TW202140447A - 用於調節nr2f6之雜環化合物 - Google Patents

用於調節nr2f6之雜環化合物 Download PDF

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Abstract

本發明係關於能夠調節NR2F6活性之化合物。本發明化合物可用於用以預防及/或治療與調節NR2F6活性相關之疾病及病症之方法中。

Description

用於調節NR2F6之雜環化合物
本發明係關於能夠調節NR2F6活性之化合物。本發明化合物可用於用以預防及/或治療與調節NR2F6活性相關之疾病及病症之方法中。
核受體子族2組F成員6 (NR2F6)亦稱為核受體Ear2及COUP-TFIII，為配位體活化之受體之核受體(NR)超家族之孤兒成員。NR展現常見模組結構且在內穩定功能中發揮重要作用。NR功能之調節異常已與數種病理學病況(包括：癌症、發炎性及代謝性症候群)有關。
NR2F6經由不同機制調節目標基因表現且與諸如RAR之其他NR競爭與RXR之異二聚合。對於甲狀腺激素核受體(TR)，已報導類似機制，然而NR2F6與TR之間的直接相互作用導致TR活性之基礎及T3依賴性活化減少。NR2F6活性經由與其他NR直接結合來作為轉錄抑制因子發揮重要作用。
NR2F6藉由抑制諸如IL-2、TNFα、IFNγ及IL-17之促發炎性細胞介素之表現來限制免疫系統活化。該等促發炎性細胞介素之下調係由NR2F6與活化T細胞核因子(NFAT)/AP-1之間的直接相互作用介導。NR2F6與NFAT競爭同一基因座。此外，NR與NFAT相互作用，從而防止其結合DNA反應元件。NR2F6亦與RORγ (NR1F3)競爭同一基因座(亦即IL-17a)。突變誘發研究已表明，NR2F6轉錄抑制因子活性視其DNA結合域及配位體結合域兩者之完整性而定。轉譯後修飾(亦即磷酸化)調節NR2F6功能。
免疫療法利用小分子化合物、單株抗體、細胞療法及其醫藥組合物來調節授受性免疫系統及先天性免疫系統兩者。免疫療法已成功地應用於諸如腫瘤學病症及自體免疫病症之不同治療領域中。
NR2F6在免疫介導之癌症監視中發揮關鍵作用。缺乏NR2F6之小鼠展示例如經由在CD4+及CD8+兩者中上調IL-17及其他促發炎性細胞介素(TNFα、IFNγ及IL-2)來促進抗腫瘤反應之免疫組織。因此，NR2F6控制腫瘤免疫之幅度且充當抗癌療法之新的潛在免疫檢查點。
NR2F6與其他免疫檢查點交叉對話(cross-talk)。舉例而言，NR2F6基因消融顯示免疫細胞中之PD-L1表現增加。此外，胚NR2F6敲除以及包括急性NR2F6敲除之授受細胞療法(ACT)均顯示與其他免疫檢查點(亦即PD-L1、CTLA-4)阻斷相結合有協同抗癌作用。NR2F6抑制及下調均可提高免疫檢查點抑制劑之功效。
基因體研究將NR2F6上升為調節細胞分化之樞紐蛋白質。NR2F6在維持白血病細胞層次結構內之成株狀態中發揮關鍵作用。此外，NR2F6在未分化癌症幹細胞中過度表現，而其消融引起分化且因此引起細胞凋亡率提高。
NR2F6 KO小鼠對發炎狀態(亦即實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE))高度易感且其與野生型小鼠相比展現出更快的發作及更高的總臨床分數。NR2F6 KO小鼠之特徵亦在於較高數目個CNS浸潤性IL-17-IFNγ雙陽性CD4+效應T細胞及反應過度之Th17細胞。
除了控制免疫及發炎之外，NR2F6活性亦對腸內穩定至關重要。NR2F6轉活化負責維護消化道障壁之基因，諸如Muc2 。與野生型小鼠相比，NR2F6基因消融使結腸炎小鼠模型中之病況變得更糟，且與野生型小鼠相比，Nr2f6−/−小鼠顯示對DSS誘發之結腸炎之易感性提高，其特徵在於臨床疾病表現型加重及免疫細胞浸潤增強。Nr2f6−/− CD4+ T細胞並非結腸發炎及疾病病變增多之主要原因。相反地，結腸上皮細胞中NR2F6之缺失會增強腸滲透性，從而導致缺乏Nr2f6之小鼠之自發性結腸炎。NR2F6經由人類結腸癌細胞株LoVo及原代小鼠結腸上皮細胞來直接轉活化Muc2表現。NR2F6缺失會改變腸滲透性且造成缺乏Nr2f6之小鼠之自發性遲發型結腸炎。NR2F6選擇性促效劑可代表某些形式之人類IBD治療中之新穎治療策略。
因此，NR2F6調節代表了一種新穎的方法，可以在數種疾病(包括癌症)及免疫相關病症(諸如自體免疫疾病)中調節授受性免疫及先天性免疫，並提高對免疫檢查點抑制劑及授受細胞療法之功效。此外，NR2F6調節亦為治療胃腸病症之新穎方法。在某些實施例中，本發明係關於使用能夠調節NR2F6活性之小分子化合物及其醫藥組合物之方法以及製造該等化合物及其醫藥組合物之方法。
本發明提供由式(I-A)或(II-A)表示之化合物：
Figure 02_image003
及其醫藥學上可接受之鹽及互變異構體，其中： 各
Figure 02_image005
獨立地表示單鍵或雙鍵； X為N、NH、C、CH或CH2 ； R1 為H、C1 -6 烷基、環烷基、雜環基、-C(O)R1a 、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基或雜芳基；其中R1a 為C1 -6 烷基；且其中-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基及雜芳基視情況經C1 -6 烷基或鹵基取代； A為烷基、環烷基、雜環基、稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基或雜芳基；其中該芳基或雜芳基視情況經芳基、雜芳基、-YA -芳基或-YA -雜芳基取代；其中YA 為-O-、-C(O)-、-N(RA1 )-、S(O)-或-S(O)2 -；其中RA1 為H或C1 -6 烷基； 其中該稠合雙環芳基、該稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、各芳基及各雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、鹵烷基、-CN、-N(RA )2 、-OH及-O-烷基；其中各RA 獨立地為H或C1 -6 烷基； L1 為-C(O)-NRL1 -、-O-C(S)-NRL1 -、-O-C(O)-NRL1 -、-NRL1 -C(O)-、-NRL1 -C(O)-O-、-NH-C(O)-NH-、-NRL1 -C(S)-NRL1 -、-NRL1 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL1 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL1 -、-NRL1 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -、-O-、-NH-、-C(O)-氮雜環丁烷基、-CH2 -NRL1 -C(O)-、-C(O)-NRL1 -CH2 -或-C(O)-；其中各RL1 獨立地為H或C1 -6 烷基；且 L2 為-C(O)-NRL2 -、-S(O)2 -NRL2 -、-CH2 -CH2 -、-C(S)-NRL2 -、-C(O)-或-S(O)2 -；其中各RL2 獨立地為H或C1 -6 烷基；且 B為稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基、雜芳基、環烷基、-CH2 -雜環基或雜環基，其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環基視情況經芳基、雜芳基、-YB -芳基、-YB -雜芳基、-YB -雜環基或環烷基取代；其中YB 為-O-、-CH2 -、-C(O)-、-N(RB1 )-、-S(O)-或-S(O)2 -；其中RB1 為H或C1 -6 烷基； 其中該稠合雙環芳基、該稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、各芳基、各雜芳基、各環烷基、-CH2 -雜環基及各雜環基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、鹵烷基、-CN、-N(RB2 )2 、-OH、-O-烷基及側氧基；其中各RB2 獨立地為H或C1 -6 烷基； 其中當該化合物為式(I-A)，A為視情況經取代之苯基或噻吩基且L1 為-C(O)-NH-時，則B不為
Figure 02_image007
； 其中當該化合物為式(I-A)，A為苯基且L1 為-C(O)-NH-時，則B不為
Figure 02_image009
； 其中當該化合物為式(I-A)，A為經取代之苯基且B為經取代之苯基時，則L1 不為-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NCH3 -C(O)-或-NH-C(O)-NH-； 其中當該化合物為式(I-A)，L1 為-C(O)-NRL1 -CH2 -且B為視情況經取代之苯基、經取代之吡啶基或
Figure 02_image011
時，則A不為經取代之苯基、經取代之吡啶基、經取代之噻吩基、經取代之噻唑基、經取代之吡唑基、
Figure 02_image013
； 其中當該化合物為式(I-A)，B為視情況經取代之-CH2 -芳基且A為視情況經取代之芳基時，則L1 不為-C(O)-NH-； 其中當該化合物為式(II-A)，A為視情況經取代之苯基且B為視情況經取代之苯基時，則L1 不為-C(O)-NCH3 -。
本發明提供由式(I)或(II)表示之化合物：
Figure 02_image015
及其醫藥學上可接受之鹽及互變異構體，其中： 各
Figure 02_image017
獨立地表示單鍵或雙鍵； X為N、NH、C、CH或CH2 ； R1 為H、C1 -6 烷基、環烷基、雜環基、-C(O)R1a 、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基或雜芳基；其中R1a 為C1 -6 烷基；且其中-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基及雜芳基視情況經C1 -6 烷基或鹵基取代； A為烷基、環烷基、雜環基、稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基或雜芳基；其中該芳基或雜芳基視情況經芳基、雜芳基、-YA -芳基或-YA -雜芳基取代；其中YA 為-O-、-C(O)-、-N(RA1 )-、-S(O)-或-S(O)2 -；其中RA1 為H或C1 -6 烷基； 其中該稠合雙環芳基、該稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、各芳基及各雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-CN、-N(RA )2 、-OH及-O-烷基；其中各RA 獨立地為H或C1 -6 烷基； L1 為-C(O)-NRL1 -、-O-C(S)-NRL1 -、-O-C(O)-NRL1 -、-NRL1 -C(O)-、-NRL1 -C(O)-O-、-NH-C(O)-NH-、-NRL1 -C(S)-NRL1 -、-NRL1 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL1 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL1 -、-NRL1 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -、-O-、-NH-、-C(O)-氮雜環丁烷基、-CH2 -NRL1 -C(O)-或-C(O)-NRL1 -CH2 -；其中各RL1 獨立地為H或C1 -6 烷基；且 L2 為-C(O)-NRL2 -、-S(O)2 -NRL2 -、-CH2 -CH2 -、-C(S)-NRL2 -、-C(O)-或-S(O)2 -；其中各RL2 獨立地為H或C1 -6 烷基；且 B為稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基、雜芳基、環烷基或-CH2 -雜環基；其中該芳基或雜芳基視情況經芳基、雜芳基、-YB -芳基或-YB -雜芳基取代；其中YB 為-O-、-C(O)-、-N(RB1 )-、-S(O)-或-S(O)2 -；其中RB1 為H或C1 -6 烷基； 其中該稠合雙環芳基、該稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、各芳基、各雜芳基、環烷基及-CH2 -雜環基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-CN、-N(RB2 )2 、-OH及-O-烷基；其中各RB2 獨立地為H或C1 -6 烷基； 其中當該化合物為式(I)，A為視情況經取代之苯基或噻吩基且L1 為-C(O)-NH-時，則B不為
Figure 02_image019
； 其中當該化合物為式(I)，A為經取代之苯基且B為經取代之苯基時，則L1 不為-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NCH3 -C(O)-或-NH-C(O)-NH-； 其中當該化合物為式(I)，B為視情況經取代之-CH2 -芳基且A為視情況經取代之芳基時，則L1 不為-C(O)-NH-； 其中當該化合物為式(II)，A為視情況經取代之苯基且B為視情況經取代之苯基時，則L1 不為-C(O)-NCH3 -。
本發明提供由式(III)表示之化合物：
Figure 02_image021
及其醫藥學上可接受之鹽及互變異構體，其中： A為芳基或5至6員雜芳基，其中該芳基及雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； L3 為-C(O)-NRL3 -、-O-C(S)-NRL3 -、-O-C(O)-NRL3 -、-NRL3 -C(O)-、-NRL3 -C(S)-NRL3 -、-NRL3 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL3 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL3 -、- NRL3 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -或-O-；其中各RL3 獨立地為氫或C1 -6 烷基；且 B為稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經芳基或雜芳基取代； 其中該稠合雙環芳基、該稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、各芳基及各雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； 其中當A為視情況經取代之苯基或噻吩基且L3 為-C(O)-NH-時，則B不為
Figure 02_image023
； 其中當A為經取代之苯基且B為經取代之苯基時，則L3 不為-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NCH3 -C(O)-或-NH-C(O)-NH-； 其中當B為視情況經取代之-CH2 -芳基且A為視情況經取代之芳基時，則L3 不為-C(O)-NH-。
本發明提供包含式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
本發明提供用作藥劑之式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之另一態樣提供用作藥劑之包含式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
本發明提供調節NR2F6活性之方法，該方法係藉由使NR2F6暴露於有效量之式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或包含式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體的醫藥組合物來進行。本發明提供治療與NR2F6調節相關之疾病或病症或減少其影響之方法，該方法包含投與有效量之式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或包含式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體的醫藥組合物。
本發明提供用於藉由暴露NR2F6來調節NR2F6活性之式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或包含式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體的醫藥組合物。本發明提供用於治療與NR2F6調節相關之疾病或病症或減少其影響之式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或包含式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體的醫藥組合物。
本發明提供式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或包含式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體的醫藥組合物用於藉由暴露NR2F6來調節NR2F6活性的用途。本發明提供式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或包含式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體的醫藥組合物用於治療與NR2F6調節相關之疾病或病症或減少其影響的用途。
本發明提供式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或包含式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體的醫藥組合物用於製造用以調節NR2F6活性之藥劑的用途。本發明提供式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或包含式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體的醫藥組合物用於製造用以治療與NR2F6調節相關之疾病或病症或減少其影響之藥劑的用途。
除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習本發明所屬領域之技術人員通常所理解之含義相同的含義。在本說明書中，除非上下文另外清楚地指示，否則單數形式亦包括複數。儘管與本文所描述之方法及材料類似或等效之方法及材料可用於實踐及測試本發明，但下文描述合適的方法及材料。所有公開案、專利申請案、專利及本文所提及之其他參考文獻均以引用之方式併入。不承認本文所引用之參考文獻為所主張之揭示內容之先前技術。倘若有衝突，將以本說明書(包括定義)為準。另外，材料、方法及實例僅為說明性的且不意欲為限制性的。
本發明之其他特點及優勢將自以下實施方式及申請專利範圍顯而易知。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2020年2月25日申請之美國臨時申請案第62/981,418號及2021年1月19日申請之美國臨時申請案第63/139,262號之權益，該等案之內容以全文引用之方式併入本文中。
本說明書中所引用之所有參考文獻，包括任何專利或專利申請案，特此以引用之方式併入。不承認任何參考文獻構成先前技術。此外，不承認先前技術中之任一者構成此項技術中之公共常識之一部分。
如本發明通篇所使用，除非另外指示，否則以下術語應理解為具有以下含義。若遺漏術語，則以如熟習此項技術者所已知之習知術語為準。
如本文所使用，術語「包括」、「含有」及「包含」以其開放、非限制性意義使用。在本說明書之實施方式及申請專利範圍通篇，字語「包含(comprise)」及「含有(contain)」及例如「包含(comprising/comprises)」之該等字語之變化形式意謂「包括但不限於」且不排除其他部分、添加物、組分、整體或步驟。在本說明書之實施方式及申請專利範圍通篇，除非上下文另外要求，否則單數涵蓋複數。特定言之，在使用不定冠詞之情況下，除非上下文另外要求，否則本說明書應理解為預期複數以及單數。
如本發明中所使用之冠詞「一(a/an)」可指該冠詞之文法對象中之一個或超過一個(亦即至少一個)。舉例而言，「一元件」可意謂一個元件或超過一個元件。
除非另外指示，否則如本發明中所使用之術語「及/或」可意謂「及」或「或」。
為了提供更簡潔之描述，本文所給出之定量表述中之一些並未用術語「約」限定。應理解，不論是否明確使用術語「約」，本文所給出之每一數量均意圖指實際給出值，且其亦意圖指基於一般技術者合理推斷之該給出值之近似值，包括由於該給出值之實驗及/或量測條件而獲得之等效值及近似值。每當產率以百分比形式給出，該產率係指相對於可在特定化學計量條件下獲得之實體之最大量而言的同一實體之質量，其中產率係針對該實體給出。除非不同地指示，否則以百分比形式給出之濃度係指質量比率。
如本文所使用之術語「烷基」係指飽和直烴鏈或分支烴鏈。烴鏈較佳含有一至八個碳原子(C1-8 烷基)，諸如一至六個碳原子(C1-6 烷基)，諸如一至四個碳原子(C1-4 烷基)，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、三級戊基、己基、異己基、庚基及辛基。在某一實施例中，「烷基」表示C1-4 烷基，該C1-4 烷基尤其可包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。對應地，術語「伸烷基」意謂對應之雙基團(-烷基-)。
如本文所使用之術語「環烷基」或「碳環」係指環狀烷基，較佳含有三至十個碳原子(C3-10 環烷基或C3-10 碳環)，諸如三至八個碳原子(C3-8 環烷基或C3-10 碳環)，較佳三至六個碳原子(C3-6 環烷基或C3-10 碳環)，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。此外，如本文所使用之術語「環烷基」亦可包括多環基團，諸如雙環[2.2.2]辛基、雙環[2.2.1]庚基、十氫萘基及金剛烷基。對應地，術語「伸環烷基」意謂對應之雙基團(-環烷基-)。「環烷基」包括其中如上文所定義之環烷基環與一或多個環烷基、雜環基、芳基或雜芳基稠合之環系統，其中連接點處於環烷基環上。烷基及環烷基可視情況經1-4個取代基取代。烷基上之取代基之實例包括但不限於烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、雜芳基、芳基、碳環基、羥基、胺甲醯基、側氧基及-CN。
如本文所使用之術語「烯基」係指含有一或多個雙鍵之直烴鏈或分支烴鏈或環烴，包括二烯、三烯及聚烯。通常，烯基包含兩至八個碳原子(C2-8 烯基)，諸如兩至六個碳原子(C2-6 烯基)，詳言之兩至四個碳原子(C2-4 烯基)，包括至少一個雙鍵。烯基之實例包括乙烯基；1-丙烯基或2-丙烯基；1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基、或1,3-丁二烯基；1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基、或1,3-己二烯基、或1,3,5-己三烯基；1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基或7-辛烯基、或1,3-辛二烯基、或1,3,5-辛三烯基、或1,3,5,7-辛四烯基或環己烯基。對應地，術語「伸烯基」意謂對應之雙基團(-烯基-)。烯基可視情況經1-4個取代基取代。烯基上之取代基之實例包括但不限於烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、雜芳基、芳基、碳環基、羥基、胺甲醯基、側氧基及-CN。
如本文所使用之術語「炔基」係指含有一或多個參鍵之直烴鏈或分支烴鏈，包括二炔、三炔及聚炔。通常，炔基包含兩至八個碳原子(C2-8 炔基)，諸如兩至六個碳原子(C2-6 炔基)，詳言之兩至四個碳原子(C2-4 炔基)，包括至少一個三鍵。特定炔基之實例包括乙炔基；1-丙炔基或2-丙炔基；1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基、或1,3-丁二炔基；1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基、或1,3-己二炔基、或1,3,5-己三炔基；1-辛炔基、2-辛炔基、3-辛炔基、4-辛炔基、5-辛炔基、6-辛炔基或7-辛炔基、或1,3-辛二炔基或1,3,5-辛三炔基、或1,3,5,7-辛四炔基。對應地，術語「伸炔基」意謂對應之雙基團(-炔基-)。炔基可視情況經1-4個取代基取代。炔基上之取代基之實例包括但不限於烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、雜芳基、芳基、碳環基、羥基、胺甲醯基、側氧基及-CN。
如本文所使用之術語「鹵基」及「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。因此，三鹵甲基表示例如三氟甲基或三氯甲基。較佳地，術語「鹵基」及「鹵素」指代氟或氯。
如本文所使用之術語「鹵烷基」係指經一或多個鹵素取代一或多次之如本文所定義之烷基。鹵烷基之實例包括但不限於三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
如本文所使用之術語「烷氧基」係指「烷基-O-」，其中烷基係如上文所定義。
如本文所使用之術語「側氧基」係指「=O」基團。
如本文所使用之術語「胺」係指一級(R-NH2 ，(R) ≠ H)、二級((R)2 -NH，(R)2 ≠ H)及三級((R)3 -N，R ≠ H)胺。經取代之胺意欲意謂氫原子中之至少一者已經取代基置換之胺。
如本文所使用之術語「胺甲醯基」係指「H2 N(C=O)-」基團。
如本文所使用之術語「芳基」係指具有至少一個烴芳環之單環或多環基團，其中至少一個烴芳環之所有環原子皆為碳。其中芳基包括多環系統，芳環雜原子不存在。芳基可包括具有單個芳環之基團(例如苯基)及具有多個稠合芳環之基團(例如萘基、蒽基)。芳基可進一步包括具有與一或多個非芳烴環稠合之一或多個芳烴環的基團(例如芴基；2,3-二氫-1H-茚；1,2,3,4-四氫萘)。在某些實施例中，芳基包括具有與非芳環稠合之芳烴環的基團，其中非芳環包含至少一個獨立地選自由N、O及S組成之群之環雜原子。舉例而言，在一些實施例中，芳基包括具有與非芳環稠合之苯基環的基團，其中非芳環包含至少一個獨立地選自由N、O及S組成之群之環雜原子(例如𠳭烷；硫代𠳭烷；2,3-二氫苯并呋喃；吲哚啉)。在一些實施例中，如本文所使用之芳基具有6至14個碳原子((C6 -C14 )芳基)或6至10個碳原子((C6 -C10 )芳基)。在芳基包括稠環之情況下，芳基可經由稠環之任何原子在價數准許之情況下連接至本文所描述之式之一或多個取代基或部分。
特定芳基部分之實例包括苯基、萘基、茚基、二氫茚基(indanyl)、芴基、聯苯、茚基、萘基、蒽基、菲基、并環戊二烯基、薁基及伸聯苯基。除非另外說明，否則特定「芳基」之實例包括苯基、萘基及二氫茚基(諸如苯基)。所使用之任何芳基可視情況經取代。對應地，術語「伸芳基」意謂對應之雙基團(-芳基-)。芳基可視情況經1-4個取代基取代。芳基上之取代基之實例包括但不限於烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、雜芳基、芳基、碳環基、羥基及-CN。
稠合雙環芳基係指具有具備至少一個烴芳環之兩個稠環的多環基團，其中至少一個烴芳環之所有環原子皆為碳。在某些實施例中，稠合雙環芳基包含兩個芳環。
如上文所指出，芳基可進一步包括具有與一或多個非芳烴環稠合之一或多個芳烴環的基團(例如芴基；2,3-二氫-1H-茚；1,2,3,4-四氫萘)。在某些實施例中，芳基包括具有與非芳環稠合之芳烴環的基團，其中非芳環包含至少一個獨立地選自由N、O及S組成之群之環雜原子。舉例而言，在一些實施例中，芳基包括具有與非芳環稠合之苯基環的基團，其中非芳環包含至少一個獨立地選自由N、O及S組成之群之環雜原子(例如𠳭烷；硫代𠳭烷；2,3-二氫苯并呋喃；吲哚啉；2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯)。在某些實施例中，稠合雙環芳基包含芳環及非芳環。
如本文所使用之術語「雜芳基」係指包含至少一個芳環之單環或多環基團，其中芳環包含至少一個獨立地選自由N、O及S組成之群之環雜原子。雜芳基可包含5、6、7、8、9、10、11、12或更多個環原子，其中環原子係指一或多個環中之碳原子與雜原子的總和(例如為5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員或12員雜芳基)。在一些實施例中，雜芳基包括具有包含至少一個獨立地選自由N、O及S組成之群之環雜原子之芳環的基團(例如吡啶基、吡𠯤基、呋喃基、噻吩基)。在某些實施例中，雜芳基包括具有與非芳烴環稠合之包含至少一個環雜原子之芳環的多環基團(例如5,6,7,8-四氫喹啉基；4,5,6,7-四氫異苯并呋喃基)。在一些實施例中，雜芳基包括具有與芳烴環稠合之包含至少一個環雜原子之芳環的多環基團(例如喹啉基、喹喏啉基、苯并噻唑基)。在再另一實施例中，雜芳基包括具有兩個稠合芳環之多環基團，其中各環包含至少一個環雜原子(例如㖠啶基)。雜芳基可包括包含1至5個環雜原子、1至4個雜原子、1至3個環雜原子、1或2個環雜原子或1個環雜原子之基團，其中各環雜原子獨立地選自由N、O及S組成之群。在一個實例中，雜芳基具有3至8個環碳原子及1至3個獨立地選自N、O及S之環雜原子。雜芳基之實例包括吡啶基、噠𠯤基、嘧啶基、苯并噻唑基及吡唑基。
特定雜芳基部分之實例包括N-羥基四唑基、N-羥基三唑基、N-羥基咪唑基、呋喃基、三唑基、哌喃基、噻二𠯤基、苯并噻吩基、二氫苯并[b]噻吩基、𠮿基、異二氫茚基、吖啶基、苯并異㗁唑基、喹啉基、異喹啉基、喋啶基(phteridinyl)、氮呯基、二氮呯基、咪唑基、噻唑基、咔唑基、吡啶基、噠𠯤基、嘧啶基、吡唑基、吡𠯤基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異㗁唑基、㗁唑基、異噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、㖕啉基、吲唑基、吲哚𠯤基、呔𠯤基、三𠯤基、異吲哚基、嘌呤基、㗁二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、㖠啶基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶基、氮雜吲哚基、吡唑啉基、1,2,4-㗁二唑-5(4H)-酮及吡唑啶基。部分氫化衍生物之非限制性實例為1,2,3,4-四氫萘基、1,4-二氫萘基及1-八氫萘。對應地，術語「伸雜芳基」意謂對應之雙基團(-雜芳基-)。雜芳基可視情況經1-4個取代基取代。雜芳基上之取代基之實例包括但不限於烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、雜芳基、芳基、碳環基、羥基及-CN。
稠合雙環雜芳基係指具有包含至少一個芳環之兩個稠環的多環基團，其中芳環包含至少一個獨立地選自由N、O及S組成之群之環雜原子。在某些實施例中，稠合雙環雜芳基包含兩個芳環。
如本文所使用之術語「雜環基」係指環中具有至少一個雜原子(至少一個選自氧、氮及硫之環形雜原子)之單一飽和或部分不飽和非芳環或非芳多環系統。「雜環基」包括環系統，其中如上文所定義之雜環基環與一或多個環烷基、環烯基、雜環基、芳基或雜芳基稠合，其中連接點係處於雜環上，且在此等情況下，所敍述之環成員數繼續指代含有連接點之雜環中之環形原子數。雜環基之實例包括哌啶基(具有6個環形原子之6員雜環)、氮雜環庚烷基(具有7個環形原子之7員雜環)及3-𠳭烷基(具有10個環形原子之6員雜環)
Figure 02_image025
。
雜環基之實例為氧雜環丁烷、吡咯啶基、吡咯基、3H-吡咯基、氧戊環基、呋喃基、硫㖦基、噻吩基、吡唑基、吡唑啶基、咪唑基、咪唑啶基、3H-吡唑基、1,2-㗁唑基、1,3-㗁唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、1,2,5-㗁二唑基、哌啶基、吡啶基、氧雜環己烷基、2-H-哌喃基、4-H-哌喃基、噻烷基、2H-硫代哌喃基、噠𠯤基、1,2-二氮雜環己烷基、嘧啶基、1,3-二氮雜環己烷基、吡𠯤基、哌𠯤基、1,4-二氧雜環己烯基、1,4-二氧雜環己烷基、1,3-二氮雜環己烷基、1,4-㗁𠯤基、N-𠰌啉基、N-硫代𠰌啉基、1,4-氧硫雜環己烷基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、𠳭烷基、異𠳭烷基、4H-𠳭烯基、1H-異𠳭烯基、㖕啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、呔𠯤基、嘌呤基、㖠啶基、喋啶基、吲哚𠯤基、1H-吡
Figure 110106395-A0304-12-01
基、4H-喹𠯤基及氮雜-8-雙環[3.2.1]辛烷。對應地，術語「伸雜環基」意謂對應之雙基團(-雜環基-)。雜環基可視情況經1-4個取代基取代。雜環基上之取代基之實例包括但不限於烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、雜芳基、芳基、碳環基、羥基及-CN。
在本說明書中，出於方便起見，在一些情況下，化合物之結構式表示某一異構體，但本發明包括諸如幾何異構體、基於不對稱碳之光學異構體、立體異構體、互變異構體及其類似異構體之所有異構體。因此，應理解，式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物之定義包括對應於下式之每一個別異構體：式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)，包括順式-反式異構體、立體異構體及互變異構體以及此等異構體之外消旋混合物及其醫藥學上可接受之鹽。因此，式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物之定義亦意欲涵蓋呈任何比率之具有化學結構之所有R-異構體及S-異構體，其例如富集(亦即對映異構過量或非對映異構過量)可能性異構體中之一者及對應較小比率之其他異構體。另外，由式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)表示之化合物可存在晶體多型性。應注意，任何晶體形式、晶體形式混合物或其酐或水合物包括於本發明之範疇中。此外，藉由活體內降解本發明化合物產生之所謂之代謝物包括於本發明之範疇內。
「異構」意謂具有相同分子式、但在原子鍵結序列或原子空間排列方面有所不同的化合物。在原子空間排列方面有所不同之異構體稱為「立體異構體」。彼此不為鏡像之立體異構體稱為「非對映異構體」，且彼此為不重疊鏡像之立體異構體稱為「對映異構體」或有時稱為光學異構體。含有等量之具有相反手性之個別對映異構形式的混合物稱為「外消旋混合物」。
鍵結至四個不相同取代基之碳原子稱為「手性中心」。
「手性異構體」意謂具有至少一個手性中心之化合物。具有超過一個手性中心之化合物可以個別非對映異構體形式存在，或以非對映異構體之混合物形式存在，稱為「非對映異構混合物」。當存在一個手性中心時，立體異構體之特徵可在於彼手性中心之絕對組態(R或S)。絕對組態係指連接至手性中心之取代基之空間排列。所考慮之連接至手性中心之取代基係根據Cahn、Ingold及Prelog之序列法則 進行排序(Cahn等人,Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385；勘誤表511；Cahn等人,Angew. Chem. 1966, 78, 413；Cahn及Ingold,J. Chem. Soc. 1951 (London), 612；Cahn等人,Experientia 1956, 12, 81；Cahn,J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)。
非對映異構體，亦即不重疊立體化學異構體，可藉由諸如層析、蒸餾、結晶或昇華之習知手段來分離。光學異構體可藉由根據習知方法離析外消旋混合物，例如藉由利用用光學活性酸或鹼進行之處理形成非對映異構鹽來獲得。適當酸之實例包括但不限於酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。非對映異構體之混合物可藉由結晶、接著為自此等鹽釋放光學活性鹼來進行分離。用於分離光學異構體之替代方法包括使用經最佳選擇以使對映異構體之分離最大化的手性層析管柱。又另一可用方法涉及藉由使式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物與呈活化形式之光學純酸或光學純異氰酸酯反應來合成共價非對映異構分子。經合成之非對映異構體可藉由諸如層析、蒸餾、結晶或昇華之習知手段來分離，且隨後水解，獲得對映異構性純化合物。光學活性式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物可同樣藉由利用光學活性起始材料及/或藉由利用手性催化劑來獲得。此等異構體可呈游離酸、游離鹼、酯或鹽之形式。手性分離技術之實例係在Chiral Separation Techniques, A Practical Approach, 第2版，G. Subramanian，Wiley-VCH，2001年中給出。
「幾何異構體」」意謂其之存在係歸因於圍繞雙鍵之位阻旋轉之非對映異構體。此等組態以其名稱藉由前綴順式及反式或Z及E來區分，此種情況指示根據Cahn-Ingold-Prelog法則，基團處於分子中雙鍵之同側或對側。
此外，本發明中所論述之結構及其他化合物包括其所有阻轉異構體。「阻轉異構體」為其中兩個異構體之原子空間排列不同之一類型之立體異構體。阻轉異構體之存在係歸因於圍繞中心鍵之大基團之旋轉位阻引起之受限旋轉。該等阻轉異構體通常以混合物之形式存在，然而，此係歸因於層析技術之最近進展；在選定情況下分離兩個阻轉異構體之混合物已為可能的。
「互變異構體」為平衡存在且容易自一種異構形式轉化成另一異構形式之兩個或更多個結構異構體中之一者。此轉化引起伴隨著鄰接共軛雙鍵之交換的氫原子之正式遷移。互變異構體係以溶液中之互變異構體集合之混合物之形式存在。在固體形式中，通常一個互變異構體占主導。在可能發生互變異構化之溶液中，將達到互變異構體之化學平衡。互變異構體之精確比率係視包括溫度、溶劑及pH之若干因素而定。可藉由互變異構化互相轉化之互變異構體之概念稱為互變異構現象。
通常觀測到各種類型之可能性互變異構現象中之兩者。在酮-烯醇互變異構現象中，出現電子及氫原子之同時移位。如葡萄糖所展現之環-鏈互變異構現象係由於糖鏈分子中之醛基(-CHO)與同一分子中之羥基(-OH)中之一者反應以得到其環狀(環形)形式而出現。
常見互變異構對為：雜環中之酮-烯醇、醯胺-腈、內醯胺-內醯亞胺、醯胺-亞胺酸互變異構現象(例如在諸如鳥嘌呤、胸腺嘧啶及胞嘧啶之核鹼基中)、胺-烯胺及烯胺-烯胺。應理解，本發明化合物可描繪為不同互變異構體。亦應理解，當化合物具有互變異構形式時，所有互變異構形式均意欲包括於本發明之範疇中，且化合物之命名不排除任何互變異構體形式。
另外，本發明化合物(例如該等化合物之鹽)可以水合或未水合(無水)形式或以與其他溶劑分子之溶劑合物形式存在。水合物之非限制性實例包括單水合物、二水合物等。溶劑合物之非限制性實例包括乙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物等。
「溶劑合物」意謂含有化學計量之量或非化學計量之量之溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有截獲固定莫耳比之呈結晶固體狀態之溶劑分子之傾向，由此形成溶劑合物。若溶劑為水，則所形成之溶劑合物為水合物；且若溶劑為醇，則所形成之溶劑合物為醇化物。水合物係藉由組合水之一或多個分子與其中水保留其作為H2 O之分子狀態的物質之一個分子來形成。
如本文所使用之「個體」或「有需要之個體」為患有與NR2F6調節相關之疾病或病症之個體。「個體」包括哺乳動物。哺乳動物可為例如任何哺乳動物，例如人類、靈長類動物、鳥、小鼠、大鼠、家禽、狗、貓、母牛、馬、山羊、駱駝、綿羊或豬。較佳地，哺乳動物為人類。
本發明意欲包括存在於本發明化合物中之原子之所有同位素。同位素包括具有相同原子數、但具有不同質量數之彼等原子。藉助於一般實例而非限制，氫同位素包括氚及氘，且碳同位素包括C-13及C-14。 化合物
本發明提供由式(I-A)或(II-A)表示之化合物：
Figure 02_image027
及其醫藥學上可接受之鹽及互變異構體，其中： 各
Figure 02_image029
獨立地表示單鍵或雙鍵； X為N、NH、C、CH或CH2 ； R1 為H、C1 -6 烷基、環烷基、雜環基、-C(O)R1a 、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基或雜芳基；其中R1a 為C1 -6 烷基；且其中-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基及雜芳基視情況經C1 -6 烷基或鹵基取代； A為烷基、環烷基、雜環基、稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基或雜芳基；其中該芳基或雜芳基視情況經芳基、雜芳基、-YA -芳基或-YA -雜芳基取代；其中YA 為-O-、-C(O)-、-N(RA1 )-、S(O)-或-S(O)2 -；其中RA1 為H或C1 -6 烷基； 其中該稠合雙環芳基、該稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、各芳基及各雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、鹵烷基、-CN、-N(RA )2 、-OH及-O-烷基；其中各RA 獨立地為H或C1 -6 烷基； L1 為-C(O)-NRL1 -、-O-C(S)-NRL1 -、-O-C(O)-NRL1 -、-NRL1 -C(O)-、-NRL1 -C(O)-O-、-NH-C(O)-NH-、-NRL1 -C(S)-NRL1 -、-NRL1 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL1 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL1 -、-NRL1 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -、-O-、-NH-、-C(O)-氮雜環丁烷基、-CH2 -NRL1 -C(O)-、-C(O)-NRL1 -CH2 -或-C(O)-；其中各RL1 獨立地為H或C1 -6 烷基；且 L2 為-C(O)-NRL2 -、-S(O)2 -NRL2 -、-CH2 -CH2 -、-C(S)-NRL2 -、-C(O)-或-S(O)2 -；其中各RL2 獨立地為H或C1 -6 烷基；且 B為稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基、雜芳基、環烷基、-CH2 -雜環基或雜環基，其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環基視情況經芳基、雜芳基、-YB -芳基、-YB -雜芳基、-YB -雜環基或環烷基取代；其中YB 為-O-、-CH2 -、-C(O)-、-N(RB1 )-、-S(O)-或-S(O)2 -；其中RB1 為H或C1 -6 烷基； 其中該稠合雙環芳基、該稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、各芳基、各雜芳基、各環烷基、-CH2 -雜環基及各雜環基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、鹵烷基、-CN、-N(RB2 )2 、-OH、-O-烷基及側氧基；其中各RB2 獨立地為H或C1 -6 烷基； 其中當該化合物為式(I-A)，A為苯基且L1 為-C(O)-NH-時，則B不為
Figure 02_image031
； 其中當該化合物為式(I-A)，A為經取代之苯基且B為經取代之苯基時，則L1 不為-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NCH3 -C(O)-或-NH-C(O)-NH-； 其中當該化合物為式(I-A)，L1 為-C(O)-NRL1 -CH2 -且B為視情況經取代之苯基、經取代之吡啶基或
Figure 02_image033
時，則A不為經取代之苯基、經取代之吡啶基、經取代之噻吩基、經取代之噻唑基、經取代之吡唑基、
Figure 02_image035
； 其中當該化合物為式(I-A)，B為視情況經取代之-CH2 -芳基且A為視情況經取代之芳基時，則L1 不為-C(O)-NH-； 其中當該化合物為式(II-A)，A為視情況經取代之苯基且B為視情況經取代之苯基時，則L1 不為-C(O)-NCH3 -。
本發明提供由式(I)或(II)表示之化合物：
Figure 02_image037
及其醫藥學上可接受之鹽及互變異構體，其中： 各
Figure 02_image039
獨立地表示單鍵或雙鍵； X為N、NH、C、CH或CH2 ； R1 為H、C1 -6 烷基、環烷基、雜環基、-C(O)R1a 、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基或雜芳基；其中R1a 為C1 -6 烷基；且其中-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基及雜芳基視情況經C1 -6 烷基或鹵基取代； A為烷基、環烷基、雜環基、稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基或雜芳基；其中該芳基或雜芳基視情況經芳基、雜芳基、-YA -芳基或-YA -雜芳基取代；其中YA 為-O-、-C(O)-、-N(RA1 )-、-S(O)-或-S(O)2 -；其中RA1 為H或C1 -6 烷基； 其中該稠合雙環芳基、該稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、各芳基及各雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-CN、-N(RA )2 、-OH及-O-烷基；其中各RA 獨立地為H或C1 -6 烷基； L1 為-C(O)-NRL1 -、-O-C(S)-NRL1 -、-O-C(O)-NRL1 -、-NRL1 -C(O)-、-NRL1 -C(O)-O-、-NH-C(O)-NH-、-NRL1 -C(S)-NRL1 -、-NRL1 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL1 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL1 -、-NRL1 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -、-O-、-NH-、-C(O)-氮雜環丁烷基、-CH2 -NRL1 -C(O)-或-C(O)-NRL1 -CH2 -；其中各RL1 獨立地為H或C1 -6 烷基；且 L2 為-C(O)-NRL2 -、-S(O)2 -NRL2 -、-CH2 -CH2 -、-C(S)-NRL2 -、-C(O)-或-S(O)2 -；其中各RL2 獨立地為H或C1 -6 烷基；且 B為稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基、雜芳基、環烷基或-CH2 -雜環基；其中該芳基或雜芳基視情況經芳基、雜芳基、-YB -芳基或-YB -雜芳基取代；其中YB 為-O-、-C(O)-、-N(RB1 )-、-S(O)-或-S(O)2 -；其中RB1 為H或C1 -6 烷基； 其中該稠合雙環芳基、該稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、各芳基、各雜芳基、環烷基及-CH2 -雜環基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-CN、-N(RB2 )2 、-OH及-O-烷基；其中各RB2 獨立地為H或C1 -6 烷基； 其中當該化合物為式(I)，A為視情況經取代之苯基或噻吩基且L1 為-C(O)-NH-時，則B不為
Figure 02_image041
； 其中當該化合物為式(I)，A為經取代之苯基且B為經取代之苯基時，則L1 不為-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NCH3 -C(O)-或-NH-C(O)-NH-； 其中當該化合物為式(I)，B為視情況經取代之-CH2 -芳基且A為視情況經取代之芳基時，則L1 不為-C(O)-NH-； 其中當該化合物為式(II)，A為視情況經取代之苯基且B為視情況經取代之苯基時，則L1 不為-C(O)-NCH3 -。
在某些實施例中，當該化合物為式(I-A)或(I)，A為經取代之苯基且L1 為-CH2 -O-時，則B不為
Figure 02_image043
。
在某些實施例中，當該化合物為式(I)，A為視情況經取代之苯基或噻吩基且L1 為-C(O)-NH-時，則B不為
Figure 02_image045
Figure 02_image047
。在某些實施例中，當該化合物為式(I)，A為苯基且L1 為-C(O)-NH-時，則B不為
Figure 02_image049
。在某些實施例中，當該化合物為式(I)，L1 為-C(O)-NRL1 -CH2 -且B為視情況經取代之苯基、經取代之吡啶基或
Figure 02_image051
時，則A不為經取代之苯基、經取代之吡啶基、經取代之噻吩基、經取代之噻唑基、經取代之吡唑基、
Figure 02_image053
。
本發明提供由式(III)表示之化合物：
Figure 02_image055
及其醫藥學上可接受之鹽及互變異構體，其中： A為芳基或5至6員雜芳基，其中該芳基及雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； L3 為-C(O)-NRL3 -、-O-C(S)-NRL3 -、-O-C(O)-NRL3 -、-NRL3 -C(O)-、-NRL3 -C(S)-NRL3 -、-NRL3 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL3 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL3 -、-NRL3 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -或-O-；其中各RL3 獨立地為氫或C1 -6 烷基；且 B為稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經芳基或雜芳基取代； 其中該稠合雙環芳基、該稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、各芳基及各雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； 其中當A為視情況經取代之苯基或噻吩基且L3 為-C(O)-NH-時，則B不為
Figure 02_image057
； 其中當A為經取代之苯基且B為經取代之苯基時，則L3 不為-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NCH3 -C(O)-或-NH-C(O)-NH-； 其中當B為視情況經取代之-CH2 -芳基且A為視情況經取代之芳基時，則L3 不為-C(O)-NH-。
在某些實施例中，當該化合物為式(III)，A為經取代之苯基且L3 為-CH2 -O-時，則B不為
Figure 02_image059
。
本發明提供由式(IV)表示之化合物：
Figure 02_image061
及其醫藥學上可接受之鹽及互變異構體，其中： L3 為-C(O)-NRL3 -、-O-C(S)-NRL3 -、-O-C(O)-NRL3 -、-NRL3 -C(O)-、-NRL3 -C(S)-NRL3 -、-NRL3 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL3 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL3 -、-NRL3 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -或-O-；其中各RL3 獨立地為氫或C1 -6 烷基；且 B為稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經芳基或雜芳基取代； 其中該稠合雙環芳基、該稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、各芳基及各雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； 其中當L3 為-C(O)-NH-時，則B不為
Figure 02_image063
。
本發明提供由式(V)表示之化合物：
Figure 02_image065
及其醫藥學上可接受之鹽及互變異構體，其中： A為芳基或5至6員雜芳基，其中該芳基及雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； L3 為-C(O)-NRL3 -、-O-C(S)-NRL3 -、-O-C(O)-NRL3 -、-NRL3 -C(O)-、-NRL3 -C(S)-NRL3 -、-NRL3 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL3 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL3 -、-NRL3 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -或-O-；其中各RL3 獨立地為氫或C1 -6 烷基；且 B1為稠合雙環芳基或稠合雙環雜芳基；其中該稠合雙環芳基及該稠合雙環雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； 其中當A為視情況經取代之苯基或噻吩基且L3 為-C(O)-NH-時，則B不為
Figure 02_image067
。
在某些實施例中，當該化合物為式(V)，A為經取代之苯基且L3 為-CH2 -O-時，則B不為
Figure 02_image069
。
在式(V)之某些實施例中，B1為稠合雙環芳基。在某些實施例中，B1為稠合雙環雜芳基。在某些實施例中，B1選自由以下組成之群：
Figure 02_image071
Figure 02_image073
Figure 02_image075
。
本發明提供由式(VI)表示之化合物：
Figure 02_image077
及其醫藥學上可接受之鹽及互變異構體，其中： A為芳基或5至6員雜芳基，其中該芳基及雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； L3 為-C(O)-NRL3 -、-O-C(S)-NRL3 -、-O-C(O)-NRL3 -、-NRL3 -C(O)-、-NRL3 -C(S)-NRL3 -、-NRL3 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL3 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL3 -、-NRL3 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -或-O-；其中各RL3 獨立地為氫或C1 -6 烷基；且 B2為單環芳基或單環雜芳基；其中該芳基及雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； Y1 不存在、為-O-、-C(O)-、-N(RY )-、-S(O)-或-S(O)2 -；其中RY 為H或C1 -6 烷基；且 B3為單環芳基或單環雜芳基；其中該芳基及雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基。
在式(VI)之某些實施例中，B2為單環芳基。在某些實施例中，B2為單環雜芳基。在某些實施例中，B3為單環芳基。在某些實施例中，B3為單環雜芳基。在某些實施例中，
Figure 02_image079
選自由以下組成之群：
Figure 02_image081
Figure 02_image083
Figure 02_image085
。
本發明提供由式(VII)表示之化合物：
Figure 02_image087
及其醫藥學上可接受之鹽及互變異構體，其中： A為芳基或5至6員雜芳基，其中該芳基及雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； L3 為-C(O)-NRL3 -、-O-C(S)-NRL3 -、-O-C(O)-NRL3 -、-NRL3 -C(O)-、-NRL3 -C(S)-NRL3 -、-NRL3 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL3 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL3 -、-NRL3 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -或-O-；其中各RL3 獨立地為氫或C1 -6 烷基；且 B4為-CH2 -芳基或-CH2 -雜芳基；其中-CH2 -芳基及-CH2 -雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； 其中當B4為視情況經取代之-CH2 -芳基且A為視情況經取代之芳基時，則L3 不為-C(O)-NH-。
在式(VII)之某些實施例中，B4為-CH2 -芳基。在某些實施例中，B4為-CH2 -雜芳基。在某些實施例中，B4選自由以下組成之群：
Figure 02_image089
。
如上文所描述，式(I-A)或(I)為
Figure 02_image091
且式(II-A)或(II)為
Figure 02_image093
。在某些實施例中，該化合物為式(I-A)或(I)。在某些實施例中，該化合物為式(II-A)或(II)。
在某些實施例中，式(I-A)或(I)具有以下立體化學：
Figure 02_image095
。在某些實施例中，式(I-A)或(I)具有以下立體化學：
Figure 02_image097
。在某些實施例中，式(I-A)或(I)具有以下立體化學：
Figure 02_image099
。在某些實施例中，式(I-A)或(I)具有以下立體化學：
Figure 02_image101
。
在某些實施例中，
Figure 02_image103
為
Figure 02_image105
。在某些實施例中，
Figure 02_image107
為
Figure 02_image109
。在某些實施例中，
Figure 02_image111
為
Figure 02_image113
。
在某些實施例中，X為N或NH。在某些實施例中，X為C、CH或CH2 。
如上文所描述，R1 為H、C1 -6 烷基、環烷基、雜環基、-C(O)R1a 、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基或雜芳基；其中R1a 為C1 -6 烷基；且其中-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基及雜芳基視情況經C1 -6 烷基或鹵基取代。
在某些實施例中，R1 為H。在某些實施例中，R1 為C1 -6 烷基。在某些實施例中，R1 為環烷基。在某些實施例中，R1 為雜環基。在某些實施例中，R1 為-C(O)R1a 。在某些實施例中，R1 為-C(O)R1a ，其中R1a 為C1 -6 烷基。在某些實施例中，R1 為-CH2 -芳基。在某些實施例中，R1 為-CH2 -雜芳基。在某些實施例中，R1 為芳基。在某些實施例中，R1 為雜芳基。
如上文所描述，A為烷基、環烷基、雜環基、稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基或雜芳基；其中該芳基或雜芳基視情況經芳基、雜芳基、-YA -芳基或-YA -雜芳基取代；其中YA 為-O-、-C(O)-、-N(RA1 )-、-S(O)-或-S(O)2 -；其中RA1 為H或C1 -6 烷基；其中該稠合雙環芳基、該稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、各芳基及各雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-CN、-N(RA )2 、-OH及-O-烷基；其中各RA 獨立地為H或C1 -6 烷基。
在某些實施例中，A為烷基。在某些實施例中，A為環烷基。在某些實施例中，A為雜環基。在某些實施例中，A為稠合雙環芳基。在某些實施例中，A為稠合雙環雜芳基。在某些實施例中，A為-CH2 -芳基。在某些實施例中，A為-CH2 -雜芳基。在某些實施例中，A為芳基。在某些實施例中，芳基經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基。在某些實施例中，A為5至6員雜芳基。在某些實施例中，雜芳基經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基。
在某些實施例中，A為芳基。在某些實施例中，芳基未經取代。在某些實施例中，A環之芳基視情況經芳基、雜芳基、-YA -芳基或-YA -雜芳基取代，其中YA 為-O-、-C(O)-、-N(RA1 )-、-S(O)-或-S(O)2 -。在某些實施例中，芳基經芳基取代。在某些實施例中，芳基經雜芳基取代。在某些實施例中，芳基經-YA -芳基取代。在某些實施例中，芳基經-YA -雜芳基取代。在某些實施例中，YA 為-O-。在某些實施例中，YA 為-C(O)-。在某些實施例中，YA 為-N(RA1 )-。在某些實施例中，YA 為-S(O)-。在某些實施例中，YA 為-S(O)2 -。
在某些實施例中，A為雜芳基。在某些實施例中，雜芳基未經取代。在某些實施例中，A環之雜芳基視情況經芳基、雜芳基、-YA -芳基或-YA -雜芳基取代，其中YA 為-O-、-C(O)-、-N(RA1 )-、-S(O)-或-S(O)2 -。在某些實施例中，雜芳基經芳基取代。在某些實施例中，雜芳基經雜芳基取代。在某些實施例中，雜芳基經-YA -芳基取代。在某些實施例中，雜芳基經-YA -雜芳基取代。在某些實施例中，YA 為-O-。在某些實施例中，YA 為-C(O)-。在某些實施例中，YA 為-N(RA1 )-。在某些實施例中，YA 為-S(O)-。在某些實施例中，YA 為-S(O)2 -。
在某些實施例中，A為單環芳基或單環雜芳基；其中單環芳基或單環雜芳基經芳基或雜芳基取代。舉例而言，在某些實施例中，A為經芳基取代之單環芳基。舉例而言，在某些實施例中，A為經雜芳基取代之單環芳基。舉例而言，在某些實施例中，A為經芳基取代之單環雜芳基。舉例而言，在某些實施例中，A為經雜芳基取代之單環雜芳基。在某些實施例中，單環芳基、單環雜芳基、芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基。
在某些實施例中，A為稠合雙環芳基。稠合雙環芳基係指具有具備至少一個烴芳環之兩個稠環的多環基團，其中至少一個烴芳環之所有環原子皆為碳。在某些實施例中，稠合雙環芳基包含兩個芳環。
在某些實施例中，A為稠合雙環雜芳基。稠合雙環雜芳基係指具有包含至少一個芳環之兩個稠環的多環基團，其中芳環包含至少一個獨立地選自由N、O及S組成之群之環雜原子。在某些實施例中，稠合雙環雜芳基包含兩個芳環。
如上文針對式(III)所描述，A為芳基或5至6員雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基。
在某些實施例中，A為芳基。在某些實施例中，A為苯基。在某些實施例中，A為5至6員雜芳基。在某些實施例中，A為5員雜芳基。在某些實施例中，A為含有S之5員雜芳基。在某些實施例中，A為6員雜芳基。
如上文針對A所描述，稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、各芳基及各雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-CN、-N(RA )2 、-OH及-O-烷基；其中各RA 獨立地為H或C1 -6 烷基。
如上文針對A所描述，稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、各芳基及各雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、鹵烷基、-CN、-N(RA )2 、-OH及-O-烷基；其中各RA 獨立地為H或C1 -6 烷基。
如上文針對式(I)所描述，L1 為-C(O)-NRL1 -、-O-C(S)-NRL1 -、-O-C(O)-NRL1 -、-NRL1 -C(O)-、-NRL1 -C(O)-O-、-NH-C(O)-NH-、-NRL1 -C(S)-NRL1 -、-NRL1 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL1 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL1 -、-NRL1 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -、-O-、-NH-、-C(O)-氮雜環丁烷基、-CH2 -NRL1 -C(O)-或-C(O)-NRL1 -CH2 -；其中各RL1 獨立地為H或C1 -6 烷基。如上文針對式(I-A)所描述，L1 為-C(O)-NRL1 -、-O-C(S)-NRL1 -、-O-C(O)-NRL1 -、-NRL1 -C(O)-、-NRL1 -C(O)-O-、-NH-C(O)-NH-、-NRL1 -C(S)-NRL1 -、-NRL1 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL1 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL1 -、-NRL1 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -、-O-、-NH-、-C(O)-氮雜環丁烷基、-CH2 -NRL1 -C(O)-、-C(O)-NRL1 -CH2 -或-C(O)-；其中各RL1 獨立地為H或C1 -6 烷基。
在某些實施例中，L1 為-C(O)-NRL1 -。在某些實施例中，L1 為-O-C(S)-NRL1 -。在某些實施例中，L1 為-O-C(O)-NRL1 -。在某些實施例中，L1 為-NRL1 -C(O)-。在某些實施例中，L1 為-NRL1 -C(O)-O-。在某些實施例中，L1 為-NRL1 -C(O)-NRL1 -。在某些實施例中，L1 為-NRL1 -C(S)-NRL1 -。在某些實施例中，L1 為-NRL1 -S(O)2 -。在某些實施例中，L1 為-S(O)2 -NRL1 -。在某些實施例中，L1 為-CH2 -CH2 -。在某些實施例中，L1 為-CH2 -NRL1 -。在某些實施例中，L1 為-NRL1 -CH2 -。在某些實施例中，L1 為-CH2 -O-。在某些實施例中，L1 為-O-CH2 -。在某些實施例中，L1 為-O-。在某些實施例中，L1 為-NH-。在某些實施例中，L1 為-C(O)-氮雜環丁烷基。在某些實施例中，L1 為-CH2 -NRL1 -C(O)-。在某些實施例中，L1 為-C(O)-NRL1 -CH2 -。在某些實施例中，L1 為-C(O)-。
在某些實施例中，L1 為-C(O)-NH-。在某些實施例中，L1 為-O-C(S)-NH-。在某些實施例中，L1 為-O-C(O)-NH-。在某些實施例中，L1 為-NH-C(O)-。在某些實施例中，L1 為-NH-C(O)-O-。在某些實施例中，L1 為-NH-C(O)-NH-。在某些實施例中，L1 為-NH-C(S)-NH-。在某些實施例中，L1 為-NH-S(O)2 -。在某些實施例中，L1 為-S(O)2 -NH-。在某些實施例中，L1 為-CH2 -CH2 -。在某些實施例中，L1 為-CH2 -NH-。在某些實施例中，L1 為-NH-CH2 -。在某些實施例中，L1 為-CH2 -O-。在某些實施例中，L1 為-O-CH2 -。在某些實施例中，L1 為-O-。在某些實施例中，L1 為-NH-。在某些實施例中，L1 為-C(O)-氮雜環丁烷基。在某些實施例中，L1 為-CH2 -NH-C(O)-。在某些實施例中，L1 為-C(O)-NH-CH2 -。
如上文針對式(II)所描述，L2 為-C(O)-NRL2 -、-S(O)2 -NRL2 -、-CH2 -CH2 -、-C(S)-NRL2 -、-C(O)-或-S(O)2 -；其中各RL2 獨立地為H或C1 -6 烷基。
在某些實施例中，L2 為-C(O)-NRL2 -。在某些實施例中，L2 為-S(O)2 -NRL2 -。在某些實施例中，L2 為-CH2 -CH2 。在某些實施例中，L2 為-C(S)-NRL2 -。在某些實施例中，L2 為-C(O)-。在某些實施例中，L2 為-S(O)2 -。
在某些實施例中，L2 為-C(O)-NH-。在某些實施例中，L2 為-S(O)2 -NH-。在某些實施例中，L2 為-CH2 -CH2 。在某些實施例中，L2 為-C(S)-NH-。在某些實施例中，L2 為-C(O)-。在某些實施例中，L2 為-S(O)2 -。
如上文針對式(III)-(VII)所描述，L3 為-C(O)-NRL3 -、-O-C(S)-NRL3 -、-O-C(O)-NRL3 -、-NRL3 -C(O)-、-NRL3 -C(S)-NRL3 -、-NRL3 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL3 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL3 -、-NRL3 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -或-O-；其中各RL3 獨立地為氫或C1 -6 烷基。
在某些實施例中，L3 為-C(O)-NRL3 -。在某些實施例中，L3 為-O-C(S)-NRL3 -。在某些實施例中，L3 為-O-C(O)-NRL3 -。在某些實施例中，L3 為-NRL3 -C(O)-。在某些實施例中，L3 為-NRL3 -C(S)-NRL3 -。在某些實施例中，L3 為-NRL3 -S(O)2 -。在某些實施例中，L3 為-S(O)2 -NRL3 -。在某些實施例中，L3 為-CH2 -CH2 -。在某些實施例中，L3 為-CH2 -NRL3 -。在某些實施例中，L3 為- NRL3 -CH2 -。在某些實施例中，L3 為-CH2 -O-。在某些實施例中，L3 為-O-CH2 -。在某些實施例中，L3 為-O-。
在某些實施例中，L3 為-C(O)-NH-。在某些實施例中，L3 為-O-C(S)-NH-。在某些實施例中，L3 為-O-C(O)-NH-。在某些實施例中，L3 為-NH-C(O)-。在某些實施例中，L3 為-NH-C(S)-NH-。在某些實施例中，L3 為-NH-S(O)2 -。在某些實施例中，L3 為-S(O)2 -NH-。在某些實施例中，L3 為-CH2 -CH2 -。在某些實施例中，L3 為-CH2 -NH-。在某些實施例中，L3 為- NH-CH2 -。在某些實施例中，L3 為-CH2 -O-。在某些實施例中，L3 為-O-CH2 -。在某些實施例中，L3 為-O-。
如上文所描述，B為稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基、雜芳基、環烷基或-CH2 -雜環基；其中該芳基或雜芳基視情況經芳基、雜芳基、-YB -芳基或-YB -雜芳基取代；其中YB 為-O-、-C(O)-、-N(RB1 )-、-S(O)-或-S(O)2 -；其中RB1 為H或C1 -6 烷基；其中該稠合雙環芳基、該稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、各芳基、各雜芳基、環烷基及-CH2 -雜環基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-CN、-N(RB2 )2 、-OH及-O-烷基；其中各RB2 獨立地為H或C1 -6 烷基。如上文針對式(I-A)所描述，B為稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基、雜芳基、環烷基、-CH2 -雜環基或雜環基，其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環基視情況經芳基、雜芳基、-YB -芳基、-YB -雜芳基、-YB -雜環基或環烷基取代；其中YB 為-O-、-CH2 -、-C(O)-、-N(RB1 )-、-S(O)-或-S(O)2 -；其中RB1 為H或C1 -6 烷基；其中該稠合雙環芳基、該稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基, -CH2 -雜芳基、各芳基、各雜芳基、各環烷基、-CH2 -雜環基及各雜環基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、鹵烷基、-CN、-N(RB2 )2 、-OH、-O-烷基及側氧基；其中各RB2 獨立地為H或C1 -6 烷基。
如上文針對式(III)所描述，B為稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經芳基或雜芳基取代；其中該稠合雙環芳基、該稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、各芳基及各雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基。
在某些實施例中，B為稠合雙環芳基。在某些實施例中，B為稠合雙環雜芳基。在某些實施例中，B為-CH2 -芳基。在某些實施例中，B為-CH2 -雜芳基。在某些實施例中，B為芳基。在某些實施例中，B為雜芳基。在某些實施例中，B為環烷基。在某些實施例中，B為-CH2 -雜環基。
在某些實施例中，B為稠合雙環芳基。稠合雙環芳基係指具有具備至少一個烴芳環之兩個稠環的多環基團，其中至少一個烴芳環之所有環原子皆為碳。在某些實施例中，稠合雙環芳基包含兩個芳環。在某些實施例中，稠合雙環芳基包含芳環及非芳環。
在某些實施例中，B為稠合雙環雜芳基。稠合雙環雜芳基係指具有包含至少一個芳環之兩個稠環的多環基團，其中芳環包含至少一個獨立地選自由N、O及S組成之群之環雜原子。在某些實施例中，稠合雙環雜芳基包含兩個芳環。
在某些實施例中，B為芳基。在某些實施例中，B環之芳基視情況經芳基、雜芳基、-YB -芳基或-YB -雜芳基取代，其中YB 為-O-、-C(O)-、-N(RB1 )-、-S(O)-或-S(O)2 -。在某些實施例中，芳基未經取代。在某些實施例中，芳基經芳基取代。在某些實施例中，芳基經雜芳基取代。在某些實施例中，芳基經-YB -芳基取代。在某些實施例中，芳基經-YB -雜芳基取代。在某些實施例中，芳基經-YB -雜環基取代。在某些實施例中，芳基經環烷基取代。在某些實施例中，YB 為-O-。在某些實施例中，YB 為-C(O)-。在某些實施例中，YB 為-N(RB1 )-。在某些實施例中，YB 為-S(O)-。在某些實施例中，YB 為-S(O)2 -。在某些實施例中，YB 為-CH2 -。
在某些實施例中，B為雜芳基。在某些實施例中，B環之雜芳基視情況經芳基、雜芳基、-YB -芳基或-YB -雜芳基取代，YB 為-O-、-C(O)-、-N(RB1 )-、-S(O)-或-S(O)2 -。在某些實施例中，雜芳基未經取代。在某些實施例中，雜芳基經芳基取代。在某些實施例中，雜芳基經雜芳基取代。在某些實施例中，雜芳基經-YB -芳基取代。在某些實施例中，雜芳基經-YB -雜芳基取代。在某些實施例中，雜芳基經-YB -雜環基取代。在某些實施例中，雜芳基經環烷基取代。在某些實施例中，YB 為-O-。在某些實施例中，YB 為-C(O)-。在某些實施例中，YB 為-N(RB1 )-。在某些實施例中，YB 為-S(O)-。在某些實施例中，YB 為-S(O)2 -。在某些實施例中，YB 為-CH2 -。
在某些實施例中，B為單環芳基或單環雜芳基；其中單環芳基或單環雜芳基經芳基或雜芳基取代。舉例而言，在某些實施例中，B為經芳基取代之單環芳基。舉例而言，在某些實施例中，B為經雜芳基取代之單環芳基。舉例而言，在某些實施例中，B為經芳基取代之單環雜芳基。舉例而言，在某些實施例中，B為經雜芳基取代之單環雜芳基。在某些實施例中，單環芳基、單環雜芳基、芳基或雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基。
在某些實施例中，B為環狀環基。在某些實施例中，B環之環狀環基視情況經芳基、雜芳基、-YB -芳基或-YB -雜芳基取代，YB 為-O-、-C(O)-、-N(RB1 )-、-S(O)-或-S(O)2 -。在某些實施例中，環狀環基未經取代。在某些實施例中，環狀環基經芳基取代。在某些實施例中，環狀環基經雜芳基取代。在某些實施例中，環狀環基經-YB -芳基取代。在某些實施例中，環狀環基經-YB -雜芳基取代。在某些實施例中，環烷基經-YB -雜環基取代。在某些實施例中，環烷基經環烷基取代。在某些實施例中，YB 為-O-。在某些實施例中，YB 為-C(O)-。在某些實施例中，YB 為-N(RB1 )-。在某些實施例中，YB 為-S(O)-。在某些實施例中，YB 為-S(O)2 -。在某些實施例中，YB 為-CH2 -。
在某些實施例中，B為雜環基。在某些實施例中，B環之雜環基視情況經芳基、雜芳基、-YB -芳基或-YB -雜芳基取代，YB 為-O-、-C(O)-、-N(RB1 )-、-S(O)-或-S(O)2 -。在某些實施例中，雜環基未經取代。在某些實施例中，雜環基經芳基取代。在某些實施例中，雜環基經雜芳基取代。在某些實施例中，雜環基經-YB -芳基取代。在某些實施例中，雜環基經-YB -雜芳基取代。在某些實施例中，雜環基經-YB -雜環基取代。在某些實施例中，雜環基經環烷基取代。在某些實施例中，YB 為-O-。在某些實施例中，YB 為-C(O)-。在某些實施例中，YB 為-N(RB1 )-。在某些實施例中，YB 為-S(O)-。在某些實施例中，YB 為-S(O)2 -。在某些實施例中，YB 為-CH2 -。
如上文針對B所描述，稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、各芳基、各雜芳基、環烷基及-CH2 -雜環基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-CN、-N(RB2 )2 、-OH及-O-烷基；其中各RB2 獨立地為H或C1 -6 烷基。
如上文針對B所描述，稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、各芳基、各雜芳基、各環烷基、-CH2 -雜環基及各雜環基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、鹵烷基、-CN、-N(RB2 )2 、-OH、-O-烷基及側氧基；其中各RB2 獨立地為H或C1 -6 烷基。
在某些實施例中，B選自由以下組成之群：
Figure 02_image115
Figure 02_image117
Figure 02_image119
。
在某些實施例中，B選自由以下組成之群：
Figure 02_image121
Figure 02_image123
。
在某些實施例中，B選自由以下組成之群：
Figure 02_image125
Figure 02_image127
.
Figure 02_image129
。
在某些實施例中，B為
Figure 02_image131
。在某些實施例中，B為
Figure 02_image133
。在某些實施例中，B為
Figure 02_image135
。在某些實施例中，B為
Figure 02_image137
。
在某些實施例中，B為
Figure 02_image139
。在某些實施例中，B為
Figure 02_image141
。在某些實施例中，B為
Figure 02_image143
。在某些實施例中，B為
Figure 02_image145
。在某些實施例中，B為
Figure 02_image147
。在某些實施例中，B為
Figure 02_image149
。在某些實施例中，B為
Figure 02_image151
。在某些實施例中，B為
Figure 02_image153
。在某些實施例中，B為
Figure 02_image155
。在某些實施例中，B為
Figure 02_image157
。在某些實施例中，B為
Figure 02_image159
。在上文，B視情況經取代。
在一些實施例中，本發明提供具有以下特點中之一個、兩個或三個之式(I-A)、(II-A)、(I)或(II)化合物： a) A為芳基； b) B為稠合雙環芳基； c) L1 為-C(O)-NRL1 -、-O-C(S)-NRL1 -、-O-C(O)-NRL1 -或-NRL1 -C(S)-NRL1 -。
在一些實施例中，本發明提供具有以下特點中之一個、兩個或三個之式(I-A)、(II-A)、(I)或(II)化合物： a) A為芳基； b) B為稠合雙環雜芳基； c) L1 為-C(O)-NRL1 -、-O-C(S)-NRL1 -、-O-C(O)-NRL1 -或-NRL1 -C(S)-NRL1 -。
在一些實施例中，本發明提供具有以下特點中之一個、兩個或三個之式(I-A)、(II-A)、(I)或(II)化合物： a) A為芳基； b) B為經芳基或雜芳基取代之芳基； c) L1 為-C(O)-NRL1 -、-O-C(S)-NRL1 -、-O-C(O)-NRL1 -或-NRL1 -C(S)-NRL1 -。
在一些實施例中，本發明提供具有以下特點中之一個、兩個或三個之式(I-A)、(II-A)、(I)或(II)化合物： a) A為芳基； b) B為經芳基或雜芳基取代之雜芳基； c) L1 為-C(O)-NRL1 -、-O-C(S)-NRL1 -、-O-C(O)-NRL1 -或-NRL1 -C(S)-NRL1 -。
在一些實施例中，本發明提供具有以下特點中之一個、兩個或三個之式(III)化合物： a) A為芳基； b) B為稠合雙環芳基； c) L3 為-C(O)-NRL3 -、-O-C(S)-NRL3 -、-O-C(O)-NRL3 -或-NRL3 -C(S)-NRL3 -。
在一些實施例中，本發明提供具有以下特點中之一個、兩個或三個之式(III)化合物： a) A為芳基； b) B為稠合雙環雜芳基； c) L3 為-C(O)-NRL3 -、-O-C(S)-NRL3 -、-O-C(O)-NRL3 -或-NRL3 -C(S)-NRL3 -。
在一些實施例中，本發明提供具有以下特點中之一個、兩個或三個之式(III)化合物： a) A為芳基； b) B為經芳基或雜芳基取代之芳基； c) L3 為-C(O)-NRL3 -、-O-C(S)-NRL3 -、-O-C(O)-NRL3 -或-NRL3 -C(S)-NRL3 -。
在一些實施例中，本發明提供具有以下特點中之一個、兩個或三個之式(III)化合物： a) A為芳基； b) B為經芳基或雜芳基取代之雜芳基； c) L3 為-C(O)-NRL3 -、-O-C(S)-NRL3 -、-O-C(O)-NRL3 -或-NRL3 -C(S)-NRL3 -。
在一些實施例中，式(I-A)或(I)化合物為選自以下之化合物：
化合物編號 結構
I-1
Figure 02_image161
N -(異喹啉-5-基)-4-苯基-2,5-二氫-1H -吡咯-3-甲醯胺
I-2
Figure 02_image163
(±)- 反式 O -(4-苯基吡咯啶-3-基)異喹啉-5-基硫代胺基甲酸酯
I-3
Figure 02_image165
(±)- 順式 O -(4-苯基吡咯啶-3-基)異喹啉-5-基硫代胺基甲酸酯
I-4
Figure 02_image167
(±)- 反式 異喹啉-5-基胺基甲酸-4-苯基吡咯啶-3-基酯
I-5
Figure 02_image169
(±)- 反式 3-{2-[(4-苯基吡咯啶-3-基)氧基]-1,3-噻唑-4-基}吡啶
I-6
Figure 02_image171
(±)- 反式 1-異喹啉-5-基-3-(1-苄基-4-苯基吡咯啶-3-基)硫脲
I-7
Figure 02_image173
(±)- 反式 1-異喹啉-5-基-3-(4-苯基吡咯啶-3-基)硫脲
I-8
Figure 02_image175
(±)- 反式 N -(4-苯基吡咯啶-3-基)異喹啉-5-磺醯胺
I-9
Figure 02_image177
(±)- 反式 N -(4-苯基吡咯啶-3-基)異喹啉-5-甲醯胺
I-10
Figure 02_image179
(±)- 反式 N -[4-苯基吡咯啶-3-基][1,3]噻唑并[4,5-c ]吡啶-2-胺鹽酸鹽
I-11
Figure 02_image181
(±)- 反式 4-苯基-N -[3-(吡啶-3-基)苯基]吡咯啶-3-甲醯胺
I-12
Figure 02_image183
(±)- 反式 N -(異喹啉-1-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-13
Figure 02_image185
(±)- 反式 N -(聯苯-3-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺
I-14
Figure 02_image187
(±)- 反式 N -(異喹啉-3-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-15
Figure 02_image189
(±)- 反式 N -(3-甲基異喹啉-5-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-16
Figure 02_image191
(±)- 反式 N -(萘-1-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
I-17
Figure 02_image193
(±)- 反式 4-苯基-N -(喹啉-5-基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-18
Figure 02_image195
(±)- 反式 4-苯基-N -(喹啉-8-基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-19
Figure 02_image197
(±)- 反式 4-苯基-N -(吡啶-3-基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-20
Figure 02_image199
(±)- 反式 4-苯基-N -[5-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡咯啶-3-甲醯胺
I-21
Figure 02_image201
(±)- 反式 N -(異喹啉-5-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-22
Figure 02_image203
(±)- 反式 N -(聯苯-3-基)-4-(噻吩-2-基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
I-23
Figure 02_image205
(±)- 反式 N -(聯苯-3-基)-4-(4-氟苯基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
I-24
Figure 02_image207
(±)- 反式 N -(聯苯-4-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
I-25
Figure 02_image209
(±)- 反式 4-苯基-N -[4-(吡啶-3-基)苯基]吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-26
Figure 02_image211
(±)- 反式 N -[3-(6-氟吡啶-3-基)苯基]-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺
I-27
Figure 02_image213
(±)- 反式 N -(聯苯-3-基)-4-(3-氟苯基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
I-28
Figure 02_image215
(±)- 反式 N -(聯苯-3-基)-4-(2-氟苯基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
I-29
Figure 02_image217
(3R ,4S )-N -(異喹啉-5-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺
I-30
Figure 02_image219
(3R ,4S )-N -(1-甲基異喹啉-5-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-31
Figure 02_image221
(3R ,4S )-4-苯基-N -(吡啶-4-基甲基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-32
Figure 02_image223
(3R ,4S )-4-苯基-N -(噻吩并[2,3-c ]吡啶-3-基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-33
Figure 02_image225
(3R ,4S )-N -苄基-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
I-34
Figure 02_image227
(3R ,4S )-N ,4-二苯基吡咯啶-3-甲醯胺
I-35
Figure 02_image229
(3R ,4S )-N -[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-36
Figure 02_image231
(3R ,4S )-N -[(1,4- 反式 )-4-羥基環己基]-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
I-37
Figure 02_image233
(3R ,4S )-N -(聯苯-3-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
I-38
Figure 02_image235
(3R ,4S )-N -(異喹啉-3-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-39
Figure 02_image237
(3R ,4S )-4-苯基-N -[4-(吡啶-3-基)苯基]吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-40
Figure 02_image239
(3S ,4R )-N -(異喹啉-5-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-41
Figure 02_image241
(3S ,4R )-4-苯基-N -[4-(吡啶-3-基)苯基]吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-42
Figure 02_image243
(3S ,4R )-N -(聯苯-3-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
I-43
Figure 02_image245
(3S ,4R )-N -(異喹啉-3-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-44
Figure 02_image247
(3R ,4R )-N -(異喹啉-5-基)-4-(噻吩-2-基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-45
Figure 02_image249
(±)- 反式 N -(聯苯-3-基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
I-46
Figure 02_image251
(±)- 反式 1-甲基-4-苯基-N -[3-(吡啶-3-基)苯基]吡咯啶-3-甲醯胺
I-47
Figure 02_image253
(±)- 反式 N -甲基-4-苯基-N -[3-(吡啶-3-基)苯基]吡咯啶-3-甲醯胺
I-48
Figure 02_image255
(±)- 反式 (4-苯基吡咯啶-3-基)[3-(吡啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮二鹽酸鹽
I-49
Figure 02_image257
(±)- 反式 (4-苯基吡咯啶-3-基)[3-(吡啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮二鹽酸鹽
I-50
Figure 02_image259
(±)- 反式 N -[3-(吡啶-3-基)苯基]-4-(四氫-2H -哌喃-4-基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-51
Figure 02_image261
4-苯基-N -[3-(吡啶-3-基)苯基]-1H -吡咯-3-甲醯胺
I-52
Figure 02_image263
(±)- 反式 N -(3-苯氧基苯基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-53
Figure 02_image265
(±)- 反式 4-苯基-N -[3-(嘧啶-5-基)苯基]吡咯啶-3-甲醯胺三鹽酸鹽
I-54
Figure 02_image267
(±)- 反式 4-苯基-N -[3-(吡啶-3-基)苯基]-1-(四氫-2H -哌喃-4-基)吡咯啶-3-甲醯胺
I-55
Figure 02_image269
(±)- 反式 1-乙醯基-4-苯基-N -[3-(吡啶-3-基)苯基]吡咯啶-3-甲醯胺
I-56
Figure 02_image271
(3S ,4S )-N -(異喹啉-5-基)-4-(噻吩-2-基)吡咯啶-3-甲醯胺
I-57
Figure 02_image273
(3R ,4S )-N -(異喹啉-5-基)-N -甲基-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-58
Figure 02_image275
(3R ,4R )-N -(異喹啉-5-基)-4-(1,3-噻唑-2-基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-59
Figure 02_image277
(3S,4S )-N -(異喹啉-5-基)-4-(1,3-噻唑-2-基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
及其醫藥學上可接受之鹽及互變異構體。
在一些實施例中，式(I-A)或(I)化合物為選自以下之化合物：
Figure 02_image279
Figure 02_image281
Figure 02_image283
及其醫藥學上可接受之鹽及互變異構體。
在一些實施例中，式(II-A)或(II)化合物為選自以下之化合物：
Figure 02_image285
及其醫藥學上可接受之鹽及互變異構體。
在一些實施例中，式(I-A)或(I)化合物為選自以下之化合物：
Figure 02_image287
Figure 02_image289
Figure 02_image291
Figure 02_image293
及其醫藥學上可接受之鹽及互變異構體。
在一些實施例中，式(I-A)或(I)化合物為選自以下之化合物：
Figure 02_image295
Figure 02_image297
及其醫藥學上可接受之鹽及互變異構體。
在一些實施例中，式(II-A)或(II)化合物為選自以下之化合物：
Figure 02_image299
Figure 02_image301
及其醫藥學上可接受之鹽及互變異構體。
應理解，該等參考化合物不僅意欲涵蓋以上通式，且亦意欲涵蓋下文中所論述之實施例中之每一個等。亦應理解，除非相反陳述，否則該等參考化合物亦涵蓋式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物之異構體、異構體混合物、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前驅藥。用於製備化合物之方法
本發明化合物(例如式(I)化合物)可以熟習有機合成技術者所熟知之多種方式製備。舉例而言，本發明化合物可使用下文所描述之方法以及合成有機化學技術中已知之合成方法或如熟習此項技術者所瞭解之其變化形式合成。較佳方法包括但不限於下文所描述之彼等方法。本文所描述之反應之最終產物可藉由習知技術，例如藉由萃取、結晶、蒸餾、層析等來分離。
本發明化合物可藉由遵循通用流程1-3中概述之步驟來合成。起始材料係市售的或藉由所報導文獻中之已知程序或如所說明來製造。可用於化合物製備步驟中之適用步驟將為技術人員已知。下文給出作為非限制性實例之關於可如何製備化合物之方法。 通用流程1.用於製備外消旋物化合物之通用方法
Figure 02_image303
通用流程2.用於製備具有3R,4S絕對組態之化合物之通用方法
Figure 02_image305
通用流程3.用於製備具有3S,4R絕對組態之化合物之通用方法
Figure 02_image307
對映異構體、非對映異構體、由上文所描述之過程產生之順式/反式異構體之混合物可視分離性質而藉由手性鹽技術、使用正相、逆相或手性管柱進行之層析來分離成其單一組分。
應理解，在上文所顯示之描述及式中，各種基團A環、B環、X、R1 、L1 、L2 以及其他變型係如上文所定義，除非另有指示。此外，出於合成目的，通用流程1-3 之化合物與所選基團僅為代表性的以說明所揭示之化合物之通用合成方法。醫藥組合物
式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物可以適用於預期投與之任何形式提供，該形式特別地包括式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前驅藥。
醫藥學上可接受之鹽係指式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物之鹽，其經視為對臨床及/或獸醫學用途而言為可接受的。典型醫藥學上可接受之鹽包括藉由使式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物與無機酸或有機酸、或有機鹼或無機鹼反應來製備之彼等鹽。該等鹽分別稱為酸加成鹽及鹼加成鹽。將認識到，形成任何鹽之一部分之特定相對離子不具有關鍵性質，只要該鹽整體為醫藥學上可接受的且相對離子不對鹽整體貢獻不合需要之品質即可。此等鹽可藉由技術人員已知之方法製備。醫藥學上可接受之鹽為例如描述且論述於以下中之醫藥學上可接受之鹽：Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版，Alfonso R. Gennaro (編), Mack Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985及最新版本，及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology。
醫藥學上可接受之加成鹽之實例包括由以下形成之酸加成鹽：無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、氫碘酸、偏磷酸或磷酸；及有機酸，例如丁二酸、順丁烯二酸、乙酸、反丁烯二酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、三氟乙酸、蘋果酸、乳酸、甲酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、樟腦硫酸、羥乙磺酸、黏液酸、龍膽酸、異菸酸、葡萄糖二酸、葡糖醛酸、糠酸、麩胺酸、抗壞血酸、鄰胺基苯甲酸、柳酸、苯乙酸、苦杏仁酸、撲酸(embonic/pamoic)、乙磺酸、泛酸、硬脂酸、亞磺酸、海藻酸及半乳糖醛酸；及芳基磺酸，例如苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸；及由鹼金屬及鹼土金屬及有機鹼(諸如N,N-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基還原葡糖胺)、離胺酸及普魯卡因(procaine))形成之鹼加成鹽；以及內部形成之鹽。應理解，如本文所定義，對醫藥學上可接受之鹽之所有提及皆包括同一鹽之溶劑加成形式(溶劑合物)或晶體形式(多晶型物)。
式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與諸如水、乙醇及其類似物之醫藥學上可接受之溶劑一起以可溶或不可溶形式提供。可溶形式亦可包括水合形式，諸如單水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物及其類似水合物。
式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以前驅藥形式提供。本文所使用之術語「前驅藥」意欲意謂在暴露於某些生理條件後將釋放式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、隨後將能夠展現所需生物作用的化合物。典型實例為胺之不穩定胺基甲酸鹽。
由於已知前驅藥增強藥品之許多合乎需要之品質(例如溶解性、生物可用性、製造等)，故本發明化合物可以前驅藥形式遞送。因此，本發明意欲涵蓋本發明所主張之化合物之前驅藥、其遞送方法及含有其之組合物。「前驅藥」意欲包括當向個體投與該前驅藥時活體內釋放本發明之活性親本藥物的任何共價鍵結載劑。本發明中之前驅藥可藉由改質化合物中存在之官能基以使得改質在常規操縱中或活體內裂解成母化合物來製備。前驅藥包括本發明化合物，其中羥基、胺基、硫氫基、羧基或羰基鍵結至可分別活體內裂解以形成自由羥基、自由胺基、自由硫氫基、自由羧基或自由羰基的任何基團。
前驅藥之實例包括但不限於本發明化合物中之羥基官能基之酯(例如乙酸酯、二烷基胺基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯及苯甲酸酯衍生物)及胺基甲酸酯(例如N,N-二甲基胺基羰基)；羧基官能基之酯(例如C1-6 烷基酯，例如甲酯、乙酯、2-丙酯、苯酯、2-胺基乙酯、(N-𠰌啉基)乙醇酯等)；胺基官能基之N-醯基衍生物(例如N-乙醯基)、N-曼尼希鹼(N-Mannich base)、希夫鹼(Schiff base)及烯胺酮；酮及醛官能基之肟、縮醛、縮酮及烯醇酯；及其類似物。參見Bundegaard, H.,Design of Prodrugs , p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)。
該等化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前驅藥係經口、經鼻、經皮、經肺、吸入、經頰、舌下、腹膜內、皮下、肌內、靜脈內、經直腸、胸膜內、鞘內及非經腸投與。在一個實施例中，該化合物係經口投與。熟習此項技術者將認識到特定投與途徑之優勢。
利用該等化合物之給藥方案係根據各種因素來選擇，該等因素包括患者之類型、物種、年齡、體重、性別及醫學病況；待治療病況之嚴重程度；投與途徑；患者之腎及肝功能；及所採用之特定化合物或其鹽。熟習此項技術之一般醫師或獸醫可容易地確定及規定用於預防、對抗或遏制病況惡化所需之藥物的有效量。
用於調配及投與本發明之所揭示化合物之技術可見於Remington: the Science and Practice of Pharmacy , 第19版, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)中。在一實施例中，本文所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑係用於醫藥製劑中。合適之醫藥學上可接受之載劑包括惰性固體填充劑或稀釋劑及無菌水溶液或有機溶液。該等化合物將以足以提供介於本文所描述範圍內之所需劑量之量存在於該等醫藥組合物中。
在本發明之一個態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含作為活性成分之至少一種如本文所定義之式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑及/或載劑。式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可單獨或與醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑組合以單次或多次劑量投與。合適之醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液及各種有機溶劑。
「醫藥組合物」為呈適用於向個體投與之形式之含有本發明化合物的調配物。醫藥組合物可根據習知技術，諸如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版，2000, Lippincott Williams & Wilkins中所揭示之技術用醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑以及任何其他已知佐劑及賦形劑來調配。
如本文所使用之片語「醫藥學上可接受之」係指在合理醫學判斷範疇內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理效益/風險比相稱之彼等化合物、材料、組合物、載劑及/或劑型。
「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂可用於製備大體上安全、無毒且生物學上及其他方面均合乎需要之醫藥組合物的賦形劑，且包括對於獸醫學用途以及人類醫藥用途而言可接受之賦形劑。如說明書及申請專利範圍中所使用之「醫藥學上可接受之賦形劑」包括一種該賦形劑及超過一種該賦形劑兩者。
藉由組合如本文所定義之式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑所形成之醫藥組合物可容易地以諸如錠劑、散劑、口含錠、糖漿、栓劑、可注射溶液及其類似劑型之各種劑型投與。在散劑中，載劑為與細粉狀活性組分混合之諸如滑石或澱粉之細粉狀固體。在錠劑中，活性組分與具有必需黏合特性之載劑以合適比例混合且以所需形狀及尺寸壓實。
醫藥組合物可經特定地製備以藉由諸如經口及非經腸(包括皮下、肌內、鞘內、靜脈內及皮內)途徑之任何合適途徑投與。應瞭解，較佳途徑將視待治療之個體之一般病況及年齡、待治療之病況之性質及所選活性成分而定。
用於經口投與之醫藥組合物包括諸如膠囊、錠劑、糖衣藥丸、丸劑、口含錠、散劑及顆粒劑之固體劑型。適當時，其可用諸如腸溶包衣之包衣製備或其可經製備以便提供活性成分之受控釋放，諸如根據此項技術中熟知之方法進行之持續或延長釋放。
對於以錠劑或膠囊形式進行之經口投與，如本文所定義之式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可適當地與諸如乙醇、甘油、水或其類似物之口服、無毒、醫藥學上可接受之載劑組合。此外，適當時，可將合適之黏合劑、潤滑劑、崩解劑、調味劑及著色劑添加至混合物中。合適之黏合劑包括例如乳糖、葡萄糖、澱粉、明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟或其類似物。潤滑劑包括例如油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉或其類似物。崩解劑包括例如澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、三仙膠、羥基乙酸澱粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲纖維素鈉或其類似物。用於膠囊之額外賦形劑包括巨凝膠或脂質。
為了製備諸如錠劑之固體組合物，將式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種賦形劑(諸如上文所描述之賦形劑)及其他醫藥稀釋劑(諸如水)混合，以製造含有式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之均質混合物的固體預調配組合物。術語「均質」應理解為意謂式(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽均勻地分散在整個組合物中，使得該組合物可容易地細分成同等有效之諸如錠劑或膠囊之單位劑型。
用於經口或非經腸投與式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之液體組合物包括例如水溶液、糖漿、酏劑、水性或油性懸浮液及諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油之可食用油乳液。適用於水性懸浮液之分散劑或懸浮劑包括諸如黃蓍、海藻酸鹽、阿拉伯膠、聚葡萄糖、羧甲基纖維素鈉、明膠、甲基纖維素或聚乙烯吡咯啶酮之合成膠或天然膠。
用於非經腸投與之醫藥組合物包括無菌水性及非水性可注射溶液、分散液、懸浮液或乳液以及待在使用之前在無菌可注射溶液或分散液中經復原之無菌散劑。
對於靜脈內投與，合適之載劑包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, N.J.)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。在所有情況下，該組合物必須無菌且應達到一定流體程度以至存在可易於注射性。其在製造及儲存條件下必須穩定，且必須經保藏以防諸如細菌及真菌之微生物污染作用。載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇以及其類似物)及其合適混合物之溶劑或分散介質。適當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、藉由在分散液之情況下維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。微生物作用之防止可藉由例如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、乙汞硫柳酸鈉及其類似物之各種抗細菌劑及抗真菌劑來達成。在多數情況下，在該組合物中將傾向於包括例如糖、多元醇(諸如甘露糖醇、山梨糖醇)及氯化鈉之等張劑。可注射組合物中之延長吸收可藉由在組合物中包括例如單硬脂酸鋁或明膠之吸收延遲劑來實現。
在無菌條件下製備所有此等溶液易於藉由熟習此項技術者所熟知之標準醫藥技術來實現。
舉例而言，無菌可注射溶液可視需要藉由將所需量之活性化合物與上文所列舉之一種成分或成分組合一起併入適當溶劑中、接著過濾滅菌來製備。一般而言，分散液係藉由將活性化合物併入含有鹼性分散介質及來自上文所列舉之成分之所需其他成分的無菌媒劑中來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌散劑之情況下，製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥，該等製備方法由其先前經無菌過濾之溶液產生活性成分加上任何額外所需成分之散劑。亦考慮儲槽式可注射組合物在本發明之範疇內。
對於非經腸投與，可採用於芝麻油或花生油、丙二醇水溶液中或於無菌水溶液中之含有式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的溶液。必要時，應適當地緩衝該等水溶液，且首先用足夠鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑等張。此等特定水溶液尤其適用於靜脈內、肌內、皮下及腹膜內投與。油性溶液適用於關節內、肌內及皮下注射目的。
除前述成分之外，具有式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之組合物可包括諸如稀釋劑、緩衝劑、調味劑、著色劑、界面活性劑、增稠劑、防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯) (包括抗氧化劑)、乳化劑及其類似試劑的一或多種額外成分。
如本文所使用之術語「治療有效量」係指用以治療、改善或預防所識別之疾病、病症或病況或用以展現可偵測之治療或抑制作用之醫藥劑的量。作用可藉由此項技術中已知之任何分析方法來偵測。用於個體之精確有效量將視以下而定：個體體重、尺寸及健康；病況性質及程度；及經選擇用於投與之治療劑或治療劑組合。用於給定情況之治療有效量可藉由在臨床醫師之技能及判斷內之常規實驗確定。在一較佳態樣中，待治療之疾病或病症為與NR2F6調節相關之疾病或病症。
對於任何化合物，可最初在細胞培養物分析中，例如在細胞中，或在動物模型，通常為大鼠、小鼠、兔、狗或豬中估計治療有效量。動物模型亦可用於確定適當之濃度範圍及投與途徑。該資訊隨後可用以確定用於人類投與之適用劑量及途徑。治療/預防功效及毒性可藉由標準醫藥學程序在細胞培養物或實驗動物中測定，例如ED50 (在群體之50%中治療有效之劑量)及LD50 (導致群體之50%死亡之劑量)。毒性作用與治療作用之間的劑量比為治療指數，且其可表示為LD50 /ED50 比。展現大治療指數之醫藥組合物為較佳的。劑量可視所採用之劑型、患者敏感度及投與途徑而在此範圍內變化。
調節劑量及投與以提供足量之一或多種活性劑或以維持所需作用。可經考慮之因素包括疾病狀態之嚴重程度、個體之一般健康、個體之年齡、體重及性別、膳食、投與時間及頻率、一或多個藥物組合、反應敏感度及對療法之耐受性/反應。視特定調配物之半衰期及清除率而定，長效醫藥組合物可每3至4天投與、每週投與或每兩週一次投與。
式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之合適劑量將視患者之年齡及病況、待治療之疾病之嚴重程度及實踐醫師熟知之其他因素而定。該化合物可例如根據不同給藥時程，例如每天或以諸如每週間隔之間隔經口、非經腸或局部投與。一般而言，單次劑量將在0.01至500 mg/kg體重、較佳地約0.05至100 mg/kg體重、更佳地在0.1至50 mg/kg體重之間且最佳在0.1至25 mg/kg體重之間的範圍內。該化合物可以集團形式投與(亦即一次性投與全部日劑量)或以分次劑量一天投與兩次或更多次。可由一般技術之醫師考慮已知考慮因素(諸如所治療之人員的體重、年齡及病況、病痛之嚴重程度及特定投與途徑)來作出基於前述劑量範圍的變化。
式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可按單次或多次劑量以醫藥組合物形式製備，該醫藥組合物包含單獨或與醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑組合之一或多種其他活性物質。治療方法
本發明提供調節NR2F6活性之方法，該方法係藉由使NR2F6暴露於有效量之式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或包含式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體的醫藥組合物來進行。本發明提供治療與NR2F6調節相關之疾病或病症或減少其影響之方法，該方法包含投與有效量之式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或包含式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體的醫藥組合物。
本發明提供用於藉由暴露NR2F6來調節NR2F6活性之式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或包含式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體的醫藥組合物。本發明提供用於治療與NR2F6調節相關之疾病或病症或減少其影響之式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或包含式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體的醫藥組合物。
本發明提供式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或包含式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體的醫藥組合物用於藉由暴露NR2F6來調節NR2F6活性的用途。本發明提供式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或包含式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體的醫藥組合物用於治療與NR2F6調節相關之疾病或病症或減少其影響的用途。
本發明提供式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或包含式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體的醫藥組合物用於製造用以調節NR2F6活性之藥劑的用途。本發明提供式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或包含式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體的醫藥組合物用於製造用以治療與NR2F6調節相關之疾病或病症或減少其影響之藥劑的用途。
揭示可用於調節NR2F6活性之化合物。在一些實施例中，所揭示之化合物係用於刺激NR2F6活性。在一些實施例中，本發明提供化合物用於抑制NR2F6活化之用途。在本發明上下文內之NR2F6刺激尤其適用於免疫抑制誘導或細胞增殖刺激而無明顯分化誘導。以下情形中需要NR2F6抑制：熟習此項技術者力圖加劇免疫反應或誘導細胞分化。在一些實施例中，以下情形中需要對NR2F6表現之抑制：需要對癌症或癌症幹細胞之抑制。
在某些實施例中，調節包含加劇NR2F6活性。在某些實施例中，調節包含抑制NR2F6活性。
因此，本發明提供結合至NR2F6分子或結合至NR2F6之部分的化合物，該等化合物與NR2F6之胺基酸序列具有至少60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性。
如本文所使用之術語「促效劑」或「活化劑」在此項技術中已知且係指能夠完全或部分刺激一或多個特定受體之生理活性的化合物/物質。因此，在本發明之上下文中，促效劑可在該化合物/物質與該受體結合時刺激諸如NR2F6之受體的生理學活性。「促效劑/活化劑」與例如NR2F6之給定受體之結合可模擬與該受體之內源性配位體結合之作用。因此，如本文所使用之術語「促效劑」亦涵蓋部分促效劑或共促效劑/共活化劑。然而，除此之外，在本發明之上下文中，NR2F6之「促效劑」或「活化劑」亦可能夠藉由誘導/增強編碼該受體之核酸分子之表現來刺激諸如NR2F6之給定受體的功能。因此，NR2F6之促效劑/活化劑可引起NR2F6之表現量增加(例如NR2F6 mRNA、NR2F6蛋白質之表現量增加)，此種情況反映在NR2F6之活性提高方面。因此，在本發明之上下文中，NR2F6之活化劑亦可涵蓋能夠增強NR2F6功能之NR2F6表現之轉錄活化劑。術語「促效劑」包含部分促效劑。作為部分促效劑，此項技術定義表現得類似促效劑之候選分子，但即使在高濃度下，其亦無法使NR2F6活化至與完全促效劑相同之程度。藉由NR2F6之促效劑/活化劑進行之NR2F6表現增加及/或活性提高引起NR2F6依賴性信號傳導路徑之組分之活性(及/或表現)降低；特定言之，NF-AT及AP-1之活性降低。NF-AT/AP-1調節NR2F6依賴性信號傳導路徑之諸如IL-2、IL-17及/或IFN-γ之另外「下游」組分的轉錄/表現。NF-AT/AP-1活性降低引起此等「下游」組分(例如IL-2、IL-17及/或IFN-γ)之轉錄減少，繼而引起對免疫反應之抑制。總之，本文所描述之NR2F6之促效劑/活化劑將因此引起對免疫反應之抑制。因此，NR2F6之強效促效劑/活化劑之使用將產生較高之NR2F6表現及/或活性。
NR2F6活性提高引起NF-AT/AP-1 (及NR2F6依賴性信號傳導路徑之其他組分)活性降低，繼而引起對免疫反應之抑制。因此，NR2F6之促效劑/活化劑可適用於治療需要抑制免疫反應之疾病(例如伴隨經過度刺激之免疫反應之疾病，諸如過敏及多發性硬化症)。
在某些實施例中，病症為癌症。本發明之NR2F6之抑制可用於用以治療癌症之免疫療法。「治療癌症」、「抑制癌症」、「減少癌症生長」係指抑制或預防癌細胞之致癌活性。致癌活性可包含抑制癌細胞之遷移、侵入、耐藥性、細胞存活、固著非依賴性生長、對細胞死亡信號之無反應性、血管生成或其組合。術語「癌症」、「癌細胞」、「腫瘤」及「腫瘤細胞」在本文中可互換使用且一般指特徵在於細胞(例如贅瘤)之不受控、異常生長的一組疾病。在癌症之一些形式中，癌細胞可局部擴散或經由血流及淋巴系統擴散至身體其他部分(「轉移癌」)。在本發明之上下文內，「離體活化淋巴球」、「具有經增強之抗腫瘤活性之淋巴球」及「樹突狀細胞細胞介素誘導之殺手」為可互換用於指已離體活化且隨後再引入之細胞的組合物。儘管字語「淋巴球」經使用，但此亦包括已在離體培養過程期間經擴展之非均質細胞，包括樹突狀細胞、NKT細胞、γ δ T細胞及各種其他先天性及適應性免疫細胞。如本文所使用之「癌症」係指在動物中可見之所有類型之癌症或贅瘤或惡性腫瘤，包括白血病、癌瘤及肉瘤。癌症之實例為腦癌、黑色素瘤、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、間皮瘤、卵巢癌、前列腺癌、肉瘤、胃癌、子宮癌及神經管胚細胞瘤。
術語「白血病」廣義上意謂造血器官/系統之進行性惡性疾病，且一般特徵在於血液及骨髓中之白血球及其前驅體之畸變增殖及發展。白血病包括例如急性非淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前髓細胞性白血病、成人T細胞白血病、白血球缺乏性白血病、白血球性白血病、嗜鹼性白血病、胚細胞白血病、牛白血病、慢性骨髓細胞性白血病、皮膚白血病、胚胎白血病、嗜酸性球性白血病、格羅斯白血病(Gross' leukemia)、里德爾細胞白血病(Rieder cell leukemia)、希林氏白血病(Schilling's leukemia)、幹細胞白血病、亞白血性白血病、未分化型細胞白血病、毛細胞白血病、血母細胞性白血病、血胚細胞性白血病、組織細胞性白血病、幹細胞白血病、急性單核球性白血病、白血球減少性白血病、淋巴性白血病、淋巴母細胞白血病、淋巴球性白血病、淋巴生成性白血病、類淋巴球性白血病、淋巴肉瘤細胞白血病、肥大細胞白血病、巨核細胞白血病、小骨髓母細胞性白血病、單核球性白血病、骨髓母細胞性白血病、骨髓細胞性白血病、骨髓顆粒球性白血病、骨髓單核球性白血病、內格利白血病(Naegeli leukemia)、漿細胞白血病、漿球性白血病及前髓細胞性白血病。
術語「癌瘤」係指由傾向於浸潤周圍組織及/或抵抗生理學及非生理學細胞死亡信號且引起轉移之上皮細胞構成的惡性新生物。例示性癌瘤包括例如腺泡癌、腺泡狀癌瘤、腺囊癌、腺樣囊性癌症、腺瘤性癌、腎上腺皮質癌、肺泡癌、肺泡細胞癌、基底細胞癌(basal cell carcinoma)、基底樣細胞癌、基底樣癌、基底鱗狀細胞癌、細支氣管肺泡癌、細支氣管癌、支氣管癌、腦狀癌瘤、膽管細胞癌、絨毛膜癌、膠質癌、粉刺癌、子宮體癌、篩骨狀癌瘤、鎧甲狀癌(carcinoma en cuirasse)、皮狀癌瘤、柱狀癌瘤、柱狀細胞癌、導管癌、硬癌(carcinoma durum)、胚胎性癌、髓樣癌、表皮樣癌、腺狀上皮癌、外生性癌、潰瘍性癌、纖維性癌、膠樣癌、膠狀癌、巨細胞癌(giant cell carcinoma)、戒環細胞癌、單純性癌、小細胞癌、馬鈴薯狀癌、球狀細胞癌、梭狀細胞癌、髓狀癌、鱗狀癌、鱗狀細胞癌、繩捆癌、毛細管擴張癌、血管擴張性癌、移行細胞癌、塊狀癌、結節性癌、疣狀癌、絨毛狀癌、巨細胞癌(carcinoma gigantocellulare)、腺癌、粒層細胞癌、基底細胞癌(hair-matrix carcinoma)、血樣癌、肝細胞癌、何氏細胞癌(Hurthle cell carcinoma)、透明癌、類腎透明細胞癌(hypemephroid carcinoma)、嬰兒胚胎性癌、原位癌、表皮內癌、上皮內癌、克隆佩徹氏癌(Krompecher's carcinoma)、庫氏細胞癌(Kulchitzky-cell carcinoma)、大細胞癌、豆狀癌(lenticular carcinoma/carcinoma lenticulare)、脂肪瘤樣癌、淋巴上皮癌、髓樣癌、髓質癌、黑色素癌、軟癌、黏液性癌(mucinous carcinoma)、黏液癌(carcinoma muciparum)、黏液細胞癌、黏液表皮樣癌、黏膜癌、黏液癌(mucous carcinoma)、黏液瘤樣癌、鼻咽癌、燕麥狀細胞癌、骨化性癌、骨樣癌、乳頭狀癌、門脈周性癌、未侵襲癌、棘狀細胞癌、腦樣癌、腎之腎細胞癌、儲備細胞癌、肉瘤樣癌、施耐德癌(schneiderian carcinoma)、硬癌(scirrhous carcinoma)及陰囊癌。
術語「肉瘤」一般指由如胚胎結締組織之物質構成且一般由包埋於纖維狀異質或均質物質中之密集細胞構成的腫瘤。肉瘤包括軟骨肉瘤、纖維肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、黏液肉瘤、骨肉瘤、子宮內膜肉瘤、基質肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、筋膜肉瘤、纖維母細胞肉瘤、巨細胞肉瘤、艾伯內西氏肉瘤(Abemethy's sarcoma)、脂肉瘤、脂肪肉瘤、軟組織肺泡狀肉瘤、成釉細胞肉瘤、葡萄樣肉瘤、綠色瘤肉瘤、絨膜癌、胚胎肉瘤、威耳姆士腫瘤肉瘤(Wilms'tumor sarcoma)、顆粒球性肉瘤、霍奇金氏肉瘤(Hodgkin's sarcoma)、特發性多發性色素性出血性肉瘤、B細胞免疫胚細胞肉瘤、淋巴瘤、T細胞免疫胚細胞肉瘤、詹恩遜氏肉瘤(Jensen's sarcoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、庫普弗細胞肉瘤(Kupffer cell sarcoma)、血管肉瘤、白血病性肉瘤、惡性間葉瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、網狀細胞肉瘤、勞斯肉瘤(Rous sarcoma)、漿液囊性肉瘤、滑液肉瘤及毛細管擴張性肉瘤。額外之例示性贅瘤包括例如霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin's Lymphoma)、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、乳癌、卵巢癌、肺癌、橫紋肌肉瘤、原發性血小板增多症、原發性巨球蛋白血症、小細胞肺腫瘤、原發性腦瘤、胃癌、結腸癌、惡性胰島瘤、惡性類癌、癌前皮膚病變、睾丸癌、淋巴瘤、甲狀腺癌、神經母細胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、惡性高鈣血症、子宮頸癌、子宮內膜癌及腎上腺皮層癌。
在某些實施例中，病症為血液惡性疾病。在某些情況下，血液惡性疾病係經由造血細胞分化。
在某些實施例中，血液惡性疾病選自由以下組成之群：急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、加速CML、急性期CML (CML-BP)、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL)、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、骨髓發育不良症候群(MDS)、頑抗性貧血(RA)、環形含鐵胚血球性RA、胚細胞過多性RA (RAEB)、轉變型RAEB及骨髓增生性症候群。
在某些實施例中，病症為癌症。本發明之NR2F6之抑制可用於用以治療癌症之免疫療法。
在某些實施例中，癌症為選自以下之實體腫瘤：肺腺癌、膽管癌(bile duct cancer)、膀胱癌(bladder cancer)；骨癌、腦瘤、神經膠質瘤、退行性寡樹突神經膠質瘤、成人多形性神經膠質母細胞瘤、成人退行性星形細胞瘤；良性前列腺增生、支氣管肺泡癌、乳癌(包括轉移性乳癌)；子宮頸癌、膽管癌(cholangiocarcinoma)、結腸直腸癌(colorectal cancer)、食道癌、胃癌、頭頸癌、頭頸鱗狀細胞癌、膽囊癌、肝細胞癌、腎癌(kidney cancer)、肝癌、肺癌、黑色素瘤；神經內分泌癌、轉移性神經內分泌腫瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、卵巢癌、原發性腹膜癌、胰臟癌、前列腺癌(包括雄激素依賴性前列腺癌及非雄激素依賴性前列腺癌)、結腸直腸癌(colorectal carcinoma)、腎癌(renal cancer)、轉移性腎細胞癌、軟組織肉瘤、膀胱癌(urinary bladder cancer)及子宮癌。
在某些實施例中，反應、疾病或病症包含自體免疫疾病。本發明之NR2F6之抑制可用於治療經加劇之自體免疫反應。「經加劇之免疫反應」之特徵在於免疫系統對抗原存在之特別地強烈之反應(response/reaction)。在正常非病理性條件下，以嚴格受控之方式調節免疫反應。此外，在暴露於抗原之後，免疫反應自行限制且時間減少。然而，在「經加劇之免疫反應」之情況下，免疫反應可能為超敏感的，亦即在抗原存在之情況下免疫反應可能會對生物自身細胞/組織造成損害。此外，在例如自體免疫疾病/病症中或移植排斥(及其類似者)中之「經加劇之免疫反應」之一些情況下，免疫系統可能無法區分自給物質與非自給物質。因此，術語與經加劇之免疫反應相關之「疾病」係指任何疾病/病症，其中如上文所定義之「經加劇之免疫反應」致病該病症、與該病症相關、繼發於該病症或因該病症所致。經加劇之免疫反應可直接地或間接地藉由量測指示針對抗原之免疫反應之幅度的參數且比較在待測試個體中進行之該量測的結果與在生理學上正常之個體中進行之相同測試的結果來測定。指示免疫反應之幅度的參數可包括但不限於(特異性)抗體之存在/數量、(特異性)免疫細胞之存在/數量、(特異性)細胞介素之存在/數量及/或(特異性)調節、活化及/或黏附分子之存在/數量。因此，對於與經加劇之免疫反應相關之疾病，該經加劇之免疫反應可在該疾病之前、期間或之後加以偵測。在某些實施例中，經加劇之自體免疫反應為自體免疫疾病。在一較佳實施例中，與經加劇之免疫反應相關之疾病選自由以下組成之群：急性或慢性移植排斥、皮膚病、T細胞及B細胞介導之發炎性疾病、移植物抗宿主疾病及自體免疫疾病。在另一較佳實施例中，該皮膚病為牛皮癬、異位性皮膚炎或接觸過敏。在另一較佳實施例中，該T細胞及B細胞介導之發炎性疾病為氣喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。在又另一較佳實施例中，該移植物抗宿主疾病為急性(或爆發性)移植物抗宿主疾病或慢性移植物抗宿主疾病。在某些實施例中，該自體免疫疾病為多發性硬化症、發炎性腸病(如潰瘍性結腸炎或白塞氏病(Behcet's disease))；紅斑狼瘡、尋常天疱瘡、落葉型天疱瘡、重症肌無力、多發性肌炎、混合型結締組織疾病(MCTD)、類風濕性關節炎、糖尿病、乳糜瀉、動脈粥樣硬化、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、格雷氏病(Grave's disease)、自體免疫性肝炎/肝自體免疫疾病、自體免疫血小板減少性紫癲、肉芽腫(例如韋格納病(morbus Wegener))或自體免疫溶血性貧血。在某些實施例中，經加劇之自體免疫反應為類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(狼瘡)、發炎性腸病、多發性硬化症、1型糖尿病、格巴二氏症候群(Guillian-Barre syndrome)、慢性發炎脫髓鞘性多發神經病變、牛皮癬/牛皮癬性關節炎、格雷氏病、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、重症肌無力或血管炎。
在某些實施例中，病症為胃腸病症。胃腸病症之實例包括胃潰瘍、區域性腸炎、憩室炎、胃腸出血、嗜酸性球性胃腸疾病(例如嗜酸性球性食道炎、嗜酸性球性胃炎、嗜酸性球性胃腸炎、嗜酸性球性結腸炎)、胃炎、下痢、胃食道逆流病(GORD，或其同義詞GERD)、發炎性腸病(IBD) (例如克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、膠原性結腸炎、淋巴球性結腸炎、缺血性結腸炎、改道性結腸炎、白塞氏症候群(Behcet's syndrome)、不確定型結腸炎)、發炎性腸症候群(IBS)、藉由促胃動力劑改善之病症(例如腸阻塞、手術後腸阻塞及敗血症期間之腸阻塞；胃食道逆流病(GORD，或其同義詞GERD)、嗜酸性球性食道炎、胃輕癱(諸如糖尿病胃輕癱)；食物不耐症及食物過敏以及其他腸道機能失調症(諸如非潰瘍性消化不良(NUD))及非心臟性胸痛(NCCP，包括肋軟骨炎))。
本發明提供治療與肝性脂肪變性相關之病況之方法。肝中之過量甘油三酯積聚稱為肝性脂肪變性(或脂肪肝)。此病況係與諸如胰島素抗性及血脂異常之不良代謝結果相關。脂肪肝通常存在於攝入過度酒精之個體及患有肥胖症、糖尿病或高脂質血症之個體中。然而，在過度酒精攝入(＞ 10公克/天)不存在之情況下，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)可能會發展。NAFLD係指可自單純脂肪肝(脂肪變性)發展至非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、發展至肝硬化(肝之不可逆之晚期瘢痕形成)的廣泛肝病。NAFLD之所有階段共同具有肝細胞(liver cell/hepatocyte)中之脂肪積聚(脂肪浸潤)。
NAFLD範圍係以其最單純階段開始且自其最單純階段發展，該最單純階段稱作單純脂肪肝(脂肪變性)。單純脂肪肝涉及肝細胞中之脂肪(甘油三酯)積聚而不涉及發炎(肝炎)或瘢痕形成(纖維化)。NAFLD範圍內之下一階段及嚴重程度為NASH，NASH涉及肝細胞中之脂肪積聚以及肝發炎。發炎細胞破壞肝細胞(肝細胞壞死)，且NASH最終導致肝之瘢痕形成(纖維化)、接著為不可逆之晚期瘢痕形成(硬化)。由NASH造成之肝硬化為NAFLD範圍內最後且最嚴重之階段。
如本文所使用之「治療(treating/treat)」描述出於逆轉、抑制或對抗疾病、病況或病症之目的對患者進行之管理及照護，且包括投與本發明化合物(亦即式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、代謝物、多晶型物或溶劑合物以逆轉疾病、病況或病症、消除疾病、病況或病症或抑制疾病、病況或病症之過程。
本發明化合物(亦即式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、代謝物、多晶型物或溶劑合物亦可用於預防疾病、病況或病症或該疾病、病況或病症之一或多種症狀。如本文所使用之「預防(preventing/prevent)」描述減少或消除疾病、病況或病症之症狀或併發症之發作。
本發明化合物(亦即式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、前驅藥、代謝物、多晶型物或溶劑合物亦可用於緩解該疾病、病況或病症之一或多種症狀。如本文所使用之術語「緩解」意圖描述降低病症之徵象或症狀之嚴重程度的過程。重要的是，徵象或症狀可經緩解而不消除。較佳地，治療為治癒性或改善性的。套組
在一些實施例中，本發明亦提供包含一或多個用至少一種本發明化合物或組合物填充之容器的醫藥套裝或套組。視情況與該一或多個容器相關的可為呈由管理藥品或生物產品之製造、使用或銷售之政府機構規定之形式的說明，該說明反映(a)經該機構批准製造、使用或銷售以用於人類投與；(b)使用說明；或兩者。在一些實施例中，套組包含至少兩個容器，其中之至少一個含有至少一種本發明化合物或組合物。在一些實施例中，套組含有至少兩個容器，且至少兩個容器中之各者含有至少一種本發明化合物或組合物。
在一些實施例中，套組包括用以促進本發明化合物及組合物之遞送之額外材料。舉例而言，套組可包括導管、配管、輸液袋、注射器及其類似者中之一或多者。在一些實施例中，化合物及組合物係以經凍乾形式封裝，且套組包括至少兩個容器：包含經凍乾化合物或組合物之容器及包含適量之水、緩衝液或適用於復原經凍乾材料之其他液體的容器。
前述內容適用於本文所描述之化合物、組合物、方法及用途中之任一者。本發明特定地考慮該等化合物、組合物、方法及用途(單獨或組合)之特點與針對此部分中所描述之各種套組所描述之特點的任何組合。所列舉之實施例
實施例I-1.一種式(I)或(II)化合物，
Figure 02_image309
或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中： 各
Figure 02_image311
獨立地表示單鍵或雙鍵； X為N、NH、C、CH或CH2 ； R1 為H、C1 -6 烷基、環烷基、雜環基、-C(O)R1a 、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基或雜芳基；其中R1a 為C1 -6 烷基；且其中-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基及雜芳基視情況經C1 -6 烷基或鹵基取代； A為烷基、環烷基、雜環基、稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基或雜芳基；其中該芳基或雜芳基視情況經芳基、雜芳基、-YA -芳基或-YA -雜芳基取代；其中YA 為-O-、-C(O)-、-N(RA1 )-、-S(O)-或-S(O)2 -；其中RA1 為H或C1 -6 烷基； 其中該稠合雙環芳基、該稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、各芳基及各雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-CN、N(RA )2 、-OH及-O-烷基；其中各RA 獨立地為H或C1 -6 烷基； L1 為-C(O)-NRL1 -、-O-C(S)-NRL1 -、-O-C(O)-NRL1 -、-NRL1 -C(O)-、-NRL1 -C(O)-O-、-NH-C(O)-NH-、-NRL1 -C(S)-NRL1 -、-NRL1 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL1 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL1 -、-NRL1 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -、-O-、-NH-、-C(O)-氮雜環丁烷基、-CH2 -NRL1 -C(O)-或-C(O)-NRL1 -CH2 -；其中各RL1 獨立地為H或C1 -6 烷基；且 L2 為-C(O)-NRL2 -、-S(O)2 -NRL2 -、-CH2 -CH2 -、-C(S)-NRL2 -、-C(O)-或-S(O)2 -；其中各RL2 獨立地為H或C1 -6 烷基；且 B為稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基、雜芳基、環烷基或-CH2 -雜環基；其中該芳基或雜芳基視情況經芳基、雜芳基、-YB -芳基或-YB -雜芳基取代；其中YB 為-O-、-C(O)-、-N(RB1 )-、-S(O)-或-S(O)2 -；其中RB1 為H或C1 -6 烷基； 其中該稠合雙環芳基、該稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、各芳基、各雜芳基、環烷基及-CH2 -雜環基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-CN、-N(RB2 )2 、-OH及-O-烷基；其中各RB2 獨立地為H或C1 -6 烷基； 其中當該化合物為式(I)，A為視情況經取代之苯基或噻吩基且L1 為-C(O)-NH-時，則B不為
Figure 02_image313
； 其中當該化合物為式(I)，A為經取代之苯基且B為經取代之苯基時，則L1 不為-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NCH3 -C(O)-或-NH-C(O)-NH-； 其中當該化合物為式(I)，B為視情況經取代之-CH2 -芳基且A為視情況經取代之芳基時，則L1 不為-C(O)-NH-； 其中當該化合物為式(II)，A為視情況經取代之苯基且B為視情況經取代之苯基時，則L1 不為-C(O)-NCH3 -。
實施例I-2.一種式(III)化合物，
Figure 02_image315
或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中： A為芳基或5至6員雜芳基，其中該芳基及雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； L3 為-C(O)-NRL3 -、-O-C(S)-NRL3 -、-O-C(O)-NRL3 -、-NRL3 -C(O)-、-NRL3 -C(S)-NRL3 -、-NRL3 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL3 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL3 -、-NRL3 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -或-O-；其中各RL3 獨立地為氫或C1 -6 烷基；且 B為稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經芳基或雜芳基取代； 其中該稠合雙環芳基、該稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、各芳基及各雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； 其中當A為視情況經取代之苯基或噻吩基且L3 為-C(O)-NH-時，則B不為
Figure 02_image317
； 其中當A為經取代之苯基且B為經取代之苯基時，則L3 不為-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NCH3 -C(O)-或-NH-C(O)-NH-； 其中當該化合物為式(I)，B為視情況經取代之-CH2 -芳基且A為視情況經取代之芳基時，則L3 不為-C(O)-NH-。
實施例I-3.一種式(IV)化合物，
Figure 02_image319
或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中： L3 為-C(O)-NRL3 -、-O-C(S)-NRL3 -、-O-C(O)-NRL3 -、-NRL3 -C(O)-、-NRL3 -C(S)-NRL3 -、-NRL3 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL3 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL3 -、-NRL3 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -或-O-；其中各RL3 獨立地為氫或C1 -6 烷基；且 B為稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經芳基或雜芳基取代； 其中該稠合雙環芳基、該稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、各芳基及各雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； 其中當L3 為-C(O)-NH-時，則B不為
Figure 02_image321
。
實施例I-4.一種式(V)化合物，
Figure 02_image323
或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中： A為芳基或5至6員雜芳基，其中該芳基及雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； L3 為-C(O)-NRL3 -、-O-C(S)-NRL3 -、-O-C(O)-NRL3 -、-NRL3 -C(O)-、-NRL3 -C(S)-NRL3 -、-NRL3 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL3 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL3 -、-NRL3 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -或-O-；其中各RL3 獨立地為氫或C1 -6 烷基；且 B1為稠合雙環芳基或稠合雙環雜芳基；其中該稠合雙環芳基及該稠合雙環雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； 其中當A為視情況經取代之苯基或噻吩基且L3 為-C(O)-NH-時，則B不為
Figure 02_image325
。
實施例I-5.如實施例I-4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B1為稠合雙環芳基。
實施例I-6.如實施例I-4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B1為稠合雙環雜芳基。
實施例I-7.如實施例I-4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B1選自由以下組成之群：
Figure 02_image327
Figure 02_image329
。
實施例I-8.一種式(VI)化合物，
Figure 02_image331
或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中： A為芳基或5至6員雜芳基，其中該芳基及雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； L3 為-C(O)-NRL3 -、-O-C(S)-NRL3 -、-O-C(O)-NRL3 -、-NRL3 -C(O)-、-NRL3 -C(S)-NRL3 -、-NRL3 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL3 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL3 -、-NRL3 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -或-O-；其中各RL3 獨立地為氫或C1 -6 烷基；且 B2為單環芳基或單環雜芳基；其中該芳基及雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； Y1 不存在、為-O-、-C(O)-、-N(RY )-、-S(O)-或-S(O)2 -；其中RY 為H或C1 -6 烷基；且 B3為單環芳基或單環雜芳基；其中該芳基及雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基。
實施例I-9.如實施例I-8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B2為單環芳基。
實施例I-10.如實施例I-8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B2為單環雜芳基。
實施例I-11.如實施例I-8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B3為單環芳基。
實施例I-12.如實施例I-8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B3為單環雜芳基。
實施例I-13.如實施例I-8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中
Figure 02_image333
選自由以下組成之群：
Figure 02_image335
Figure 02_image337
。
實施例I-14.一種式(VII)化合物，
Figure 02_image339
或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中： A為芳基或5至6員雜芳基，其中該芳基及雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； L3 為-C(O)-NRL3 -、-O-C(S)-NRL3 -、-O-C(O)-NRL3 -、-NRL3 -C(O)-、-NRL3 -C(S)-NRL3 -、-NRL3 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL3 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL3 -、-NRL3 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -或-O-；其中各RL3 獨立地為氫或C1 -6 烷基；且 B1為稠合雙環芳基或稠合雙環雜芳基；其中該稠合雙環芳基及該稠合雙環雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； 其中當A為視情況經取代之苯基或噻吩基且L3 為-C(O)-NH-時，則B不為
Figure 02_image341
。
實施例I-15.如實施例I-14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B4為-CH2 -芳基。
實施例I-16.如實施例I-14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B4為-CH2 -雜芳基。
實施例I-17.如實施例I-14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B4選自由以下組成之群：
Figure 02_image343
。
實施例I-18.如實施例I-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中
Figure 02_image345
為
Figure 02_image347
。
實施例I-19.如實施例I-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中
Figure 02_image349
為
Figure 02_image351
。
實施例I-20.如實施例I-1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中
Figure 02_image353
為
Figure 02_image355
。
實施例I-21.如實施例I-1及I-18至I-20中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中X為N或NH。
實施例I-22.如實施例I-1及I-18至I-20中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中X為C、CH或CH2 。
實施例I-23.如實施例I-1及I-18至I-22中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中R1 為H。
實施例I-24.如實施例I-1及I-18至I-22中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中R1 為C1 -6 烷基。
實施例I-25.如實施例I-1及I-18至I-22中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中R1 為環烷基。
實施例I-26.如實施例I-1及I-18至I-22中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中R1 為雜環基。
實施例I-27.如實施例I-1及I-18至I-22中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中R1 為-C(O)R1a 。
實施例I-28.如實施例I-1及I-18至I-22中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中R1 為-CH2 -芳基。
實施例I-29.如實施例I-1至I-28中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為芳基。
實施例I-30.如實施例I-29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中該芳基經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基。
實施例I-31.如實施例I-1至I-28中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中A為5至6員雜芳基。
實施例I-32.如實施例I-31之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中該雜芳基經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基。
實施例I-33.如實施例I-1至I-28中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中A為烷基。
實施例I-34.如實施例I-1至I-28中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中A為環烷基。
實施例I-35.如實施例I-1至I-28中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中A為雜環基。
實施例I-36.如實施例I-1至I-28中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中A為稠合雙環芳基或稠合雙環雜芳基。
實施例I-37.如實施例I-1至I-28中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中A為-CH2 -芳基或-CH2 -雜芳基。
實施例I-38.如實施例I-1及I-17至I-37中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L1 為-C(O)-NRL1 -。
實施例I-39.如實施例I-1及I-17至I-37中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L1 為-O-C(S)-NRL1 -。
實施例I-40.如實施例I-1及I-17至I-37中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L1 為-O-C(O)-NRL1 -。
實施例I-41.如實施例I-1及I-17至I-37中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L1 為-NRL1 -C(S)-NRL1 -。
實施例I-42.如實施例I-1及I-17至I-37中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L1 為-O-。
實施例I-43.如實施例I-1及I-17至I-37中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L1 為-NRL1 -C(O)-、-NRL1 -C(O)-O-、-NH-C(O)-NH-、-NRL1 -S(O)2 -或-S(O)2 -NRL1 -。
實施例I-44.如實施例I-1及I-17至I-37中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L1 為-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL1 -、-NRL1 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -、-NH-或-C(O)-氮雜環丁烷基。
實施例I-45.如實施例I-1及I-17至I-37中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L2 為-C(O)-NRL2 -。
實施例I-46.如實施例I-1及I-17至I-37中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L2 為-S(O)2 -NRL2 -或-CH2 -CH2 -。
實施例I-47.如實施例I-2至I-17及I-29至I-37中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L3 為-C(O)-NRL3 -。
實施例I-48.如實施例I-2至I-17及I-29至I-37中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L3 為-O-C(S)-NRL3 -。
實施例I-49.如實施例I-2至I-17及I-29至I-37中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L3 為-O-C(O)-NRL3 -。
實施例I-50.如實施例I-2至I-17及I-29至I-37中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L3 為- NRL3 -C(S)-NRL3 -。
實施例I-51.如實施例I-2至I-17及I-29至I-37中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L3 為-NRL3 -C(O)-、-NRL3 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL3 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL3 -或-NRL3 -CH2 -。
實施例I-52.如實施例I-2至I-17及I-29至I-37中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L3 為-CH2 -O-、-O-CH2 -或-O-。
實施例I-53.如實施例I-1至I-3及I-18至I-52中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為稠合雙環芳基。
實施例I-54.如實施例I-1至I-3及I-18至I-52中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為稠合雙環雜芳基。
實施例I-55.如實施例I-1至I-3及I-18至I-52中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B選自由以下組成之群：
Figure 02_image357
Figure 02_image359
Figure 02_image361
。
實施例I-56.如實施例I-1至I-3及I-18至I-52中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為-CH2 -芳基。
實施例I-57.如實施例I-1至I-3及I-18至I-52中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為-CH2 -雜芳基。
實施例I-58.如實施例I-1至I-3及I-18至I-52中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B選自由以下組成之群：
Figure 02_image363
。
實施例I-59.如實施例I-1至I-3及I-18至I-51中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為芳基。
實施例I-60.如實施例I-1至I-3及I-18至I-51中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為經芳基或雜芳基取代之芳基。
實施例I-61.如實施例I-1至I-3及I-18至I-51中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為雜芳基。
實施例I-62.如實施例I-1至I-3及I-18至I-51中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為經芳基或雜芳基取代之雜芳基。
實施例I-63.如實施例I-1至I-3及I-18至I-51中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B選自由以下組成之群：
Figure 02_image365
Figure 02_image367
。
實施例I-64.如實施例I-1至I-3及I-18至I-51中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為環烷基。
實施例I-65.如實施例I-1至I-3及I-18至I-51中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為-CH2 -雜環基。
實施例I-66.一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其選自由以下組成之群：
化合物編號 結構
I-1
Figure 02_image369
N -(異喹啉-5-基)-4-苯基-2,5-二氫-1H -吡咯-3-甲醯胺
I-2
Figure 02_image371
(±)- 反式 O -(4-苯基吡咯啶-3-基)異喹啉-5-基硫代胺基甲酸酯
I-3
Figure 02_image373
(±)- 順式 O -(4-苯基吡咯啶-3-基)異喹啉-5-基硫代胺基甲酸酯
I-4
Figure 02_image375
(±)- 反式 異喹啉-5-基胺基甲酸-4-苯基吡咯啶-3-基酯
I-5
Figure 02_image377
(±)- 反式 3-{2-[(4-苯基吡咯啶-3-基)氧基]-1,3-噻唑-4-基}吡啶
I-6
Figure 02_image379
(±)- 反式 1-異喹啉-5-基-3-(1-苄基-4-苯基吡咯啶-3-基)硫脲
I-7
Figure 02_image381
(±)- 反式 1-異喹啉-5-基-3-(4-苯基吡咯啶-3-基)硫脲
I-8
Figure 02_image383
(±)- 反式 N -(4-苯基吡咯啶-3-基)異喹啉-5-磺醯胺
I-9
Figure 02_image385
(±)- 反式 N -(4-苯基吡咯啶-3-基)異喹啉-5-甲醯胺
I-10
Figure 02_image387
(±)- 反式 N -[4-苯基吡咯啶-3-基][1,3]噻唑并[4,5-c ]吡啶-2-胺鹽酸鹽
I-11
Figure 02_image389
(±)- 反式 4-苯基-N -[3-(吡啶-3-基)苯基]吡咯啶-3-甲醯胺
I-12
Figure 02_image391
(±)- 反式 N -(異喹啉-1-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-13
Figure 02_image393
(±)- 反式 N -(聯苯-3-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺
I-14
Figure 02_image395
(±)- 反式 N -(異喹啉-3-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-15
Figure 02_image397
(±)- 反式 N -(3-甲基異喹啉-5-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-16
Figure 02_image399
(±)- 反式 N -(萘-1-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
I-17
Figure 02_image401
(±)- 反式 4-苯基-N -(喹啉-5-基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-18
Figure 02_image403
(±)- 反式 4-苯基-N -(喹啉-8-基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-19
Figure 02_image405
(±)- 反式 4-苯基-N -(吡啶-3-基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-20
Figure 02_image407
(±)- 反式 4-苯基-N -[5-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡咯啶-3-甲醯胺
I-21
Figure 02_image409
(±)- 反式 N -(異喹啉-5-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-22
Figure 02_image411
(±)- 反式 N -(聯苯-3-基)-4-(噻吩-2-基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
I-23
Figure 02_image413
(±)- 反式 N -(聯苯-3-基)-4-(4-氟苯基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
I-24
Figure 02_image415
(±)- 反式 N -(聯苯-4-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
I-25
Figure 02_image417
(±)- 反式 4-苯基-N -[4-(吡啶-3-基)苯基]吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-26
Figure 02_image419
(±)- 反式 N -[3-(6-氟吡啶-3-基)苯基]-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺
I-27
Figure 02_image421
(±)- 反式 N -(聯苯-3-基)-4-(3-氟苯基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
I-28
Figure 02_image423
(±)- 反式 N -(聯苯-3-基)-4-(2-氟苯基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
I-29
Figure 02_image425
(3R ,4S )-N -(異喹啉-5-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺
I-30
Figure 02_image427
(3R ,4S )-N -(1-甲基異喹啉-5-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-31
Figure 02_image429
(3R ,4S )-4-苯基-N -(吡啶-4-基甲基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-32
Figure 02_image431
(3R ,4S )-4-苯基-N -(噻吩并[2,3-c ]吡啶-3-基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-33
Figure 02_image433
(3R ,4S )-N -苄基-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
I-34
Figure 02_image435
(3R ,4S )-N ,4-二苯基吡咯啶-3-甲醯胺
I-35
Figure 02_image437
(3R ,4S )-N -[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-36
Figure 02_image439
(3R ,4S )-N -[(1,4- 反式 )-4-羥基環己基]-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
I-37
Figure 02_image441
(3R ,4S )-N -(聯苯-3-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
I-38
Figure 02_image443
(3R ,4S )-N -(異喹啉-3-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-39
Figure 02_image445
(3R ,4S )-4-苯基-N -[4-(吡啶-3-基)苯基]吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-40
Figure 02_image447
(3S ,4R )-N -(異喹啉-5-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-41
Figure 02_image449
(3S ,4R )-4-苯基-N -[4-(吡啶-3-基)苯基]吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-42
Figure 02_image451
(3S ,4R )-N -(聯苯-3-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
I-43
Figure 02_image453
(3S ,4R )-N -(異喹啉-3-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-44
Figure 02_image455
(3R ,4R )-N -(異喹啉-5-基)-4-(噻吩-2-基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-45
Figure 02_image457
(±)- 反式 N -(聯苯-3-基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
I-46
Figure 02_image459
(±)- 反式 1-甲基-4-苯基-N -[3-(吡啶-3-基)苯基]吡咯啶-3-甲醯胺
I-47
Figure 02_image461
(±)- 反式 N -甲基-4-苯基-N -[3-(吡啶-3-基)苯基]吡咯啶-3-甲醯胺
I-48
Figure 02_image463
(±)- 反式 (4-苯基吡咯啶-3-基)[3-(吡啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮二鹽酸鹽
I-49
Figure 02_image465
(±)- 反式 (4-苯基吡咯啶-3-基)[3-(吡啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮二鹽酸鹽
I-50
Figure 02_image467
(±)- 反式 N -[3-(吡啶-3-基)苯基]-4-(四氫-2H -哌喃-4-基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-51
Figure 02_image469
4-苯基-N -[3-(吡啶-3-基)苯基]-1H -吡咯-3-甲醯胺
I-52
Figure 02_image471
(±)- 反式 N -(3-苯氧基苯基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-53
Figure 02_image473
(±)- 反式 4-苯基-N -[3-(嘧啶-5-基)苯基]吡咯啶-3-甲醯胺三鹽酸鹽
I-54
Figure 02_image475
(±)- 反式 4-苯基-N -[3-(吡啶-3-基)苯基]-1-(四氫-2H -哌喃-4-基)吡咯啶-3-甲醯胺
I-55
Figure 02_image477
(±)- 反式 1-乙醯基-4-苯基-N -[3-(吡啶-3-基)苯基]吡咯啶-3-甲醯胺
I-56
Figure 02_image479
(3S ,4S )-N -(異喹啉-5-基)-4-(噻吩-2-基)吡咯啶-3-甲醯胺
I-57
Figure 02_image481
(3R ,4S )-N -(異喹啉-5-基)-N -甲基-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-58
Figure 02_image483
(3R ,4R )-N -(異喹啉-5-基)-4-(1,3-噻唑-2-基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-59
Figure 02_image485
(3S,4S )-N -(異喹啉-5-基)-4-(1,3-噻唑-2-基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
實施例I-67.一種醫藥組合物，其包含如實施例I-1至I-66中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體及醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例I-68.一種調節NR2F6活性之方法，其係藉由使NR2F6暴露於有效量之如實施例I-1至I-66中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或如實施例I-67之醫藥組合物。
實施例I-69.如實施例I-68之方法，其中該調節包含加劇NR2F6活性。
實施例I-70.如實施例I-68之方法，其中該調節包含抑制NR2F6活性。
實施例I-71.一種治療與NR2F6調節相關之疾病或病症或減少其影響之方法，該方法包含投與有效量之如實施例I-1至I-66中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或如實施例I-67之醫藥組合物。
實施例I-72.如實施例I-71之方法，其中該疾病或病症包含經加劇之自體免疫反應。
實施例I-73.如實施例I-72之方法，其中該經加劇之自體免疫反應選自由以下組成之群：類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(狼瘡)、發炎性腸病、多發性硬化症、1型糖尿病、格巴二氏症候群(Guillian-Barre syndrome)、慢性發炎脫髓鞘性多發神經病變、牛皮癬/牛皮癬性關節炎、格雷氏病(Grave's disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、重症肌無力及血管炎。
實施例I-74.如實施例I-71之方法，其中該病症為癌症。
實施例I-75.如實施例I-74之方法，其中該癌症為選自由以下組成之群之實體腫瘤：肺腺癌、膽管癌(bile duct cancer)、膀胱癌(bladder cancer)；骨癌、腦瘤、神經膠質瘤、退行性寡樹突神經膠質瘤、成人多形性神經膠質母細胞瘤、成人退行性星形細胞瘤；良性前列腺增生、支氣管肺泡癌、乳癌(包括轉移性乳癌)；子宮頸癌、膽管癌(cholangiocarcinoma)、結腸直腸癌(colorectal cancer)、食道癌、胃癌、頭頸癌、頭頸鱗狀細胞癌、膽囊癌、肝細胞癌、腎癌(kidney cancer)、肝癌、肺癌、黑色素瘤；神經內分泌癌、轉移性神經內分泌腫瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、卵巢癌、原發性腹膜癌、胰臟癌、前列腺癌(包括雄激素依賴性前列腺癌及非雄激素依賴性前列腺癌)、結腸直腸癌(colorectal carcinoma)、腎癌(renal cancer)、轉移性腎細胞癌、軟組織肉瘤、膀胱癌(urinary bladder cancer)及子宮癌。
實施例I-76.如實施例I-71之方法，其中該病症為血液惡性疾病。
實施例I-77.如實施例I-76之方法，其中該血液惡性疾病選自由以下組成之群：急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、加速CML、急性期CML (CML-BP)、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、濾泡性淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、骨髓發育不良症候群(MDS)、頑抗性貧血(RA)、環形含鐵胚血球性RA、胚細胞過多性RA (RAEB)、轉變型RAEB及骨髓增生性症候群。
實施例I-78.一種治療胃腸疾病或病症或減少其影響之方法，該方法包含投與有效量之如實施例I-1至I-66中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或如實施例I-67之醫藥組合物。
實施例I-79.如實施例I-78之方法，其中該胃腸病症為IBD、克羅恩氏病(Crohn's disease)或結腸炎。
實施例I-80.如實施例I-1至I-66中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或如實施例I-67之醫藥組合物，其用於藉由暴露NR2F6來調節NR2F6活性。
實施例I-81.如實施例I-1至I-66中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或如實施例I-67之醫藥組合物，其用於治療與NR2F6調節相關之疾病或病症或減少其影響。
實施例I-82.一種如實施例I-1至I-66中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或如實施例I-67之醫藥組合物之用途，其用於調節NR2F6活性。
實施例I-83.一種如實施例I-1至I-66中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或如實施例I-67之醫藥組合物之用途，其用於治療與NR2F6調節相關之疾病或病症或減少其影響。
實施例I-84.一種如實施例I-1至I-66中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或如實施例I-67之醫藥組合物之用途，其用於製造用以調節NR2F6活性之藥劑。
實施例I-85.一種如實施例I-1至I-66中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或如實施例I-67之醫藥組合物之用途，其用於製造用以治療與NR2F6調節相關之疾病或病症或減少其影響之藥劑。
實施例II-1.一種化合物，其由式(I-A)或(II-A)表示：
Figure 02_image487
或其醫藥學上可接受之鹽及互變異構體，其中： 各
Figure 02_image311
獨立地表示單鍵或雙鍵； X為N、NH、C、CH或CH2 ； R1 為H、C1 -6 烷基、環烷基、雜環基、-C(O)R1a 、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基或雜芳基；其中R1a 為C1 -6 烷基；且其中-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基及雜芳基視情況經C1 -6 烷基或鹵基取代； A為烷基、環烷基、雜環基、稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基或雜芳基；其中該芳基或雜芳基視情況經芳基、雜芳基、-YA -芳基或-YA -雜芳基取代；其中YA 為-O-、-C(O)-、-N(RA1 )-、S(O)-或-S(O)2 -；其中RA1 為H或C1 -6 烷基； 其中該稠合雙環芳基、該稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、各芳基及各雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、鹵烷基、-CN、-N(RA )2 、-OH及-O-烷基；其中各RA 獨立地為H或C1 -6 烷基； L1 為-C(O)-NRL1 -、-O-C(S)-NRL1 -、-O-C(O)-NRL1 -、-NRL1 -C(O)-、-NRL1 -C(O)-O-、-NH-C(O)-NH-、-NRL1 -C(S)-NRL1 -、-NRL1 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL1 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL1 -、-NRL1 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -、-O-、-NH-、-C(O)-氮雜環丁烷基、-CH2 -NRL1 -C(O)-、-C(O)-NRL1 -CH2 -或-C(O)-；其中各RL1 獨立地為H或C1 -6 烷基；且 L2 為-C(O)-NRL2 -、-S(O)2 -NRL2 -、-CH2 -CH2 -、-C(S)-NRL2 -、-C(O)-或-S(O)2 -；其中各RL2 獨立地為H或C1 -6 烷基；且 B為稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基、雜芳基、環烷基、-CH2 -雜環基或雜環基，其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環基視情況經芳基、雜芳基、-YB -芳基、-YB -雜芳基、-YB -雜環基或環烷基取代；其中YB 為-O-、-CH2 -、-C(O)-、-N(RB1 )-、-S(O)-或-S(O)2 -；其中RB1 為H或C1 -6 烷基； 其中該稠合雙環芳基、該稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、各芳基、各雜芳基、各環烷基、-CH2 -雜環基及各雜環基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、鹵烷基、-CN、-N(RB2 )2 、-OH、-O-烷基及側氧基；其中各RB2 獨立地為H或C1 -6 烷基； 其中當該化合物為式(I-A)，A為苯基且L1 為-C(O)-NH-時，則B不為
Figure 02_image490
； 其中當該化合物為式(I-A)，A為經取代之苯基且B為經取代之苯基時，則L1 不為-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NCH3 -C(O)-或-NH-C(O)-NH-； 其中當該化合物為式(I-A)，L1 為-C(O)-NRL1 -CH2 -且B為視情況經取代之苯基、經取代之吡啶基或
Figure 02_image492
時，則A不為經取代之苯基、經取代之吡啶基、經取代之噻吩基、經取代之噻唑基、經取代之吡唑基、
Figure 02_image494
； 其中當該化合物為式(I-A)，B為視情況經取代之-CH2 -芳基且A為視情況經取代之芳基時，則L1 不為-C(O)-NH-； 其中當該化合物為式(II-A)，A為視情況經取代之苯基且B為視情況經取代之苯基時，則L1 不為-C(O)-NCH3 -。
實施例II-2.一種式(I)或(II)化合物，
Figure 02_image496
或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中： 各
Figure 02_image498
獨立地表示單鍵或雙鍵； X為N、NH、C、CH或CH2 ； R1 為H、C1 -6 烷基、環烷基、雜環基、-C(O)R1a 、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基或雜芳基；其中R1a 為C1 -6 烷基；且其中-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基及雜芳基視情況經C1 -6 烷基或鹵基取代； A為烷基、環烷基、雜環基、稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基或雜芳基；其中該芳基或雜芳基視情況經芳基、雜芳基、-YA -芳基或-YA -雜芳基取代；其中YA 為-O-、-C(O)-、-N(RA1 )-、-S(O)-或-S(O)2 -；其中RA1 為H或C1 -6 烷基； 其中該稠合雙環芳基、該稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、各芳基及各雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-CN、-N(RA )2 、-OH及-O-烷基；其中各RA 獨立地為H或C1 -6 烷基； L1 為-C(O)-NRL1 -、-O-C(S)-NRL1 -、-O-C(O)-NRL1 -、-NRL1 -C(O)-、-NRL1 -C(O)-O-、-NH-C(O)-NH-、-NRL1 -C(S)-NRL1 -、-NRL1 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL1 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL1 -、-NRL1 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -、-O-、-NH-、-C(O)-氮雜環丁烷基、-CH2 -NRL1 -C(O)-或-C(O)-NRL1 -CH2 -；其中各RL1 獨立地為H或C1 -6 烷基；且 L2 為-C(O)-NRL2 -、-S(O)2 -NRL2 -、-CH2 -CH2 -、-C(S)-NRL2 -、-C(O)-或-S(O)2 -；其中各RL2 獨立地為H或C1 -6 烷基；且 B為稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基、雜芳基、環烷基或-CH2 -雜環基；其中該芳基或雜芳基視情況經芳基、雜芳基、-YB -芳基或-YB -雜芳基取代；其中YB 為-O-、-C(O)-、-N(RB1 )-、-S(O)-或-S(O)2 -；其中RB1 為H或C1 -6 烷基； 其中該稠合雙環芳基、該稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、各芳基、各雜芳基、環烷基及-CH2 -雜環基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-CN、N(RB2 )2 、-OH及-O-烷基；其中各RB2 獨立地為H或C1 -6 烷基； 其中當該化合物為式(I)，A為視情況經取代之苯基或噻吩基且L1 為-C(O)-NH-時，則B不為
Figure 02_image500
； 其中當該化合物為式(I)，A為經取代之苯基且B為經取代之苯基時，則L1 不為-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NCH3 -C(O)-或-NH-C(O)-NH-； 其中當該化合物為式(I)，B為視情況經取代之-CH2 -芳基且A為視情況經取代之芳基時，則L1 不為-C(O)-NH-； 其中當該化合物為式(II)，A為視情況經取代之苯基且B為視情況經取代之苯基時，則L1 不為-C(O)-NCH3 -。
實施例II-3.一種式(III)化合物，
Figure 02_image502
或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中： A為芳基或5至6員雜芳基，其中該芳基及雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； L3 為-C(O)-NRL3 -、-O-C(S)-NRL3 -、-O-C(O)-NRL3 -、-NRL3 -C(O)-、-NRL3 -C(S)-NRL3 -、-NRL3 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL3 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL3 -、-NRL3 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -或-O-；其中各RL3 獨立地為氫或C1 -6 烷基；且 B為稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經芳基或雜芳基取代； 其中該稠合雙環芳基、該稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、各芳基及各雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； 其中當A為視情況經取代之苯基或噻吩基且L3 為-C(O)-NH-時，則B不為
Figure 02_image504
； 其中當A為經取代之苯基且B為經取代之苯基時，則L3 不為-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NCH3 -C(O)-或-NH-C(O)-NH-； 其中當該化合物為式(I)，B為視情況經取代之-CH2 -芳基且A為視情況經取代之芳基時，則L3 不為-C(O)-NH-。
實施例II-4.一種式(IV)化合物，
Figure 02_image506
或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中： L3 為-C(O)-NRL3 -、-O-C(S)-NRL3 -、-O-C(O)-NRL3 -、-NRL3 -C(O)-、-NRL3 -C(S)-NRL3 -、-NRL3 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL3 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL3 -、-NRL3 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -或-O-；其中各RL3 獨立地為氫或C1 -6 烷基；且 B為稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經芳基或雜芳基取代； 其中該稠合雙環芳基、該稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、各芳基及各雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； 其中當L3 為-C(O)-NH-時，則B不為
Figure 02_image508
。
實施例II-5.一種式(V)化合物，
Figure 02_image510
或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中： A為芳基或5至6員雜芳基，其中該芳基及雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； L3 為-C(O)-NRL3 -、-O-C(S)-NRL3 -、-O-C(O)-NRL3 -、-NRL3 -C(O)-、-NRL3 -C(S)-NRL3 -、-NRL3 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL3 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL3 -、-NRL3 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -或-O-；其中各RL3 獨立地為氫或C1 -6 烷基；且 B1為稠合雙環芳基或稠合雙環雜芳基；其中該稠合雙環芳基及該稠合雙環雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； 其中當A為視情況經取代之苯基或噻吩基且L3 為-C(O)-NH-時，則B不為
Figure 02_image512
。
實施例II-6.如實施例II-5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B1為稠合雙環芳基。
實施例II-7.如實施例II-5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B1為稠合雙環雜芳基。
實施例II-8.如實施例II-5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B1選自由以下組成之群：
Figure 02_image514
Figure 02_image516
。
實施例II-9.一種式(VI)化合物，
Figure 02_image518
或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中： A為芳基或5至6員雜芳基，其中該芳基及雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； L3 為-C(O)-NRL3 -、-O-C(S)-NRL3 -、-O-C(O)-NRL3 -、-NRL3 -C(O)-、-NRL3 -C(S)-NRL3 -、-NRL3 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL3 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL3 -、-NRL3 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -或-O-；其中各RL3 獨立地為氫或C1 -6 烷基；且 B2為單環芳基或單環雜芳基；其中該芳基及雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； Y1 不存在、為-O-、-C(O)-、-N(RY )-、-S(O)-或-S(O)2 -；其中RY 為H或C1 -6 烷基；且 B3為單環芳基或單環雜芳基；其中該芳基及雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基。
實施例II-10.如實施例II-9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B2為單環芳基。
實施例II-11.如實施例II-9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B2為單環雜芳基。
實施例II-12.如實施例II-9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B3為單環芳基。
實施例II-13.如實施例II-9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B3為單環雜芳基。
實施例II-14.如實施例II-9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中
Figure 02_image520
選自由以下組成之群：
Figure 02_image522
Figure 02_image524
。
實施例II-15.一種式(VII)化合物，
Figure 02_image526
或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中： A為芳基或5至6員雜芳基，其中該芳基及雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； L3 為-C(O)-NRL3 -、-O-C(S)-NRL3 -、-O-C(O)-NRL3 -、-NRL3 -C(O)-、-NRL3 -C(S)-NRL3 -、-NRL3 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL3 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL3 -、-NRL3 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -或-O-；其中各RL3 獨立地為氫或C1 -6 烷基；且 B1為稠合雙環芳基或稠合雙環雜芳基；其中該稠合雙環芳基及該稠合雙環雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； 其中當A為視情況經取代之苯基或噻吩基且L3 為-C(O)-NH-時，則B不為
Figure 02_image528
。
實施例II-16.如實施例II-15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B4為-CH2 -芳基。
實施例II-17.如實施例II-15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B4為-CH2 -雜芳基。
實施例II-18.如實施例II-15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B4選自由以下組成之群：
Figure 02_image530
。
實施例II-19.如實施例II-1或II-2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中
Figure 02_image532
為
Figure 02_image534
。
實施例II-20.如實施例II-1或II-2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中
Figure 02_image536
為
Figure 02_image538
。
實施例II-21如實施例II-1或II-2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中
Figure 02_image540
為
Figure 02_image542
。
實施例II-22.如實施例II-1至II-2及II-19至II-21中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中X為N或NH。
實施例II-23.如實施例II-1至II-2及II-19至II-21中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中X為C、CH或CH2 。
實施例II-24.如實施例II-1至II-2及II-19至II-23中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中R1 為H。
實施例II-25.如實施例II-1至II-2及II-19至II-23中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中R1 為C1 -6 烷基。
實施例II-26.如實施例II-1至II-2及II-19至II-23中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中R1 為環烷基。
實施例II-27.如實施例II-1至II-2及II-19至II-23中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中R1 為雜環基。
實施例II-28.如實施例II-1至II-2及II-19至II-23中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中R1 為-C(O)R1a 。
實施例II-29.如實施例II-1至II-2及II-19至II-23中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中R1 為-CH2 -芳基。
實施例II-30.如實施例II-1至II-29中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為芳基。
實施例II-31.如實施例II-30之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中該芳基經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基。
實施例II-32.如實施例II-1至II-29中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中A為5至6員雜芳基。
實施例II-33.如實施例II-32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中該雜芳基經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基。
實施例II-34.如實施例II-1至II-29中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中A為烷基。
實施例II-35.如實施例II-1至II-29中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中A為環烷基。
實施例II-36.如實施例II-1至II-29中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中A為雜環基。
實施例II-37.如實施例II-1至II-29中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中A為稠合雙環芳基或稠合雙環雜芳基。
實施例II-38.如實施例II-1至II-29中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中A為-CH2 -芳基或-CH2 -雜芳基。
實施例II-39.如實施例II-1至II-2及II-18至II-38中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L1 為-C(O)-NRL1 -。
實施例II-40.如實施例II-1至II-2及II-18至II-38中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L1 為-O-C(S)-NRL1 -。
實施例II-41.如實施例II-1至II-2及II-18至II-38中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L1 為-O-C(O)-NRL1 -。
實施例II-42.如實施例II-1至II-2及II-18至II-38中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L1 為-NRL1 -C(S)-NRL1 -。
實施例II-43.如實施例II-1至II-2及II-18至II-38中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L1 為-O-。
實施例II-44.如實施例II-1至II-2及II-18至II-38中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L1 為-NRL1 -C(O)-、-NRL1 -C(O)-O-、-NH-C(O)-NH-、-NRL1 -S(O)2 -或-S(O)2 -NRL1 -。
實施例II-45.如實施例II-1至II-2及II-18至II-38中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L1 為-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL1 -、-NRL1 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -、-NH-或-C(O)-氮雜環丁烷基。
實施例II-46.如實施例II-1至II-2及II-18至II-38中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L2 為-C(O)-NRL2 -。
實施例II-47.如實施例II-1至II-2及II-18至II-38中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L2 為-S(O)2 -NRL2 -或-CH2 -CH2 -。
實施例II-48.如實施例II-3至II-18及II-30至II-38中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L3 為-C(O)-NRL3 -。
實施例II-49.如實施例II-3至II-18及II-30至II-38中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L3 為-O-C(S)-NRL3 -。
實施例II-50.如實施例II-3至II-18及II-30至II-38中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L3 為-O-C(O)-NRL3 -。
實施例II-51.如實施例II-3至II-18及II-30至II-38中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L3 為-NRL3 -C(S)-NRL3 -。
實施例II-52.如實施例II-3至II-18及II-30至II-38中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L3 為-NRL3 -C(O)-、-NRL3 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL3 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL3 -或-NRL3 -CH2 -。
實施例II-53.如實施例II-3至II-18及II-30至II-38中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L3 為-CH2 -O-、-O-CH2 -或-O-。
實施例II-54.如實施例II-1至II-4及II-19至II-53中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為稠合雙環芳基。
實施例II-55.如實施例II-1至II-4及II-19至II-53中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為稠合雙環雜芳基。
實施例II-56.如實施例II-1至II-4及II-19至II-53中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B選自由以下組成之群：
Figure 02_image544
Figure 02_image546
Figure 02_image548
。
實施例II-57.如實施例II-1至II-4及II-19至II-53中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為-CH2 -芳基。
實施例II-58.如實施例II-1至II-4及II-19至II-53中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為-CH2 -雜芳基。
實施例II-59.如實施例II-1至II-4及II-19至II-53中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B選自由以下組成之群：
Figure 02_image550
。
實施例II-60.如實施例II-1至II-4及II-19至II-52中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為芳基。
實施例II-61.如實施例II-1至II-4及II-19至II-52中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為經芳基或雜芳基取代之芳基。
實施例II-62.如實施例II-1至II-4及II-19至II-52中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為雜芳基。
實施例II-63.如實施例II-1至II-4及II-19至II-52中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為經芳基或雜芳基取代之雜芳基。
實施例II-64.如實施例II-1至II-4及II-19至II-52中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B選自由以下組成之群：
Figure 02_image552
Figure 02_image554
。
實施例II-65.如實施例II-1至II-4及II-19至II-52中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為環烷基。
實施例II-66.如實施例II-1至II-4及II-19至II-52中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為經芳基、雜芳基、-YB -芳基、-YB -雜芳基取代之環狀環基。
實施例II-67.如實施例II-1至II-4及II-19至II-52中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為-CH2 -雜環基。
實施例II-68.如實施例II-1至II-4及II-19至II-52中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為雜環基。
實施例II-69.如實施例II-1至II-4及II-19至II-52中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為經芳基或雜芳基取代之雜環基。
實施例II-70.一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其選自由以下組成之群：
化合物編號 結構
I-1
Figure 02_image556
N -(異喹啉-5-基)-4-苯基-2,5-二氫-1H -吡咯-3-甲醯胺
I-2
Figure 02_image558
(±)- 反式 O -(4-苯基吡咯啶-3-基)異喹啉-5-基硫代胺基甲酸酯
I-3
Figure 02_image560
(±)- 順式 O -(4-苯基吡咯啶-3-基)異喹啉-5-基硫代胺基甲酸酯
I-4
Figure 02_image562
(±)- 反式 異喹啉-5-基胺基甲酸-4-苯基吡咯啶-3-基酯
I-5
Figure 02_image564
(±)- 反式 3-{2-[(4-苯基吡咯啶-3-基)氧基]-1,3-噻唑-4-基}吡啶
I-6
Figure 02_image566
(±)- 反式 1-異喹啉-5-基-3-(1-苄基-4-苯基吡咯啶-3-基)硫脲
I-7
Figure 02_image568
(±)- 反式 1-異喹啉-5-基-3-(4-苯基吡咯啶-3-基)硫脲
I-8
Figure 02_image570
(±)- 反式 N -(4-苯基吡咯啶-3-基)異喹啉-5-磺醯胺
I-9
Figure 02_image572
(±)- 反式 N -(4-苯基吡咯啶-3-基)異喹啉-5-甲醯胺
I-10
Figure 02_image574
(±)- 反式 N -[4-苯基吡咯啶-3-基][1,3]噻唑并[4,5-c ]吡啶-2-胺鹽酸鹽
I-11
Figure 02_image576
(±)- 反式 4-苯基-N -[3-(吡啶-3-基)苯基]吡咯啶-3-甲醯胺
I-12
Figure 02_image578
(±)- 反式 N -(異喹啉-1-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-13
Figure 02_image580
(±)- 反式 N -(聯苯-3-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺
I-14
Figure 02_image582
(±)- 反式 N -(異喹啉-3-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-15
Figure 02_image584
(±)- 反式 N -(3-甲基異喹啉-5-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-16
Figure 02_image586
(±)- 反式 N -(萘-1-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
I-17
Figure 02_image588
(±)- 反式 4-苯基-N -(喹啉-5-基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-18
Figure 02_image590
(±)- 反式 4-苯基-N -(喹啉-8-基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-19
Figure 02_image592
(±)- 反式 4-苯基-N -(吡啶-3-基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-20
Figure 02_image594
(±)- 反式 4-苯基-N -[5-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡咯啶-3-甲醯胺
I-21
Figure 02_image596
(±)- 反式 N -(異喹啉-5-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-22
Figure 02_image598
(±)- 反式 N -(聯苯-3-基)-4-(噻吩-2-基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
I-23
Figure 02_image600
(±)- 反式 N -(聯苯-3-基)-4-(4-氟苯基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
I-24
Figure 02_image602
(±)- 反式 N -(聯苯-4-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
I-25
Figure 02_image604
(±)- 反式 4-苯基-N -[4-(吡啶-3-基)苯基]吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-26
Figure 02_image606
(±)- 反式 N -[3-(6-氟吡啶-3-基)苯基]-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺
I-27
Figure 02_image608
(±)- 反式 N -(聯苯-3-基)-4-(3-氟苯基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
I-28
Figure 02_image610
(±)- 反式 N -(聯苯-3-基)-4-(2-氟苯基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
I-29
Figure 02_image612
(3R ,4S )-N -(異喹啉-5-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺
I-30
Figure 02_image614
(3R ,4S )-N -(1-甲基異喹啉-5-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-31
Figure 02_image616
(3R ,4S )-4-苯基-N -(吡啶-4-基甲基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-32
Figure 02_image618
(3R ,4S )-4-苯基-N -(噻吩并[2,3-c ]吡啶-3-基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-33
Figure 02_image620
(3R ,4S )-N -苄基-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
I-34
Figure 02_image622
(3R ,4S )-N ,4-二苯基吡咯啶-3-甲醯胺
I-35
Figure 02_image624
(3R ,4S )-N -[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-36
Figure 02_image626
(3R ,4S )-N -[(1,4- 反式 )-4-羥基環己基]-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
I-37
Figure 02_image628
(3R ,4S )-N -(聯苯-3-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
I-38
Figure 02_image630
(3R ,4S )-N -(異喹啉-3-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-39
Figure 02_image632
(3R ,4S )-4-苯基-N -[4-(吡啶-3-基)苯基]吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-40
Figure 02_image634
(3S ,4R )-N -(異喹啉-5-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-41
Figure 02_image636
(3S ,4R )-4-苯基-N -[4-(吡啶-3-基)苯基]吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-42
Figure 02_image638
(3S ,4R )-N -(聯苯-3-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
I-43
Figure 02_image640
(3S ,4R )-N -(異喹啉-3-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-44
Figure 02_image642
(3R ,4R )-N -(異喹啉-5-基)-4-(噻吩-2-基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-45
Figure 02_image644
(±)- 反式 N -(聯苯-3-基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
I-46
Figure 02_image646
(±)- 反式 1-甲基-4-苯基-N -[3-(吡啶-3-基)苯基]吡咯啶-3-甲醯胺
I-47
Figure 02_image648
(±)- 反式 N -甲基-4-苯基-N -[3-(吡啶-3-基)苯基]吡咯啶-3-甲醯胺
I-48
Figure 02_image650
(±)- 反式 (4-苯基吡咯啶-3-基)[3-(吡啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮二鹽酸鹽
I-49
Figure 02_image652
(±)- 反式 (4-苯基吡咯啶-3-基)[3-(吡啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮二鹽酸鹽
I-50
Figure 02_image654
(±)- 反式 N -[3-(吡啶-3-基)苯基]-4-(四氫-2H -哌喃-4-基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-51
Figure 02_image656
4-苯基-N -[3-(吡啶-3-基)苯基]-1H -吡咯-3-甲醯胺
I-52
Figure 02_image658
(±)- 反式 N -(3-苯氧基苯基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-53
Figure 02_image660
(±)- 反式 4-苯基-N -[3-(嘧啶-5-基)苯基]吡咯啶-3-甲醯胺三鹽酸鹽
I-54
Figure 02_image662
(±)- 反式 4-苯基-N -[3-(吡啶-3-基)苯基]-1-(四氫-2H -哌喃-4-基)吡咯啶-3-甲醯胺
I-55
Figure 02_image664
(±)- 反式 1-乙醯基-4-苯基-N -[3-(吡啶-3-基)苯基]吡咯啶-3-甲醯胺
I-56
Figure 02_image666
(3S ,4S )-N -(異喹啉-5-基)-4-(噻吩-2-基)吡咯啶-3-甲醯胺
I-57
Figure 02_image668
(3R ,4S )-N -(異喹啉-5-基)-N -甲基-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-58
Figure 02_image670
(3R ,4R )-N -(異喹啉-5-基)-4-(1,3-噻唑-2-基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
I-59
Figure 02_image672
(3S,4S )-N -(異喹啉-5-基)-4-(1,3-噻唑-2-基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽
實施例II-71.一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其選自由以下組成之群：
Figure 02_image674
Figure 02_image676
Figure 02_image678
實施例II-72.一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其選自由以下組成之群：
Figure 02_image680
實施例II-73.一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其選自由以下組成之群：
Figure 02_image682
Figure 02_image684
Figure 02_image686
Figure 02_image688
實施例II-74.一種醫藥組合物，其包含如實施例II-1至II-73中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體及醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例II-75.一種調節NR2F6活性之方法，其係藉由使NR2F6暴露於有效量之如實施例II-1至II-73中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或如實施例II-74之醫藥組合物。
實施例II-76.如實施例II-75之方法，其中該調節包含加劇NR2F6活性。
實施例II-77.如實施例II-75之方法，其中該調節包含抑制NR2F6活性。
實施例II-78.一種治療與NR2F6調節相關之疾病或病症或減少其影響之方法，該方法包含投與有效量之如實施例II-1至II-73中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或如實施例II-76之醫藥組合物。
實施例II-79.如實施例II-78之方法，其中該疾病或病症包含經加劇之自體免疫反應。
實施例II-80.如實施例II-79之方法，其中該經加劇之自體免疫反應選自由以下組成之群：類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(狼瘡)、發炎性腸病、多發性硬化症、1型糖尿病、格巴二氏症候群(Guillian-Barre syndrome)、慢性發炎脫髓鞘性多發神經病變、牛皮癬/牛皮癬性關節炎、格雷氏病(Grave's disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、重症肌無力及血管炎。
實施例II-81.如實施例II-78之方法，其中該病症為癌症。
實施例II-82.如實施例II-81之方法，其中該癌症為選自由以下組成之群之實體腫瘤：肺腺癌、膽管癌(bile duct cancer)、膀胱癌(bladder cancer)；骨癌、腦瘤、神經膠質瘤、退行性寡樹突神經膠質瘤、成人多形性神經膠質母細胞瘤、成人退行性星形細胞瘤；良性前列腺增生、支氣管肺泡癌、乳癌(包括轉移性乳癌)；子宮頸癌、膽管癌(cholangiocarcinoma)、結腸直腸癌(colorectal cancer)、食道癌、胃癌、頭頸癌、頭頸鱗狀細胞癌、膽囊癌、肝細胞癌、腎癌(kidney cancer)、肝癌、肺癌、黑色素瘤；神經內分泌癌、轉移性神經內分泌腫瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、卵巢癌、原發性腹膜癌、胰臟癌、前列腺癌(包括雄激素依賴性前列腺癌及非雄激素依賴性前列腺癌)、結腸直腸癌(colorectal carcinoma)、腎癌(renal cancer)、轉移性腎細胞癌、軟組織肉瘤、膀胱癌(urinary bladder cancer)及子宮癌。
實施例II-83.如實施例II-78之方法，其中該病症為血液惡性疾病。
實施例II-84.如實施例II-83之方法，其中該血液惡性疾病選自由以下組成之群：急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、加速CML、急性期CML (CML-BP)、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、濾泡性淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、骨髓發育不良症候群(MDS)、頑抗性貧血(RA)、環形含鐵胚血球性RA、胚細胞過多性RA (RAEB)、轉變型RAEB及骨髓增生性症候群。
實施例II-85.一種治療胃腸疾病或病症或減少其影響之方法，該方法包含投與有效量之如實施例II-1至II-73中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或如實施例II-4之醫藥組合物。
實施例II-86.如實施例II-85之方法，其中該胃腸病症為IBD、克羅恩氏病(Crohn's disease)或結腸炎。
實施例II-87.一種治療與肝性脂肪變性相關之病況之方法，該方法包含投與有效量之如實施例II-1至II-73中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或如實施例II-74之醫藥組合物。
實施例II-88.如實施例II-87之方法，其中該與肝性脂肪變性相關之病況為非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。
實施例II-89.如實施例II-1至II-73中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或如實施例II-74之醫藥組合物，其用於調節NR2F6活性。
實施例II-90.如實施例II-1至II-73中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或如實施例II-74之醫藥組合物，其用於治療與NR2F6調節相關之疾病或病症或減少其影響。
實施例II-91.一種如實施例II-1至II-73中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或如實施例II-74之醫藥組合物之用途，其用於調節NR2F6活性。
實施例II-92.一種如實施例II-1至II-73中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或如實施例II-74之醫藥組合物之用途，其用於治療與NR2F6調節相關之疾病或病症或減少其影響。
實施例II-93.一種如實施例II-1至II-73中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或如實施例II-74之醫藥組合物之用途，其用於製造用以調節NR2F6活性之藥劑。
實施例II-94.一種如實施例II-1至II-73中任一例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或如實施例II-4之醫藥組合物之用途，其用於製造用以治療與NR2F6調節相關之疾病或病症或減少其影響之藥劑。實例
除非另外指示，否則本文所使用之所有百分比及比率均按重量計。本發明之其他特點及優點將自不同實例變得顯而易見。所提供之實例說明適用於實踐本發明之不同組分及方法。一般而言，本發明擴展至說明書(包括隨附申請專利範圍及圖式)中所揭示之任一新穎特點或任何新穎特點組合。實例不限制所主張之揭示內容。因此，結合本發明之特定態樣、實施例或實例描述之特點、整體、特徵、化合物或化學部分應理解為適用於本文所描述之任何其他態樣、實施例或實例，除非與之不相容。基於本發明，熟習此項技術者可識別且採用適用於實踐本發明之其他組分及方法。此外，除非另外說明，否則本文所揭示之任何特點可經伺服相同或類似目的之替代性特點置換。
本發明現將僅藉助於實例參考以下實例加以描述：例證 化合物製備通用方法及材料
所有化學物質皆購自Sigma-Aldrich, Alfa Aesar。在200及400 MHz下記錄1 H NMR光譜，且藉由使用下文所指示之氘化溶劑在100.6及50.3 MHz下記錄13 C NMR光譜。在鋁背襯二氧化矽盤(矽膠60 F254)上執行TLC。所有反應皆在氮氣氛圍下使用蒸餾溶劑執行。發現所有測試化合物皆具有藉由HPLC分析所測定之＞ 95%純度。HPLC級水係自串聯Milli-Ro/Milli-Q設備獲得。在配備有CBM-20A通信匯流排模組、兩個LC-20AD雙活塞泵、SPD-M20A光電二極體陣列偵測器及具有20 µL不鏽鋼環之Rheodyne 7725i注射器的Shimadzu LC-20AProminence上進行分析型HPLC量測。
以下實例中及本文中其他地方所使用之縮寫為： Ac2 O                  乙酸酐 AcOH                 乙酸 AIBN                 偶氮雙異丁腈 atm                     大氣壓 brs                      寬單峰 DIPEAN ,N -二異丙基乙胺 DCM                  二氯甲烷 DME                  二甲氧基乙烷 DMFN ,N -二甲基甲醯胺 DMSO                二甲亞碸 d                         二重峰 dd                       雙二重峰 EDCN -(3-二甲基胺基丙基)-N '-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 ESI                     電噴霧電離 EtMgBr              溴化乙基鎂 EtOAc                乙酸乙酯 Et2 O                   二乙醚 EtOH                  乙醇 EtO- Na+ 乙醇鈉 h                         小時 HATU                1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽 HPLC                 高效液相層析i PrOH                 異丙醇 LCMS                液相層析-質譜法 m                        多重峰 MeI                    碘甲烷 MeOH                甲醇 MHz                   百萬赫 min                     分鐘 MS                     分子篩 MW                    微波 NBS                   N-溴丁二醯胺 NMR                  核磁共掁 PET                    石油醚 ppm                    百萬分率 p-TSA                對甲苯磺酸 q                         四重峰 r.t.                      室溫 s                         單重峰 TLC                   薄層層析 THF                   四氫呋喃 t                         三重峰 UHPLC              超高效液相層析 v/v                     體積實例 1 ： 1-( 三級丁氧基 羰基 )-4- 苯基 -2,5- 二氫 -1H - 吡咯 -3- 甲酸 (1.6)
Figure 02_image690
步驟 1 ： 1- 苄基 -4- 苯基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -3- 甲酸乙酯 (1.3)
將TFA (0.15 mL，1.98 mmol)於CH2 Cl2 (3 mL)中之溶液逐滴添加至在0-5℃下經冷卻的中間物1.1 (2.0 g，11.48 mmol)及中間物1.2 (8.1 mL，31.69 mmol)於CH2 Cl2 (50 mL)之經攪拌溶液中。將所得混合物在r.t.下攪拌18 h。將反應物傾倒至H2 O (100 mL)中，分離兩個相，且將有機相用鹽水(100 mL)、NaHCO3 ss水溶液(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(100% PET至80:20 v/v PET/EtOAc之PET/EtOAc)純化粗製物。獲得中間物1.3 (2.71 g，8.82 mmol)，產率為77%。MS-ESI(+) m/z：308.4 (M+H)。 步驟 2 ： 1- 三級丁基 3- 乙基 4- 苯基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1,3- 二甲酸酯 (1.5)
將DIPEA (1.75 mL，10.03 mmol)及1-氯乙基氯甲酸酯(2.45 mL，22.79 mmol)添加至中間物1.3 (2.80 g，9.12 mmol)於CH2 Cl2 (100 mL)之經攪拌溶液中，且將所得混合物在回流下攪拌1 h。一旦在室溫下冷卻，則在減壓下移除揮發物。將粗製物溶解於MeOH (50 mL)中且在回流下劇烈攪拌1 h。將反應物在室溫下冷卻且在減壓下濃縮。將所獲得之油殘餘物(中間物1.4)溶解於CH2 Cl2 (70 mL)中且與Boc2 O (2.38 g，10.94 mmol)及DIPEA (4.77 mL，27.35 mmol)在r.t.下反應3 h。將混合物用0.5 M檸檬酸水溶液(50 mL)、10% NaHCO3 水溶液(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。獲得4.2 g中間物1.5且按原樣用於下一步驟。MS-ESI(+) m/z 318.3 (M+H-100)。 步驟 3 ： 1-( 三級丁氧基羰基 )-4- 苯基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -3- 甲酸 (1.6)
在r.t.下用2.0 M NaOH水溶液(45.5 mL，91.15 mmol)處理中間物1.5 (前一步驟之粗製物，9.12 mmol)於MeOH (45 mL)之經攪拌溶液中1 h。隨後，將混合物在減壓下濃縮至初始體積之1/3且用50 mL H2 O稀釋。將溶液用Et2 O (3 × 25 mL)洗滌且隨後藉由添加37% HCl酸化至pH = 1。將水相用EtOAc (3 × 50 mL)萃取，用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。獲得呈淡褐色固體狀之1.77 g標題中間物1.6 (產率：67%，來自中間物1.3)。MS-ESI(-) m/z 288.1 (M-H)。實例 2 ： (±)- 反式 3- 羥基 -4- 苯基吡咯啶 -1- 甲酸三級丁 酯 (2.2)
Figure 02_image692
步驟 1 ： (±)- 反式 3- 羥基 -4- 苯基吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (2.2)
將中間物2.1 (2.36 g，12.74 mmol)於THF (20 mL)中之溶液逐滴添加至在0-5℃下經冷卻的含3.0 M溴化苯鎂之Et2 O (8.5 mL，25.48 mmol)與含CuI (0.12 g，0.63 mmol)之THF (20 mL)的經攪拌溶液中。將反應物緩慢升溫至r.t.且攪拌3 h。隨後，將混合物用EtOAc (50 mL)稀釋且藉由添加鹽水(50 mL)小心地淬滅。分離兩個相且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取水相。將所收集之有機層用0.5 M檸檬酸水溶液(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(85:15至40:60 v/v之PET/EtOAc)純化粗製物，得到3.17 g (23.92 mmol)標題中間物2.2 (94%)。MS-ESI(-) m/z 262.6 (M-H)。實例 3 ： (±)- 順式 3- 羥基 -4- 苯基吡咯啶 -1- 甲酸三級丁 酯 (3.3)
Figure 02_image694
步驟 1 ： (±)- 順式 3- 苯基 -4-{[(4- 硝基苯基 ) 羰基 ] 氧基 } 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (3.2)
在N2 氛圍下將中間物2.2 (1.06 g，4.01 mmol)及三苯膦(1.26 g，4.81 mmol)於THF (10 mL)中之溶液逐滴添加至DIAD (0.94 mL，4.812 mmol)及中間物3.1 (0.80 g，4.812 mmol)於THF (20 mL)中之經攪拌溶液中且在0-5℃下冷卻。將混合物在r.t.下攪拌16 h，且隨後傾倒至NaHCO3 ss水溶液(20 mL)中。分離兩個相且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取水相。將所收集之有機層用0.5 M檸檬酸水溶液(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(90:10至70:30 v/v之PET/EtOAc)純化粗製物，得到1.64 g (3.98 mmol)中間物3.2 (99%)。MS-ESI(-) m/z 411.5 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 順式 3- 羥基 -4- 苯基吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (3.3)
在r.t.下用K2 CO3 (2.19 g，15.91 mmol)處理中間物3.2 (1.64 g，3.98 mmol)於MeOH (15 mL)中之經攪拌溶液1 h。將混合物用EtOAc (50 mL)稀釋，用H2 O (30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(90:10至60:40 v/v之PET/EtOAc)純化粗製物，得到0.95 g (3.60 mmol)標題中間物3.3 (89%)。MS-ESI(-) m/z 262.6 (M-H)。實例 4 ： (±)- 反式 1- 苄基 -4- 苯基吡咯啶 -3- 胺 (4.3)
Figure 02_image696
步驟 1 ： (±)- 反式 1- 苄基 -3- 硝基 -4- 苯基吡咯啶 (4.2)
根據實例1之步驟1中所描述之程序由含中間物4.1 (2.00 g，13.41 mmol)、中間物1.2 (4.11 mL，16.09 mmol)及TFA (0.10 mL，1.34 mmol)之CH2 Cl2 (20 mL)合成中間物4.2。在處理及層析純化(PET/EtOAc，8:2 v/v至2:8 v/v)之後獲得中間物4.2 (2.44 g，8.64 mmol)。產率：64%。MS-ESI(+) m/z：283.3 (M+H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 1- 苄基 -4- 苯基吡咯啶 -3- 胺 (4.3)
將37% HCl (2.6 mL，31.20 mmol)添加至中間物4.2 (400 mg，1.42 mmol)於EtOH (5 mL)之溶液中，隨後小心地逐份添加鋅粉(741 mg，11.34 mmol)，且將所得混合物在r.t.下攪拌16 h。隨後，將混合物傾倒至28% NH3 水溶液(20 mL)中且用CH2 Cl2 (3 × 20 mL)萃取。將所收集之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮，得到294 mg (1.17 mmol)標題中間物4.3 ，產率為82%。MS-ESI(+) m/z：253.1 (M+H)。實例 5 ： (±)- 反式 3- 胺基 -4- 苯基吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (5.3)
Figure 02_image698
步驟 1 ： (±)- 反式 3- 硝基 -4- 苯基吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (5.2)
根據實例1之步驟2中所描述之程序由含中間物4.2 (710 mg，2.52 mmol)、DIPEA (0.48 mL，2.77 mmol)及1-氯乙基氯甲酸酯(0.68 mL，6.29 mmol)之CH2 Cl2 (30 mL)合成中間物5.1。在回流MeOH (10 mL)中處理所獲得之粗製物。在移除揮發物之後，使中間物5.1與含Boc2 O (0.66 g，3.02 mmol)及DIPEA (1.31 mL，7.55 mmol)之CH2 Cl2 (30 mL)反應。在處理及層析純化(PET/EtOAc，80:20至50:50 v/v)之後，獲得中間物5.2，產率為79% (582 mg，1.99 mmol)。MS-ESI(+) m/z 293.1 (M+H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 3- 胺基 -4- 苯基吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (5.3)
將TMSCl (5.15 mL，40.63 mmol)及Zn粉(2.81 g，43.02 mmol)依序添加至在0℃下經冷卻的中間物5.2 (585 mg，2.00 mmol)於MeOH (10 mL)中之經攪拌溶液中，且使所得混合物在相同條件下反應1 h。在真空下經由矽藻土墊過濾混合物。將所收集之液體用CH2 Cl2 (50 mL)稀釋，用NaHCO3 ss水溶液(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮，得到400 mg標題中間物5.3 ，其不經純化即按原樣使用。MS-ESI(+) m/z 263.4 (M+H)。實例 6 ： (±)- 反式 1-( 三級丁氧基 羰基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲酸 (6.5)
Figure 02_image700
步驟 1 ： (±)- 反式 1- 苄基 -4- 苯基吡咯啶 -3- 甲酸乙酯 (6.2)
將TFA (0.95 mL，12.50 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液逐滴添加至在0-5℃下經冷卻的中間物6.1 (7.00 mL，41.67 mmol)及中間物1.2 (11.7 mL，45.84 mmol)於甲苯(50 mL)中之經攪拌溶液中。將所得混合物在r.t.下攪拌48 h。將反應物傾倒至EtOAc (50 mL)及H2 O (50 mL)中，分離兩個相，且將有機相用NaHCO3 ss水溶液(60 mL)、鹽水(60 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(PET/EtOAc，90:10至70:30 v/v PET/EtOAc)純化粗製物。獲得呈無色油狀之7.01 g中間物6.2 (產率：54%)。MS-ESI(+) m/z：310.5 (M+H)。 步驟 2 ： 1- 三級丁基 3- 乙基 (±)- 反式 -4- 苯基吡咯啶 -1,3- 二甲酸酯 (6.4)
根據實例1之步驟2中所描述之程序由含中間物6.2 (7.00 g，22.62 mmol)、DIPEA (4.33 mL，24.89 mmol)及1-氯乙基氯甲酸酯(6.17 mL，57.24 mmol)之CH2 Cl2 (100 mL)合成中間物6.3。在回流MeOH (100 mL)中處理所獲得之粗製物。在移除揮發物之後，使中間物6.3與含Boc2 O (5.43 g，24.89 mmol)及DIPEA (11.82 mL，7.55 mmol)之CH2 Cl2 (100 mL)反應。在處理之後，中間物6.4之粗製物不經純化即按原樣使用。MS-ESI(+) m/z 320.4 (M+H)。 步驟 3 ： (±)- 反式 1-( 三級丁氧基羰基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲酸 (6.5)
將4.0 M LiOH水溶液(28 mL，0.11 mol)添加至中間物6.4 (前一步驟之粗製物，22.62 mmol)於MeOH (75 mL)及H2 O (15 mL)中之經攪拌溶液中，且將反應物在r.t.下劇烈攪拌4 h。隨後，將混合物在減壓下濃縮至初始體積之¼，添加H2 O (30 mL)且用Et2 O (3 × 50 mL)洗滌乳白色溶液。藉由添加37% HCl將水相酸化至pH = 1，且用CH2 Cl2 (3 × 50 mL)萃取所獲得之懸浮液。將所收集之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。獲得呈白色粉末狀之5.95 g標題中間物6.5 (90%產率，來自中間物9.2)。MS-ESI(-) m/z 290.1 (M-H)。實例 7 ： (±)- 反式 1-( 三級丁氧基 羰基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 (7.7)
Figure 02_image702
步驟 1 ： (2E)-3-( 噻吩 -2- 基 ) 丙 -2- 烯酸甲酯 (7.3)
在N2 氛圍下將中間物7.2 (1.49 g，4.46 mmol)添加至中間物7.1 (0.33 mL，3.57 mmol)於THF (10 mL)中之經攪拌溶液中，且將所得混合物在r.t.下攪拌24 h。將混合物在減壓下濃縮且藉由急驟層析(95:5至80:20 v/v PET/EtOAc之PET/EtOAc)純化，得到呈白色晶體狀之561 mg (3.34 mmol)中間物7.3 (93%)。MS-ESI(-) m/z：167.4 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 1- 苄基 -4-( 噻吩 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸甲酯 (7.4 )
根據實例1之步驟1中所描述之程序由含中間物7.3 (548 mg，3.26 mmol)、1.2 (1.08 mL，4.24 mmol)及TFA (0.025 mL，0.33 mmol)之CH2 Cl2 (7.0 mL)合成中間物7.4。在處理及層析純化(PET/EtOAc，100% PET至PET/EtOAc 8:2 v/v)之後獲得中間物7.4 (740 mg，2.46 mmol)。產率：75%。MS-ESI(+) m/z：302.5 (M+H)。 步驟 3 ： 1- 三級丁基 3- 甲基 (±)- 反式 4-( 噻吩 -2- 基 ) 吡咯啶 -1,3- 二甲酸酯 (7.6 )
根據實例1之步驟2中所描述之程序由含中間物7.4 (580 mg，1.92 mmol)、DIPEA (0.37 mL，2.12 mmol)及1-氯乙基氯甲酸酯(0.52 mL，4.81 mmol)之CH2 Cl2 (15 mL)合成中間物7.6。在回流MeOH (10 mL)中處理所獲得之粗製物。在移除揮發物之後，使中間物7.5與含Boc2 O (630 mg，2.87 mmol)及DIPEA (1.00 mL，5.77 mmol)之CH2 Cl2 (20 mL)反應。在處理及層析純化(PET/EtOAc，90:10至70:30 v/v)之後，獲得中間物7.6，產率為70%。MS-ESI(+) m/z 312.6 (M+H)。 步驟 4 ： (±)- 反式 1-( 三級丁氧基羰基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 (7.7)
根據實例6之步驟3中所描述之程序由含中間物7.6 (460 mg，1.48 mmol)、4.0 M LiOH水溶液(1.84 mL，7.39 mmol)之MeOH (4 mL)及H2 O (1 mL)合成中間物7.7。在處理之後，獲得呈白色固體狀之標題中間物7.7 (440 mg，1.48 mmol)。產率：定量。MS-ESI(-) m/z：296.6 (M-H)。實例 8 ： (±)- 反式 1-( 三級丁氧基 羰基 )-4-(4- 氟苯基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 (8. 6)
Figure 02_image704
步驟 1 ： (2E)-3-(4- 氟苯基 ) 丙 -2- 烯酸甲酯 (8.2)
根據實例7之步驟1中所描述之程序由含中間物8.1 (0.34 mL，3.22 mmol)及中間物7.2 (1.35 g，4.03 mmol)之THF (10 mL)合成中間物8.2。在層析純化(95:5至80:20 v/v之PET/EtOAc)之後獲得呈白色晶體狀之中間物8.2 (557 mg)。產率：96%。MS-ESI(-) m/z：179.1 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 -1- 苄基 -4-(4- 氟苯基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸甲酯 (8.3)
根據實例1之步驟1中所描述之程序由含中間物8.2 (544 mg，3.02 mmol)、中間物1.2 (1.0 mL，3.92 mmol)及TFA (0.023 mL，0.30 mmol)之CH2 Cl2 (6.5 mL)合成中間物8.3。在處理及層析純化(PET/EtOAc，100% PET至PET/EtOAc 8:2 v/v)之後獲得中間物8.3 (689 mg，2.20 mmol)。產率：73%。MS-ESI(+) m/z：314.5 (M+H)。 步驟 3 ： 1- 三級丁基 3- 甲基 (±)- 反式 4-(4- 氟苯基 ) 吡咯啶 -1,3- 二甲酸酯 (8.5)
在N2 氛圍下將甲酸銨(410 mg，6.51 mmol)及10% Pd/C (68 mg)添加至8.3 (680 mg，2.17 mmol)於MeOH (5 mL)中之經攪拌溶液中，且將所得混合物在70℃下攪拌1 h。一旦冷卻至r.t.，在真空下經由矽藻土墊過濾混合物，得到8.4之甲醇溶液。將此溶液冷卻至0℃且添加Et3 N (1.51 mL，10.85 mmol)及Boc2 O (1.42 g，6.51 mmol)。使所得混合物在r.t.下反應3 h。在減壓下移除揮發物，將粗製物傾倒至EtOAc (15 mL)中且用0.5 M檸檬酸水溶液(15 mL)及鹽水(15 mL)洗滌。使有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。在層析純化(90:10至70:30 v/v之PET/EtOAc)之後，獲得呈無色油狀之中間物8.5 (572 mg，1.77 mmol，81%產率)。MS-ESI(+) m/z：324.6 (M+H)。 步驟 4 ： (±)- 反式 1-( 三級丁氧基羰基 )-4-(4- 氟苯基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 (8.6)
根據實例6之步驟3中所描述之程序由含中間物8.5 (561 mg，1.73 mmol)、4.0 M LiOH水溶液(2.5 mL，8.67 mmol)之MeOH (5 mL)及H2 O (1 mL)合成中間物8.6。在處理之後，獲得呈白色固體狀之標題中間物8.6 (417 mg，1.35 mmol)。產率：78%。MS-ESI(-) m/z：308.5 (M-H)。實例 9 ： (±)- 反式 1-( 三級丁氧基 羰基 )-4-(3- 氟苯基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 (12.7)
Figure 02_image706
步驟 1 ： (2E)-3-(3- 氟苯基 ) 丙 -2- 烯酸甲酯 (9.2)
根據實例7之步驟1中所描述之程序由含9.1 (0.34 mL，3.22 mmol)及中間物7.2 (1.35 g，4.03 mmol)之THF (10 mL)合成中間物9.2。在層析純化(PET/EtOAc，95:5至70:30 v/v)之後獲得呈白色晶體狀之中間物9.2 (550 mg，3.05 mmol)。產率：95%。MS-ESI(-) m/z：179.2 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 -1- 苄基 -4-(3- 氟苯基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸甲酯 (9.3)
根據實例1之步驟1中所描述之程序由含中間物9.2 (537 mg，2.98 mmol)、中間物1.2 (0.99 mL，3.87 mmol)及TFA (0.023 mL，0.30 mmol)之CH2 Cl2 (6.5 mL)合成中間物9.3。在處理及層析純化(PET/EtOAc，100% PET至PET/EtOAc 8:2 v/v)之後獲得中間物9.3 (768 mg，2.45 mmol)。產率：82%。MS-ESI(-) m/z：314.5 (M-H)。 步驟 3 ： 1- 三級丁基 3- 甲基 (±)- 反式 4-(3- 氟苯基 ) 吡咯啶 -1,3- 二甲酸酯 (9.5)
根據實例8之步驟3中所描述之程序由含中間物9.3 (745 mg，2.38 mmol)、10% Pd/C (70 mg)、甲酸銨(450 mg，7.13 mmol)之MeOH (10 mL)合成中間物9.4。在過濾之後，用Et3 N (1.65 mL，11.89 mmol)及Boc2 O (1.55 g，7.13 mmol)處理含有中間物9.4之液體。在處理及層析純化(PET/EtOAc，90:10至70:30 v/v)之後獲得標題中間物9.5 (714 mg，2.21 mmol)。產率：93%。MS-ESI(+) m/z：324.6 (M+H)。 步驟 4 ： (±)- 反式 1-( 三級丁氧基羰基 )-4-(3- 氟苯基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 (9.6)
根據實例6之步驟3中所描述之程序由含中間物9.5 (696 mg，2.15 mmol)、4.0 M LiOH水溶液(3.0 mL，10.76 mmol)之MeOH (6 mL)及H2 O (1.5 mL)合成中間物9.6。在處理之後，獲得呈白色固體狀之標題中間物9.6 (573 mg，1.85 mmol)。產率：86%。MS-ESI(-) m/z：308.5 (M-H)。實例 10 ： (±)- 反式 1-( 三級丁氧基 羰基 )-4-(2- 氟苯基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 (10.6)
Figure 02_image708
步驟 1 ： (2E)-3-(2- 氟苯基 ) 丙 -2- 烯酸甲酯 (10.2)
根據實例7之步驟1中所描述之程序由含中間物10.1 (0.25 mL，2.42 mmol)及中間物7.2 (1.01 g，3.02 mmol)之THF (8 mL)合成中間物10.2。在層析純化(PET/EtOAc，90:10至80:20 v/v)之後獲得呈無色油狀之中間物10.2 (408 mg，2.26 mmol)。產率：94%。MS-ESI(-) m/z：179.2 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 -1- 苄基 -4-(2- 氟苯基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸甲酯 (10.3)
根據實例1之步驟1中所描述之程序由含中間物10.2 (394 mg，2.19 mmol)、中間物1.2 (0.73 mL，2.84 mmol)及TFA (0.017 mL，0.22 mmol)之CH2 Cl2 (4.5 mL)合成中間物10.3。在處理及層析純化(PET/EtOAc，100% PET至PET/EtOAc 8:2 v/v)之後獲得中間物10.3 (491 mg，1.57 mmol)。產率：72%。MS-ESI(-) m/z：314.5 (M-H)。 步驟 3 ： 1- 三級丁基 3- 甲基 (±)- 反式 4-(2- 氟苯基 ) 吡咯啶 -1,3- 二甲酸酯 (10.5)
根據實例8之步驟3中所描述之程序由含中間物10.3 (495 mg，1.58 mmol)、10% Pd/C(50 mg)、甲酸銨(299 mg，4.74 mmol)之MeOH (10 mL)合成中間物10.5。在過濾之後，用Et3 N (1.10 mL，7.90 mmol)及Boc2 O (1.03 g，4.74 mmol)處理含有中間物10.4之液體。在處理及層析純化(PET/EtOAc，90:10至70:30 v/v)之後獲得中間物10.5 (475 mg，1.47 mmol)。產率：93%。MS-ESI(+) m/z：324.5 (M+H)。 步驟 4 ： (±)- 反式 1-( 三級丁氧基羰基 )-4-(2- 氟苯基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 (10.6)
根據實例6之步驟3中所描述之程序由含中間物10.5 (464 mg，1.43 mmol)、4.0 M LiOH水溶液(2.0 mL，7.17 mmol)之MeOH (4 mL)及H2 O (0.8 mL)合成中間物10.6。在處理之後，獲得呈白色固體狀之中間物10.6 (477 mg，1.43 mmol)。產率：定量。MS-ESI(-) m/z：308.5 (M-H)。實例 11 ： (±)- 反式 1-( 三級丁氧基 羰基 )-4-( 四氫 -2H - 哌喃 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 (11.6)
Figure 02_image710
步驟 1 ： (2E)-3-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 丙 -2- 烯酸甲酯 (11.2)
根據實例7之步驟1中所描述之程序由含中間物11.1 (500 mg，4.38 mmol)及中間物7.2 (1.70 g，4.88 mmol)之THF (20 mL)合成中間物11.2。在層析純化(PET/EtOAc，100% PET至90:10 v/v)之後獲得呈無色油狀之中間物11.2 (602 mg，3.54 mmol)。產率：81%。MS-ESI(-) m/z：169.5 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 -1- 苄基 -4-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸甲酯 (11.3)
根據實例1之步驟1中所描述之程序由含中間物11.2 (600 mg，3.53 mmol)、中間物1.2 (1.17 mL，4.58 mmol)及TFA (0.02 mL，0.35 mmol)之CH2 Cl2 (10 mL)合成中間物11.3。在處理及層析純化(PET/EtOAc，100% PET至90:10 v/v)之後獲得中間物11.3 (1.01 g，3.33 mmol)。產率：94%。MS-ESI(+) m/z：304.0 (M+H)。 步驟 3 ： 1- 三級丁基 3- 甲基 (±)- 反式 4-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡咯啶 -1,3- 二甲酸酯 (11.5)
根據實例1之步驟2中所描述之程序由含中間物11.3 (1.00 g，3.30 mmol)、DIPEA (0.63 mL，3.63 mmol)及1-氯乙基氯甲酸酯(0.89 mL，8.25 mmol)之CH2 Cl2 (25 mL)合成中間物11.5。在回流MeOH (15 mL)中處理所獲得之粗製物。在移除揮發物之後，使中間物11.4與含Boc2 O (1.08 g，4.95 mmol)及DIPEA (1.72 mL，9.90mmol)之CH2 Cl2 (25 mL)反應。在處理及層析純化(PET/EtOAc，100% PET至80:20 v/v)之後，獲得中間物11.5 (0.80 g，2.55 mmol)，產率為78%。MS-ESI(+) m/z 314.5 (M+H)。 步驟 4 ： (±)- 反式 1-( 三級丁氧基羰基 )-4-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 (11.6)
根據實例6之步驟3中所描述之程序由含中間物11.5 (800 mg，2.55 mmol)、4.0 M LiOH水溶液(3.6 mL，14.4 mmol)之MeOH (5 mL)及H2 O (1 mL)合成中間物11.6。在處理之後，獲得呈白色固體狀之標題中間物11.6 (0.65 g，2.19 mmol)。產率：86%。MS-ESI(-) m/z：298.5 (M-H)。實例 12 ： (±)- 反式 1-( 三級丁氧基 羰基 )-4-(4- 甲氧基苯基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 (12.6)
Figure 02_image712
步驟 1 ： (2E)-3-(4- 甲氧基苯基 ) 丙 -2- 烯酸甲酯 (12.2)
根據實例7之步驟1中所描述之程序由含中間物12.1 (0.36 mL，2.94 mmol)及中間物7.2 (1.23 g，3.67 mmol)之THF (10 mL)合成中間物12.2。在層析純化(PET/EtOAc，95:5至80:20 v/v)之後獲得呈白色晶體狀之中間物12.2 (317 mg，1.65 mmol)。產率：68%。MS-ESI(-) m/z：191.2 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 -1- 苄基 -4-(4- 甲氧基苯基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸甲酯 (12.3)
根據實例1之步驟1中所描述之程序由含中間物12.2 (306 mg，1.59 mmol)、中間物1.2 (0.53 mL，2.07 mmol)及TFA (0.012 mL，0.16 mmol)之CH2 Cl2 (3.5 mL)合成中間物12.3。在處理及層析純化(PET/EtOAc，100% PET至PET/EtOAc 8:2 v/v)之後獲得中間物12.3 (337 mg，1.04 mmol)。產率：65%。MS-ESI(-) m/z：326.5 (M-H)。 步驟 3 ： 1- 三級丁基 3- 甲基 (±)- 反式 4-(4- 甲氧基苯基 ) 吡咯啶 -1,3- 二甲酸酯 (12.5)
根據實例8之步驟3中所描述之程序由含中間物12.3 (330 mg，1.01 mmol)、10% Pd/C(40 mg)、甲酸銨(183 mg，3.04 mmol)之MeOH (10 mL)合成中間物12.5。在過濾之後，用Et3 N (0.71 mL，5.07 mmol)及Boc2 O (664 mg，3.04 mmol)處理含有中間物12.4之液體。在處理及層析純化(PET/EtOAc，95:5至80:20 v/v)之後獲得標題中間物12.5 (333 mg，0.98 mmol)。產率：98%。MS-ESI(+) m/z 336.5 (M+H)。 步驟 4 ： (±)- 反式 1-( 三級丁氧基羰基 )-4-(4- 甲氧基苯基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 (12.6)
根據實例6之步驟3中所描述之程序由含中間物12.5 (327 mg，0.97 mmol)、4.0 M LiOH水溶液(1.5 mL，4.87 mmol)之MeOH (3 mL)及H2O (0.7 mL)合成中間物12.6。在處理之後，獲得呈白色固體狀之中間物12 .6 (244 mg，0.76 mmol)。產率：78%。MS-ESI(-) m/z：320.4 (M-H)。實例 13 ： (±)- 反式 1-( 三級丁氧基 羰基 )-4- 環己基 - 吡咯啶 -3- 甲酸 (13.1)
Figure 02_image714
步驟 1 ： (2E)-3- 環己基丙 -2- 烯酸甲酯 (13.2)
根據實例7之步驟1中所描述之程序由含中間物13.1 (1.08 mL，8.92 mmol)及中間物7.2 (3.72 g，11.14 mmol)之THF (15 mL)合成中間物13.2。在層析純化(PET/EtOAc，等度95:5 v/v)之後獲得呈無色油狀之中間物13.2 (1.18 g，7.01 mmol)。產率：78%。MS-ESI(-) m/z：167.4 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 -1- 苄基 -4-( 環己基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸甲酯 (13.3)
根據實例1之步驟1中所描述之程序由含中間物13.2 (1.15 g，6.84 mmol)、中間物1.2 (1.92 mL，7.51 mmol)及TFA (0.16 mL，2.05 mmol)之CH2 Cl2 (30 mL)合成中間物13.3。在處理及層析純化(PET/EtOAc，100% PET至90:10 v/v)之後獲得中間物13.3 (765 mg，2.54 mmol)。產率：37%。MS-ESI(-) m/z：300.6 (M-H)。 步驟 3 ： 1- 三級丁基 3- 甲基 (±)- 反式 4-( 環己基 ) 吡咯啶 -1,3- 二甲酸酯 (13.5)
根據實例1之步驟2中所描述之程序由含中間物13.3 (745 mg，2.47 mmol)、DIPEA (0.47 mL，2.72 mmol)及1-氯乙基氯甲酸酯(0.67 mL，6.18 mmol)之CH2 Cl2 (10 mL)合成中間物13.5。在回流MeOH (10 mL)中處理所獲得之粗製物。在移除揮發物之後，使中間物13.4與含Boc2 O (593 mg，2.72 mmol)及DIPEA (1.29 mL，5.77 mmol)之CH2 Cl2 (10 mL)反應。在處理之後，中間物13.5之粗製物(1.0 g)不經純化即按原樣使用。MS-ESI(+) m/z 312.3 (M+H)。 步驟 4 ： (±)- 反式 1-( 三級丁氧基羰基 )-4-( 環己基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 (13.6)
根據實例6之步驟3中所描述之程序由含中間物13.5之粗製物(2.47 mmol)、4.0 M LiOH水溶液(3.0 mL，12.34 mmol)之MeOH (15 mL)及H2 O (5 mL)合成標題中間物13.6 。產率：82%，來自11.3。MS-ESI(-) m/z：296.4 (M-H)。實例 14 ： (±)- 反式 1-( 三級丁氧基 羰基 )-4- 苄基 - 吡咯啶 -3- 甲酸 (14.1)
Figure 02_image716
步驟 1 ： (2E)-4- 苯基丁 -2- 烯酸甲酯 (14.2)
根據實例7之步驟1中所描述之程序由含中間物14.1 (0.93 mL，8.33 mmol)及中間物7.2 (3.48 g，10.41 mmol)之THF (15 mL)合成中間物14.2。在層析純化(PET/EtOAc，95:5至80:20 v/v)之後獲得呈無色油狀之中間物14.2 (1.05 g)。產率：57%。MS-ESI(-) m/z：175.2 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 1,4- 二苄基吡咯啶 -3- 甲酸甲酯 (14.3)
根據實例1之步驟1中所描述之程序由含中間物14.2 (1.02 g，5.79 mmol)、中間物1.2 (1.63 mL，6.37 mmol)及TFA (0.13 mL，1.74 mmol)之CH2 Cl2 (20 mL)合成中間物14.3。在處理及層析純化(PET/EtOAc，PET 100%至80:20 v/v)之後獲得中間物14.3 (860 mg，2.78 mmol)。產率：48%。MS-ESI(-) m/z：308.5 (M-H)。 步驟 3 ： 1- 三級丁基 3- 甲基 (±)- 反式 4- 苄基吡咯啶 -1,3- 二甲酸酯 (14.5)
根據實例1之步驟2中所描述之程序由含中間物14.3 (840 mg，2.72 mmol)、DIPEA (0.52 mL，2.99 mmol)及1-氯乙基氯甲酸酯(0.73 mL，6.79 mmol)之CH2 Cl2 (10 mL)合成中間物14.5。在回流MeOH (10 mL)中處理所獲得之粗製物。在移除揮發物之後，使中間物14.4與含Boc2 O (651 mg，2.99 mmol)及DIPEA (1.42 mL，8.15 mmol)之CH2 Cl2 (10 mL)反應。在處理之後，中間物14.5之粗製物(1.1 g)不經純化即按原樣使用。MS-ESI(+) m/z 320.3 (M+H)。 步驟 4 ： (±)- 反式 4- 苄基 -1-( 三級丁氧基羰基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 (14.6)
根據實例6之步驟3中所描述之程序由含中間物14.5之粗製物(2.72 mmol)及4.0 M水溶液LiOH (3.4 mL，13.58mmol)之MeOH (15 mL)及H2 O (5 mL)合成標題中間物14.6 。產率：97%，來自2.3。MS-ESI(-) m/z：304.8 (M-H)。實例 15 ： (±)- 反式 4- 苯基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸鹽酸鹽 (15.3)
Figure 02_image718
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苯基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸乙酯 (15.2)
在減壓下濃縮來自實例6步驟2之甲醇解之粗製物。將所得中間物6.3 (0.57 g，2.26 mmol)溶解於CH2 Cl2 (30 mL)中，且在三乙醯氧基硼氫化鈉(1.92 g，9.05 mmol)存在之情況下與中間物15.1 (0.63 mL，6.79 mmol)反應。將所得混合物在r.t.下攪拌18 h，且隨後傾倒至NaHCO3 ss水溶液(20 mL)中。分離兩個相且用CH2 Cl2 (2 × 30 mL)萃取水相。將所收集之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。在層析純化(99:1至94:6 v/v之CH2 Cl2 /MeOH)之後，獲得呈黃色油狀之630 mg (2.08 mmol)中間物15.2 (產率：92%)。MS-ESI(-) m/z 302.4 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 4- 苯基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸鹽酸鹽 (15.3)
將5.0 M水溶液NaOH (2.0 mL，10.05 mmol)添加至中間物15.2 (610 mg，2.01 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中，且將混合物在r.t.下攪拌16 h。在減壓下移除揮發物，且將粗製物溶解於H2 O (8 mL)中且藉由添加3.0 M HCl酸化至pH = 4.0。將溶液用CH2 Cl2 (3 × 5 mL)洗滌且在減壓下濃縮。使所得固體懸浮於MeOH (5 mL)中且在真空下過濾。在減壓下濃縮所收集之液體，得到標題中間物15.3 ，產率近乎為定量的(548 mg，1.99 mmol)。MS-ESI(-) m/z 274.6 (M-H)。實例 16 ： (±)- 反式 1- 乙醯基 -4- 苯基吡咯啶 -3- 甲酸 (16.2)
Figure 02_image720
步驟 1 ： (±)- 反式 1- 乙醯基 -4- 苯基吡咯啶 -3- 甲酸乙酯 (16.1)
在減壓下濃縮來自實例6步驟2之甲醇解之粗製物。將所得中間物6.3 (0.57 g，2.26 mmol)溶解於CH2 Cl2 (30 mL)中且與含乙酸酐(0.32 mL，3.39 mmol)及DIPEA (1.18 mL，6.79 mmol)之CH2 Cl2 (15 mL)反應3 h。將混合物用0.5 M檸檬酸水溶液(15 mL)、鹽水(15 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。在層析純化(99:1至95:5 v/v之CH2 Cl2 /MeOH)之後，獲得呈黃色油狀之0.59 g (2.26 mmol)中間物16.1 (定量產率)。MS-ESI(-) m/z 260.5 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 1- 乙醯基 -4- 苯基吡咯啶 -3- 甲酸 (16.2)
將NaOH (488 mg，12.21 mmol)添加至中間物16.1 (638 mg，2.44 mmol)於MeOH (15 mL)中之經攪拌溶液中，且將混合物在r.t.下攪拌18 h。在減壓下移除揮發物，且將粗製物溶解於H2 O (10 mL)中。藉由添加37% HCl將水溶液酸化至pH = 1且隨後用CH2 Cl2 /MeOH (9:1 v/v，3 × 15 mL)萃取。將所收集之有機相經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到540 mg (2.32 mmol，產率：95%)標題中間物16.2 。MS-ESI(-) m/z 232.5 (M-H)。實例 17 ： (3S ,4R )-1-( 三級丁氧基 羰基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲酸 (17.6)
Figure 02_image722
步驟 1 ： (4R)-4- 苄基 -3-[(2E)-3- 苯基丙 -2- 烯醯基 ]-1,3- 㗁唑啶 -2- 酮 (17.3)
將DCC (13.98 g，67.79 mmol)添加至在0-5℃下經冷卻的反式肉桂酸(10.00 g，67.79 mmol)、中間物17.2 (9.20 g，51.92 mmol)及DMAP (0.83 g，6.78 mmol)於CH2 Cl2 (80 mL)中之經攪拌溶液中，且將混合物在室溫下攪拌18 h。在真空下過濾所獲得之懸浮液且用CH2 Cl2 (30 mL)洗滌固體。將所收集之液體用10% NaHCO3 水溶液(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(PET/EtOAc，95:5至60:40 v/v)純化粗製物，獲得中間物17.3 (16.46 g，53.55 mmol)，產率為79%。MS-ESI(-) m/z 306.3 (M-H)。 步驟 2 ： (4R)- 苄基 -3-[(3S,4R)1- 苄基 -4- 苯基 - 吡咯啶 -3- 羰基 ]- 㗁唑啶 -2- 酮 (17.4)
將中間物1.2 (49 mL，0.19 mol)及TFA (3.67 mL，47.87 mmol)添加至在0-5℃下經冷卻的中間物17.3 (49.00 g，0.159 mol)於甲苯(350 mL)中之經攪拌溶液中，且將所得混合物在r.t.下攪拌18 h。小心地添加10% NaHCO3 水溶液(350 mL)，分離兩個相且將有機相用鹽水(250 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(PET/EtOAc，90:10至50:50)純化粗製物。第一溶離物為呈微白固體狀之經分離之非對映異構體17.4，產率為51% (35.72 g，81.09 mmol)。MS-ESI(+) m/z 441.3 (M+H)。 步驟 3 ： (3S,4R)-3-[(4R)- 苄基 -2- 側氧基 - 㗁唑啶 -3- 羰基 ]-4- 苯基 - 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (17.5)
將DIPEA (4.35 mL，24.97 mmol)及1-氯乙基氯甲酸酯(6.12 mL，56.75 mmol)添加至中間物17.4 (10.00 g，22.70 mmol)於CH2 Cl2 (120 mL)中之經攪拌溶液中，且將所得混合物攪拌且回流1 h。一旦冷卻至r.t.，在減壓下移除揮發物。將粗製物溶解於MeOH (100 mL)中且劇烈攪拌且回流1 h。將反應物冷卻至r.t.且在減壓下濃縮。在r.t.下用含Boc2 O (5.45 g，24.97 mmol)及DIPEA (11.86 mL，68.10 mmol)之CH2 Cl2 (100 mL)處理所獲得之殘餘物3 h。將混合物用0.5 M檸檬酸水溶液(2 × 50 mL)、10% NaHCO3 水溶液(80 mL)、鹽水(280 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。所獲得之中間物17.5之粗製物按原樣用於下一步驟。MS-ESI(+) m/z 351.3 (M+H-100)。 步驟 4 ： (3S,4R)-1-( 三級丁氧基羰基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲酸 (17.6)
將4.0 M LiOH水溶液(22.7 mL，90.80 mmol)及30% H2 O2 水溶液(23.2 mL，0.23 mol)添加至中間物17.5 (前一步驟之粗製物，22.70 mmol)於THF (120 mL)及H2 O (20 mL)中之經攪拌溶液中，且將反應物在r.t.下攪拌4 h。將混合物在減壓下濃縮至初始體積之¼，隨後傾倒至H2 O (50 mL)中且用EtOAc (3 × 30 mL)洗滌。將水相用3.0 M HCl酸化至pH = 2.5且隨後用CH2 Cl2 (3 × 50 mL)萃取。將所收集之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。獲得呈白色粉末狀之標題中間物17.6 (6.01 g，20.63 mmol，產率：91%)。MS-ESI(-) m/z 290.1 (M-H)。實例 18 ： (3R ,4S )-1-( 三級丁氧基 羰基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲酸 (18.3)
Figure 02_image724
步驟 1 ： (4R)- 苄基 -3-[(3R,4S)1- 苄基 -4- 苯基 - 吡咯啶 -3- 羰基 ]- 㗁唑啶 -2- 酮 (18.1)
將中間物1.2 (49 mL，0.19 mol)及TFA (3.67 mL，47.87 mmol)添加至在0-5℃下經冷卻的中間物17.3 (49.00 g，0.159 mol)於甲苯(350 mL)中之經攪拌溶液中，且將所得混合物在r.t.下攪拌18 h。小心地添加10% NaHCO3 水溶液(350 mL)，分離兩個相且將有機相用鹽水(250 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(PET/EtOAc，90:10至50:50)純化粗製物。第二溶離物為呈淡黃色油狀之經分離之非對映異構體18.1，產率為46% (32.65 g，74.12 mmol)。MS-ESI(+) m/z 441.3 (M+H)。 步驟 2 ： (3R,4S)-3-[(4R)- 苄基 -2- 側氧基 - 㗁唑啶 -3- 羰基 ]-4- 苯基 - 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (18.2)
向中間物18.1 (32.60 g，74.01 mmol)於CH2 Cl2 (400 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (14.20 mL，81.41 mmol)及1-氯乙基氯甲酸酯(19.96 mL，0.19 mol)，且將所得混合物攪拌且回流1 h。一旦冷卻至r.t.，在減壓下移除揮發物。將粗製物溶解於MeOH (400 mL)中且在回流下劇烈攪拌1 h。將反應物冷卻至r.t.且在減壓下濃縮。將殘餘物用冷丙酮(250 mL)濕磨且藉由在真空下過濾來收集固體。將所獲得之固體用含Boc2 O (18.69 g，81.41 mmol)及DIPEA (38.66 mL，0.22 mol)之CH2 Cl2 (350 mL)處理且在r.t.下攪拌3 h。將混合物用0.5 M檸檬酸水溶液(2 × 200 mL)、10% NaHCO3 水溶液(250 mL)、鹽水(250 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈玻化淡黃色固體狀之33.20 g (73.74 mmol)標題中間物18.2 (近乎定量產率)。MS-ESI(+) m/z 351.3 (M+H-100)。 步驟 3 ： (3R,4S)-1-( 三級丁氧基羰基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲酸 (18.3)
根據實例17之步驟3中所報導之程序由含中間物18.2 (33.20 g，73.69 mmol)、4.0 M LiOH水溶液(74 mL，0.296 mol)及30% H2 O2 水溶液(75 mL，0.74 mol)之THF (350 mL)及H2 O (60 mL)合成中間物18.3。在處理之後，獲得呈白色粉末狀之標題中間物18.3 (19.52 g，67.05 mmol，產率：91%)。MS-ESI(-) m/z 290.1 (M-H)。實例 19 ： (3R ,4R )-1-( 三級丁氧基 羰基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 (19.5)
Figure 02_image726
步驟 1 ： (4R)-4- 苄基 -3-[(2E)-3-( 噻吩 -2- 基 ) 丙 -2- 烯醯基 ]-1,3- 㗁唑啶 -2- 酮 (19.2)
根據實例17之步驟1之實驗程序，以含中間物19.1 (1.70 g，11.02 mmol)、中間物17.2 (1.69 g，9.58 mmol)、DMAP (0.15 g，1.24 mmol)及DCC (2.37 g，11.49 mmol)之CH2 Cl2 (20 mL)為起始物合成中間物19.2。在處理及層析純化之後，獲得3.01 g (9.61 mmol)中間物19.2。產率：87%。MS-ESI(+) m/z 314.6 (M+H)。 步驟 2 ： (4R)- 苄基 -3-[(3R,4R)1- 苄基 -4-( 噻吩 -2- 基 )- 吡咯啶 -3- 羰基 ]- 㗁唑啶 -2- 酮 (19.3)
根據實例17之步驟2之實驗程序，以含中間物19.2 (3.00 g，9.13 mmol)、中間物1.2 (2.57 mL，10.10 mmol)及TFA (0.12 mL，1.64 mmol)之甲苯(30 mL)為起始物合成非對映異構體19.3。在處理及層析純化(PET/EtOAc，90:10至30:70 v/v)之後，第二溶離物為非對映異構體19.3 (2.00 g，4.47 mmol)。產率：49%。MS-ESI(+) m/z 447.4 (M+H)。 步驟 3 ： (3R,4R)-3-[(4R)- 苄基 -2- 側氧基 - 㗁唑啶 -3- 羰基 ]-4-( 噻吩 -2- 基 )- 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (19.4)
根據實例1之步驟2中所描述之程序由含中間物19.3 (2.00 g，4.47 mmol)、DIPEA (0.86 mL，4.91 mmol)及1-氯乙基氯甲酸酯(1.20 mL，11.20 mmol)之CH2 Cl2 (100 mL)合成中間物19.4。在回流MeOH (100 mL)中處理所獲得之粗製物。在移除揮發物之後，將粗製物在冷丙酮(30 mL)中濕磨且在真空下過濾固體。使所收集之純去苄化中間物(0.94 g，2.39 mmol)與含Boc2 O (0.78 g，3.58 mmol)及DIPEA (1.25 mL，7.17 mmol)之CH2 Cl2 (25 mL)反應。在處理之後，中間物19.4之粗製物(2.2 g)按原樣用於下一步驟。MS-ESI(+) m/z 457.8 (M+H)。 步驟 4 ： (3R,4R)-1-( 三級丁氧基羰基 )-4-( 噻吩 -2- 基 )- 吡咯啶 -3- 甲酸 (19.5)
根據實例17之步驟4中所報導之程序由含中間物19.4 (前一步驟之粗製物，4.47 mmol)、4.0 M LiOH水溶液(4.47 mL，17.88 mol)及30% H2 O2 水溶液(4.56 mL，44.70 mol)之THF (50 mL)及H2 O (12 mL)合成中間物19.5。在處理之後，獲得呈白色粉末狀之標題中間物19.5 ，產率近乎為定量的(1.33 g，4.47 mmol)，來自9.3。MS-ESI(-) m/z 296.6 (M-H)。實例 20 ： (3S ,4S )-1-( 三級丁氧基 羰基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 (20.3)
Figure 02_image728
步驟 1 ： (4R)- 苄基 -3-[(3S,4S)1- 苄基 -4-( 噻吩 -2- 基 )- 吡咯啶 -3- 羰基 ]- 㗁唑啶 -2- 酮 (20.1)
根據實例17之步驟2之實驗程序，以含中間物19.2 (3.00 g，9.13 mmol)、中間物1.2 (2.57 mL，10.10 mmol)及TFA (0.12 mL，1.64 mmol)之甲苯(30 mL)為起始物合成非對映異構體20.1。在處理及層析純化(PET/EtOAc，90:10至70:30 v/v)之後，第一溶離物為非對映異構體20.1 (1.81 g，4.05 mmol)。產率：44%。MS-ESI(+) m/z 447.4 (M+H)。 步驟 2 ： (3S,4S)-3-[(4R)- 苄基 -2- 側氧基 - 㗁唑啶 -3- 羰基 ]-4-( 噻吩 -2- 基 )- 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (20.2)
根據實例1之步驟2中所描述之程序由含中間物20.1 (1.80 g，4.03 mmol)、DIPEA (0.77 mL，4.43 mmol)及1-氯乙基氯甲酸酯(1.09 mL，10.08 mmol)之CH2 Cl2 (30 mL)合成中間物20.2。在回流MeOH (15 mL)中處理所獲得之粗製物。在移除揮發物之後，使去苄化中間物與含Boc2 O (1.32 mg，6.05 mmol)及DIPEA (2.10 mL，12.09 mmol)之CH2 Cl2 (30 mL)反應。在處理之後，藉由急驟層析(PET/EtOAc，90:10至60:40 v/v)純化粗製物，獲得呈淡黃色油狀之1.77 g (3.88 mmol)中間物20.2。產率：96%。MS-ESI(+) m/z 357.3 (M+H-100)。 步驟 3 ： (3S,4S)-1-( 三級丁氧基羰基 )-4-( 噻吩 -2- 基 )- 吡咯啶 -3- 甲酸 (20.3)
根據實例17之步驟4中所報導之程序由含中間物20.2 (1.75 g，3.83 mmol)、4.0 M LiOH水溶液(3.8 mL，15.33 mol)及30% H2 O2 水溶液(5.8 mL，57.50 mol)之THF (30 mL)及H2 O (7.5 mL)合成中間物20.3。在處理之後，獲得呈白色粉末狀之標題中間物20.3 (880 mg，2.96 mmol，產率：77%)。MS-ESI(-) m/z 296.2 (M-H)。實例 21 ： (3R ,4R )-1-( 三級丁氧基 羰基 )-4-(1,3- 噻唑 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 (21.7)
Figure 02_image730
步驟 1 ： (2E)-3-(1,3- 噻唑 -2- 基 ) 丙 -2- 烯酸甲酯 (21.2)
根據實例7之步驟1中所描述之程序，以含中間物21.1 (0.39 mL，4.42 mmol)及中間物7.2 (1.72 g，4.95 mmol)之THF (15 mL)為起始物合成中間物21.2。在層析純化(PET/EtOAc，90:1至70:30 v/v)之後獲得呈白色晶體狀之中間物21.2 (705 mg，4.17 mmol)。產率：94%。MS-ESI(-) m/z：170.4 (M-H)。 步驟 2 ： (2E)-3-(1,3- 噻唑 -2- 基 ) 丙 -2- 烯酸 (21.3)
將1.0 M LiOH水溶液(4.55 mL，4.55 mmol)添加至21.2 (700 mg，4.13 mmol)於THF (20 mL)中之經攪拌溶液中，且將混合物在r.t.下攪拌3 h。隨後，將反應物傾倒至H2 O (20 mL)中且藉由添加1.0 M HCl酸化至pH = 1。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取水相，且將所收集之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。獲得呈白色粉末狀之580 mg (3.74 mmol)中間物21.3。產率：72%。MS-ESI(-) m/z：154.5 (M-H)。 步驟 3 ： (4R)-4- 苄基 -3-[(2E)-3-(1,3- 噻唑 -2- 基 ) 丙 -2- 烯醯基 ]-1,3- 㗁唑啶 -2- 酮 (21.4)
根據實例17之步驟1之實驗程序，以含中間物21.3 (565 mg，3.64 mmol)、中間物7.2 (568 mg，3.30 mmol)、DMAP (52 mg，0.42 mmol)及DCC (0.90 g，4.36 mmol)之CH2 Cl2 (15 mL)為起始物合成中間物21.4。在處理及層析純化之後，獲得1.03 g (3.28 mmol)中間物21.4。產率：90%。MS-ESI(+) m/z 315.5 (M+H)。 步驟 4 ： (4R)- 苄基 -3-[(3R,4R)1- 苄基 -4-(1,3- 噻唑 -2- 基 )- 吡咯啶 -3- 羰基 ]- 㗁唑啶 -2- 酮 (21.5)
根據實例17之步驟2之實驗程序，以含中間物21.4 (1.00 g，3.18 mmol)、中間物1.2 (0.89 mL，3.49 mmol)及TFA (0.04 mL，0.57 mmol)之甲苯(10 mL)為起始物合成非對映異構體21.5。在處理及層析純化(PET/AcOEt，80:20至30:70 v/v)之後，第二溶離物為非對映異構體21.5 (0.74 g，1.65 mmol)。產率：52%。MS-ESI(+) m/z 448.6 (M+H)。步驟 5 ： (3R,4R)-3-[(4R)- 苄基 -2- 側氧基 - 㗁唑啶 -3- 羰基 ]-4--(1,3- 噻唑 -2- 基 )- 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (21.6)
根據實例1之步驟2中所描述之程序由含中間物21.5 (700 mg，1.56 mmol)、DIPEA (0.29 mL，3.91 mmol)及1-氯乙基氯甲酸酯(0.41 mL，3.91 mmol)之CH2 Cl2 (30 mL)合成中間物21.6。在回流MeOH (30 mL)中處理所獲得之粗製物。在移除揮發物之後，使去苄化中間物與含Boc2 O (510 mg，2.34 mmol)及DIPEA (0.82 mL，4.68 mmol)之CH2 Cl2 (20 mL)反應。在處理之後，藉由急驟層析(PET/EtOAc，80:20至30:70 v/v)純化粗製物，獲得444 mg (0.97 mmol)中間物21.6。產率：62%。MS-ESI(+) m/z 458.8 (M+H)。 步驟 6 ： (3R,4R)-1-( 三級丁氧基羰基 )-4-(1,3- 噻唑 -2- 基 )- 吡咯啶 -3- 甲酸 (21.7)
根據實例17之步驟4中所報導之程序由含中間物21.6 (440 mg，0.96 mmol)、4.0 M LiOH水溶液(0.96 mL，3.84 mol)及30% H2 O2 水溶液(0.44 mL，14.10 mol)之THF (30 mL)及H2 O (4 mL)合成中間物21.7。在處理之後，獲得呈無色油狀之標題中間物21.7 (263 mg，0.88 mmol，產率92%)。MS-ESI(-) m/z 297.6 (M-H)。實例 22 ： (3S ,4S )-1-( 三級丁氧基 羰基 )-4-(1,3- 噻唑 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 (22.3)
Figure 02_image732
步驟 1 ： (4R)- 苄基 -3-[(3S,4S)1- 苄基 -4-(1,3- 噻唑 -2- 基 )- 吡咯啶 -3- 羰基 ]- 㗁唑啶 -2- 酮 (22.1)
根據實例17之步驟2之實驗程序，以含中間物21.5 (1.00 g，3.18 mmol)、中間物1.2 (0.89 mL，3.49 mmol)及TFA (0.04 mL，0.57 mmol)之甲苯(10 mL)為起始物合成非對映異構體22.1。在處理及層析純化(PET/EtOAc，80:20至60:40 v/v)之後，第一溶離物為非對映異構體22.1 (0.51 g，1.14 mmol)。產率：36%。MS-ESI(+) m/z 448.7 (M+H)。 步驟 2 ： (3S,4S)-3-[(4R)- 苄基 -2- 側氧基 - 㗁唑啶 -3- 羰基 ]-4--(1,3- 噻唑 -2- 基 )- 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (22.2)
根據實例1之步驟2中所描述之程序由含中間物22.1 (0.51 g，1.14 mmol)、DIPEA (0.22 mL，1.25 mmol)及1-氯乙基氯甲酸酯(0.30 mL，2.87 mmol)之CH2 Cl2 (20 mL)合成中間物22.2。在回流MeOH (20 mL)中處理所獲得之粗製物。在移除揮發物之後，使去苄化中間物與含Boc2 O (370 mg，1.71 mmol)及DIPEA (0.59 mL，3.42 mmol)之CH2 Cl2 (20 mL)反應。在處理之後，藉由急驟層析(PET/EtOAc，80:20至50:50 v/v)純化粗製物，獲得510 mg (1.11 mmol)中間物22.2。產率：98%。MS-ESI(+) m/z 458.4 (M+H)。 步驟 3 ： (3S,4S)-1-( 三級丁氧基羰基 )-4--(1,3- 噻唑 -2- 基 )- 吡咯啶 -3- 甲酸 (22.3)
根據實例17之步驟4中所報導之程序由含中間物22.2 (506 mg，1.10 mmol)、4.0 M LiOH水溶液(1.10 mL，4.42 mol)及30% H2 O2 水溶液(0.50 mL，16.5 mol)之THF (28 mL)及H2 O (4.5 mL)合成中間物22.3。在處理之後，獲得呈白色粉末狀之標題中間物22.3 ，產率近乎為定量的(328 mg，1.10 mmol)。MS-ESI(-) m/z 297.6 (M-H)。實例 23 ： (3R ,4S )-1-( 三級丁氧基 羰基 )-4-(4- 氟苯基 )- 吡咯啶 -3- 甲酸 (23.5)
Figure 02_image734
步驟 1 ： (4R)-4- 苄基 -3-[(2E)-3-(4- 氟苯基 ) 丙 -2- 烯醯基 ]-1,3- 㗁唑啶 -2- 酮 (23.5)
根據實例17之步驟1之實驗程序，以含中間物23.1 (1.50 g，9.03 mmol)、中間物14.2 (1.45 g，8.18 mmol)、DMAP (0.13 g，1.07 mmol)及DCC (2.03 g，9.84 mmol)之CH2 Cl2 (15 mL)為起始物合成中間物23.2。在處理及層析純化之後，獲得2.45 g (7.53 mmol)中間物23.2。產率：92%。MS-ESI(+) m/z 326.7 (M+H)。 步驟 3 ： (4R)- 苄基 -3-[(3R,4S)1- 苄基 -4-(4- 氟苯基 )- 吡咯啶 -3- 羰基 ]- 㗁唑啶 -2- 酮 (23.3)
根據實例17之步驟2之實驗程序，以含中間物23.2 (2.70 g，8.30 mmol)、中間物1.2 (2.76 mL，10.79 mmol)及TFA (0.63 mL，0.83 mmol)之甲苯(15 mL)為起始物合成非對映異構體23.3。在處理及層析純化(PET/EtOAc，90:10至50:50 v/v)之後，第二溶離物為非對映異構體23.3 (1.48 g，3.24 mmol)。產率：39%。MS-ESI(+) m/z 459.4 (M+H)。 步驟 4 ： (3R,4S)-3-[(4R)- 苄基 -2- 側氧基 - 㗁唑啶 -3- 羰基 ]-4-(4- 氟苯基 )- 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (23.4)
根據實例1之步驟2中所描述之程序由含中間物23.3 (1.36 g，3.05 mmol)、DIPEA (0.58 mL，3.35 mmol)及1-氯乙基氯甲酸酯(0.81 mL，7.63 mmol)之CH2 Cl2 (60 mL)合成中間物23.4。在回流MeOH (60 mL)中處理所獲得之粗製物。在移除揮發物之後，使去苄化中間物與含Boc2 O (0.99 g，4.57 mmol)及DIPEA (1.59 mL，9.15 mmol)之CH2 Cl2 (30 mL)反應。在處理之後，藉由急驟層析(PET/EtOAc，90:10至60:40 v/v)純化粗製物，獲得1.42 g中間物23.4。產率：定量。MS-ESI(+) m/z 469.4 (M+H)。 步驟 5 ： (3R,4S)-1-( 三級丁氧基羰基 )-4-(4- 氟苯基 )- 吡咯啶 -3- 甲酸 (23.5)
根據實例17之步驟4中所報導之程序由含中間物23.4 (1.40 g，2.98 mmol)、4.0 M LiOH水溶液(2.98 mL，11.95 mol)及30% H2 O2 水溶液(4.56 mL，44.70 mmol)之THF (50 mL)及H2 O (12 mL)合成中間物23.5。在處理之後，獲得呈白色粉末狀之標題中間物23.5 (0.48 g，1.55 mmol，產率53%)。MS-ESI(-) m/z 308.5 (M-H)。實例 24 ： (3S ,4R )-1-( 三級丁氧基 羰基 )-4-(4- 氟苯基 )- 吡咯啶 -3- 甲酸 (24.3)
Figure 02_image736
步驟 1 ： (4R)- 苄基 -3-[(3S,4R)1- 苄基 -4-(4- 氟苯基 )- 吡咯啶 -3- 羰基 ]- 㗁唑啶 -2- 酮 (24.1)
根據實例17之步驟2之實驗程序，以含中間物23.1 (2.70 g，8.30 mmol)、中間物1.2 (2.76 mL，10.79 mmol)及TFA (0.063 mL，0.83 mmol)之甲苯(16 mL)為起始物合成非對映異構體24.1。在處理及層析純化(PET/EtOAc，100% PET至60:40 v/v PET/EtOAc)之後，第一溶離物為所獲得之呈白色固體狀之非對映異構體24.1 (1.59 g，3.48 mmol)。產率：42%。MS-ESI(+) m/z 459.4 (M+H)。 步驟 2 ： (3S,4R)-3-[(4R)- 苄基 -2- 側氧基 - 㗁唑啶 -3- 羰基 ]-4-(4- 氟苯基 )- 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (24.2)
根據實例1之步驟2中所描述之程序由含中間物24.1 (1.58 g，3.44 mmol)、DIPEA (0.66 mL，3.78 mmol)及1-氯乙基氯甲酸酯(0.97 mL，8.61 mmol)之CH2 Cl2 (60 mL)合成中間物24.2。在回流MeOH中處理所獲得之粗製物(60 mL)。在移除揮發物之後，使去苄化中間物與含Boc2 O (1.11 g，5.10 mmol)及DIPEA (1.80 mL，10.32 mmol)之CH2 Cl2 (60 mL)反應。在處理之後，藉由急驟層析(PET/EtOAc，100% PET至70:30 v/v PET/EtOAc)純化粗製物，獲得呈淡黃色油狀之1.60 g (3.43 mmol)中間物24.2。產率：99%。MS-ESI(+) m/z 469.3 (M+H)。 步驟 3 ： (3S,4R)-1-( 三級丁氧基羰基 )-4-(4- 氟苯基 )- 吡咯啶 -3- 甲酸 (24.3)
根據實例17之步驟4中所報導之程序由含24.2 (1.40 g，2.98 mmol)、4.0 M LiOH水溶液(3.0 mL，11.95 mmol)及30% H2 O2 水溶液(4.56 mL，44.7 mmol)之THF (50 mL)及H2 O (12 mL)合成中間物24.3。在處理之後，獲得呈白色粉末狀之標題中間物24.3 (0.79 g，2.56 mmol，產率86%)。MS-ESI(-) m/z 308.6 (M-H)。實例 25 ： (3R ,4S )-1-( 三級丁氧基 羰基 )-4-(4- 三氟甲基苯基 )- 吡咯啶 -3- 甲酸 (25.5)
Figure 02_image738
步驟 1 ： (4R)- 苄基 -3-[(3R,4S)1- 苄基 -4-(4- 三氟甲基苯基 )- 吡咯啶 -3- 羰基 ]- 㗁唑啶 -2- 酮 (25.2)
根據實例17之步驟1之實驗程序，以含中間物25.1 (1.15 g，5.32 mmol)、中間物17.2 (0.94 g，5.32 mmol)、DMAP (85 mg，0.69 mmol)及DCC (1.32 g，6.38 mmol)之CH2 Cl2 (20 mL)為起始物合成中間物25.2。在處理及層析純化(90:10至70:30 v/v之PET/EtOAc)之後，獲得中間物25.2，產率近乎為定量的(2.00 g，5.32 mmol)。MS-ESI(+) m/z 376.5 (M+H)。 步驟 2 ： (4R)- 苄基 -3-[(3R,4S)1- 苄基 -4-(4- 三氟甲基苯基 )- 吡咯啶 -3- 羰基 ]- 㗁唑啶 -2- 酮 (25.3)
根據實例17之步驟2之實驗程序，以含中間物25.2 (2.00 g，5.32 mmol)、中間物1.2 (1.63 mL，6.38 mmol)及TFA (0.07 mL，0.81 mmol)之甲苯(20 mL)為起始物合成非對映異構體25.3。在處理及層析純化(PET/EtOAc，80:20至40:60 v/v)之後，第二溶離物為非對映異構體25.3 (0.57 g，1.12 mmol)。產率：21%。MS-ESI(+) m/z 509.4 (M+H)。 步驟 3 ： (3R,4S)-3-[(4R)- 苄基 -2- 側氧基 - 㗁唑啶 -3- 羰基 ]-4-(4- 三氟甲基苯基 )- 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (25.4)
根據實例1之步驟2中所描述之程序由含中間物25.3 (700 mg，1.59 mmol)、DIPEA (0.30 mL，1.75 mmol)及1-氯乙基氯甲酸酯(0.42 mL，3.97 mmol)之CH2 Cl2 (30 mL)合成中間物25.4。在回流MeOH (30 mL)中處理所獲得之粗製物。在移除揮發物之後，使去苄化中間物與含Boc2 O (0.52 g，2.38 mmol)及DIPEA (0.83 mL，4.37 mmol)之CH2 Cl2 (30 mL)反應。在處理之後，藉由急驟層析(PET/EtOAc，70:20至50:50 v/v)純化粗製物，得到中間物25.4，產率近乎為定量的(820 mg，1.58 mmol)。MS-ESI(+) m/z 519.4 (M+H)。 步驟 4 ： (3R,4S)-1-( 三級丁氧基羰基 )-4-(4- 三氟甲基苯基 )- 吡咯啶 -3- 甲酸 (25.5)
根據實例17之步驟4中所報導之程序由含中間物25.4 (1.40 g，2.70 mmol)、4.0 M LiOH水溶液(2.7 mL，10.79 mmol)及30% H2 O2 水溶液(4.13 mL，40.50 mol)之THF (50 mL)及H2 O (12 mL)合成中間物25.5。在處理之後，獲得呈白色粉末狀之標題中間物25.5 ，產率為81% (0.79 g，2.19 mmol)。MS-ESI(-) m/z 358.6 (M-H)。實例 26 ： (3S ,4R )-1-( 三級丁氧基 羰基 )-4-(4- 三氟苯基 )- 吡咯啶 -3- 甲酸 (26.3)
Figure 02_image740
步驟 1 ： (4R)- 苄基 -3-[(3S,4R)1- 苄基 -4-(4- 三氟甲基苯基 )- 吡咯啶 -3- 羰基 ]- 㗁唑啶 -2- 酮 (26.1)
根據實例17之步驟2之實驗程序，以含中間物25.2 (2.00 g，5.32 mmol)、中間物1.2 (1.63 mL，6.38 mmol)及TFA (0.07 mL，0.81 mmol)之甲苯(20 mL)為起始物合成非對映異構體26.1。在處理及層析純化(PET/EtOAc，80:20至40:60 v/v)之後，第一溶離物為非對映異構體26.1 (0.89 g，1.75 mmol)。產率：33%。MS-ESI(+) m/z 509.4 (M+H)。 步驟 2 ： (3S,4R)-3-[(4R)- 苄基 -2- 側氧基 - 㗁唑啶 -3- 羰基 ]-4-(4- 三氟甲基苯基 )- 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (26.2)
根據實例1之步驟2中所描述之程序由含中間物26.1 (2.00 g，3.93 mmol)、DIPEA (0.75 mL，4.32 mmol)及1-氯乙基氯甲酸酯(1.06 mL，9.83 mmol)之CH2 Cl2 (40 mL)合成中間物26.2。在回流MeOH (30 mL)中處理所獲得之粗製物。在移除揮發物之後，使去苄化中間物與含Boc2 O (1.76 g，7.86 mmol)及DIPEA (2.05 mL，11.796 mmol)之CH2 Cl2 (40 mL)反應。在處理之後，中間物26.2之粗製物按原樣用於下一步驟。MS-ESI(+) m/z 519.4 (M+H)。 步驟 3 ： (3S,4R)-1-( 三級丁氧基羰基 )-4-(4- 三氟甲基苯基 )- 吡咯啶 -3- 甲酸 (26.3)
根據實例17之步驟4中所報導之程序由含中間物26.2 (前一步驟之粗製物，3.93 mmol)、4.0 M LiOH水溶液(3.9 mL，15.72 mol)及30% H2 O2 水溶液(4.01 mL，39.32 mol)之THF (35 mL)及H2 O (6 mL)合成中間物26.3。在處理之後，獲得呈白色粉末狀之標題中間物26.3 (1.09 g，3.03 mmol，產率77%，來自6.1)。MS-ESI(-) m/z 358.6 (M-H)。實例 27 ： 5- 異硫氰基異喹啉 (27.2)
Figure 02_image742
將1,1'-硫羰基二咪唑(3.78 g，21.24 mmol)添加至中間物27.1 (2.04 g)於CH2 Cl2 (20 mL)中之經攪拌溶液中，且將反應物在r.t.下攪拌24 h。將混合物在減壓下濃縮且藉由急驟層析(85:15至60:40 v/v之PET/EtOAc)純化。獲得2.01 g標題中間物27.2 (76%)。
MS-ESI(+) m/z：187.3 (M+H)。實例 28 ： 3-(2- 溴 -1,3- 噻唑 -4- 基 ) 吡啶 (28.4)
Figure 02_image744
步驟 1 ： 2- 溴 -1-( 吡啶 -3- 基 ) 乙酮鹽酸鹽 (28.2)
將溴(0.51 mL，10.01 mmol)添加至在0℃下經冷卻的中間物28.1 (1.10 g，9.09 mmol)於含33% HBr之AcOH (10 mL)中的經攪拌溶液中。隨後，將混合物緩慢升溫至70℃且反應1 h。一旦冷卻至r.t.，將所獲得之懸浮液傾倒至Et2 O (50 mL)中且藉由在真空下過濾來收集固體，獲得2.47 g中間物28.2 (97%)。
MS-ESI(+) m/z：199.6 (M+H), 201.6 (M+H)。 步驟 2 ：硫氰酸 2- 側氧基 -2-( 吡啶 -3- 基 ) 乙酯 (28.3)
將Et3 N (1.23 mL，8.79 mmol)添加至中間物28.2 (2.47 g，8.79 mmol)於EtOH (40 mL)中之經攪拌懸浮液中，得到溶液，隨後添加硫氰酸鉀(0.94 g，9.671 mmol)且使混合物在85℃下反應1 h。一旦冷卻至r.t.，將其傾倒至H2 O (50 mL)及鹽水(50 mL)中，隨後用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將所收集之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮，得到1.53 g中間物28.3，其按原樣用於下一步驟。
MS-ESI(+) m/z：178.7 (M+H)。 步驟 3 ： 3-(2- 溴 -1,3- 噻唑 -4- 基 ) 吡啶 (28.4)
將來自前一步驟之粗製物(8.79 mmol)溶解於AcOH (7.5 mL)中且在50℃下用含33% HBr之AcOH (15 mL)處理16 h。一旦冷卻至r.t，將懸浮液傾倒至Et2 O (50 mL)中且在真空下過濾。將所收集之固體溶解於H2 O (50 mL)中且添加NaHCO3 ss水溶液直至pH = 8.0。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取混合物且將所收集之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。在層析純化(98:2至93:7 v/v之CH2 Cl2 /MeOH)之後，獲得呈淡黃色固體狀之1.09 g標題中間物28.4 。產率：51%。
MS-ESI(+) m/z：240.5 (M+H), 242.5 (M+H)。實例 29 ： 2- 溴 [1,3] 噻唑并 [4,5-c ] 吡啶 (29.5)
Figure 02_image746
步驟 1 ： N-([1,3] 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基 ) 苯甲醯胺 (29.3)
在N2 氛圍下將中間物29.1 (500 mg，3.89 mmol)添加至中間物29.2 (0.73 mL，5.44 mmol)於THF (15 mL)中之經攪拌溶液中。使因此獲得之混合物在50℃下在磁力攪拌下反應18 h。將混合物冷卻至r.t.，將所形成之沈澱物過濾，用THF (3 mL)洗滌，在真空下在乾燥烘箱中乾燥，獲得898 mg (3.52 mmol)所需中間物29.3，其按原樣用於下一步驟。產率：90%。MS-ESI(+) m/z：256.0 (M+H); MS-ESI(-) m/z：253.9 (M-H)。 步驟 2 ： [1,3] 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 胺 (29.4)
在磁力攪拌下將中間物29.3於98% H2 SO4 中之溶液加熱至110℃達18 h。隨後，將溶液冷卻至r.t.且緩慢傾倒至維持在0℃下之6M NaOH水溶液(30 mL)中。將因此獲得之固體過濾掉且用EtOAc (3 × 10 mL)及MeOH (3 × 5 mL)洗滌。分離各相且用EtOAc/MeOH (8:2 v/v)萃取水層。使合併有機物經無水Na2 SO4 乾燥，且蒸發至乾，得到所需粗中間物29.4，其按原樣用於下一步驟。MS-ESI(+) m/z：150.3 (M+H)。 步驟 3 ： 2- 溴 [1,3] 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 (29.5)
將NaNO2 (122 mg，1.76 mmol)及N-溴丁二醯亞胺(209 mg，1.17 mmol)添加至中間物29.4 (前一步驟之粗製物，1.17 mmol)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中且使混合物在r.t.下反應3 h。將反應物傾倒至H2 O (15 mL)中且用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。將所收集之有機層用鹽水(25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。在層析純化(99:1至96:4 v/v之CH2 Cl2 /MeOH)之後，獲得80 mg (0.37 mmol)標題中間物29.5 。產率：32%。MS-ESI(+) m/z：214.9 (M+H), 217.0 (M+H)。實例 30 ： 4-( 吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 胺 (30.1)
Figure 02_image748
將硫脲(247 mg，3.24 mmol)及K2 CO3 (814 mg，5.90 mmol)添加至中間物28.2 (830 mg，2.95 mmol)於EtOH (15 mL)中之攪拌溶液中，且使因此獲得之混合物在回流條件中反應5 h。在冷卻至r.t.之後，在真空中移除溶劑，將殘餘物與ssNaHCO3 (50 mL)一起溶解且繼續在r.t.下攪拌1 h。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取水性混合物，隨後使有機層經無水Na2 SO4 乾燥，且蒸發至乾，獲得呈微黃固體狀之標題中間物30.1 (500 mg，2.82 mmol)。產率：96%。MS-ESI(+) m/z：176.6 (M+H)。實例 31 ： 3-(3- 吡啶基 ) 苯胺 (31.3)
Figure 02_image750
在N2 氛圍下將中間物31.1 (2.32 g，18.89 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(75 mL)及H2 O (25 mL)中，隨後依序添加K2 CO3 (8.02 g，58.13 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (532 mg，0.73 mmol)及中間物31.2 (5.00 g，14.53 mmol)。將混合物在80℃下反應4 h。因此，添加1 M NaOH水溶液(100 mL)且用CH2 Cl2 (3 × 50 mL)萃取反應混合物。將合併有機層用H2 O (100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且蒸發至乾。在藉由急驟層析(CH2 Cl2 /MeOH，100% CH2 Cl2 至95:5 v/v CH2 Cl2 /MeOH)純化之後，獲得呈褐色固體狀之標題中間物31.3 (2.02 g，11.87 mmol)。產率：82%。MS-ESI(+) m/z：171.4 (M+H)。實例 32 ： 3-(6- 氟吡啶 -3- 基 ) 苯胺 (32.3)
Figure 02_image752
向中間物32.2 (0.38 mL，3.65 mmol)於DME (15 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(PPh3 )4 (42 mg，0.036 mmol)，隨後，在攪拌10分鐘之後，依序添加中間物32.1 (500 mg，3.65 mmol)及1.0 M NaHCO3 水溶液(11 mL，11.00 mmol)。將混合物在回流條件下反應3 h。在冷卻之後，添加H2 O (100 mL)及EtOAc (50 mL)，分離各相且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取水相。將合併有機層用H2 O (50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且蒸發至乾。在處理及層析純化(95/5至75/25 v/v之PET/EtOAc)之後，獲得標題中間物32.3 (618 mg，3.28 mmol)，產率為90%。MS-ESI(+) m/z：189.4 (M+H)。實例 33 ： 3- 異硫氰基噻吩并 [2,3-c ] 吡啶 (33.5)
Figure 02_image754
步驟 1 ： 3- 胺基噻吩并 [2,3-c] 吡啶 -2- 甲酸乙酯 (33.3)
向經冷卻至0℃之中間物33.1 (1.5 g，10.83 mmol)於DMF (9 mL)中之經攪拌溶液中依序添加中間物33.2 (1.19 mL，10.83 mmol)及tBuOK (1.21g, 10.83 mmol)，且使所得溶液在0℃下反應30 min，隨後在r.t.下反應16 h。將混合物緩慢傾倒至維持在磁力攪拌下的H2 O (40 mL)中，藉由過濾來收集因此獲得之微褐固體且按原樣使用以進行進一步處理。
MS-ESI(+) m/z：220.8 (M+H); MS-ESI(-) m/z：222.9 (M-H)。 步驟 2 ：噻吩并 [2,3-c] 吡啶 -3- 胺 (33.4)
將LiOH (216.mg, 9.00 mmol)添加至33.3 (前一步驟之粗製物，約500 mg，2.25 mmol)於EtOH (15 mL)中之經攪拌溶液中，且將混合物在回流下攪拌16 h。使懸浮液冷卻至r.t.，隨後添加1 N HCl水溶液(5.5 mL)及H2 O (50 mL) (pH ~ 6)，且藉由過濾來收集因此獲得之黃色沈澱物。將所得固體溶解於85% H3 PO4 水溶液(3.6 mL)中且在60℃下攪拌16 h。使溶液冷卻至r.t.且緩慢傾倒至維持在0℃下磁力攪拌下的5 M NaOH水溶液(18.6 mL)中。將沈澱物過濾且用EtOAc (20 mL)洗滌。分離各相，且用EtOAc (2 × 10 mL)萃取水相。將合併有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且蒸發至乾。粗中間物33.4直接用於下一步驟。
MS-ESI(+) m/z：150.9 (M+H); MS-ESI(-) m/z：149.7 (M-H) 步驟 3 ： 3- 異硫氰基噻吩并 [2,3-c] 吡啶 (33.5)
根據實例27中所報導之程序由含中間物33.4 (前一步驟之粗製物，2.25mmol)及TCDI (0.60 g，3.37 mmol)之CH2 Cl2 (20 mL)合成中間物33.5 。在層析純化(PET/EtOAc)之後，獲得21.5 g標題中間物33.5 ，產率為27%，來自33.1。
MS-ESI(+) m/z：193.4 (M+H)。實例 34 ： (2E )-3- 苯基 -N -[3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 丙 -2- 烯醯胺 (34.1)
Figure 02_image756
將草醯氯(0.27 mL，3.10 mmol)添加至在0-5℃下經冷卻的中間物17.1 (300 mg，2.03 mmol)於CH2 Cl2 (10 mL)及DMF (2 drops)中之經攪拌溶液中，且將混合物在r.t.下反應4 h。在減壓下移除揮發物，將粗製物溶解於CH2 Cl2 (15 mL)中且向所得溶液中添加中間物31.3 (390 mg，2.23 mmol)及DIPEA (0.39 mL，2.23 mmol)。將混合物攪拌16 h，隨後用0.5 M檸檬酸水溶液(3 × 20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。在層析純化之後，獲得標題中間物34.1 ，產率為74%。
MS-ESI(+) m/z：301.4 (M+H)。實例 35 ： N - 甲基 -3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯胺 (35.2)
Figure 02_image758
步驟 1 ： 3- 溴 -N- 甲基苯胺 (35.1)
將KOH (179 mg，3.20 mmol)及MeI (0.18 mL，2.91 mmol)依序添加至中間物31.1 (0.32 mL，2.91 mmol)於DMF (3 mL)中之經攪拌溶液中，且繼續在r.t.下磁力攪拌3天。將混合物傾倒至H2 O (50 mL)中且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併有機層用H2 O (50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且蒸發至乾。在藉由急驟層析(PET/EtOAc，100% PET至8:2 v/v PET/EtOAc)純化之後，獲得標題中間物35.1 (275 mg，1.48 mmol)。產率：91%。MS-ESI(+) m/z：185.9, 187.9 (M+H)。 步驟 2 ： N- 甲基 -3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯胺 (35.2)
向中間物35.1 (270 mg，1.45 mmol)於EtOH/甲苯(1:1 v/v，10 mL)中之已脫氣溶液中依序添加中間物30.2 (193 mg，1.57 mmol)及Na2 CO3 (900 mg，8.49 mmol)於H2 O (4 mL)中之溶液，且將混合物在80℃下反應21 h。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取混合物。將合併有機層用H2 O (30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且蒸發至乾。在藉由急驟層析(PET/EtOAc，100% PET至6:4 v/v PET/EtOAc)純化之後，獲得呈淡黃色油狀之標題中間物35.2 (156 mg，0.85 mmol)。產率：59%。MS-ESI(+) m/z：185.0 (M+H)。實例 36 ： 3-( 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 吡啶 (36.4)
Figure 02_image760
步驟 1 ： 3-( 吡啶 -3- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯 (36.3)
在N2 氛圍下將含1.3 Mi PrMgCl·LiCl之THF (9.7 mL，12.61 mmol)逐滴添加至中間物36.2 (2.00 g，12.61 mmol)於無水THF (12 mL)中之經攪拌溶液中，且將所得混合物在r.t.下攪拌2 h。與此同時，在配備有滴液漏斗之第二三頸圓燒瓶中，製備中間物36.1 (1.09 mL，6.29 mmol)、氯化鐵(II) (80 mg，0.63 mol)及四甲基乙二胺(0.09 mL，0.63 mmol)於THF (40 mL)中之溶液且在0-5℃下冷卻。隨後，將第一燒瓶之內容物緩慢逐滴添加至第二燒瓶中，維持內部溫度低於5℃。一旦完成添加，將混合物在r.t.下劇烈攪拌3 h且隨後在真空下經由矽藻土墊過濾，用EtOAc (30 mL)洗滌殘餘固體。將所收集之有機液體用H2 O (50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。在層析純化(98:2至94:6 v/v之CH2 Cl2 /MeOH)之後，獲得1.24 g中間物36.3。
產率：42%
MS-ESI(+) m/z：235.2 (M+H)。 步驟 2 ： 3-( 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 吡啶 (36.4)
在40℃下用37% HCl水溶液(0.61 mL，8.52 mmol)處理中間物36.3 (0.50 g，2.13 mol)於THF (20 mL)中之經攪拌溶液2 h。藉由添加NaHCO3 ss水溶液將所得溶液鹼化至pH = 8.0且在減壓下移除揮發物。藉由逆相急驟層析(固定相：RP-18，用80:20至25:75 v/v之H2 O/MeOH溶離)純化粗製物，得到呈白色粉末狀之標題中間物36.4 ，產率為77%。
MS-ESI(+) m/z：176.2 (M+H+ MeCN)。 實例 37 ： 3-( 吡啶 -3- 基氧基 ) 苯胺 (37.4)
Figure 02_image762
步驟 1 ： 3-(3- 硝基苯氧基 ) 吡啶 (37.3)
將K2 CO3 (1.96 g，14.17 mmol)及中間物37.2 (0.76 mL，7.09 mmol)依序添加至維持在N2 氛圍下的中間物37.1 (674 mg，7.09 mmol)於無水DMF (10 mL)中之經攪拌溶液中，且繼續在130℃下攪拌48 h。將混合物傾倒至H2 O (150 mL)中且用CH2 Cl2 (3 × 30 mL)萃取。將合併有機層用H2 O (80 mL)及鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且蒸發至乾。在藉由急驟層析(PET/EtOAc，100% PET至1:1 v/v PET/EtOAc)純化之後，獲得呈褐色油狀之所需中間物37.3 (805 mg，3.72 mmol)。產率：53%。MS-ESI(+) m/z：217.0 (M+H)。 步驟 2 ： 3-( 吡啶 -3- 基氧基 ) 苯胺 (37.4)
將12 N HCl (3.08 mL，37.00 mmol)及鋅(726 mg，11.10 mmol)依序添加至中間物37.3 (800 mg，3.70 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中，且繼續在r.t.下攪拌1 h。經矽藻土墊過濾催化劑，將液體用H2 O (50 mL)稀釋且用EtOAc (2 × 20 mL)洗滌。將水層用ss NaHCO3 水溶液處理直至pH = 9且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併有機層用H2 O (50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且蒸發至乾。獲得呈黃色固體狀之標題中間物37.4 (579 mg，3.11 mmol)。產率：84%。MS-ESI(+) m/z：187.1 (M+H)。實例 38 ： 3-( 吡啶 -3- 基氧基 ) 苯胺 (38.2)
Figure 02_image764
根據實例100中所描述之程序，以含中間物30.1 (0.31 mL，2.91 mmol)、中間物38.1 (468 mg，3.78 mmol)、K2 CO3 (1.60 g，11.63 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (106 mg，0.15 mmol)之H2 O (4 mL)及1,4-二㗁烷(12 mL)為起始物製備中間物38.2。繼續在80℃下攪拌4 h。在處理且藉由急驟層析(CH2 Cl2 /MeOH，100% CH2 Cl2 至95:5 v/v CH2 Cl2 /MeOH)純化之後，獲得呈白色結晶固體狀之標題中間物38.2 (446 mg，2.61 mmol)。產率：90%。MS-ESI(+) m/z：172.1 (M+H)。實例 39 ： N - 甲基異喹啉 -5- 胺 (39.1)
Figure 02_image766
將含3.0 M EtMgBr之Et2 O (1.16 mL，3.47 mmol)逐滴添加至維持在N2 氛圍下的中間物27.1 (500 mg，3.47 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中。在5分鐘之後，逐滴添加MeI (195 mL，3.12 mmol)且使所得精細懸浮液在r.t.下反應3 h。將混合物傾倒至H2 O (30 mL)中且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併有機層用0.5 M檸檬酸水溶液(30 mL)、H2 O (30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且蒸發至乾。在藉由急驟層析(DCM/MeOH，98:2 v/v至94:6 v/v)純化之後，獲得標題中間物39.1 (265 mg，1.66 mmol)。產率：48%。MS-ESI(+) m/z：159.2 (M+H)。實例 40 ： 4-( 吡啶 -3- 基 ) 苯胺 (40.2)
Figure 02_image768
將K2 CO3 (3.24 g，23.48 mmol)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物(0.22 g，0.29 mmol)添加至中間物40.1 (1.00 g，5.81 mmol)及中間物30.2 (0.94 g，7.64 mmol)於1,4-二㗁烷(30 mL)及H2 O (12 mL)中之經攪拌溶液中。將所得混合物在110℃下反應16 h。一旦冷卻至r.t，將反應物用EtOAc (30 mL)稀釋且在真空下經由矽藻土墊過濾。收集液體，分離兩個相且用EtOAc (2 × 15 mL)萃取水相。將所收集之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。在層析純化(99:1至95:5之CH2 Cl2 /MeOH)之後，獲得0.70 g標題中間物40.2 。產率：71%。
MS-ESI(+) m/z：171.3 (M+H)。實例 41 ： 1- 甲基異喹啉 -5- 胺 (41.3)
Figure 02_image770
步驟 1 ： 1- 甲基 -5- 硝基異喹啉 (41.2)
將KNO3 (353 mg，3.49 mmol)於98% H2 SO4 (2 mL)中之溶液逐滴添加至在-15℃下經冷卻的中間物41.1 (500 mg，3.49 mmol)於98% H2 SO4 (2 mL)中之經攪拌溶液中。使混合物在r.t.下攪拌且反應3 h。隨後，將混合物小心地傾倒至5.0 M NaOH水溶液(20 mL)中且用CH2 Cl2 (3 × 20 mL)萃取。使所收集之有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈淡黃色粉末狀之650 mg中間物41.2。產率：定量。
MS-ESI(+) m/z：189.1 (M+H)。 步驟 2 ： 1- 甲基異喹啉 -5- 胺 (41.3)
將雷氏鎳水性懸浮液(1.5 mL)添加至中間物41.2 (650 mg，3.45 mmol)於MeOH (10 mL)中之經攪拌溶液中，且使反應物在35℃下升溫。隨後，逐份添加硼氫化鈉(262 mg，6.91 mmol)。在5 min之後，在真空下經由矽藻土墊過濾反應物，用CH2 Cl2 (30 mL)洗滌固體。在減壓下濃縮液體，將粗製物溶解於CH2 Cl2 (20 mL)中，隨後用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮，得到505 mg標題中間物41.3 。產率：92%。
MS-ESI(+) m/z：159.3 (M+H)。實例 42 ： 1- 氯異喹啉 -5- 胺 (42.3)
Figure 02_image772
步驟 1 ： 1- 氯 -5- 硝基異喹啉 (42.2)
向經冷卻至0℃的中間物42.1 (500 mg，3.06 mmol)於98% H2 SO4 (2.3 mL)中之經攪拌溶液中添加發煙HNO3 (0.44 mL，10.70 mmol)，且將所得溶液在r.t.下反應3 h。隨後，將溶液緩慢傾倒至經冷卻至0℃之6 M NaOH水溶液中，且藉由過濾來收集因此獲得之固體且在真空下乾燥。產物不經進一步純化即按原樣使用。MS-ESI(+) m/z：209.4 (M+H)。 步驟 2 ： 1- 氯異喹啉 -5- 胺 (42.3)
向中間物42.2 (200 mg，0.96 mmol)於EtOH/H2 O (3:1 v/v，6 mL)中之經攪拌懸浮液中依序添加粉末鐵(289 mg，5.18 mmol)及NH4 Cl (31 mg，0.58 mmol)。將混合物在80℃下反應1 h。在冷卻至r.t.之後，在真空中移除溶劑，且使殘餘物進行層析純化(98:2至90:10 v/v之CH2 Cl2 /MeOH)，獲得獲得呈微褐固體狀之標題中間物42.3 (152 mg，0.85 mmol)。產率：89%。MS-ESI(+) m/z：179.2 (M+H)。實例 43 ： 5- 胺基 -2- 甲基異喹啉 -1(2H)- 酮 (43.3)
Figure 02_image774
步驟 1 ： 5- 硝基異喹啉 -1(2H)- 酮 (43.1)
將中間物42.2 (1.00 g，4.79 mmol)及乙酸銨(3.69 g，47.94 mmol)於AcOH (10 mL)中之混合物在100℃下攪拌3 h。一旦冷卻至r.t.，將反應物傾倒至H2 O/冰(120 mL)中。在真空下過濾因此獲得之黃色沈澱物，用H2 O (2 × 10 mL)洗滌固體。在減壓下使所收集之固體與丙酮共蒸發，得到0.61 g中間物43.1。
產率：67%
MS-ESI(-) m/z：189.1 (M-H)。 步驟 2 ： 2- 甲基 -5- 硝基異喹啉 -1(2H)- 酮 (43.2)
將中間物43.1 (500 mg，2.63 mmol)添加至含60% NaH之礦物油(420 mg，10.517 mmol)於DMF (5 mL)中之經攪拌懸浮液中。在5 min之後，添加碘甲烷(0.21 mL，3.42 mmol)，且將混合物在r.t.下攪拌2 h。將因此獲得之懸浮液用EtOAc (50 mL)稀釋，用0.5 M檸檬酸(30 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。在層析純化(98.5:1.5至94.6 v/v之CH2 Cl2 /MeOH)之後，獲得520 mg中間物43.2。
產率：97%。
MS-ESI(-) m/z：203.3 (M-H)。 步驟 3 ： 5- 胺基 -2- 甲基異喹啉 -1(2H)- 酮 (43.3)
根據實例41之步驟2中所報導之程序由中間物48.2 (570 mg，2.79 mmol)、雷氏鎳水性懸浮液(2 mL)及硼氫化鈉(212 mg，5.58 mmol)合成中間物43.3 。在處理之後，獲得379 mg標題中間物43.3 。
產率：78%。
MS-ESI(+) m/z：175.2 (M+H)。實例 44 ：甲磺酸異喹啉 -5- 基甲酯 (44.3)
Figure 02_image776
步驟 1 ：異喹啉 -5- 基甲醇 (44.2)
向經冷卻至0-5℃的中間物44.1 (300 mg，1.91 mmol)於MeOH (8 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(87 mg，2.29 mmol)，且將混合物攪拌2 h。隨後，將反應物傾倒至EtOAc (30 mL)中，用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮，獲得285 mg中間物44.2。
產率：94%。
MS-ESI(+) m/z：160.3 (M+H)。 步驟 2 ：甲磺酸異喹啉 -5- 基甲酯 (44.3)
將甲磺醯氯(0.20 mL，2.64 mmol)及Et3 N (0.74 mL，5.28 mmol)添加至中間物44.2 (280 mg，1.76 mmol)於CH2 Cl2 (10 mL)中之經攪拌溶液中，且將所得混合物在r.t.下攪拌16 h。將反應物傾倒至H2 O (15 mL)中，分離兩個相且用CH2 Cl2 (2 × 15 mL)萃取水相。將所收集之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。在層析純化(99:1至95:5 v/v之CH2 Cl2 /MeOH)之後，獲得117 mg標題中間物44.3 。
產率：28%。
MS-ESI(+) m/z：178.3 (M+H-MsO+ MeCN)。 實例 45 ： N- 苯基苯 -1,3- 二胺 (45.5)
Figure 02_image778
步驟 1 ： 2- 碘環己 -2- 烯 -1- 酮 (45.2)
將中間物45.1 (1.50 mL，15.76 mmol)、碘(6.00 g，23.64 mmol)、DMAP (1.92 g，15.76 mmol)及K2 CO3 (2.61 g，18.91 mmol)於THF/H2 O (50 mL，1:1 v/v)中之混合物在r.t.下劇烈攪拌45 min。將所獲得之暗色混合物傾倒至EtOAc (50 mL)中，用Na2 S2 O3 ss水溶液(2 × 50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。在層析純化(98:2至90:10 v/v之PET/EtOAc)之後，獲得0.59 g中間物45.2。
產率：17%。 步驟 2 ： 3- 硝基 -N- 苯基苯胺 (45.4)
將pTSA (0.15 g，0.80 mmol)添加至中間物45.2 (0.59 g，2.68 mmol)及中間物45.3 (0.37 g，2.68 mmol)於EtOH (4 mL)中之經攪拌溶液中，且將反應物在75℃下攪拌90 min。一旦冷卻至r.t.，將混合物傾倒至EtOAc (25 mL)中，用NaHCO3 ss水溶液(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮，得到145 mg中間物45.4，其按原樣用於下一步驟。
產率：25%。
MS-ESI(+) m/z：215.4 (M+H)。 步驟 3 ： N- 苯基苯 -1,3- 二胺 (45.5)
根據實例41之步驟2中所報導之程序由中間物45.4 (491 mg，2.29 mmol)、雷氏鎳水性懸浮液(1.03 mL)及硼氫化鈉(173 mg，4.58 mmol)合成中間物45.5。在處理且藉由急驟層析(PET/EtOAc，9:1至1:1 v/v)純化之後，獲得呈黃色固體狀之標題中間物45.5 (350 mg，1.90 mmol)。產率：83%。MS-ESI(+) m/z：185.1 (M+H)。實例 46 ： (3- 胺基苯基 ) 苯基胺基甲酸三級丁酯 (46.2)
Figure 02_image780
步驟 1 ： (3- 硝基苯基 ) 苯基胺基甲酸三級丁酯 (46.1)
將DMAP (16 mg，0.13 mmol)及DIPEA (0.23 mL，1.31 mmol)添加至中間物45.4 (140 mg，0.653 mmol)於CH2 Cl2 (10 mL)中之經攪拌溶液、Boc2 O (214 mg，0.98 mmol)中。在36 h之後，將反應物傾倒至H2 O (10 mL)中，分離兩個相且用CH2 Cl2 (2 × 5 mL)萃取水相。將所收集之有機層用0.5 M檸檬酸水溶液(15 mL)、鹽水(15 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。在層析純化(90:10至60:40 v/v之PET/EtOAc)之後，獲得210 mg中間物46.1。
產率：99%。
MS-ESI(+) m/z：215.3 (M+H-100)。 步驟 2 ： (3- 胺基苯基 ) 苯基胺基甲酸三級丁酯 (46.2)
根據實例41之步驟2中所報導之程序由含中間物46.1 (210 mg，0.66 mmol)、雷氏鎳水性懸浮液(0.3 mL)及硼氫化鈉(51 mg，1.37 mmol)之MeOH (5 mL)合成中間物46.2。在處理之後，獲得172 mg標題中間物46.2 。
產率：91%。
MS-ESI(+) m/z：285.3 (M+H), 185.3 (M+H-100)。實例 47 ： 3-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基氧基 ) 苯胺 (47.4)
Figure 02_image782
步驟 1 ： 4-(3- 硝基苯氧基 ) 四氫 -2H- 哌喃 (47.3)
在50℃下用含60% NaH之礦物油(0.75 g，18.78 mmol)處理中間物47.1 (1.00 mL，9.39 mmol)及中間物47.2 (1.16 mL，12.20 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物5 h。一旦冷卻至r.t，將反應物傾倒至EtOAc (30 mL)中，用H2 O (30 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。在層析純化(90:10至65:35 v/v之PET/EtOAc)之後，獲得545 mg中間物47.3。產率：26%。
MS-ESI(-) m/z：222.1 (M-H)。 步驟 2 ： 3-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基氧基 ) 苯胺 (47.4)
根據實例41之步驟2中所報導之程序由含中間物47.3 (540 mg，2.42 mmol)、雷氏鎳水性懸浮液(0.5 mL)及硼氫化鈉(184 mg，4.84 mmol)之MeOH (7 mL)合成中間物47.4。在處理之後，獲得332 mg標題中間物47.4 。
產率：72%。
MS-ESI(+) m/z：285.3 (M+H)。實例 48 ： 3-[4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 苯胺 (48.3)
Figure 02_image784
將中間物48.1 (100 mg，0.91 mmol)、中間物48.2 (150 mg，0.91 mmol)及t BuOK (118 mg，1.05 mmol)於DMSO (2 mL)中之經攪拌溶液在100℃下攪拌16 h。一旦冷卻至r.t.，將反應物傾倒至EtOAc (15 mL)中，用H2 O (2 × 10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。在層析純化(90:10至65:35 v/v之PET/EtOAc)之後，獲得呈玻化淡黃色固體狀之標題中間物48.3 ，產率為77%。
MS-ESI(+) m/z：254.1 (M+H)。實例 49 ： 3-(4- 氟苯氧基 ) 苯胺 (49.2)
Figure 02_image786
將中間物48.1 (250 mg，2.29 mmol)、中間物49.1 (0.22 mL，1.91 mmol)、Cu(I)I (18 mg，0.09 mmol)、K3 PO4 (767 mg，3.82 mmol)及吡啶羧酸(24 mg，0.19 mmol)插入管中，用N2 回填該管(3次)。隨後，添加DMSO (5 mL)，將管密封，且將所得混合物在80℃下攪拌24 h。一旦冷卻至r.t.，將反應物傾倒至EtOAc (25 mL)中，用H2 O (2 × 20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。在層析純化(95:5至70:30 v/v之PET/EtOAc)之後，獲得呈微白固體狀之標題中間物49.2 ，產率為77%。
MS-ESI(+) m/z：244.5 (M+H+ MeCN)。 實例 50 ： 4-(3- 胺基苯氧基 ) 苯甲腈 (50.2)
Figure 02_image788
在N2 氛圍下將中間物48.1 (1.00 g，9.16 mmol)、中間物50.1 (1.36 g，9.16 mmol)及K2 CO3 (1.52 g，10.99 mmol)於甲苯(7 mL)及N-甲基-2-吡咯啶酮(14 mL)中之混合物在160℃下在共沸條件下反應3 h。一旦冷卻至r.t.，將反應物傾倒至EtOAc (40 mL)中，用H2 O (2 × 30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。在層析純化(95:5至70:30 v/v之PET/EtOAc)之後，獲得呈淡黃色固體狀之標題中間物50.2 ，產率為58%。
MS-ESI(+) m/z：211.3 (M+H)。實例 51 ： 3-(3- 甲基苯氧基 ) 苯胺 (51.4)
Figure 02_image790
步驟 1 ： 1- 甲基 -3-(3- 硝基苯氧基 ) 苯 (51.3)
將中間物51.1 (1.00 g，3.40 mmol)、中間物51.2 (0.37 g，3.40 mmol)、含60% NaH之礦物油(0.27 g，6.80 mmol)及溴化銅(I)二甲硫複合物(0.91 g，4.42 mmol)於吡啶(7 mL)中之混合物在115℃下攪拌24 h。一旦冷卻至r.t.，將反應物傾倒至EtOAc (25 mL)及3.0 M HCl (40 mL)中。在真空下經由矽藻土墊過濾雙相混合物，用EtOAc (2 × 10 mL)洗滌殘餘固體。分離兩個相且用EtOAc (3 × 15 mL)萃取水相。將合併有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。在層析純化(95:5至80:20 v/v之PET/EtOAc)之後，獲得0.40 g中間物51.3。
產率：51%。
MS-ESI(-) m/z：228.6 (M+H)。 步驟 2 ： 3-(3- 甲基苯氧基 ) 苯胺 (51.4)
根據實例41之步驟2中所報導之程序由中間物94.2 (0.40 g，21.74 mmol)、雷氏鎳水性懸浮液(0.5 mL)及硼氫化鈉(0.13 mg，3.49 mmol)合成中間物51.3。在處理及層析純化(90:10至70:30 v/v之PET/EtOAc)之後，獲得呈無色油狀之0.27 g標題中間物51.4 。
產率：77%。
MS-ESI(+) m/z：200.3 (M+H)。實例 52 ： 3-( 吡啶 -4- 基氧基 ) 苯胺 (52.3)
Figure 02_image792
步驟 1 ： 4-(3- 硝基苯氧基 ) 吡啶 (52.2)
將中間物47.1 (1.00 g，7.09 mmol)、中間物52.1 (0.67 g，7.09 mmol)及K2 CO3 (1.96 g，14.17 mmol)於DMF (7 mL)中之混合物在125℃下攪拌18 h。一旦冷卻至r.t.，將反應物傾倒至EtOAc (40 mL)中，用H2 O (2 × 30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。在層析純化(90:10至50:50 v/v之PET/EtOAc)之後，獲得呈黃色固體狀之中間物52.2，產率為22%。
MS-ESI(+) m/z：217.3 (M+H)。 步驟 2 ： 3-( 吡啶 -4- 基氧基 ) 苯胺 (52.3)
根據實例42之步驟2中所報導之程序由含中間物52.2 (1.10 g，5.09 mmol)、粉末鐵(1.53 g，27.48 mmol)及NH4 Cl (163 mg，3.05 mmol)之EtOH/H2 O (3:1 v/v，25 mL)合成中間物52.3。在處理及層析純化(98:2至90:10 v/v之CH2 Cl2 /MeOH)之後，獲得呈黃色固體狀之635 mg (3.41 mmol)標題中間物52.3 。產率：67%。
MS-ESI(+) m/z：187.3 (M+H)。 實例 53 ： 3-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 苯胺 (53.3)
Figure 02_image794
步驟 1 ： 2-(3- 硝基苯氧基 ) 吡啶 (53.2)
將中間物47.1 (1.00 g，7.09 mmol)、中間物53.1 (0.81 g，8.50 mmol)及K2 CO3 (1.96 g，14.17 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物在125℃下攪拌24 h。一旦冷卻至r.t，將反應物傾倒至EtOAc (40 mL)中，用H2 O (40 mL)及鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。在層析純化(99:1至96:4 v/v之CH2 Cl2 /MeOH)之後，獲得1.35 g中間物53.2。
產率：87%。
MS-ESI(+) m/z：217.3 (M+H)。 步驟 2 ： 3-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 苯胺 (53.3)
根據實例41之步驟2中所報導之程序由含中間物53.2 (1.35 g，6.24 mmol)、粉末鐵(1.89 g，33.84 mmol)及NH4 Cl (203 mg，3.80 mmol)之EtOH/H2 O (3:1 v/v，40 mL)合成中間物53.3。在處理及層析純化(98:2至90:10 v/v之CH2 Cl2 /MeOH)之後，獲得呈黃色固體狀之628 mg (3.37 mmol)標題中間物53.3 。產率：54%。
MS-ESI(+) m/z：187.3 (M+H)。 實例 54 ： N-( 吡啶 -3- 基 ) 苯 -1,3- 二胺 (54.3)
Figure 02_image796
在置放在N2 氛圍下之經火焰乾燥之閉管中添加中間物54.1 (1.05 g，5.19 mmol)、Pd2 (dba)3 (43 mg，0.05 mmol)、Xantphos (136 mg，0.23 mmol)及K2 CO3 (1.30 g，9.43 mmol)。將燒瓶在真空下抽空且用N2 再填充3次。隨後，添加中間物54.2 (0.44 g，4.18 mmol)於i PrOH (6 mL)中之溶液，將管封閉，且將混合物在110℃下劇烈攪拌18 h。一旦冷卻至r.t.，小心地添加雙(頻哪醇根基)二硼(3.59 g，14.5 mmol)及t BuOK (0.85 g，7.55 mmol)，將管封閉且將混合物在110℃下攪拌2 h。一旦冷卻至r.t.，將反應物傾倒至EtOAc/H2 O (50 mL，2:1 v/v)中，且在真空下經由矽藻土墊過濾雙相混合物，用EtOAc (2 × 15 mL)洗滌殘餘固體。收集液體，分離兩個相且用EtOAc (3 × 25 mL)萃取水相。將合併有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。在層析純化(99:1至93:7 v/v之CH2 Cl2 /MeOH)之後，獲得0.34 g標題中間物54.3 。
產率：38%。
MS-ESI(-) m/z：186.1 (M+H)。實例 55 ： N-( 吡啶 -3- 基 ) 苯 -1,4- 二胺 (55.2)
Figure 02_image798
根據實例54中所報導之程序由中間物55.1 (224 mg，1.11 mmol)、中間物54.2 (95 mg，1.01 mmol)、Pd2 (dba)3 (9 mg，0.01 mmol)、Xantphos (29 mg，0.0.5 mmol)及K2 CO3 (279 mg，2.02 mmol)合成中間物55.2。在第二步驟中，添加雙(頻哪醇根基)二硼(1.024 g，4.04 mmol)及tBuOK (226 mg，2.02 mmol)。在處理及層析純化(99:1至93:7 v/v之CH2 Cl2 /MeOH)之後，獲得145 mg標題中間物55.2 。
產率：77%。
MS-ESI(-) m/z：186.1 (M+H)。實例 56 ： 1-( 異喹啉 -5- 基 ) 甲胺 (56.4)
Figure 02_image800
步驟 1 ： 2,2,2- 三氟 -N-( 異喹啉 -5- 基甲基 ) 乙醯胺 (56.3)
將中間物56.2 (1.43 g，10.00 mmol)逐份添加至在0-5℃下經冷卻的中間物56.1 (1.29 g，10.00 mmol)於濃H2 SO4 (50 mL)中之經攪拌溶液中。繼續在0-5℃下攪拌15 min，隨後，使反應物升溫至r.t.且再攪拌16 h。將混合物小心地傾倒至攪拌冰(200 g)中，隨後逐滴添加28%氨(130 mL)直至達到鹼性pH。用CH2 Cl2 (3 × 20 mL)萃取水性混合物，將所收集之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。在層析純化(90:10至40:60之PET/EtOAc)之後，獲得0.68 g中間物56.3。產率：27%。
MS-ESI(+) m/z：255.3 (M+H)。 步驟 2 ： 1-( 異喹啉 -5- 基 ) 甲胺 (56.4)
將硼氫化鈉(0.32 g，8.40 mmol)逐份添加至中間物56.3 (0.65 g，2.50 mmol)於MeOH (25 mL)中之經攪拌溶液中。在1 h之後，在減壓下移除揮發物，將粗製物溶解於CH2 Cl2 (20 mL)中。將所得溶液用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮，獲得呈無色油狀之標題中間物56.4 ，產率近乎為定量的。
MS-ESI(+) m/z：159.3 (M+H)。實例 57 ： 3-[(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ] 苯胺 (57.2)
Figure 02_image802
根據實例49中所報導之程序，以含中間物48.1 (200 mg，1.16 mmol)、中間物57.1 (152 mg，1.40 mmol)、Cu(I)I (11 mg，0.06 mmol)、K3 PO4 (494 mg，2.33 mmol)及吡啶羧酸(14 mg，0.12 mmol)之DMSO (3 mL)為起始物合成中間物57.2。在處理及層析純化(95:5至70:30 v/v之PET/EtOAc)之後，獲得標題中間物57.2 (115 mg，0.57 mmol)，產率為49%。
MS-ESI(+) m/z：201.2 (M+H)。實例 58 ： 3-{[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯胺 (58.2)
Figure 02_image804
藉由抽空頂部空間且用N2 回填(3次)使中間物48.1 (300 mg，2.75 mmol)於無水DMF (5 mL)中之溶液脫氣，隨後添加tBuOK (370 mg，2.30 mmol)，且將所得懸浮液在r.t.下攪拌30分鐘。隨後添加中間物58.1 (621 mg，2.75 mmol)且將混合物在磁力攪拌下在105℃下反應18 h。將混合物傾倒至H2 O (50 mL)中且用CH2 Cl2 (3 × 10 mL)萃取。將合併有機層用H2 O (50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且蒸發至乾。在藉由急驟層析(CH2 Cl2 /MeOH，100% CH2 Cl2 至9:1 v/v CH2 Cl2 /MeOH)純化之後，獲得呈無色油狀之標題中間物58.2 (320 mg，1.26 mmol)。產率：46%。MS-ESI(+) m/z：255.5 (M+H); MS-ESI(-) m/z：253.3 (M-H)。實例 59 ： 4-(6- 氟吡啶 -3- 基 ) 苯胺 (59.3)
Figure 02_image806
根據實例40中所報導之程序由含中間物59.1 (500 mg，2.28 mmol)、中間物59.2 (386 mg，2.73 mmol)、K2 CO3 (1.55 g，11.28 mmol)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物(103 mg，0.14 mmol)之1,4-二㗁烷(14 mL)及H2 O (5 mL)合成中間物59.3。在處理及層析純化之後，獲得200 mg標題中間物59.3 。
產率：38%。
MS-ESI(+) m/z：189.6 (M+H)。實例 60 ：反式 3-(4- 氟苯氧基 ) 環丁胺鹽酸鹽 (60.4)
Figure 02_image808
步驟 1 ： [ 反式 3-(4- 氟苯氧基 ) 環丁基 ] 胺基甲酸三級丁酯 (60.3)
將偶氮二羧酸二乙酯(0.45 mL，2.89 mmol)及中間物60.2 (325 mg，2.89 mmol)添加至保持在N2 氛圍下的中間物60.1 (500 mg，2.67 mmol)及三苯膦(760 mg，2.89 mmol)於THF (20 mL)中之經攪拌溶液中且在0-5℃下冷卻。將混合物緩慢加熱至60℃且反應16 h。在減壓下移除揮發物，且將粗製物溶解於CH2 Cl2 (50 mL)中，用2.0 M NaOH水溶液(2 × 10 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。在層析純化(95:5至50:50 v/v之PET/EtOAc)之後，獲得呈白色固體狀之220 mg中間物60.3。
產率：29%。
MS-ESI(-) m/z：280.4 (M-H)。 步驟 2 ：反式 3-(4- 氟苯氧基 ) 環丁胺鹽酸鹽 (60.4)
將中間物60.3 (200 mg，0.71 mmol)於含0.9 M HCl之EtOAc (3.15 mL，2.84 mmol)中之溶液在r.t.下攪拌16 h。在減壓下移除揮發物，得到153 mg標題中間物60.4 。
產率：99%。
MS-ESI(+) m/z：182.3 (M+H)。實例 61 ：反式 3-(4- 甲基苯氧基 ) 環丁胺鹽酸鹽 (61.3)
Figure 02_image810
步驟 1 ： [ 反式 3-(4- 甲基苯氧基 ) 環丁基 ] 胺基甲酸三級丁酯 (61.2)
根據實例60之步驟1中所報導之程序由含中間物60.1 (400 mg，2.13 mmol)、三苯膦(616 mg，2.34 mmol)、DIAD (0.46 mL，2.34 mmol)及中間物61.1 (253 mg，2.34 mmol)之THF (15 mL)合成中間物61.2。在處理及層析純化(95:5至70:30 v/v之PET/EtOAc)之後，獲得250 mg中間物61.2。
產率：42%。
MS-ESI(-) m/z：276.3 (M+H)。 步驟 2 ：反式 3-(4- 甲基苯氧基 ) 環丁胺鹽酸鹽 (61.3)
根據實例60之步驟2中所報導之程序由中間物61.2 (250 mg，0.90 mmol)及含0.9 M HCl之EtOAc (4.00 mL，6.80 mmol)合成中間物61.3。獲得184 mg標題中間物61.3 。
產率：96%。
MS-ESI(-) m/z：178.3 (M+H)。實例 62 ：反式 3-( 吡啶 -3- 基氧基 ) 環丁胺二鹽酸鹽 (62.3)
Figure 02_image812
步驟 1 ： [ 反式 3-( 吡啶 -3- 基氧基 ) 環丁基 ] 胺基甲酸三級丁酯 (62.2)
根據實例60之步驟1中所報導之程序由含中間物60.1 (350 mg，1.87 mmol)、三苯膦(539 mg，2.05 mmol)、DIAD (0.40 mL，2.05 mmol)及中間物62.1 (195 mg，2.05 mmol)之THF (14 mL)合成中間物62.2。在處理及層析純化(99:1至93:7 v/v之CH2 Cl2 /MeOH)之後，獲得260 mg中間物62.2。
產率：52%。
MS-ESI(+) m/z：265.3 (M+H)。 步驟 2 ：反式 3-( 吡啶 -3- 基氧基 ) 環丁胺二鹽酸鹽 (62.3)
根據實例60之步驟2中所報導之程序由中間物62.2 (250 mg，0.95 mmol)及含0.9 M HCl之EtOAc (4.22 mL，3.80 mmol)合成中間物62.3。獲得204 mg標題中間物62.3 。
產率：81%。
MS-ESI(+) m/z：165.3 (M+H)。實例 63 ：反式 3-[(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ] 環丁胺二鹽酸鹽 (63.3)
Figure 02_image814
步驟 1 ： { 反式 3-[(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ] 環丁基 } 胺基甲酸三級丁酯 (63.2)
根據實例60之步驟1中所報導之程序由含中間物60.1 (350 mg，1.87 mmol)、三苯膦(580 mg，2.24 mmol)、DIAD (0.44 mL，2.24 mmol)及63.1 (244 mg，2.24 mmol)之THF (14 mL)合成中間物63.2。在處理及層析純化(99:1至93:7 v/v之CH2 Cl2 /MeOH)之後，獲得362 mg中間物63.2。
產率：69%。
MS-ESI(+) m/z：279.4 (M+H)。 步驟 2 ：反式 3-[(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ] 環丁胺二鹽酸鹽 (63.3)
在r.t.下用含0.9 M HCl之EtOAc (45.6 mL，5.04 mmol)處理中間物63.2 (350 mg，1.26 mmol) 16 h且隨後在50℃下處理2 h。對所獲得之懸浮液進行離心且移除上清液。將所收集之白色粉末用Et2 O (2 × 5 mL)洗滌且在真空下乾燥，得到標題中間物63.3 ，產率近乎為定量的。
MS-ESI(+) m/z：179.4 (M+H)。實例 64 ：反式 3-[(6- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ] 環丁胺二鹽酸鹽 (64.3)
Figure 02_image816
步驟 1 ： { 反式 3-[(6- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ] 環丁基 } 胺基甲酸三級丁酯 (64.2)
根據實例60之步驟1中所報導之程序由含中間物60.1 (350 mg，1.87 mmol)、三苯膦(539 mg，2.05 mmol)、DIAD (0.40 mL，2.05 mmol)及中間物64.1 (232 mg，2.05 mmol)之THF (15 mL)合成中間物64.2。在處理及層析純化(99:1至95:5 v/v之CH2 Cl2 /MeOH)之後，獲得600 mg粗中間物64.2，其按原樣用於下一步驟。 步驟 2 ：反式 3-[(6- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ] 環丁胺二鹽酸鹽 (64.3)
根據實例60之步驟2中所報導之程序合成中間物64.3。在用Et2 O洗滌且在真空下移除殘餘揮發物之後，獲得210 mg標題中間物64.3 。
產率：23%，來自中間物10.1。
MS-ESI(+) m/z：182.3 (M+H)。標題化合物之例證 實例 64 ： N-( 異喹啉 -5- 基 )-4- 苯基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -3- 甲醯胺 ( 化合物 I-1)
Figure 02_image818
步驟 1 ： 3-( 異喹啉 -5- 基胺甲醯基 )-4- 苯基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 甲酸三級丁酯 (64.1)
在N2 氛圍下將DIPEA (270 µL，1.55 mmol)及HATU (236 mg，0.62 mmol)添加至中間物1.6 (150 mg，0.52 mmol)於THF (3 mL)中之經攪拌溶液中，且將所得精細懸浮液在r.t.下攪拌45 min。在第二燒瓶中，在N2 氛圍下將中間物27.1 (112 mg，0.78 mmol)溶解於THF (3 mL)中，隨後快速逐滴添加含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.52 mL，1.55 mmol)。將所得黃橙色懸浮液攪拌15 min且隨後向此溶液中逐滴添加來自第一燒瓶之混合物。將所得混合物在r.t.下劇烈攪拌4 h。將粗製物傾倒至EtOAc (10 mL)中，用H2 O (10 mL)、0.5 M檸檬酸水溶液(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(99:1至95:5 v/v之DCM/MeOH)純化粗製物。獲得呈無色油狀之中間物64.1 (79 mg，0.19 mmol)。產率：24%。MS-ESI(+) m/z：416.6 (M+H); MS-ESI(-) m/z：414.6 (M-H)。 步驟 2 ： N-( 異喹啉 -5- 基 )-4- 苯基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -3- 甲醯胺 ( 化合物 I-1)
將中間物64.1 (79 mg，0.19 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(2.5 mL)中且用含4.0 M HCl之1,4-二㗁烷(0.47 mL，1.90 mmol)處理24 h。在減壓下移除揮發物，隨後將粗製物溶解於H2 O (5 mL)中且用Et2 O (2 × 5 mL)洗滌。藉由添加NaHCO3 ss 水溶液鹼化水相且用DCM/MeOH (9:1 v/v，3 × 10 mL)萃取。將所收集之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。獲得呈淡黃色粉末狀之標題化合物I-1 (36 mg，0.11 mmol)。產率：58%。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.20-3.55 (m, 4H), 7.30-7.50 (m, 6H), 7.69 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.91-7.97 (m, 2H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H), 10.12 (s. 1H)。UHPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：316.5 (M+H); MS-ESI(-) m/z：314.5 (M-H)。實例 65 ： (±)- 反式 O -(4- 苯基吡咯啶 -3- 基 ) 異喹啉 -5- 基硫代胺基甲酸酯 ( 化合物 I-2)
Figure 02_image820
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苯基 -3-[( 異喹啉 -5- 基硫代胺甲醯基 ) 氧基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (65.1)
在N2 氛圍下將含NaH (60%於礦物油中) (22 mg，0.54 mmol)之THF (4 mL)添加至中間物2.2 (141 mg，0.54 mmol)於無水THF (2 mL)中之經攪拌溶液中，且將所得混合物在r. t.下反應30 min。隨後，添加中間物27.2 (100 mg，0.54 mmol)於無水THF (2 mL)中之溶液且將混合物在r.t.下攪拌16 h。隨後，將混合物傾倒至H2 O (20 mL)中且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併有機層用H2 O (20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且蒸發至乾。粗中間物65.1按原樣用於下一步驟。MS-ESI(+) m/z：450.2 (M+H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 O-(4- 苯基吡咯啶 -3- 基 ) 異喹啉 -5- 基硫代胺基甲酸酯 ( 化合物 I-2)
將中間物65.1 (來自前一步驟之粗製物，0.54 mmol)溶解於THF (10 mL)及MeOH (1 mL)中。在55℃下用37% HCl水溶液(233 µL，2.685 mmol)處理所得溶液6 h。一旦冷卻至r.t.，將如此獲得之乳白色溶液傾倒至H2 O (20 mL)中且用Et2 O (2 × 15 mL)洗滌。藉由添加NaHCO3 ss 水溶液鹼化水層且用DCM/MeOH (9:1 v/v，3 × 15 mL)萃取。使所收集之有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆相急驟層析(70:30至0:100 v/v之H2 O/MeCN)純化粗製物。獲得呈黃色粉末狀之標題化合物I-2 (71 mg，0.20 mmol)。產率：38%。1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 2.84-3.63 (m, 5H, 兩個旋轉異構體), 5.81-5.85 (m, 1H, 兩個旋轉異構體), 7.01-7.35 (m, 6H), 7.65-8.08 (m, 5H), 8.42-8.50 (m, 1H, 兩個旋轉異構體), 9.23 + 9.28 (s + s, 1H, 兩個旋轉異構體)。UHPLC純度：≥90%。MS-ESI(+) m/z：349.9 (M+H); MS-ESI(-) m/z：347.8 (M-H)。實例 66 ： (±)- 順式 O -(4- 苯基吡咯啶 -3- 基 ) 異喹啉 -5- 基硫代胺基甲酸酯 ( 化合物 I-3)
Figure 02_image822
步驟 1 ： (±)- 順式 4- 苯基 -3-[( 異喹啉 -5- 基硫代胺甲醯基 ) 氧基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (66.1)
在N2 氛圍下將NaH (60%於礦物油中) (22 mg，0.54 mmol)添加至中間物3.3 (141 mg，0.54 mmol)於無水THF (2 mL)中之經攪拌溶液中，且將所得混合物在r.t.下反應30 min。隨後，添加中間物27.2 (100 mg，0.54 mmol)於無水THF (2 mL)中之溶液且將混合物在r.t.下攪拌16 h。隨後，將混合物傾倒至H2 O (20 mL)中且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併有機層用H2 O (20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且蒸發至乾。粗中間物66.1按原樣用於下一步驟。MS-ESI(+) m/z：450.2 (M+H)。 步驟 2 ： (±)- 順式 O-(4- 苯基吡咯啶 -3- 基 ) 異喹啉 -5- 基硫代胺基甲酸酯 ( 化合物 I-3)
由與含37% HCl水溶液(233 µL，2.685 mmol)之THF (10 mL)及MeOH (1mL)反應之中間物66.1 (前一步驟之粗製物，0.54 mmol)合成化合物I-3。在逆相層析純化之後獲得呈淡橙色粉末狀之標題化合物I-3 (17 mg，0.05 mmol)。產率：9%。1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 3.01-3.77 (m, 5H, 兩個旋轉異構體), 5.95-5.99 + 6.28-6.32 (m + m, 1H, 兩個旋轉異構體), 6.68-7.63 (m, 10H, 兩個旋轉異構體), 8.03-8.07 (m, 1H, 兩個旋轉異構體), 8.33-8.40 (m, 1H, 兩個旋轉異構體), 9.23-9.28 (m, 1H, 兩個旋轉異構體)。UHPLC純度：≥90%。MS-ESI(+) m/z：349.9 (M+H); MS-ESI(-) m/z：347.7 (M-H)。實例 67 ： (±)- 反式 異喹啉 -5- 基胺基甲酸 - 4- 苯基吡咯啶 -3- 基酯 ( 化合物 I-4)
Figure 02_image824
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苯基 -3-[( 異喹啉 -5- 基胺甲醯基 ) 氧基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (67.1)
將H2 O2 (30% w/w於H2 O中) (995 µL，9.74 mmol)逐滴添加至經冷卻至0-5℃的65.1 (100 mg，0.22 mmol)於10% NaOH水溶液(3 mL)中之經攪拌懸浮液中，且使所得懸浮液逐漸升溫至r.t.，隨後在r.t.下反應16 h。將混合物用H2 O (10 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併有機層用H2 O (20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且蒸發至乾。藉由急驟層析(DCM/MeOH，100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH)純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之中間物67.1 (90 mg，0.21 mmol)。產率：94%。MS-ESI(+) m/z：433.7 (M+H); MS-ESI(-) m/z：431.7 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式異喹啉 -5- 基胺基甲酸 - 4- 苯基吡咯啶 -3- 基酯 ( 化合物 I-4)
以中間物67.1 (90 mg，0.21 mmol)為起始物，藉由與含37% HCl水溶液(173 µL，2.08 mmol)之丙酮(4 mL)反應來合成化合物I-4。在急驟層析純化粗製物(DCM/MeOH，100% DCM至85:15 v/v DCM/MeOH)之後獲得呈白色固體狀之標題化合物I-4 (47 mg，0.14 mmol)。產率：67%。1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 3.06-3.09 (m, 1H), 3.23-3.28 (m, 1H), 3.44-3.56 (m, 3H), 5.29-5.30 (m, 1H), 7.25-7.37 (m, 5H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.97-8.01 (m, 1H), 8.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H)。UHPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：334.3 (M+H)。實例 68 ： (±)- 反式 3-{2-[(4- 苯基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ]-1,3- 噻唑 -4- 基 } 吡啶 ( 化合物 I-5)
Figure 02_image826
步驟 1 ： (±)- 反式 3- 苯基 -4-{[4-( 吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 氧基 } 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (68.1)
在N2 氛圍下將中間物2.2 (109 mg，0.41 mmol)添加至NaH (60%於礦物油中) (36 mg，0.91 mmol)於無水THF (5 mL)中之經攪拌懸浮液中，且將所得混合物在r.t.下反應15 min。隨後，逐滴添加中間物30.1 (100 mg，0.41 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液且將混合物在60℃下攪拌18 h。將混合物傾倒至H2 O (30 mL)中且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併有機層用H2 O (20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且蒸發至乾。藉由急驟層析(DCM/MeOH，100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH)純化殘餘物。獲得呈微褐粉末狀之中間物68.1 (140 mg，0.33 mmol)。產率：80%。MS-ESI(+) m/z：424.3 (M+H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 3-{2-[(4- 苯基吡咯啶 -3- 基 ) 氧基 ]-1,3- 噻唑 -4- 基 } 吡啶 ( 化合物 I-5)
根據實例67之步驟2中所描述之程序，以與含37% HCl水溶液(354 µL，4.25 mmol)之丙酮(4 mL)反應之中間物68.1 (140 mg，0.33 mmol)為起始物合成化合物I-5。在急驟層析純化粗製物(DCM/MeOH，100% DCM至85:15 v/v DCM/MeOH)之後獲得呈黃色油狀之標題化合物I-5 (38 mg，0.12 mmol)。產率：36%。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.05-3.10 (m, 1H), 3.46-3.48 (m, 2H), 3.55-3.59 (m, 1H), 3.67-3.72 (m, 1H), 5.50-5.51 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.25-7.39 (m, 6H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.51 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H)。UHPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：324.2 (M+H)。實例 69 ： (±)- 反式 1- 異喹啉 -5- 基 -3-(1- 苄基 -4- 苯基吡咯啶 -3- 基 ) 硫脲 ( 化合物 I-6)
Figure 02_image828
將中間物4.3 (280 mg，1.11 mmol)及中間物27.2 (206 mg，1.11 mmol)於MeCN (10 mL)中之混合物在r.t.下攪拌3 h。在真空下過濾所獲得之懸浮液，用冷MeCN洗滌固體。在減壓下45℃下乾化18 h之後獲得呈白色粉末狀之標題化合物I-6 (375 mg，0.86 mmol)。產率：77%。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.47-2.52 (m, 2H), 2.90-2.94 (m, 1H), 2.96-3.00 (m, 1H), 3.20-3.29 (m, 1H), 3.49 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.72-4.78 (m, 1H), 7.16-7.30 (m, 10H), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.55 (s, 1H)。UHPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：439.3 (M+H); MS-ESI(-) m/z：437.3 (M-H)。實例 70 ： (±)- 反式 1- 異喹啉 -5- 基 -3-(4- 苯基吡咯啶 -3- 基 ) 硫脲 ( 化合物 I-7)
Figure 02_image830
步驟 1 ： (±)- 反式 3- 苯基 -4-[( 異喹啉 -5- 基硫代胺甲醯基 ) 胺基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (70.1)
根據實例69中所描述之程序，以與含中間物27.2 (174 mg，0.66 mmol)之MeCN (6 mL)反應之中間物5.3 (174 mg，0.66 mmol)為起始物合成中間物70.1。在急驟層析純化(DCM/MeOH，100% DCM至9:1 v/v DCM/MeOH)之後獲得呈黃色油狀之中間物70.1 (132 mg，0.29 mmol)。產率：44%。MS-ESI(+) m/z：447.7 (M+H); MS-ESI(-) m/z：449.6 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 1- 異喹啉 -5- 基 -3-(4- 苯基吡咯啶 -3- 基 ) 硫脲 ( 化合物 I-7)
以中間物70.1 (40 mg，0.09 mmol)為起始物，藉由與含37% HCl水溶液(74 µL，0.89 mmol)之丙酮/H2 O (3:1 v/v，3 mL)反應來合成化合物I-7。在急驟層析純化粗製物(DCM/MeOH，100% DCM至85:15 v/v DCM/MeOH)之後獲得呈白色粉末狀之標題化合物I-7 (14 mg，0.04 mmol)。產率：44%。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.28-3.3.30 (m, 1H), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.64-3.88 (m, 3H), 4.82-4.85 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.37-7.48 (m, 2H), 7.54-7.65 (m, 2H), 7.77-7.97 (m, 3H), 8.35-8.44 (m, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.62 (brs, 1H), 12.12 (brs, 1H)。UHPLC純度：≥90%。MS-ESI(-) m/z：449.8 (M-H); MS-ESI(+) m/z：347.6 (M+H)。實例 71 ： (±)- 反式 N -(4- 苯基吡咯啶 -3- 基 ) 異喹啉 -5- 磺醯胺 ( 化合物 I-8)
Figure 02_image832
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苯基 -3-[( 異喹啉 -5- 基磺醯基 ) 胺基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (71.2)
將Et3 N (161 µL，1.14 mmol)及中間物71.1 (101 mg，0.38 mmol)添加至中間物5.3 (100 mg，0.38 mmol)於DCM (5 mL)中之經攪拌溶液中，且將所得混合物在r.t.下攪拌24 h。將反應物傾倒至H2 O (10 mL)中且用DCM (3 × 10 mL)萃取。使所收集之有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(98:2至90:10 v/v之DCM/MeOH)純化粗製物，得到呈無色油狀之中間物71.2 (44 mg，0.10 mmol)。產率：26%。MS-ESI(+) m/z：455.4 (M+H); MS-ESI(-) m/z：452.4 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 N-(4- 苯基吡咯啶 -3- 基 ) 異喹啉 -5- 磺醯胺 ( 化合物 I-8)
將中間物71.2 (44 mg，0.09 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(3 mL)及H2 O (0.5 mL)中，隨後用含4.0 M HCl之1,4-二㗁烷(170 µL，0.68 mmol)處理24 h。將混合物在減壓下濃縮至初始體積之¼且隨後用H2 O (10 mL)稀釋。用Et2 O (2 × 10 mL)、EtOAc (2 × 10 mL)及DCM (2 × 10 mL)洗滌水相。藉由添加NaHCO3 ss 水溶液鹼化酸性水相且用DCM/MeOH (8:2 v/v，3 × 20 mL)萃取。使合併有機層經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。獲得呈微褐固體狀之標題化合物I-8 (18 mg，0.05 mmol)。產率：56%。1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 2.74-2-83 (m, 2H), 2.89-2.95 (m, 1H), 3.17-3.23 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 1H), 4.11-4.15 (m, 1H), 6.70-6.77 (m, 4H), 6.81-6.85 (m, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 8.27-8.31 (m, 2H), 8.48 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H)。UHPLC純度：≥90%。MS-ESI(+) m/z：354.4 (M+H); MS-ESI(-) m/z：352.4 (M-H)。實例 72 ： (±)- 反式 N -(4- 苯基吡咯啶 -3- 基 ) 異喹啉 -5- 甲醯胺 ( 化合物 I-9)
Figure 02_image834
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苯基 -3-[( 異喹啉 -5- 基羰基 ) 胺基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (72.2)
向經冷卻至0℃的中間物72.1 (99 mg，0.57 mmol)於DCM (5 mL)中之經攪拌溶液中添加HOBt (77 mg，0.57 mmol)、EDC (109 mg，0.57 mmol)及Et3 N (107 µL，0.76 mmol)，且將混合物攪拌45 min。隨後，逐滴添加中間物5.3 (100 mg，0.38 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液，且將反應物在r.t.下攪拌18 h。將混合物用0.5 M檸檬酸水溶液(3 × 10 mL)、H2 O (10 mL)、NaHCO3 ss水溶液(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(98:2至90:10 v/v之DCM/MeOH)純化殘餘物，獲得中間物72.2 (98 mg，0.23 mmol)。產率：61%。MS-ESI(+) m/z：418.5 (M+H); MS-ESI(-) m/z：416.6 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 N-(4- 苯基吡咯啶 -3- 基 ) 異喹啉 -5- 甲醯胺 ( 化合物 I-9)
以與於1,4-二㗁烷(3 mL)中之含4.0 M HCl之1,4-二㗁烷(0.41 mL，1.64 mmol)反應的中間物72.2 (98 mg，0.23 mmol)為起始物合成化合物I-9。在處理之後，獲得呈橙色粉末狀之標題化合物I-9 (58 mg，0.18 mmol)。產率：78%。1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 2.94-2.99 (m, 1H), 3.06-3.11 (m, 1H), 3.32-3.36 (m, 1H), 3.44-3.57 (m, 3H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.37-7.44 (m, 4H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H)。UHPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：318.5 (M+H); MS-ESI(-) m/z：316.4 (M-H)。實例 73 ： (±)- 反式 N -[4- 苯基吡咯啶 -3- 基 ][1,3] 噻唑并 [4,5-c ] 吡啶 -2- 胺鹽酸鹽 (I-10)
Figure 02_image836
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苯基 -3-([1,3] 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 基胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (73.1)
在N2 氛圍下將DIPEA (44 µL，0.25 mmol)及中間物29.5 (27 mg，0.13 mmol)依序添加至中間物5.3 (40 mg，0.15 mmol)於DMA (0.5 mL)中之經攪拌溶液中，且將所得混合物在100℃下反應2天。將混合物傾倒至H2 O (20 mL)中且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併有機層用H2 O (20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且蒸發至乾。藉由急驟層析(DCM/MeOH，100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH)純化殘餘物，得到所需中間物73.1 (36 mg，0.09 mmol)。產率：69%。MS-ESI(+) m/z：397.2 (M+H); MS-ESI(-) m/z：395.1 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 N-[4- 苯基吡咯啶 -3- 基 ][1,3] 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 胺鹽酸鹽 (I-10)
向中間物73.1 (36 mg，0.09 mmol)於無水1,4-二㗁烷(0.5 mL)中之經攪拌溶液中添加含4.0 M HCl之1,4-二㗁烷(227 µL，0.90 mmol)，且將混合物在r.t.下攪拌16 h。對所得懸浮液進行離心，移除上清液，且用Et2 O (2 × 1 mL)洗滌殘餘物。在離心及在乾燥烘箱中乾化後，獲得呈黃色固體狀之標題化合物I-10 (15 mg，0.05 mmol)。產率：56%。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.16-3.27 (m, 1H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.60-3.78 (m, 3H), 3.95-4.01 (m, 1H), 7.26-7.50 (m, 6H), 8.80 (brs, 2H), 9.85-10.09 (m, 2H)。UHPLC純度：90-95%。MS-ESI(+) m/z：295.2 (M+H); MS-ESI(-) m/z：297.2 (M-H)。實例 74 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N -[3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 I-11)
Figure 02_image838
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苯基 -3-{[3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 } 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (74.1)
向中間物6.5 (150 mg，0.51 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.13 mL，0.77 mmol)、EDC (148 mg，0.62 mmol)及HOBt (104 mg，0.77 mmol)。繼續在r.t.下攪拌15 min，之後添加中間物30.3 (105 mg，0.62 mmol)。隨後，繼續在r.t.下攪拌16 h。將粗製物傾倒至水(30 mL)中且用0.5 M檸檬酸溶液洗滌。將所收集之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(0%至4%之DCM/MeOH)純化粗製物，得到呈無色油狀之中間物74.1 (90 mg，0.2 mmol)。產率：40 %。 步驟 2 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-[3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺 (I-11)
向中間物74.1 (86 mg，0.19 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加含4 M HCl溶液之1,4-二㗁烷(0.5 mL，1.93 mmol)。繼續在rt下攪拌16 h且在真空下移除溶劑。將粗製物與H2 O (30 mL)一起溶解且用NaHCO3 (ss)鹼化pH。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取水相。將所收集之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到呈微黃固體狀之標題化合物I-11 (30 mg，0.08 mmol)。產率：40 %。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.04-3.06 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.53-3.68 (m, 3H), 7.29-7.45 (m, 10H), 7.77 (s, 1H); 7.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.8 (s, 1H)。HPLC純度：99.9%。MS-ESI(+) m/z：344.1 (M+H)； 實例 75 ： (±)- 反式 N -( 異喹啉 -1- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-12)
Figure 02_image840
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苯基 -3-( 異喹啉 -1- 基胺甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (75.2)
根據實例64之步驟1之程序，以與於THF (2 mL + 2 mL)中之HATU (93 mg，0.28 mmol)、DIPEA (126 µL，0.72 mmol)、中間物50.1 (52 mg，0.361 mmol)及含3.0 M EtMgBr之Et2 O (241 µL，0.36 mmol)反應的中間物6.5 (70 mg，0.20 mmol)為起始物合成中間物75.2。在處理及急驟層析(DCM/MeOH，100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH)之後獲得中間物75.2 (40 mg，0.10 mmol)。產率：40%。MS-ESI(+) m/z：418.3 (M+H); MS-ESI(-) m/z：416.3 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 N-( 異喹啉 -1- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-12)
根據實例64之步驟2中所描述之程序，以中間物75.2 (40 mg，0.10 mmol)於1,4-二㗁烷(0.9 mL)中之溶液及含4.0 M HCl之1,4-二㗁烷(0.24 mL，0.96 mmol)為起始物合成化合物I-12。獲得呈微褐固體狀之標題化合物I-12 (40 mg，0.10 mmol)。產率：定量。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.24-3.30 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 1H), 3.56-3.67 (m, 2H), 3.68-3.85 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 4H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.83-7.86 (m, 2H), 7.91-7.94 (m, 1H), 8.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.60 (brs, 1H), 9.92 (brs, 1H), 10.81 (s, 1H)。UHPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：318.4 (M+H); MS-ESI(-) m/z：316.5 (M-H)。實例 76 ： (±)- 反式 N -( 聯苯 -3- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 I-13)
Figure 02_image842
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苯基 -3-[( 聯苯 -3- 基 ) 胺甲醯基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (76.2)
將DIPEA (0.27 mL，1.53 mmol)及HATU (235 mg，0.62 mmol)添加至中間物6.5 (150 mg，0.51 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中。繼續在r.t.下攪拌1 h。在單獨燒瓶中，將含3.0 M EtMgBr溶液之Et2 O (0.51 mL，1.53 mmol)添加至中間物76.1 (129.4 mg，0.77 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中。在10分鐘之後，將第一溶液經由套管添加至第二溶液中，且繼續在r.t.下再攪拌4 h。藉由添加水(20 mL)淬滅反應物。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取水相。將所收集之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(100% PET至80:20 v/v PET/EtOAc之PET/EtOAc)純化。獲得呈無色油狀之中間物76.2 (120 mg，0.27 mmol)。產率53%。 步驟 2 ： (±)- 反式 N-( 聯苯 -3- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 I-13)
將中間物76.2 (120 mg，0.27 mmol)溶解於1,4-二㗁烷(5 mL)中，隨後添加含4 M HCl溶液之1,4-二㗁烷(0.67 mL，2.71 mmol)且繼續在r.t.下攪拌16 h。在真空下移除溶劑。將粗製物與H2 O一起溶解且用NaHCO3 (ss)鹼化pH。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取水相。隨後，將所收集之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。進行逆相急驟層析純化(100至20:80 v/v之H2 O/MeCN)，獲得呈白色固體狀之標題化合物I-13 (30 mg，0.087 mmol)。產率：32%。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 2.58 (brs, 2H), 2.98-3.02 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.54-3.61 (m, 3H), 7.27-7.38 (m, 8H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.72 (s, 1H)。UHPLC純度：＞95%。MS-ESI(+) m/z：343.5 (M+H); MS-ESI(-) m/z：341.3 (M-H)。實例 77 ： (±)- 反式 N -( 異喹啉 -3- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-14)
Figure 02_image844
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苯基 -3-( 異喹啉 -3- 基胺甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (77.2)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以與於THF (2 mL + 2 mL)中之HATU (110 mg，0.29mmol)、DIPEA (126 µL，0.72 mmol)、中間物77.1 (52 mg，0.36 mmol)及含3.0 M EtMgBr之Et2 O (241 µL，0.72 mmol)反應的中間物6.5 (70 mg，0.20 mmol)為起始物合成化合物77.2。在急驟層析(DCM/MeOH，100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH)之後獲得中間物77.2 (63 mg，0.15 mmol)。產率：75%。MS-ESI(+) m/z：418.3 (M+H); MS-ESI(-) m/z：416.3 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 N-( 異喹啉 -3- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-14)
根據實例64之步驟2中所描述之程序，以與含4.0 M HCl之1,4-二㗁烷(0.37 mL，0.96 mmol)反應的中間物77.2 (63 mg，0.15 mmol)於1,4-二㗁烷(1 mL)中之溶液為起始物合成化合物I-14。獲得呈微黃固體狀之標題化合物I-14 (52 mg，0.13 mmol)。產率：87%。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.13-3.18 (m, 1H), 3.27-3.29 (m, 1H), 3.56-3.70 (m, 4H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24-7.32 (m, 4H), 7.44 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.68 (brs, 1H), 9.84 (brs, 1H), 10.90 (s, 1H)。UHPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：318.5 (M+H); MS-ESI(-) m/z：316.5 (M-H)。實例 78 ： (±)- 反式 N -(3- 甲基異喹啉 -5- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-15)
Figure 02_image846
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苯基 -3-[(3- 甲基異喹啉 -5- 基 ) 胺甲醯基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (78.2)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以與於THF (2 mL + 2 mL)中之HATU (133 mg，0.35 mmol)、DIPEA (154 µL，0.88 mmol)、中間物78.1 (70 mg，0.44 mmol)及含3.0 M EtMgBr之Et2 O (294 µL，0.88 mmol)反應的中間物6.5 (85 mg，0.29 mmol)為起始物合成中間物78.2。在急驟層析(DCM/MeOH，100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH)之後獲得中間物78.2 (23 mg，0.05 mmol)。產率：17%。MS-ESI(+) m/z：432.7 (M+H); MS-ESI(-) m/z：430.8 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 N-(3- 甲基異喹啉 -5- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-15)
根據實例64之步驟2中所描述之程序，以與含4.0 M HCl之1,4-二㗁烷(133 µL，0.53 mmol)反應的中間物78.2 (23 mg，0.05 mmol)於1,4-二㗁烷(0.7 mL)中之溶液為起始物合成化合物I-15。獲得呈黃色固體狀之標題化合物I-15 (16 mg，0.04 mmol)。產率：80%。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.27-3.66 (m, 6H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.70 (brs, 1H), 10.02 (brs, 1H), 10.58 (s, 1H)。UHPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：332.5 (M+H); MS-ESI(-) m/z：330.5 (M-H)。實例 79 ： (±)- 反式 N -( 萘 -1- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-16)
Figure 02_image848
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苯基 -3-( 萘 -1- 基胺甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (79.2)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以與於THF (2 mL + 2 mL)中之HATU (172 mg，0.45 mmol)、DIPEA (198 µL，1.13 mmol)、中間物79.1 (81 mg，0.57 mmol)及含3.0 M EtMgBr之Et2 O (378 µL，0.13 mmol)反應的中間物6.5 (110 mg，0.38 mmol)為起始物合成中間物79.2。在急驟層析(DCM/MeOH，100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH)之後獲得中間物79.2 (31 mg，0.07 mmol)。產率：18%。MS-ESI(-) m/z：415.6 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 N-( 萘 -1- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-16)
根據實例64之步驟2中所描述之程序，以與含4.0 M HCl之1,4-二㗁烷(186 µL，0.74 mmol)反應的中間物79.2 (31 mg，0.07 mmol)於1,4-二㗁烷(0.7 mL)中之溶液為起始物合成化合物I-16。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-16 (21 mg，0.06 mmol)。產率：86%。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.47-3.59 (m, 4H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 1H), 7.26-7.43 (m, 9H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.42 (brs, 1H), 9.72 (brs, 1H), 10.06 (s, 1H)。UHPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：317.5 (M+H); MS-ESI(-) m/z：315.4 (M-H)。實例 80 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N -( 喹啉 -5- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-17)
Figure 02_image850
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苯基 -3-( 喹啉 -5- 基胺甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (80.2)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以與於THF (2 mL + 2 mL)中之HATU (110 mg，0.29 mmol)、DIPEA (126 µL，0.72 mmol)、中間物80.1 (52 mg，0.36 mmol)及含3.0 M EtMgBr之Et2 O (241 µL，0.72 mmol)反應的中間物6.5 (70 mg，0.24 mmol)為起始物合成中間物80.2。在急驟層析(DCM/MeOH，100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH)之後獲得中間物80.2 (35 mg，0.08 mmol)。產率：33%。MS-ESI(+) m/z：418.7 (M+H); MS-ESI(-) m/z：416.7 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-( 喹啉 -5- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-17)
根據實例64之步驟2中所描述之程序，以與含4.0 M HCl之1,4-二㗁烷(210 µL，0.84 mmol)反應的中間物80.2 (35 mg，0.08 mmol)於1,4-二㗁烷(0.8 mL)中之溶液為起始物合成化合物I-17。獲得呈褐色固體狀之標題化合物I-17 (31 mg，0.08 mmol)。產率：定量。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.24-3.39 (m, 2H), 3.56-3.67 (m, 4H), 7.27 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 5.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 9.56 (brs, 1H), 9.88 (brs, 1H), 10.69 (s, 1H)。UHPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：318.6 (M+H); MS-ESI(-) m/z：316.5 (M-H)。實例 81 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N -( 喹啉 -8- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-18)
Figure 02_image852
步驟 1 ： (±)- 反式 3- 苯基 -3-( 喹啉 -8- 基胺甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (81.2)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以與於THF (2 mL + 2 mL)中之HATU (110 mg，0.29 mmol)、DIPEA (126 µL，0.72 mmol)、中間物81.1 (52 mg，0.57 mmol)及含3.0 M EtMgBr之Et2 O (241 µL，0.72 mmol)反應的中間物6.5 (70 mg，0.24 mmol)為起始物合成中間物81.2。在急驟層析(DCM/MeOH，100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH)之後獲得中間物81.2 (65 mg，0.16 mmol)。產率：67%。MS-ESI(+) m/z：418.7 (M+H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-( 喹啉 -8- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-18)
根據實例64之步驟2中所描述之程序，以與含4.0 M HCl之1,4-二㗁烷(389 µL，1.56 mmol)反應的中間物81.2 (65 mg，0.16 mmol)於1,4-二㗁烷(1 mL)中之溶液為起始物合成化合物I-18。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-18 (63 mg，0.16 mmol)。產率：定量。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.16-3.22 (m, 1H), 3.37-3.41 (m, 1H), 3.64-3.71 (m, 3H), 3.77-3.82 (m, 1H) 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 4.3 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 1.4 Hz, J = 4.2 Hz, 1H), 9.61 (brs, 1H), 9.87 (brs, 1H), 10.10 (s, 1H)。UHPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：318.5 (M+H)。實例 82 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N -( 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-19)
Figure 02_image854
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苯基 -3-( 吡啶 -3- 基胺甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (82.2)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物6.5 (150 mg，0.51 mmol)、HATU (235 mg，0.62 mmol)、DIPEA (0.27 mL，1.53 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.51 mL，1.53 mmol)及中間物82.1 (72 mg，0.77 mmol)於THF (5 + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物82.2。在藉由急驟層析(100% DCM至97:3 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後，獲得呈無色油狀之中間物82.2 (150 mg，0.41 mmol)。產率80%。 步驟 2 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-( 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 (I-19)
遵循實例64之步驟2中所描述之程序，以中間物82.2 (167 mg，0.45 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液及含4 M HCl之1,4-二㗁烷(1.13 mL，4.54 mmol)為起始物製備化合物I-19。繼續在r.t.下攪拌16 h。獲得呈微褐固體狀之標題化合物I-19 (40 mg，0.14 mmol)。產率：33%。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.92-2.97 (m, 1H), 3.09-3.18 (m, 2H), 3.43-3.51 (m, 3H), 3.54-3.59 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 5H), 8.01 (d,J = 8.48 Hz, 1H), 8.24 (d,J = 4.57 Hz, 1H), 8.69 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 10.28 (s, 1H)。UHPLC純度：＞93%。MS-ESI(+) m/z：268.3 (M+H); MS-ESI(-) m/z：266.3 (M-H)。實例 83 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N -[5-( 吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 I-20)
Figure 02_image856
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苯基 -3-{[4-( 吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 胺甲醯基 } 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (82.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物6.5 (150 mg，0.51 mmol)、HATU (235 mg，0.62 mmol)、DIPEA (0.27 mL，1.53 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.51 mL，1.53 mmol)及中間物30.1 (235 mg，0.62 mmol)於THF (5 mL + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物82.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。將粗製物傾倒至水中，用0.5 M檸檬酸溶液洗滌且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將所收集之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。在藉由急驟層析(100% DCM至97:3 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後。獲得呈無色油狀之中間物82.1 (126 mg，0.27 mmol)。產率55%。 步驟 2 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-[5-( 吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 I-20)
遵循實例64之步驟2中所描述之程序，以中間物82.1 (150 mg，0.43 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液及含4 M HCl之1,4-二㗁烷(1.3 mL，4.3 mmol)為起始物製備化合物I-20。繼續在r.t.下攪拌16 h。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-20 (60 mg，0.17 mmol)。產率：40%。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.78 (dd, J = 10.9 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 10.6 Hz, J = 6.7 Hz, 1H), 3.24-3.30 (m, 1H), 3.33-3.38 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 4H), 7.44 (dd, J = 7.9 Hz, J = 4.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.18 (dt, J = 8.52 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 4.7 Hz, J = 1.6 Hz), 9.0 (s, 1H)。HPLC純度：＞ 95%。MS-ESI(+) m/z：351.4 (M+H); MS-ESI(-) m/z：349.2 (M-H)。實例 84 ： (±)- 反式 N -( 異喹啉 -5- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-21)
Figure 02_image858
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苯基 -3-( 異喹啉 -5- 基胺甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (84.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以於THF (2 mL + 2 mL)中之中間物6.5 (70 mg，0.24 mmol)、HATU (110 mg，0.29 mmol)、DIPEA (126 µL，0.72 mmol)、中間物27.1 (52 mg，0.57 mmol)及含3.0 M EtMgBr之Et2 O (241 µL，0.72 mmol)為起始物合成中間物84.1。在急驟層析(DCM/MeOH，100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH)之後獲得中間物84.1 (17 mg，0.04 mmol)。產率：17%。MS-ESI(+) m/z：418.7 (M+H); MS-ESI(-) m/z：416.7 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 N-( 異喹啉 -5- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-21)
根據實例64之步驟2中所描述之程序，以與含4.0 M HCl之1,4-二㗁烷(102 µL，0.41 mmol)反應的中間物84.1 (17 mg，0.04 mmol)於1,4-二㗁烷(0.4 mL)中之溶液為起始物合成化合物I-21。獲得呈橙色固體狀之標題化合物I-21 (16 mg，0.04 mmol)。產率：定量。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.26-3.37 (m, 1H), 3.39-3.49 (m, 1H), 3.66-3.77 (m, 3H), 3.78-3.90 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.91 (dd, J = 8.0 Hz, J = 6.8 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 9.71 (brs, 1H), 9.80 (s, 1H), 10.03 (brs, 1H), 10.77 (s, 1H)。UHPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：318.6 (M+H); MS-ESI(-) m/z：316.5 (M-H)。實例 85 ： (±)- 反式 N -( 聯苯 -3- 基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-22)
Figure 02_image860
步驟 1 ： (±)- 反式 4-( 噻吩 -2- 基 )-3-[( 聯苯 -3- 基 ) 胺甲醯基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (85.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物7.7 (150 mg，0.51 mmol)、HATU (230 mg，0.61 mmol)、DIPEA (0.26 mL，1.5 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.51 mL，1.53 mmol)及中間物78.1 (101.5 mg，0.6 mmol)於THF (5 mL + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物85.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。藉由急驟層析(100% PET至80:20 v/v PET/EtOAc之PET/EtOAc)純化。獲得呈無色油狀之中間物85.1 (80 mg，0.17 mmol)。產率36%。 步驟 2 ： (±)- 反式 N-( 聯苯 -3- 基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-22)
遵循實例64之步驟2中所描述之程序，以中間物85.1 (80 mg，0.17 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液及含4 M HCl之1,4-二㗁烷(0.54 mL，1.78 mmol)為起始物製備化合物I-22。繼續在r.t.下攪拌16 h。在用Et2 O濕磨之後，獲得呈微黃粉末狀之呈鹽酸鹽形式之標題化合物I-22 (55 mg，0.14 mmol)。產率：84%。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.27-3.41 (m, 4H), 3.73-3.76 (m, 1H), 3.99-4.0 (m, 1H), 6.99 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 3H), 7.43-7.47 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.92 (s, 1H), 9.51 (brs, 1H), 9.90 (brs, 1H), 10.6 (s, 1H)。HPLC純度：＞ 95%。MS-ESI(+) m/z：349.4 (M+H); MS-ESI(-) m/z：347.3 (M-H)。實例 86 ： (±)- 反式 N -( 聯苯 -3- 基 )-4-(4- 氟苯基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-23)
Figure 02_image862
步驟 1 ： (±)- 反式 4-(4- 氟苯基 )-3-[( 聯苯 -3- 基 ) 胺甲醯基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (86.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物8.6 (150 mg，0.51 mmol)、HATU (230 mg，0.61 mmol)、DIPEA (0.26 mL，1.5 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.51 mL，1.53 mmol)及中間物78.1 (101.5 mg，0.6 mmol)於THF (5 mL + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物86.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。藉由急驟層析(100% DCM至97.5:2.5 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化。獲得呈無色油狀之中間物86.1 (55 mg，0.11 mmol)。產率25%。 步驟 2 ： (±)- 反式 N-( 聯苯 -3- 基 )-4-(4- 氟苯基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-23)
遵循實例64之步驟2中所描述之程序，以中間物86.1 (55 mg，0.12 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液及含4 M HCl之1,4-二㗁烷(0.3 mL，1.19 mmol)為起始物製備化合物I-23。繼續在r.t.下攪拌16 h。在用Et2 O之後濕磨獲得呈微黃粉末狀之標題化合物I-23 鹽酸鹽(20 mg，0. 05 mmol)。產率：42%。1 H-NMR (400 MHz, DMSOd6 ) δ 3.26-3.42 (m, 3H), 3.71-3.74 (m, 3H), 7.17 (t, J = 8.62 Hz, 2H), 7.31-7.36 (m, 3H), 7.44-7.46 (m, 4H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 7.86 (s, 1H), 9.50 (brs, 1H), 9.90 (brs, 1H), 10.48 (s, 1H)。產率42%。HPLC純度：＞95%。MS-ESI(+) m/z：361.4 (M+H); MS-ESI(-) m/z：359.3 (M-H)。實例 87 ： (±)- 反式 N -( 聯苯 -4- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-24)
Figure 02_image864
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苯基 -3-[( 聯苯 -4- 基 ) 胺甲醯基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (87.2)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物6.5 (150 mg，0.51 mmol)、HATU (235 mg，0.62 mmol)、DIPEA (0.27 mL，1.5 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.51 mL，1.53 mmol)及中間物87.1 (101.5 mg，0.6 mmol)於THF (5 mL + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物87.2。繼續在r.t.下攪拌16 h。藉由急驟層析(100% PET至75:25 v/v PET/EtOAc之PET/EtOAc)純化。獲得呈白色固體狀之中間物87.2 (120 mg，0.27 mmol)。產率53%。 步驟 2 ： (±)- 反式 N-( 聯苯 -4- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-24)
遵循實例64之步驟2中所描述之程序，以中間物87.2 (120 mg，0.27 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液及含4 M HCl之1,4-二㗁烷(0.67 mL，2.71 mmol)為起始物製備化合物I-24。繼續在r.t.下攪拌16 h。在用Et2 O濕磨之後獲得呈白色粉末狀之呈鹽酸鹽形式之標題化合物I-24 (80 mg，0.21 mmol)。產率：78%。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.27-3.35 (m, 2H), 3.41-3.43 (m, 1H), 3.70-3.74 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.37-7.42 (m, 4H), 7.56-7.60 (m, 3H), 7.62-7.64 (m, 3H), 9.50 (bsr, 1H), 9.85 (brs, 1H), 10.43 (s, 1H)。產率78%。HPLC純度：＞95%。MS-ESI(+) m/z：343.4 (M+H); MS-ESI(-) m/z：341.4 (M-H)。實例 88 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N -[4-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-25)
Figure 02_image866
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苯基 -3-{[4-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 } 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (88.2)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物6.5 (94 mg，0.32 mmol)、HATU (144.3 mg，0.38 mmol)、DIPEA (0.17 mL，0.96 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.32 mL，0.96 mmol)及中間物88.1 (70 mg，0.41 mmol)於THF (5 mL + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物88.2。繼續在r.t.下攪拌16 h。將粗製物傾倒至H2 O中，用0.5 M檸檬酸溶液洗滌且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將所收集之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。在藉由急驟層析(100% DCM至97.5:2.5 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後，獲得呈白色固體狀之中間物88.2 (20 mg，0.045 mmol)。產率14%。 步驟 2 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-[4-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-25)
遵循實例64之步驟2中所描述之程序，以中間物88.2 (60 mg，0.13 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液及含4 M HCl之1,4-二㗁烷(0.33 mL，1.3 mmol)為起始物製備化合物I-25。繼續在r.t.下攪拌16 h。在用Et2 O濕磨之後獲得呈白色粉末狀之呈二鹽酸鹽形式之標題化合物I-25 (30 mg，0.07 mmol)。產率：55%。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.25-3.34 (m, 2H), 3.48-3.53 (m, 2H), 3.71-3.74 (m, 3H), 7.6 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.96-7.99 (m, 1H), 8.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.70 (brs, 1H), 10.12 (brs, 1H)。HPLC純度：90%。MS-ESI(+) m/z：344.4 (M+H); MS-ESI(-) m/z：342.4 (M-H)。實例 89 ： (±)- 反式 N -[3-(6- 氟吡啶 -3- 基 ) 苯基 ]-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 I-26)
Figure 02_image868
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苯基 -3-{[3-(6- 氟吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 } 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (89.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物6.5 (150 mg，0.51 mmol)、HATU (235 mg，0.62 mmol)、DIPEA (0.27 mL，1.53 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.76 mL，1.53 mmol)及中間物32.3 (145 mg，0.77 mmol)於THF (5 mL + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物89.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。將粗製物傾倒至H2 O中，用0.5 M檸檬酸溶液洗滌且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將所收集之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。在藉由急驟層析(100% DCM至97.5:2.5 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後，獲得呈無色油狀之中間物89.1 (120 mg，0.04 mmol)。產率51%。 步驟 2 ： (±)- 反式 N-[3-(6- 氟吡啶 -3- 基 ) 苯基 ]-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 I-26)
遵循實例64之步驟2中所描述之程序，以中間物89.1 (100 mg，0.33 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液及含4 M HCl之1,4-二㗁烷(0.55 mL，2.2 mmol)為起始物製備化合物I-26。繼續在r.t.下攪拌16 h。在逆相層析(100% H2 O至20:80 v/v H2 O/MeCN之H2 O/MeCN)純化之後，獲得呈微黃粉末狀之標題化合物I-26 (25 mg，0.07 mmol)。產率：31%。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.13-3.18 (m, 2H), 3.57-3.64 (m, 4H), 6.94 (dd, J = 8.45 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 7H), 7.75 (s, 1H), 7.89 (dt, J = 8.1 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 8.31 (brs, 1H), 8.33 (s, 1H)。HPLC純度：90%。MS-ESI(+) m/z：362.5 (M+H); MS-ESI(-) m/z：360.3 (M-H)。實例 90 ： (±)- 反式 N -( 聯苯 -3- 基 )-4-(3- 氟苯基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-27)
Figure 02_image870
步驟 1 ： (±)- 反式 4-(3- 氟苯基 )-3-[( 聯苯 -3- 基 ) 胺甲醯基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (90.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物9.6 (187 mg，0.6 mmol)、HATU (273 mg，0.72 mmol)、DIPEA (0.31 mL，1.8 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.6 mL，1.8 mmol)及中間物78.1 (132 mg，0.78 mmol)於THF (5 mL + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物90.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100% PET至80:20 v/v PET/EtOAc之PET/EtOAc)純化之後，獲得呈微黃粉末狀之中間物90.1 (120 mg，0.04 mmol)。產率55%。 步驟 2 ： (±)- 反式 N-( 聯苯 -3- 基 )-4-(3- 氟苯基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-27)
遵循實例64之步驟2中所描述之程序，以中間物90.1 (102 mg，0.22 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液及含4 M HCl之1,4-二㗁烷(0.55 mL，2.2 mmol)為起始物製備化合物I-27。繼續在r.t.下攪拌16 h。獲得呈微黃粉末狀之標題化合物I-27 (50 mg，0.125 mmol)。產率：57%。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.31-3.45 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 7.09-7.20 (m, 2H), 7.32-7.53 (m, 10 H), 7.85 (s, 1H), 9.55 (brs, 1H), 9.94 (brs, 1H), 10.5 (s, 1H)。HPLC純度：＞95%。MS-ESI(+) m/z：361.4 (M+H); MS-ESI(-) m/z：359.4 (M-H)。實例 91 ： (±)- 反式 4-(2- 氟苯基 )- 吡咯啶 -3- 甲酸聯苯 -3- 基醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-28)
Figure 02_image872
步驟 1 ： (±)- 反式 4-(2- 氟苯基 )-3-[( 聯苯 -3- 基 ) 胺甲醯基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (91.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物10.6 (175 mg，0.57 mmol)、HATU (258 mg，0.68 mmol)、DIPEA (0.3 mL，1.71 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.6 mL，1.71 mmol)及中間物78.1 (115 mg，0.68 mmol)於THF (5 mL + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物91.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。藉由急驟層析(100% PET至80:20 v/v PET/EtOAc之PET/EtOAc)純化。獲得呈白色粉末狀之標題中間物91.1 (65 mg，0.14 mmol)。產率25%。 步驟 2 ： (±)- 反式 4-(2- 氟苯基 )- 吡咯啶 -3- 甲酸聯苯 -3- 基醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-28)
遵循實例64之步驟2中所描述之程序，以中間物91.1 (60 mg，0.22 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液及含4 M HCl之1,4-二㗁烷(0.33 mL，1.3 mmol)為起始物製備化合物I-28。繼續在r.t.下攪拌16 h。獲得呈灰色粉末狀之標題化合物I-28 (45 mg，0.11 mmol)。產率：87%。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.2 (m, 1H), 3.35-3.38 (m, 2H), 3.71-3.75 (m, 3H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 4H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 9.58 (brs, 1H), 9.97 (brs, 1H), 10.5 (s, 1H)。HPLC純度：92%。MS-ESI(+) m/z：361.4 (M+H); MS-ESI(-) m/z：359.3 (M-H)。實例 92 ： (3R ,4S )-N -( 異喹啉 -5- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 I-29)
Figure 02_image874
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苯基 -3-( 異喹啉 -5- 基胺甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (92.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以於THF (2 mL + 2 mL)中之中間物18.3 (70 mg，0.24 mmol)、HATU (110 mg，0.29 mmol)、DIPEA (126 µL，0.72 mmol)、中間物27.1 (52 mg，0.57 mmol)及含3.0 M EtMgBr之Et2 O (241 µL，0.72 mmol)為起始物合成中間物92.1。在急驟層析(DCM/MeOH，100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH)之後獲得中間物92.1 (46 mg，0.11 mmol)。產率：46%。MS-ESI(+) m/z：418.3 (M+H); MS-ESI(-) m/z：416.3 (M-H)。 步驟 2 ： (3R,4S)-N-( 異喹啉 -5- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 I-29)
根據實例64之步驟2中所描述之程序，以與含4.0 M HCl之1,4-二㗁烷(275 µL，1.10 mmol)反應的中間物92.1 (46 mg，0.11 mmol)於1,4-二㗁烷(0.8 mL)中之溶液為起始物合成化合物I-29。將因此獲得之二鹽酸鹽衍生物溶解於H2 O (1 mL)中，用NaHCO3 (21.0 mg，0.25 mmol)及MeOH (1 mL)處理，隨後蒸發至乾。在急驟層析(DCM/MeOH，100% DCM至9:1 v/v DCM/MeOH)之後獲得呈微黃固體狀之標題化合物I-29 (42 mg，0.11 mmol)。產率：定量。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.82 (t, J = 9.32 Hz, 1H), 3.09-3.13 (m, 1H), 3.22-3.41 (m, 3H), 3.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H),7.22-7.28 (m, 1H), 7.35 (s, 4H), 7.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H), 10.02 (brs, 1H)。UHPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：318.6 (M+H); MS-ESI(-) m/z：316.5 (M-H)。實例 93 ： (3R ,4S )-N -(1- 甲基異喹啉 -5- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-30)
Figure 02_image876
Figure 02_image878
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苯基 -3-(1- 甲基異喹啉 -5- 基胺甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (93.2)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以於THF (1 mL + 1 mL)中之中間物18.3 (50 mg，0.17 mmol)、HATU (78 mg，0.20 mmol)、DIPEA (90 µL，0.51 mmol)、中間物93.1 (41 mg，0.26 mmol)及含3.0 M EtMgBr之Et2 O (172 µL，0.51 mmol)為起始物合成中間物93.2。在急驟層析(DCM/MeOH，100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH)之後獲得中間物93.2 (20 mg，0.05 mmol)。產率：29%。MS-ESI(+) m/z：432.7 (M+H); MS-ESI(-) m/z：430.6 (M-H)。 步驟 2 ： (3R,4S)-N-(1- 甲基異喹啉 -5- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-30)
根據實例64之步驟2中所描述之程序，以與含4.0 M HCl之1,4-二㗁烷(116 µL，0.46 mmol)反應的中間物93.2 (20 mg，0.05 mmol)於1,4-二㗁烷(0.4 mL)中之溶液為起始物合成化合物I-30。獲得呈黃色固體狀之標題化合物I-30 (12 mg，0.03 mmol)。產率：60%。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.09 (s, 3H), 3.25-3.47 (m, 2H), 3.60-3.67 (m, 3H), 3.68-3.75 (m, 1H), 7.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 9.63 (brs, 1H), 9.96 (brs, 1H), 10.67 (s, 1H)。UHPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：332.6 (M+H); MS-ESI(-) m/z：330.5 (M-H)。實例 94 ： (3R ,4S )-4- 苯基 -N -( 吡啶 -4- 基甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-31)
Figure 02_image879
步驟 1 ： (3R,4S)-4- 苯基 -3-[( 吡啶 -4- 基甲基 ) 胺甲醯基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (94.2)
將DIPEA (0.14 mL，0.82 mmol)、EDCI (157 mg，0.82 mmol)及HOBt (111 mg，0.82 mmol)添加至中間物18.3 (160 mg，0.55 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中且繼續在r.t.下攪拌30 min。隨後，添加中間物94.1 (0.083 mL，0.82 mmol)且再繼續攪拌16 h。在真空下移除溶劑。將粗製物與H2 O一起溶解，隨後用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將所收集之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。在藉由急驟層析(100 DCM至97:3 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後，獲得呈結晶粉末狀之標題中間物94.2 (120 mg，0.14 mmol)。產率57%。 步驟 2 ： (3R,4S)-4- 苯基 -N-( 吡啶 -4- 基甲基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-31)
遵循實例64之步驟2中所描述之程序，以中間物94.2 (120 mg，0.31 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液及含4 M HCl之1,4-二㗁烷(0.7 mL，3.1 mmol)為起始物製備化合物I-31。繼續在r.t.下攪拌16 h。獲得呈白色結晶粉末狀之呈二鹽酸鹽形式之標題化合物I-31 (100 mg，0.28 mmol)。產率：91%。1 H-NMR (400 MHz, DMSOd6 ) δ 3.22-3.36 (m, 3H), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 2H), 4.37 (dd, J = 17.5 Hz, J = 5.58 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 17.5 Hz, J = 6.1 Hz, 1H), 7.34-7.42 (m, 5H), 7.49 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.71 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 9.12 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.9 (brs, 1H), 10.05 (brs, 1H)。HPLC純度：98%。MS-ESI(+) m/z：282.4 (M+H); MS-ESI(-) m/z：280.5 (M-H)。實例 95 ： (3R ,4S )-4- 苯基 -N -( 噻吩并 [2,3-c ] 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽化合物 I-32)
Figure 02_image881
步驟 1 ： (3R,4S)-3- 苯基 -4-( 噻吩并 [2,3-c] 吡啶 -3- 基胺甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (70.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以與於THF (1 mL + 1 mL)中之HATU (78 mg，0.21 mmol)、DIPEA (90 µL，0.51 mmol)、中間物33.4 (39 mg，0.26 mmol)及含3.0 M EtMgBr之Et2 O (172 µL，0.51 mmol)反應的中間物18.3 (50 mg，0.17 mmol)為起始物合成中間物95.1。在處理及急驟層析(DCM/MeOH，100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH)之後獲得中間物95.1 (32 mg，0.17 mmol)。產率：47%。MS-ESI(+) m/z：424.7 (M+H); MS-ESI(-) m/z：422.7 (M-H)。 步驟 2 ： (3R,4S)-4- 苯基 -N-( 噻吩并 [2,3-c] 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-32)
根據實例64之步驟2中所描述之程序，以與含4.0 M HCl之1,4-二㗁烷(177 µL，0.71 mmol)反應的中間物95.1 (30 mg，0.07 mmol)於1,4-二㗁烷(0.5 mL)中之溶液為起始物合成化合物I-32。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-32 (21 mg，0.06 mmol)。產率：86%。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.27-3.38 (m, 2H), 3.73-3.85 (m, 4H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.42-7.45 (m, 2H), 8.61 (d, J = 6.4 H, 1H), 8.71 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.62 (brs, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.97 (brs, 1H), 11.25 (s, 1H)。UHPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：324.5; (M+H)MS-ESI(-) m/z：322.4 (M-H)。實例 96 ： (3R ,4S )-N - 苄基 -4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-33)
Figure 02_image883
步驟 1 ： (3R,4S)-4- 苯基 -3-( 苄基胺甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (96.2)
根據實例94之步驟1中所描述之程序且以中間物18.3 (160 mg，0.51 mmol)、DIPEA (0.13 mL，0.77 mmol)、HOBt (111 mg，0.82 mmol)、EDCI (148 mg，0.77 mmol)及中間物96.1 (150 mg，0.51 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液為起始物製備中間物96.2。在藉由急驟層析(100% DCM至98.5/1.5 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後，獲得呈無色發泡體狀之中間物96.2 (149 mg，0.39 mmol)。產率77%。 步驟 2 ： (3R,4S)-N- 苄基 -4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-33)
遵循實例64之步驟2中所描述之程序，以中間物96.2 (134 mg，0.34 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液及含4 M HCl之1,4-二㗁烷(0.85 mL，3.4 mmol)為起始物製備化合物I-33。繼續在r.t.下攪拌16 h。獲得呈白色結晶粉末狀之呈二鹽酸鹽形式之標題化合物I-33 (100 mg，0.28 mmol)。產率：46%。1 H-NMR (400 MHz, DMSOd6 ) δ 3.21-3.26 (m, 3H), 3.56-3.70 (m, 3H), 4.08 (dd, J = 15.4 Hz, J = 5.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 15.4 Hz, J = 6.61 Hz, 1H), 6.93-6.95 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 3H), 7.31-7.39 (m, 5H), 8.73 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 9.62 (brs, 1H), 9.90 (brs, 1H)。UHPLC純度：＞95 %。MS-ESI(+) m/z：281.4 (M+H)。實例 97 ： (3R ,4S )-N ,4- 二苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 I-34)
Figure 02_image885
步驟 1 ： (3R,4S)-4- 苯基 -3-( 苯基胺甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (97.1)
根據實例94之步驟1中所描述之程序且以中間物18.3 (150 mg，0.51 mmol)、DIPEA (0.13 mL，0.77 mmol)、HOBt (104 mg，0.77 mmol)、EDCI (147 mg，0.77 mmol)及苯胺(0.056 mL，0.62 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液為起始物製備中間物97.1。在藉由急驟層析(100% DCM至99:1 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後，獲得呈無色發泡體狀之中間物97.1 (140 mg，0.39 mmol)。產率74%。 步驟 2 ： (3R,4S)-N,4- 二苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 I-34)
遵循實例64之步驟2中所描述之程序，以中間物97.1 (140 mg，0.38 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液及含4 M HCl之1,4-二㗁烷(0.95 mL，3.8 mmol)為起始物製備化合物I-34。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由逆相急驟層析(100% H2 O至H2 O/MeOH 60:40 v/v之H2 O/MeOH)純化之後，獲得呈白色粉末狀之標題化合物I-34 (50 mg，0.18 mmol)。產率：49%。1 H-NMR (400 MHz, DMSOd6 ) δ 2.70-2.78 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.27-3.33 (m, 2H), 3.47-3.51 (m, 1H), 7.00 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17-7.29 (m, 8H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 9.90 (m, 1H)。HPLC純度：＞95%。MS-ESI(+) m/z：267.3 (M+H); MS-ESI(-) m/z：265.2 (M-H)。實例 98 ： (3R ,4S )-N -[(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-35)
Figure 02_image887
步驟 1 ： (3R,4S)-4- 苯基 -3-{[(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ] 胺甲醯基 } 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (98.2)
根據實例94之步驟1中所描述之程序且以中間物18.3 (156 mg，0.54 mmol)、DIPEA (0.14 mL，0.81 mmol)、HOBt (109 mg，0.81 mmol)、EDCI (155 mg，0.81 mmol)及中間物98.1 (82 mg，0.63 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液為起始物製備中間物98.2。在藉由逆相急驟層析(20% MeOH至100% MeOH之H2 O/MeOH)純化之後，獲得呈無色發泡體狀之中間物98.2 (160 mg，0.39 mmol)。產率78%。 步驟 2 ： (3R,4S)-N-[(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-35)
遵循實例64之步驟2中所描述之程序，以中間物98.2 (160 mg，0.39 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液及含4 M HCl之1,4-二㗁烷(0.99 mL，3.98 mmol)為起始物製備化合物I-35。繼續在r.t.下攪拌16 h。獲得呈白色晶體狀之標題化合物I-35 (90 mg，0.24 mmol)。產率：61%。1 H-NMR (400 MHz, DMSOd6 ) δ 1.22-1.29 (m, 3H), 1.41-1.47 (m, 2H), 2.62-2.74 (m, 6H), 2.98-3.01 (m, 2H), 3.12-3.22 (m, 5H), 3.50-3.63 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 5H), 8.31 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.65 (brs, 1H), 9.97 (brs, 1H), 10.50 (brs, 1H)。HPLC純度：＞95%。MS-ESI(+) m/z：302.5 (M+H)。實例 99 ： (3R ,4S )-N -[(1,4- 反式 )-4- 羥基環己基 ]-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-36)
Figure 02_image889
步驟 1 ： (3R,4S)-4- 苯基 -3-{[(1,4- 反式 )-4- 羥基環己基 ] 胺甲醯基 } 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (99.2)
將DIPEA (0.13 mL，0.77 mmol)及HATU (293 mg，0.77 mmol)添加至中間物18.3 (150 mg，0.51 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中，且繼續在r.t.下攪拌1 h。隨後，添加中間物99.1 (89 mg，0.77 mmol)，且再繼續攪拌16 h。在真空下移除溶劑。將粗製物與H2 O一起溶解，用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將所收集之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮。在藉由急驟層析(100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後，獲得呈白色晶體狀之中間物99.2 (170 mg，0.43mmol)。產率86%。 步驟 2 ： (3R,4S)-N-[(1,4- 反式 )-4- 羥基環己基 ]-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-39)
遵循實例64之步驟2中所描述之程序，以中間物99.2 (170 mg，0.44 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液及含4 M HCl之1,4-二㗁烷(1.1 mL，4.4 mmol)為起始物製備化合物I-36。繼續在r.t.下攪拌16 h。獲得呈白色粉末狀之標題化合物I-36 (100 mg，0.3 mmol)。產率：70%。1 H-NMR (400 MHz, DMSOd6 ) δ 0.90-0.97 (m, 1H), 1.08-1.15 (m, 3H), 1.25-1.30 (m, 1H), 1.49 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.66-1.73 (m, 3H), 3.02-3.06 (m, 1H), 3.17-3.29 (m, 3H), 3.51-3.55 (m, 2H), 3.62-3.67 (m, 1H), 4.52 (brs, 1H), 7.25-7.35 (m, 5H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 9.60 (brs, 2H)。HPLC純度：＞95%。MS-ESI(+) m/z：289.4 (M+H)。實例 100 ： (3R ,4S )-N -( 聯苯 -3- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-37)
Figure 02_image891
步驟 1 ： (3R,4S)-4- 苯基 -3-[( 聯苯 -3- 基 ) 胺甲醯基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (100.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物18.3 (150 mg，0.51 mmol)、HATU (235 mg，0.62 mmol)、DIPEA (0.27 mL，1.53 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.51 mL，1.53 mmol)及中間物78.1 (112 mg，0.66 mmol)於THF (5 mL + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物100.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100% PET至80:20  v/v PET/EtOAc之PET/EtOAc)純化之後，獲得呈無色油狀之中間物100.1 (80 mg，0.18 mmol)。產率35%。 步驟 2 ： (3R,4S)-N-( 聯苯 -3- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-37)
遵循實例64之步驟2中所描述之程序，以中間物100.1 (80 mg，0.18 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液及含4 M HCl之1,4-二㗁烷(0.45 mL，1.81 mmol)為起始物製備化合物I-37。繼續在r.t.下攪拌16 h。獲得呈白色粉末狀之標題化合物I-37 (30 mg，0.079 mmol)。產率：44%。1 H-NMR (400 MHz, DMSOd6 ) δ 3.26-3.34 (m, 2H), 3.45-3.47 (m, 1H), 3.71-3.75 (m, 3H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.33-7.36 (m, 5H), 7.38-7.39 (m, 2H), 7.42-7.45 (m, 2H) 7.53-7.55 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 9.65 (brs, 1H), 9.95 (brs, 1H), 10.52 (s, 1H)。HPLC純度：＞95%。MS-ESI(+) m/z：343.5 (M+H); MS-ESI(-) m/z：341.3 (M-H)。實例 101 ： (3R ,4S )-N -( 異喹啉 -3- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-38)
Figure 02_image893
步驟 1 ： (3R,4S)-4- 苯基 -3-( 異喹啉 -3- 基胺甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (101.2)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以於THF (2 mL + 2 mL)中之中間物18.3 (100 mg，0.34 mmol)、HATU (157 mg，0.41 mmol)、DIPEA (179 µL，1.03 mmol)、中間物101.1 (74 mg，0.51 mmol)及含3.0 M EtMgBr之Et2 O (343 µL，1.03 mmol)為起始物合成中間物101.2。在處理及急驟層析(DCM/MeOH，100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH)之後獲得中間物101.2 (91 mg，0.22 mmol)。產率：65%。MS-ESI(+) m/z：418.3 (M+H); MS-ESI(-) m/z：416.3 (M-H)。 步驟 2 ： (3R,4S)-N-( 異喹啉 -3- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-38)
根據實例64之步驟2中所描述之程序，以與含4.0 M HCl之1,4-二㗁烷(485 µL，1.92 mmol)反應的中間物101.2 (80 mg，0.19 mmol)於1,4-二㗁烷(1 mL)中之溶液為起始物合成化合物I-38。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-38 (74 mg，0.19 mmol)。產率：定量。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.15-3.22 (m, 1H), 3.26-3.35 (m, 1H), 3.57-3.74 (m, 4H), 7.19-7.35 (m, 5H), 7.48 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.71 (brs, 1H), 9.88 (brs, 1H), 10.94 (s, 1H)。UHPLC純度：≥ 95%。MS-ESI(+) m/z：318.6 (M+H)。實例 102 ： (3R ,4S )-4- 苯基 -N -[4-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-39)
Figure 02_image895
步驟 1 ： ((3R,4S)-4- 苯基 -3-{[4-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 } 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (102.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物18.3 (150 mg，0.51 mmol)、HATU (235 mg，0.62 mmol)、DIPEA (0.27 mL，1.53 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.51 mL，1.53 mmol)及中間物40.2 (128 mg，0.66 mmol)於THF (5 + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物102.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100% DCM至97.5:2.5 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後，獲得呈白色固體狀之標題中間物102.1 (60 mg，0.13 mmol)。產率27%。 步驟 2 ： (3R,4S)-4- 苯基 -N-[4-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-39)
遵循實例64之步驟2中所描述之程序，以中間物102.1 (70 mg，0.16 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液及含4 M HCl之1,4-二㗁烷(0.4 mL，1.6 mmol)為起始物製備化合物I-39。繼續在r.t.下攪拌16 h。在用Et2 O濕磨之後獲得呈白色粉末狀之標題化合物I-39 (40 mg，0.09 mmol)。產率：60%。1 H-NMR (400 MHz, DMSOd6 ) δ 3.49-3.51 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.71-3.74 (m, 3H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.97 (dd, J = 8.0 Hz, J = 5.7 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.7 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.1 (s, 1H), 9.75 (brs, 1H), 10.05 (brs, 1H), 10.76 (s, 1H)。HPLC純度：＞95%。MS-ESI(+) m/z：344.4 (M+H); MS-ESI(-) m/z：342.3 (M-H)。實例 103 ： (3S ,4R )-N -( 異喹啉 -5- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-40)
Figure 02_image897
步驟 1 ： (3S,4R)-4- 苯基 -3-( 異喹啉 -5- 基胺甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (103.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以於THF (2 mL + 2 mL)中之中間物17.6 (100 mg，0.34 mmol)、HATU (157 mg，0.41 mmol)、DIPEA (179 µL，1.03 mmol)、中間物27.1 (74 mg，0.51 mmol)及含3.0 M EtMgBr之Et2 O (343 µL，1.03 mmol)為起始物合成中間物103.1。在處理及急驟層析(DCM/MeOH，100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH)之後獲得中間物103.1 (29 mg，0.07 mmol)。產率：21%。MS-ESI(+) m/z：418.3 (M+H); MS-ESI(-) m/z：416.3 (M-H)； 步驟 2 ： (3S,4R)-N-( 異喹啉 -5- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-40)
根據實例64之步驟2中所描述之程序，以與含4.0 M HCl之1,4-二㗁烷(232 µL，0.70 mmol)反應的中間物103.1 (29 mg，0.07 mmol)於1,4-二㗁烷(0.7 mL)中之溶液為起始物合成化合物I-40。獲得呈橙色固體狀之標題化合物I-40 (27 mg，0.07 mmol)。產率：定量。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.31 (m, 2H), 3.68-3.95 (m, 4H), 7.29-7.49 (m, 5H), 7.86 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 9.65 (brs, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.98 (brs, 1H), 10.73 (s, 1H)。UHPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：318.5 (M+H); MS-ESI(-) m/z：316.5 (M-H)；實例 104 ： (3S ,4R )-4- 苯基 -N -[4-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-41)
Figure 02_image899
步驟 1 ： (3S,4R)-4- 苯基 -3-{[4-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 } 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (104.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物17.6 (150 mg，0.51 mmol)、HATU (252 mg，0.66 mmol)、DIPEA (0.27 mL，1.53 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.51 mL，1.53 mmol)及中間物40.2 (131 mg，0.78 mmol)於THF (5 mL + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物104.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100% DCM至97.5:2.5 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後，獲得呈白色固體狀之中間物104.1 (40 mg，0.13 mmol)。產率18%。 步驟 2 ： (3S,4R)-4- 苯基 -N-[4-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-41)
遵循實例64之步驟2中所描述之程序，以中間物104.1 (40 mg，0.09 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液及含4 M HCl之1,4-二㗁烷(0.4 mL，1.6 mmol)為起始物製備化合物I-41。繼續在r.t.下攪拌16 h。在用Et2 O濕磨之後獲得呈微黃粉末狀之標題化合物I-41 (20 mg，0.048 mmol)。產率：53%。1 H-NMR (400 MHz, DMSOd6 ) δ 3.26-3.35 (m, 2H), 3.49-3.50 (m, 1H), 3.72-3.76 (m, 3H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39-7.40 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.94 (m, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.76 (m, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.66 (brs, 1H), 10.03 (brs, 1H), 10.72 (s, 1H)。HPLC純度：＞95%。MS-ESI(+) m/z：344.5 (M+H); MS-ESI(-) m/z：342.3 (M-H)。實例 105 ： (3S ,4R )-N -( 聯苯 -3- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-42)
Figure 02_image901
步驟 1 ： (3S,4R)-4- 苯基 -3-[( 聯苯 -3- 基 ) 胺甲醯基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (105.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物17.6 (150 mg，0.51 mmol)、HATU (252 mg，0.66 mmol)、DIPEA (0.27 mL，1.53 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.51 mL，1.53 mmol)及中間物78.1 (103 mg，0.78 mmol)於THF (5 + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物105.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100% PET至80:20 v/v PET/EtOAc之PET/EtOAc)純化之後，獲得呈無色油狀之中間物105.1 (100 mg，0.13 mmol)。產率44%。 步驟 2 ： (3S,4R)-N-( 聯苯 -3- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-42)
遵循實例64之步驟2中所描述之程序，以中間物105.1 (120 mg，0.27 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液及含4 M HCl之1,4-二㗁烷(0.4 mL，1.6 mmol)為起始物製備化合物I-42。繼續在r.t.下攪拌16 h。在用Et2 O濕磨之後獲得呈灰色粉末狀之標題化合物I-42 (50 mg，0.13 mmol)。產率：49%。1 H-NMR (400 MHz, DMSOd6 ) δ 3.26-3.35 (m, 2H), 3.43-3.45 (m, 1H), 3.72 (m, 3H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 6H), 7.44 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 7.86 (s, 1H), 9.66 (brs, 1H), 9.95 (brs, 1H), 10.49 (s, 1H)。HPLC純度：＞95%。MS-ESI(+) m/z：343.5 (M+H); MS-ESI(-) m/z：341.4 (M-H)。實例 106 ： (3S ,4R )-N -( 異喹啉 -3- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-43)
Figure 02_image903
步驟 1 ： (3S,4R)- 苯基 -3-( 異喹啉 -3- 基胺甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (106.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以於THF (2 mL + 2 mL)中之中間物14.6 (100 mg，0.34 mmol)、HATU (157 mg，0.41 mmol)、DIPEA (179 µL，1.03 mmol)、中間物101.1 (74 mg，0.51 mmol)及含3.0 M EtMgBr之Et2 O (343 µL，1.03 mmol)為起始物合成中間物106.1。在處理及急驟層析(DCM/MeOH，100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH)之後獲得中間物106.1 (115 mg，0.28 mmol)。產率：82%。MS-ESI(+) m/z：418.3 (M+H); MS-ESI(-) m/z：416.3 (M-H)。 步驟 2 ： (3S,4R)-N-( 異喹啉 -3- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-43)
根據實例64之步驟2中所描述之程序，以與含4.0 M HCl之1,4-二㗁烷(689 µL，2.8 mmol)反應的中間物106.1 (115 mg，0.28 mmol)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之溶液為起始物合成化合物I-43。獲得呈黃色固體狀之標題化合物I-43 (109 mg，0.28 mmol)。產率：定量。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.17-3.21 (m, 1H), 3.30-3.34 (m, 1H), 3.59-3-74 (m, 4H), 7.21-7.35 (m, 4H), 7.48 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.61 (brs, 1H), 9.76 (brs, 1H), 10.91 (s, 1H)。UHPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：318.5 (M+H)。實例 107 ： (3R ,4R )-N -( 異喹啉 -5- 基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-44)
Figure 02_image905
步驟 1 ： (3R,4R)-4-( 噻吩 -2- 基 )-3-( 異喹啉 -5- 基胺甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (107.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物19.5 (250 mg，0.84 mmol)、HATU (416 mg，1.09 mmol)、DIPEA (0.44 mL，2.52 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.84 mL，2.52 mmol)及中間物27.1 (182 mg，1.26 mmol)於THF (5 mL + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物107.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100% DCM至93:7 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後，獲得呈無色油狀之中間物107.1 (80 mg，0.18 mmol)。產率22%。 步驟 2 ： (3R,4R)-N-( 異喹啉 -5- 基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-44)
遵循實例64之步驟2中所描述之程序，以中間物107.1 (78 mg，0.18 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液及含4 M HCl之1,4-二㗁烷(0.69 mL，2.76 mmol)為起始物製備化合物I-44。繼續在r.t.下攪拌16 h。在用Et2 O濕磨之後獲得呈灰色粉末狀之標題化合物I-44 (50 mg，0.13 mmol)。產率：49%。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.33-3.43 (m, 1H), 3.68-3.73 (m, 1H), 3.82-3.84 (m, 2H), 3.94-4.06 (m, 2H), 7.07 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 9.72 (brs, 1H), 9.81 (s, 1H), 10.03 (brs. 1H), 10.93 (s, 1H)。UHPLC純度：93%。MS-ESI(+) m/z：324.0 (M+H); MS-ESI(-) m/z：321.9 (M-H)。實例 108 ： (±)- 反式 N -( 聯苯 -3- 基 )-4-(4- 甲氧基苯基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-45)
Figure 02_image907
步驟 1 ： (±)- 反式 4-(4- 甲氧基苯基 )-3-[( 聯苯 -3- 基 ) 胺甲醯基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (108.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物12.6 (126 mg，0.43 mmol)、HATU (197 mg，0.52 mmol)、DIPEA (0.22 mL，1.29 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.43 mL，1.29 mmol)及中間物78.1 (88 mg，0.52 mmol)於THF (5 mL + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物108.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100 PET至80:20 v/v PET/EtOAc之PET/EtOAc)純化之後，獲得呈無色油狀之中間物108.1 (30 mg，0.06 mmol)。產率15%。 步驟 2 ： (±)- 反式 N-( 聯苯 -3- 基 )-4-(4- 甲氧基苯基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-45)
遵循實例64之步驟2中所描述之程序，以中間物108.1 (20 mg，0.04 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液及含4 M HCl之1,4-二㗁烷(0.1 mL，0.42 mmol)為起始物製備化合物I-45。繼續在r.t.下攪拌16 h。在用Et2 O濕磨之後，標題化合物I-45 (15 mg，0.06 mmol)為呈微黃粉末狀之鹽酸鹽。產率：92%。1 H-NMR (400 MHz, DMSOd6 ) δ 3.24 (m, 1H), 3.37-3.41 (m, 2H), 3.69-3.72 (m, 6H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35-7.39 (m, 3H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 7.88 (s, 1H), 9.44 (brs, 1H), 9.80 (brs, 1H), 10.43 (s, 1H)。UHPLC純度：96%。MS-ESI(+) m/z：372.8 (M+H); MS-ESI(-) m/z：370.8 (M-H)。實例 109 ： (±)- 反式 1- 甲基 -4- 苯基 -N -[3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 I-46)
Figure 02_image909
將對甲醛(181 mg，5.96 mmol)及肌胺酸(334 mg，3.74 mmol)添加至中間物34.2 (450 mg，1.49 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中，且繼續在回流下用迪安-斯塔克裝置攪拌16 h。在真空下移除溶劑，且將粗製物與DCM/MeOH一起溶解，隨後藉由急驟層析(100% DCM至92:8 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化。獲得呈白色粉末狀之標題化合物I-46 (220 mg，0.61 mmol)。產率41%。1 H-NMR (400 MHz, DMSOd6 ) δ 2.33 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.10-3.15 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.60(m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.99-8.00 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 10.1 (s, 1H)。HPLC純度：99%。MS-ESI(+) m/z：357.8 (M+H); MS-ESI(-) m/z：355.9 (M-H)。實例 110 ： (±)- 反式 N - 甲基 -4- 苯基 -N -[3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 I-47)
Figure 02_image911
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苯基 -3-{ 甲基 [3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 } 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (110.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以於THF (3 mL + 3 mL)中之中間物6.5 (130 mg，0.45 mmol)、HATU (204 mg，0.54 mmol)、DIPEA (233 µL，1.34 mmol)、中間物35.2 (123 mg，0.67 mmol)及含3.0 M EtMgBr之Et2 O (446 µL，1.34 mmol)為起始物合成中間物110.1。在處理及急驟層析(DCM/MeOH，100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH)之後獲得中間物110.1 (137 mg，0.30 mmol)。產率：67%。MS-ESI(+) m/z：458.1 (M+H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 N- 甲基 -4- 苯基 -N-[3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 I-47)
根據實例64之步驟2中所描述之程序，以與含4.0 M HCl之1,4-二㗁烷(749 µL，3.0 mmol)反應的中間物110.1 (137 mg，0.30 mmol)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之溶液為起始物合成化合物I-47。獲得呈黃色固體狀之標題化合物I-47 (75 mg，0.27 mmol)。產率：70%。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 2.97-3.11 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.58-3.67 (m, 2H), 6.70-6.81 (m, 2H), 7.01-7.10 (m, 5H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 8.61-8.65 (m, 2H)。UHPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：357.8 (M+H)。實例 111 ： (±)- 反式 (4- 苯基吡咯啶 -3- 基 )[3-( 吡啶 -3- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ] 甲酮二鹽酸鹽 ( 化合物 I-48)
Figure 02_image913
步驟 1 ： (±)- 反式苯基 -3-{[3-( 吡啶 -3- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ] 羰基 } 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (111.1)
根據實例94之步驟1中所描述之程序由含中間物6.5 (100 mg，0.34 mmol)、中間物36.4 (107 mg，0.52 mmoL)、EDC (99 mg，0.51 mmol)、HOBt (70 mg，0.51 mmol)及DIPEA (269 µL，1.54 mmol)之DCM (4 mL + 2 mL)合成中間物111.1。在處理及層析純化(DCM/MeOH，100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH)之後獲得中間物111.1 (133 mg，0.33 mmol)。產率：95%。MS-ESI(-) m/z：406.0 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 (4- 苯基吡咯啶 -3- 基 )[3-( 吡啶 -3- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ] 甲酮二鹽酸鹽 ( 化合物 I-48)
根據實例64之步驟2中所描述之程序，由與4.0 M HCl (816 µL，3.26 mmol)反應之中間物111.1 (133 mg，0.33 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之溶液合成化合物I-48。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-48 (122 mg，0.32 mmol)。產率：97%。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.91-3.05 (m, 3H), 3.26-3.50 (m, 6H), 3.73-3.83 (m, 2H), 7.12-7.25 (m, 5H), 7.81 (brs, 1H), 8.17-8.23 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.71-8.74 (m, 2H), 9.57 (brs, 1H), 9.91 (brs, 1H)。UHPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：307.1 (M+H)。實例 112 ： (±)- 反式 N -[3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ]-4-( 噻吩 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-49)
Figure 02_image915
步驟 1 ： (±)- 反式 4-( 噻吩 -2- 基 )-3-{[3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 } 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (112.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，由於THF (3 mL + 3 mL)中之中間物7.7 (150 mg，0.50 mmol)、HATU (230 mg，0.61 mmol)、DIPEA (264 µL，1.51 mmol)、中間物30.3 (129 mg，0.76 mmol)及含3.0 M EtMgBr之Et2 O (504 µL，1.51 mmol)合成中間物112.1。在處理及層析純化(DCM/MeOH)之後獲得中間物112.1 (55 mg，0.12 mmol)。產率：24%。MS-ESI(-) m/z：448.1 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 N-[3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ]-4-( 噻吩 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-49)
根據實例64之步驟2中所描述之程序，由與含4.0 M HCl之1,4-二㗁烷(306 µL，1.22 mmol)反應的中間物112.1 (55 mg，0.12 mmol)於1,4-二㗁烷(1.2 mL)中之溶液合成化合物I-49。獲得呈黃色固體狀之標題化合物I-49 (50 mg，0.12 mmol)。產率：定量。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.23-3.39 (m, 2H), 3.46 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 3.72-3.83 (m, 2H), 4.01 (q, J = 10.0 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.14 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.81 (brs, 1H), 10.11 (brs, 1H), 10.90 (s, 1H)。UHPLC純度≥95%。MS-ESI(+) m/z：349.8 (M+H); MS-ESI(-) m/z：347.8 (M-H)；實例 113 ： (±)- 反式 N -[3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ]-4-( 四氫 -2H - 哌喃 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-50)
Figure 02_image917
步驟 1 ： (±)- 反式 4-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-3-{[3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 } 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (113.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物11.6 (250 mg，0.83 mmol)、HATU (412 mg，1.1 mmol)、DIPEA (0.43 mL，2.49 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.83 mL，2.49 mmol)及30.3 (211 mg，1.24 mmol)於THF (5 mL + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物113.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100% DCM至92:8 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)急驟純化之後，獲得呈無色油狀之中間物113.1 (100 mg，0.18 mmol)。產率22%。 步驟 2 ： (±)- 反式 N-[3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ]-4-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-50)
遵循實例64之步驟2中所描述之程序，以中間物113.1 (100 mg，0.22 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液及含4 M HCl之1,4-二㗁烷(0.83 mL，3.32 mmol)為起始物製備化合物I-50。繼續在r.t.下攪拌16 h。在用Et2 O濕磨之後獲得呈微黃粉末狀之呈二鹽酸鹽形式之標題化合物I-50 (30 mg，0.07 mmol)。產率：32%。1 H-NMR (400 MHz, DMSOd6 ) δ 1.19-1.29 (m, 3H), 1.57-1.65 (m, 4H), 2.98-3.03 (m, 1H), 3.15-3.28 (m, 4H), 3.79-3.84 (m, 4H), 7.5-7.55 (m, 2H), 7.75 (dt, J = 7.4 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.15 Hz, J = 5.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.57(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 5.4 Hz, J = 1.08 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.35 (brs, 1H), 9.70 (brs, 1H), 10.87 (s, 1H)。HPLC純度：85%。MS-ESI(+) m/z：352.0 (M+H); MS-ESI(-) m/z：350.0 (M-H)。實例 114 ： 4- 苯基 -N -[3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ]-1H - 吡咯 -3- 甲醯胺 ( 化合物 I-51)
Figure 02_image919
向中間物114.1 (47 mg，0.28 mmol)於無水THF (1 mL)中之經攪拌溶液中快速逐滴添加含3.0 M EtMgBr之Et2 O (186 µL，0.56 mmol)，藉此立即獲得稠密懸浮液，將其在40℃下劇烈攪拌15 min。隨後添加中間物30.3 (40 mg，0.19 mmol)於無水THF (1 mL)中之溶液，且將因此獲得之混合物在40℃下反應2天。將混合物用EtOAc (10 mL)稀釋且用H2 O (3 × 20 mL)、0.5 M檸檬酸水溶液(2 × 20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(DCM/MeOH，100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH)純化殘餘物，得到標題化合物I-51 (16 mg，0.05 mmol)。產率：26%。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.01-7.03 (m, 1H), 7.17-7.19 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.82 Hz, 2H), 7.35-7-51 (m, 6H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98-8.01 (m, 2H), 8.57 (dd, J = 1.4 Hz, J = 4.7 Hz, 1H), 8.82-8.83 (m, 1H), 9.78 (s, 1H), 11.41 (s, 1H)。UHPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：339.8 (M+H); MS-ESI(-) m/z：337.8 (M-H)。實例 115 ： (±)- 反式 N -(3- 苯氧基苯基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-52)
Figure 02_image921
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苯基 -3-[(3- 苯氧基苯基 ) 胺甲醯基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (115.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，由於THF (2 mL + 2 mL)中之中間物6.5 (104 mg，0.36 mmol)、HATU (163 mg，0.43 mmol)、DIPEA (187 µL，1.07 mmol)、中間物37.4 (100 mg，0.54 mmol)及含3.0 M EtMgBr之Et2 O (358 µL，1.07 mmol)合成中間物115.1。在處理及層析純化(100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)之後獲得中間物115.1 (37 mg，0.08 mmol)。產率：22%。 步驟 2 ： (±)- 反式 N-(3- 苯氧基苯基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-52)
根據實例64之步驟2中所描述之程序，由與含4.0 M HCl之1,4-二㗁烷(201 µL，0.81 mmol)反應的中間物115.1 (37 mg，0.08 mmol)於1,4-二㗁烷(0.8 mL)中之溶液合成化合物I-52。獲得呈粉紅色固體狀之標題化合物I-52 (35 mg，0.08 mmol)。產率：定量。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.23-3.33 (m, 2H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.66-3.73 (m, 3H), 5.55 (brs, 1H), 6.81-6.83 (m, 1H), 7.26-7.38 (m, 7H), 7.44 (s, 1H), 7.66-7.75 (m, 2H), 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.52 (brs, 1H), 9.92 (brs, 1H), 10.59 (s, 1H)。UHPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：360.0 (M+H); MS-ESI(-) m/z：358.0 (M-H)。實例 116 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N -[3-( 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺三鹽酸鹽 ( 化合物 I-53)
Figure 02_image923
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苯基 -3-{[3-( 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 } 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (116.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，由於THF (4 mL + 4 mL)中之中間物6.5 (200 mg，0.69 mmol)、HATU (313 mg，0.82 mmol)、DIPEA (359 µL，2.06 mmol)、中間物38.2 (176 mg，1.03 mmol)及含3.0 M EtMgBr之Et2 O (687 µL，2.06 mmol)合成中間物116.1。在處理及層析純化(100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)之後獲得中間物116.1 (64 mg，0.14 mmol)。產率：21%。MS-ESI(-) m/z：443.0 (M-H); MS-ESI(+) m/z：445.9 (M+H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-[3-( 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺三鹽酸鹽 ( 化合物 I-53)
根據實例64之步驟2中所描述之程序，由與含4.0 M HCl之1,4-二㗁烷(360 µL)反應的中間物116.1 (64 mg，0.14 mmol)於1,4-二㗁烷(1.2 mL)中之溶液合成化合物I-53。獲得呈黃色固體狀之標題化合物I-53 (61 mg，0.07 mmol)。產率：50%。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.27-3.38 (m, 2H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.72-3.78 (m, 3H), 4.90 (brs, 1H), 7.27-7.47 (m, 9H), 7.66 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.53 (brs, 1H), 9.95 (brs, 1H), 10.61 (s, 1H)。UHPLC純度：≥ 95 %。MS-ESI(+) m/z：345.0(M+H); MS-ESI(-) m/z：342.9 (M-H)。實例 117 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N -[3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ]-1-( 四氫 -2H - 哌喃 -4- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 I-54)
Figure 02_image925
根據實例64之步驟1中所描述之程序，由與於THF (3 mL + 3 mL)中之HATU (274 mg，0.72 mmol)、DIPEA (294 µL，1.68 mmol)、中間物30.3 (123 mg，0.0.72)及含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.48 mL，1.44 mmol)反應的中間物15.3 (150 mg，0.48 mmol)合成化合物I-54。在處理及層析純化(100% DCM至94:6 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)之後獲得標題化合物I-54 (66 mg 0.15 mmol)。產率：32%。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.38 (brs, 2H), 1.75 (brs, 2H), 2.25-2.75 (m, 4H), 2.98-3.35 (m, 4H), 3.55-3.66 (m, 1H), 3.72-3.84 (m, 2H), 7.14-7.41 (m, 8H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.02 (brs, 1H)。UHPLC純度≥ 95%。MS-ESI(-) m/z：426.8 (M-H); MS-ESI(+) m/z：428.3 (M+H)。實例 118 ： (±)- 反式 1- 乙醯基 -4- 苯基 -N -[3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 I-55)
Figure 02_image927
根據實例64之步驟1中所描述之程序，由於THF (3 mL + 3 mL)中之中間物16.2 (150 mg，0.64 mmol)、HATU (367 mg，0.96 mmol)、DIPEA (337 µL，0.1.93 mmol)、中間物30.3 (164 mg，0.96)及含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.64 µL，1.93 mmol)合成化合物I-55。在急驟層析純化(99:1至95:5 v/v DCM/MeOH)之後獲得標題化合物I-55 (52 mg，0.13 mmol)。產率：21%。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.98 (s, 3H), 3.40-3.45 (m, 1H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.63-3.70 (m, 1H), 3.76-3.81 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.32-7.42 (m, 6H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.97-8.01 (m, 1H), 8.56-8.59 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 10.22 (s, 1H)。UHPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：385.9 (M+H); MS-ESI(-) m/z：383.9 (M-H)。實例 119 ： (3S ,4S )-N -( 異喹啉 -5- 基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 I-56)
Figure 02_image929
步驟 1 ： (3S,4S)-4-( 噻吩 -2- 基 )-3-( 異喹啉 -5- 基胺甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (119.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，由於THF (5 mL + 5 mL)中之中間物20.3 (300 mg，1.00 mmol)、HATU (575 mg，1.51 mmol)、DIPEA (530 µL，3.02 mmol)、中間物27.1 (218 mg，1.51)及含3.0 M EtMgBr之Et2 O (1.00 mL，3.02 mmol)合成中間物119.1。在層析純化(100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)之後獲得中間物119.1 (90 mg，0.21 mmol)。產率：21%。MS-ESI(+) m/z：424.3 (M+H)。MS-ESI(-) m/z：422.3 (M-H)； 步驟 2 ： (3S,4S)-N-( 異喹啉 -5- 基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺 ) ( 化合物 I-56)
用含0.9 M HCl之EtOAc (2.4 mL，2.12 mmol)處理中間物119.1 (90 mg，0.21 mmol)，且將所得混合物在r.t.下反應16 h。對懸浮液進行離心，移除上清液且用EtOAc (2 × 1 mL)洗滌殘餘物。在離心及在乾燥烘箱中乾化後，獲得呈微黃固體狀之標題化合物I-56 (81 mg，0.20 mmol)。產率：95%。UHPLC純度：≥ 95%。MS-ESI(+) m/z：324.2 (M+H)。MS-ESI(-) m/z：322.2 (M-H)；實例 120 ： (3R ,4S )-N -( 異喹啉 -5- 基 )-N - 甲基 -4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-57)
Figure 02_image931
步驟 1 ： (3R,4S)-4- 苯基 -3-[ 異喹啉 -5- 基 ( 甲基 ) 胺甲醯基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (120.1)
根據實例33之步驟1中所描述之程序由於THF (2 mL + 2 mL)中之中間物18.3 (153 mg，0.52 mmol)、HATU (240 mg，0.631 mmol)、DIPEA (275 µL，1.58 mmol)、中間物39.1 (41 mg，0.26)及含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.53 mL，1.58 mmol)合成中間物120.1。在層析純化(100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)之後獲得中間物120.1 (35 mg，0.08 mmol)。產率：15%。MS-ESI(+) m/z：432.3 (M+H)。 步驟 2 ： 3R,4S)-N-( 異喹啉 -5- 基 )-N- 甲基 -4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-57)
用含0.9 M HCl之EtOAc (901 µL，0.81 mmol)處理中間物120.1 (35 mg，0.08 mmol)，且將所得混合物在r.t.下反應16 h。對懸浮液進行離心，移除上清液且用EtOAc (2 × 1 mL)洗滌殘餘物。在離心及在乾燥烘箱中乾化後，獲得呈微黃固體狀之標題化合物I-57 (28 mg，0.07 mmol)。產率：88%。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.30-3.36 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.50-3.79 (m, 5H), 6.05 (d, J = 7.6 Hz), 1H), 7.34-7.68 (m, 7H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.41 (brs, 1H), 9.70 (brs, 1H), 10.04 (s, 1H)。UHPLC純度：≥ 95% 。 MS-ESI(+) m/z：348.4 (M+H)。MS-ESI(-) m/z：346.3 (M-H)；實例 121 ： (3R ,4R )-N -( 異喹啉 -5- 基 )-4-(1,3- 噻唑 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-58)
Figure 02_image933
步驟 1 ： (3R,4R)-4-(1,3- 噻唑 -2- 基 )-3-( 異喹啉 -5- 基胺甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (121.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物21.7 (300 mg，0.95 mmol)、HATU (472 mg，1.24 mmol)、DIPEA (0.49 mL，2.85 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.95 mL，2.85 mmol)及中間物27.1 (205 mg，1.42mmol)於THF (5 mL + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物121.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100% DCM至97:3 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後，獲得呈無色油狀之中間物121.1 (150 mg，0.35 mmol)。產率37%。 步驟 2 ： (3R,4R)-N-( 異喹啉 -5- 基 )-4-(1,3- 噻唑 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-58)
遵循實例64之步驟2中所描述之程序，以中間物121.1 (60 mg，0.14 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液及含1 M HCl之EtOAc (1.4 mL，1.4 mmol)為起始物製備化合物I-58。繼續在r.t.下攪拌16 h。在用Et2 O濕磨之後獲得呈白色粉末狀之呈二鹽酸鹽形式之標題化合物I-58 (30 mg，0.07 mmol)。產率：54%。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.49 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.87 (m, 3H), 4.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.02 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.51-8.56 (m, 1H), 8.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.9 (s, 2H), 10.13 (brs, 1H), 11.1 (s, 1H)。HPLC純度：＞95%。MS-ESI(+) m/z：325.3 (M+H); MS-ESI(-) m/z：323.2 (M-H)。實例 122 ： (3S,4S )-N -( 異喹啉 -5- 基 )-4-(1,3- 噻唑 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 (I-59)
Figure 02_image935
步驟 1 ： (3S,4S)-4-(1,3- 噻唑 -2- 基 )-3-( 異喹啉 -5- 基胺甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (122.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物20.3 (300 mg，0.95 mmol)、HATU (472 mg，1.24 mmol)、DIPEA (0.49 mL，2.85 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.95 mL，2.85 mmol)及中間物27.1 (205 mg，1.42mmol)於THF (5 mL + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物122.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。藉由急驟層析(100% DCM至97:3 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化，獲得呈無色油狀之中間物122.1 (80 mg，0.18 mmol)。產率20%。 步驟 2 ： (3S,4S)-N-( 異喹啉 -5- 基 )-4-(1,3- 噻唑 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-59)
遵循實例45之步驟2中所描述之程序，以中間物122.1 (80 mg，0.18 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液及含0.9 M HCl之EtOAc (1.8 mL)為起始物製備化合物I-59。繼續在r.t.下攪拌16 h。在用Et2 O濕磨之後獲得呈白色粉末狀之呈二鹽酸鹽形式之標題化合物I-59 (25 mg，0.06 mmol)。產率：35%。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.48 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.85 (m, 3H), 4.29 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.31-8.38 (m, 2H), 8.51 (m, 1H), 8.73 (m, 1H), 9.92 (brs, 2H), 10.08 (brs, 1H), 11.1 (s, 1H)。HPLC純度：＞95%。MS-ESI(+) m/z：325.3 (M+H); MS-ESI(-) m/z：323.1 (M-H)。實例 123 ： 5-{[(3R,4S)-4- 苯基吡咯啶 -3- 基 ] 甲氧基 } 異喹啉二鹽酸鹽 ( 化合物 I-60)
Figure 02_image937
步驟 1 ： (3R,4S)-3-( 羥基甲基 )-4- 苯基吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (123.1)
將Et3 N (0.19 mL，1.33 mmol)及EtCO2 Cl (0.11 mL，1.13 mmol)添加至中間物18.3 (300 mg，1.029 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中，且繼續在r. t.下攪拌3 h。隨後，將NaBH4 於H2 O中之懸浮液逐滴添加至混合物中且再繼續在r. t.下攪拌16 h。將粗製物用水稀釋且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將有機相收集在一起，用鹽水洗滌，且經無水Na2 SO4 乾燥。藉由急驟層析(100% DCM至97:3 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化，獲得呈無色油狀之中間物123.1 (150 mg，0.54 mmol)。產率50%。 步驟 2 ： (3R,4S)-3-( 異喹啉 -5- 基氧基 - 甲基 )-4- 苯基吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (123.3)
向中間物123.1 (100 mg，0.36 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加PPh3 (209 mg，0.79 mmol)、DIAD (0.14 mL，0.72 mmol)及中間物123.2 (78.3 mg，0.54 mmol)。繼續在r.t.下攪拌16 h。將粗製物用水稀釋且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將有機相收集在一起，用鹽水洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。在藉由急驟層析(100% DCM至97:3 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後，獲得呈白色固體狀之中間物123.3 (75 mg，0.19 mmol)。產率51%。 步驟 3 ： 5-{[(3R,4S)-4- 苯基吡咯啶 -3- 基 ] 甲氧基 } 異喹啉二鹽酸鹽 ( 化合物 I-60)
用含0.9 M HCl溶液之EtOAc (1.21 mL；1.1 mmol)處理中間物123.3 (44 mg，0.11 mmol)，且將所得混合物在r.t.下反應16 h。對懸浮液進行離心，移除上清液且用EtOAc (2 × 1 mL)洗滌殘餘物。在離心及在乾燥烘箱中乾化後，獲得呈白色固體狀之標題化合物I-60 (30 mg，0.07 mmol)。產率：80%。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.03 (s, m, 1H), 3.25-3.34 (m, 2H), 3.44-3.54 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 4.28 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.43 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.54 (d,J = 8Hz, 1H), 7.86 (t,J = 8 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 8 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 4 Hz, 1H), 8.55 (d,J = 4 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H), 10.04 (m, 2H)。HPLC純度：＞95%。MS-ESI(+) m/z：325.3 (M+H); MS-ESI(-) m/z：323.1 (M-H)。實例 124 ： 5-{[(±)- 順式 4- 苯基吡咯啶 -3- 基 ] 氧基 } 異喹啉二鹽酸鹽 ( 化合物 I-61)
Figure 02_image939
步驟 1 ： (±)- 順式 3-( 異喹啉 -5- 基氧基 )-4- 苯基吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (124.1)
遵循實例123之步驟2中所描述之程序，以與含PPh3 (329 mg，1.25 mmol)、DIAD (0.22 mL，1.14 mmol)及中間物123.2 (124 mg，0.85 mmol)之THF (7.5 mL)反應的中間物2.2 (150 mg，0.57 mmol)之溶液為起始物製備中間物124.1。在藉由急驟層析(100% DCM至97:3 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後，獲得呈白色固體狀之中間物124.1 (50 mg，0.13 mmol)。產率：22%。MS-ESI(+) m/z：391.5 (M+H)。 步驟 2 ： 5-{[(±)- 順式 4- 苯基吡咯啶 -3- 基 ] 氧基 } 異喹啉二鹽酸鹽 ( 化合物 I-61)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物124.1 (46 mg，0.12 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (1.30 mL)為起始物製備化合物I-61。獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物I-61 (24 mg，0.07 mmol)。產率56%。(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.58-3.63 (m, 1H), 3.78-3.93 (m, 4H), 5.63-5.65 (m, 1H), 7.17-7.27 (m, 3H), 7.47 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 9.78 (s, 1H), 10.16 (brs, 2H)。HPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：291.3 (M+H)。實例 125 ： (±)- 反式 1,4- 二苯基 -N-[3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 I-62)
Figure 02_image941
步驟 1 ： (±)- 反式 1,4- 二苯基吡咯啶 -3- 甲酸乙酯 (125.2)
將對甲醛(1.09 g，36.32 mmol)及N-苯基甘胺酸、中間物125.1 (1.89 mg，12.48 mmol)添加至中間物4.1 (2.0 g，11.35 mmol)於甲苯(40 mL)中之溶液中，且繼續在回流下用迪安-斯塔克裝置攪拌16 h。在真空下移除溶劑。在藉由急驟層析(100% PET至95:5 v/v PET/EtOAc之PET/EtOAc)純化之後，獲得呈無色黏性油狀之中間物125.2 (408 mg，1.38 mmol)。產率：12%。MS-ESI(+) m/z：296.4 (M+H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 1,4- 二苯基吡咯啶 -3- 甲酸 (125.3)
將LiOH (165 mg，6.91 mmol)添加至中間物125.2 (408 mg，1.38 mmol)於MeOH/H2 O (2:1 v/v，6 mL)中之溶液中，且將所得混合物在r.t.下反應2 h。在真空下移除溶劑，將殘餘物與H2 O (30 mL)一起溶解且用EtOAc (2 × 20 mL)洗滌。將水層用0.5 M檸檬酸水溶液酸化至pH = 3，隨後用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併有機相用H2 O (30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且在真空下蒸發。在藉由急驟層析(100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後，獲得呈無色玻化固體狀之中間物125.3 (256 mg，0.96 mmol)。產率：69%。MS-ESI(-) m/z：266.5 (M-H)。 步驟 3 ： (±)- 反式 1,4- 二苯基 -N-[3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺 (I-62)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以與於THF (2.5 mL + 2.5 mL)中之HATU (213 mg，0.56 mmol)、DIPEA (0.24 mL，1.40 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.47 mL，1.40 mmol)及中間物23.1 (129 mg，0.70 mmol)反應的中間物125.3 (125 mg，0.47 mmol)為起始物製備化合物I-62。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(9:1 v/v至1:1 PET/EtOAc之PET/EtOAc)純化之後，獲得呈白色固體狀之標題化合物I-62 (47 mg，0.11 mmol)。產率24%。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.39 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.49-3.52 (m, 2H), 3.80-3.91 (m, 3H), 6.60-6.66 (m, 3H), 7.17-7.27 (m, 3H), 7.33-7.51 (m, 7H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.25 (s, 1H)。HPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：420.5 (M+H)。實例 126 ： (±)- 反式 1- 苄基 -4- 苯基 -N-[3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 I-63)
Figure 02_image943
步驟 1 ： (±)- 反式 1- 苄基 -4- 苯基吡咯啶 -3- 甲酸乙酯 (126.1)
根據實例6之步驟3中所描述之程序，以與含LiOH (296 mg，12.36 mmol)之MeOH/H2 O (2:1 v/v，10.5 mL)反應的中間物6.2 (765 mg，2.47 mmol)為起始物製備化合物126.1。繼續在r.t.下攪拌2 h。獲得呈無色油狀之中間物126.1 (145 mg，0.52 mmol)。產率21%。MS-ESI(-) m/z：280.4 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 1- 苄基 -4- 苯基 -N-[3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺 (I-63)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物126.1 (143 mg，0.51 mmol)、HATU (231 mg，0.61 mmol)、DIPEA (0.27 mL，1.52 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.51 mL，1.52 mmol)及中間物30.3 (140 mg，0.76 mmol)於THF (2.5 mL + 2.5 mL)中之溶液為起始物製備化合物I-63。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(9:1 v/v至1:1 PET/EtOAc之PET/EtOAc)純化之後，獲得呈黃色固體狀之標題化合物I-63 (44 mg，0.11 mmol)。產率20%。(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.60-3.87 (m, 4H), 4.06-4.10 (m, 1H), 4.49-4.58 (m, 3H), 7.32-7.64 (m, 14H), 7.88 (s, 1H), 8.11-8.15 (m, 1H), 8.64-8.66 (m, 1H), 1.14 (s, 1H), 10.25-10.28 (m, 1H), 10.42 (brs, 1H)。HPLC純度：≥ 90%。MS-ESI(+) m/z：434.6 (M+H)。實例 127 ： 5-{[(±)- 反式 4- 苯基吡咯啶 -3- 基 ] 氧基 } 異喹啉二鹽酸鹽 ( 化合物 I-64)
Figure 02_image945
步驟 1 ： (±)- 反式 3-( 異喹啉 -5- 基氧基 )-4- 苯基吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (127.1)
遵循實例123之步驟2中所描述之程序，以與含PPh3 (395 mg，1.51 mmol)、DIAD (0.27 mL，1.38 mmol)及5-羥基異喹啉、中間物123.2 (150 mg，1.03 mmol)之THF (10 mL)反應的中間物3.3 (181 mg，0.69 mmol)之溶液為起始物製備中間物127.1。在藉由急驟層析(100% DCM至97:3 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後，獲得中間物127.1 (8.7 mg，0.02 mmol)。產率：3.2%。MS-ESI(+) m/z：391.3 (M+H)。 步驟 2 ： 5-{[(±)- 反式 4- 苯基吡咯啶 -3- 基 ] 氧基 } 異喹啉二鹽酸鹽 ( 化合物 I-64)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物127.1 (8.7 mg，0.022 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (0.28 mL)為起始物製備化合物I-64。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-64 (5.7 mg，0.020 mmol)。產率：91%。(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.52-3.75 (m, 2H), 3.84-3.95 (m, 3H), 5.47 (s , 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 3H), 7.86 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 6.3 Hz), 9.76 (s, 1H), 10.07 (brs, 1H), 10.23 (brs, 1H)。
HPLC純度：≥ 95%。MS-ESI(+) m/z：291.2 (M+H)。實例 128 ： (±)- 反式 N-(2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -5- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-65)
Figure 02_image947
步驟 1 ： (±)- 反式 3-(2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -5- 基胺甲醯基 )-4- 苯基吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (128.2)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以於THF (3.5 mL + 3.5 mL)中之中間物6.5 (200 mg，0.69 mmol)、HATU (313 mg，0.82 mmol)、DIPEA (0.36 mL，2.06 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.69 mL，2.06 mmol)及中間物128.1 (0.12 mL，1.03 mmol)為起始物製備中間物128.2。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後，獲得呈微黃固體狀之中間物128.2 (86 mg，0.20 mmol)。產率30%。MS-ESI(+) m/z：425.6 (M+H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 N-(2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -5- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-65)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物128.2 (86 mg，0.20 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (2.2 mL)為起始物製備化合物I-65。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-65 (64 mg，0.18 mmol)。產率：88%。(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.25-3.29 (m, 2H), 3.60-3.72 (m, 4H), 4.03-4.20 (m, 4H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28-7.39 (m, 6H), 9.34 (s, 1H), 9.45 (brs, 1H), 9.76 (brs, 1H)。HPLC純度：≥ 95%。MS-ESI(+) m/z：325.3 (M+H)。實例 129 ： (3S,4S )-N-( 異喹啉 -5- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺 二鹽酸鹽 ( 化合物 I-65)
Figure 02_image949
步驟 1 ： (3S)-3-( 喹啉 -8- 基胺甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (129.2)
將HOBt (430 mg，2.8 mmol)添加至中間物129.1 (500 mg，2.33 mmol)及中間物81.1 (404 mg，2.8 mmol)於無水DCM (9 mL)中之溶液中。繼續在r.t.下攪拌5 min。將EDC (537 mg，2.8 mmol)添加至混合物中且再繼續在r.t.下攪拌72 h。將粗製物傾倒至水中，用DCM (50 mL)稀釋且用水(50 mL)、1 M HCl溶液(30 mL)、NaHCO3 (ss) (50 mL)及鹽水(60 mL)洗滌。藉由急驟層析(100% PET至60:40 v/v PET/EtOAc之PET/EtOAc)純化，得到呈無色油狀之中間物129.2 (715 mg，2.09 mmol)。產率90%。
MS-ESI(+) m/z：342.2 (M+H)。 步驟 2 ： (3S,4S)-4- 苯基 -N-( 喹啉 -8- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸三級丁酯 (129.3)
在乾燥小瓶中燃燒K2 CO3 (40.4 mg，0.29 mmol)。隨後，在氬氣下用Pd(OAc)2 (3.25 mg，0.014 mmol)、PivOH (30 mg，0.29 mmol)及中間物129.2 (100 mg，0.29 mmol)裝填小瓶。將反應容器密封且用氬氣吹掃3次。隨後，添加碘苯(0.16 mL，0.87 mmol)且在氬氣下對混合物進行音波處理5 min。隨後，將反應管置放於預熱浴中且在120℃下攪拌48 h。使反應物冷卻至r.t.，用EtOAc (10 mL)稀釋且經由短矽藻土墊過濾。藉由急驟層析(100% DCM至10:90 v/v DCM/MeCN之DCM/MeCN)純化，得到呈無色油狀之中間物129.3 (55 mg，0.13 mmol)。產率45%。
MS-ESI(+) m/z：418.3 (M+H); MS-ESI(-) m/z：416.3 (M-H)。 步驟 3 ： (3S,4S)-1- 吡咯啶甲酸 , 3-[[[(1,1- 二甲基乙氧基 ) 羰基 ]-8- 喹啉基胺基 ] 羰基 ]-4-(4- 苯基 )-,1,1- 二甲基乙酯 (129.4)
用中間物129.3 (100 mg，0.32 mmol)、Boc2O (0.36 mL，1.57 mmol)及DMAP (83 mg，0.64 mmol)於MeCN (0.7 mL)中之溶液裝填經火焰乾燥之反應管。將反應物在50℃下加熱2 h，隨後使其冷卻至r.t.，之後輕輕地打開管且用NH4+ Cl- 淬滅反應物。用DCM (10 mL)及水(15 mL)稀釋混合物，且用水稀釋、隨後用DCM (3 × 30 mL)萃取粗製物。將有機相收集在一起，用鹽水洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。進行純化(100% PET至80:20 v/v PET/丙酮之PET/丙酮)，獲得呈白色固體狀之中間物129.4 (132 mg，0.25 mmol)。產率80%。
MS-ESI(+) m/z：518.5 (M+H)。 步驟 4 ： (3S,4S)-1-( 三級丁氧基 羰基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲酸 (129.5)
在氬氣下在0℃下將30% H2 O2 水溶液(60 µL，0.58 mmol)於THF (600 µL)中之溶液添加至LiOH (10 mg，0.38 mmol)於水(600 µL)中之溶液中。在氬氣下將混合物逐滴添加至中間物129.4 (100 mg，0.19 mmol)於THF (800 µL)中之溶液中。將小瓶密封且繼續在r.t.下攪拌2h。藉由添加Na2 S2 O3 (飽和)淬滅反應物且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取水相。藉由添加1M HCl溶液使pH達到2且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取水相。將合併有機相用鹽水洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥，獲得呈白色固體狀之中間物129.5 (50 mg，0.19 mmol)。產率89%。
MS-ESI(-) m/z 290.1 (M-H)。 步驟 5 ： (3S,4S)-N-( 異喹啉 -5- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸三級丁酯 (129.6)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物129.5 (230 mg，0.79 mmol)、HATU (391 mg，1.026 mmol)、DIPEA (0.21 mL，1.19 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.8 mL，2.37 mmol)及中間物27.1 (171 mg，1.85 mmol)於THF (5 mL + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物129.6。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100% DCM至96.5:3.5 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後，獲得呈無色油狀之中間物129.6 (80 mg，0.19 mmol)。產率24%。
MS-ESI(+) m/z：418.3 (M+H); MS-ESI(-) m/z：416.3 (M-H)。 步驟 6 ： (3S,4S)-N-( 異喹啉 -5- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺 二鹽酸鹽 ( 化合物 I-66)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物129.6 (80 mg，0.19 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (2.12 mL)為起始物製備化合物I-66。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-66 (50 mg，0.13 mmol)。產率：66%。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.66 (m, 6H), 4.02 (dd,J = 9.4, 4.2 Hz, 4H), 7.26 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 7.31 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 7.39 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.63 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.50 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 9.54 (brs, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.90 (brs, 1H), 10.62 (s, 1H)。HPLC純度：≥ 90%。MS-ESI(+) m/z：318.3 (M+H)。實例 130 ： (3R,4S)-N-( 異喹啉 -5- 基甲基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-67)
Figure 02_image951
步驟 1 ： (3R,4S)-N-( 異喹啉 -5- 基甲基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸三級丁酯 (130.1)
向中間物18.3 (200 mg，0.69 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.36 mL，20.7 mmol)及HATU (339.3 mg，0.89 mmol)。隨後，繼續在r.t.下攪拌1 h。將中間物56.4 (131 mg，0.83 mmol)添加至混合物中且再繼續在r.t.下攪拌16 h。將粗製物用EtOAc (50 mL)稀釋且依序用0.5 M檸檬酸溶液(30 mL)、水(30 mL)及鹽水洗滌。
藉由急驟層析(100% DCM至97:3 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化，得到呈白色固體狀之中間物130.1 (180 mg，0.41 mmol)。產率60%。 步驟 2 ： (3R,4S)-N-( 異喹啉 -5- 基甲基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-67)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物130.1 (100 mg，0.23 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (2.6 mL)為起始物製備化合物I-67。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-67 (80 mg，0.19 mmol)。產率：86%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.14 - 3.38 (m, 3H), 3.51 - 3.74 (m, 4H), 4.60 (dd,J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 4.86 (dd,J = 15.7, 6.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.36 (m, 4H), 7.58 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.82 (m, 1H), 8.33 (dd,J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 8.63 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.60 (brs, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.88 (brs, 1H), 9.60 (s, 1H)。HPLC純度：≥ 95%。MS-ESI(+) m/z：332.3 (M+H)。實例 131 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-[2-( 吡啶 -3- 基氧基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-68)
Figure 02_image953
步驟 1 ： (±)- 反式 三級丁基 -4- 苯基 -N-[2-( 吡啶 -3- 基氧基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸酯 (131.2)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物6.5 (250 mg，0.86 mmol)、HATU (424 mg，1.12 mmol)、DIPEA (0.45 mL，2.58 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.86 mL，2.58 mmol)及中間物53.3 (240 mg，1.29 mmol)於THF (5 mL + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物131.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100% DCM至97:3 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後，獲得呈無色油狀之中間物131.2 (150 mg，0.33 mmol)。產率38%。
MS-ESI(+) m/z：420.6 (M+H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-[2-( 吡啶 -3- 基氧基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-68)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物131.1 (150 mg，0.33 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (3.6 mL)為起始物製備化合物I-68。獲得呈微黃固體狀之標題化合物I-68 (134 mg，0.31 mmol)。產率：95%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.19-3.25 (m, 2H), 3.47-3.52 (m, 1H), 3.54 - 3.73 (m, 4H), 7.02 - 7.13 (m, 1H), 7.16 - 7.33 (m, 7H), 7.52 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (dd,J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.80 (m, 1H), 8.38 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.46 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.90 (s, 2H)。
HPLC純度：≥ 95%。MS-ESI(+) m/z：360.3 (M+H)。實例 132 ： (±)- 反式 N-(3- 苯氧基苯基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-69)
Figure 02_image955
步驟 1 ： (±)- 反式 三級丁基 -N -(3- 苯氧基苯基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸酯 (132.2)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物6.5 (200 mg，0.69 mmol)、HATU (341 mg，0.89 mmol)、DIPEA (0.36 mL，2.1 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.7 mL，2.1 mmol)及中間物132.1 (191 mg，1.03 mmol)於THF (5 mL + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物132.2。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100% PET至70:30 v/v PET/EtOAc之PET/EtOAc)純化之後，獲得呈無色油狀之中間物132.2 (100 mg，0.22 mmol)。產率32%。MS-ESI(+) m/z：459.5 (M+H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 N-(3- 苯氧基苯基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-69)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物132.2 (100 mg，0.22 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (2.5 mL)為起始物製備化合物I-69。獲得呈微褐固體狀之標題化合物I-69 (45 mg，0.11 mmol)。產率：52%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.36 (m, 2H), 3.69 (m, 4H), 6.69-6.72 (m, 1H), 6.98-7.01 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.27-7.29 (m, 5H), 7.35-7.41 (m, 5H), 9.39 (brs, 1H), 9.77 (brs, 1H), 10.37 (s, 1H)。HPLC純度：≥ 95%。MS-ESI(+) m/z：359.2 (M+H)。實例 133 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-[4-( 吡啶 -3- 基氧基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-70)
Figure 02_image957
步驟 1 ： (±)- 反式 三級丁基 -N-[4-( 吡啶 -3- 基氧基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸酯 (133.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物6.5 (250 mg，0.86 mmol)、HATU (424 mg，1.12 mmol)、DIPEA (0.45 mL，2.58 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.86 mL，2.58 mmol)及中間物37.4 (240 mg，1.29 mmol)於THF (5 mL + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物133.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100% DCM至6.5:3.5 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後，獲得呈無色油狀之中間物133.1 (40 mg，0.087 mmol)。產率10%。MS-ESI(+) m/z：460.5 (M+H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-[4-( 吡啶 -3- 基氧基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-70)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物133.1 (30 mg，0.065 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (1 mL)為起始物製備化合物I-70。獲得呈微褐固體狀之標題化合物I-70 (15 mg，0.03 mmol)。產率：54%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.26-3.36 (m, 2H), 3.41-3.45 (m, 1H), 3.72-3.78 (m, 4H), 7.10 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.27-7.3 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 4H), 7.62-7.68 (m, 4H), 8.46 (dd,J = 4.6 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 8.49 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 9.52 (brs, 1H), 9.91 (brs, 1H), 10.5 (s, 1H)。
HPLC純度：≥ 95%。MS-ESI(+) m/z：360.6 (M+H)。實例 134 ： (±)- 反式 4- 環己基 -N-[3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-71)
Figure 02_image959
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 環己基 -N-[3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸三級丁酯 (134.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以於THF (1.5 mL + 1.5 mL)中之中間物13.6 (100 mg，0.34 mmol)、HATU (153 mg，0.40 mmol)、DIPEA (0.18 mL，1.01 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.33 mL，1.01 mmol)及中間物30.3 (86 mg，0.50 mmol)為起始物製備中間物134.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後，獲得呈微黃固體狀之中間物134.1 (88 mg，0.20 mmol)。產率：20%。MS-ESI(+) m/z：450.6 (M+H); MS-ESI(-) m/z：448.5 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 4- 環己基 -N-[3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-71)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物134.1 (83 mg，0.18 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (2.1 mL)為起始物製備化合物I-71。獲得呈微黃固體狀之標題化合物I-71 (72 mg，0.17 mmol)。產率：95%。(400 MHz, CDCl3 ) δ 0.93-0.96 (m, 2H), 1.36-1.40 (m, 1H), 1.57-1.70 (m, 5H), 2.38-2.43 (m, 1H), 2.62-2.76 (m, 4H), 2.92-2.96 (m, 1H), 3.10-3.15 (m, 2H), 3.39 (brs, 1H), 3.52 (brs, 1H), 7.48-4.54 (m, 2H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.96-7.99 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.38 (brs, 1H), 9.74 (brs, 1H), 10.84 (s, 1H)。HPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：350.6 (M+H)。實例 135 ： (±)- 反式 4- 苄基 -N-[3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-72)
Figure 02_image961
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苄基 -N-[3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸 三級丁 酯 (135.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以於THF (1.5 mL + 1.5 mL)中之中間物14.6 (100 mg，0.33 mmol)、HATU (150 mg，0.39 mmol)、DIPEA (0.17 mL，0.98 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.32 mL，0.98 mmol)及中間物30.3 (83 mg，0.49 mmol)為起始物製備中間物135.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後，獲得中間物135.1 (55 mg，0.12 mmol)。產率：36%。MS-ESI(+) m/z：458.6 (M+H); MS-ESI(-) m/z：456.2 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 4- 苄基 -N-[3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-72)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物135.1 (52 mg，0.11 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (1.3 mL)為起始物製備化合物I-72。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-72 (43 mg，0.10 mmol)。產率：91%。(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.75-2.80 (m, 2H), 2.89-2.95 (m, 2H), 3.14-3.20 (m, 2H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.55-3.60 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 4H), 7.49-5.52 (m, 2H), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.98-8.01 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.59-8.61 (m, 1H), 8.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.42 (brs, 1H), 1.09 (brs, 1H), 10.81 (s, 1H)。HPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：358.6。實例 136 ： 5-({[(±)- 反式 4- 苯基吡咯啶 -3- 基 ] 氧基 } 甲基 ) 異喹啉二鹽酸鹽 ( 化合物 I-73)
Figure 02_image963
步驟 1 ：三級丁基 -({[(±)- 反式 4- 苯基吡咯啶 -3- 基 ] 氧基 } 甲基 ) 異喹啉 1-1 甲酸酯 (136.1)
在N2 氛圍下將中間物2.2 (106 mg，0.40 mmol)逐滴添加至NaH (60%於礦物油中) (24 mg，0.60 mmol)於無水THF (10 mL)中之經攪拌懸浮液中，且將所得混合物在r.t.下反應5 min。隨後，逐滴添加中間物44.3 (115 mg，0.48 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液，且將混合物在r.t.下攪拌24 h。將混合物傾倒至H2 O (30 mL)中且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併有機層用H2 O (20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且蒸發至乾。在藉由急驟層析(PET/EtOAc，85:15 v/v至3:7 v/v)純化之後，獲得所需中間物136.1 (11 mg，0.03 mmol)。產率：7%。MS-ESI(+) m/z：405.6。 步驟 2 ： 5-({[(±)- 反式 4- 苯基吡咯啶 -3- 基 ] 氧基 } 甲基 ) 異喹啉二鹽酸鹽 ( 化合物 I-73)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物136.1 (11 mg，0.03 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (0.3 mL)為起始物製備化合物I-73。獲得呈微黃固體狀之標題化合物I-73 (7.7 mg，0.02 mmol)。產率：68%。(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.29-3.34 (m, 2H), 3.52-3.56 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 1H), 3.36-3.38 (m, 1H), 5.01 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.24-7.34 (m, 5H), 7.84-7.87 (m, 1H), 8.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 9.69-9.76 (m, 3H)。HPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：305.5 (M+H)。實例 137 ： (3R,4S)-N-( 萘 -1- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-74)
Figure 02_image965
步驟 1 ： (±)- 反式 三級丁基 -N-( 萘 -1- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸酯 (137.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物18.3 (250 mg，0.86 mmol)、HATU (420 mg，1.12 mmol)、DIPEA (0.45 mL，2.58 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.86 mL，2.57 mmol)及中間物79.1 (147 mg，1.03 mmol)於THF (5 mL + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物137.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100% PET至75:25 v/v PET/EtOAc之PET/EtOAc)純化之後，獲得呈無色油狀之中間物137.1 (154 mg，0.37 mmol)。產率40%。 步驟 2 ： (3R,4S)-N-( 萘 -1- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-74)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物137.1 (154 mg，0.36 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (4 mL)為起始物製備化合物I-74。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-74 (80 mg，0.23 mmol)。產率：63%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.34 (s, 1H), 3.45-3.47 (m, 1H), 3.63-3.76 (m, 3H), 3.81-3.85 (m, 1H), 7.35-7.54 (m, 10H), 7.76 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 8 Hz, 1H), 9.65 (brs, 1H), 9.98 (brs, 1H), 10.17 (s, 1H)。HPLC純度：≥ 95%。MS-ESI(+) m/z：317.4 (M+H)。實例 138 ： (3S,4R)-N-( 萘 -1- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-75)
Figure 02_image967
步驟 1 ： (3S,4R)-N-( 萘 -1- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸三級丁酯 (138.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物17.6 (250 mg，0.86 mmol)、HATU (420 mg，1.11 mmol)、DIPEA (0.45 mL，2.58 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.86 mL，2.57 mmol)及中間物79.1 (147 mg，1.03 mmol)於THF (5 mL + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物138.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100% PET至75:25 v/v PET/EtOAc之PET/EtOAc)純化之後，獲得呈無色油狀之中間物138.1 (90 mg，0.25 mmol)。產率25%。
MS-ESI(+) m/z：417.5 (M+H)。 步驟 2 ： (3S,4R)-N-( 萘 -1- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-75) ( 化合物 I-75)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物138.1 (154 mg，0.36 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (4 mL)為起始物製備化合物I-75。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-75 (50 mg，0.14 mmol)。產率：74%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.32-3.35 (m, 1H), 3.39-3.45 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.78-3.83 (m, 1H), 7.33-7.52 (m, 10H), 7.74 (d,J = 8 Hz, 1H), 8.85 (d,J = 8 Hz, 1H), 9.69 (brs, 2H), 10.14 (s, 1H)。HPLC純度：≥ 95%。MS-ESI(+) m/z：317.6 (M+H)。實例 139 ： (±)- 反式 N-(1,3- 苯并㗁唑 -4- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-76)
Figure 02_image969
步驟 1 ： (±) 反式 N-(1,3- 苯并㗁唑 -4- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸三級丁酯 (139.2)
在N2 氛圍下向中間物6.5 (200 mg，0.69 mmol)於無水DMF (1 mL)中之溶液中依序添加DIPEA (0.82 mL，4.12 mmol)、EDC (316 mg，1.64 mmol)及中間物139.1 (138 mg，1.03 mmol)，且將所得混合物在r.t.下反應3天。將混合物傾倒至0.5 M檸檬酸水溶液(30 mL)中且用CH2 Cl2 (3 × 20 mL)萃取。將合併有機層用H2 O (30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且在真空下蒸發。在藉由急驟層析(100% DCM至9:1 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後，獲得呈微黃固體狀之中間物139.2 (56 mg，0.14 mmol)。產率20%。MS-ESI(+) m/z：408.3 (M+H)。 步驟 2 ： (±) 反式 N-(1,3- 苯并㗁唑 -4- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-76)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物139.2 (56 mg，0.14 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (1.5 mL)為起始物製備化合物I-76。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-76 (45 mg，0.12 mmol)。產率：86%。(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.26-3.46 (m, 3H), 3.68-3.79 (m, 3H), 6.69-6.79 (m, 1H), 6.92-7.04 (m, 1H), 7.28-7.50 (m, 5H), 7.99-8.04 (m, 1H), 8.86-9.26 (m, 3H)。HPLC純度：≥ 90%。MS-ESI(+) m/z：308.3 (M+H)。實例 140 ：異喹啉 -5- 基 (3- 苯基吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮 (I-77)
Figure 02_image971
以依序添加至中間物140.1 (70 mg，0.48 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中的中間物72.1 (82 mg,0.48 mmol)、EDC (110 mg，0.57 mmol)及DIPEA (0.25 mL，1.4 mmol)為起始物製備化合物I-77，且將所得混合物在r.t.下反應24 h。將混合物傾倒至H2 O (30 mL)中且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併有機層用H2 O (20 mL)、隨後為鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且蒸發至乾。在藉由急驟層析(DCM/MeOH，98:2 v/v至94:6 v/v)純化之後，獲得標題化合物I-77 (93 mg，0.31 mmol)。產率：65%。(400 MHz, DMSO-d6 ), 兩個旋轉異構體, δ 1.90-1.94 (m, 1H旋轉異構體1) 1.98-2.06 (m, 1H旋轉異構體2), 2.02-2.08 (m, 1H旋轉異構體1), 2.25-2.31 (m, 1H旋轉異構體2), 3.12-3.22 (m, 2H旋轉異構體1及1H旋轉異構體2), 3.32-3.54 (m, 2H旋轉異構體1及2H旋轉異構體2) 3.60-3.66 (m, 1H旋轉異構體2), 3.82-3.86 (m, 1H旋轉異構體1), 4.06-4.11 (m, 1H旋轉異構體2), 7.11-7.22 (m, 3H + 3H兩個旋轉異構體), 7.31 (m, 2H + 2H兩個旋轉異構體), 7.64-7.71 (m, 2H + 2H兩個旋轉異構體), 7.77-7.79 (m, 1H + 1H兩個旋轉異構體), 8.12-8.17 (m, 1H + 1H兩個旋轉異構體), 8.48-8.52 (m, 1H + 1H兩個旋轉異構體), 9.33 (d, J = 11.1 Hz, 1H + 1H兩個旋轉異構體)。HPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：303.4 (M+H)。實例 141 ： N-( 異喹啉 -5- 基 )-3- 苯基吡咯啶 -1- 硫代碳醯胺 ( 化合物 I-78)
Figure 02_image973
遵循實例69中所描述之程序，以中間物140.1 (70 mg，0.48 mmol)及中間物27.2 (97 mg，0.52 mmol)於MeCN (1.5 mL)中之溶液為起始物製備化合物I-78。繼續攪拌2 h。在自MeCN再結晶之後獲得呈微黃固體狀之標題化合物I-78 (82 mg，0.24 mmol)。產率：51%。(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.02-2.39 (m, 2H), 3.60-3.77 (m, 3H), 4.01 (brs, 1H), 4.23-4.27 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 4H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.77 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.32 (s, 1H)。HPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：334.4 (M+H)。實例 142 ： N-( 異喹啉 -5- 基 )-3- 苯基吡咯啶 -1- 甲醯胺 ( 化合物 I-79)
Figure 02_image975
遵循實例67之步驟1中所描述之程序，以含化合物I-78 (229 mg，0.69 mmol)、30% H2 O2 水溶液(2.1 mL，20.61 mmol)及10% NaOH水溶液(8.24 mL，20.61 mmol)之AcMe (9 mL)為起始物製備化合物I-79。繼續攪拌24 h。在藉由急驟層析(100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後，獲得呈白色固體狀之標題化合物I-79 (146 mg，0.46 mmol)。產率：67%。(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.05-2.12 (m, 1H), 2.30-2.34 (m, 1H), 3.42-3.56 (m, 3H), 3.73-3.77 (m, 1H), 3.98-4.01 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 4H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.85-7.90 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H)。HPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：318.5 (M+H)。實例 143 ： 5-[(3- 苯基吡咯啶 -1- 基 ) 磺醯基 ] 異喹啉 ( 化合物 I-80)
Figure 02_image977
遵循實例71之步驟1中所描述之程序，以含中間物143.1 (70 mg，0.48 mmol)、中間物71.1 (138 mg，0.52 mmol)及Et3 N (0.17 mL，1.19 mmol)之DCM (5 mL)為起始物製備化合物I-80。繼續攪拌24 h。在藉由急驟層析(100% DCM至94:6 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後，獲得呈白色固體狀之標題化合物I-80 (138 mg，0.41 mmol)。產率：85%。(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.87-1.94 (m, 1H), 2.20-2.24 (m, 1H), 3.19 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.33-3.44 (m, 1H), 3.52-3.57 (m, 1H), 3.78 (dd, J1 = 12.2 Hz, J2 = 3.3 Hz, 1H), 7.13-7.25 (m, 4H), 7.85-7.90 (m, 1H), 8.40 (dd, J1 = 7.4 Hz, J2 = 1.1 Hz, 1H), 8.48-8.52 (m, 2H), 8.70 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.50 (s, 1H)。HPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：339.4 (M+H)。實例 144 ： (3R,4S)-4-(4- 氟苯基 )-N-( 異喹啉 -5- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-81)
Figure 02_image979
步驟 1 ： (3R,4S)-4-(4- 氟苯基 )-N-( 異喹啉 -5- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸三級丁酯 (144.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物23.5 (250 mg，0.81 mmol)、HATU (399 mg，1.05 mmol)、DIPEA (0.42 mL，2.43 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.81 mL，2.43 mmol)及中間物27.1 (140 mg，0.97 mmol)於THF (5 mL + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物144.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟基於NH之矽膠層析純化之後，用(100% PET至70:30 v/v PET/EtOAc之PET/EtOAc)溶離，獲得呈微褐油狀之中間物144.1 (160 mg，0.45 mmol)。產率56%。MS-ESI(+) m/z：436.6 (M+H)。 步驟 2 ： (3R,4S)-4-(4- 氟苯基 )-N-( 異喹啉 -5- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-81)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物144.1 (150 mg，0.34 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (4.3 mL)為起始物製備化合物I-81。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-81 (100 mg，0.24 mmol)。產率：72%。
產率：72%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.31 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.73 (m, 3H), 3.84 (m, 1H), 7.22 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (dd,J = 8.2, 5.6 Hz, 2H), 7.93 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 8.17 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.30 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.59 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 9.82 (m, 2H), 10.16 (brs, 1H), 10.87 (s, 1H)。HPLC純度：≥ 95%。MS-ESI(+) m/z：336.7 (M+H)。實例 145 ： (3R,4S)-4-(4- 三氟苯基 )-N-( 異喹啉 -5- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-82)
Figure 02_image981
步驟 1 ： (3R,4S)-4-(4- 三氟苯基 )-N-( 異喹啉 -5- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸 三級丁酯 (145.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以於THF (3.5 mL + 3.5 mL)中之中間物25.5 (250 mg，0.70 mmol)、HATU (317 mg，0.83 mmol)、DIPEA (0.37 mL，2.09 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.70 mL，2.09 mmol)及中間物27.1 (301 mg，2.09 mmol)為起始物製備中間物145.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後，獲得呈白色固體狀之中間物145.1 (63 mg，0.13 mmol)。產率19%。MS-ESI(+) m/z：486.5 (M+H); MS-ESI(-) m/z：484.3 (M-H)。 步驟 2 ： (3R,4S)-4-(4- 三氟苯基 )-N-( 異喹啉 -5- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-82)
遵循實例120之步驟1中所描述之程序，以中間物145.1 (63 mg，0.13 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (1.4 mL)為起始物製備化合物I-82。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-82 (51 mg，0.11 mmol)。產率：85%。(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.40-3.46 (m, 2H), 3.79-3.87 (m, 4H), 7.74 (m,  4H), 7.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 9.78 (brs, 2H), 10.17 (brs, 1H), 10.84 (s, 1H)。HPLC純度：≥ 95%。MS-ESI(+) m/z：386.6 (M+H)。實例 146 ： (3R,4S)-N-(1- 氯異喹啉 -5- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-83)
Figure 02_image983
步驟 1 ： (3R,4S)-N-(1- 氯異喹啉 -5- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸三級丁酯 (146.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以於THF (2.0 mL + 2.0 mL)中之中間物18.3 (100 mg，0.34 mmol)、HATU (157 mg，0.41 mmol)、DIPEA (0.18 mL，1.03 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.34 mL，1.03 mmol)及中間物42.3 (184 mg，1.03 mmol)為起始物製備中間物146.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100% DCM至9:1 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後，獲得呈微黃固體狀之中間物146.1 (57 mg，0.13 mmol)。產率38%。MS-ESI(+) m/z：452.6 (M+H); MS-ESI(-) m/z：450.5 (M-H)。 步驟 2 ： (3R,4S)-N-(1- 氯異喹啉 -5- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-83)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物146.1 (57 mg，0.13 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (1.4 mL)為起始物製備化合物I-83。獲得呈微黃固體狀之標題化合物I-83 (46 mg，0.11 mmol)。產率：85%。(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.31-3.44 (m, 2H), 3.67-3.85 (m, 4H), 7.33-7.46 (m, 7H), 7.76 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 7.5 Hz), 8.10 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 9.65 (brs, 1H), 10.02 (brs, 1H), 10.44 (s, 1H)。HPLC純度：≥ 95%。MS-ESI(+) m/z：352.6 (M+H)。實例 147 ： (3R,4S)-N-(2- 甲基 -1- 側氧基 -1,2- 二氫異喹啉 -5- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-84)
Figure 02_image985
步驟 1 ： (3R,4S)-N-(2- 甲基 -1- 側氧基 -1,2- 二氫異喹啉 -5- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸三級丁酯 (147.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物18.3 (200 mg，0.69 mmol)、HATU (341 mg，0.9 mmol)、DIPEA (0.36 mL，2.07 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.69 mL，2.07 mmol)及中間物43.3 (143 mg，0.82 mmol)於THF (5 mL + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物147.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100% PET至70:30 v/v PET/EtOAc之PET/EtOAc)純化之後，獲得呈微褐固體狀之中間物147.1 (30 mg，0.067 mmol)。產率10%。MS-ESI(+) m/z：448.5 (M+H)。 步驟 2 ： (3R,4S)-N-(2- 甲基 -1- 側氧基 -1,2- 二氫異喹啉 -5- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-84)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物147.1 (20 mg，0.044 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (0.5 mL)為起始物製備化合物I-84。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-84 (15 mg，0.039 mmol)。產率：88%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.29-3.33 (m, 1H), 3.37-3.42 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.35-3.66 (m, 2H), 3.68-3.80 (m, 2H), 6.06 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 5H), 7.67 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 9.58-9.94 (m, 2H), 10.04 (s, 1H)。HPLC純度：≥ 95%。MS-ESI(+) m/z：348.6 (M+H)。實例 148 ： (±)- 反式 N -(3- 苄基苯基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-85)
Figure 02_image987
步驟 1 ： (±)- 反式 三級丁基 -N-(3- 苄基苯基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸酯 (148.2)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物6.5 (200 mg，0.68 mmol)、HATU (339 mg，0.9 mmol)、DIPEA (0.35 mL，2.04 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.68 mL，2.04 mmol)及中間物148.1 (150 mg，0.82 mmol)於THF (5 mL + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物148.2。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100% PET至80:20 v/v PET/EtOAc之PET/EtOAc)純化之後，獲得呈微黃油狀之中間物148.2 (110 mg，0.24 mmol)。產率35%。MS-ESI(+) m/z：457.6 (M+H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 N -(3- 苄基苯基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-85)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物148.2 (103 mg，0.22 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (2.5 mL)為起始物製備化合物I-85。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-85 (70 mg，0.18 mmol)。產率：81%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.24 (m, 2H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.68 (m, 3H), 3.86 (s, 2H), 6.91 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.15-7.19 (m, 3H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 6H), 9.46 (brs, 1H), 9.86 (brs, 1H), 10.21 (s, 1H)。HPLC純度：≥ 95%。MS-ESI(+) m/z：357.7 (M+H)。實例 149 ： (±)- 反式 N -[3-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基氧基 ) 苯基 ]-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-86)
Figure 02_image989
步驟 1 ： (±)- 反式 三級丁基 -4- 苯基 -N-[3-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基氧基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸酯 (122.2)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物6.5 (200 mg，0.68 mmol)、HATU (339 mg，0.9 mmol)、DIPEA (0.35 mL，2.04 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.68 mL，2.04 mmol)及中間物47.4 (170 mg，0.88 mmol)於THF (5 mL + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物149.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100% PET至50:50 v/v PET/EtOAc之PET/EtOAc)純化之後，獲得呈微黃油狀之中間物149.1 (220 mg，0.47 mmol)。產率66%。MS-ESI(+) m/z：467.6 (M+H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 N -[3-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基氧基 ) 苯基 ]-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-86)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物149.1 (140 mg，0.3 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (3.75 mL)為起始物製備化合物I-86。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-86 (80 mg，0.19 mmol)。產率：66%。NMR %。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.50-1.62 (m, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.36-3.46 (m, 3H), 3.69-3.73 (m, 3H), 3.79-3.82 (m, 2H), 4.42-4.46 m, 1H), 6.65 (dd,J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (t,J = 8.1 Hz, 1H),  7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.32-7.38 m, 4H), 9.48 (brs, 1H), 9.87 (brs, 1H), 10.30 (s, 1H)。HPLC純度：≥ 95%。MS-ESI(+) m/z：367.7 (M+H)。實例 150 ： (±)- 反式 N-(4- 環己基苯基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺 鹽酸鹽 ( 化合物 I-87)
Figure 02_image991
步驟 1 ： N -(4- 環己基苯基 )-4- 甲基吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸 (±)- 反式 三級丁 酯 (150.2)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物6.5 (200 mg，0.68 mmol)、HATU (339 mg，0.9 mmol)、DIPEA (0.35 mL，2.04 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.68 mL，2.04 mmol)及中間物150.1 (143 mg，0.81 mmol)於THF (5 mL + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物150.2。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100% PET至70:30 v/v PET/EtOAc之PET/EtOAc)純化之後，獲得呈白色固體狀之中間物150.2 (200 mg，0.45 mmol)。產率66%。MS-ESI(+) m/z：449.5 (M+H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 N-(4- 環己基苯基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺 鹽酸鹽 ( 化合物 I-87)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物150.2 (125 mg，0.28 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (3.4 mL)為起始物製備化合物I-87。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-87 (65 mg，0.17 mmol)。產率：60%。產率：60%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.14-1.21 (m, 1H), 1.26-1.36 (m, 4H), 1.64-1.74 (m, 5H), 2.39 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.36-3.43 (m, 2H), 3.68-3.72 (m, 3H), 7.08 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.27-7.38 (m, 4H), 7.42 (d, ,J = 8.5 Hz, 2H), 9.67 (brs, 1H), 9.98 (brs, 1H), 10.23 (s, 1H)。HPLC純度：≥ 95%。MS-ESI(+) m/z：349.7 (M+H)。實例 151 ： (3R,4R)-N-( 異喹啉 -5- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺 二鹽酸鹽 ( 化合物 I-88)
Figure 02_image993
步驟 1 ： (3R)-3-( 喹啉 -8- 基胺甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (151.2)
將HOBt (489 mg，3.62 mmol)添加至中間物151.1 (650 mg，3.01 mmol)及中間物81.1 (522 mg，3.62 mmol)於無水DCM (15 mL)中之溶液中，且繼續在r.t.下攪拌5 min。隨後，將EDC (694 mg，3.62 mmol)添加至混合物中且再繼續在r.t.下攪拌72 h。將粗製物傾倒至水中，用DCM (50 mL)稀釋且用水(50 mL)、1 M HCl溶液(30 mL)、NaHCO3 (ss) (50 mL)及鹽水(60 mL)洗滌。藉由急驟層析(100% PET至60:40 v/v PET/EtOAc之PET/EtOAc)純化，獲得呈微黃油狀之中間物151.2 (970 mg，2.85 mmol)。產率95%。MS-ESI(+) m/z：342.2 (M+H)。 步驟 2 ： (3R,4R)-4- 苯基 -N-( 喹啉 -8- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸三級丁酯 (151.3)
在乾燥小瓶中燃燒K2 CO3 (40 mg，0.29 mmol)，隨後在氬氣下用Pd(OAc)2 (3.2 mg，0.014 mmol)、PivOH (30 mg，0.29 mmol)及中間物151.2 (100 mg，0.29 mmol)裝填小瓶。將反應容器密封且用氬氣吹掃(3次)。添加碘苯(0.16 mL，0.87 mmol)且在氬氣下對混合物進行音波處理5 min。將反應管置放於預熱浴中且在120℃下攪拌48 h。使反應物冷卻至r.t.，隨後用EtOAc (10 mL)稀釋且經由短矽藻土墊過濾。藉由急驟層析(100% DCM至10:90 v/v DCM/MeCN之DCM/MeCN)純化，獲得呈無色油狀之中間物151.3 (55 mg，0.13 mmol)。產率45%。MS-ESI(+) m/z：416.3 (M+H)。 步驟 3 ： (3R,4R)-1- 吡咯啶甲酸 , 3-[[[(1,1- 二甲基乙氧基 ) 羰基 ]-8- 喹啉基胺基 ] 羰基 ]-4-(4- 苯基 )-,1,1- 二甲基乙酯 (151.4)
用中間物151.3 (525 mg，1.65 mmol)、Boc2O (1.89 mL，8.3 mmol)及DMAP (427 mg，3.3 mmol)於MeCN (3.3 mL)中之溶液裝填經火焰乾燥之反應管。將反應物在50℃下加熱2 h。隨後，使反應物冷卻至r.t.，輕輕地打開且用NH4+ Cl- 淬滅。用DCM (10 mL)及水(15 mL)稀釋混合物。
將粗製物用水稀釋且用DCM (3 × 30 mL)萃取。將有機相收集在一起，用鹽水洗滌，且經無水Na2 SO4 乾燥。進行純化(100% PET至80:20 v/v PET/丙酮之PET/丙酮)，獲得呈白色固體狀之中間物151.4 (638 mg，1.23 mmol)。產率75%。MS-ESI(+) m/z：518.5 (M+H)。 步驟 4 ： (3R,4R)-1-( 三級丁氧基 羰基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲酸 (151.5)
在氬氣下在0℃下將30% H2 O2 水溶液(0.32 mL，3.19 mmol)於THF (3.3 mL)中之溶液添加至LiOH (51 mg，2.12 mmol)於水(3.3 mL)中之溶液中。在氬氣下將此混合物逐滴添加至中間物151.4 (550 mg，1.06 mmol)於THF (4.4 mL)中之溶液中。將小瓶密封且繼續在r.t.下攪拌2h。藉由添加Na2 S2 O3 (ss)淬滅反應物且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取水。藉由添加1 M HCl溶液使pH達到pH = 2且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取水相。將有機相收集在一起，用鹽水洗滌，且經無水Na2 SO4 乾燥，獲得呈白色固體狀之中間物151.5 (236 mg，0.81 mmol)。產率76%。MS-ESI(-) m/z：290.1 (M-H)。 步驟 5 ： (3R,4R)-N-( 異喹啉 -5- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸三級丁酯 (151.6)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物151.5 (215 mg，0.73 mmol)、HATU (365 mg，0.96 mmol)、DIPEA (0.39 mL，2.21 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.74 mL，2.21 mmol)及中間物27.1 (159.4 mg，1.10 mmol)於THF (5 mL + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物151.6。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100% DCM至96.5:3.5 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後，獲得呈無色油狀之中間物151.6 (100 mg，0.24 mmol)。產率33%。MS-ESI(+) m/z：418.3 (M+H); MS-ESI(-) m/z：416.3 (M-H)。 步驟 5 ： (3R,4R)-N-( 異喹啉 -5- 基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺 二鹽酸鹽 ( 化合物 I-88)
遵循實例96之步驟3中所描述之程序，以中間物151.6 (40 mg，0.095 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (1.36 mL)為起始物製備化合物I-88。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-88 (20 mg，0.05 mmol)。產率：54%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.57-3.68 (m, 4H), 4.03-4.09 (m, 2H), 7.22 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (t,J = 7.4 Hz, 2H),  7.39 (d,J = 7.2 Hz, 3H), ), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.84 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 8.24 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.51 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 9.66 (brs, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.07 (brs, 1H), 10.76 (s, 1H)。HPLC純度：≥ 95%。MS-ESI(+) m/z：318.3 (M+H)。實例 152 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-[3-( 苯基胺基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-89)
Figure 02_image995
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苯基 -3-({3-[( 三級丁氧基羰基 )( 苯基 ) 胺基 ] 苯基 } 胺甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (152.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物6.5 (137 mg，0.47 mmol)、HATU (232.3 mg，0.61 mmol)、DIPEA (0.25 mL，1.41 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.47 mL，1.41 mmol)及中間物46.2 (160 mg，0.56 mmol)於THF (5 mL + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物152.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100% PET至70:30 v/v PET/EtOAc之PET/EtOAc)純化之後，獲得呈白色固體狀之中間物152.1 (50 mg，0.089 mmol)。產率19%。MS-ESI(+) m/z：458.3 (M+H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-[3-( 苯基胺基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-89)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物152.1 (46 mg，0.08 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (0.9 mL)為起始物製備化合物I-89。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-89 (20 mg，0.05 mmol)。產率：63%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.23-3.43 (m, 3H), 3.68-3.71 (m, 3H), 6.72 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 6.82 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 7.10 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t,J = 7.9 Hz, 2H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.33-7.41 (m, 5H), 9.5 (brs, 1H), 9.91 (brs, 1H), 10.17 (s, 1H)。HPLC純度：≥ 95%。MS-ESI(+) m/z：358.4 (M+H)。實例 153 ： (±)- 反式 N-[3-(4- 氰基苯氧基 ) 苯基 ]-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-90)
Figure 02_image997
步驟 1 ： N -[3-(4- 氰基苯氧基 ) 苯基 ]-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸 (±)- 反式 三級丁 酯 (153.1)
根據實例94之步驟1中所描述之程序由含中間物6.5 (250 mg，0.86 mmol)、EDC (247.3 mg，1.3 mmol)、HOBt (176 mg，1.3 mmol)、中間物50.2 (214.4 mg，1.02 mmol)及DIPEA (230 µL，1.3 mmol)之DCM (15 mL)製備中間物153.1。在處理及層析純化(PET/EtOAc，100% PET至70:30 v/v PET/EtOAc)之後獲得中間物153.1 (120 mg，0.24 mmol)。產率：29%。MS-ESI(+) m/z：484.3 (M+H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-[3-( 苯基胺基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-90)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物153.1 (118 mg，0.24 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (3 mL)為起始物製備化合物I-90。獲得呈微黃固體狀之標題化合物I-90 (65 mg，0.15mmol)。產率：64%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.20-3.35 (m, 1H), 3.42-3.49 (m, 2H), 3.71-3.78 (m, 3H), 6.86 (dt,J = 6.5 Hz,J = 2.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 6H), 7.46 (m, 1H), 7.85-7.88 (m, 2H), 9.48 (brs, 1H), 9.89 (brs, 1H), 10.59 (s, 1H)。HPLC純度：≥ 95%。MS-ESI(+) m/z：384.4 (M+H)。實例 154 ： (±)- 反式 N-[ 反式 3-(4- 氟苯氧基 ) 環丁基 ]-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-91)
Figure 02_image999
步驟 1 ： (±)- 三級丁基 -N-[ 反式 3-(4- 氟苯氧基 ) 環丁基 ]-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸酯 (154.1)
根據實例94之步驟1中所描述之程序由含中間物6.5 (134 mg，0.46 mmol)、EDC (132 mg，0.69 mmol)、HOBt (93 mg，0.69 mmol)、DIPEA (240 µL，1.38 mmol)及中間物60.4 (120 mg，0.55 mmol)之DCM (10 mL)製備中間物154.1。在處理及層析純化(PET/EtOAc，100% PET至70:30 v/v PET/EtOAc)之後獲得呈無色油狀之中間物154.1 (180 mg，0.4 mmol)。產率：86%。MS-ESI(+) m/z：455.4 (M+H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 N-[ 反式 3-(4- 氟苯氧基 ) 環丁基 ]-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-91)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物154.1 (170 mg，0.37 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (3.5 mL)為起始物製備化合物I-91。獲得呈微黃固體狀之標題化合物I-91 (100 mg，0.26 mmol)。產率：69%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.12-2.14 (m, 1H), 2.22-2.33 (m, 3H), 3.08 (m, 1H), 3.25 (t,J = 10.4 Hz, 2H), 3.25-3.69 (m, 3H), 4.15-4.23 (m, 1H), 4.61-4.67 (m, 1H), 6.76 (dd,J = 6.5 Hz, J = 4.2 Hz, 2H), 7.10 (dd,J = 12.1 Hz, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 4H), 8.64 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 9.50 (brs, 1H), 9.88 (brs, 1H)。HPLC純度：≥ 95%。MS-ESI(+) m/z：355.4 (M+H)。實例 155 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-{3-[4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 苯基 } 吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-92)
Figure 02_image1001
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-{3-[4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 苯基 } 吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸三級丁酯 (155.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以於THF (1.5 mL + 1.5 mL)中之中間物6.5 (81 mg，0.28 mmol)、HATU (127 mg，0.33 mmol)、DIPEA (0.15 mL，0.84 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.28 mL，0.84 mmol)及中間物58.1 (212 mg，0.84 mmol)為起始物製備中間物155.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後，獲得呈微黃固體狀之中間物155.1 (52 mg，0.10 mmol)。產率：36%。MS-ESI(+) m/z：527.8 (M+H); MS-ESI(-) m/z：525.7 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-{3-[4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 苯基 } 吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-92)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物155.1 (52 mg，0.10 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (1.1 mL)為起始物製備化合物I-92。獲得呈微黃固體狀之標題化合物I-92 (47 mg，0.10 mmol)。產率：定量。(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.22-3.43 (m, 4H), 3.67-3.73 (m, 2H), 6.82 (dd, J1 = 5.7 Hz, J2 = 3.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 7H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 9.42 (brs, 1H), 9.83 (brs, 1H), 10.50 (s, 1H)。HPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：427.4 (M+H)。實例 156 ： (±)- 反式 N-[3-(4- 氟苯氧基 ) 苯基 ]-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-93)
Figure 02_image1003
步驟 1 ： (±)- 反式 N-[3-(4- 氟苯氧基 ) 苯基 ]-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸三級丁酯 (156.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以於THF (1.5 mL + 1.5 mL)中之中間物6.5 (81 mg，0.28 mmol)、HATU (127 mg，0.33 mmol)、DIPEA (0.15 mL，0.84 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.28 mL，0.84 mmol)及中間物49.2 (170 mg，0.84 mmol)為起始物製備中間物156.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後，獲得呈微黃固體狀之中間物156.1 (39 mg，0.08 mmol)。產率29%。MS-ESI(+) m/z：477.8 (M+H); MS-ESI(-) m/z：475.6 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 N-[3-(4- 氟苯氧基 ) 苯基 ]-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-93)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物156.1 (39 mg，0.08 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (0.9 mL)為起始物製備化合物I-93。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-93 (33 mg，0.08 mmol)。產率：定量。(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.11-3.36 (m, 4H), 3.61-3.66 (m, 2H), 6.61-6.64 (m, 1H), 6.98-7.02 (m, 2H), 7.14-7.24 (m, 6H), 7.27-7.32 (4H), 9.36 (brs, 1H), 9.75 (brs, 1H), 10.32 (s, 1H)。
HPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：377.4 (M+H)。實例 157 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-[3-( 苯基羰基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-94)
Figure 02_image1005
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-[3-( 苯基羰基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 -1- 甲酸三級丁酯 (157.2)
根據實例94之步驟1中所描述之程序由含中間物6.5 (200 mg，0.69 mmol)、中間物157.1 (135 mg，0.69 mmol)、EDC (107 mg，0.69 mmol)、HOBt (93 mg，0.69 mmol)及DIPEA (0.18 mL，1.0 mmol)之DCM (5 mL)製備中間物157.2。繼續攪拌3天。在處理及層析純化(PET/EtOAc，100% PET至1:1 v/v PET/EtOAc)之後獲得呈黃色油狀之中間物157.2 (38 mg，0.08 mmol)。產率：12%。MS-ESI(-) m/z：469.5 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-[3-( 苯基羰基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-94)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物157.2 (38 mg，0.08 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (0.9 mL)為起始物製備化合物I-94。獲得呈微褐固體狀之標題化合物I-94 (30 mg，0.07 mmol)。產率：88%。(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.28-3.44 (m, 4H), 3.70-3.77 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 5H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 3H), 7.85 (ddd, J1 = 12.8 Hz, J2 = 6.8 Hz, J3 = 1.2 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 9.39 (brs, 1H), 9.73 (brs, 1H), 10.54 (s, 1H)。HPLC純度：≥90%。MS-ESI(+) m/z：371.4 (M+H)。實例 158 ： (3S,4R)-N-( 異喹啉 -5- 基甲基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-95)
Figure 02_image1007
步驟 1 ： (3S,4R)-N-( 異喹啉 -5- 基甲基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸三級丁酯 (158.1)
根據實例94之步驟1中所描述之程序由含中間物17.6 (200 mg，0.68 mmol)、EDC (197 mg，1.03 mmol)、HOBt (139.2 mg，1.03 mmol)、DIPEA (0.36 µL，2.04 mmol)及中間物56.4 (129 mg，0.82 mmol)之DCM (15 mL)製備中間物158.1。在處理及層析純化(DCM/MeOH，100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH)之後獲得呈無色油狀之中間物158.1 (150 mg，0.34 mmol)。產率：51%。MS-ESI(+) m/z：432.2 (M+H)。 步驟 2 ： (3S,4R)-N-( 異喹啉 -5- 基甲基 )-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-95)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物158.1 (100 mg，0.23 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (2.6 mL)為起始物製備化合物I-95。獲得呈微黃固體狀之標題化合物I-95 (80 mg，0.19 mmol)。產率：86%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.16-3.29 (m, 3H), 3.53-3.65 (m, 3H), 4.61 (dd,J = 15.6 Hz,J = 5.1 Hz, 1H), 4.86 (dd,J = 15.7 Hz,J = 6.4 Hz, 1H), 7.23-7.32 (m, 5H), 7.59 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 8.2 Hz,J = 7.2 Hz, 1H), 8.36 (dd,J = 11.0, 7.5 Hz, 2H), 8.64 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 9.00 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 9.72 (brs, 1H), 9.83 (s, 1H), 10.01 (brs, 1H)。HPLC純度：≥ 95%。MS-ESI(+) m/z：332.3 (M+H)。實例 159 ： (3R,4S)-N-(1- 甲基異喹啉 -5- 基 )-4-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-96)
Figure 02_image1009
步驟 1 ： (3R,4S)-N-(1- 甲基異喹啉 -5- 基 )-4-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸三級丁酯 (159.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物25.5 (246 mg，0.68 mmol)、HATU (336.1 mg，0.88 mmol)、DIPEA (0.36 mL，2.04 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.68 mL，2.04 mmol)及中間物41.3 (130 mg，0.82 mmol)於THF (5 mL + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物159.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(DCM/MeOH，100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH)純化之後，獲得呈無色油狀之中間物159.1 (70 mg，0.14 mmol)。產率21%。MS-ESI(+) m/z：500.2 (M+H)。 步驟 2 ： (3R,4S)-N-(1- 甲基異喹啉 -5- 基 )-4-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-96)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物159.1 (70 mg，0.14 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (1.7 mL)為起始物製備化合物I-96。獲得呈微黃固體狀之標題化合物I-96 (40 mg，0.084 mmol)。產率：60%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.0+9 (s, 3H), 3.30-3.41 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 5H), 7.65 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 8.09 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 8.31 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 9.77 (brs, 1H), 10.11 (brs, 1H), 10.8 (s, 1H)。HPLC純度：≥ 95%。MS-ESI(+) m/z：400.3 (M+H)。實例 160 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-[3-(3- 甲基苯氧基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-97)
Figure 02_image1011
步驟 1 ： (±)- 反式 三級丁基 -4- 苯基 -N-[3-(3- 甲基苯氧基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸酯 (160.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物6.5 (200 mg，0.69 mmol)、HATU (339 mg，0.89 mmol)、DIPEA (0.36 mL，2.1 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.69 mL，2.1 mmol)及中間物51.4 (179 mg，0.9 mmol)於THF (5 mL + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物160.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(PET/EtOAc，100% PET至80:20 v/v PET/EtOAc)純化之後，獲得呈無色油狀之中間物160.1 (60 mg，0.13 mmol)。產率18%。MS-ESI(+) m/z：473.1 (M+H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-[3-(3- 甲基苯氧基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-97)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物160.1 (40 mg，0.084 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (1 mL)為起始物製備化合物I-97。獲得呈微黃固體狀之標題化合物I-97 (20 mg，0.048 mmol)。產率：58%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.29 (s, 3H), 3.27-3.42 (m, 4H), 3.70-3.73 (m, 3H), 6.68-6.71 (m, 1H), 6.77-6.80 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 4H), 9.43 (brs, 1H), 9.82 (brs, 1H), 10.38 (s, 1H)。
HPLC純度：≥ 95%。MS-ESI(+) m/z：373.3 (M+H)。實例 161 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-[3-( 吡啶 -4- 基氧基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-98)
Figure 02_image1013
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-[3-( 吡啶 -4- 基氧基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸三級丁酯 (134.2)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以於THF (2.5 mL + 2.5 mL)中之中間物6.5 (150 mg，0.51 mmol)、HATU (235 mg，0.62 mmol)、DIPEA (0.27 mL，1.54 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.52 mL，1.54 mmol)及中間物52.3 (144 mg，0.77 mmol)為起始物製備中間物161.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100% DCM至9:1 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後，獲得中間物161.1 (14 mg，0.03 mmol)。產率：5%。MS-ESI(+) m/z：460.8 (M+H); MS-ESI(-) m/z：458.8 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-[3-( 吡啶 -4- 基氧基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-98)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物161.1 (14 mg，0.030 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (0.3 mL)為起始物製備化合物I-98。獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物I-98 (12 mg，0.028 mmol)。產率：93%。(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.31-3.43 (m, 2H), 3.54 (dd, J1 = 17.9 Hz, J2 = 9.1 Hz, 1H), 3.76-3.82 (m, 3H), 7.10 (brs, 2H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.37-7.44 (m, 5H), 7.57 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.55 (brs, 2H), 9.53 (brs, 1H), 9.88 (brs, 1H), 10.85 (s, 1H)。HPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：360.3 (M+H)。實例 162 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-[3-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-99)
Figure 02_image1015
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-[3-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸三級丁酯 (162.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以於THF (1.5 mL + 1.5 mL)中之中間物6.5 (96 mg，0.33 mmol)、HATU (149 mg，0.39 mmol)、DIPEA (0.17 mL，0.98 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.22 mL，0.66 mmol)及中間物53.3 (61 mg，0.33 mmol)為起始物製備中間物162.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100% DCM至9:1 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後，獲得中間物162.1 (52 mg，0.11 mmol)。產率：33%。MS-ESI(+) m/z：460.6 (M+H); MS-ESI(-) m/z：458.8 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-[3-( 吡啶 -2- 基氧基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-99 )
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物162.1 (52 mg，0.11 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (1.2 mL)為起始物製備化合物I-99。獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物I-99 (46 mg，0.11 mmol)。產率：定量。(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.25-3.47 (m, 4H), 3.69-3.77 (m, 2H), 6.30 (td, J1 = 6.7 Hz, J2 = 1.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J1 = 7.9 Hz, J2 = 2.0 Hz, J3 = 0.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.31 (m, 1H), 7.33 - 7.45 (m, 5H), 7.47 - 7.53 (m, 1H), 7.53 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.60 (m, 1H), 7.68 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 9.42 (brs, 1H), 9.78 (brs, 1H), 10.60 (s, 1H)。HPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：360.3 (M+H)。實例 163 ： (±)- 反式 異喹啉 -5- 基 [(3S,4R)-4- 苯基吡咯啶 -3- 基 ] 甲酮 二鹽酸鹽 ( 化合物 I-100)
Figure 02_image1017
步驟 1 ： 1-( 異喹啉 -5- 基 ) 乙醇 (163.2)
在N2 氛圍下將3.0 M MeMgI於Et2 O中之溶液(5.3 mL，15.91 mmol)用Et2 O (5 mL)稀釋且冷卻至-10℃。隨後，逐滴添加163.1 (1.0 g，6.36 mmol)於THF (20 mL)中之溶液，且將所得混合物在磁力攪拌下在r.t.下反應1 h。將混合物傾倒至H2 O (30 mL)中且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併有機層用H2 O (20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且蒸發至乾。藉由急驟層析(PET/EtOAc，93:7 v/v至7:3 v/v)純化，得到呈褐色油狀之所需中間物163.2 (865 mg，4.99 mmol)。產率：79%。MS-ESI(+) m/z：174.3 (M+H)。 步驟 2 ： 1-( 異喹啉 -5- 基 ) 乙酮 (163.3)
將戴斯－馬丁試劑(2.74 g，6.45 mmol)添加至163.2 (860 mg，4.96 mmol)於DCM (15 mL)中之經攪拌溶液中，且將所得溶液在磁力攪拌下在r.t.下反應18 h。將因此獲得之微白懸浮液傾倒至DCM (50 mL)中，隨後用H2 O (2 × 30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。使合併有機層經無水Na2 SO4 乾燥，且蒸發至乾。藉由急驟層析(DCM/MeOH，100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH)純化，得到所需中間物163.3 (835 mg，4.88 mmol)。產率：98%。MS-ESI(+) m/z：172.3 (M+H)。 步驟 3 ： (2E)-1-( 異喹啉 -5- 基 )-3- 苯基丙 -2- 烯 -1- 酮 (163.4)
將中間物163.3 (830 mg，4.85 mmol)溶解於MeOH (25 mL)中，隨後依序添加NaOH (582 mg，14.54 mmol)及苯甲醛(0.54 mL，5.33 mmol)。將所得混合物在磁力攪拌下反應18 h。隨後，在真空下移除揮發物，且將殘餘物傾倒至0.5 M HCl水溶液(15 mL)中，隨後用EtOAc (2 × 15 mL)萃取。用2.0 M NaOH水溶液鹼化水相且用DCM (3 × 15 mL)萃取。將合併有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且蒸發至乾。藉由急驟層析(DCM/MeOH，100% DCM至96:4 v/v DCM/MeOH)純化，得到所需中間物163.4 (75 mg，0.29 mmol)。產率：6%。MS-ESI(+) m/z：260.5 (M+H)。 步驟 4 ： [(±)- 反式 1- 苄基 -4- 苯基吡咯啶 -3- 基 ]( 異喹啉 -5- 基 ) 甲酮 (163.5)
根據實例1之步驟1中所描述之程序由含中間物163.4 (75 mg，0.29 mmol)、中間物1.2 (0.11 mL，0.43 mmol)及TFA (0.011 mL，0.14 mmol)之DCM (10 mL)合成中間物163.5。繼續攪拌24 h。在處理之後，粗反應混合物按原樣用於下一步驟。MS-ESI(+) m/z：393.8 (M+H)。 步驟 5 ： (±)- 反式 3-( 異喹啉 -5- 基羰基 )-4- 苯基吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯 (163.6)
根據實例1之步驟2中所描述之程序，以含中間物163.5 (來自步驟4之粗製物，0.26 mmol)、DIPEA (0.06 mL，0.32 mmol)及1-氯乙基氯甲酸酯(0.08 mL，0.72 mmol)之DCM (10 mL)為起始物合成中間物163.6。在回流MeOH (10 mL)中處理所獲得之粗製物。在移除揮發物之後，使去苄化中間物與含Boc2 O (126 mg，0.58 mmol)及DIPEA (0.15 mL，0.87 mmol)之DCM (10 mL)反應。繼續攪拌16 h。在藉由急驟層析(DCM/MeOH，100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH)純化之後，獲得所需中間物163.6 (10 mg，0.025 mmol)。產率：9%，經三個步驟。MS-ESI(+) m/z：403.8 (M+H)。 步驟 6 ：異喹啉 -5- 基 [(3S,4R)-4- 苯基吡咯啶 -3- 基 ] 甲酮 二鹽酸鹽 ( 化合物 I-100)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物163.6 (10 mg，0.025 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (0.3 mL)為起始物製備化合物I-100。獲得呈微黃固體狀之標題化合物I-100 (8 mg，0.21 mmol)。產率：85%。(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.33-3.44 (m, 1H), 3.67-3.90 (m, 5H), 7.1-7.21 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 7.76 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 9.62-9.70 (m, 2H), 9.80 (brs, 1H)。HPLC純度：≥90%。MS-ESI(+) m/z：303.2 (M+H)。實例 164 ： (±)- 反式 N-[ 反式 3-( 吡啶 -3- 基氧基 ) 環丁基 ]-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-101)
Figure 02_image1019
步驟 1 ：三級丁基 -(±)- 反式 4- 苯基 -N-[ 反式 3-( 吡啶 -3- 基氧基 ) 環丁基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸酯 (164.1)
根據實例94中所描述之程序由含中間物6.5 (150 mg，0.51 mmol)、EDC (148 mg，0.77 mmol)、HOBt (104 mg，0.77 mmol)、DIPEA (0.36 µL，2.04 mmol)及中間物62.3 (133 mg，0.56 mmol)之DCM (10 mL)製備中間物164.1。在處理及基於NH之二氧化矽層析純化(PET/EtOAc，100% PET至10:90 v/v PET/EtOAc)之後獲得呈無色油狀之中間物164.1 (200 mg，0.46 mmol)。產率：89%。MS-ESI(+) m/z：438.1 (M+H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 N-[ 反式 3-( 吡啶 -3- 基氧基 ) 環丁基 ]-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-101)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物164.1 (200 mg，0.46 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (5.7 mL)為起始物製備化合物I-101。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-101 (100 mg，0.24 mmol)。產率：53%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.21-2.25 (m, 1H), 2.31-2.39 (m, 2H), 2.43-2.48 (m, 1H), 3.10-3.17 (m, 1H), 3.21-3.25 (m, 2H), 3.56-3.67 (m, 3H), 4.22-4.29  (m, 1H), 4.95-4.96 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 4H), 7.86-7.93 (m, 2H), 8.47 (d,J = 3.2 Hz, 2H), 8.79 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 9.70 (brs, 1H), 10.07 (brs, 1H)。HPLC純度：≥ 95%。MS-ESI(+) m/z：338.2 (M+H)。實例 165 ： (±)- 反式 N-{ 反式 3-[(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ] 環丁基 }-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-102)
Figure 02_image1021
步驟 1 ：三級丁基 -(±)- 反式 4- 苯基 -N-{ 反式 3-[(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ] 環丁基 } 吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸酯 (165.1)
根據實例94之步驟1中所描述之程序由含中間物6.5 (150 mg，0.51 mmol)、EDC (148 mg，0.77 mmol)、HOBt (104 mg，0.77 mmol)、DIPEA (0.36 µL，2.04 mmol)及中間物63.3 (140 mg，0.56 mmol)之DCM (10 mL)製備中間物165.1。在處理及層析純化(DCM/MeOH，100% DCM至96:4 v/v DCM/MeOH)之後獲得呈白色固體狀之中間物165.1 (200 mg，0.44 mmol)。產率：87%。MS-ESI(+) m/z：452.1 (M+H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 N-[ 反式 3-( 吡啶 -3- 基氧基 ) 環丁基 ]-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-101)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物165.1 (200 mg，0.46 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (3.4 mL)為起始物製備化合物I-102。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-102 (100 mg，0.23 mmol)。產率：51%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.20-2.26 (m, 1H), 2.29-2.37 (m, 2H), 2.40-2.46 m, 1H), 2.65 (m, 3H), 3.10-3.19 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.56-3.69 (m, 3H), 4.22-4.30 (m, 1H), 4.92-4.97 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 4H), 7.80 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.96 (dd,J = 8.9 Hz,J = 2.8 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 8.79 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 9.69 (brs, 1H), 10.07 (brs, 1H)。
HPLC純度：≥ 95%。MS-ESI(+) m/z：352.2 (M+H)。實例 166 ： 3S,4R)-4- 苯基 -N-{4-[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 苯基 } 吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-103)
Figure 02_image1023
步驟 1 ： (3S,4R)-4- 苯基 -N-{4-[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 苯基 }4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸三級丁酯 (166.2)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物17.6 (200 mg，0.69 mmol)、HATU (339 mg，0.89 mmol)、DIPEA (0.36 mL，2.1 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.69 mL，2.1 mmol)及中間物166.1 (198 mg，0.82 mmol)於THF (5 mL + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物166.2。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(PET/EtOAc，100% PET至60:40 v/v PET/EtOAc)純化之後，獲得呈無色油狀之中間物166.2 (60 mg，0.12 mmol)。產率17%。MS-ESI(+) m/z：512.1 (M+H)。 步驟 2 ： (3S,4R)-4- 苯基 -N-{4-[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 苯基 } 吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-103)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物166.2 (50 mg，0.097 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (1.22 mL)為起始物製備化合物I-103。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-103 (35 mg，0.05 mmol)。產率：產率：53%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.30-3.49 (m, 4H), 3.73-3.77 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 4H), 7.73 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.78 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.94 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 8.31 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.48 (brs, 1H), 9.84 (brs, 1H), 10.56 (s, 1H)。
HPLC純度：＞95%。MS-ESI(+) m/z：412.2 (M+H)。實例 167 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-(3-{[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-104)
Figure 02_image1025
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-(3-{[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸三級丁酯 (167.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以於THF (1.8 mL + 1.8 mL)中之中間物6.5 (118 mg，0.41 mmol)、HATU (185 mg，0.49 mmol)、DIPEA (0.21 mL，1.22 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.16 mL，0.49 mmol)及中間物58.2 (124 mg，0.49 mmol)為起始物製備中間物167.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100% DCM至9:1 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後，獲得呈微黃固體狀之中間物167.1 (186 mg，0.35 mmol)。產率：86%。MS-ESI(-) m/z：526.1 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-(3-{[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-104)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物167.1 (186 mg，0.35 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (3.9 mL)為起始物製備化合物I-104。獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物I-104 (149 mg，0.30 mmol)。產率：85%。(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.19-3.26 (m, 2H), 3.34-3.40 (m, 1H), 3.63-3.69 (m, 3H), 6.81-6.84 (m, 1H), 7.22-7.36 (m, 7H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J1 = 8.7 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.44 (brs, 1H), 9.84 (brs, 1H), 10.54 (s, 1H)。HPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：428.1 (M+H)。實例 168 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-{3-[(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ] 苯基 } 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-105)
Figure 02_image1027
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-{3-[(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ] 苯基 } 吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸三級丁酯 (168.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以於THF (2.0 mL + 2.0 mL)中之中間物6.5 (139 mg，0.48 mmol)、HATU (218 mg，0.57 mmol)、DIPEA (0.25 mL，1.44 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.38 mL，1.15 mmol)及中間物57.2 (115 mg，0.57 mmol)為起始物製備中間物168.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100% DCM至9:1 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後，獲得中間物168.1 (35 mg，0.07 mmol)。產率：15%。MS-ESI(+) m/z：474.3 (M+H); MS-ESI(-) m/z：472.2 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-{3-[(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ] 苯基 } 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-105)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物168.1 (35 mg，0.07 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (0.8 mL)為起始物製備化合物I-104。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-105 (31 mg，0.0.07 mmol)。產率：定量。(400 MHz, DMSO-d6 ) δ d 2.55 (s, 3H), 3.15-3.20 (m, 2H), 3.35-3.39 (m, 1H), 3.58-3.63 (m, 3H), 6.71-6.74 (m, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.22-7.29 (m, 7H), 7.64 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.58 (brs, 1H), 9.94 (brs, 1H), 10.61 (s, 1H)。HPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：374.1 (M+H)。實例 169 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-[3-( 吡啶 -3- 基胺基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-106)
Figure 02_image1029
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-[3-( 吡啶 -3- 基胺基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸三級丁酯 (169.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，由含中間物6.5 (236 mg，0.81 mmol)、中間物54.3 (150 mg，0.81 mmol)、EDC (233 mg，1.21 mmol)、HOBt (164 mg，1.21 mmol)及DIPEA (0.56 mL，3.24 mmol)之DCM (10 mL)製備中間物169.1。繼續攪拌48 h。在處理及層析純化(DCM/MeOH，100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH)之後獲得中間物169.1 (108 mg，0.24 mmol)。產率：29%。MS-ESI(+) m/z：459.4 (M+H); MS-ESI(-) m/z：457.4 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-[3-( 吡啶 -3- 基胺基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-106)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物169.1 (108 mg，0.24 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (2.1 mL)為起始物製備化合物I-106。獲得呈黃色固體狀之標題化合物I-106 (87 mg，0.20 mmol)。產率：86%。(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.27-3.73 (m, 6H), 6.92 (dd, J = 7.9 Hz, J2 = 1.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 4H), 7.58 (m, 1H), 7.75 (dd, J1  = 8.7 Hz, J2 = 5.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.50 (brs, 1H), 9.79 (brs, 1H), 10.45 (s, 1H)。HPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：359.1 (M+H)。實例 170 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-[4-( 吡啶 -3- 基胺基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-107)
Figure 02_image1031
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-[4-( 吡啶 -3- 基胺基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸三級丁酯 (170.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，由含中間物6.5 (228 mg，0.73 mmol)、中間物55.2 (145 mg，0.78 mmol)、EDC (225 mg，1.17 mmol)、HOBt (158 mg，1.17 mmol)及DIPEA (0.55 mL，3.13 mmol)之DCM (10 mL)製備中間物170.1。繼續攪拌48 h。在處理及層析純化(DCM/MeOH，100% DCM至95:5 v/v DCM/MeOH)之後獲得中間物170.1 (47 mg，0.10 mmol)。產率：14%。MS-ESI(+) m/z：459.3 (M+H); MS-ESI(-) m/z：457.1 (M-H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-[4-( 吡啶 -3- 基胺基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-107)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物170.1 (40 mg，0.09 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (1.0 mL)為起始物製備化合物I-107。獲得呈黃色固體狀之標題化合物I-107 (23 mg，0.06 mmol)。產率：74%。(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.20-3.60 (m, 4H), 3.66-3.69 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17-7.27 (m, 1H), 7.26-7.40 (m, 4H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.66 (dd, J1 = 8.6 Hz, J2 = 5.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.40 (brs, 1H), 9.74 (brs, 1H), 10.33 (s, 1H)。HPLC純度：≥90%。MS-ESI(+) m/z：359.1 (M+H)。實例 171 ： (3S,4R)-N-[4-(6- 氟吡啶 -3- 基 ) 苯基 ]-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-108)
Figure 02_image1033
步驟 1 ： (3S,4R)-4- 苯基 -N-[4'- 氟聯苯 -4- 基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸三級丁酯 (171.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物17.6 (250 mg，0.86 mmol)、HATU (424.1 mg，1.11 mmol)、DIPEA (0.45 mL，2.58 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.31 mL，0.94 mmol)及中間物59.3 (177 mg，0.94 mmol)於THF (5 mL + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物171.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(PET/EtOAc，100% PET至70:30 v/v PET/EtOAc)純化之後，獲得呈無色油狀之中間物171.1 (110 mg，0.27 mmol)。產率31%。MS-ESI(+) m/z：462.1 (M+H)。 步驟 2 ： (3S,4R)-N-[4-(6- 氟吡啶 -3- 基 ) 苯基 ]-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-108)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物170.1 (100 mg，0.22 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (2.7 mL)為起始物製備化合物I-108。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-108 (50 mg，0.11 mmol)。產率：50%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.30-3.35 (m, 2H), 3.34-3.46 (m, 1H), 3.74 (m, 4H), 7.24-7.26 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 4H), 7.60-7.67 (m, 4H), 8.23 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.52 (brs, 1H), 9.89 (brs, 1H), 10.52 (s, 1H)。HPLC純度：≥ 90%。MS-ESI(+) m/z：362.1 (M+H)。實例 172 ： (3R,4S)-N-( 萘 -1- 基 )-4-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-109)
Figure 02_image1035
步驟 1 ： (3R,4S)-N-( 萘 -1- 基 )-4-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸三級丁酯 (172.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以中間物18.3 (230 mg，0.64 mmol)、HATU (316.4 mg，0.83 mmol)、DIPEA (0.33 mL，1.92 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.43 mL，0.43 mmol)及中間物79.1 (110 mg，0.77 mmol)於THF (5 mL + 5 mL)中之溶液為起始物製備中間物172.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(PET/EtOAc，100% PET至80:20 v/v PET/EtOAc)純化之後，獲得呈無色油狀之中間物172.1 (54 mg，0.11 mmol)。產率17%。MS-ESI(+) m/z：485.1 (M+H)。 步驟 2 ： (3R,4S)-N-( 萘 -1- 基 )-4-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-109)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物172.1 (54 mg，0.11 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (1.4 mL)為起始物製備化合物I-109。獲得呈灰色固體狀之標題化合物I-109 (35 mg，0.0.83 mmol)。產率：76%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.38-3.50 (m, 2H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.77-3.87 (m, 3H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.75 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.93 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 9.66 (brs, 1H), 10.01 (brs, 1H), 10.22 (s, 1H)。HPLC純度：＞95%。HPLC純度：≥ 95%。MS-ESI(+) m/z：385.2 (M+H)。實例 173 ： (3S,4R)-N-( 萘 -1- 基 )-4-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-110)
Figure 02_image1037
步驟 1 ： (3S,4R)-N-( 萘 -1- 基 )-4-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸三級丁酯 (173.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以於THF (5.0 mL + 5.0 mL)中之中間物26.3 (250 mg，0.70 mmol)、HATU (317 mg，0.83 mmol)、DIPEA (0.36 pmL, 2.09 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.70 mL，2.09 mmol)及中間物79.1 (149 mg，1.04 mmol)為起始物製備中間物173.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100% DCM至9:1 v/v DCM/MeOH之DCM/MeOH)純化之後，獲得中間物173.1 (84 mg，0.17 mmol)。產率：25%。MS-ESI(-) m/z：482.9 (M-H)。 步驟 2 ： (3S,4R)-N-( 萘 -1- 基 )-4-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-110)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物173.1 (84 mg，0.17 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (2.0 mL)為起始物製備化合物I-110。獲得呈淡灰色固體狀之標題化合物I-110 (69 mg，0.16 mmol)。產率：96%。(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.36-3.44 (m, 2H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.70-3.79 (m, 3H), 7.26-7.27 (m, 2H), 7.41-7.50 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.41 (brs, 1H), 9.68 (brs, 1H), 10.08 (s, 1H)。HPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：385.2 (M+H)。實例 174 ： (3R,4S)- N-[3-(4- 氰基苯氧基 ) 苯基 ]-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-111)
Figure 02_image1039
步驟 1 ： (3R,4S)- N-[3-(4- 氰基苯氧基 ) 苯基 ]-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸三級丁酯 (174.1)
根據實例94之步驟1中所描述之程序由含中間物18.3 (150 mg，0.51 mmol)、中間物50.2 (108 mg，0.51 mmol)、EDC (148 mg，0.77 mmol)、HOBt (104 mg，0.77 mmol)及DIPEA (0.36 mL，2.06 mmol)之DCM (5 mL)製備中間物174.1。繼續攪拌48 h。在處理及層析純化(PET/EtOAc，100% PET至1:1 v/v PET/EtOAc)之後獲得呈黃色固體狀之中間物174.1 (34 mg，0.07 mmol)。產率：14%。MS-ESI(-) m/z：482.3 (M-H)。 步驟 2 ： (3R,4S)- N-[3-(4- 氰基苯氧基 ) 苯基 ]-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-111)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物174.1 (34 mg，0.07 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (0.6 mL)為起始物製備化合物I-111。獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物I-111 (21 mg，0.05 mmol)。產率：72%。(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.18-3.30 (m, 3H), 3.59-3.65 (m, 3H), 6.74-6.76 (m, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.19-7.33 (m, 8H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 9.23 (brs, 1H), 9.53 (brs, 1H), 10.38 (s, 1H)。HPLC純度：≥90%。MS-ESI(+) m/z：384.2 (M+H)。實例 175 ： (3S,4R)- N-[3-(4- 氰基苯氧基 ) 苯基 ]-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-112)
Figure 02_image1041
步驟 1 ： (3S,4R)- N-[3-(4- 氰基苯氧基 ) 苯基 ]-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸三級丁酯 (175.1)
根據實例94之步驟1中所描述之程序由含中間物18.3 (150 mg，0.51 mmol)、中間物50.2 (108 mg，0.51 mmol)、EDC (148 mg，0.77 mmol)、HOBt (104 mg，0.77 mmol)及DIPEA (0.36 mL，2.06 mmol)之DCM (5 mL)製備中間物175.1。繼續攪拌48 h。在處理及層析純化(PET/EtOAc，100% PET至1:1 v/v PET/EtOAc)之後獲得呈黃色固體狀之中間物175.1 (47 mg，0.10 mmol)。產率：19%。MS-ESI(-) m/z：482.4 (M-H)。 步驟 2 ： (3S,4R)- N-[3-(4- 氰基苯氧基 ) 苯基 ]-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-112)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物175.1 (47 mg，0.10 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (0.9 mL)為起始物製備化合物I-112。獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物I-112 (36 mg，0.09 mmol)。產率：88%。(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.21-3.33 (m, 3H), 3.66-3.72 (m, 3H), 6.83-6.84 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.22-7.45 (m, 8H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.33 (brs, 1H), 9.63 (brs, 1H), 10.48 (s, 1H)。HPLC純度：≥90%。MS-ESI(+) m/z：384.2 (M+H)。實例 176 ： (3R,4S)- 4- 苯基 -N-[3-( 苯基胺基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-113)
Figure 02_image1043
步驟 1 ： (3R,4S)- 4- 苯基 -N-[3-( 苯基胺基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸三級丁酯 (176.1)
根據實例94之步驟1中所描述之程序由含中間物18.5 (277 mg，0.95 mmol)、中間物45.5 (175 mg，0.95 mmol)、EDC (273 mg，1.42 mmol)、HOBt (193 mg，1.42 mmol)及DIPEA (0.66 mL，3.80 mmol)之DCM (10 mL)製備中間物176.1。繼續攪拌3天。在處理及層析純化(PET/EtOAc，100% PET至1:1 v/v PET/EtOAc)之後獲得呈淡黃色油狀之中間物176.1 (141 mg，0.31 mmol)。產率：32%。MS-ESI(-) m/z：456.1 (M-H)。 步驟 2 ： (3R,4S)- 4- 苯基 -N-[3-( 苯基胺基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-113)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物176.1 (100 mg，0.22 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (2.4 mL)為起始物製備化合物I-113。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-113 (86 mg，0.22 mmol)。產率：定量。(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.23-3.43 (m, 3H), 3.68-3.75 (m, 3H), 6.72 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.3 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04-7.12 (m, 3H), 7.21-7.30 (m, 3H), 7.34-7.41 (m, 5H), 9.48 (brs, 1H), 9.88 (brs, 1H), 10.17 (s, 1H)。HPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：358.2 (M+H)。實例 177 ： (3S,4R)- 4- 苯基 -N-[3-( 苯基胺基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-114)
Figure 02_image1045
步驟 1 ： (3S,4R)- 4- 苯基 -N-[3-( 苯基胺基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸三級丁酯 (177.1)
根據實例94之步驟1中所描述之程序由含中間物17.6 (277 mg，0.95 mmol)、中間物45.5 (175 mg，0.95 mmol)、EDC (273 mg，1.42 mmol)、HOBt (193 mg，1.42 mmol)及DIPEA (0.66 mL，3.80 mmol)之DCM (10 mL)製備中間物177.1。繼續攪拌3天。在處理及層析純化(PET/EtOAc，100% PET至1:1 v/v PET/EtOAc)之後獲得呈淡黃色油狀之中間物177.1 (108 mg，0.24 mmol)。產率：25%。MS-ESI(-) m/z：456.1 (M-H)。 步驟 2 ： (3S,4R)- 4- 苯基 -N-[3-( 苯基胺基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-114 )
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物177.1 (100 mg，0.22 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (2.3 mL)為起始物製備化合物I-114。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-114 (84 mg，0.21 mmol)。產率：97%。(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.23-3.43 (m, 3H), 3.68-3.75 (m, 3H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03-7.11 (m, 3H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.32-7.44 (m, 5H), 9.55 (brs, 1H), 9.91 (brs, 1H), 10.20 (s, 1H)。
HPLC純度：≥ 95%。MS-ESI(+) m/z：358.2 (M+H)。實例 178 ： (±)- 反式 N-[ 反式 3-(4- 甲基苯氧基 ) 環丁基 ]-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-115)
Figure 02_image1047
步驟 1 ： (±)- 反式 4- 苯基 -N-[ 反式 3-(4- 甲基苯氧基 ) 環丁基 ] 吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸三級丁酯 (178.1)
根據實例94之步驟1中所描述之程序，以中間物6.5 (150 mg，0.51 mmol)、EDC (148 mg，0.77 mmol)、HOBt (104 mg，0.77 mmol)、DIPEA (0.36 µL，2.04 mmol)及中間物61.3 (119 mg，0.56 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液為起始物製備中間物178.1。在處理及層析純化(PET/EtOAc，100% PET至65:35 v/v PET/EtOAc)之後獲得呈無色油狀之中間物178.1 (200 mg，0.44 mmol)。產率：87%。ESI(+) m/z：451.2 (M+H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 N-[ 反式 3-(4- 甲基苯氧基 ) 環丁基 ]-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-115)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物178.1 (180 mg，0.39 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (4 mL)為起始物製備化合物I-115。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-115 (100 mg，0.26 mmol)。產率：67%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.08-2.15 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.28-2.32 (m, 2H), 3.09-3.16 (m, 1H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.37 (brs, 2H), 3.57-3.71 (m, 3H), 4.15-4.25 (m, 1H), 4.62-4.68 (m, 1H), ), 6.66 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.30-7.42 (m, 4H), 8.63 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 9.57 (brs, 2H)。HPLC純度：≥ 95%。MS-ESI(+) m/z：351.3 (M+H)。實例 179 ： (±)- 反式 N-{ 反式 3-[(6- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ] 環丁基 }-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-116)
Figure 02_image1049
步驟 1 ：三級丁基 -(±)- 反式 N -{ 反式 3-[(6- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ] 環丁基 }-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺 -1- 甲酸酯 (179.1)
根據實例94之步驟1中所描述之程序，以中間物6.5 (160 mg，0.55 mmol)、EDC (158 mg，0.82 mmol)、HOBt (111 mg，0.82 mmol)、DIPEA (0.38 mL，2.2 mmol)及中間物64.3 (154 mg，0.6 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液為起始物製備中間物179.1。在處理及層析純化(PET/EtOAc，100% PET至30:70 v/v PET/EtOAc)之後獲得呈無色油狀之中間物179.1 (180 mg，0.39 mmol)。產率：72%。ESI(+) m/z：456.1 (M+H)。 步驟 2 ： (±)- 反式 N -{ 反式 3-[(6- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 ] 環丁基 }-4- 苯基吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-116)
遵循實例96之步驟3中所描述之程序，以中間物179.1 (180 mg，0.39 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (2.4 mL)為起始物製備化合物I-116。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-116 (100 mg，0.26 mmol)。產率：95%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.08-2.15 (m, 1H), 2.28-2.35 (m, 3H), 3.06-3.13 (m, 1H), 3.22-3.27 (m, 2H), 3.34 (brs, 3H), 3.54-3.69 (m, 3H), 4.18-4.27 (m, 1H), 4.71-4.77 (m, 1H), 7.12 (dd,J = 8.9 Hz,J = 3.4 Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 5H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.72 (dd,J = 2.9, 2.0 Hz, 1H), 8.63 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 9.55 (brs, 2H)。HPLC純度：≥ 95%。MS-ESI(+) m/z：356.2 (M+H)。實例 180 ： (3S,4R)-4- 苯基 -N-( 反式 3- 苯基環丁基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-117)
Figure 02_image1051
步驟 1 ：三級丁基 -(3S,4R)- 3-[( 反式 3- 苯基環丁基 ) 胺甲醯基 ]-4- 苯基吡咯啶 -1- 甲酸酯 (180.2)
根據實例94之步驟1中所描述之程序，以中間物17.6 (200 mg，0.69 mmol)、EDC (145 mg，0.76 mmol)、HOBt (98 mg，0.72 mmol)、DIPEA (0.47 mL，2.75 mmol)及中間物180.1 (132 mg，0.72 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液為起始物製備中間物180.2。在處理及層析純化(PET/EtOAc，100% PET至40:60 v/v PET/EtOAc)之後獲得呈微黃黏性油狀之中間物180.2 (111 mg，0.26 mmol)。產率：38%。ESI(+) m/z：421.2 (M+H); MS-ESI(-) m/z：419.2 (M-H)。 步驟 2 ： (3S,4R)-4- 苯基 -N-( 反式 3- 苯基環丁基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-117)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物180.2 (111 mg，0.26 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (2.9 mL)為起始物製備化合物I-117。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-117 (40 mg，0.11 mmol)。產率：42%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 2.11-2.15 (m, 1H), 2.25-2.33 (m, 3H), 3.11-3.18 (m, 1H), 3.25-3.28 (m, 2H), 3.41-3.44 (m, 1H), 3.56-3.67 (m, 3H), 4.17-4.22 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 1H), 8.64 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 9.44 (brs, 1H), 9.79 (brs, 1H)。HPLC純度：≥90%。ESI(+) m/z：321.2 (M+H); MS-ESI(-) m/z：319.1 (M-H)。實例 181 ： (3S,4R)-4- 苯基 -N-(1- 苯基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-118)
Figure 02_image1053
步驟 1 ：三級丁基 -(3S,4R)- 3-[( 1-4 氟苯基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 胺甲醯基 ]-4- 苯基吡咯啶 -1- 甲酸酯 (181.2)
根據實例94之步驟中所描述之程序，以中間物17.6 (170 mg，0.58 mmol)、EDC (166 mg，0.87 mmol)、HOBt (117 mg，0.87 mmol)、DIPEA (0.4 mL，2.32 mmol)及中間物181.1 (130 mg，0.64 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液為起始物製備中間物181.2。在處理及層析純化(PET/EtOAc，100% PET至30:70 v/v PET/EtOAc)之後獲得呈無色油狀之中間物181.2 (40 mg，0.09 mmol)。產率：15%。ESI(-) m/z：438.2 (M-H)。 步驟 2 ： (3S,4R)-4- 苯基 -N-(1-4- 氟苯基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺鹽酸鹽 ( 化合物 I-118)
向中間物181.2 (40 mg，0.09 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.035 mL，0.45 mmol)，且將溶液在r.t.下攪拌16 h。獲得呈紅色油狀之標題化合物I-118 (30 mg，0.068 mmol)。產率：75%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.10 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.34-3.54 (m, 3H), 3.62-3.76 (m, 3H), 4.20 (d, J = 4 Hz, 1H); 6.53-6.59 (m, 2H), 6.94 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.21-7.40 (m, 6H), 8.15 (brs, 3H), 9.33-9.46 (brs, 1H), 9.46 (brs, 1H)。HPLC純度：≥90%。MS-ESI(+) m/z：340.3 (M+H)。實例 182 ： 3R,4S)- 4- 苯基 -N-(3-{[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-119)
Figure 02_image1055
步驟 1 ：三級丁基 -(3R,4S)-3-{ [(6- 三氟甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ] 苯基 } 胺甲醯基 ]-4- 苯基吡咯啶 -1- 甲酸酯 (182.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以於THF (5.0 mL + 5.0 mL)中之中間物18.3 (210 mg，0.72 mmol)、HATU (356.3 mg，0.93 mmol)、DIPEA (0.38 mL，2.16 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.24 mL，0.72 mmol)及中間物58.2 (200 mg，0.79 mmol)為起始物製備中間物182.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100% PET至65:35 v/v PET/EtOAc之PET/EtOAc)純化之後，獲得中間物182.1 (180 mg，0.34 mmol)。產率：47%。MS-ESI(-) m/z：526.1 (M-H)。 步驟 2 ： 3R,4S)-4- 苯基 -N-(3-{[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-119)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物182.1 (180 mg，0.34 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (1.7 mL)為起始物製備化合物I-119。獲得呈淡灰色固體狀之標題化合物I-119 (100 mg，0.2 mmol)。產率：59%。(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.21-3.35 (m, 2H), 3.37-3.44 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 3H), 6.87 (dt,J = 8 Hz,J = 4 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 6H), 7.45 (m, 1H), 7.55 (dd,J = 12 Hz,J = 4 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 8 Hz, 1H), 8.53 (d,J = 4 Hz, 1H), 9.45 (brs, 1H), 9.58 (brs, 1H), 10.56 (s, 1H)。HPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：428.1 (M+H)。實例 183 ： (3S,4R)- 4- 苯基 -N-(3-{[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-120)
Figure 02_image1057
步驟 1 ：三級丁基 -(3S,4R)-3-{ [(6- 三氟甲基吡啶 -3- 基 ) 氧基 ] 苯基 } 胺甲醯基 ]-4- 苯基吡咯啶 -1- 甲酸酯 (183.1)
根據實例64之步驟1中所描述之程序，以於THF (5.0 mL + 5.0 mL)中之中間物17.6 (210 mg，0.72 mmol)、HATU (356.3 mg，0.93 mmol)、DIPEA (0.38 mL，2.16 mmol)、含3.0 M EtMgBr之Et2 O (0.24 mL，0.72 mmol)及中間物58.2 (200 mg，0.79 mmol)為起始物製備中間物183.1。繼續在r.t.下攪拌16 h。在藉由急驟層析(100% PET至65:35 v/v PET/EtOAc之PET/EtOAc)純化之後，獲得中間物183.1 (120 mg，0.22 mmol)。產率：32%。MS-ESI(-) m/z：526.1 (M-H)。 步驟 2 ： (3S,4R)-4- 苯基 -N-(3-{[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 氧基 } 苯基 ) 吡咯啶 -3- 甲醯胺二鹽酸鹽 ( 化合物 I-120)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物183.1 (100 mg，0.19 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (0.94 mL)為起始物製備化合物I-120。獲得呈淡灰色固體狀之標題化合物I-120 (60 mg，0.11 mmol)。產率：63%。(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.25-3.30 (m, 2H), 3.38-3.44 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 3H), 6.86-6.88 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 6H), 7.55 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 12 Hz, 1H), 8.54 (d,J = 4 Hz, 1H), 9.45 (brs, 1H), 9.86 (brs, 1H), 10.57 (s, 1H)。HPLC純度：≥95%。MS-ESI(+) m/z：428.1 (M+H)。實例 184 ： ( 3S,4R)-3-{[1-(4- 氟苯基 )l 哌啶 -4- 基 ] 胺甲醯基 ]}-4- 苯基吡咯啶二鹽酸鹽 ( 化合物 I-121)
Figure 02_image1059
步驟 1 ：三級丁基 - (3S,4R)-3-{[1-(4- 氟苯基 )l 哌啶 -4- 基 ] 胺甲醯基 ]}-4- 苯基吡咯啶 -1 甲酸酯 (184.2)
根據實例94中所描述之程序，以中間物17.6 (66 mg，0.22 mmol)、EDC (47 mg，0.25 mmol)、DIPEA (0.17 mL，1.00 mmol)及中間物184.1 (60 mg，0.22 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液為起始物製備中間物184.2。在處理及層析純化(PET/EtOAc，85:15至30:70 v/v)之後獲得呈無色油狀之中間物184.2 (22 mg，0.047 mmol)。產率：21%。ESI(+) m/z：412.2 (M+H-56), ESI(-) m/z：466.6 (M-H)。 步驟 2 ： ( 3S,4R)-3-{[1-(4- 氟苯基 )l 哌啶 -4- 基 ] 胺甲醯基 ]}-4- 苯基吡咯啶二鹽酸鹽 ( 化合物 I-121)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物184.2 (22 mg，0.047 mmol)之溶液及含1.0 M HCl溶液之EtOAc (0.47  mL)為起始物製備化合物I-121。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-121 (19 mg，0.043 mmol)。產率：92%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.59-2.15 (m, 3H), 3.25-3.18 (m, 12H), 7.25-7.34 (m, 7H), 7.45-7.83 (m, 2H), 8.48 (brs, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.78 (s, 1H)。HPLC純度：≥ 95%。MS-ESI(+) m/z：368.1 (M+H)。實例 185 ： ( 3S,4R)-3-{[1-(4- 氰基苯基 )l 哌啶 -4- 基 ] 胺甲醯基 ]}-4- 苯基吡咯啶二鹽酸鹽 ( 化合物 I-122)
Figure 02_image1061
步驟 1 ：三級丁基 - (3S,4R)-3-{[1-(4- 氰基苯基 )l 哌啶 -4- 基 ] 胺甲醯基 ]}-4- 苯基吡咯啶 -1 甲酸酯 (185.2)
根據實例94中所描述之程序，以中間物17.6 (250 mg，0.86 mmol)、EDC (181 mg，0.94 mmol)、DIPEA (0.59 mL，3.44 mmol)及中間物185.1 (236 mg，0.86 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液為起始物製備中間物185.2。在處理及層析純化(PET/EtOAc，100% PET至45:55 v/v PET/EtOAc)之後獲得呈白色固體狀之中間物185.2 (180 mg，0.38 mmol)。產率：44%。ESI(+) m/z：516.1 (M+H)。 步驟 2 ： 3S,4R)-3-{[1-(4- 氰基苯基 )l 哌啶 -4- 基 ] 胺甲醯基 ]}-4- 苯基吡咯啶二鹽酸鹽化合物 I-122)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物185.2 (160 mg，0.34 mmol)之溶液及含0.9 M HCl溶液之EtOAc (1.7 mL)為起始物製備化合物I-122。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-122 (136 mg，0.3 mmol)。產率：90%。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.15-1.22 (m, 1H), 1.36-1.39 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 2.92-3.02 (m, 2H), 3.09-3.13 (m, 1H), 3.22-3.24 (m, 2H), 3.57-3.67 (m, 5H), 3.74-3.77 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.26-7.33 (m, 5H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.07 (m, 1H), 9.53 (brs, 1H), 9.90 (brs, 1H)。HPLC純度：≥ 95%。MS-ESI(+) m/z：416.1 (M+H)。實例 186 ： ( 3S,4R)-3-[(1- 苯基哌啶 -4- 基 ) 胺甲醯基 ]-4- 苯基吡咯啶二鹽酸鹽 ( 化合物 I-123)
Figure 02_image1063
步驟 1 ：三級丁基 - (3S,4R)-3-[(1- 苯基哌啶 -4- 基 ) 胺甲醯基 ]-4- 苯基吡咯啶 -1 甲酸酯 (186.2)
根據實例94中所描述之程序，以中間物17.6 (125mg, 0.43 mmol)、EDC (91 mg，0.47 mmol)、DIPEA (0.34 mL，1.93 mmol)及中間物186.1 (106 mg，0.43 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液為起始物製備中間物186.2。在處理及層析純化(PET/EtOAc，85:15至30:70 v/v)之後獲得呈無色油狀之中間物186.2 (51 mg，0.11 mmol)。產率：26%。ESI(+) m/z：394.2 (M+H-56), ESI(-) m/z：448.2 (M-H)。 步驟 1 ： ( 3S,4R)-3-[(1- 苯基哌啶 -4- 基 ) 胺甲醯基 ]-4- 苯基吡咯啶二鹽酸鹽 ( 化合物 I-123)
遵循實例120之步驟2中所描述之程序，以中間物186.2 (51 mg，0.11 mmol)之溶液及含1.0 M HCl溶液之EtOAc (1.13 mL)為起始物製備化合物I-123。獲得呈白色固體狀之標題化合物I-123 (48 mg，0.11 mmol)。產率：95%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 1.70-2.01 (m, 3H), 3.01-3.25 (m, 3H), 3.27-3.51 (m, 1H), 3.53-3.98 (m, 8H), 7.25-7.50 (m, 8H), 7.50-7.80 (m, 2H), 8.46 (brs, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.75 (s, 1H)。
HPLC純度：≥ 95%。MS-ESI(+) m/z：350.1 (M+H)。 生物活性 活體外分析 生物化學 NR2F6 結合分析
將經純化重組人類NR2F6蛋白溶解於pH 4.5固定緩衝液中，且隨後以50 µg/孔盤之濃度固定於EnSpire-LFB高靈敏度使用者活化盤中，且使其在4℃下培育16 h。僅具有固定緩衝液之孔用作陰性對照以檢查蛋白質包覆效率。使NR2F6配位體再懸浮於10 mM濃度之DMSO中，隨後使用HP分配器分配至含有濃度在1 nM至100 μM範圍內之分析緩衝液之盤中。DMSO係以各孔體積之1%標準化。經30分鐘之時段獲得最終讀數。免標定反應係作為反射波長中之位移來量測且以皮米(pm)為單位表示。結果係使用EnSpire免標定使用者界面軟體來分析，且EC50 及圖式係使用GraphPad PRISM軟體生成。結果示於下表中。在下表中，A為＜ 1 μM；B為1 μM至10 μM；C為10 μM至50 μM；且D為＞ 50 μM。
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Figure 02_image1069
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Figure 02_image1073
額外化合物及資料顯示如下。
Figure 02_image1075
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Figure 02_image1083
發炎分析
RAW 264.7細胞(鼠類巨噬細胞株)係購自美國標準生物品收藏中心(American Type Tissue Culture Collection，ATCC，Rockville，MD)。使RAW 264.7細胞懸浮於以下完全培養基中：補充有10%胎牛血清(FBS)、100 U/ml青黴素及100 U/ml鏈黴素之DMEM。將細胞以5 × 105 個細胞/孔之密度塗鋪至24孔盤中。所有實驗皆在37℃下在5% CO2 下在含濕氣氛圍中執行。LPS係購自Sigma (St. Louis, MO)。RAW 264.7巨噬細胞中之TNF-α表現係在2小時單獨或與LPS-刺激組合之NR2F6配位體處理之後加以量測。LPS之最終使用濃度為6 ng/mL。RT-PCR
來自Raw 264.7細胞株之總RNA係使用RNAesy增強版(Quiagen)來提取且隨後使用Vilo酶(Life-Technologies)來逆轉錄。RT-PCR反應係在CFX96即時系統(BioRad)上使用SYBR Green執行。比較Ct (∆∆Ct)方法係用於使用B2M (β-2微球蛋白)作為參考基因來測定表現變化倍數以進行標準化。細胞介素偵測
CD4+ T細胞係自C57BL/6雄性小鼠之脾純化。脾經處理且紅血球經特定溶解緩衝液移除。將總脾細胞與含有生物素結合之B220及cD11c抗體之抗體混合液一起培育。在洗滌之後，將細胞再次與卵白素珠粒一起培育且通過磁性管柱以便溶離B220-CD11c細胞部分。藉由使用CD4磁珠，使用B220/CD11c陰性細胞以分離CD4+ T細胞。在此培育之後，使用新型磁性管柱分選細胞，且使用特定溶離緩衝液且使管柱與磁體分離來溶離陽性CD4部分。CD4+ T細胞純度係藉由FACS分析加以評估且其範圍常規地在90%-95%之間。隨後，使細胞以0.5 × 106 /ml之濃度再懸浮，且在T輔助細胞分化條件下用結合抗CD3及抗CD28之盤刺激。
用NR2F6配位體刺激CD4+ Th0細胞24小時，且收取上清液且儲存於-80℃下。亦用單獨DMSO刺激細胞。細胞介素分泌係根據製造商說明書使用BioPlex流式螢光偵測技術來監測。使用BioPlex-200儀器作為盤讀取器。細胞毒性及 hERG 篩檢
細胞毒性：將20000個HePG2及AML-12細胞接種於96孔盤(Viewplate PerkinElmer)中。化合物之劑量反應係在含恆定1% DMSO之培養基之情況下以10 nM至300 μM之範圍使用HP D300數位分配器來執行。根據製造商說明書，在37℃下刺激細胞4小時；使用上清液執行作為壞死量度之LDH釋放(Cytotox-one，Promega)，而溶解細胞來偵測ATP含量以測定細胞活力(Celltiter-glo，Promega)。
含有來自經hERG鉀通道及高親和力紅色螢光hERG通道配位體(示蹤劑)穩定地轉染之中國倉鼠卵巢細胞之膜製備物的Predictor hERG分析套組(Invitrogen)係用於測定測試化合物的hERG通道親和力結合。結合至hERG通道蛋白之化合物(競爭者)係藉由其置換示蹤劑、從而產生較低螢光偏振之能力來加以識別。各孔中之DMSO之最終濃度經維持在1%下。分析係根據製造商方案(Invitrogen)執行。 活體內分析 皮下癌症小鼠模型 (B16 黑色素瘤模型之實例 )
將1 × 105 個B16-F10腫瘤細胞皮下(s.c.)注射至自Charles River Breeding Laboratories獲得之C57BL/6雄性小鼠(8週齡)之左側腹中。腫瘤注射之後兩天，每天腹膜內(i.p.)投與NR2F6配位體或媒劑達21天。藉由量測腫瘤長度及寬度來一週監測腫瘤生長四次。對於存活分析，監測小鼠至多30天且隨後處死。流動式細胞量測術分析
經由40-μm過濾器搗碎脾細胞及淋巴結細胞。藉由機械破碎且藉由用膠原酶D及DNA水解酶I消化來使浸潤細胞與腫瘤組織分離。將脾細胞、淋巴結細胞及TIL與FcR阻斷劑一起培育以防止非特異性抗體結合，隨後用適當表面抗體染色10 min，用MACS緩衝液洗滌，且用於FACS分析。為了進行胞內細胞介素染色，用PMA、離子黴素及布雷非德菌素(Brefeldin)刺激脾細胞及淋巴結細胞4-5 h。在用特異性胞內抗體染色之前，用以下T細胞表面標記染色細胞：CD45-APC-cy7、CD3-APC、CD4-BV510、CD8-Percp cy5.5、CD44-BV786、PD-1-PEcy7。隨後，使細胞固定且透性化，且使用以下抗體進行胞內染色：IL-2-BV605及IFN-γ-AF488。使用以下其他組抗體偵測DC、巨噬細胞或MDSC：CD45-Percp、B220-BV786、CD11c APC-cy7、MHCII-BV510、CD172-APC、XCR1-BV650、CD11b-AF700、Ly6G-PEcy7、Ly6C-BV421、GR1-PE。資料獲取係藉由Fortessa流式細胞儀執行且藉由FlowJo分析軟體(Tree Star，OR，USA)分析。DSS 結腸炎模型
使用2.5% (w/v)聚葡萄糖硫酸鈉(DSS，36,000 MW至50,000 MW)溶解於飲用水中，連續5天隨意飲用，從而誘發活體內結腸炎模型。每天評估體重。每天腹膜內(i.p.)投與NR2F6配位體達12天。隨後，處死小鼠。量測結腸長度，且進行組織學分析。促發炎性基因及mRNA表現之量係使用即時PCR測定。白血病小鼠模型
在注射白血病細胞之前24 h，NSG成年小鼠(6-8週齡)用250 cGy全身照射進行亞致死性地照射，或藉由腹膜內投與用20 mg/kg硫酸布他卡因進行治療。對經培養人類AML細胞株(亦即MV-4-11)進行洗滌，且使用0.2-mm細胞過濾器清除其聚集體及碎片，且使其懸浮於PBS中，最終濃度為20-200萬個細胞/200 μl PBS/隻小鼠以進行靜脈內注射(尾部靜脈)。每天腹膜內(i.p.)投與NR2F6配位體達28天。每天監測小鼠之疾病症狀(亦即毛皮毛躁、駝背、虛弱)。人道地處死有痛苦徵象之動物。實驗性自體免疫腦脊髓炎 (EAE) 小鼠模型
藉由注射補充有5 mg/ml 1:1乳化於PBS (200 ml)中之結核分支桿菌H37 Ra之200 mg含MOG35-55 肽之CFA來使8-11週齡C57BL/6雌性小鼠免疫。此外，24 h後，在小鼠尾部靜脈中靜脈內注射溶解於PBS (200 ml)中之200 ng百日咳毒素。每天腹膜內(i.p.)投與NR2F6配位體達21天。每天監測小鼠之EAE臨床徵象，且基於自0至5之漸增嚴重程度等級(0：健康，5：瀕死或死亡)對其進行疾病評分。 正位同基因型癌症小鼠模型 (ID8-Luc 卵巢癌模型之實例 )
在第0天將3 × 105 個ID8-Luc腫瘤細胞注射至C57BL6小鼠之腹腔中。14天之後，每天腹膜內(i.p.)用單獨媒劑或NR2F6配位體治療小鼠達21天。在注射螢光素之後，藉由監測螢光素酶活性來每週偵測腫瘤生長。對於存活分析，監測小鼠至多35天且隨後處死。化合物對小鼠之非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 及非酒精性脂肪變性肝炎 (NASH) 之作用研究
執行用於測定式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽對被飼餵高脂肪及高蔗糖膳食之雄性C57BL/6J之非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)的作用的研究。
雄性C57BL/6J小鼠(The Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine, USA)被圈養在21-23℃下14小時亮-10小時暗循環下，且在整個實驗期間隨意獲取水。自6週齡起，小鼠被飼餵『Western』HF-HSD，其中44.6%千卡源於脂肪(其中有61%飽和脂肪酸)且40.6%千卡源於碳水化合物(主要為蔗糖，340 g/kg膳食) (TD.08811，45%千卡脂肪膳食，Harlan Laboratories Inc., Madison, Wisconsin, USA)；或作為對照之普通飼料(NCD) (V1534-000 ssniff R/M-H，ssniff Spezialdiäten GmbH, Soest, Germany)。隨後，用式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或對照治療動物達4、12或20週(對於每個時間點，n = 8隻/組)，之後將其處死。
每週在同一天監測體重及攝食量。在用戊巴比妥鈉(sodium pentobarbital) (腹膜內注射，50 mg/kg體重)鎮靜之後，藉由雙能量X射線吸光測定法(DEXA) (PIXImus密度計, Lunar Corp., Madison, Wisconsin, USA)分析總脂肪質量。在空腹6小時之小鼠中執行腹膜內葡萄糖耐受性測試(IPGTT)。在即將進行葡萄糖投與(1 g葡萄糖/kg體重)之前(0 min時間點)及在進行葡萄糖投與(1 g葡萄糖/kg體重)之後15、30、60、90及150 min用Bayer Contour血糖儀量測尾部靜脈葡萄糖含量。使用胰島素抗性內穩定模型(HOMA-IR)指數計算胰島素抗性：(空腹胰島素(ng/mL) × 空腹葡萄糖(mg/dL))/405。 處死
6小時空腹期之後，用戊巴比妥鈉(腹膜內注射，50 mg/kg體重)麻醉小鼠且利用經由心臟穿刺進行血液取樣來將其處死。藉由對在肝素化注射器中收集之血液進行離心(在4℃下，6000 rpm，達5 min)來獲得血漿。將組織在液氮中速凍或與血漿一起儲存在-80℃下直至進一步進行生物化學及分子分析或保藏以進行組織學分析。 組織學分析
將肝樣品常規地固定在緩衝福馬林(4%)中且包埋於石蠟中。用H&E及天狼星紅(picrosirius red)染色連續4 mm厚切片以評估纖維化。用油紅O染色經冷凍之肝切片以評估脂質積聚。由對膳食條件或手術干預不知情之肝病理學專家分析所有肝生物檢體。根據NASH-臨床研究網路準則對脂肪變性、活動性及纖維化進行半定量評分。將脂肪變性之量(含有脂肪滴之肝細胞之百分比)按0 (＜ 5%)、1 (5%-33%)、2 (＞ 33%-66%)及3 (＞ 66%)評分。將肝細胞膨大歸類為0 (無細胞)、1 (極少細胞)或2 (許多細胞/顯著膨大)。將小葉發炎之病灶按0 (無病灶)、1 (＜ 2個病灶/200×視野)、2 (2-4個病灶/200×視野)及3 (＞ 4個病灶/200×視野)評分。纖維化如下評分：F0期(無纖維化)、F1a期(輕度、第3區、竇周纖維化)、F1b期(中度、第3區、竇周纖維化)、F1c期(門靜脈/門靜脈周纖維化)、F2期(竇周及門靜脈/門靜脈周纖維化)、F3期(橋連纖維化)及F4期(硬化)。NASH之診斷係基於公認的組織學準則。疾病嚴重程度係使用NAS (NAFLD活動性評分)評估為脂肪變性、肝細胞膨大及小葉發炎之評分的未加權總和。纖維化百分比係在視覺控制下調諧纖維化偵測之臨限值之後使用Aperio系統藉由數位化天狼星紅染色切片之形態測定來定量。結果表示為膠原蛋白比例面積。化合物對缺乏甲硫胺酸及膽鹼之小鼠之非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 及非酒精性脂肪變性肝炎 (NASH) 的作用研究
執行用於測定式(I-A)、(II-A)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽對被飼餵缺乏甲硫胺酸及膽鹼之膳食之雄性野生型小鼠之非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)的作用的研究。
使用被圈養在12小時亮/暗循環中且自由獲取食物及水之野生型小鼠。每個時間點分析至少5隻動物。所有實驗重複至少三次。為了進行膳食治療，向體重為25 g之8-12週齡雄性小鼠飼餵缺乏甲硫胺酸及膽鹼之膳食(誘發NASH之MCD)或飼料(作為對照)。NAFLD及NASH之動物實驗及評估係如上文關於被飼餵高脂肪及高蔗糖膳食之小鼠之實例所描述。
除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習本發明所屬領域之技術人員通常所理解之含義相同的含義。在本說明書中，除非上下文另外清楚地指示，否則單數形式亦包括複數。儘管與本文所描述之方法及材料類似或等效之方法及材料可用於實踐或測試本發明，但下文描述合適的方法及材料。所有公開案、專利申請案、專利及本文所提及之其他參考文獻均特此以引用之方式明確地併入。不承認本文所引用之參考文獻為所主張之揭示內容之先前技術。倘若有衝突，將以本說明書(包括定義)為準。另外，材料、方法及實例僅為說明性的且不意欲為限制性的。 等效方案
熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗即可確定本文所描述之特定實施例及方法之許多等效方案。該等等效方案意欲為本發明之範疇涵蓋。
Figure 110106395-A0101-11-0001-1

Claims (94)

  1. 一種化合物，其由式(I-A)或(II-A)表示：
    Figure 03_image001
    或其醫藥學上可接受之鹽及互變異構體，其中： 各
    Figure 03_image1086
    獨立地表示單鍵或雙鍵； X為N、NH、C、CH或CH2 ； R1 為H、C1 -6 烷基、環烷基、雜環基、-C(O)R1a 、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基或雜芳基；其中R1a 為C1 -6 烷基；且其中-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基及雜芳基視情況經C1 -6 烷基或鹵基取代； A為烷基、環烷基、雜環基、稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基或雜芳基；其中該芳基或雜芳基視情況經芳基、雜芳基、-YA -芳基或-YA -雜芳基取代；其中YA 為-O-、-C(O)-、-N(RA1 )-、S(O)-或-S(O)2 -；其中RA1 為H或C1 -6 烷基； 其中該稠合雙環芳基、該稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、各芳基及各雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、鹵烷基、-CN、-N(RA )2 、-OH及-O-烷基；其中各RA 獨立地為H或C1 -6 烷基； L1 為-C(O)-NRL1 -、-O-C(S)-NRL1 -、-O-C(O)-NRL1 -、-NRL1 -C(O)-、-NRL1 -C(O)-O-、-NH-C(O)-NH-、-NRL1 -C(S)-NRL1 -、-NRL1 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL1 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL1 -、-NRL1 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -、-O-、-NH-、-C(O)-氮雜環丁烷基、-CH2 -NRL1 -C(O)-、-C(O)-NRL1 -CH2 -或-C(O)-；其中各RL1 獨立地為H或C1 -6 烷基；且 L2 為-C(O)-NRL2 -、-S(O)2 -NRL2 -、-CH2 -CH2 -、-C(S)-NRL2 -、-C(O)-或-S(O)2 -；其中各RL2 獨立地為H或C1 -6 烷基；且 B為稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基、雜芳基、環烷基、-CH2 -雜環基或雜環基，其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環基視情況經芳基、雜芳基、-YB -芳基、-YB -雜芳基、-YB -雜環基或環烷基取代；其中YB 為-O-、-CH2 -、-C(O)-、-N(RB1 )-、-S(O)-或-S(O)2 -；其中RB1 為H或C1 -6 烷基； 其中該稠合雙環芳基、該稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、各芳基、各雜芳基、各環烷基、-CH2 -雜環基及各雜環基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、鹵烷基、-CN、-N(RB2 )2 、-OH、-O-烷基及側氧基；其中各RB2 獨立地為H或C1 -6 烷基； 其中當該化合物為式(I-A)，A為苯基且L1 為-C(O)-NH-時，則B不為
    Figure 03_image1088
    ； 其中當該化合物為式(I-A)，A為經取代之苯基且B為經取代之苯基時，則L1 不為-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NCH3 -C(O)-或-NH-C(O)-NH-； 其中當該化合物為式(I-A)，L1 為-C(O)-NRL1 -CH2 -且B為視情況經取代之苯基、經取代之吡啶基或
    Figure 03_image1090
    時，則A不為經取代之苯基、經取代之吡啶基、經取代之噻吩基、經取代之噻唑基、經取代之吡唑基、
    Figure 03_image1092
    ； 其中當該化合物為式(I-A)，B為視情況經取代之-CH2 -芳基且A為視情況經取代之芳基時，則L1 不為-C(O)-NH-； 其中當該化合物為式(II-A)，A為視情況經取代之苯基且B為視情況經取代之苯基時，則L1 不為-C(O)-NCH3 -。
  2. 一種式(I)或(II)化合物，
    Figure 03_image1094
    或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中： 各
    Figure 03_image1086
    獨立地表示單鍵或雙鍵； X為N、NH、C、CH或CH2 ； R1 為H、C1 -6 烷基、環烷基、雜環基、-C(O)R1a 、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基或雜芳基；其中R1a 為C1 -6 烷基；且其中-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基及雜芳基視情況經C1 -6 烷基或鹵基取代； A為烷基、環烷基、雜環基、稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基或雜芳基；其中該芳基或雜芳基視情況經芳基、雜芳基、-YA -芳基或-YA -雜芳基取代；其中YA 為-O-、-C(O)-、-N(RA1 )-、-S(O)-或-S(O)2 -；其中RA1 為H或C1 -6 烷基； 其中該稠合雙環芳基、該稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、各芳基及各雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-CN、-N(RA )2 、-OH及-O-烷基；其中各RA 獨立地為H或C1 -6 烷基； L1 為-C(O)-NRL1 -、-O-C(S)-NRL1 -、-O-C(O)-NRL1 -、-NRL1 -C(O)-、-NRL1 -C(O)-O-、-NH-C(O)-NH-、-NRL1 -C(S)-NRL1 -、-NRL1 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL1 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL1 -、-NRL1 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -、-O-、-NH-、-C(O)-氮雜環丁烷基、-CH2 -NRL1 -C(O)-或-C(O)-NRL1 -CH2 -；其中各RL1 獨立地為H或C1 -6 烷基；且 L2 為-C(O)-NRL2 -、-S(O)2 -NRL2 -、-CH2 -CH2 -、-C(S)-NRL2 -、-C(O)-或-S(O)2 -；其中各RL2 獨立地為H或C1 -6 烷基；且 B為稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基、雜芳基、環烷基或-CH2 -雜環基；其中該芳基或雜芳基視情況經芳基、雜芳基、-YB -芳基或-YB -雜芳基取代；其中YB 為-O-、-C(O)-、-N(RB1 )-、-S(O)-或-S(O)2 -；其中RB1 為H或C1 -6 烷基； 其中該稠合雙環芳基、該稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、各芳基、各雜芳基、環烷基及-CH2 -雜環基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-CN、N(RB2 )2 、-OH及-O-烷基；其中各RB2 獨立地為H或C1 -6 烷基； 其中當該化合物為式(I)，A為視情況經取代之苯基或噻吩基且L1 為-C(O)-NH-時，則B不為
    Figure 03_image1097
    ； 其中當該化合物為式(I)，A為經取代之苯基且B為經取代之苯基時，則L1 不為-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NCH3 -C(O)-或-NH-C(O)-NH-； 其中當該化合物為式(I)，B為視情況經取代之-CH2 -芳基且A為視情況經取代之芳基時，則L1 不為-C(O)-NH-； 其中當該化合物為式(II)，A為視情況經取代之苯基且B為視情況經取代之苯基時，則L1 不為-C(O)-NCH3 -。
  3. 一種式(III)化合物，
    Figure 03_image1099
    或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中： A為芳基或5至6員雜芳基，其中該芳基及雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； L3 為-C(O)-NRL3 -、-O-C(S)-NRL3 -、-O-C(O)-NRL3 -、-NRL3 -C(O)-、-NRL3 -C(S)-NRL3 -、-NRL3 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL3 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL3 -、-NRL3 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -或-O-；其中各RL3 獨立地為氫或C1 -6 烷基；且 B為稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經芳基或雜芳基取代； 其中該稠合雙環芳基、該稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、各芳基及各雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； 其中當A為視情況經取代之苯基或噻吩基且L3 為-C(O)-NH-時，則B不為
    Figure 03_image1101
    ； 其中當A為經取代之苯基且B為經取代之苯基時，則L3 不為-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NCH3 -C(O)-或-NH-C(O)-NH-； 其中當該化合物為式(I)，B為視情況經取代之-CH2 -芳基且A為視情況經取代之芳基時，則L3 不為-C(O)-NH-。
  4. 一種式(IV)化合物，
    Figure 03_image1103
    或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中： L3 為-C(O)-NRL3 -、-O-C(S)-NRL3 -、-O-C(O)-NRL3 -、-NRL3 -C(O)-、-NRL3 -C(S)-NRL3 -、-NRL3 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL3 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL3 -、-NRL3 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -或-O-；其中各RL3 獨立地為氫或C1 -6 烷基；且 B為稠合雙環芳基、稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基視情況經芳基或雜芳基取代； 其中該稠合雙環芳基、該稠合雙環雜芳基、-CH2 -芳基、-CH2 -雜芳基、各芳基及各雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； 其中當L3 為-C(O)-NH-時，則B不為
    Figure 03_image1105
    。
  5. 一種式(V)化合物，
    Figure 03_image1107
    或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中： A為芳基或5至6員雜芳基，其中該芳基及雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； L3 為-C(O)-NRL3 -、-O-C(S)-NRL3 -、-O-C(O)-NRL3 -、-NRL3 -C(O)-、-NRL3 -C(S)-NRL3 -、-NRL3 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL3 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL3 -、-NRL3 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -或-O-；其中各RL3 獨立地為氫或C1 -6 烷基；且 B1為稠合雙環芳基或稠合雙環雜芳基；其中該稠合雙環芳基及該稠合雙環雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； 其中當A為視情況經取代之苯基或噻吩基且L3 為-C(O)-NH-時，則B不為
    Figure 03_image1109
    。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B1為稠合雙環芳基。
  7. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B1為稠合雙環雜芳基。
  8. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B1選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1111
    Figure 03_image1113
    Figure 03_image1115
    。
  9. 一種式(VI)化合物，
    Figure 03_image1117
    或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中： A為芳基或5至6員雜芳基，其中該芳基及雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； L3 為-C(O)-NRL3 -、-O-C(S)-NRL3 -、-O-C(O)-NRL3 -、-NRL3 -C(O)-、-NRL3 -C(S)-NRL3 -、-NRL3 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL3 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL3 -、-NRL3 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -或-O-；其中各RL3 獨立地為氫或C1 -6 烷基；且 B2為單環芳基或單環雜芳基；其中該芳基及雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； Y1 不存在、為-O-、-C(O)-、-N(RY )-、-S(O)-或-S(O)2 -；其中RY 為H或C1 -6 烷基；且 B3為單環芳基或單環雜芳基；其中該芳基及雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基。
  10. 如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B2為單環芳基。
  11. 如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B2為單環雜芳基。
  12. 如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B3為單環芳基。
  13. 如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B3為單環雜芳基。
  14. 如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中
    Figure 03_image1119
    選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1121
    Figure 03_image1123
    Figure 03_image1125
    。
  15. 一種式(VII)化合物，
    Figure 03_image1127
    或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中： A為芳基或5至6員雜芳基，其中該芳基及雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； L3 為-C(O)-NRL3 -、-O-C(S)-NRL3 -、-O-C(O)-NRL3 -、-NRL3 -C(O)-、-NRL3 -C(S)-NRL3 -、-NRL3 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL3 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL3 -、-NRL3 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -或-O-；其中各RL3 獨立地為氫或C1 -6 烷基；且 B1為稠合雙環芳基或稠合雙環雜芳基；其中該稠合雙環芳基及該稠合雙環雜芳基視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基； 其中當A為視情況經取代之苯基或噻吩基且L3 為-C(O)-NH-時，則B不為
    Figure 03_image1129
    。
  16. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B4為-CH2 -芳基。
  17. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B4為-CH2 -雜芳基。
  18. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B4選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1131
    。
  19. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中
    Figure 03_image1133
    為
    Figure 03_image1135
    。
  20. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中
    Figure 03_image1137
    為
    Figure 03_image1139
    。
  21. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中
    Figure 03_image1141
    為
    Figure 03_image1143
    。
  22. 如請求項1至2及19至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中X為N或NH。
  23. 如請求項1至2及19至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中X為C、CH或CH2 。
  24. 如請求項1至2及19至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中R1 為H。
  25. 如請求項1至2及19至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中R1 為C1 -6 烷基。
  26. 如請求項1至2及19至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中R1 為環烷基。
  27. 如請求項1至2及19至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中R1 為雜環基。
  28. 如請求項1至2及19至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中R1 為-C(O)R1a 。
  29. 如請求項1至2及19至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中R1 為-CH2 -芳基。
  30. 如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為芳基。
  31. 如請求項30之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中該芳基經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基。
  32. 如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中A為5至6員雜芳基。
  33. 如請求項32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中該雜芳基經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、鹵基、-OH及-O-烷基。
  34. 如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中A為烷基。
  35. 如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中A為環烷基。
  36. 如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中A為雜環基。
  37. 如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中A為稠合雙環芳基或稠合雙環雜芳基。
  38. 如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中A為-CH2 -芳基或-CH2 -雜芳基。
  39. 如請求項1至2及18至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L1 為-C(O)-NRL1 -。
  40. 如請求項1至2及18至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L1 為-O-C(S)-NRL1 -。
  41. 如請求項1至2及18至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L1 為-O-C(O)-NRL1 -。
  42. 如請求項1至2及18至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L1 為-NRL1 -C(S)-NRL1 -。
  43. 如請求項1至2及18至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L1 為-O-。
  44. 如請求項1至2及18至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L1 為-NRL1 -C(O)-、-NRL1 -C(O)-O-、-NH-C(O)-NH-、-NRL1 -S(O)2 -或-S(O)2 -NRL1 -。
  45. 如請求項1至2及18至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L1 為-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL1 -、-NRL1 -CH2 -、-CH2 -O-、-O-CH2 -、-NH-或-C(O)-氮雜環丁烷基。
  46. 如請求項1至2及18至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L2 為-C(O)-NRL2 -。
  47. 如請求項1至2及18至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L2 為-S(O)2 -NRL2 -或-CH2 -CH2 -。
  48. 如請求項3至18及30至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L3 為-C(O)-NRL3 -。
  49. 如請求項3至18及30至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L3 為-O-C(S)-NRL3 -。
  50. 如請求項3至18及30至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L3 為-O-C(O)-NRL3 -。
  51. 如請求項3至18及30至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L3 為- NRL3 -C(S)-NRL3 -。
  52. 如請求項3至18及30至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L3 為-NRL3 -C(O)-、-NRL3 -S(O)2 -、-S(O)2 -NRL3 -、-CH2 -CH2 -、-CH2 -NRL3 -或-NRL3 -CH2 -。
  53. 如請求項3至18及30至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中L3 為-CH2 -O-、-O-CH2 -或-O-。
  54. 如請求項1至4及19至53中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為稠合雙環芳基。
  55. 如請求項1至4及19至53中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為稠合雙環雜芳基。
  56. 如請求項1至4及19至53中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1145
    Figure 03_image1147
    。
  57. 如請求項1至4及19至53中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為-CH2 -芳基。
  58. 如請求項1至4及19至53中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為-CH2 -雜芳基。
  59. 如請求項1至4及19至53中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1149
    。
  60. 如請求項1至4及19至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為芳基。
  61. 如請求項1至4及19至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為經芳基或雜芳基取代之芳基。
  62. 如請求項1至4及19至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為雜芳基。
  63. 如請求項1至4及19至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為經芳基或雜芳基取代之雜芳基。
  64. 如請求項1至4及19至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1151
    Figure 03_image1153
    。
  65. 如請求項1至4及19至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為環烷基。
  66. 如請求項1至4及19至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為經芳基、雜芳基、-YB -芳基、-YB -雜芳基取代之環狀環基。
  67. 如請求項1至4及19至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為-CH2 -雜環基。
  68. 如請求項1至4及19至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為雜環基。
  69. 如請求項1至4及19至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其中B為經芳基或雜芳基取代之雜環基。
  70. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其選自由以下組成之群： 化合物編號 結構   I-1
    Figure 03_image1155
    N -(異喹啉-5-基)-4-苯基-2,5-二氫-1H -吡咯-3-甲醯胺           I-2
    Figure 03_image1157
    (±)- 反式 O -(4-苯基吡咯啶-3-基)異喹啉-5-基硫代胺基甲酸酯           I-3
    Figure 03_image1159
    (±)- 順式 O -(4-苯基吡咯啶-3-基)異喹啉-5-基硫代胺基甲酸酯           I-4
    Figure 03_image1161
    (±)- 反式 異喹啉-5-基胺基甲酸-4-苯基吡咯啶-3-基酯           I-5
    Figure 03_image1163
    (±)- 反式 3-{2-[(4-苯基吡咯啶-3-基)氧基]-1,3-噻唑-4-基}吡啶           I-6
    Figure 03_image1165
    (±)- 反式 1-異喹啉-5-基-3-(1-苄基-4-苯基吡咯啶-3-基)硫脲           I-7
    Figure 03_image1167
    (±)- 反式 1-異喹啉-5-基-3-(4-苯基吡咯啶-3-基)硫脲           I-8
    Figure 03_image1169
    (±)- 反式 N -(4-苯基吡咯啶-3-基)異喹啉-5-磺醯胺           I-9
    Figure 03_image1171
    (±)- 反式 N -(4-苯基吡咯啶-3-基)異喹啉-5-甲醯胺           I-10
    Figure 03_image1173
    (±)- 反式 N -[4-苯基吡咯啶-3-基][1,3]噻唑并[4,5-c ]吡啶-2-胺鹽酸鹽           I-11
    Figure 03_image1175
    (±)- 反式 4-苯基-N -[3-(吡啶-3-基)苯基]吡咯啶-3-甲醯胺           I-12
    Figure 03_image1177
    (±)- 反式 N -(異喹啉-1-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽           I-13
    Figure 03_image1179
    (±)- 反式 N -(聯苯-3-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺           I-14
    Figure 03_image1181
    (±)- 反式 N -(異喹啉-3-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽           I-15
    Figure 03_image1183
    (±)- 反式 N -(3-甲基異喹啉-5-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽           I-16
    Figure 03_image1185
    (±)- 反式 N -(萘-1-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽           I-17
    Figure 03_image1187
    (±)- 反式 4-苯基-N -(喹啉-5-基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽           I-18
    Figure 03_image1189
    (±)- 反式 4-苯基-N -(喹啉-8-基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽           I-19
    Figure 03_image1191
    (±)- 反式 4-苯基-N -(吡啶-3-基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽           I-20
    Figure 03_image1193
    (±)- 反式 4-苯基-N -[5-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑-2-基]吡咯啶-3-甲醯胺           I-21
    Figure 03_image1195
    (±)- 反式 N -(異喹啉-5-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽           I-22
    Figure 03_image1197
    (±)- 反式 N -(聯苯-3-基)-4-(噻吩-2-基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽           I-23
    Figure 03_image1199
    (±)- 反式 N -(聯苯-3-基)-4-(4-氟苯基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽           I-24
    Figure 03_image1201
    (±)- 反式 N -(聯苯-4-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽           I-25
    Figure 03_image1203
    (±)- 反式 4-苯基-N -[4-(吡啶-3-基)苯基]吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽           I-26
    Figure 03_image1205
    (±)- 反式 N -[3-(6-氟吡啶-3-基)苯基]-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺           I-27
    Figure 03_image1207
    (±)- 反式 N -(聯苯-3-基)-4-(3-氟苯基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽           I-28
    Figure 03_image1209
    (±)- 反式 N -(聯苯-3-基)-4-(2-氟苯基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽           I-29
    Figure 03_image1211
    (3R ,4S )-N -(異喹啉-5-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺           I-30
    Figure 03_image1213
    (3R ,4S )-N -(1-甲基異喹啉-5-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽           I-31
    Figure 03_image1215
    (3R ,4S )-4-苯基-N -(吡啶-4-基甲基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽           I-32
    Figure 03_image1217
    (3R ,4S )-4-苯基-N -(噻吩并[2,3-c ]吡啶-3-基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽           I-33
    Figure 03_image1219
    (3R ,4S )-N -苄基-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽           I-34
    Figure 03_image1221
    (3R ,4S )-N ,4-二苯基吡咯啶-3-甲醯胺           I-35
    Figure 03_image1223
    (3R ,4S )-N -[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽           I-36
    Figure 03_image1225
    (3R ,4S )-N -[(1,4- 反式 )-4-羥基環己基]-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽           I-37
    Figure 03_image1227
    (3R ,4S )-N -(聯苯-3-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽           I-38
    Figure 03_image1229
    (3R ,4S )-N -(異喹啉-3-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽           I-39
    Figure 03_image1231
    (3R ,4S )-4-苯基-N -[4-(吡啶-3-基)苯基]吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽           I-40
    Figure 03_image1233
    (3S ,4R )-N -(異喹啉-5-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽           I-41
    Figure 03_image1235
    (3S ,4R )-4-苯基-N -[4-(吡啶-3-基)苯基]吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽           I-42
    Figure 03_image1237
    (3S ,4R )-N -(聯苯-3-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽           I-43
    Figure 03_image1239
    (3S ,4R )-N -(異喹啉-3-基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽           I-44
    Figure 03_image1241
    (3R ,4R )-N -(異喹啉-5-基)-4-(噻吩-2-基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽           I-45
    Figure 03_image1243
    (±)- 反式 N -(聯苯-3-基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-3-甲醯胺鹽酸鹽           I-46
    Figure 03_image1245
    (±)- 反式 1-甲基-4-苯基-N -[3-(吡啶-3-基)苯基]吡咯啶-3-甲醯胺           I-47
    Figure 03_image1247
    (±)- 反式 N -甲基-4-苯基-N -[3-(吡啶-3-基)苯基]吡咯啶-3-甲醯胺           I-48
    Figure 03_image1249
    (±)- 反式 (4-苯基吡咯啶-3-基)[3-(吡啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮二鹽酸鹽           I-49
    Figure 03_image1251
    (±)- 反式 (4-苯基吡咯啶-3-基)[3-(吡啶-3-基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮二鹽酸鹽           I-50
    Figure 03_image1253
    (±)- 反式 N -[3-(吡啶-3-基)苯基]-4-(四氫-2H -哌喃-4-基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽           I-51
    Figure 03_image1255
    4-苯基-N -[3-(吡啶-3-基)苯基]-1H -吡咯-3-甲醯胺           I-52
    Figure 03_image1257
    (±)- 反式 N -(3-苯氧基苯基)-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽           I-53
    Figure 03_image1259
    (±)- 反式 4-苯基-N -[3-(嘧啶-5-基)苯基]吡咯啶-3-甲醯胺三鹽酸鹽           I-54
    Figure 03_image1261
    (±)- 反式 4-苯基-N -[3-(吡啶-3-基)苯基]-1-(四氫-2H -哌喃-4-基)吡咯啶-3-甲醯胺           I-55
    Figure 03_image1263
    (±)- 反式 1-乙醯基-4-苯基-N -[3-(吡啶-3-基)苯基]吡咯啶-3-甲醯胺           I-56
    Figure 03_image1265
    (3S ,4S )-N -(異喹啉-5-基)-4-(噻吩-2-基)吡咯啶-3-甲醯胺           I-57
    Figure 03_image1267
    (3R ,4S )-N -(異喹啉-5-基)-N -甲基-4-苯基吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽           I-58
    Figure 03_image1269
    (3R ,4R )-N -(異喹啉-5-基)-4-(1,3-噻唑-2-基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽           I-59
    Figure 03_image1271
    (3S,4S )-N -(異喹啉-5-基)-4-(1,3-噻唑-2-基)吡咯啶-3-甲醯胺二鹽酸鹽     。
  71. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1273
    Figure 03_image1275
    Figure 03_image1277
    。
  72. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1279
    。
  73. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體，其選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1281
    Figure 03_image1283
    Figure 03_image1285
    Figure 03_image1287
    。
  74. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體及醫藥學上可接受之賦形劑。
  75. 一種調節NR2F6活性之方法，其係藉由使NR2F6暴露於有效量之如請求項1至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或如請求項74之醫藥組合物來進行。
  76. 如請求項75之方法，其中該調節包含加劇NR2F6活性。
  77. 如請求項75之方法，其中該調節包含抑制NR2F6活性。
  78. 一種治療與NR2F6調節相關之疾病或病症或減少其影響之方法，該方法包含投與有效量之如請求項1至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或如請求項76之醫藥組合物。
  79. 如請求項78之方法，其中該疾病或病症包含經加劇之自體免疫反應。
  80. 如請求項79之方法，其中該經加劇之自體免疫反應選自由以下組成之群：類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡(狼瘡)、發炎性腸病、多發性硬化症、1型糖尿病、格巴二氏症候群(Guillian-Barre syndrome)、慢性發炎脫髓鞘性多發神經病變、牛皮癬/牛皮癬性關節炎、格雷氏病(Grave's disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、重症肌無力及血管炎。
  81. 如請求項78之方法，其中該病症為癌症。
  82. 如請求項81之方法，其中該癌症為選自由以下組成之群之實體腫瘤：肺腺癌、膽管癌(bile duct cancer)、膀胱癌(bladder cancer)；骨癌、腦瘤、神經膠質瘤、退行性寡樹突神經膠質瘤、成人多形性神經膠質母細胞瘤、成人退行性星形細胞瘤；良性前列腺增生、支氣管肺泡癌、乳癌(包括轉移性乳癌)；子宮頸癌、膽管癌(cholangiocarcinoma)、結腸直腸癌(colorectal cancer)、食道癌、胃癌、頭頸癌、頭頸鱗狀細胞癌、膽囊癌、肝細胞癌、腎癌(kidney cancer)、肝癌、肺癌、黑色素瘤；神經內分泌癌、轉移性神經內分泌腫瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、卵巢癌、原發性腹膜癌、胰臟癌、前列腺癌(包括雄激素依賴性前列腺癌及非雄激素依賴性前列腺癌)、結腸直腸癌(colorectal carcinoma)、腎癌(renal cancer)、轉移性腎細胞癌、軟組織肉瘤、膀胱癌(urinary bladder cancer)及子宮癌。
  83. 如請求項78之方法，其中該病症為血液惡性疾病。
  84. 如請求項83之方法，其中該血液惡性疾病選自由以下組成之群：急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、加速CML、急性期CML (CML-BP)、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、濾泡性淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、骨髓發育不良症候群(MDS)、頑抗性貧血(RA)、環形含鐵胚血球性RA、胚細胞過多性RA (RAEB)、轉變型RAEB及骨髓增生性症候群。
  85. 一種治療胃腸疾病或病症或減少其影響之方法，該方法包含投與有效量之如請求項1至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或如請求項74之醫藥組合物。
  86. 如請求項85之方法，其中該胃腸病症為IBD、克羅恩氏病(Crohn's disease)或結腸炎。
  87. 一種治療與肝性脂肪變性相關之病況之方法，該方法包含投與有效量之如請求項1至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或如請求項74之醫藥組合物。
  88. 如請求項87之方法，其中該與肝性脂肪變性相關之病況為非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。
  89. 如請求項1至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或如請求項74之醫藥組合物，其用於調節NR2F6活性。
  90. 如請求項1至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或如請求項74之醫藥組合物，其用於治療與NR2F6調節相關之疾病或病症或減少其影響。
  91. 一種如請求項1至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或如請求項74之醫藥組合物之用途，其用於調節NR2F6活性。
  92. 一種如請求項1至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或如請求項74之醫藥組合物之用途，其用於治療與NR2F6調節相關之疾病或病症或減少其影響。
  93. 一種如請求項1至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或如請求項74之醫藥組合物之用途，其用於製造用以調節NR2F6活性之藥劑。
  94. 一種如請求項1至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體、或如請求項74之醫藥組合物之用途，其用於製造用以治療與NR2F6調節相關之疾病或病症或減少其影響之藥劑。
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