active ingredient (Active Pharmaceutical Ingredient: API) and an inactive ingredient that constitutes a carrier (e.g., additives such as pharmaceutically acceptable excipients and carriers). ). That is, the pharmaceutical composition may contain a compound represented by any of the above formulas (I) to (V) as an active ingredient, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an additive. Furthermore, it may contain an iron chelating agent or its precursor as an active ingredient, or a ferroptosis inducer, and among these may contain 5-aminolevulinic acid.
  • the "pharmaceutical composition” may be a pharmaceutical formulation or pharmaceutical preparation that is commonly used in the art.
  • the subject to be administered is a mammal.
  • mammals include, but are not limited to, humans, non-human primates, domestic animals, experimental animals, livestock, and the like, with humans being preferred.
  • a subject includes a patient and may be a human patient.
  • the pharmaceutical composition when administering the pharmaceutical composition as a therapeutic agent, it may be administered orally, for example, as a tablet, powder, granule, syrup, etc., or parenterally as an injection, infusion, etc., but is not particularly limited. good.
  • a pharmaceutical composition in a desired dosage form can be produced by a conventional method using a conventional carrier.
  • a solid dosage form in addition to the active ingredient, excipients, carriers, binders, disintegrants, stabilizers, lubricants, etc. are added as necessary, and tablets are prepared by a conventional method. , granules, powders, capsules, etc.
  • additives such as a solvent, a pH adjuster, a buffer, a stabilizer, a solubilizer, etc. are added as necessary, and the preparation is prepared for subcutaneous or intravenous administration using a conventional method. It may be used as an injection. In the case of an injection, it is generally a liquid preparation, but it may also be a liquid preparation mixed in a solvent. It may also be a regulated formulation.
  • the dosage and administration interval of the active ingredient of the pharmaceutical composition can be appropriately selected depending on the subject to be administered, the route of administration, the disease, the age, body weight, and symptoms of the subject.
  • the dosage of the active ingredient is usually 0.01 mg to 10 g, may be 100 mg to 6 g, and 50 mg to 500 mg per day for adults, although it is not particularly limited. It may be.
  • the administration interval of the pharmaceutical composition the daily dose may be administered once a day, or may be administered in several divided doses. When containing multiple types of active ingredients, each is set appropriately.
  • Fibrosis is a disease that occurs in various organs and tissues, and is known to be an underlying disease that progresses to liver cirrhosis, renal failure, heart failure, pancreatic cancer, etc., and includes fibrosis in organs and tissues. Fibrosis is one of the wound healing processes, but excessive fibrosis impairs the original functions of organs and tissues and advances pathological formation. In particular, fibrosis such as liver cirrhosis, scleroderma, and idiopathic pneumonia significantly worsens the prognosis of the subject and threatens their life. ).
  • organs and tissues include, but are not limited to, the heart, brain, digestive organs, skin, lungs, kidneys, hematopoietic organs, retroperitoneum, mediastinum, joints, and the like.
  • fibrosis in such organs include, but are not limited to, cardiac fibrosis, gastrointestinal fibrosis, intestinal fibrosis, Crohn's disease, liver fibrosis, liver cirrhosis, chronic liver disease, scleroderma, and idiopathic interstitium.
  • scleroderma examples include systemic scleroderma, localized scleroderma, and the like.
  • Fibrosis preferably includes fibrosis in the digestive organs, skin, lungs, and kidneys, and more preferably liver fibrosis, cirrhosis, chronic liver disease, scleroderma, idiopathic interstitial pneumonia, and pulmonary fibrosis. , renal fibrosis, nephrogenic systemic fibrosis, chronic kidney disease, chronic pancreatitis, etc.
  • liver fibrosis caused by NASH, NAFLD, etc. which are rapidly increasing due to hepatitis viruses and lifestyle habits, progresses to liver cirrhosis for which there is no effective treatment other than transplantation.
  • the pharmaceutical composition of this embodiment can be used for treatment or prevention of liver fibrosis. Furthermore, for systemic scleroderma, which is designated as an intractable disease, the pharmaceutical composition of this embodiment can provide an effective treatment or prevention method for fibrosis. In addition, for interstitial pulmonary fibrosis, which is designated as an incurable disease, the pharmaceutical composition of this embodiment can serve as a novel fibrosis treatment or prevention drug. As described above, the pharmaceutical composition of this embodiment also contributes to overcoming intractable diseases. Furthermore, the pharmaceutical composition of this embodiment can also be an effective therapeutic or preventive agent for fibrosis of the heart, kidney, pancreas, intestine, and the like.
  • fibroblasts or fibroblast-like cells such as hepatic stellate cells are effective in treating fibrosis.
  • the active ingredient of the pharmaceutical composition in this embodiment is used for the treatment or prevention of fibrosis by, for example, suppressing the activation of fibroblasts or fibroblast-like cells (myofibroblasts), but is not particularly limited. be able to. It is known that in organs where fibrosis has regressed, fibroblasts or fibroblast-like cells (myofibroblasts) undergo apoptosis or enter a deactivated cellular state such as a resting state. There is.
  • deactivated fibroblasts or fibroblast-like cells stop producing and proliferating fibers and express cellular environmental factors such as pleiotrophin and midkine. Therefore, deactivated fibroblasts or fibroblast-like cells (myofibroblasts) contribute not only to improving fibrosis but also to normalizing organ tissues.
  • introducing the transcription factor TCF21 into activated stellate cells which are fibroblast-like cells (myofibroblasts)
  • liver function has been shown to improve. For example, the following documents can be referred to.
  • fibrosis-related gene markers As an indicator of activation suppression and deactivation of fibroblasts or fibroblast-like cells (myofibroblasts) such as hepatic stellate cells, known fibrosis-related gene markers can be used as indicators. Examples of fibrosis-related gene markers include, but are not limited to, ACTA2 ( ⁇ SMA), COL1A1, COL3A1, TGFB1, etc. (herein sometimes referred to as "fibrosis markers").
  • ACTA2 ⁇ SMA
  • COL1A1 is an abbreviation for Collagen
  • Type I Alpha 1 (type I collagen ⁇ 1)
  • COL3A1 is an abbreviation for Collagen
  • Type III Alpha 1 (type III collagen ⁇ 1)
  • TGFB1 is an abbreviation for transforming growth factor-b1 (transforming growth factor beta 1).
  • a reduction in the expression of a fibrosis marker gene means that activation of fibroblasts or fibroblast-like cells (myofibroblasts) is suppressed or deactivated.
  • One embodiment of the present invention contains a compound represented by the above formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for co-administration with an iron chelating agent or its precursor, or a ferroptosis inducer.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating or preventing fibrosis.
  • the pharmaceutical composition in this embodiment can be used alone or co-administered with at least one iron chelator or precursor thereof, or ferroptosis inducer for the treatment or prevention of fibrosis. .
  • fibrosis By co-administering a pharmaceutical composition containing the compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof with an iron chelating agent or its precursor, or a ferroptosis inducer, fibrosis can be induced. tend to be more effective in treating or preventing In particular, when pharmaceutical compositions containing the compounds represented by the above formula (V) and the above formula (III), or pharmaceutically acceptable salts thereof, are administered together, the It tends to be effective.
  • the compound represented by the above formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the iron chelating agent or its precursor, or the ferroptosis inducer may be administered simultaneously, May be administered separately.
  • the two active ingredients may be in the same formulation or each may be administered as separate formulations. If administered separately, the two active ingredients may be administered in accordance with the desired dosing regimen.
  • the dosage and administration interval of the iron chelating agent or its precursor, or the ferroptosis inducer may be in accordance with a predetermined administration regimen.
  • the dosage ratio of the compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the iron chelating agent or its precursor, or the ferroptosis inducer is not particularly limited.
  • iron chelating agents include, but are not particularly limited to, drugs generally known as iron chelating agents, porphyrins, and the like.
  • the precursor of the iron chelating agent includes, but is not particularly limited to, 5-aminolevulinic acid.
  • 5-Aminolevulinic acid is metabolized within cells and becomes heme by binding with iron, which contributes to ATP production. From the viewpoint of inhibiting or deactivating the activation of fibroblasts or fibroblast-like cells, it is preferable to administer it in combination with 5-aminolevulinic acid.
  • the pharmaceutical composition of this embodiment and an iron agent or a protein involved in iron transport may be administered in combination.
  • iron agents include, but are not limited to, ferrous sodium citrate.
  • Proteins involved in iron transport include, but are not particularly limited to, transferrin and the like.
  • Ferroptosis-inducing substances include substances that induce or enhance ferroptosis.
  • examples of the ferroptosis inducer include, but are not limited to, (1S,3R)-RSL3 and the like.
  • Combination product One embodiment of the present invention relates to a combination product for the treatment or prevention of fibrosis, comprising the pharmaceutical composition of this embodiment and an iron chelator or precursor thereof, or a ferroptosis inducer.
  • Combination products generally refer to therapeutic and diagnostic products that combine drugs, devices and/or biological products, and are more specifically defined by the Food and Drug Administration (FDA).
  • FDA Food and Drug Administration
  • the combination product may be a kit containing at least the pharmaceutical composition of this embodiment and an iron chelating agent or its precursor, or a ferroptosis inducer.
  • the kit may be accompanied by instructions.
  • the instructions may include information regarding medication guidance.
  • a combination product may also be written as "combination thing” or "combination thing” in Japanese.
  • the compound represented by any of the above formulas (I) to (V) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical composition of this embodiment, which is contained in the combination product, is a compound represented by the above formula (III). It is preferably a compound represented by the formula (V) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound represented by the above formula (V) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One embodiment of the present invention provides a compound represented by any of the above formulas (I) to (V), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an iron chelating agent or a precursor thereof, or a ferroptosis-inducing It may also be a combination product for the treatment or prevention of fibrosis, containing the substance.
  • the combination product includes a compound represented by the above formula (III), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a compound containing 5-aminolevulinic acid, or a compound represented by the above formula (V), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It is preferable to contain a salt that is acceptable to the public, and 5-aminolevulinic acid. Further, the following aspects may be applicable in relation to the combination product.
  • a method for treating fibrosis containing a compound represented by any of the above formulas (I) to (V), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an iron chelating agent or its precursor, or a ferroptosis inducer Medicine for treatment or prevention.
  • Contains a compound represented by any of the above formulas (I) to (V), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an iron chelating agent or its precursor, or a ferroptosis inducer and contains a compound represented by the above formula ( I) Fibrosis in which a compound represented by any one of formulas (V), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an iron chelating agent or its precursor, or a ferroptosis inducer are prepared separately.
  • a method for treating fibrosis containing a compound represented by any of the above formulas (I) to (V), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an iron chelating agent or its precursor, or a ferroptosis inducer Treatment or prophylaxis.
  • agent. Contains a compound represented by any of the above formulas (I) to (V), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for co-administration with an iron chelating agent or its precursor, or a ferroptosis inducer.
  • the pharmaceutical composition may be a medicine, a kit, an agent for treating or preventing fibrosis, and a pharmaceutical composition for treating or preventing fibrosis. It may also be an inhibitor.
  • an iron chelating agent or a precursor thereof, or a ferroptosis inducer for co-administration with a compound represented by any of the above formulas (I) to (V), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It may be a pharmaceutical composition for treating or preventing fibrosis.
  • a compound represented by any of the above formulas (I) to (V), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an iron chelating agent or a precursor thereof, or ferroptosis induction may also be a combination containing substances for the treatment or prevention of fibrosis.
  • fibrosis inhibitor One embodiment of the present invention may be a fibrosis inhibitor containing the compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used for the treatment or prevention of fibrosis because it has a fibrosis-inhibiting effect.
  • a dimer of 6-aza-artemisinins was synthesized according to the synthesis method shown below.
  • (1) Synthesis of Compound 10 Compound 10 was synthesized according to the reaction formula shown below.
  • the starting compound can be synthesized according to the synthesis method described in Non-Patent Document 3 (J. Org. Chem. 2020, 85, 9694-9712.).
  • terephthalaldehyde 7.80 mg, 0.0580 mmol
  • AcOH 7.30 ⁇ L, 0.128 mmol
  • sodium Triacetoxyborohydride 31.0 mg, 0.146 mmol
  • hepatic stellate cell activation derived from iPS cells IPS cells (University of Tokyo, Institute of Medical Science, Stem Cell Bank) with a Luciferase reporter gene inserted downstream of the fibrosis marker gene ACTA2
  • Stage hepatic stellate cells were prepared (see International Publication No. 2020/166726).
  • Stationary hepatic stellate cells were seeded in 96-well plates, and on the second day of culture, they were treated with dimethyl sulfoxide (DMSO) (control), artemisinin (Art), artesunate (As), and compounds 1, 2, 3, 4, and 5. , 6, 10 (2 ⁇ M) were added.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Art artemisinin
  • As artesunate
  • Luciferase activity was measured using a Luciferase Assay System (ONE-Glo® Luciferase Assay System (Promega)) and compared. Compared to artemisinin (Art) and artesunate (As), compounds 1, 2, 3, 4, 5, 6, and 10 suppressed the expression of ACTA2 ( ⁇ SMA) and the activation of hepatic stellate cells. ( Figure 1).
  • FF-1 iPS cells and FF-2 iPS cells were cultured in Stempro-34 SFM medium (serum-free medium) (Thermo Fisher Scientific).
  • Y27632 (10 ⁇ M) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and BMP4 (bone morphogenetic protein 4) (2 ng/ml) (PeproTech) were added from 0 to 1 from the start of culture, and activin A (TkDN4- M: 5ng/ml, FF-1: 1.25ng/ml, FF-2: 5ng/ml) (PeproTech), bFGF (basic fibroblast growth factor) (5ng/ml) (Thermo Fisher Scientific) and BM P4(TkDN4- M: 30 ng/ml, FF-1: 120 ng/ml, FF-2: 180 ng/ml), and VEGF (vascular endothelial growth factor) (10 ng/ml) (PeproTech), SB431542, 4 to 8 days
  • NGFR+ stationary hepatic stellate cells were isolated using MACS sorting (Beckman Coulter). For the preparation of stationary hepatic stellate cells, reference can also be made to methods such as International Publication No. 2020/166726, Stem Cell Reports, 2021, vol 16, 3050-3063.
  • fibrosis marker genes (ACTA2, COL1A1, COL3A1) were analyzed by real-time PCR. Compared to when artemisinin (Art), artesunate (As), and compounds 3, 7, 11, and 12 were added alone, the expression levels of fibrosis marker genes decreased when 5-ALA was added in combination. ( Figure 6). By using 5-ALA in combination, the activity of compounds 3, 7, 11, and 12 to suppress the expression of fibrosis markers was improved.
  • RNA from liver tissue (NucleoSpin RNA Plus (Takara)
  • cDNA was prepared (PrimeScript II 1st strand cDNA Synthesis Kit (Takara)), and fibrosis marker genes (ACTA2, COL) were extracted by real-time PCR. 1A1, COL3A1, TGFB1)
  • the expression was analyzed. Note that the ddCt method was used for the analysis, and the Gapdh gene was used as a control for the analysis.
  • the results are shown in FIG.
  • Compound 7 had an inhibitory effect on liver damage and fibrosis in hereditary cholestasis model mice.
  • the ABCb4KO mouse is a mouse having the following characteristics. 1. Deletion of human MDR3 homologous gene2. Progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) type 3 mouse model3. Spontaneous onset of liver damage and liver fibrosis associated with cholestasis
  • fibrosis marker genes (ACTA2, COL1A1, COL3A1) were analyzed by real-time PCR. Addition of Compound 12 decreased the expression level of the fibrosis marker gene. Furthermore, the expression level of the fibrosis marker gene decreased depending on the concentration of compound 12 (FIG. 8). Compound 12 inhibited fibrosis in the skin.
  • fibrosis marker genes (ACTA2, COL1A1, COL3A1) were analyzed by real-time PCR. Addition of Compound 12 decreased the expression level of the fibrosis marker gene. Furthermore, the expression levels of fibrosis marker genes decreased depending on the concentration of compound 12 (FIG. 9). Compound 12 was shown to have sufficient activity to treat scleroderma.
  • fibrosis marker genes (ACTA2, COL1A1, COL3A1) were analyzed by real-time PCR.
  • the appearance of cells on day 6 of culture in the group to which 3 ⁇ M of each compound was added is shown (FIG. 12).
  • FIG. 12 what is shown in white is the outline of the cells, and the range shown in white was reduced in the groups to which Compound 7 and Compound 12 were added compared to the other groups.
  • the proliferation of activated fibroblasts was suppressed, and fibrosis was suppressed.
  • Compounds 7 and 12 suppressed the expression of fibrosis marker genes (ACTA2, COL1A1, COL3A1) (FIG. 13).
  • Compounds 7 and 12 were shown to have sufficient activity to treat fibrosis in the lungs.
  • Bleomycin induction was induced by administering 200 mg of bleomycin (Nippon Kayaku) to the dorsal skin of C57BL/6NCR wild type mice (8 weeks old, Nippon SLC) every other day for 4 weeks.
  • a scleroderma model mouse was created.
  • 1.5 mg/mL of 5-aminolevulinic acid (5-ALA; Nacalai Tesque) was administered to drinking water, and Compound 7 was administered intraperitoneally at 5 mg/kg every other day.
  • Specimens were collected at the end of the 4-week administration, and the degree of fibrosis in the skin and lungs was compared. The results are shown in FIG.
  • Fibrosis was suppressed in the skin and lungs in the scleroderma model mouse administered with Compound 7 and 5-ALA compared to the scleroderma model mouse administered with Vehicle intraperitoneally.
  • Hematoxylin-eosin (HE) staining and Masson's trichrome (MT) staining showed that the thickness of the dermis in the skin was significantly thinner, and in the lungs, the alveolar structure was maintained and fibrosis was suppressed.
  • HE Hematoxylin-eosin
  • MT Masson's trichrome
  • fibrosis marker genes (ACTA2, COL1A1, COL3A1) were analyzed by real-time PCR.
  • the state of the cells on day 6 of culture is shown (FIG. 14).
  • FIG. 14 what is shown in white is the outline of the cells, and the range shown in white was reduced in the groups to which Compound 7 and Compound 12 were added compared to the other groups.
  • the proliferation of activated fibroblasts was suppressed, and fibrosis was suppressed.
  • Compounds 7 and 12 suppressed the expression of fibrosis marker genes (ACTA2, COL1A1, COL3A1) (FIG. 15).
  • Compounds 7 and 12 were shown to have sufficient activity to treat fibrosis in the pancreas.
  • fibrosis marker genes (ACTA2, COL1A1, COL3A1) were analyzed by real-time PCR.
  • the state of the cells on day 6 of culture is shown (FIG. 16).
  • FIG. 16 what is shown in white is the outline of the cells, and the range shown in white was reduced in the groups to which Compound 7 and Compound 12 were added compared to the other groups.
  • the proliferation of activated fibroblasts was suppressed, and fibrosis was suppressed.
  • Compounds 7 and 12 suppressed the expression of fibrosis marker genes (ACTA2, COL1A1, COL3A1) (FIG. 17).
  • Compounds 7 and 12 were shown to have sufficient activity to treat fibrosis in the kidney.

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、線維症を治療又は予防するための医薬組成物に関する。

Description

線維症の治療又は予防のための医薬組成物
　本発明は、線維症の治療又は予防のための医薬組成物に関する。
　線維症は、コラーゲン等の細胞外基質が過剰沈着し、臓器等の機能不全を引き起こす病態である。線維症は、がん、並びに、糖尿病・高血圧症・脂質異常症等に起因する循環器疾患、慢性腎臓病、慢性閉塞性肺疾患、アルコール性及び非アルコール性の脂肪肝疾患（ＮＡＳＨやＮＡＦＬＤを含む）等の様々な疾患に共通して認められる。さらに、肝臓や膵臓、肺等の臓器における線維症は、癌の発生母地にもなる。
　線維症を引き起こす線維化は、創傷治癒プロセスの一つであり、心臓、脳、消化器、皮膚、肺、腎臓、造血器官、後腹膜、縦隔、及び関節といった多様な臓器で起こる。過剰な線維化は臓器の機能障害を引き起こし、病態形成を進行させるため、線維症の治療及び予防は重要な課題である。
　一方、線維症の有効な治療方法は確立されていない。例えば、腎臓の線維化は、根本的な治療法はなく、透析の導入や腎移植による治療を行うこととなる。また、特発性肺線維症に対する抗線維症薬として、ＴＧＦ－βの産生抑制を標的としたピルフェニン、及び増殖因子を標的としたニンテダニブが承認されているが、特発性肺線維症の５年生存率は３０～５０％であり、依然として治療に使用できる薬剤が限られている。（非特許文献１）。
　アルテミシニンは抗マラリア活性を有するセスキテルペンラクトンであり、多数のアルテミシニン誘導体が合成されている（非特許文献２）。アルテミシニンの６位の炭素を窒素に置換した構造を有する、６－アザ－アルテミシニン類が高い抗マラリア活性、抗がん活性を有することが報告されている（特許文献１、非特許文献３）。
　加えて、６－アザ－アルテミシニン類の１０位にトリフルオロメチル基を導入した、１０位誘導体である６－アザ－アルテミシニン類が抗がん活性を有することが報告されている（非特許文献４）。
特開２０１４－５１４３８号公報
稲垣豊、"臓器線維症の病態解明と新たな診断・予防・治療法開発のための拠点形成、平成２７年度～令和元年度 私立大学戦略的研究基盤形成支援事業研究成果報告書"、［online］、令和２年５月、［令和４年４月１２日検索］、インターネット＜URL：https://www.u-tokai.ac.jp/uploads/2021/03/200520.pdf＞ Oguri, H., Chem. Lett. 2021,50,924-937. Oguri, H. et al., J.Org.Chem. 2020,85,9694-9712. 大栗博毅、"日本化学会　第１０１春季年会　予稿集、６－アザ－アルテミシニン誘導化による制がん薬リード化合物の創製"［online］、令和３年３月、［令和４年４月１４日検索］、インターネット＜URL：https://confit.atlas.jp/guide/event-img/csj101st/A22-2pm-07/public/pdf?type=in＞
　上述したように、線維症の有効な治療方法は確立されておらず、線維症の新規治療薬の開発が望まれている。また、６－アザ－アルテミシニン類が線維症の治療に有効であることは知られていない。
　本発明が解決しようとする課題は、線維症の治療又は予防のための新規治療薬を提供することである。
　本発明者らは、鋭意検討した結果、６－アザ－アルテミシニン類が、線維症の治療又は予防に有効であること、また、線維症の治療又は予防のために有効な化合物として、二量体構造を有する新規化合物を見出した。本発明者らは、これらの知見に基づいて、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］
　式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、線維症を治療又は予防するための医薬組成物。
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、
　Ｒ１は、水素原子、又は置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはアシルを表し、
　Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、スルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキル、又はリンカーを表し、
　Ｒ３は、水素原子、又は置換されていてもよいアルキル、アルケニル、若しくはアルキニルを表し、
　Ｒ４は、ＯＨ、又はＯ－リンカーを表し、Ｒ５は、ＣＦ３を表すか、Ｒ４とＲ５が一緒になってカルボニルを表し、
　ただし、Ｒ２がリンカーである場合、Ｒ４はＯ－リンカーではなく、Ｒ４がＯ－リンカーである場合、Ｒ２はリンカーではなく、式中にリンカーを含む場合、式（Ｉ）で表される化合物は、リンカーを介する二量体である。）
［２］
　式（ＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、［１］に記載の医薬組成物。
式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、
　Ｒ２は、前記と同義である。）
［３］
　式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、［１］又は［２］に記載の医薬組成物。
式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［４］
　式（ＩＶ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、［１］又は［２］に記載の医薬組成物。
式（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［５］
　式（Ｖ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、［１］、［２］及び［４］のいずれかに記載の医薬組成物。
式（Ｖ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［６］
　線維症が、心臓、脳、消化器、皮膚、肺、腎臓、造血器官、後腹膜、縦隔、又は関節における線維化である、［１］～［５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［７］
　線維症が、心臓線維症、消化器線維症、腸線維症、クローン病、肝線維症、肝硬変、慢性肝疾患、強皮症、特発性間質性肺炎、肺線維症、腎臓線維症、腎性全身性線維症、慢性腎臓病、慢性膵炎、嚢胞性線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、縦隔線維症、又は関節線維症である、［１］～［６］のいずれかに記載の医薬組成物。
［８］
　鉄キレート剤若しくはその前駆体、又はフェロトーシス誘導物質と併用投与するための、［１］～［７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［９］
　５－アミノレブリン酸と併用投与するための、［１］～［８］のいずれかに記載の医薬組成物。［１０］
　［１］～［７］のいずれかに記載の医薬組成物、及び鉄キレート剤若しくはその前駆体、又はフェロトーシス誘導物質を含む、線維症を治療又は予防するためのコンビネーションプロダクト。
［１１］
　式（Ｉ’）で表される二量体、又はその薬学的に許容される塩。
式（Ｉ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、
　Ｒ１は、水素原子、又は置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはアシルを表し、
　Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、スルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキル、又はリンカーを表し、
　Ｒ３は、水素原子、又は置換されていてもよいアルキル、アルケニル、若しくはアルキニルを表し、
　Ｒ４は、ＯＨ、又はＯ－リンカーを表し、Ｒ５は、ＣＦ３を表すか、Ｒ４とＲ５が一緒になってカルボニルを表し、
　式中にリンカーを含み、Ｒ２がリンカーである場合、Ｒ４はＯ－リンカーではなく、Ｒ４がＯ－リンカーである場合、Ｒ２はリンカーではない。）
［１２］
　５－アミノレブリン酸と併用投与するための、式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、線維症を治療又は予防するための医薬組成物。
式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ［１３］
　５－アミノレブリン酸と併用投与するための、式（Ｖ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、線維症を治療又は予防するための医薬組成物。
式（Ｖ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 ［１４］
　式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩及び５－アミノれ部リン酸を含有する、線維症を治療又は予防するためのコンビネーションプロダクト。
式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 ［１５］
　式（Ｖ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩及び５－アミノレブリン酸を含有する、線維症を治療又は予防するためのコンビネーションプロダクト。
式（Ｖ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　［１２］～［１５］において、線維症が、心臓、脳、消化器、皮膚、肺、腎臓、造血器官、後腹膜、縦隔、又は関節における線維化であってよく、線維症が、心臓線維症、消化器線維症、腸線維症、クローン病、肝線維症、肝硬変、慢性肝疾患、強皮症、特発性間質性肺炎、肺線維症、腎臓線維症、腎性全身性線維症、慢性腎臓病、慢性膵炎、嚢胞性線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、縦隔線維症、又は関節線維症であってよい。
　また、本発明は以下の実施形態も含む。
［Ａ１］
　線維症を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に治療学的に有効量の上記式（Ｉ）～式（Ｖ）のいずれかで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
［Ａ２］
　線維症が、心臓、脳、消化器、皮膚、肺、腎臓、造血器官、後腹膜、縦隔、又は関節における線維化である、［Ａ１］に記載の方法。
［Ａ３］
　線維症が、心臓線維症、消化器線維症、腸線維症、クローン病、肝線維症、肝硬変、慢性肝疾患、強皮症、特発性間質性肺炎、肺線維症、腎臓線維症、腎性全身性線維症、慢性腎臓病、慢性膵炎、嚢胞性線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、縦隔線維症、又は関節線維症である、［Ａ１］又は［Ａ２］に記載の方法。
［Ａ４］
　鉄キレート剤若しくはその前駆体、又はフェロトーシス誘導物質、好ましくは、５－アミノレブリン酸を併用投与することを含む、［Ａ１］～［Ａ３］のいずれかに記載の方法。
［Ｂ１］
　線維症の治療又は予防するための、上記式（Ｉ）～式（Ｖ）のいずれかで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［Ｂ２］
　線維症が、心臓、脳、消化器、皮膚、肺、腎臓、造血器官、後腹膜、縦隔、又は関節における線維化である、［Ｂ１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［Ｂ３］
　線維症が、心臓線維症、消化器線維症、腸線維症、クローン病、肝線維症、肝硬変、慢性肝疾患、強皮症、特発性間質性肺炎、肺線維症、腎臓線維症、腎性全身性線維症、慢性腎臓病、慢性膵炎、嚢胞性線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、縦隔線維症、又は関節線維症である、［Ｂ１］又は［Ｂ２］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［Ｂ４］
　鉄キレート剤若しくはその前駆体、又はフェロトーシス誘導物質、好ましくは、５－アミノレブリン酸と併用投与するための、［Ｂ１］～［Ｂ３］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［Ｃ１］
　線維症を治療又は予防するための、上記式（Ｉ）～式（Ｖ）のいずれかで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
［Ｃ２］
　線維症が、心臓、脳、消化器、皮膚、肺、腎臓、造血器官、後腹膜、縦隔、又は関節における線維化である、［Ｃ１］に記載の使用。
［Ｃ３］
　線維症が、心臓線維症、消化器線維症、腸線維症、クローン病、肝線維症、肝硬変、慢性肝疾患、強皮症、特発性間質性肺炎、肺線維症、腎臓線維症、腎性全身性線維症、慢性腎臓病、慢性膵炎、嚢胞性線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、縦隔線維症、又は関節線維症である、［Ｃ１］又は［Ｃ２］に記載の使用。
［Ｃ４］
　鉄キレート剤若しくはその前駆体、又はフェロトーシス誘導物質、好ましくは、５－アミノレブリン酸と併用投与するための、［Ｃ１］～［Ｃ３］のいずれかに記載の使用。
［Ｄ１］
　線維症の治療又は予防のための医薬組成物の製造における、上記式（Ｉ）～式（Ｖ）のいずれかで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
［Ｄ２］
　線維症が、心臓、脳、消化器、皮膚、肺、腎臓、造血器官、後腹膜、縦隔、又は関節における線維化である、［Ｄ１］に記載の使用。
［Ｄ３］
　線維症が、心臓線維症、消化器線維症、腸線維症、クローン病、肝線維症、肝硬変、慢性肝疾患、強皮症、特発性間質性肺炎、肺線維症、腎臓線維症、腎性全身性線維症、慢性腎臓病、慢性膵炎、嚢胞性線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、縦隔線維症、又は関節線維症である、［Ｄ１］又は［Ｄ２］に記載の使用。
［Ｄ４］
　線維症の治療のための医薬組成物の製造における使用であって、鉄キレート剤若しくはその前駆体、又はフェロトーシス誘導物質、好ましくは、５－アミノレブリン酸と併用投与するための、［Ｄ１］～［Ｄ３］のいずれかに記載の使用。
　［１］～［１５］、［Ａ１］～［Ａ４］、［Ｂ１］～［Ｂ４］、［Ｃ１］～［Ｃ４］、及び［Ｄ１］～［Ｄ４］のいずれかにおいて、以下の本実施形態として記載するいずれかの好ましい態様であってよい。また、［１］～［１５］、［Ａ１］～［Ａ４］、［Ｂ１］～［Ｂ４］、［Ｃ１］～［Ｃ４］、及び［Ｄ１］～［Ｄ４］のいずれかにおいて、以下の本実施形態として記載する任意の好ましい態様の組み合わせを選択してもよい。上記式（Ｉ）又は式（Ｉ’）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩についても同様に、本明細書において記載するいずれかの好ましい態様であってよい。好ましい態様には、より好ましい態様、さらに好ましい態様、及びよりさらに好ましい態様が含まれる。
　本発明によれば、線維症の治療又は予防用の新規医薬組成物を提供することができる。
ｉＰＳ細胞由来の静止期肝星細胞に化合物１～６、１０を添加し、培養した後の、ＡＣＴＡ２遺伝子の発現の結果を示す。 ｉＰＳ細胞由来の静止期肝星細胞に化合物３、７、１１、１２を添加し、培養した後の、線維化マーカー遺伝子（ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１）の発現の結果を示す。 ｉＰＳ細胞由来の静止期肝星細胞に、複数の濃度条件で化合物１２を添加し、培養した後の、線維化マーカー遺伝子（ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１）の発現の結果を示す。 ｉＰＳ細胞由来の静止期肝星細胞に、複数の濃度条件で化合物７を添加し、培養した後の、線維化マーカー遺伝子（ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１）の発現の結果を示す。 ｉＰＳ細胞由来の静止期肝星細胞に化合物７及び１２を添加し、培養した後、免疫染色により線維化マーカー遺伝子を解析した結果を示す。 ｉＰＳ細胞由来の静止期肝星細胞に、化合物３、７、１１、１２と５－ＡＬＡとを併用して添加し、培養した後の、線維化マーカー遺伝子（ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１）の発現の結果を示す。 肝線維化を誘導したマウスに、化合物７を投与した結果を示す。 健常人由来の皮膚線維芽細胞に化合物１２を添加し、培養した後の、線維化マーカー遺伝子（ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１）の発現の結果を示す。 強皮症患者由来の皮膚線維芽細胞に化合物１２を添加し、培養した後の、線維化マーカー遺伝子（ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１）の発現の結果を示す。 強皮症患者由来の皮膚線維芽細胞に、化合物１２を添加し、培養した後の細胞を示す。 強皮症患者由来の皮膚線維芽細胞に、化合物７と５－ＡＬＡとを併用して添加し、培養した後の細胞を示す。 正常ヒト肺線維芽細胞に、化合物７又は化合物１２を添加し、培養した後の細胞を示す。 正常ヒト肺線維芽細胞に、化合物７又は化合物１２を添加し、培養した後の、線維化マーカー遺伝子（ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１）の発現の結果を示す。 正常ヒト膵臓線維芽細胞に、化合物７又は化合物１２を添加し、培養した後の細胞を示す。 正常ヒト膵臓線維芽細胞に、化合物７又は化合物１２を添加し、培養した後の、線維化マーカー遺伝子（ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１）の発現の結果を示す。 正常ヒト腎臓線維芽細胞に、化合物７又は化合物１２を添加し、培養した後の細胞を示す。 正常ヒト腎臓線維芽細胞に、化合物７又は化合物１２を添加し、培養した後の、線維化マーカー遺伝子（ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１）の発現の結果を示す。 遺伝性胆汁うっ滞症モデルマウスに、化合物７を投与した結果を示す。肝組織中のコラーゲン線維をＳｉｒｉｕｓ　Ｒｅｄ染色した結果を示す。 遺伝性胆汁うっ滞症モデルマウスに、化合物７を投与した結果を示す。血液生化学（肝障害マーカー）及び肝臓における線維化マーカー遺伝子（ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＴＧＦＢ１）の発現の結果を示す。１は障害なし、投与なしの野生個体群、２はＤＭＳＯ投与群、３は化合物７投与群の結果を示す。 ブレオマイシン誘発強皮症モデルマウスに、化合物７と５－ＡＬＡとを併用して投与した結果を示す。皮膚のＨＥ染色及びＭＴ染色（図１９Ａ）、肺のＨＥ染色（図１９Ｂ）、肺のＭＴ染色（図１９Ｃ）の結果をそれぞれ示す。図１９Ｂ及び図１９Ｃにおいて、上段は、１００倍のデータであり、下段が２００倍のデータである。 肝線維化モデルマウスに、化合物１２を投与した結果を示す。肝組織中のコラーゲン線維をＳｉｒｉｕｓ　Ｒｅｄで染色した結果（図２０Ａ）と、Ｓｉｒｉｕｓ　Ｒｅｄで染色された面積の割合（図２０Ｂ）を示す。 強皮症患者由来の皮膚線維芽細胞に、化合物１２を単独で添加し、又は、化合物１２と５－ＡＬＡとを併用して添加し、培養した後の、線維化マーカー遺伝子（ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１）の発現の結果を示す。
　以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。
　本明細書において、「アルキル」は、直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせからなる炭化水素基である。アルキルの炭素数は、特に限定されないが、例えば、炭素数１～１０個（Ｃ１～１０）であり、好ましくは炭素数１～６個（Ｃ１～６）である。アルキルは、特に限定されないが、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、１，２－ジメチルプロピル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル等が挙げられる。
　アルキルは、置換基を１個以上有していてもよい。
　本明細書において、「置換基」は、特に限定されないが、例えば、アルキル基、アルキレン基、アルキニル基、ヒドロキシ基（ＯＨ）、アルコキシ基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれであってもよい）、シアノ基、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基、置換シリル基、ニトロ基、アジド基、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環基、ヘテロ環基、及びアシル基等が挙げられる。これらの中で、ヒドロキシ基（ＯＨ）、アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基、置換シリル基、ニトロ基、アジド基、及びアシル基が好ましい。
　アルコキシ基におけるアルキル部分は、Ｃ１～１０アルコキシ基であってよく、Ｃ１～２アルコキシ基であってもよい。モノ若しくはジ置換アミノ基における置換基及び置換シリル基における置換基も、本明細書における「置換基」であってよい。
　２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。
　本明細書において、「アルキレン」は、アルキルから、さらにＨを減じた、２価の基である。アルキレンは、Ｃ１～５０アルキレンが好ましく、Ｃ１～２０アルキレンがより好ましい。アルキレンは、Ｃ１～１０アルキレンであってもよく、Ｃ１～６アルキレンであってもよい。
　アルキレンは、置換基を１個以上有していてもよい。
　本明細書において、「アルケニル」は、アルキルに少なくとも１つの二重結合を有している基であり、特に限定されないが、例えば、ビニル、アリル、１－プロペニル、イソプロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、１，３－ブタンジエニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、１，３－ペンタンジエニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、及び１，４－ヘキサンジエニル等が挙げられる。これらの中で、Ｃ２～１０アルケニルが好ましく、Ｃ２～６アルケニルがより好ましい。
　アルケニルは、置換基を１個以上有していてもよい。
　本明細書において、「アルケニレン」は、アルケニルから、さらにＨを減じた、２価の基である。アルケニレンは、特に限定されないが、例えば、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、及びヘキサジエニレン等が挙げられる。これらの中で、Ｃ２～１０アルケニレンが好ましく、Ｃ２～６アルケニレンがより好ましい。
　アルケニレンは、置換基を１個以上有していてもよい。
　本明細書において、「アルキニル」は、アルキルに少なくとも１つの三重結合を有している基であり、特に限定されないが、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、ブチニル、ブタジイニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキシニル、及びヘキサジイニル基等が挙げられる。
　アルキニルは、置換基を１個以上有していてもよい。
　本明細書において、「アルキニレン」は、アルキニルから、さらにＨを減じた、２価の基である。アルキニレンは、特に限定されないが、例えば、エチニレン、１－プロピニレン、２－プロピニレン、ブチニレン、ブタジイニレン、ペンチニレン、ペンタジイニレン、ヘキシニレン、及びヘキサジイニレン基等が挙げられる。
　アルキニレンは、置換基を１個以上有していてもよい。
　本明細書において、「アシル」は、－Ｃ（Ｏ）－を意味し、－Ｃ（Ｏ）－の一方の結合手は、アシルが結合する原子との結合手である。
　アシルは、脂肪族アシル又は芳香族アシルのいずれであってもよく、特に限定されないが、例えば、アルキルカルボニル（アセチル等）、アルキルオキシカルボニル（ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）等）、アシルオキシカルボニル（アセトキシカルボニル等）、アリールカルボニル（ベンゾイル等）、ヘテロアリールカルボニル、アリールオキシカルボニル（フェニルオキシカルボニル等）、アラルキルカルボニル（ベンジルカルボニル等）、アラルキルオキシカルボニル（ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等）、アルキルチオカルボニル（メチルチオカルボニル等）、アルキルアミノカルボニル（メチルアミノカルボニル等）、アリールチオカルボニル（フェニルチオカルボニル等）、及びアリールアミノカルボニル（フェニルアミノカルボニル等）等が挙げられる。アルキルカルボニルは、Ｃ２～１１アシルが好ましく、Ｃ２～７アシルがより好ましい。
　アシルは、置換基を１個以上有していてもよい。
　本明細書において、「スルホニル」は、－ＳＯ２－を意味し、－ＳＯ２－の一方の結合手は、スルホニルが結合する原子との結合手である。
　スルホニルは、脂肪族スルホニル又は芳香族スルホニルのいずれであってもよく、特に限定されないが、例えば、アルキルスルホニル（メチルスルホニル等）、アリールスルホニル（フェニルスルホニル等）、ヘテロアリールスルホニル、及びアラルキルスルホニル（ベンジルスルホニル等）等が挙げられる。
　スルホニルは、置換基を１個以上有していてもよい。
  本明細書において、「アリール」は、単環性アリール又は縮合多環性アリールのいずれであってもよく、特に限定されないが、例えば、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、及びアントラセニル等が挙げられる。
　アリールは、その環上に置換基を１個以上有していてもよい。
　本明細書において、「ヘテロアリール」は、単環性ヘテロアリール又は縮合多環性ヘテロアリールのいずれであってもよく、芳香族環に環構成原子としてヘテロ原子（例えば、酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子等）を１個以上含む。ヘテロアリールは、特に限定されないが、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルキノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、キノキサリニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ピロロピリジル、チエノピリジル、フロピリジル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピリドピリミジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、チエノフリル、クロメニル、クロマニル、クマリニル、及びキノロニル等が挙げられる。
　ヘテロアリールは、その環上に置換基を１個以上有していてもよい。
　本明細書において、「アリールアルキル」は、上記アリールで置換されたアルキルである。アリールアルキルは、特に限定されないが、例えば、アリールが、置換されていてもよいフェニルであり、アルキルの炭素数が、１～６個であってよく、１又は２個であってよい。アリールアルキルは、具体的には、置換されていてもよいベンジルが挙げられる。
　アリールアルキルは、置換基を１個以上有していてもよい。
　本明細書において、「ヘテロアリールアルキル」は、上記ヘテロアリールで置換されたアルキルである。
　ヘテロアリールアルキルは、置換基を１個以上有していてもよい。
　本明細書において、「炭素環」は、３～１０員の単環又は二環式の炭素原子を構成原子とする環であり、特に限定されないが、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクタン、シクロオクテン、シクロオクタジエン、シクロノナン、シクロノネン、シクロノナジエン、シクロデカン、シクロデセン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、及びパーヒドロナフタレン環等が挙げられる。
　炭素環は、その環上に置換基を１個以上有していてもよい。
　本明細書において、「ヘテロ環」は、炭素原子及び１～５個のヘテロ原子（例えば、酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子等）を含む、３～１０員の単環又は二環式の環である。ヘテロ環としては、特に限定されないが、例えば、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジオキソラン、ジチオラン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキサン、及びジチアン等が挙げられる。
　ヘテロ環は、その環上に置換基を１個以上有していてもよい。
　本明細書において、「エステル」は、－ＯＣ（Ｏ）－を意味し、－ＯＣ（Ｏ）－の一方の結合手は、エステルが結合する原子との結合手である。
　エステルは、脂肪族エステル基又は芳香族エステル基のいずれであってもよい。
　本明細書において、「アミド」は、－ＮＨＣ（Ｏ）－を意味する。
　本明細書において、「カルバメート」は、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－を意味し、Ｒは水素原子、アルキル基等を表す。
　本明細書において、「エーテル」は、－Ｏ－を意味する。
　本明細書において、「スルフィド」は、－Ｓ－を意味する。
　本明細書において、「ジスルフィド」は、－Ｓ－Ｓ－を意味する。
　本明細書において、「ホスホジエステル」は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）Ｒ－Ｏ－を意味し、Ｒは水素原子、ヒドロキシ基（ＯＨ）、アルコキシ基、フェノキシ基等を表す。アルコキシ基については、置換基におけるアルコキシ基についての説明が適用されてよい。
　本明細書において、「リンカー」は、２つの基を連結するための、５０原子以下の長さの主鎖を有する化学結合部分であり、分子内にリンカーを有する場合、リンカーを介して二量体を形成する。
　リンカーの主鎖とは、２つの基を連結する化学的結合部分において、２つの基の間が最短となるように構成原子を数えた時の当該構成原子からなる部分である。
　リンカーは、直鎖状、分枝鎖状であってもよく、リンカー内に環状構造を有していてもよい。リンカーの主鎖は、炭素原子に加え、ヘテロ原子（例えば、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、又はリン原子等）を含んでいてもよい。リンカーの主鎖を構成する原子間の結合は、飽和又は不飽和であってよい。
　リンカーの主鎖は、特に限定されないが、例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、ヘテロアリール、又はそれらの組み合わせ等が挙げられる。リンカーの主鎖が、アリール又はヘテロアリールを含む場合、アリール又はヘテロアリールで２つの基を連結していてもよく、アルキルを介して２つの基を連結していてもよい。アリール又はヘテロアリールに結合したアルキルとしては、Ｃ１～２０アルキルが好ましく、Ｃ１～１０アルキルがより好ましく、Ｃ１～２アルキルであってよい。
　リンカーの主鎖は、特に限定されないが、例えば、アシル、エステル、アミド、カルバメート、エーテル、スルフィド、ジスルフィド、及びホスホジエステルからなる群から選択される１つ以上の基を含んでいてもよく、これらの基は２つの基と直結する構造部分に位置していてもよい。
　リンカーは、置換基を１個以上有していてもよい。
　リンカーは、従来公知のリンカーであってもよく、特に限定されないが、例えば、市販のバイオコンジュゲーション試薬（東京化成工業株式会社：https://www.tcichemicals.com/assets/brochure-pdfs/Brochure_L3031_J.pdf）や架橋剤（サーモフィッシャーサイエンティフィック：https://tools.thermofisher.com/content/sfs/brochures/1602163-Crosslinking-Reagents-Handbook.pdf）のカタログに記載のリンカーを適宜選択してもよい。
（医薬組成物）
　本発明の一実施形態は、下記式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、線維症を治療又は予防するための医薬組成物に関する。なお、下記式（Ｉ）で表される化合物を、以下、「６－アザ－アルテミシニン類」と記載する場合がある。６－アザ－アルテミシニン類と記載してする説明は、下記式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩にも適用される。
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　６－アザ－アルテミシニン類は、既存のアルテミシニンやアルテスネートよりも優れた抗線維化作用を発現し、改善された代謝安定性を有する。
　６－アザ－アルテミシニン類は、実施例でも示すとおり、肝線維化モデルマウス、及び強皮症患者由来の皮膚線維芽細胞の線維化や強皮症モデルマウスに対して、抗線維化作用を有する。さらに、肝や皮膚のみならず肺の線維化も強力に抑制する。６－アザ－アルテミシニン類は、ヒトの初代培養肺線維芽細胞、膵臓線維芽細胞及び腎臓線維芽細胞等に対する抗線維化作用も有する。
　上記式（Ｉ）において、Ｒ１は、水素原子、又は置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはアシルを表す。
　Ｒ１は、好ましくは、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１～１０アルキル若しくはＣ２～１１アシルであり、より好ましくは、水素原子又はＣ１～５アルキルであり、さらに好ましくは、メチルである。
　ここで、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアシルとは、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアシルのそれぞれの基が、置換されていてもよいことを意味する。Ｒ１の好ましい基等においても、選択される基のそれぞれが置換されていてもよいことを意味することは同様である。
　上記式（Ｉ）において、Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、スルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキル、又はリンカーを表す。
　Ｒ２が、リンカー以外である場合、好ましくは、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１～１０アルキル、Ｃ２～１１アシル、スルホニル、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキルであり、より好ましくは、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１～１０アルキル、Ｃ２～１１アシル、スルホニル、若しくはベンジルであり、さらに好ましくは、置換されていてもよいＣ１～１０アルキル、Ｃ２～１１アシル、アリールスルホニル、若しくはベンジルである。
　Ｒ２は、置換されていてもよいアリールアルキルであってもよく、好ましくは、ｐ－メトキシベンジルである。
　Ｒ２が、リンカーである場合については後述する。なお、この場合、Ｒ５は、Ｏ－リンカーではない。
　ここで、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、スルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルのそれぞれの基が、置換されていてもよいことを意味する。Ｒ１の好ましい基等においても、選択される基のそれぞれが置換されていてもよいことを意味することは同様である。
　上記式（Ｉ）において、Ｒ２は、特に限定されないが、具体的には、以下の構造が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　上記構造において、Ｒ１、及びＲ３～Ｒ５は、式（Ｉ）における場合と同義である。中でも、Ｒ４が、ＯＨであり、Ｒ５が、ＣＦ３であってもよく、Ｒ４とＲ５が一緒になってカルボニルであってもよい。
　また、Ｒ１及びＲ３は、式（Ｉ）における場合と同義であってよいが、Ｒ１及びＲ３が、それぞれメチルであってよい。
　上記式（Ｉ）において、Ｒ３は、水素原子、又は置換されていてもよいアルキル、アルケニル、若しくはアルキニルを表す。
　Ｒ３は、好ましくは、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１～１０アルキルであり、より好ましくは、水素原子又はＣ１～１０アルキルであり、さらに好ましくは、メチルである。
　ここで、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、又はアルキニルとは、アルキル、アルケニル、又はアルキニルのそれぞれの基が、置換されていてもよいことを意味する。Ｒ３の好ましい基等においても、選択される基のそれぞれが置換されていてもよいことを意味することは同様である。
　上記式（Ｉ）において、Ｒ４は、ＯＨ、又はＯ－リンカーを表し、Ｒ５は、ＣＦ３を表すか、Ｒ４とＲ５が一緒になってカルボニルを表す。
　好ましくは、Ｒ４が、ＯＨであり、Ｒ５が、ＣＦ３をあるか、Ｒ４とＲ５が一緒になってカルボニルであり、より好ましくは、Ｒ４が、ＯＨであり、Ｒ５が、ＣＦ３である。
　上記式（Ｉ）において、Ｒ４が、ＯＨであり、Ｒ５が、ＣＦ３である場合、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の三方位へ官能基を導入可能である。この場合において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３として選択される基は、それぞれ独立して、それぞれについて説明する好ましい基であってもよく、より好ましい基であってもよく、さらに好ましい基であってもよく、よりさらに好ましい基であってもよい。また、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３として選択される基は、それぞれについて説明する好ましい基、より好ましい基、さらに好ましい基、よりさらに好ましい基から独立に選択される任意の基の組み合わせであってよい。
　また、上記式（Ｉ）において、Ｒ４とＲ５が一緒になってカルボニルである場合も、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の三方位へ官能基を導入可能である。この場合において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３として選択される基は、それぞれ独立して、それぞれについて説明する好ましい基であってもよく、より好ましい基であってもよく、さらに好ましい基であってもよく、よりさらに好ましい基であってもよい。また、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３として選択される基は、それぞれについて説明する好ましい基、より好ましい基、さらに好ましい基、よりさらに好ましい基から独立に選択される任意の基の組み合わせであってよい。
　上記式（Ｉ）において、Ｒ４がＯ－リンカーであり、Ｒ５がＣＦ３である場合については後述する。なお、この場合、Ｒ２は、リンカーではない。
　上記式（Ｉ）において、Ｒ１～Ｒ５として選択される基は、それぞれ独立して、それぞれについて説明する好ましい基であってもよく、より好ましい基であってもよく、さらに好ましい基であってもよく、よりさらに好ましい基であってもよい。また、Ｒ１～Ｒ５として選択される基は、それぞれについて説明する好ましい基、より好ましい基、さらに好ましい基、よりさらに好ましい基から独立に選択される任意の基の組み合わせであってよい。例えば、Ｒ１としては、好ましい基が選択され、Ｒ２としては、より好ましい基が選択されてもよい。
　本実施形態において、６－アザ－アルテミシニン類として、下記式（ＩＩ）で表される構造を有することが好ましい。
式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　上記式（ＩＩ）におけるＲ２として、上記式（Ｉ）におけるＲ２についての説明が適用されてもよいが、Ｒ２は、好ましくは、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１～１０アルキル、Ｃ２～１１アシル、スルホニル、若しくはベンジルを表す。
　本実施形態において、６－アザ－アルテミシニン類として、下記式（ＶＩ）で表される構造を有することが好ましい。
式（ＶＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　上記式（ＶＩ）におけるＲ２として、上記式（Ｉ）におけるＲ２についての説明が適用されてもよいが、Ｒ２は、好ましくは、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１～１０アルキル、Ｃ２～１１アシル、スルホニル、若しくはベンジルを表す。
　本実施形態において、６－アザ－アルテミシニン類が単量体である場合として、特に限定されないが、具体的には、以下の構造を有する化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（二量体）
　本発明の一実施形態は、二量体として、下記式（Ｉ’）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
式（Ｉ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　上記式（Ｉ’）において、Ｒ１は、水素原子、又は置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはアシルを表し、
　Ｒ２は、水素原子、又は置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、スルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、若しくはリンカーを表し、
　Ｒ３は、水素原子、又は置換されていてもよいアルキル、アルケニル、若しくはアルキニルを表し、
　Ｒ４は、ＯＨ、又はＯ－リンカーを表し、Ｒ５は、ＣＦ３を表すか、Ｒ４とＲ５が一緒になってカルボニルを表す。
　上記式（Ｉ’）においては、リンカーを必ず１つ含む。
　Ｒ２がリンカーである場合、Ｒ４はＯ－リンカーではなく、Ｒ２のリンカーを介して二量体を形成する。また、Ｒ４がＯ－リンカーである場合、Ｒ２はリンカーではなく、Ｒ４のリンカーを介して二量体を形成する。
　ここで、式（Ｉ’）におけるＲ１～Ｒ３においても、選択される基、又はその好ましい基等のそれぞれが置換されていてもよいことを意味することは式（Ｉ）におけるＲ１～Ｒ３と同様である。
　上記式（Ｉ’）におけるＲ１～Ｒ５として、上記式（Ｉ）におけるＲ１～Ｒ５についての説明が適用されてよい。すなわち、上記式（Ｉ’）におけるＲ１～Ｒ５としてリンカー以外で選択される基は、それぞれ独立して、上記式（Ｉ）におけるＲ１～Ｒ５としてそれぞれについて説明する好ましい基であってもよく、より好ましい基であってもよく、さらに好ましい基であってもよく、よりさらに好ましい基であってもよい。また、上記式（Ｉ’）におけるＲ１～Ｒ５としてリンカー以外で選択される基は、上記式（Ｉ）におけるＲ１～Ｒ５としてそれぞれについて説明する好ましい基、より好ましい基、さらに好ましい基、よりさらに好ましい基から独立に選択される任意の基の組み合わせであってよい。
　上記式（Ｉ）及び上記式（Ｉ’）におけるリンカーは、リンカーの主鎖が、５０原子以下の長さを有するが、４０原子以下の長さを有することが好ましく、２０原子以下の長さを有することがより好ましい。リンカーの主鎖は、１～２０原子の長さを有していてもよく、当該１～２０の原子の長さにおいて、２～２０、３～２０、４～２０であってもよく、１０以下であってもよい。
　リンカーの主鎖は、置換されていてもよいアルキレン、アルケニル、アルキニル、アリール、又はヘテロアリールを含むことが好ましく、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを含むことがより好ましい。リンカーが、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールを含む場合、アリール又はヘテロアリールで２つの基を連結していてもよく、アルキルを介して２つの基を連結していてもよい。
　アルキルを介して２つの基を連結している場合、アルキレン－アリール／ヘテロリール－アルキレンという構造のリンカーであることが好ましい。アルキレンにおける炭素数は、１～２０であってよく、１～１０であってよく、１又は２であってもよい。
　リンカーの主鎖は、アシル、エステル、アミド、カルバメート、エーテル、スルフィド、ジスルフィド、及びホスホジエステルからなる群から選択される１つ以上の基を含むことが好ましく、ジスルフィド又はホスホジエステルを含むことがより好ましい。リンカーが、ジスルフィド又はホスホジエステルを含む場合、アルキルを介して２つの基を連結していてもよい。
　アルキルを介して２つの基を連結している場合、アルキレン－ジスルフィド／ホスホジエステル－アルキレンという構造のリンカーであることが好ましい。アルキレンにおける炭素数は、１～２０であってよく、１～１０であってよい。
　リンカーの主鎖が、例えば、アシル、エステル、アミド、カルバメート、エーテル、スルフィド、ジスルフィド、及びホスホジエステルからなる群から選択される１つ以上の基を含み、これらの基が２つの基と直結する構造部分に位置する場合、上記式（Ｉ）又は（Ｉ’）における窒素原子や、酸素原子を含む形で、エステル、アミド、カルバメート構造を形成していてもよい。
　リンカーはポリエチエングリコールやポリプロピレングリコールといったポリアルキレングリコール構造を有していてもよい。
　リンカーは、以下の構造を有することがより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　本実施形態において、６－アザ－アルテミシニン類として、上記式（Ｉ’）において、Ｒ４がＯ－リンカーであり、Ｒ５がＣＦ３である場合、下記式（ＶＩＩ）で表される構造を有することが好ましい。
式（ＶＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　上記式（ＶＩＩ）におけるＲ２として、上記式（Ｉ）におけるＲ２についての説明が適用されてもよい。
　本実施形態において、６－アザ－アルテミシニン類として、上記式（Ｉ’）において、Ｒ２がリンカーであり、Ｒ４とＲ５が一緒になってカルボニルである場合、下記式（ＶＩＩＩ）又は下記式（ＩＸ）で表される構造を有することが好ましい。
式（ＶＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 式（ＩＸ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　本実施形態において、６－アザ－アルテミシニン類として、上記式（Ｉ’）において、Ｒ２がリンカーであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＣＦ３である場合、下記式（ＩＶ）で表される構造を有することが好ましい。
式（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　本実施形態において、６－アザ－アルテミシニン類が二量体である場合として、特に限定されないが、具体的には、以下の構造を有する化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　本発明の一実施形態の医薬組成物は、上記式（Ｉ’）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有していてもよい。
　本明細書において、薬学的に許容される塩とは、特に限定されないが、例えば、塩基付加塩、酸付加塩、及びアミノ酸付加塩等が挙げられる。
　塩基付加塩として、特に限定されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩等の金属塩、アンモニウム塩、又はトリエチルアミン塩、ピペリジン塩、及びモルホリン塩等の有機アミン塩が挙げられ、酸付加塩としては、特に限定されないが、例えば、塩酸塩、硫酸塩、及び硝酸塩等の鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、及びシュウ酸塩等の有機酸塩が挙げられる。アミノ酸付加塩としては、特に限定されないが、例えば、グリシン塩等が挙げられる。
　本明細書において、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 で表された結合は、紙面手前側の基を表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 で表された結合は、紙面奥側の基を表す。紙面手前側及び紙面奥側の基の配置は、相対的な立体配置であって、これらの結合を有する化合物は、ラセミ体であっても、光学活性体であってもよい。
　上記結合が絶対的な立体配置を表すとした場合、光学活性体を表すが、その場合、各式において、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 で表された結合は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 で表される結合と理解され、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 で表された結合は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 で表される結合と理解されてよい。
　上記式（Ｉ）で表される化合物は、複数の不斉炭素を有し、光学異性体又はジアステレオ異性体等の立体異性体が存在するが、純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体等はいずれも本発明の範囲に包含される。
　式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、水和物又は溶媒和物として存在する場合もあるが、これらの物質はいずれも本発明の範囲に包含される。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、特に限定されないが、例えば、エタノール、アセトン、及びイソプロパノール等が挙げられる。
（６－アザ－アルテミシニン類の製造方法）
　６－アザ－アルテミシニン類としての式（Ｘ）で表される化合物は、特に限定されないが、例えば、非特許文献３（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０２０，８５，９６９４－９７１２．）及び特許文献１（特開２０１４－５１４３８号公報）等に記載の合成方法に従って製造することができる。
　また、６－アザ－アルテミシニン類としての式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）、又は式（ＸＩＶ）で表される化合物は、下記のスキームＡ又はスキームＢにより製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　上記式（Ｘ）～上記式（ＸＩＶ）において、Ｒ１～Ｒ３は、それぞれ、上記式（Ｉ）又は上記式（Ｉ’）における場合と同義である。
（スキームＡ）
　式（Ｘ）で表される化合物に、公知の方法に従ってＣＦ３基を導入し、式（ＸＩ）で表される化合物を得る。
　ＣＦ３基の導入方法として、求核的にＣＦ３基を導入する方法を使用することができる。ＣＦ３基を導入する試薬として、特に限定されないが、例えば、ＣＦ３ＳｉＭｅ３及びＣＦ３ＳｉＥｔ３等が挙げられる。
　ＣＦ３ＳｉＭｅ３を使用する場合、ＣＦ３ＳｉＭｅ３とフッ化物イオン（例えば、フッ化セシウムに由来する。）を式（Ｘ）で表される化合物に作用させて、続いて、脱シリル化試薬（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド）を作用させて式（ＸＩ）で表される化合物を得る。
　続いて、式（ＸＩ）で表される化合物に、公知の方法に従ってリンカーを導入し、式（ＸＩＩ）で表される化合物を得る。
　リンカーの導入方法として、特に限定されないが、例えば、市販されているバイオコンジュゲーション試薬、クロスリンカー試薬、架橋剤等を用いて、従来公知の方法で導入することができる。
（スキームＢ）
　式（Ｘ）で表される化合物（必要に応じて、Ｒ３を水素原子に変換してもよい）に、スキームＡと同様の方法に従ってリンカーを導入し、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を得る。
　続いて、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物に、スキームＡと同様の方法に従ってＣＦ３基を導入し、式（ＸＩＶ）で表される化合物を得る。
　また、式（Ｘ）で表される化合物に、ＣＦ３基を導入した後（必要に応じて、Ｒ３を水素原子に変換してもよい）、リンカーを導入してもよい。
　製造方法の工程における溶媒及び触媒、試薬の当量、並びに反応温度及び反応時間等の各反応条件については、後述の実施例において代表的な例として詳細に記載するが、必ずしもそれらに限定されるわけではなく、当技術分野における当業者であれば、有機合成における一般的な知識に基づいてそれぞれ適宜選択可能である。
　本明細書において、「治療又は予防」という用語は、治療的及び／又は予防的処置を含む。「予防的又は治療的」処置という用語は、当技術分野において承認されており、医薬組成物の対象への投与を含む。望ましくない状態（例えば、対象の疾患又は他の望ましくない状態）の臨床所見以前に投与される場合、処置は予防的（すなわち、望ましくない状態の発症から対象を保護する）である。望ましくない状態の所見後に投与される場合、処置は治療的（すなわち、現存する望ましくない状態又はその副作用を減退、抑制、回復、又は安定化させることを意図する）である。
　本明細書において、「医薬組成物」という用語は、活性成分（Ａｃｔｉｖｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ：ＡＰＩ）と、担体を構成する不活性成分（例えば、医薬的に許容される賦形剤、担体等の添加剤）とを含有する組成物であってもよい。すなわち、医薬組成物は、活性成分である上記式（Ｉ）～式（Ｖ）のいずれかで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩と、添加剤を含んでいてもよく、さらに、活性成分である鉄キレート剤若しくはその前駆体、又はフェロトーシス誘導物質を含んでいてもよく、中でも、５－アミノレブリン酸を含んでいてもよい。
　「医薬組成物」は、当業界において、汎用される、医薬製剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎやｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）であってもよい。
　医薬組成物を治療剤（予防剤であってもよい。以下、同様である。）として投与する場合、投与される対象は、哺乳動物である。哺乳動物として、特に限定されないが、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、飼育動物、実験動物、及び家畜等が挙げられ、好ましくはヒトである。対象は、患者を含み、ヒト患者であってよい。
　医薬組成物を治療剤として投与する場合、特に限定されないが、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤等として経口投与してよく、注射剤、点滴剤等として非経口的に投与してもよい。
　医薬組成物の製剤化においては、通常の担体を用い、常法により所望の剤形の医薬組成物を製造することができる。固形剤を調製する場合は、活性成分に加え、添加剤として、賦形剤や担体、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、安定化剤、滑沢剤等を添加し、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等としてよい。注射剤を調製する場合は、活性成分に加え、添加剤として、溶剤、必要に応じてｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤等を添加し、常法により皮下、静脈内用注射剤等としてよい。注射剤である場合、一般には液剤となるが、製剤において溶剤中に混合した液剤型の製剤であってもよく、所定の時点で活性成分を含む部分と、溶剤を含む部分とを混合する用事調整型の製剤であってもよい。
　医薬組成物の活性成分の投与量及び投与間隔は、投与される対象、投与経路、疾患、対象の年齢、体重及び症状によって適宜選択することができる。
　例えば、経口投与の場合、特に限定されないが、例えば、成人に対して、活性成分の投与量は、１日当たり、通常、０．０１ｍｇ～１０ｇであり、１００ｍｇ～６ｇであってよく、５０ｍｇ～５００ｍｇであってよい。医薬組成物の投与間隔は、１日の投与量を１日１回投与してもよく、数回に分けて投与してもよい。
　活性成分を複数種含有する場合には、それぞれ適宜設定される。
（線維症）
　本実施形態において、医薬組成物は、線維症の治療又は予防に用いられる。
　線維症は、様々な臓器・組織において起こる疾患であり、肝硬変、腎不全、心不全、膵臓ガン等へ移行する基礎疾患であることが知られており、臓器・組織における線維化を含む。
　線維化は創傷治癒プロセスの一つであるが、過剰な線維化は臓器・組織本来の機能を障害して、病態形成を進行させる。特に肝硬変、強皮症、特発性肺炎等の線維化は、対象の予後を著しく悪化させ生命を脅かすため、本実施形態における医薬組成物は、これら線維化に対する有効な新規治療法（予防法を含む）を提供する。
　臓器・組織として、特に限定されないが、例えば、心臓、脳、消化器、皮膚、肺、腎臓、造血器官、後腹膜、縦隔、関節等が挙げられる。このような臓器における線維症として、特に限定されないが、例えば、心臓線維症、消化器線維症、腸線維症、クローン病、肝線維症、肝硬変、慢性肝疾患、強皮症、特発性間質性肺炎、肺線維症、腎臓線維症、腎性全身性線維症、慢性腎臓病、慢性膵炎、嚢胞性線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、縦隔線維症、及び関節線維症等が挙げられる。強皮症としては、全身性強皮症、限局性強皮症等が挙げられる。
　線維症として、好ましくは、消化器、皮膚、肺、腎臓における線維症が挙げられ、より好ましくは、肝線維症、肝硬変、慢性肝疾患、強皮症、特発性間質性肺炎、肺線維症、腎臓線維症、腎性全身性線維症、慢性腎臓病、慢性膵炎等が挙げられる。
　中でも、肝炎ウイルスや生活習慣により激増しているＮＡＳＨやＮＡＦＬＤ等に起因する肝線維化は、移植以外に有効な治療法のない肝硬変へと進行する。肝線維化の改善は肝機能も改善することから、本実施形態における医薬組成物は、肝線維症に対する治療又は予防に用いることができる。
　また、難病指定の全身性強皮症に対して、本実施形態における医薬組成物は、線維化に対する有効な治療又は予防法を提供し得る。加えて、難病指定の間質性肺線維症についても、本実施形態における医薬組成物は、新規の線維症治療又は予防薬となり得る。以上のように、本実施形態における医薬組成物は、難病の克服にも資する。さらに、本実施形態における医薬組成物は、心臓、腎臓、膵臓、腸等の線維症においても有効な治療又は予防薬となり得る。
　線維芽細胞又は肝星細胞等の線維芽様細胞（筋線維芽細胞）の活性化抑制及び脱活性化が、線維症の治療に有効であることが報告されている。本実施形態における医薬組成物の活性成分が、特に限定されないが、例えば、線維芽細胞又は線維芽様細胞（筋線維芽細胞）の活性化を抑制することによって、線維症の治療又は予防に用いることができる。
　線維症が退縮した臓器では、線維芽細胞又は線維芽様細胞（筋線維芽細胞）がアポトーシスを起こしたり、静止期状態のような脱活性化した細胞の状態になったりすることが知られている。脱活性化した線維芽細胞又は線維芽様細胞（筋線維芽細胞）は、線維の産生と増殖を止め、プレイオトロフィンやミッドカイン等の細胞の環境因子を発現する。したがって、脱活性化した線維芽細胞又は線維芽様細胞（筋線維芽細胞）は、線維化の改善だけでなく、臓器組織の正常化にも寄与する。マウスの肝線維化モデルにおいて、線維芽様細胞（筋線維芽細胞）である活性化星細胞に転写因子ＴＣＦ２１を導入すると、星細胞の脱活性化が促進されて、線維化が改善されるとともに、肝機能が改善したことが示されている。例えば以下の文献を参照することができる。(1) Brenner, D., Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2021,18,151-166. (2) Junien, J.L. Hepatology Communications 2017,1,524-537. (3) Bellusci, S. Cell Stem Cell 2017,21,166-177. (4) Lafyatis, R. Nature Reviews Rheumatology, 2019,15,705-730. (5) Wynn, T.A. Nature, 2022, 587, 555-566. (6) Radstake, T. Nature Reviews Rheumatology, 2018,14,657-673. (7) Varga, J. Nature Reviews Rheumatology, 2019,15,208-224. (8) Reilly, O. Nature Reviews Rheumatology, 2021,17,596-697. (9) Horton, M.R. J. Clin. Invest. 2021:131(2):e143226. (10) Selman, M. Nature Reviews Drug Discovery, 2017,16, 755-772. (11) Wells, A.U. Nature Reviews Disease Primers, 2017, vol 3, Article number:17074,1-19.
　線維芽細胞又は肝星細胞等の線維芽様細胞（筋線維芽細胞）の活性化抑制及び脱活性化の指標として、公知の線維化関連遺伝子マーカーを指標とすることができる。線維化関連遺伝子マーカーとして、特に限定されないが、例えば、ＡＣＴＡ２（αＳＭＡ）、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＴＧＦＢ１等（本明細書において、「線維化マーカー」と称することがある。）が知られている。「ＡＣＴＡ２（αＳＭＡ）」は、α－平滑筋アクチン２であり、「ＣＯＬ１Ａ１」は、Ｃｏｌｌａｇｅｎ，Ｔｙｐｅ　Ｉ，Ａｌｐｈａ　１（Ｉ型コラーゲンα１）の略であり、「ＣＯＬ３Ａ１」はＣｏｌｌａｇｅｎ，Ｔｙｐｅ　ＩＩＩ，Ａｌｐｈａ　１（ＩＩＩ型コラーゲンα１）の略であり、「ＴＧＦＢ１」は、Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ－ｂ１（形質転換増殖因子ベータ１）の略である。
　ここで、線維化マーカー遺伝子の発現が低減することは、線維芽細胞又は線維芽様細胞（筋線維芽細胞）の活性化が抑制された、又は脱活性化されたことを意味する。
（併用投与）
　本発明の一実施形態は、鉄キレート剤若しくはその前駆体、又はフェロトーシス誘導物質と併用投与するための、上記式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、線維症の治療又は予防のための医薬組成物に関する。本実施形態における医薬組成物は、線維症の治療又は予防のために、単独で使用するか、あるいは、少なくとも１つの鉄キレート剤若しくはその前駆体、又はフェロトーシス誘導物質と併用投与することができる。
　上記式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を、鉄キレート剤若しくはその前駆体、又はフェロトーシス誘導物質と併用投与することで、線維症を治療又は予防するより高い効果が得られる傾向がある。特に、上記式（Ｖ）及び上記式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を、併用投与した場合、線維症を治療又は予防するより高い効果が得られる傾向がある。
　併用投与においては、上記式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩と、鉄キレート剤若しくはその前駆体、又はフェロトーシス誘導物質と、を同時に投与してもよく、別時に投与してもよい。
　同時に投与する場合、２種の活性成分は、同一の製剤中にあってもよく、それぞれ別々の製剤として投与されてもよい。
　別時に投与する場合、２種の活性成分の所望の投与レジメンに沿って投与すればよい。
　鉄キレート剤若しくはその前駆体、又はフェロトーシス誘導物質の投与量や投与間隔は、所定の投与レジメンに沿えばよい。
　上記式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩と、鉄キレート剤若しくはその前駆体、又はフェロトーシス誘導物質の投与量の比は、特に限定されない。
　鉄キレート剤として、特に限定されないが、例えば、一般に鉄キレート剤として知られている薬剤、ポルフィリン等が挙げられる。
　鉄キレート剤の前駆体として、特に限定されないが、５－アミノレブリン酸が挙げられる。５－アミノレブリン酸は、細胞内で代謝され、鉄と結合することでヘムになり、ＡＴＰ産生に貢献する。線維芽細胞又は線維芽様細胞の活性化を抑制する、又は脱活性化する観点から、５－アミノレブリン酸と併用投与することが好ましい。
　また、ＡＴＰ産生に貢献する観点で、本実施形態における医薬組成物と鉄剤又は鉄運搬に関与するタンパク質を併用投与してもよい。鉄剤として、特に限定されないが、例えば、クエン酸第一鉄ナトリウム等が挙げられる。鉄運搬に関与するタンパク質として、特に限定されないが、例えば、トランスフェリン等が挙げられる。
　フェロトーシス誘導物質として、フェロトーシスを誘導又は増強する物質を含む。フェロトーシス誘導物質として、特に限定されないが、例えば、（１Ｓ，３Ｒ）－ＲＳＬ３等が挙げられる。
（コンビネーションプロダクト）
　本発明の一実施形態は、本実施形態における医薬組成物、及び鉄キレート剤若しくはその前駆体、又はフェロトーシス誘導物質を含む、線維症の治療又は予防のためのコンビネーションプロダクトに関する。コンビネーションプロダクトとは、一般に、薬剤、デバイス及び／又は生物学的製品を組み合わせた治療及び診断製品を指し、より詳細には、アメリカ食品医薬局（ＦＤＡ）において定義されている。例えば、ＦＤＡホームページ＜URL:https://www.fda.gov/combination-products＞等を参照することができる。
　コンビネーションプロダクトとしては、少なくとも、本実施形態における医薬組成物、及び鉄キレート剤若しくはその前駆体、又はフェロトーシス誘導物質を含むキットであってもよい。キットには、説明書が添付されていてもよい。説明書としては、服薬指導に関する情報が記載されていてよい。
　コンビネーションプロダクトは、日本語で、「組み合わせ物」や「組合せ物」と記載されてもよい。
　コンビネーションプロダクトに含まれる、本実施形態における医薬組成物中の上記式（Ｉ）～式（Ｖ）のいずれかで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、上記式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩であるか、上記式（Ｖ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩であることが好ましい。
　本発明の一実施形態は、上記式（Ｉ）～式（Ｖ）のいずれかで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び鉄キレート剤若しくはその前駆体、又はフェロトーシス誘導物質を含有する、線維症の治療又は予防のためのコンビネーションプロダクトであってもよい。
　コンビネーションプロダクトとしては、上記式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び５－アミノレブリン酸を含有するか、上記式（Ｖ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び５－アミノレブリン酸を含有することが好ましい。
　また、コンビネーションプロダクトに関連して、以下の態様であってもよい。
　上記式（Ｉ）～式（Ｖ）のいずれかで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び鉄キレート剤若しくはその前駆体、又はフェロトーシス誘導物質を含有する、線維症の治療又は予防のための医薬。
　上記式（Ｉ）～式（Ｖ）のいずれかで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び鉄キレート剤若しくはその前駆体、又はフェロトーシス誘導物質を含有し、上記式（Ｉ）～式（Ｖ）のいずれかで表される化合物と、又はその薬学的に許容される塩、及び鉄キレート剤若しくはその前駆体、又はフェロトーシス誘導物質とを別製剤とした、線維症の治療又は予防のための医薬。
　上記式（Ｉ）～式（Ｖ）のいずれかで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び鉄キレート剤若しくはその前駆体、又はフェロトーシス誘導物質を含有する、線維症の治療又は予防剤。
　上記式（Ｉ）～式（Ｖ）のいずれかで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び鉄キレート剤若しくはその前駆体、又はフェロトーシス誘導物質を含有する、線維化抑制剤。
　鉄キレート剤若しくはその前駆体、又はフェロトーシス誘導物質と併用投与するための、上記式（Ｉ）～式（Ｖ）のいずれかで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、線維症を治療又は予防するための医薬組成物についての医薬組成物は、医薬であってもよく、キットであってもよく、線維症の治療又は予防剤であってもよく、線維化抑制剤であってもよい。また、上記式（Ｉ）～式（Ｖ）のいずれかで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩と併用投与するための、鉄キレート剤若しくはその前駆体、又はフェロトーシス誘導物質を含有する、線維症を治療又は予防するための医薬組成物であってもよい。
　本発明の位置実施形態として、　上記式（Ｉ）～式（Ｖ）のいずれかで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び鉄キレート剤若しくはその前駆体、又はフェロトーシス誘導物質を含有する、線維症の治療又は予防のための組み合わせであってもよい。
（線維化抑制剤）
　本発明の一実施形態は、上記式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、線維化抑制剤であってもよい。
　式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩が、線維化抑制作用を有することにより、線維症の治療又は予防に用いてもよい。
　以下、本実施の形態を実施例及び比較例によってさらに具体的に説明するが、本実施の形態はこれらの実施例のみに限定されるものではない。なお、本実施の形態に用いられる測定方法等は以下のとおりである。
［１Ｈ、１３Ｃ－ＮＭＲ］
Ｂｒｕｋｅｒ　ＶＳＰ５００，ＪＥＯＬ　ＥＣＡ５００（１Ｈ／５００ＭＨｚ，１３Ｃ／１２５ＭＨｚ），ＪＥＯＬ　ＥＣＸ４００（１Ｈ／４００ＭＨｚ，１３Ｃ／１００ＭＨｚ），ＪＥＯＬ　ＡＬ３００（１Ｈ／３００ＭＨｚ，１３Ｃ／７５ＭＨｚ）
溶媒：ＣＤＣｌ３
なお、ＮＭＲスペクトルは重クロロホルムを用いた場合、特記しない限り１Ｈ－ＮＭＲではＣＤＣｌ３(７．２６ｐｐｍ)を、１３Ｃ－ＮＭＲではＣＤＣｌ３(７７．１６ｐｐｍ)を、基準として測定した。
［質量分析］
ＪＥＯＬ　ＡｃｃｕＴＯＦ　ＬＣ－Ｐｌｕｓ　ＪＭＳ－Ｔ１００及びＢｒｕｋｅｒ　ｍｉｃｒＯＴＯＦ　ｃｏｎｔｒｏｌ　３．０　ｓｙｓｔｅｍｓ
［旋光度計］
ＪＡＳＣＯ　Ｐ－２２００及びＪＡＳＣＯ　ＤＩＰ－１０００　ｄｉｇｉｔａｌ　ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒｓ
［中圧液体カラムクロマトグラフィー］
山善　ＹＦＬＣ－ＡＩ－５８０、Ｂｉｏｔａｇｅ　Ｉｓｏｌｅｒａ
［オゾン発生装置］
京浜産業株式会社　ＳＯ－Ｏ３ＵＮ－ＯＸ、
［μ波反応装置］
Ｂｉｏｔａｇｅ　Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ
［リアルタイムＰＣＲ装置］
Ｒｏｃｈｅ　ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ　９６
＜実施例１＞
１．　６－アザ－アルテミシニン類の単量体の合成
　非特許文献３（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０２０，８５，９６９４－９７１２.）に記載の合成方法に従って次に示す光学活性体１～６を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（１）化合物７の合成
　次に示す反応式に従って化合物７を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　化合物１（１０．３ｍｇ，２６．４μｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（２．６ｍＬ）の溶液に、３Ａモレキュラーシーブス（４３０ｍｇ）を加え、０℃に冷却した。反応混合物にＣｓＦ（４０．１ｍｇ，２６４μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間攪拌後、ＣＦ３ＳｉＭｅ３（３９．１μＬ，２６４μｍｏｌ）を加え、さらに０℃で３０分間攪拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。反応中間体の粗生成物を得、さらなる精製を行わないで、次の工程に供した。
　反応中間体の粗生成物のＡｃＯＥｔ（２．６ｍＬ）の溶液に、ＡｃＯＨ（４．５３μＬ，７９．２μｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（１５８μＬ，７９．０μｍｏｌ，０．５Ｍ　ＴＨＦ溶液１）を、０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌後、０℃でＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。得られ混合物をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物７（１０．８ｍｇ，２３．５μｍｏｌ，８９％）を得た。
１）ＴＢＡＦ（０．５Ｍ　ＴＨＦ溶液）の調製：褐色ガラスバイアル（３０ｍＬ）中で、ＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ（６３１ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）をｄｒｙＴＨＦ（４．００ｍＬ）に溶解し、１日中３Ａモレキュラーシーブスで乾燥した。
［α］Ｄ２１　－１４．７°（ｃ　１．０，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），５．８６（１Ｈ，ｓ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．０７－３．０１（２Ｈ，ｍ），２．８１－２．７６（２Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１４．０，４．０Ｈｚ），２．２７－２．２４（１Ｈ，ｍ），２．１９－２．１４（１Ｈ，ｍ），２．１２－２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０２－１．７６（３Ｈ，ｍ），１．６７－１．６６（１Ｈ，ｍ），１．５４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．５，５．０Ｈｚ），１．４４（３Ｈ，ｓ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１５８．８，１４７．９，１３０．０，１２２．８（ｑ，Ｊ＝２８６Ｈｚ），１１３．９，１０４．３，９７．０（ｑ，Ｊ＝３１Ｈｚ），８９．２，７８．１，６７．３，５６．６，５５．４，５２．３，４５．１，３４．７，２８．２，２５．７，２５．４，２３．２，１２．４；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２９Ｆ３ＮＯ５，［Ｍ＋Ｈ］＋として、計算値４６０．１９４２；実測値４６０．１９４５．
（２）化合物８の合成
　次に示す反応式に従って化合物８を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　出発化合物は、非特許文献３（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０２０，８５，９６９４－９７１２．）に記載の合成方法に従って合成することができる。出発化合物（６．７２ｍｇ，２５．０μｍｏｌ）のＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（２５０μＬ）の溶液に、４－アジド－ベンジルブロミド（１０．６ｍｇ，４９．９μｍｏｌ）を加えた。反応溶液にＫ２ＣＯ３（６．９０ｍｇ，４９．９μｍｏｌ）を加え、５０°Ｃで１９時間攪拌した。反応混合物を、室温まで冷却した後、トルエンで希釈し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（６．９０ｍｇ，１７．２μｍｏｌ，６９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｓ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），３．３９－３．３２（１Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），２．８５－２．８０（１Ｈ，ｍ），２．５２－２．４４（１Ｈ，ｍ），２．３９－２．３４（１Ｈ，ｍ），２．２５－２．１８（１Ｈ，ｍ），２．１３－２．０８（１Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．６Ｈｚ），１．８８－１．７５（２Ｈ，ｍ），１．７２－１．６６（１Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｓ），１．２５－１．１５（４Ｈ，ｍ）；
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７１．７，１３９．１，１３５．５，１３０．０，１１９．２，１０５．１，９３．９，７７．４，７７．２，６５．２，５６．４，５１．４，４４．２，３４．５，３２．７，２５．８，２５．１，２３．５，１２．４；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ５，［Ｍ＋Ｈ］＋として、計算値４０１．１８１９；実測値４０１．１８１５.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 　出発化合物（６．９７ｍｇ，１７．４μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７ｍＬ）の溶液に、４Ａモレキュラーシーブス（１ｇ）を加え、０°Ｃに冷却した。反応混合物にＣｓＦ（２６．４ｍｇ，１７４μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０°Ｃで３０分間攪拌後、ＣＦ３ＳｉＭｅ３（２５．７μＬ，１７４μｍｏｌ）を加え、さらに０°Ｃで３０分間攪拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（５ｍＬ）とＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。反応中間体の粗生成物を得、さらなる精製を行わないで、次の工程に供した。
　反応中間体の粗生成物のＡｃＯＥｔ（１．７ｍＬ）の溶液に、ＡｃＯＨ（１９．９μＬ，３４８μｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（３４８μＬ，３４８μｍｏｌ，１．０Ｍ　ＴＨＦ溶液）を、０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌後、０℃でＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物８（２．９０ｍｇ，６．１６μｍｏｌ，３５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）：δ　７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｓ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），２．８３－２．７４３Ｈ，（３Ｈ，ｍ），２．４７－２．３９（１Ｈ，ｍ），２．２９－２．２４（１Ｈ，ｍ），２．１６－２．０６（２Ｈ，ｍ），２．０２－１．７６（３Ｈ，ｍ），１．６８－１．６３（１Ｈ，ｍ），１．５８－１．５２（１Ｈ，ｍ），１．４４（３Ｈ，ｓ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ５，［Ｍ＋Ｈ］＋として、計算値４７１．１８５０；実測値４７１．１８６５．
（３）化合物９の合成
　次に示す反応式に従って化合物９を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　出発化合物（６．９０ｍｇ，２５．６μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２６０μＬ）の溶液に、４－アジド－ベンゼンスルホニルクロリド（１６．７ｍｇ，７６．９μｍｏｌ）を加えた。反応溶液にＫ２ＣＯ３（７．０８ｍｇ，４９．９μｍｏｌ）を加え、５０°Ｃで６０時間攪拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（８．２２ｍｇ，１８．２μｍｏｌ，７１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）：δ　７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｓ），４．２３－４．１８（１Ｈ，ｍ），３．３５－３．２８（１Ｈ，ｍ），２．７４－２．７０（１Ｈ，ｍ），２．６２－２．５６（１Ｈ，ｍ），２．３８－２．２６（３Ｈ，ｍ），２．１０－２．０５（１Ｈ，ｍ），１．９７－１．９１（１Ｈ，ｍ），１．７３－１．６７（１Ｈ，ｍ），１．４５－１．３５（４Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ７Ｓ，［Ｍ＋Ｎａ］＋として、計算値４７３．１１０１；実測値４７３．１１０６.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　出発化合物（６．２６ｍｇ，１３．９μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４ｍＬ）の溶液に、４Ａモレキュラーシーブス（１ｇ）を加え、０°Ｃに冷却した。反応混合物にＣｓＦ（２１．１ｍｇ，１３９μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０°Ｃで１５分間攪拌した後、ＣＦ３ＳｉＭｅ３（２０．５μＬ，１３９μｍｏｌ）を加え、さらに０°Ｃで３０分間攪拌した。反応混合物にＴＨＦ（３ｍＬ）を加え、０°Ｃで３０分間攪拌後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）とＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。反応中間体の粗生成物を得、さらなる精製を行わないで、次の工程に供した。
　反応中間体の粗生成物のＡｃＯＥｔ（１．４ｍＬ）の溶液に、ＡｃＯＨ（１５．９μＬ，２７８μｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（２７８μＬ，２７８μｍｏｌ，１．０Ｍ　ＴＨＦ溶液）を、０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌後、さらに反応混合物に、ＡｃＯＨ（１５．９μＬ，２７８μｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（２７８μＬ，２７８μｍｏｌ，１．０Ｍ　ＴＨＦ溶液）を加え、３０°Ｃで１時間攪拌した。反応混合物にＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物９（１．７５ｍｇ，３．３６μｍｏｌ，２４％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｓ），４．２９－４．２４（１Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｂｒ），２．７８－２．７５（１Ｈ，ｍ），２．７０－２．６６（１Ｈ，ｍ），２．５５－２．３９（２Ｈ，ｍ），２．３０－２．１４（２Ｈ，ｍ），２．１１－２．０１（３Ｈ，ｍ），１．９３－１．８６（１Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ７Ｓ，［Ｍ＋Ｈ］＋として、計算値５２１．１３１３；実測値５２１．１２９０．
２．　６－アザ－アルテミシニン類の二量体を、以下に示す合成方法に従って合成した。
（１）化合物１０の合成
　次に示す反応式に従って化合物１０を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　出発化合物は、非特許文献３（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０２０，８５，９６９４－９７１２.）に記載の合成方法に従って合成することができる。出発化合物（４４．５ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）の１,２－ジクロロエタン（０．４５ｍＬ）の溶液に、テレフタルアルデヒド（７．８０ｍｇ，０．０５８０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（７．３０μＬ，０．１２８ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３１．０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を３５℃で１６時間撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３．０ｍｇ，０．０６１３ｍｍｏｌ）を加え、さらに５時間撹拌した。得られた反応溶液をジクロロメタン（１２ｍＬ）で希釈し、０℃でＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５ｍＬ）を加えた。水層をジクロロメタン（２５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１０（９．８ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ，２８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　７．２１（４Ｈ，ｓ），６．３４（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０，６．３Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，２．７Ｈｚ），２．５５－２．３８（４Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），２．２７－２．１８（２Ｈ，ｍ），２．１６－２．０７（２Ｈ，ｍ），１．９７－１．８２（６Ｈ，ｍ），１．６２―１．５３（４Ｈ，ｍ），１．４９（６Ｈ，ｓ）；
１３Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１６８．３３，１３７．６２，１２８．５７，１０５．０１，９３．９１，７６．２８，６５．１５，５６．４７，５１．２９，３７．９４，３４．３１，３０．９３，２８．４２，２５．５６，２５．０９；
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ４０Ｎ２Ｏ１０，［Ｍ＋Ｈ］＋として、計算値６１３．２７５６；実測値６１３．２７９９．
（２）化合物１１の合成
　次に示す反応式に従って化合物１１を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　出発化合物（１９．４ｍｇ，７２．１μｍｏｌ）のＴＨＦ（４００μＬ）の溶液に、ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（１７．８μＬ，１０３μｍｏｌ），ｐ－キシレンブロマイド（９．０４ｍｇ，３４．２μｍｏｌ）及びＴＨＦ（２９０μＬ）を加えた。反応混合物を３５℃で１８時間攪拌後、反応混合物に追加のｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（１７．８μＬ，１０３μｍｏｌ）を加え、４０℃に昇温し２４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離した後、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１１（１７．５ｍｇ，２７．３μｍｏｌ，８０％）を得た。
［α］Ｄ２２　－３．９°（ｃ　１．０，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　７．２１（４Ｈ，ｓ），６．３０（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），３．４０－３．３３（２Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，３．１Ｈｚ），２．４８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１４．２，３．２Ｈｚ），２．３７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．６Ｈｚ），２．２６－２．１９（２Ｈ，ｍ），２．１４－２．０８（２Ｈ，ｍ），１．９７－１．７５（６Ｈ，ｍ），１．７２－１．６７（２Ｈ，ｍ），１．４８（６Ｈ，ｓ），１．２５－１．１８（８Ｈ，ｍ）；
１３Ｃ－ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１７１．８，１３７．７，１２８．７，１０５．１，９４．０，７７．５，６５．２，５６．６，５１．４，４４．１，３４．６，３２．７，２５．７，２５．２，２３．５，１２．５；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ４５Ｎ２Ｏ１０，［Ｍ＋Ｈ］＋として、計算値６４１．３０６９；実測値６４１．３０６８．
（３）化合物１２の合成
　次に示す反応式に従って化合物１２を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　化合物１１（９．１４ｍｇ，１４．３μｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（２．８ｍＬ）の溶液に、３Ａモレキュラーシーブス（４００ｍｇ）を加え、０℃に冷却した。反応混合物にＣｓＦ（４３．４ｍｇ，２８６μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間攪拌後、ＣＦ３ＳｉＭｅ３（４２．４μＬ，２８６μｍｏｌ）を加え、さらに０℃で１時間攪拌した。反応混合物に、追加のＣｓＦ（２１．５ｍｇ，１４２μｍｏｌ）とＣＦ３ＳｉＭｅ３（２１．２μＬ，１４３μｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。反応中間体の粗生成物を得、さらなる精製を行わないで、次の工程に供した。
　反応中間体の粗生成物のＡｃＯＥｔ（２．８ｍＬ）の溶液に、ＡｃＯＨ（４．９１μＬ，８５．８μｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（８５．８μＬ，４２．９μｍｏｌ，０．５Ｍ　ＴＨＦ溶液１）を、０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌後、ＴＢＡＦ（２８．６μＬ，１４．３μｍｏｌ，０．５Ｍ　ＴＨＦ溶液１）を加え、さらに室温で１．５時間攪拌した。０℃で、反応混合物にＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５．０ｍＬ）を加え、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１２（７．４１ｍｇ，９．４９μｍｏｌ，６６％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　７．２２（４Ｈ，ｓ），５．８４（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），２．８１-２．７８（６Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．６，３．２Ｈｚ），２．２７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．４Ｈｚ），２．１８-１．７７（１０Ｈ，ｍ），１．６７－１．５２（２Ｈ，ｂｒ－ｓ），１．６０-１．５２（４Ｈ，ｍ），１．４４（６Ｈ，ｓ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　１３７．９，１２８．７，１２２．８（ｑ，Ｊ＝２８７Ｈｚ），１０４．３，９７．０（ｑ，Ｊ＝３１Ｈｚ），８９．２，７８．１，６７．４，５７．０，５２．５，４５．１，３４．７，２８．２，２５．７，２５．５，２３．３，１２．４；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ３６Ｈ４７Ｆ６Ｎ２Ｏ１０，［Ｍ＋Ｈ］＋として、計算値７８１．３１３０；実測値７８１．３１３１．
３．　化合物７及び化合物１２の膜透過性の評価及び代謝安定性試験
　化合物７及び化合物１２は、本発明の効果を発揮するのに、十分な膜透過性を有することが分かった。また、代謝安定性試験の結果、化合物７及び化合物１２は良好な代謝安定性を示した。
＜実施例２＞
１．　肝臓における線維化に対する効果の検証
（１）ｉＰＳ細胞由来の肝星細胞活性化（線維化）抑制作用
　線維化マーカー遺伝子ＡＣＴＡ２の下流にＬｕｃｉｆｅｒａｓｅのレポーター遺伝子を挿入したｉＰＳ細胞（東京大学・医科学研究所・ステムセルバンク）から、静止期肝星細胞を調製した（国際公開第２０２０／１６６７２６号参照）。静止期肝星細胞を、９６ウェルプレートに播種し、培養２日目に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（コントロール）、アルテミシニン（Ａｒｔ）、アルテスネート（Ａｓ）、化合物１、２、３、４、５、６、１０（２μＭ）を添加した。培養５日目にＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ　Ａｓｓａｙ　Ｓｙｓｔｅｍ（ＯＮＥ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ　Ａｓｓａｙ　Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ））によってＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ活性を測定し、比較した。
　アルテミシニン（Ａｒｔ）、アルテスネート（Ａｓ）と比較して、化合物１、２、３、４、５、６、１０は、ＡＣＴＡ２（αＳＭＡ）の発現を抑制し、肝星細胞の活性化を抑制した（図１）。
（２）６－アザ－アルテミシニン類の活性比較
（２－１）静止期肝星細胞の調製
　３次元（３Ｄ）胚様体（ｅｍｂｒｙｏｉｄ　ｂｏｄｙ：ＥＢ）培養システムにおいて、ｉＰＳ細胞から、静止期肝星細胞を誘導した。
　ＥＢを形成するため、ＴｋＤＮ４－Ｍ　ｉＰＳ細胞を細胞塊に解離し、超低接着プレート（Ｕｌｔｒａ－Ｌｏｗ　Ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ　ｐｌａｔｅｓ（Ｃｏｒｎｉｎｇ））に１０，０００　ｃｅｌｌｓ／ｃｍ２の濃度で播種した。ＦＦ－１　ｉＰＳ細胞及びＦＦ－２　ｉＰＳ細胞を小さな細胞塊に解離し、超低接着プレートに播種した。
　ＦＦ－１　ｉＰＳ細胞及びＦＦ－２　ｉＰＳ細胞を、Ｓｔｅｍｐｒｏ－３４　ＳＦＭ培地（無血清培地）（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で培養した。培養開始０～１日にＹ２７６３２（１０μＭ）（和光純薬株式会社）及びＢＭＰ４（ｂｏｎｅ　ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ　４）（２ｎｇ／ｍｌ）（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）を添加し、培養開始１～４日にアクチビンＡ（ＴｋＤＮ４－Ｍ：５ｎｇ／ｍｌ、ＦＦ－１：１．２５ｎｇ／ｍｌ、ＦＦ－２：５ｎｇ／ｍｌ）（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）、ｂＦＧＦ（ｂａｓｉｃ　ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）（５ｎｇ／ｍｌ）（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）及びＢＭＰ４（ＴｋＤＮ４－Ｍ：３０ｎｇ／ｍｌ、ＦＦ－１：１２０ｎｇ／ｍｌ、ＦＦ－２：１８０ｎｇ／ｍｌ）を添加し、培養開始４～８日にＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）（１０ｎｇ／ｍｌ）（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）、ＳＢ４３１５４２（５．４μＭ）（Ｔｏｃｒｉｓ）、ドルソモルフィン二塩酸塩（０．５μＭ）（Ｔｏｃｒｉｓ）、及びＹ２７６３２（１０μＭ）を添加した。
　なお、培養開始０～６日は、５％　ＣＯ２、４％　Ｏ２濃度環境下で培養し、培養開始６～８日は５％　ＣＯ２、Ｏ２雰囲気環境下で培養した。８日間培養後、ＥＢを採取し、３７℃で１５分間、１×ＴｒｉｐＬＥセレクト（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）／１ｍＭ　ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）溶液に解離した。細胞を、ＦｃＲブロッキング試薬（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ　Ｂｉｏｔｅｃｈ）を用いて２０分間ブロッキングし、ＡＰＣコンジュゲート抗ＮＧＦＲ（Ｎｅｒｖｅ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）抗体（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ　Ｂｉｏｔｅｃｈ）とともに、氷冷下３０分間インキュベートした。ＭＡＣＳソート（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて、ＮＧＦＲ＋静止期肝星細胞を単離した。
　静止期肝星細胞の調製は、国際公開第２０２０／１６６７２６号、Stem Cell Reports, 2021, vol 16, 3050-3063.等の方法も参照することができる。
（２－２）
　静止期肝星細胞の培養２日目に、ＤＭＳＯ（コントロール）、アルテミシニン（Ａｒｔ）、アルテスネート（Ａｓ）、化合物３、７、１１、１２（５００ｎＭ）を添加後、培養５日目にサンプルを回収した。ＲＮＡを抽出（ＮｕｃｌｅｏＳｐｉｎ　ＲＮＡ　Ｐｌｕｓ（Ｔａｋａｒａ））した後、ｃＤＮＡを作製し（ＰｒｉｍｅＳｃｒｉｐｔＩＩ　１ｓｔ　ｓｔｒａｎｄ　ｃＤＮＡ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｋｉｔ（Ｔａｋａｒａ））、リアルタイムＰＣＲによって線維化マーカー遺伝子（ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１）の発現を解析した。なお、解析にはｄｄＣｔ法を用い、ＡＣＴＢ遺伝子又はＧＡＰＤＨ遺伝子を解析のコントロールとして用いた。
　化合物３、７、１１、１２は、線維化マーカー遺伝子（ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１）の発現を抑制した（図２）。化合物３、７、１１、１２は、肝における線維化を抑制した。
（３）化合物１２による肝星細胞活性化（線維化）抑制作用の濃度比較
　「（２－１）静止期肝星細胞の調製」と同様の方法を用いて、ｉＰＳ細胞から静止期肝星細胞を調製した。培養２日目に、ＤＭＳＯ、アルテスネート（Ａｓ）（５０、１００、３００ｎＭ）、化合物１２（１０、５０、１００、３００ｎＭ）を添加後、培養５日目にサンプルを回収した。ＲＮＡを抽出した後、ｃＤＮＡを作製し、リアルタイムＰＣＲによって線維化マーカー遺伝子（ＡＣＴＡ２，ＣＯＬ１Ａ１，ＣＯＬ３Ａ１）を解析し、各遺伝子の発現量を比較した。
　アルテスネート（Ａｓ）の濃度が増加しても、線維化マーカー遺伝子の発現量は変化しなかった。一方、化合物１２の濃度の増加に伴い、線維化マーカー遺伝子の発現量が減少した（図３）。
（４）化合物７による肝星細胞活性化（線維化）抑制作用の濃度比較
　「（２－１）静止期肝星細胞の調製」と同様の方法を用いて、ｉＰＳ細胞から静止期肝星細胞を調製した。培養２日目に、化合物７（２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００ｎＭ）を添加後、培養５日目にサンプルを回収した。ＲＮＡを抽出した後、ｃＤＮＡを作製し、リアルタイムＰＣＲによって線維化マーカー遺伝子（ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１）を解析し、各遺伝子の発現量を比較した。
　化合物７の濃度に依存して、線維化マーカー遺伝子の発現量が減少した（図４）。
（５）化合物７及び化合物１２による処理後の免疫染色
　「（２－１）静止期肝星細胞の調製」に記載の方法と同様の方法を用いて、ｉＰＳ細胞から静止期肝星細胞を調製した。静止期肝星細胞を、９６ウェルプレートに播種し、７日間培養した後、化合物７（１μＭ）及び化合物１２（３００ｎＭ）を、それぞれ添加した。培養１０日目に、抗ＣｏｌｌａｇｅｎＩ抗体（ａｂｃａｍ）、抗αＳＭＡ抗体（Ｄａｋｏ）を用いた免疫染色を行い、線維化マーカー遺伝子（ＡＣＴＡ２（αＳＭＡ）：赤、ＣＯＬ１Ａ１（Ｃｏｌｌａｇｅｎ１）：緑、核：青）を、蛍光顕微鏡（ＢＺ－Ｘ８１０（ＫＥＹＥＮＣＥ））で観察、解析した。
　ＤＭＳＯを添加した群では、広範囲にわたって赤及び緑で染色され、ＡＣＴＡ２及びＣＯＬ１Ａ１が発現した。一方、化合物７及び化合物１２を添加した群では、ＤＭＳＯを添加した群と比較して、赤及び緑で染色された領域は少なかった。青で染色された領域がほとんどであり、線維化を抑制するのに十分な程度にＡＣＴＡ２、及びＣＯＬ１Ａ１の発現が抑制された（図５）。
（６）５－ＡＬＡとの併用による６－アザ－アルテミシニン類の活性誘導
　「（２－１）静止期肝星細胞の調製」に記載の方法と同様の方法を用いて、ｉＰＳ細胞から静止期肝星細胞を調製した。静止期肝星細胞の培養２日目に、ＤＭＳＯ、アルテミシニン（Ａｒｔ）、アルテスネート（Ａｓ）、化合物３、７、１１、１２（５００ｎＭ）に加え、それぞれ５－ＡＬＡ（１００μＭ、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を用いて希釈した。）を添加した。コントロール群には、５－ＡＬＡの代わりに、ＰＢＳを添加した。５日間培養した後、サンプルを回収した。ＲＮＡを抽出した後、ｃＤＮＡを作製し、リアルタイムＰＣＲによって線維化マーカー遺伝子（ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１）を解析した。
　アルテミシニン（Ａｒｔ）、アルテスネート（Ａｓ）、化合物３、７、１１、１２を単独で添加した時と比較して、５－ＡＬＡを併用して添加した時に線維化マーカー遺伝子の発現量が減少した（図６）。５－ＡＬＡを併用することで、化合物３、７、１１、１２の、線維化マーカーの発現を抑制する活性が向上した。
（７）化合物７による肝線維化モデルマウスにおける肝線維化抑制作用
　ｃ５７Ｂｌ６／Ｊマウス（８週齢、日本クレア）に、１２週間、ＴＡＡ（チオアセトアミド）（６００ｍｇ／Ｌ）を飲水投与し、肝線維化を誘導した。ＴＡＡの飲水投与の開始後、１０週目から１日おきに、化合物７（５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与し、１２週目にサンプルを回収した。抗ＣｏｌｌａｇｅｎＩ抗体（ａｂｃａｍ）を用いて免疫染色を行い、肝臓組織中のＣｏｌｌａｇｅｎＩの陽性率をＢＺ－Ｘ８１０（ＫＥＹＥＮＣＥ）を用いて算出した。
　ＤＭＳＯを添加した群と比較して、化合物７を添加した群では、肝臓組織中のＣｏｌｌａｇｅｎＩの陽性率が低下した（図７）。化合物７が肝線維化を抑制し、線維症を治療するのに十分な活性を有することが分かった。
（８）化合物７による進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）３型のモデルマウスにおける肝線維化抑制作用
　Ａｂｃｂ４ＫＯマウス（メス）（Ｊａｃｋｓｏｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）を８週間飼育し、肝線維化を誘導した。８週齢から２週間、化合物７（５ｍｇ／ｋｇ、週３回）を腹腔内投与し、１０週齢でサンプルを回収した。肝組織中のコラーゲン線維をＳｉｒｉｕｓ　Ｒｅｄ染色で可視化した。マウス血清中のＡＳＴ、ＡＬＴをスポットケムＥＺ（ａｒｋｒａｙ）を用いて測定した。肝組織からＲＮＡを抽出（ＮｕｃｌｅｏＳｐｉｎ　ＲＮＡ　Ｐｌｕｓ（Ｔａｋａｒａ））した後、ｃＤＮＡを作製し（ＰｒｉｍｅＳｃｒｉｐｔＩＩ　１ｓｔ　ｓｔｒａｎｄ　ｃＤＮＡ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｋｉｔ（Ｔａｋａｒａ））、リアルタイムＰＣＲによって線維化マーカー遺伝子（ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＴＧＦＢ１）の発現を解析した。なお、解析にはｄｄＣｔ法を用い、Ｇａｐｄｈ遺伝子を解析のコントロールとして用いた。結果を図１８に示す。化合物７は、遺伝性胆汁うっ滞症モデルマウスにおける肝障害・線維化に抑制的に作用した。
　なお、Ａｂｃｂ４ＫＯマウスは、以下の特徴を有するマウスである。
１．　ヒト　ＭＤＲ３相同遺伝子の欠損
２．　進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）３型のモデルマウス
３．　胆汁うっ滞に伴う肝障害・肝線維化を自然発症する
（９）化合物１２による肝線維化モデルマウスにおける肝線維化に対する作用
　ｃ５７Ｂｌ６／Ｊマウス（８週齢、日本クレア）に、８週間、ＴＡＡ（チオアセトアミド）（６００ｍｇ／Ｌ）を飲水投与し、肝線維化を誘導した。その後、１週間、ＴＡＡ（６００ｍｇ／Ｌ）を飲水投与しつつ、化合物１２（０．３ｍｇ／ｋｇ、１０％ＤＭＳＯ／Ｃｏｒｎ　Ｏｉｌ、週７回）を腹腔内投与した。コントロール群には、１０％ＤＭＳＯ／Ｃｏｒｎ　Ｏｉｌ（週７回）を添加した。最後の投与から４８時間後にサンプルを回収した。肝組織中のコラーゲン線維をＳｉｒｉｕｓ　Ｒｅｄ染色で可視化し、Ｓｉｒｉｕｓ　Ｒｅｄで染色された面積の割合を調べた。結果を図２０に示す。SiriusRedで染色した画像（図２０Ａにおける「SiriusRed染色」）について、SiriusRedで染色されたエリアを色分けし（図２０Ａ「線維化エリア定量」）、［（SiriusRedで染色されたエリア／全肝臓組織エリア）×１００］（％）で定量し、膠原線維の割合を求めた。ＤＭＳＯを投与した群と比較して、化合物１２を投与した群では、肝臓組織中の膠原線維の割合が有意に低下した。
２．　皮膚における線維化に対する効果の検証
（１）化合物１２による健常人由来の皮膚線維芽細胞における線維化マーカー遺伝子の発現
　健常人由来の皮膚線維芽細胞（東京大学医学部）を１２ウェルプレートに播種し培養した。培養液には、Ｓｉｇｍａ　Ｍ４６５５　ｍｉｎｉｍｕｍ　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｍｅｄｉｕｍ　ｅａｇｌｅを用い、Ｆｅｔａｌ　ｂｏｖｉｎｅ　ｓｅｒｕｍを１０％添加し、Ｓｉｇｍａ　Ａ５９５５　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎを添加した。培養開始から２日目に、化合物１２（１μＭ、２μＭ、３μＭ）を添加した。培養４日目、６日目にサンプルを回収した。ＲＮＡを抽出した後、ｃＤＮＡを作製し、リアルタイムＰＣＲによって線維化マーカー遺伝子（ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１）を解析した。
　化合物１２の添加により、線維化マーカー遺伝子の発現量が減少した。さらに、化合物１２の濃度に依存して、線維化マーカー遺伝子の発現量が減少した（図８）。化合物１２が、皮膚における線維化を抑制した。
（２）化合物１２による強皮症患者由来の皮膚線維芽細胞における線維化マーカー遺伝子の抑制
　強皮症患者由来の皮膚線維芽細胞（サンプル番号：ｓｓｃ１－３、東京大学医学部）を１２ウェルプレートに播種し、培養した。培養液には、Ｓｉｇｍａ　Ｍ４６５５　ｍｉｎｉｍｕｍ　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｍｅｄｉｕｍ　ｅａｇｌｅを用い、Ｆｅｔａｌ　ｂｏｖｉｎｅ　ｓｅｒｕｍを１０％添加し、Ｓｉｇｍａ　Ａ５９５５　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎを添加した。培養開始から２日目に、化合物１２（１μＭ、２μＭ、３μＭ）を添加した。培養４日目、６日目にサンプルを回収した。ＲＮＡを抽出した後、ｃＤＮＡを作製し、リアルタイムＰＣＲによって線維化マーカー遺伝子（ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１）を解析した。
　化合物１２の添加により、線維化マーカー遺伝子の発現量が減少した。さらに、化合物１２の濃度に依存して、線維化マーカー遺伝子の発現量が減少した（図９）。化合物１２が、強皮症を治療するのに十分な活性を有することを示した。
（３）化合物１２による皮膚線維芽細胞におけるコラーゲンの産生抑制
　強皮症患者由来の皮膚線維芽細胞を１２ウェルプレートに播種し、培養開始から２日目に、化合物１２（１μＭ）を添加した。コントロール群には、ＤＭＳＯを添加した。培養５日目に、抗ＣｏｌｌａｇｅｎＩ抗体（ａｂｃａｍ）を用いて免疫染色を行い、線維化マーカー遺伝子（ＣＯＬ１Ａ１：緑、核：青）を蛍光顕微鏡（ＢＺ－Ｘ８１０（ＫＥＹＥＮＣＥ））で観察、解析した。
　コントロール群では広範囲が緑で染色され、ＣＯＬ１Ａ１が発現した。一方、化合物１２を添加した群では、コントロール群と比較して、緑で染色された領域は少なく、ＣＯＬ１Ａ１の発現が抑制された（図１０）。化合物１２が、強皮症を治療するのに十分な、コラーゲン産生を抑制する活性を有することを示した。
（４）化合物１２と５－ＡＬＡとの併用による皮膚線維芽細胞におけるコラーゲンの産生抑制
　強皮症患者由来の皮膚線維芽細胞（サンプル番号：ｓｓｃ６、東京大学医学部）を培養した。培養液には、Ｓｉｇｍａ　Ｍ４６５５　ｍｉｎｉｍｕｍ　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｍｅｄｉｕｍ　ｅａｇｌｅを用い、Ｆｅｔａｌ　ｂｏｖｉｎｅ　ｓｅｒｕｍを１０％添加し、Ｓｉｇｍａ　Ａ５９５５　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎを添加した。２日間培養した後、化合物１２（１μＭ）を単独で添加した。別の群では、化合物１２（１μＭ）と５－ＡＬＡ（１００μＭ、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を用いて希釈した。）とを併用して添加した。コントロール群では、ＤＭＳＯを添加した。４日間培養した後、ＲＮＡを抽出し、ｃＤＮＡを作製し、リアルタイムＰＣＲによって線維化マーカー遺伝子（ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１）の発現を解析した。化合物１２を単独で添加した群と比較し、５－ＡＬＡを併用することで、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１の発現がより強く抑制された（図２１）。化合物１２と５－ＡＬＡとを併用することで、コラーゲン産生を抑制する、より高い効果が得られることが分かった。
（５）化合物７と５－ＡＬＡとの併用による皮膚線維芽細胞におけるコラーゲンの産生抑制
　強皮症患者由来の皮膚線維芽細胞（サンプル番号：ｓｓｃ４－６、東京大学医学部）を培養した。培養液には、Ｓｉｇｍａ　Ｍ４６５５　ｍｉｎｉｍｕｍ　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｍｅｄｉｕｍ　ｅａｇｌｅを用い、Ｆｅｔａｌ　ｂｏｖｉｎｅ　ｓｅｒｕｍを１０％添加し、Ｓｉｇｍａ　Ａ５９５５　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎを添加した。２日間培養した後、ＤＭＳＯ及び化合物７（１０μＭ）を、単独で添加した。別の群では、ＤＭＳＯ及び化合物７（１０μＭ）と、５－ＡＬＡ（１００μＭ）とを併用して添加した。培養５日目に、抗ＣｏｌｌａｇｅｎＩ抗体（ａｂｃａｍ）を用いて免疫染色を行い、線維化マーカー（ＣＯＬ１Ａ１：緑、核：青）を蛍光顕微鏡（ＢＺ－Ｘ８１０（ＫＥＹＥＮＣＥ））で観察、解析した。
　ＤＭＳＯを添加した群では広範囲が緑で染色され、ＣＯＬ１Ａ１が発現した。一方、化合物７を添加した群では、コントロール群と比較して、緑で染色された領域は少なく、ＣＯＬ１Ａ１の発現が抑制された。さらに、化合物７と５－ＡＬＡを併用することで、化合物７を単独で添加した時と比較して、ＣＯＬ１Ａ１の発現が抑制された（図１１）。化合物７と５－ＡＬＡを併用することで、強皮症を治療するのに十分な、コラーゲン産生を抑制する活性を有することを示した。
３．　肺における線維化に対する効果の検証
（１）化合物７及び化合物１２による、ヒト肺線維芽細胞における線維化抑制
　正常ヒト肺線維芽細胞（ＰｒｏｍｏＣｅｌｌ）を、線維芽細胞増殖培地 ２キット（ＰｒｏｍｏＣｅｌｌ）を用いて培養した。線維芽細胞を１２ウェルプレートに播種し、培養開始から２日目に、ＤＭＳＯ（コントロール）、アルテミシニン（Ａｒｔ）、アルテスネート（Ａｓ）、化合物７、１２を、それぞれ５００ｎＭ、１μＭ、３μＭ添加した。４日目に培地交換を行った。培養６日目にサンプルを回収した。培養後の細胞の様子をデジタルカメラ（ＤＳ－Ｆｉ２－Ｌ３（Ｎｉｋｏｎ））で撮像した。ＲＮＡを抽出した後、ｃＤＮＡを作製し、リアルタイムＰＣＲによって線維化マーカー遺伝子（ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１）を解析した。
　各化合物を３μＭ添加した群の、培養６日目の細胞の様子を示した（図１２）。図１２において、白色で示されるのは細胞の輪郭であり、化合物７及び化合物１２を添加した群では、他の群と比較して、白色で示される範囲が減少した。活性化した線維芽細胞の増殖が抑制され、線維化が抑制された。
　化合物７及び１２は、線維化マーカー遺伝子（ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１）の発現を抑制した（図１３）。化合物７及び１２が、肺における線維化を治療するのに十分な活性を有することを示した。
４．　皮膚及び肺における線維化に対する効果の検証
　Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣＲ系統のワイルドタイプマウス（８週齢、日本エスエルシー）に、４週間、隔日でブレオマイシン２００ｍｇ（日本化薬）を背部皮膚に投与し、ブレオマイシン誘発強皮症モデルマウスを作製した。ブレオマイシンの投与と並行して、５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ；　ナカライテスク）１．５ｍｇ／ｍＬを飲水投与し、化合物７を５ｍｇ／ｋｇで１日おきに腹腔内投与した。４週間の投与が終了したところで検体を回収し、皮膚と肺における線維化の程度を比較した。結果を図１９に示す。
　Ｖｅｈｉｃｌｅを腹腔内投与した強皮症モデルマウスと比較して、化合物７と５－ＡＬＡを投与した強皮症モデルマウスでは、皮膚、肺において線維化が抑制された。皮膚では真皮の厚みが有意に薄くなり、肺では肺胞構造が保たれ線維化が抑制されたことがヘマトキシリン－エオジン（ＨＥ）染色、マッソントリクローム（ＭＴ）染色によって示された。
　また、メッセンジャーＲＮＡの発現量を比較した実験においては、化合物７と５－ＡＬＡを投与したマウスでは、Ｖｅｈｉｃｌｅを投与したマウスと比較して、各種サイトカインや線維化関連因子の発現が低下したことが示された。皮膚ではＩＬ４、ＩＬ６、ＩＬ１３、ＴＧＦＢ１、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ１Ａ２の発現が有意に低下した。肺ではＴＧＦＢ１、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＳＮＡＩ１の発現が有意に低下した。
　以上から、化合物７は５－ＡＬＡと同時に投与することで、線維化の増悪に関与するサイトカインや線維化関連因子の発現を抑制し、ブレオマイシン誘発強皮症モデルマウスの皮膚と肺における線維化を抑制（線維化を改善）することが示された。
５．　膵臓における線維化に対する効果の検証
（１）化合物７及び化合物１２による、ヒト膵臓線維芽細胞における線維化抑制
　正常ヒト膵臓線維芽細胞（ＳｃｉｅｎＣｅｌｌ　ＲｅｓｅａｒｃｈＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、Ｓｔｅｌｌａｔｅ　Ｃｅｌｌ　Ｍｅｄｉｕｍ（ＳｃｉｅｎＣｅｌｌ　ＲｅｓｅａｒｃｈＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて培養した。線維芽細胞を１２ウェルプレートに播種し、培養開始から２日目に、ＤＭＳＯ（コントロール）、アルテミシニン（Ａｒｔ）、アルテスネート（Ａｓ）、化合物７、１２を、それぞれ５００ｎＭ、１μＭ、３μＭ添加した。４日目に培地交換を行った。培養６日目にサンプルを回収した。培養後の細胞の様子をデジタルカメラ（ＤＳ－Ｆｉ２－Ｌ３（Ｎｉｋｏｎ））で撮像した。ＲＮＡを抽出した後、ｃＤＮＡを作製し、リアルタイムＰＣＲによって線維化マーカー遺伝子（ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１）を解析した。
　培養６日目の細胞の様子を示した（図１４）。図１４において、白色で示されるのは細胞の輪郭であり、化合物７及び化合物１２を添加した群では、他の群と比較して、白色で示される範囲が減少した。活性化した線維芽細胞の増殖が抑制され、線維化が抑制された。
　化合物７及び１２は、線維化マーカー遺伝子（ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１）の発現を抑制した（図１５）。化合物７及び１２が、膵臓における線維化を治療するのに十分な活性を有することを示した。
６．　腎臓における線維化に対する効果の検証
（１）化合物７及び化合物１２による、ヒト腎臓線維芽細胞における線維化抑制
　正常ヒト腎臓線維芽細胞（Ｉｎｎｏｐｒｏｔ）を、線維芽細胞用培地ＰＬＵＳ（血清不含）（Ｉｎｎｏｐｒｏｔ）を用いて培養した。線維芽細胞を１２ウェルプレートに播種し、培養開始から２日目に、ＤＭＳＯ（コントロール）、アルテミシニン（Ａｒｔ）、アルテスネート（Ａｓ）、化合物７、１２を、それぞれ５００ｎＭ、１μＭ、３μＭ添加した。４日目に培地交換を行った。培養６日目にサンプルを回収した。培養後の細胞の様子をデジタルカメラ（ＤＳ－Ｆｉ２－Ｌ３（Ｎｉｋｏｎ））で撮像した。ＲＮＡを抽出した後、ｃＤＮＡを作製し、リアルタイムＰＣＲによって線維化マーカー遺伝子（ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１）を解析した。
　培養６日目の細胞の様子を示した（図１６）。図１６において、白色で示されるのは細胞の輪郭であり、化合物７及び化合物１２を添加した群では、他の群と比較して、白色で示される範囲が減少した。活性化した線維芽細胞の増殖が抑制され、線維化が抑制された。
　化合物７及び１２は、線維化マーカー遺伝子（ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１）の発現を抑制した（図１７）。化合物７及び１２が、腎臓における線維化を治療するのに十分な活性を有することを示した。

Claims (15)

  1. 　式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、線維症を治療又は予防するための医薬組成物。
    式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式（Ｉ）中、
    　Ｒ１は、水素原子、又は置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはアシルを表し、
    　Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、スルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキル、又はリンカーを表し、
    　Ｒ３は、水素原子、又は置換されていてもよいアルキル、アルケニル、若しくはアルキニルを表し、
    　Ｒ４は、ＯＨ、又はＯ－リンカーを表し、Ｒ５は、ＣＦ３を表すか、Ｒ４とＲ５が一緒になってカルボニルを表し、
    　ただし、Ｒ２がリンカーである場合、Ｒ４はＯ－リンカーではなく、Ｒ４がＯ－リンカーである場合、Ｒ２はリンカーではなく、式中にリンカーを含む場合、式（Ｉ）で表される化合物は、リンカーを介する二量体である。）
  2. 　式（ＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
    式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式（ＩＩ）中、
    　Ｒ２は、前記と同義である。）
  3. 　式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
    式（ＩＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  4. 　式（ＩＶ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
    式（ＩＶ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  5. 　式（Ｖ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
    式（Ｖ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  6. 　線維症が、心臓、脳、消化器、皮膚、肺、腎臓、造血器官、後腹膜、縦隔、又は関節における線維化である、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  7. 　線維症が、心臓線維症、消化器線維症、腸線維症、クローン病、肝線維症、肝硬変、慢性肝疾患、強皮症、特発性間質性肺炎、肺線維症、腎臓線維症、腎性全身性線維症、慢性腎臓病、慢性膵炎、嚢胞性線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、縦隔線維症、関節線維症である、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 　鉄キレート剤若しくはその前駆体、又はフェロトーシス誘導物質と併用投与するための、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  9. 　５－アミノレブリン酸と併用投与するための、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  10. 　請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物、及び鉄キレート剤若しくはその前駆体、又はフェロトーシス誘導物質を含む、線維症を治療又は予防するためのコンビネーションプロダクト。
  11. 　式（Ｉ’）で表される二量体、又はその薬学的に許容される塩。
    式（Ｉ’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、
    　Ｒ１は、水素原子、又は置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはアシルを表し、
    　Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、スルホニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキル、又はリンカーを表し、
    　Ｒ３は、水素原子、又は置換されていてもよいアルキル、アルケニル、若しくはアルキニルを表し、
    　Ｒ４は、ＯＨ、又はＯ－リンカーを表し、Ｒ５は、ＣＦ３を表すか、Ｒ４とＲ５が一緒になってカルボニルを表し、
    　式中にリンカーを含み、Ｒ２がリンカーである場合、Ｒ４はＯ－リンカーではなく、Ｒ４がＯ－リンカーである場合、Ｒ２はリンカーではない。）
  12. 　５－アミノレブリン酸と併用投与するための、式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、線維症を治療又は予防するための医薬組成物。
    式（ＩＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
  13. 　５－アミノレブリン酸と併用投与するための、式（Ｖ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、線維症を治療又は予防するための医薬組成物。
    式（Ｖ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
  14. 　式（ＩＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩及び５－アミノレブリン酸を含有する、線維症を治療又は予防するためのコンビネーションプロダクト。
    式（ＩＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
  15. 　式（Ｖ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩及び５－アミノレブリン酸を含有する、線維症を治療又は予防するためのコンビネーションプロダクト。
    式（Ｖ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014051438A (ja) * 2012-09-05 2014-03-20 Hokkaido Univ 抗マラリア活性を有するアザアルテミシニン誘導体及びその製造方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014051438A (ja) * 2012-09-05 2014-03-20 Hokkaido Univ 抗マラリア活性を有するアザアルテミシニン誘導体及びその製造方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHI LIU; XUE YANG; PING ZHU; MASAYUKI FUJINO; HIDENORI ITO; KIWAMU TAKAHASHI; MOTOWO NAKAJIMA; TOHRU TANAKA; JIUCUN WANG; JIAN ZHU: "Combination of 5‐aminolevulinic acid and iron prevents skin fibrosis in murine sclerodermatous graft‐versus‐host disease", EXPERIMENTAL DERMATOLOGY, BLACKWELL MUNSGAARD, COPENHAGEN; DK, vol. 27, no. 10, 20 August 2018 (2018-08-20), COPENHAGEN; DK , pages 1104 - 1111, XP071778684, ISSN: 0906-6705, DOI: 10.1111/exd.13730 *
DAI YI-FEI; ZHOU WEI-WEI; MENG JING; DU XIN-LIANG; SUI YUN-PENG; DAI LI; WANG PENG-QIAN; HUO HAI-RU; SUI FENG: "The pharmacological activities and mechanisms of artemisinin and its derivatives: a systematic review", MEDICINAL CHEMISTRY RESEARCH, BIRKHAEUSER, BOSTON., US, vol. 26, no. 5, 18 February 2017 (2017-02-18), US , pages 867 - 880, XP036205750, ISSN: 1054-2523, DOI: 10.1007/s00044-016-1778-5 *
KOI HIKARI, TAKAHASHI NORIHITO, FUCHI YASUFUMI, UMENO TOMOHIRO, MURAMATSU YUKIKO, SEIMIYA HIROYUKI, KARASAWA SATORU, OGURI HIROKI: "A fully synthetic 6-aza-artemisinin bearing an amphiphilic chain generates aggregates and exhibits anti-cancer activities", ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY, ROYAL SOCIETY OF CHEMISTRY, vol. 18, no. 28, 22 July 2020 (2020-07-22), pages 5339 - 5343, XP093110210, ISSN: 1477-0520, DOI: 10.1039/D0OB00919A *

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