JP2023515565A - Ｎｒ２ｆ６を調節する複素環式化合物 - Google Patents

Ｎｒ２ｆ６を調節する複素環式化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2023515565A
JP2023515565A JP2022551040A JP2022551040A JP2023515565A JP 2023515565 A JP2023515565 A JP 2023515565A JP 2022551040 A JP2022551040 A JP 2022551040A JP 2022551040 A JP2022551040 A JP 2022551040A JP 2023515565 A JP2023515565 A JP 2023515565A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
aryl
heteroaryl
compound
pharmaceutically acceptable
tautomer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022551040A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2021170658A5 (ja
Inventor
ペッリッチャリ ロベルト
Original Assignee
ティエエッセ ファルマ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ティエエッセ ファルマ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ filed Critical ティエエッセ ファルマ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ
Publication of JP2023515565A publication Critical patent/JP2023515565A/ja
Publication of JPWO2021170658A5 publication Critical patent/JPWO2021170658A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本開示は、ＮＲ２Ｆ６の活性を調節することが可能な化合物に関する。本開示の化合物は、ＮＲ２Ｆ６活性の調節に関連した疾患及び障害の予防及び／又は治療に関する方法において使用されてよい。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年２月２５日に出願された米国特許仮出願第６２／９８１，４１８号、及び２０２１年１月１９日に出願された米国特許仮出願第６３／１３９，２６２号の優先権を主張するものであり、これらの仮出願の内容は、それらの全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
開示の技術分野
本開示は、ＮＲ２Ｆ６の活性を調節することが可能である化合物に関する。本開示の化合物は、ＮＲ２Ｆ６活性を調節することに関連した疾患及び障害を予防及び／又は治療するための方法において使用されてよい。
開示の背景
核内受容体サブファミリー２グループＦメンバー６（ＮＲ２Ｆ６）は、核内受容体Ｅａｒ２及びＣＯＵＰ－ＴＦＩＩＩとしても公知であり、これは、リガンド－活性化された受容体の核内受容体（ＮＲ）スーパーファミリーのオーファンメンバーである。ＮＲは、共通のモジュラー構造を示し、且つ恒常性維持機能において重要な役割を果たす。ＮＲ機能の調節不全は、いくつかの病的状態（癌、炎症、及びメタボリック症候群を含む）に結びつけられている。
ＮＲ２Ｆ６は、異なる機序を通じて標的遺伝子発現を調節し、且つＲＸＲとのヘテロダイマー化に関するＲＡＲなどの、他のＮＲと競合する。同様の機序が、甲状腺ホルモン核内受容体（ＴＲ）に関して報告されているが、ＮＲ２Ｆ６とＴＲの間の直接の相互作用は、ＴＲ活性の低下した基礎のＴ３－依存型活性化に繋がる。ＮＲ２Ｆ６活性は、他のＮＲとの直接結合を通じて、トランス抑制因子(transrepressor)として、重要な役割を果たす。
ＮＲ２Ｆ６は、ＩＬ－２、ＴＮＦα、ＩＦＮγ、及びＩＬ－１７などの、炎症性サイトカインの発現を抑制することにより、免疫系の活性化を制限する。それらのダウンレギュレーションは、ＮＲ２Ｆ６と活性化Ｔ細胞核内因子（ＮＦＡＴ）／ＡＰ－１の間の直接相互作用により媒介される。ＮＲ２Ｆ６及びＮＦＡＴは、同じ遺伝子座で競合する。更にＮＲは、ＮＦＡＴと相互作用し、それがＤＮＡ応答エレメントに結合することを妨害する。ＮＲ２Ｆ６は、同じ遺伝子座で（すなわち、ＩＬ－１７ａ）、ＲＯＲγ（ＮＲ１Ｆ３）とも競合する。変異誘発試験は、ＮＲ２Ｆ６トランス抑制因子の活性は、そのＤＮＡ結合ドメイン及びリガンド結合ドメインの両方の完全性によって左右されることを明らかにした。翻訳後修飾（すなわちリン酸化）は、ＮＲ２Ｆ６機能を調節する。
免疫療法は、養子及び自然の両方得の免疫系を調節するために、小型分子化合物、モノクローナル抗体、細胞療法、及びその医薬組成物を活用する。免疫療法は、腫瘍疾患及び自己免疫疾患などの、様々な治療分野においてうまく適用されている。
ＮＲ２Ｆ６は、免疫媒介型の癌サーベイランスにおいて、重要な役割を果たす。ＮＲ２Ｆ６欠損マウスは、例えば、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋の両方におけるＩＬ－１７及び他の炎症性サイトカイン（ＴＮＦα、ＩＦＮγ、及びＩＬ－２）のアップレギュレーションを通じて、抗腫瘍反応に好ましい免疫構成を示す。従ってＮＲ２Ｆ６は、腫瘍免疫の大きさ(amplitude)を制御し、且つ抗癌療法のための新規の可能性のある免疫チェックポイントとして作用する。
ＮＲ２Ｆ６は、他の免疫チェックポイントと、クロストークする。例えば、ＮＲ２Ｆ６遺伝子破壊は、免疫細胞におけるＰＤ－Ｌ１の増大した発現を示す。更に、胚性ＮＲ２Ｆ６ノックアウトに加え、急性ＮＲ２Ｆ６ノックアウトを実現する養子細胞療法（ＡＣＴ）は両方共、他の免疫チェックポイント（すなわち、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４）の遮断と組合せて、相乗的抗癌作用を示す。ＮＲ２Ｆ６の阻害及びダウンレギュレーションの両方は、免疫チェックポイント阻害薬の有効性を増大することができる。
ゲノム試験は、ＮＲ２Ｆ６を、細胞分化を調節する中心的タンパク質として浮かび上がらせた。ＮＲ２Ｆ６は、白血病細胞ヒエラルキー内のクローン原性状態の維持において、重要な役割を果たす。更にＮＲ２Ｆ６は、未分化の癌幹細胞において過剰発現されるのに対し、その破壊は、分化に繋がり、結果としてアポトーシス速度を増大する。
ＮＲ２Ｆ６ ＫＯマウスは、炎症状態（すなわち、実験的自己免疫型脳脊髄炎（ＥＡＥ））に非常に易罹患性であり、且つこれらは、野生型マウスよりも、より迅速な発症及び全般的により高い臨床スコアの両方を示している。ＮＲ２Ｆ６ ＫＯマウスはまた、より多い数のＣＮＳ－浸潤性ＩＬ－１７－ＩＦＮγ二重－陽性ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞及び反応亢進性Ｔｈ１７細胞によっても特徴付けられる。
ＮＲ２Ｆ６活性は、免疫及び炎症を制御することに加え、腸内恒常性にとって重要である。ＮＲ２Ｆ６は、Ｍｕｃ２などの腸管バリアの維持に寄与する遺伝子をトランス活性化する。ＮＲ２Ｆ６の遺伝子破壊は、野生型マウスと比べ、大腸炎マウスモデルにおいて状態を増悪し、且つＮｒ２ｆ６－／－マウスは、野生型マウスと比べ、ＤＳＳ－誘導した大腸炎の増大した罹患性を示し、これは悪化した臨床疾患表現型、及び増強された免疫細胞浸潤により特徴付けられる。Ｎｒ２ｆ６－／－ ＣＤ４＋ Ｔ細胞は、増大した結腸炎症及び疾患病理の主要原因ではない。むしろ結腸上皮細胞におけるＮＲ２Ｆ６の喪失は、腸管の透過性を増大し、これはＮｒ２ｆ６－欠損マウスにおける特発性大腸炎につながる。ＮＲ２Ｆ６は、ヒト結腸癌細胞株ＬｏＶｏ及び原発性マウス結腸上皮細胞を介して、Ｍｕｃ２発現を直接トランス活性化する。ＮＲ２Ｆ６の喪失は、腸管の透過性を変更し、結果的にＮｒ２ｆ６－欠損マウスにおいて特発性遅発性大腸炎を生じる。ＮＲ２Ｆ６の選択的アゴニストは、特定型のヒトＩＢＤの治療における新規治療戦略を示すであろう。
従ってＮＲ２Ｆ６調節は、いくつかの疾患（癌を含む）及び免疫に関連した障害（自己免疫疾患など）において、養子及び自然免疫を調節し、並びに免疫チェックポイント阻害薬及び養子細胞療法に対する有効性を増大する、新規アプローチを表している。更にＮＲ２Ｆ６は同じく、消化器疾患を調節する。本開示は、特定の実施態様において、ＮＲ２Ｆ６活性を調節することが可能な小型分子化合物及びその医薬組成物を使用する方法、並びにこの化合物及びその医薬組成物を製造する方法に関する。
開示の概要
本開示は、式（Ｉ－Ａ）又は（ＩＩ－Ａ）により表された化合物：
Figure 2023515565000002
 並びに、その医薬として許容し得る塩及び互変異性体を提供し、式中：
各
Figure 2023515565000003
 は、独立して、単結合又は二重結合を表し；
Ｘは、Ｎ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ、又はＣＨ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、-ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり；ここで、Ｒ１ａは、Ｃ１－６アルキルであり；並びにここで、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、及びヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル又はハロにより任意に置換され；
Ａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり；ここで、アリール又はヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、－ＹＡ－アリール、又は-ＹＡ－ヘテロアリールにより任意に置換され；ここで、ＹＡは、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＡ１）－、Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、ＲＡ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
ここで、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、及び各ヘテロアリールは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｎ（ＲＡ）２、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；ここで、各ＲＡは、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１-、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１-、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１-、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ-、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１-、－ＮＲＬ１－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ１－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、-Ｏ-、-ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－アゼチジニル、-ＣＨ２－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－ＣＨ２-、又は－Ｃ（Ｏ）－であり；ここで、各ＲＬ１は、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；並びに
Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ２-、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ２-、－Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、各ＲＬ２は、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；並びに
Ｂは、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、-ＣＨ２－ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、－ＹＢ－アリール、-ＹＢ－ヘテロアリール、-ＹＢ－ヘテロシクリル、又はシクロアルキルにより任意に置換され；ここで、ＹＢは、－Ｏ－、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＢ１）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、ＲＢ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
ここで、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、各ヘテロアリール、各シクロアルキル、－ＣＨ２－ヘテロシクリル、及び各ヘテロシクリルは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｎ（ＲＢ２）２、－ＯＨ、－Ｏ－アルキル、及びオキソからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；ここで、各ＲＢ２は、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；
ここで、化合物が式（Ｉ－Ａ）であり；Ａが任意に置換されたフェニル又はチオフェニルであり、及びＬ１が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である場合；Ｂは、
Figure 2023515565000004
 ではなく；
ここで、化合物が式（Ｉ－Ａ）であり；Ａがフェニルであり、及びＬ１が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ-である場合；Ｂは、
Figure 2023515565000005
 ではなく；
ここで、化合物が式（Ｉ－Ａ）であり；Ａが置換されたフェニルであり、及びＢが置換されたフェニルである場合、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＣＨ３－Ｃ（Ｏ）－、又は-ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨではなく；
ここで、化合物が式（Ｉ－Ａ）であり；Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－ＣＨ２-であり、及びＢが任意に置換されたフェニル、置換されたピリジル、又は
Figure 2023515565000006
 である場合；Ａは、置換されたフェニル、置換されたピリジル、置換されたチオフェニル、置換されたチアゾリル、置換されたピラゾリル、
Figure 2023515565000007
 ではなく；
ここで、化合物が式（Ｉ－Ａ）であり；Ｂが任意に置換された－ＣＨ２－アリールであり、及びＡが任意に置換されたアリールである場合；Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ではなく；
ここで、化合物が式（ＩＩ－Ａ）であり；Ａが任意に置換されたフェニルであり、及びＢが任意に置換されたフェニルである場合、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＣＨ３－ではない。
本開示は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）により表される化合物：
Figure 2023515565000008
 並びにその医薬として許容し得る塩及び互変異性体を提供し、式中：
各
Figure 2023515565000009
 は、独立して単結合又は二重結合を表し；
Ｘは、Ｎ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ、又はＣＨ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり；ここで、Ｒ１ａは、Ｃ１－６アルキルであり；並びにここで、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、及びヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル又はハロにより任意に置換され；
Ａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり；ここで、アリール又はヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、－ＹＡ－アリール、又は－ＹＡ－ヘテロアリールにより任意に置換され；ここで、ＹＡは、-Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＡ１）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、ＲＡ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
ここで、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、及び各ヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＣＮ、－Ｎ（ＲＡ）２、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；ここで、各ＲＡは、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１-、-Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１-、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１-、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ１－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－アゼチジニル、－ＣＨ２－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－ＣＨ２－であり；ここで、各ＲＬ１は、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；並びに
Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ２-、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ２－、－Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、各ＲＬ２は、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；並びに
Ｂは、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は－ＣＨ２－ヘテロシクリルであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、－ＹＢ－アリール、又は－ＹＢ－ヘテロアリールにより任意に置換され；ここで、ＹＢは、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＢ１）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は-Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、ＲＢ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
ここで、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、各ヘテロアリール、シクロアルキル、及び－ＣＨ２－ヘテロシクリルは、アルキル、ハロ、－ＣＮ、－Ｎ（ＲＢ２）２、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；ここで、各ＲＢ２は、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；
ここで、化合物が式（Ｉ）であり；Ａが任意に置換されたフェニル又はチオフェニルであり、及びＬ１が-Ｃ（Ｏ）－ＮＨ-である場合；Ｂは、
Figure 2023515565000010
 ではなく；
ここで、化合物が式（Ｉ）であり；Ａが置換されたフェニルであり、及びＢが置換されたフェニルである場合、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＣＨ３－Ｃ（Ｏ）－、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ではなく；
ここで、化合物が式（Ｉ）であり；Ｂが任意に置換された－ＣＨ２－アリールであり、及びＡが任意に置換されたアリールである場合；Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ではなく；
ここで、化合物が式（ＩＩ）であり；Ａが任意に置換されたフェニルであり、及びＢが任意に 置換されたフェニルである場合、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＣＨ３－ではない。
本開示は、式（ＩＩＩ）により表される化合物：
Figure 2023515565000011
 並びにその医薬として許容し得る塩及び互変異性体を提供し、式中：
Ａは、アリール又は５－～６－員のヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ３－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、又は－Ｏ－であり；ここで、各ＲＬ３は、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり；並びに
Ｂは、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、アリール又はヘテロアリールにより任意に置換され；
ここで、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、及び各ヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
ここで、Ａが任意に置換されたフェニル又はチオフェニルであり、及びＬ３が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である場合；Ｂは
Figure 2023515565000012
 ではなく；
ここで、Ａが置換されたフェニルであり、及びＢが置換されたフェニルである場合、Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＣＨ３－Ｃ（Ｏ）－、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ではなく；
ここで、Ｂが任意に置換された－ＣＨ２－アリールであり、及びＡが任意に置換されたアリールである場合；Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ではない。
本開示は、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、並びに医薬として許容し得る賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。
本開示は、医薬品として使用するための、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を提供する。本開示の別の局面は、医薬品として使用するための、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含有する医薬組成物を提供する。
本開示は、有効量の式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、或いは式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体を含有する医薬組成物への、ＮＲ２Ｆ６の曝露による、ＮＲ２Ｆ６の活性を調節する方法を提供する。本開示は、有効量の式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、或いは式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体を含有する医薬組成物を投与することを含む、ＮＲ２Ｆ６調節に関連した疾患又は障害の作用を治療又は軽減する方法を提供する。
本開示は、ＮＲ２Ｆ６の曝露によるＮＲ２Ｆ６の活性の調節において使用するための、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、或いは式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体を含有する医薬組成物を提供する。本開示は、ＮＲ２Ｆ６調節に関連した疾患又は障害の作用の治療又は軽減において使用するための、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、或いは式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体を含有する医薬組成物を提供する。
本開示は、ＮＲ２Ｆ６の曝露によるＮＲ２Ｆ６の活性を調節するための、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、或いは式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体を含有する医薬組成物を提供する。本開示は、ＮＲ２Ｆ６調節に関連した疾患又は障害の作用を治療又は軽減するための、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、或いは式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体を含有する医薬組成物を提供する。
本開示は、ＮＲ２Ｆ６の活性を調節するための医薬品の製造における、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、或いは式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体を含有する医薬組成物の使用を提供する。本開示は、ＮＲ２Ｆ６調節に関連した疾患又は障害の作用を治療又は軽減する為の医薬品の製造における、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、或いは式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体を含有する医薬組成物の使用を提供する。
別に規定しない限りは、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の業者により通常理解されるものと同じ意味を有する。当該明細書において、単数形はまた、文脈が別に明確に指摘しない限りは、複数も含む。本明細書において説明されたものに類似した又は同等の方法及び材料は、本開示の実践及び試験において使用することができるが、好適な方法及び材料が以下に説明される。本明細書において言及された全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照により本明細書中に組み込まれている。本明細書に引用された参考文献は、請求された開示に先行する技術であることを承認するものではない。矛盾する場合、定義を含み、当該明細書が支配するであろう。加えて、この材料、方法、及び実施例は、単なる例示であり、限定することを意図しない。
本開示の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び請求項から明らかであろう。
開示の詳細な説明
本明細書において引用された、任意の特許又は特許出願を含む、全ての参考文献は、参照によりここに組み込まれている。いずれかの参考文献が先行技術を構成することを承認するものではない。更に、いずれかの先行技術は、当該技術分野において共通の一般的知見の一部を構成することを承認するものではない。
本開示を通じて使用される、以下の用語は、別に指摘しない限りは、以下の意味を有すると理解されるべきである。用語が見当たらない場合は、当業者に公知の常用の用語が支配する。
本明細書において使用される用語「含んでいる」、「含んでなる」及び「含有する」は、それらの開放型の非限定的意味で使用される。当該明細書の説明及び請求項を通じて、語句「含有する」及び「含む」及びそれらの語句の変形、例えば「含有している」及び「含有する」は、「含んでいるがこれに限定されない」ことを意味し、且つ他の部分、添加物、成分、整数、又は工程を排除しない。当該明細書の説明及び請求項を通じて、単数形は、文脈が別に必要としない限りは、複数形を包含している。特に、不定冠詞が使用される場合は、本明細書は、文脈が別に必要としない限りは、単数性に加え複数性を企図しているとして理解されるべきである。
本開示において使用される冠詞「ある(a及びan)」は、その冠詞の文法上の目的語の１つ又は２以上（すなわち少なくとも１つ）を指してよい。例として、「ある要素」は、１つの要素又は２以上の要素を意味してよい。
本開示において使用される用語「及び／又は」は、別に指定しない限りは、「及び」又は「又は」のいずれかを意味してよい。
より正確な説明を提供するために、本明細書において与えられる定量的表現の一部は、用語「約」により修飾されない。用語「約」が明確に使用されるかどうかにかかわらず、本明細書に与えられる全ての量は、実際に与えられた値を指すことを意味し、同じくそのような与えられた値に関する実験条件及び／又は測定条件に起因する、等値及び近似値を含む、当該技術分野における通常の技術を基に妥当に推量されるそのような与えられた値の概数を指すことも意味することは理解される。収量が百分率として与えられる場合はいつも、そのような収量は、それについて収量が特定の化学量論的条件下で得られる同じ実体の最大量に関して与えられる実体の質量を指す。百分率として与えられる濃度は、異なることが指摘されない限りは、質量比を指す。
本明細書において使用される用語「アルキル」は、飽和された線状又は分岐した炭化水素鎖を指す。この炭化水素鎖は、好ましくは１～８個の炭素原子（Ｃ１－８－アルキル）、例えば１～６個の炭素原子（Ｃ１－６－アルキル）、例えば１～４個の炭素原子（Ｃ１－４－アルキル）を含有し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第３級ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル及びオクチルを含む。特定の実施態様において、「アルキル」は、Ｃ１－４－アルキル基を表し、これは特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、及び第３級ブチルを含む。対応する用語「アルキレン」は、対応するビラジカル（－アルキル－）を意味する。
本明細書において使用される用語「シクロアルキル」又は「カルボシクリル」は、好ましくは３～１０個の炭素原子（Ｃ３－１０－シクロアルキル又はＣ３－１０－カルボシクリル）、例えば３～８個の炭素原子（Ｃ３－８－シクロアルキル又はＣ３－１０－カルボシクリル）、好ましくは３～６個の炭素原子（Ｃ３－６－シクロアルキル又はＣ３－１０－カルボシクリル）を含有する、環状アルキル基を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。更に本明細書において使用される用語「シクロアルキル」はまた、例えば、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、デカリニル、及びアダマンチルなどの多環式基も含んでよい。対応する用語「シクロアルキレン」は、対応するビラジカル（－シクロアルキル－）を意味する。「シクロアルキル」は、先に定義されたようなシクロアルキル環が、１又は複数のシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基と縮合され、ここで結合点はシクロアルキル環上にある環系を含む。アルキル基及びシクロアルキル基は、１～４個の置換基により任意に置換されてよい。アルキル基上の置換基の例は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、カルボシクリル、ヒドロキシル、カルバモイル、オキソ、及び－ＣＮを含むが、これらに限定されるものではない。
本明細書において使用される用語「アルケニル」は、１又は複数の二重結合を含む、線状もしくは分岐した炭化水素鎖又は環状炭化水素を指し、これはジ－エン、トリ－エン及びポリ－エンを含む。典型的には、アルケニル基は、少なくとも１個の二重結合を含む、２～８個の炭素原子（Ｃ２－８－アルケニル）、例えば２～６個の炭素原子（Ｃ２－６－アルケニル）、特に２～４個の炭素原子（Ｃ２－４－アルケニル）を含有する。アルケニル基の例は、エテニル；１－又は２－プロペニル；１－、２－もしくは３－ブテニル、又は１，３－ブテ－ジエニル；１－、２－、３－、４－もしくは５－ヘキセニル、又は１，３－ヘキセ－ジエニル、又は１，３，５－ヘキセ－トリエニル；１－、２－、３－、４－、５－、６－、もしくは７－オクテニル、又は１，３－オクタジエニル、又は１，３，５－オクタトリエニル、又は１，３，５，７－オクタテトラエニル、又はシクロヘキセニルを含む。対応する用語「アルケニレン」は、対応するビラジカル（－アルケニル－）を意味する。アルケニル基は、１～４個の置換基により任意に置換されてよい。アルケニル基上の置換基の例は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、カルボシクリル、ヒドロキシル、カルバモイル、オキソ、及び－ＣＮを含むが、これらに限定されるものではない。
本明細書において使用される用語「アルキニル」は、１又は複数の三重結合を含む、線状又は分岐した炭化水素鎖を指し、これはジ－イン(di-ynes)、トリ－イン、及びポリ－インを含む。典型的には、アルキニル基は、少なくとも１個の三重結合を含む、２～８個の炭素原子（Ｃ２－８－アルキニル）、例えば２～６個の炭素原子（Ｃ２－６－アルキニル）、特に２～４個の炭素原子（Ｃ２－４－アルキニル）を含有する。特定のアルキニル基の例は、エチニル；１－又は２－プロピニル；１－、２－もしくは３－ブチニル、又は１，３－ブチ－ジイニル；１－、２－、３－、４－もしくは５－ヘキシニル、又は１，３－ヘキセ－ジイニル、又は１，３，５－ヘキセ－トリイニル；１－、２－、３－、４－、５－、６－、もしくは７－オクチニル、又は１，３－オクタ－ジイニル、又は１，３，５－オクタ－トリイニル、又は１，３，５，７－オクタ－テトライニルを含む。対応する用語「アルキニレン」は、対応するビラジカル（－アルキニル－）を意味する。アルキニル基は、１～４個の置換基により任意に置換されてよい。アルキニル基上の置換基の例は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、カルボシクリル、ヒドロキシル、カルバモイル、オキソ、及び－ＣＮを含むが、これらに限定されるものではない。
本明細書において使用される用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。従ってトリハロメチル基は、例えばトリフルオロメチル基、又はトリクロロメチル基を表す。好ましくは、用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、フルオロ又はクロロを指定する。
本明細書において使用される用語「ハロアルキル」は、１又は複数のハロゲンにより１又は複数回置換されている、本明細書において定義したアルキル基を指す。ハロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
本明細書において使用される用語「アルコキシ」は、アルキルが先に定義されたような、「アルキル－Ｏ－」基を指す。
本明細書において使用される用語「オキソ」は、「＝Ｏ」基を指す。
本明細書において使用される用語「アミン」は、第１級アミン（Ｒ－ＮＨ２、Ｒ≠Ｈ）、第２級アミン（（Ｒ）２－ＮＨ、（Ｒ）２≠Ｈ）、及び第３級アミン（（Ｒ）３－Ｎ、Ｒ≠Ｈ）を指す。置換されたアミンは、少なくとも１個の水素原子が、置換基により置き換えられているアミンを意味することが意図される。
本明細書において使用される用語「カルバモイル」は、「Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）－」基を指す。
本明細書において使用される用語「アリール」は、少なくとも１個の炭化水素芳香環を有する単環式基又は多環式基を指し、ここで少なくとも１個の炭化水素芳香環の環原子は全て、炭素である。アリールが多環系を含む場合、芳香環ヘテロ原子は存在しない。アリールは、単独の芳香環（例えば、フェニル）及び複数の縮合した芳香環（例えば、ナフチル、アントリル）を伴う基を含んでよい。アリールは更に、１又は複数の非芳香族炭化水素環に縮合した１又は複数の芳香族炭化水素環を伴う基を含んでよい（例えば、フルオレニル；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン；１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン）。特定の実施態様において、アリールは、非芳香環に縮合した芳香族炭化水素環を伴う基を含み、ここで非芳香環は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する。例えば一部の実施態様において、アリールは、非芳香環に縮合したフェニル環を伴う基を含み、ここで非芳香環は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する（例えば、クロマン；チオクロマン；２，３－ジヒドロベンゾフラン；インドリン）。一部の実施態様において、本明細書において使用されるアリールは、６～１４個の炭素原子（（Ｃ６－Ｃ１４）アリール）、又は６～１０個の炭素原子（（Ｃ６－Ｃ１０）アリール）を有する。アリールが、縮合環を含む場合、アリールは、価数が可能である縮合環の任意の原子を介して、本明細書記載の式の１又は複数の置換基、又は部分に結合してよい。
特定のアリール部分の例は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、フルオレニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、ペンタレニル、アズレニル、及びビフェニレニルを含む。特定の「アリール」の例は、フェニル、ナフチル、及びインダニルを含み、特に指定しない限りはフェニルである。使用される任意のアリールは、任意に置換されてよい。対応する用語「アリーレン」は、対応するビラジカル（－アリール－）を意味する。アリール基は、１～４個の置換基により任意に置換されてよい。アリール基上の置換基の例は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、カルボシクリル、ヒドロキシル、及び－ＣＮを含むが、これらに限定されるものではない。
縮合した二環式アリールは、少なくとも１個の炭化水素芳香環を有する２個の縮合環を伴う多環式基を指し、ここで少なくとも１個の炭化水素芳香環の環原子は全て炭素である。特定の実施態様において、縮合二環式アリールは、２個の芳香環を含む。
前述のように、アリールは更に、１又は複数の非芳香族炭化水素環に縮合した１又は複数の芳香族炭化水素環を伴う基を含んでよい（例えば、フルオレニル；２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン；１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン）。特定の実施態様において、アリールは、非芳香環に縮合した芳香族炭化水素環を伴う基を含み、ここで非芳香環は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する。例えば一部の実施態様において、アリールは、非芳香環に縮合したフェニル環を伴う基を含み、ここで非芳香環は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する（例えば、クロマン；チオクロマン；２，３－ジヒドロベンゾフラン；インドリン；２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン）。特定の実施態様において、縮合二環式アリールは、芳香環及び非芳香環を含む。
本明細書において使用される用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香環を含む単環基又は多環基を指し、ここでこの芳香環は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２個、又はそれよりも多い環原子を含んでよく、ここで環原子は、１又は複数の環内の炭素原子とヘテロ原子の総和を指す（例えば、５－員の、６－員の、７－員の、８－員の、９－員の、１０－員の、１１－員の、又は１２－員のヘテロアリール）。一部の実施態様において、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する芳香環を伴う基を含む（例えば、ピリジニル、ピラジニル、フラニル、チオフェニル）。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、非－芳香族炭化水素環に縮合した少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む芳香環を伴う多環式基を含む（例えば、５，６，７，８－テトラヒドロキノリニル；４，５，６，７－テトラヒドロイソベンゾフラニル）。一部の実施態様において、ヘテロアリールは、芳香族炭化水素環に縮合した少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む芳香環を伴う多環式基を含む（例えば、キノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル）。また更なる実施態様において、ヘテロアリールは、各環が少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、２個の縮合した芳香環を伴う多環式基を含む（例えば、ナフチリジニル）。ヘテロアリールは、１～５個の環ヘテロ原子、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１もしくは２個の環ヘテロ原子、又は１個の環ヘテロ原子を含有する基を含んでよく、ここで各環ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される。一例において、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される１～３個の環ヘテロ原子と共に、３～８個の環炭素原子を有する。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、及びピラゾリルを含む。
特定のヘテロアリール部分の例は、Ｎ－ヒドロキシテトラゾリル、Ｎ－ヒドロキシトリアゾリル、Ｎ－ヒドロキシイミダゾリル、フラニル、トリアゾリル、ピラニル、チアジアジニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロ－ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キサンテニル、イソインダニル、アクリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フテリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イミダゾリル、チアゾリル、カルバゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、アザインドリル、ピラゾリニル、１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン、及びピラゾリジニルを含む。部分的に水素化された誘導体の非限定的例は、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、１，４－ジヒドロナフチル、及び１－オクタリンである。対応する用語「ヘテロアリーレン」は、対応するビラジカル（－ヘテロアリール－）を意味する。ヘテロアリール基は、１～４個の置換基により任意に置換されてよい。ヘテロアリール基上の置換基の例は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、カルボシクリル、ヒドロキシル、及び－ＣＮを含むが、これらに限定されるものではない。
縮合二環式ヘテロアリールは、少なくとも１個の芳香環を含む２個の縮合環を伴う、多環式基を指し、ここで芳香環は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む。特定の実施態様において、縮合二環式ヘテロアリールは、２個の芳香環を含む。
本明細書において使用される用語「ヘテロシクリル」は、環内に少なくとも１個のヘテロ原子（酸素、窒素、及びイオウから選択された少なくとも１個の環状ヘテロ原子）を有する、単独の飽和された又は部分的に不飽和の非芳香環又は非－芳香族多環系を指す。ヘテロシクリルは、先に定義されたような複素環が、１又は複数のシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基と縮合された環系を含み、ここで結合点は複素環上に存在し、並びにそのような場合、列挙された環員の数は、結合点を含む複素環内の環状原子の数を指定することに続く。複素環の例は、ピペリジニル（６個の環状原子を伴う６－員ヘテロ環）、アゼパニル（７個の環状原子を伴う７－員ヘテロ環）、及び３－クロマニル（１０個の環状原子を伴う６－員ヘテロ環）
Figure 2023515565000013
 である。
ヘテロシクリル基の例は、オキセタン、ピロリジニル、ピロリル、３Ｈ－ピロリル、オキソラニル、フラニル、チオラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、３Ｈ－ピラゾリル、１，２－オキサゾリル、１，３－オキサゾリル、１，２－チアゾリル、１，３－チアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、オキサニル、２－Ｈ－ピラニル、４－Ｈ－ピラニル、チアニル、２Ｈ－チオピラニル、ピリダジニル、１，２－ジアジナニル、ピリミジニル、１，３－ジアジナニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，４－ジオキシニル、１，４－ジオキサニル、１，３－ジアジナニル、１，４－オキサジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、１，４－オキサチアニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル(chromayl)、イソクロマニル、４Ｈ－クロメニル、１Ｈ－イソクロメニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリジニル、１Ｈ－ピロリジニル、４Ｈ－キノリジニル、及びアザ－８－ビシクロ［３．２．１］オクタンである。対応する用語「ヘテロシクリレン」は、対応するビラジカル（－ヘテロシクリル－）を意味する。ヘテロシクリル基は、１～４個の置換基により任意に置換されてよい。ヘテロシクリル基上の置換基の例は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アリール、カルボシクリル、ヒドロキシル、及び－ＣＮを含むが、これらに限定されるものではない。
当該明細書において、本化合物の構造式は、場合によっては便宜上特定の異性体を表すが、本開示は、幾何異性体、不斉炭素を基にした光学異性体、立体異性体、互変異性体などの全ての異性体を含む。従って、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の定義は、この式に対応する各々及び全ての個別の異性体：ｃｉｓ－ｔｒａｎｓ異性体、立体異性体及び互変異性体を含む式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）、並びにこれらのラセミ混合物及びその医薬として許容し得る塩を含むことは理解されなければならない。従って、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の定義はまた、例えば可能性のある異性体の一方のエンリッチメント（すなわち、鏡像体過剰又はジアステレオマー過剰）及び他方の異性体の対応するより少ない比などの、任意の比で化学構造のＲ－及びＳ－異性体の全てを包含することも意図している。加えて、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）により表された化合物について、結晶多型が存在してよい。任意の結晶型、結晶型の混合物、又はその無水物もしくは水和物は、本開示の範囲内に含まれることは注記される。更にインビボにおける本化合物の分解により生成される、いわゆる代謝産物は、本開示の範囲内に含まれる。
「異性」は、同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の配列又は空間におけるそれらの原子の配置が異なる、化合物を意味する。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」又は時には光学異性体と称される。反対のキラリティーの個別の鏡像型を等量で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と称される。
４個の同一でない置換基に結合された炭素原子は、「キラル中心」と称される。
「キラル異性体」は、少なくとも１個のキラル中心を持つ化合物を意味する。２個以上のキラル中心を持つ化合物は、個別のジアステレオマーとして、又は「ジアステレオ混合物」と称されるジアステレオマーの混合物としてのいずれかで存在してよい。１個のキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）により特徴付けられる。絶対配置は、キラル中心に結合された置換基の空間における配置を指す。考察下のキラル中心に結合された置換基は、Cahn, Ingold及びPrelogの「配列則」に従い並べられる(Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)。
ジアステレオ異性体、すなわち重ならない立体化学の異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、又は昇華などの、慣習的手段により分離され得る。光学異性体は、例えば、光学的に活性のある酸又は塩基による処理によるジアステレオ異性体の塩の形成によるなど、慣習的プロセスに従うラセミ混合物の分割により得ることができる。好適な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、及びカンファースルホン酸を含むが、これらに限定されるものではない。ジアステレオマーの混合物は、結晶化、それに続くこれらの塩からの光学的に活性がある塩基の遊離により分離することができる。光学異性体の分離の別のプロセスは、その鏡像体の分離を最大化するように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。更に別の利用可能な方法は、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物を、活性化された形の光学的に純粋な酸と、又は光学的に純粋なイソシアナートと反応させることによる、共有結合ジアステレオ異性体分子の合成に関連している。これらの合成されたジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化又は昇華などの、慣習的手段により分離し、次に加水分解し、鏡像体的に純粋な化合物を得ることができる。光学活性がある式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物は、同様に、光学活性がある出発材料を利用することによるか及び／又はキラル触媒を利用することにより得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル又は塩の形であってよい。キラル分離技術の例は、G. Subramanian編集の、Chiral Separation Techniques, A Practical Approach、第2版、Wiley-VCH, 2001に記されている。
「幾何異性体」は、それらの存在を二重結合の周りの束縛回転に対し負うジアステレオマーを意味する。これらの配置は、Cahn-Ingold-Prelog則に従い、基が、分子内の二重結合と同じ側又は反対側にあることを示す、接頭辞ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ、又はＺ及びＥによりそれらの名称が区別される。
更に本開示において考察される構造及び他の化合物は、それらの全てのアトロプ異性体を含む。「アトロプ異性体」は、２つの異性体の原子が空間において異なって配置された立体異性体型である。アトロプ異性体は、それらの存在を、中心結合の周りの巨大な基の回転の束縛により引き起こされる制限回転に負う。そのようなアトロプ異性体は、典型的には混合物として存在するが、しかしクロマトグラフィー技術の最近の進歩の結果として；選択された場合において２種のアトロプ異性体の混合物を分離することは可能になっている。
「互変異性体」は、平衡状態で存在し、且つ一方の異性体型から他方へ容易に変換される、２種以上の構造異性体の一つである。この変換は、隣接する共役二重結合の交換に付随する、水素原子の形式的な移動の結果である。互変異性体は、溶液中に互変異性体のセットの混合物として存在する。固体型においては、通常一方の互変異性体が支配している。互変異性化が可能である溶液中においは、互変異性体の化学平衡に達するであろう。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒、及びｐＨを含む、いくつかの要因に左右される。互変異性化により相互変換可能である互変異性体の概念は、互変異性と称される。
可能性がある互変異性の様々な型のうちの２種が、一般に観察される。ケト－エノール互変異性においては、電子及び水素原子の同時シフトが生じる。環状－鎖状互変異性は、グルコースにより示されるように、糖鎖分子内のアルデヒド基（－ＣＨＯ）の、同じ分子内の１個のヒドロキシ基（－ＯＨ）との反応の結果として生じ、これを環状（環－形状の）型とする。
一般的な互変異性体対は：ケトン－エノール、アミド－ニトリル、ラクタム－ラクチム、複素環内（例えば、グアニン、チミン、及びシトシンなどの核酸塩基内）の互変異性であるアミド－イミド酸、アミン－エナミン、及びエナミン－エナミンである。本開示の化合物は、異なる互変異性体として描かれてよいことは、理解されるべきである。同じく、化合物が互変異性体型を有する場合は、全ての互変異性体型は、本開示の範囲に含まれることが意図され、且つこれらの化合物の名称は、任意の互変異性体型を排除しないことも、理解されるべきである。
加えて、本開示の化合物、例えば本化合物の塩は、水和型もしくは非水和型（無水物）のいずれかで、又は他の溶媒分子との溶媒和物として存在することができる。水和物の非限定的例は、一水和物、二水和物などを含む。溶媒和物の非限定的例は、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などを含む。
「溶媒和物」は、化学量論的な量又は非－化学量論的な量のいずれかで溶媒を含む、溶媒付加型を意味する。一部の化合物は、結晶性の固体状態において溶媒分子を固定された分子比で捕獲し、その結果溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合は、形成された溶媒和物は、水和物であり；並びに、溶媒がアルコールである場合は、形成された溶媒和物は、アルコラートである。水和物は、１又は複数の水の分子の、物質１分子との組合せにより形成され、その中で水は、Ｈ２Ｏとしてその分子状態を維持する。
本明細書において使用される「対象」又は「それを必要とする対象」は、ＮＲ２Ｆ６の調節に関連した疾患又は障害を有する対象である。「対象」は、哺乳動物を含む。哺乳動物は、例えば、任意の哺乳動物、例としてヒト、霊長類、トリ、マウス、ラット、家禽、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ、又はブタであることができる。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
本開示は、本化合物において生じる原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる、それらの原子を含む。限定を伴わない一般例として、水素の同位体は、トリチウム及び重水素を含み、並びに炭素の同位体は、Ｃ－１３及びＣ－１４を含む。
化合物
本開示は、式（Ｉ－Ａ）又は（ＩＩ－Ａ）により表される化合物：
Figure 2023515565000014
 並びに、その医薬として許容し得る塩及び互変異性体であって、式中：
各
Figure 2023515565000015
 は、独立して単結合又は二重結合を表し；
Ｘは、Ｎ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ、又はＣＨ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり；ここで、Ｒ１ａは、Ｃ１－６アルキルであり；並びに、ここで－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、及びヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル又はハロにより任意に置換され；
Ａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり；ここで、アリール又はヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、－ＹＡ－アリール、又は－ＹＡ－ヘテロアリールにより任意に置換され；ここで、ＹＡは、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＡ１）－、Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、ＲＡ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
ここで、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、及び各ヘテロアリールは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｎ（ＲＡ）２、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；ここで、各ＲＡは、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ１－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－アゼチジニル、－ＣＨ２－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－ＣＨ２－、又は－Ｃ（Ｏ）－であり；ここで、各ＲＬ１は、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；並びに
Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ２－、－Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、各ＲＬ２は、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；並びに
Ｂは、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、－ＣＨ２－ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルであり、ここでアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、－ＹＢ－アリール、－ＹＢ－ヘテロアリール、－ＹＢ－ヘテロシクリル、又はシクロアルキルにより任意に置換され；ここで、ＹＢは、－Ｏ－、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＢ１）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、ＲＢ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
ここで、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、各ヘテロアリール、各シクロアルキル、－ＣＨ２－ヘテロシクリル、及び各ヘテロシクリルは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｎ（ＲＢ２）２、－ＯＨ、－Ｏ－アルキル、及びオキソからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；ここで、各ＲＢ２は、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；
ここで、化合物が式（Ｉ－Ａ）であり；Ａがフェニルであり、及びＬ１が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である場合；Ｂは、
Figure 2023515565000016
 ではなく；
ここで、化合物が式（Ｉ－Ａ）であり；Ａが置換されたフェニルであり、及びＢが置換されたフェニルである場合、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＣＨ３－Ｃ（Ｏ）－、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ではなく；
ここで、化合物が式（Ｉ－Ａ）であり；Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－ＣＨ２－であり、及びＢが任意に置換されたフェニル、置換されたピリジル、又は
Figure 2023515565000017
 である場合；Ａは、置換されたフェニル、置換されたピリジル、置換されたチオフェニル、置換されたチアゾリル、置換されたピラゾリル、
Figure 2023515565000018
 ではなく；
ここで、化合物が式（Ｉ－Ａ）であり；Ｂが任意に置換された－ＣＨ２－アリールであり、及びＡが任意に置換されたアリールである場合；Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ではなく；
ここで、化合物が式（ＩＩ－Ａ）であり；Ａが任意に置換されたフェニルであり、及びＢが任意に置換されたフェニルである場合、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＣＨ３－ではない、化合物を提供する。
本開示は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）により表される化合物：
Figure 2023515565000019
 並びにその医薬として許容し得る塩及び互変異性体であって、式中：
各
Figure 2023515565000020
 は、独立して、単結合又は二重結合を表し；
Ｘは、Ｎ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ、又はＣＨ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり；ここで、Ｒ１ａは、Ｃ１－６アルキルであり；並びに、ここで、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、及びヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル又はハロにより任意に置換され；
Ａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり；ここで、アリール又はヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、－ＹＡ－アリール、又は－ＹＡ－ヘテロアリールにより任意に置換され；ここで、ＹＡは、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＡ１）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、ＲＡ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
ここで、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、及び各ヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＣＮ、－Ｎ（ＲＡ）２、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；ここで、各ＲＡは、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ１－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－アゼチジニル、－ＣＨ２－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－ＣＨ２－であり；ここで、各ＲＬ１は、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；並びに
Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ２－、－Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、各ＲＬ２は、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；並びに
Ｂは、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は－ＣＨ２－ヘテロシクリルであり、ここでアリール又はヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、－ＹＢ－アリール、又は－ＹＢ－ヘテロアリールにより任意に置換され；ここで、ＹＢは、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＢ１）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、ＲＢ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
ここで、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、各ヘテロアリール、シクロアルキル、及び－ＣＨ２－ヘテロシクリルは、アルキル、ハロ、－ＣＮ、Ｎ（ＲＢ２）２、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；ここで、各ＲＢ２は、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；
ここで、化合物が式（Ｉ）であり；Ａが任意に置換されたフェニル又はチオフェニルであり、及びＬ１が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である場合；Ｂは、
Figure 2023515565000021
 ではなく；
ここで、化合物が式（Ｉ）であり；Ａが置換されたフェニルであり、及びＢが置換されたフェニルである場合、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＣＨ３－Ｃ（Ｏ）－、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ではなく；
ここで、化合物が式（Ｉ）であり；Ｂが任意に置換された－ＣＨ２－アリールであり、及びＡが任意に置換されたアリールである場合；Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ではなく；
ここで、化合物が式（ＩＩ）であり；Ａが任意に置換されたフェニルであり、及びＢが任意に置換されたフェニルである場合、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＣＨ３－ではない、化合物を提供する。
特定の実施態様において、化合物が式（Ｉ－Ａ）又は（Ｉ）であり、Ａが置換されたフェニルであり、及びＬ１が－ＣＨ２－Ｏ－である場合；Ｂは、
Figure 2023515565000022
 ではない。
特定の実施態様において、化合物が式（Ｉ）であり；Ａが任意に置換されたフェニル又はチオフェニルであり、及びＬ１が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である場合；Ｂは、
Figure 2023515565000023
 ではない。特定の実施態様において、化合物が式（Ｉ）であり；Ａがフェニルであり、及びＬ１が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である場合；Ｂは、
Figure 2023515565000024
 ではない。特定の実施態様において、化合物が式（Ｉ）であり；Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－ＣＨ２－であり、及びＢが任意に置換されたフェニル、置換されたピリジル、又は
Figure 2023515565000025
 である場合；Ａは、置換されたフェニル、置換されたピリジル、置換されたチオフェニル、置換されたチアゾリル、置換されたピラゾリル、
Figure 2023515565000026
 ではない。
本開示は、式（ＩＩＩ）により表される化合物：
Figure 2023515565000027
 並びにその医薬として許容し得る塩及び互変異性体であって、式中：
Ａは、アリール又は５－～６－員のヘテロアリールであり、ここでアリール及びヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ３－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、又は－Ｏ－であり；ここで、各ＲＬ３は、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり；並びに
Ｂは、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、アリール又はヘテロアリールにより任意に置換され；
ここで、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、及び各ヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
ここで、Ａが任意に置換されたフェニル又はチオフェニルであり、及びＬ３が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である場合；Ｂは、
Figure 2023515565000028
 ではなく；
ここで、Ａが置換されたフェニルであり、及びＢが置換されたフェニルである場合、Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＣＨ３－Ｃ（Ｏ）－、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ではなく；
ここで、Ｂが任意に置換された－ＣＨ２－アリールであり、及びＡが任意に置換されたアリールである場合；Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ではない、化合物を提供する。
特定の実施態様において、化合物が式（ＩＩＩ）であり、Ａが置換されたフェニルであり、及びＬ３が－ＣＨ２－Ｏ－である場合；Ｂは、
Figure 2023515565000029
 ではない。
本開示は、式（ＩＶ）により表される化合物：
Figure 2023515565000030
 並びにその医薬として許容し得る塩及び互変異性体であって、式中：
Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ３－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、又は－Ｏ－であり；ここで、各ＲＬ３は、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり；並びに
Ｂは、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは、アリール又はヘテロアリールにより任意に置換され；
ここで、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、及び各ヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
ここで、Ｌ３が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である場合；Ｂは、
Figure 2023515565000031
 ではない、化合物を提供する。
本開示は、式（Ｖ）により表される化合物：
Figure 2023515565000032
 並びにその医薬として許容し得る塩及び互変異性体であって、式中：
Ａは、アリール又は５－～６－員のヘテロアリールであって、ここでアリール及びヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ３－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、又は－Ｏ－であり；ここで、各ＲＬ３は、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり；並びに
Ｂ１は、縮合二環式アリール又は縮合二環式ヘテロアリールであり；ここで、縮合二環式アリール及び縮合二環式ヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
ここで、Ａが任意に置換されたフェニル又はチオフェニルであり、及びＬ３が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である場合；Ｂは、
Figure 2023515565000033
 ではない、化合物を提供する。
特定の実施態様において、化合物が式（Ｖ）であり、Ａが置換されたフェニルであり、及びＬ３が－ＣＨ２－Ｏ－である場合；Ｂは、
Figure 2023515565000034
 ではない。
式（Ｖ）の特定の実施態様において、Ｂ１は、縮合二環式アリールである。特定の実施態様において、Ｂ１は、縮合二環式ヘテロアリールである。特定の実施態様において、Ｂ１は：
Figure 2023515565000035
 からなる群から選択される。
本開示は、式（ＶＩ）により表される化合物：
Figure 2023515565000036
 並びにその医薬として許容し得る塩及び互変異性体であって、式中：
Ａは、アリール又は５－～６－員のヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ３－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、又は－Ｏ－であり；ここで、各ＲＬ３は、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり；並びに
Ｂ２は、単環式アリール又は単環式ヘテロアリールであり；ここで、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
Ｙ１は、存在しないか、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＹ）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、ＲＹは、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；並びに
Ｂ３は、単環式アリール又は単環式ヘテロアリールであり；ここで、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換される、化合物を提供する。
式（ＶＩ）の特定の実施態様において、Ｂ２は、単環式アリールである。特定の実施態様において、Ｂ２は、単環式ヘテロアリールである。特定の実施態様において、Ｂ３は、単環式アリールである。特定の実施態様において、Ｂ３は、単環式ヘテロアリールである。特定の実施態様において、
Figure 2023515565000037
 は、
Figure 2023515565000038
 からなる群から選択される。
本開示は、式（ＶＩＩ）により表される化合物：
Figure 2023515565000039
 並びにその医薬として許容し得る塩及び互変異性体であって、式中：
Ａは、アリール又は５－～６－員のヘテロアリールであって、ここでアリール及びヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ３－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、又は－Ｏ－であり；ここで、各ＲＬ３は、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり；並びに
Ｂ４は、－ＣＨ２－アリール又は－ＣＨ２－ヘテロアリールであり；ここで、－ＣＨ２－アリール及び－ＣＨ２－ヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
ここで、Ｂ４が任意に置換された－ＣＨ２－アリールであり、及びＡが任意に置換されたアリールである場合；Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ではない。
式（ＶＩＩ）の特定の実施態様において、Ｂ４は、－ＣＨ２－アリールである。特定の実施態様において、Ｂ４は、－ＣＨ２－ヘテロアリールである。特定の実施態様において、Ｂ４は、
Figure 2023515565000040
 からなる群から選択される。
前述のように、式（Ｉ－Ａ）又は（Ｉ）は、
Figure 2023515565000041
 であり、及び式（ＩＩ－Ａ）又は（ＩＩ）は、
Figure 2023515565000042
 である。特定の実施態様において、化合物は、式（Ｉ－Ａ）又は（Ｉ）である。特定の実施態様において、化合物は、式（ＩＩ－Ａ）又は（ＩＩ）である。
特定の実施態様において、式（Ｉ－Ａ）又は（Ｉ）は、下記の立体化学を有する：
Figure 2023515565000043
 特定の実施態様において、式（Ｉ－Ａ）又は（Ｉ）は、下記の立体化学を有する：
Figure 2023515565000044
 特定の実施態様において、式（Ｉ－Ａ）又は（Ｉ）は、下記の立体化学を有する：
Figure 2023515565000045
 特定の実施態様において、式（Ｉ－Ａ）又は（Ｉ）は、下記の立体化学を有する：
Figure 2023515565000046
特定の実施態様において、
Figure 2023515565000047
 は、
Figure 2023515565000048
 である。特定の実施態様において、
Figure 2023515565000049
 は、
Figure 2023515565000050
 である。特定の実施態様において、
Figure 2023515565000051
 は、
Figure 2023515565000052
 である。
特定の実施態様において、Ｘは、Ｎ又はＮＨである。特定の実施態様において、Ｘは、Ｃ、ＣＨ、又はＣＨ２である。
前述のように、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり；ここで、Ｒ１ａは、Ｃ１－６アルキルであり；並びに、ここで、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、及びヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル又はハロにより任意に置換されている。
特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｈである。特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルである。特定の実施態様において、Ｒ１は、シクロアルキルである。特定の実施態様において、Ｒ１は、ヘテロシクリルである。特定の実施態様において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａである。特定の実施態様において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは、Ｃ１－６アルキルである。特定の実施態様において、Ｒ１は、－ＣＨ２－アリールである。特定の実施態様において、Ｒ１は、－ＣＨ２－ヘテロアリールである。特定の実施態様において、Ｒ１は、アリールである。特定の実施態様において、Ｒ１は、ヘテロアリールである。
前述のように、Ａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり；ここで、アリール又はヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、－ＹＡ－アリール、又は－ＹＡ－ヘテロアリールにより任意に置換され；ここで、ＹＡは、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＡ１）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、ＲＡ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；ここで、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、及び各ヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＣＮ、－Ｎ（ＲＡ）２、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；ここで、各ＲＡは、独立してＨ又はＣ１－６アルキルである。
特定の実施態様において、Ａは、アルキルである。特定の実施態様において、Ａは、シクロアルキルである。特定の実施態様において、Ａは、ヘテロシクリルである。特定の実施態様において、Ａは、縮合二環式アリールである。特定の実施態様において、Ａは、縮合二環式ヘテロアリールである。特定の実施態様において、Ａは、－ＣＨ２－アリールである。特定の実施態様において、Ａは、－ＣＨ２－ヘテロアリールである。特定の実施態様において、Ａは、アリールである。特定の実施態様において、アリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により置換される。特定の実施態様において、Ａは、５－～６－員のヘテロアリールである。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により置換される。
特定の実施態様において、Ａは、アリールである。特定の実施態様において、アリールは、非置換である。特定の実施態様において、Ａ環のアリールは、アリール、ヘテロアリール、－ＹＡ－アリール、又は－ＹＡ－ヘテロアリールにより任意に置換され、ここで、ＹＡは、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＡ１）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－である。特定の実施態様において、アリールは、アリールにより置換される。特定の実施態様において、アリールは、ヘテロアリールにより置換される。特定の実施態様において、アリールは、－ＹＡ－アリールにより置換される。特定の実施態様において、アリールは、－ＹＡ－ヘテロアリールにより置換される。特定の実施態様において、ＹＡは、－Ｏ－である。特定の実施態様において、ＹＡは、－Ｃ（Ｏ）－である。特定の実施態様において、ＹＡは、－Ｎ（ＲＡ１）－である。特定の実施態様において、ＹＡは、－Ｓ（Ｏ）－である。特定の実施態様において、ＹＡは、－Ｓ（Ｏ）２－である。
特定の実施態様において、Ａは、ヘテロアリールである。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、非置換である。特定の実施態様において、Ａ環のヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、－ＹＡ－アリール、又は－ＹＡ－ヘテロアリールにより任意に置換され、ここで、ＹＡは、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＡ１）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－である。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、アリールにより置換される。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、ヘテロアリールにより置換される。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、－ＹＡ－アリールにより置換される。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、－ＹＡ－ヘテロアリールにより置換される。特定の実施態様において、ＹＡは、－Ｏ－である。特定の実施態様において、ＹＡは、－Ｃ（Ｏ）－である。特定の実施態様において、ＹＡは、－Ｎ（ＲＡ１）－である。特定の実施態様において、ＹＡは、－Ｓ（Ｏ）－である。特定の実施態様において、ＹＡは、－Ｓ（Ｏ）２－である。
特定の実施態様において、Ａは、単環アリール又は単環ヘテロアリールであり；ここで、単環アリール又は単環ヘテロアリールは、アリール又はヘテロアリールにより置換される。例えば、特定の実施態様において、Ａは、アリールにより置換された単環アリールである。例えば、特定の実施態様において、Ａは、ヘテロアリールにより置換された単環アリールである。例えば、特定の実施態様において、Ａは、アリールにより置換された単環ヘテロアリールである。例えば、特定の実施態様において、Ａは、ヘテロアリールにより置換された単環ヘテロアリールである。特定の実施態様において、単環アリール、単環ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換される。
特定の実施態様において、Ａは、縮合二環式アリールである。縮合二環式アリールは、少なくとも１個の炭化水素芳香環を有する２個の縮合環を伴う多環式基を指し、ここで、少なくとも１個の炭化水素芳香環の環原子は全て、炭素である。特定の実施態様において、縮合二環式アリールは、２個の芳香環を含む。
特定の実施態様において、Ａは、縮合二環式ヘテロアリールである。縮合二環式ヘテロアリールは、少なくとも１個の芳香環を含む２個の縮合環を伴う多環式基を指し、ここで、芳香環は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む。特定の実施態様において、縮合二環式ヘテロアリールは、２個の芳香環を含む。
式（ＩＩＩ）に関して先に記載したように、Ａは、アリール又は５－～６－員のヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換される。
特定の実施態様において、Ａは、アリールである。特定の実施態様において、Ａは、フェニルである。特定の実施態様において、Ａは、５－～６－員のヘテロアリールである。特定の実施態様において、Ａは、５－員のヘテロアリールである。特定の実施態様において、Ａは、Ｓを含む５－員のヘテロアリールである。特定の実施態様において、Ａは、６－員のヘテロアリールである。
Ａに関して先に記載したように、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、及び各ヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＣＮ、－Ｎ（ＲＡ）２、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；ここで、各ＲＡは、独立してＨ又はＣ１－６アルキルである。
Ａに関して先に記載したように、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、及び各ヘテロアリールは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｎ（ＲＡ）２、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；ここで、各ＲＡは、独立してＨ又はＣ１－６アルキルである。
式（Ｉ）に関して先に記載したように、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ１－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－アゼチジニル、－ＣＨ２－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－ＣＨ２－であり；ここで、各ＲＬ１は、独立してＨ又はＣ１－６アルキルである。式（Ｉ－Ａ）に関して先に記載したように、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ１－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－アゼチジニル、－ＣＨ２－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－ＣＨ２－、又は－Ｃ（Ｏ）－であり；ここで、各ＲＬ１は、独立してＨ又はＣ１－６アルキルである。
特定の実施態様において、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－ＮＲＬ１－Ｓ（Ｏ）２－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ１－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－ＣＨ２－ＣＨ２－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－ＣＨ２－ＮＲＬ１－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－ＮＲＬ１－ＣＨ２－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－ＣＨ２－Ｏ－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－Ｏ－ＣＨ２－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－Ｏ－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－ＮＨ－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－アゼチジニルである。特定の実施態様において、Ｌ１は、－ＣＨ２－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－ＣＨ２－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－である。
特定の実施態様において、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＨ－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－ＮＨ－Ｃ（Ｓ）－ＮＨ－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－ＣＨ２－ＣＨ２－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－ＣＨ２－ＮＨ－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－ＮＨ－ＣＨ２－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－ＣＨ２－Ｏ－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－Ｏ－ＣＨ２－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－Ｏ－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－ＮＨ－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－アゼチジニルである。特定の実施態様において、Ｌ１は、－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－である。特定の実施態様において、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－である。
式（ＩＩ）に関して先に記載したように、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ２－、－Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、各ＲＬ２は、独立してＨ又はＣ１－６アルキルである。
特定の実施態様において、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ２－である。特定の実施態様において、Ｌ２は、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ２－である。特定の実施態様において、Ｌ２は、－ＣＨ２－ＣＨ２である。特定の実施態様において、Ｌ２は、－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ２－である。特定の実施態様において、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－である。特定の実施態様において、Ｌ２は、－Ｓ（Ｏ）２－である。
特定の実施態様において、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である。特定の実施態様において、Ｌ２は、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ－である。特定の実施態様において、Ｌ２は、－ＣＨ２－ＣＨ２である。特定の実施態様において、Ｌ２は、－Ｃ（Ｓ）－ＮＨ－である。特定の実施態様において、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－である。特定の実施態様において、Ｌ２は、－Ｓ（Ｏ）２－である。
式（ＩＩＩ）－（ＶＩＩ）に関して先に記載したように、Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ３－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、又は－Ｏ－であり；ここで、各ＲＬ３は、独立して水素又はＣ１－６アルキルである。
特定の実施態様において、Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－である。特定の実施態様において、Ｌ３は、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－である。特定の実施態様において、Ｌ３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－である。特定の実施態様において、Ｌ３は、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｏ）－である。特定の実施態様において、Ｌ３は、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－である。特定の実施態様において、Ｌ３は、－ＮＲＬ３－Ｓ（Ｏ）２－である。特定の実施態様において、Ｌ３は、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ３－である。特定の実施態様において、Ｌ３は、－ＣＨ２－ＣＨ２－である。特定の実施態様において、Ｌ３は、－ＣＨ２－ＮＲＬ３－である。特定の実施態様において、Ｌ３は、－ＮＲＬ３－ＣＨ２－である。特定の実施態様において、Ｌ３は、－ＣＨ２－Ｏ－である。特定の実施態様において、Ｌ３は、－Ｏ－ＣＨ２－である。特定の実施態様において、Ｌ３は、－Ｏ－である。
特定の実施態様において、Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である。特定の実施態様において、Ｌ３は、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＨ－である。特定の実施態様において、Ｌ３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である。特定の実施態様において、Ｌ３は、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－である。特定の実施態様において、Ｌ３は、－ＮＨ－Ｃ（Ｓ）－ＮＨ－である。特定の実施態様において、Ｌ３は、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－である。特定の実施態様において、Ｌ３は、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ－である。特定の実施態様において、Ｌ３は、－ＣＨ２－ＣＨ２－である。特定の実施態様において、Ｌ３は、－ＣＨ２－ＮＨ－である。特定の実施態様において、Ｌ３は、－ＮＨ－ＣＨ２－である。特定の実施態様において、Ｌ３は、－ＣＨ２－Ｏ－である。特定の実施態様において、Ｌ３は、－Ｏ－ＣＨ２－である。特定の実施態様において、Ｌ３は、－Ｏ－である。
前述のように、Ｂは、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は－ＣＨ２－ヘテロシクリルであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、－ＹＢ－アリール、又は－ＹＢ－ヘテロアリールにより任意に置換され；ここで、ＹＢは、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＢ１）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、ＲＢ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；ここで、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、各ヘテロアリール、シクロアルキル、及び－ＣＨ２－ヘテロシクリルは、アルキル、ハロ、－ＣＮ、－Ｎ（ＲＢ２）２、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；ここで、各ＲＢ２は、独立してＨ又はＣ１－６アルキルである。式（Ｉ－Ａ）に関して先に記載したように、Ｂは、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、－ＣＨ２－ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、－ＹＢ－アリール、－ＹＢ－ヘテロアリール、－ＹＢ－ヘテロシクリル、又はシクロアルキルにより任意に置換され；ここで、ＹＢは、－Ｏ－、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＢ１）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、ＲＢ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；ここで、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、各ヘテロアリール、各シクロアルキル、－ＣＨ２－ヘテロシクリル、及び各ヘテロシクリルは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｎ（ＲＢ２）２、－ＯＨ、－Ｏ－アルキル、及びオキソからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；ここで、各ＲＢ２は、独立してＨ又はＣ１－６アルキルである。
式（ＩＩＩ）に関して先に記載したように、Ｂは、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、アリール又はヘテロアリールにより任意に置換され；ここで、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、及び各ヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換される。
特定の実施態様において、Ｂは、縮合二環式アリールである。特定の実施態様において、Ｂは、縮合二環式ヘテロアリールである。特定の実施態様において、Ｂは、－ＣＨ２－アリールである。特定の実施態様において、Ｂは、－ＣＨ２－ヘテロアリールである。特定の実施態様において、Ｂは、アリールである。特定の実施態様において、Ｂは、ヘテロアリールである。特定の実施態様において、Ｂは、シクロアルキルである。特定の実施態様において、Ｂは、－ＣＨ２－ヘテロシクリルである。
特定の実施態様において、Ｂは、縮合二環式アリールである。縮合二環式アリールは、少なくとも１個の炭化水素芳香環を有する２個の縮合環を伴う多環式基を指し、ここで少なくとも１個の炭化水素芳香環の環原子は全て炭素である。特定の実施態様において、縮合二環式アリールは、２個の芳香環を含む。特定の実施態様において、縮合二環式アリールは、芳香環及び非芳香環を含む。
特定の実施態様において、Ｂは、縮合二環式ヘテロアリールである。縮合二環式ヘテロアリールは、少なくとも１個の芳香環を含む２個の縮合環を伴う多環式基を指し、ここで、芳香環は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む。特定の実施態様において、縮合二環式ヘテロアリールは、２個の芳香環を含む。
特定の実施態様において、Ｂは、アリールである。特定の実施態様において、Ｂ環のアリールは、アリール、ヘテロアリール、－ＹＢ－アリール、又は－ＹＢ－ヘテロアリールにより任意に置換され、ここで、ＹＢは、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＡ１）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－である。特定の実施態様において、アリールは、非置換である。特定の実施態様において、アリールは、アリールにより置換されている。特定の実施態様において、アリールは、ヘテロアリールにより置換されている。特定の実施態様において、アリールは、－ＹＢ－アリールにより置換されている。特定の実施態様において、アリールは、－ＹＢ－ヘテロアリールにより置換されている。特定の実施態様において、アリールは、－ＹＢ－ヘテロシクリルにより置換されている。特定の実施態様において、アリールは、シクロアルキルにより置換されている。特定の実施態様において、ＹＢは、－Ｏ－である。特定の実施態様において、ＹＢは、－Ｃ（Ｏ）－である。特定の実施態様において、ＹＢは、－Ｎ（ＲＢ１）－である。特定の実施態様において、ＹＢは、－Ｓ（Ｏ）－である。特定の実施態様において、ＹＢは、－Ｓ（Ｏ）２－である。特定の実施態様において、ＹＢは、－ＣＨ２－である。
特定の実施態様において、Ｂは、ヘテロアリールである。特定の実施態様において、Ｂ環のヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、－ＹＢ－アリール、又は－ＹＢ－ヘテロアリールにより任意に置換され、ＹＢは、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＢ１）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－である。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、非置換である。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、アリールにより置換される。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、ヘテロアリールにより置換される。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、－ＹＢ－アリールにより置換される。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、－ＹＢ－ヘテロアリールにより置換される。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、－ＹＢ－ヘテロシクリルにより置換される。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、シクロアルキルにより置換される。特定の実施態様において、ＹＢは、－Ｏ－である。特定の実施態様において、ＹＢは、－Ｃ（Ｏ）－である。特定の実施態様において、ＹＢは、－Ｎ（ＲＢ１）－である。特定の実施態様において、ＹＢは、－Ｓ（Ｏ）－である。特定の実施態様において、ＹＢは、－Ｓ（Ｏ）２－である。特定の実施態様において、ＹＢは、－ＣＨ２－である。
特定の実施態様において、Ｂは、単環式アリール又は単環式ヘテロアリールであり；ここで、単環式アリール又は単環式ヘテロアリールは、アリール又はヘテロアリールにより置換される。例えば、特定の実施態様において、Ｂは、アリールにより置換された単環式アリールである。例えば、特定の実施態様において、Ｂは、ヘテロアリールにより置換された単環式アリールである。例えば、特定の実施態様において、Ｂは、アリールにより置換された単環式ヘテロアリールである。例えば、特定の実施態様において、Ｂは、ヘテロアリールにより置換された単環式ヘテロアリールである。特定の実施態様において、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換される。
特定の実施態様において、Ｂは、シクロシクリルである。特定の実施態様において、Ｂ環のシクロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、－ＹＢ－アリール、又は－ＹＢ－ヘテロアリールにより任意に置換され、ＹＢは、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＢ１）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－である。特定の実施態様において、シクロシクリルは、非置換である。特定の実施態様において、シクロシクリルは、アリールにより置換される。特定の実施態様において、シクロシクリルは、ヘテロアリールにより置換される。特定の実施態様において、シクロシクリルは、－ＹＢ－アリールにより置換される。特定の実施態様において、シクロシクリルは、－ＹＢ－ヘテロアリールにより置換される。特定の実施態様において、シクロアルキルは、－ＹＢ－ヘテロシクリルにより置換される。特定の実施態様において、シクロアルキルは、シクロアルキルにより置換される。特定の実施態様において、ＹＢは、－Ｏ－である。特定の実施態様において、ＹＢは、－Ｃ（Ｏ）－である。特定の実施態様において、ＹＢは、－Ｎ（ＲＢ１）－である。特定の実施態様において、ＹＢは、－Ｓ（Ｏ）－である。特定の実施態様において、ＹＢは、－Ｓ（Ｏ）２－である。特定の実施態様において、ＹＢは、－ＣＨ２－である。
特定の実施態様において、Ｂは、ヘテロシクリルである。特定の実施態様において、Ｂ環のヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、－ＹＢ－アリール、又は－ＹＢ－ヘテロアリールにより任意に置換され、ＹＢは、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＢ１）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－である。特定の実施態様において、ヘテロシクリルは、非置換である。特定の実施態様において、ヘテロシクリルは、アリールにより置換される。特定の実施態様において、ヘテロシクリルは、ヘテロアリールにより置換される。特定の実施態様において、ヘテロシクリルは、－ＹＢ－アリールにより置換される。特定の実施態様において、ヘテロシクリルは、－ＹＢ－ヘテロアリールにより置換される。特定の実施態様において、ヘテロシクリルは、－ＹＢ－ヘテロシクリルにより置換される。特定の実施態様において、ヘテロシクリルは、シクロアルキルにより置換される。特定の実施態様において、ＹＢは、－Ｏ－である。特定の実施態様において、ＹＢは、－Ｃ（Ｏ）－である。特定の実施態様において、ＹＢは、－Ｎ（ＲＢ１）－である。特定の実施態様において、ＹＢは、－Ｓ（Ｏ）－である。特定の実施態様において、ＹＢは、－Ｓ（Ｏ）２－である。特定の実施態様において、ＹＢは、－ＣＨ２－である。
Ｂに関して先に記載したように、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、各ヘテロアリール、シクロアルキル、及び－ＣＨ２－ヘテロシクリルは、アルキル、ハロ、－ＣＮ、－Ｎ（ＲＢ２）２、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；ここで、各ＲＢ２は、独立してＨ又はＣ１－６アルキルである。
Ｂに関して先に記載したように、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、各ヘテロアリール、各シクロアルキル、－ＣＨ２－ヘテロシクリル、及び各ヘテロシクリルは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｎ（ＲＢ２）２、－ＯＨ、－Ｏ－アルキル、及びオキソからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；ここで、各ＲＢ２は、独立してＨ又はＣ１－６アルキルである。
特定の実施態様において、Ｂは：
Figure 2023515565000053
 からなる群から選択される。
特定の実施態様において、Ｂは：
Figure 2023515565000054
 からなる群から選択される。
特定の実施態様において、Ｂは：
Figure 2023515565000055
 からなる群から選択される。
特定の実施態様において、Ｂは：
Figure 2023515565000056
 である。特定の実施態様において、Ｂは：
Figure 2023515565000057
 である。特定の実施態様において、Ｂは：
Figure 2023515565000058
 である。特定の実施態様において、Ｂは：
Figure 2023515565000059
 である。
特定の実施態様において、Ｂは：
Figure 2023515565000060
 である。特定の実施態様において、Ｂは：
Figure 2023515565000061
 である。特定の実施態様において、Ｂは：
Figure 2023515565000062
 である。特定の実施態様において、Ｂは：
Figure 2023515565000063
 である。特定の実施態様において、Ｂは：
Figure 2023515565000064
 である。特定の実施態様において、Ｂは：
Figure 2023515565000065
 である。特定の実施態様において、Ｂは：
Figure 2023515565000066
 である。特定の実施態様において、Ｂは：
Figure 2023515565000067
 である。特定の実施態様において、Ｂは：
Figure 2023515565000068
 である。特定の実施態様において、Ｂは：
Figure 2023515565000069
 である。特定の実施態様において、Ｂは：
Figure 2023515565000070
 である。前述において、Ｂは、任意に置換されている。
一部の実施態様において、本開示は、下記の特徴の１、２、又は３を有する、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を提供する：
ａ）Ａは、アリールである；
ｂ）Ｂは、縮合二環式アリールである；
ｃ）Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－、又は－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－である。
一部の実施態様において、本開示は、下記の特徴の１、２、又は３を有する、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を提供する：
ａ）Ａは、アリールである；
ｂ）Ｂは、縮合二環式ヘテロアリールである；
ｃ）Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－、又は－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－である。
一部の実施態様において、本開示は、下記の特徴の１、２、又は３を有する、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を提供する：
ａ）Ａは、アリールである；
ｂ）Ｂは、アリール又はヘテロアリールにより置換されたアリールである；
ｃ）Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－、又は－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－である。
一部の実施態様において、本開示は、下記の特徴の１、２、又は３を有する、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を提供する：
ａ）Ａは、アリールである；
ｂ）Ｂは、アリール又はヘテロアリールにより置換されたヘテロアリールである；
ｃ）Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－、又は－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－である。
一部の実施態様において、本開示は、下記の特徴の１、２、又は３を有する、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する：
ａ）Ａは、アリールである；
ｂ）Ｂは、縮合二環式アリールである；
ｃ）Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、又は－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－である。
一部の実施態様において、本開示は、下記の特徴の１、２、又は３を有する、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する：
ａ）Ａは、アリールである；
ｂ）Ｂは、縮合二環式ヘテロアリールである；
ｃ）Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、又は－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－である。
一部の実施態様において、本開示は、下記の特徴の１、２、又は３を有する、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する：
ａ）Ａは、アリールである；
ｂ）Ｂは、アリール又はヘテロアリールにより置換されたアリールである；
ｃ）Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、又は－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－である。
一部の実施態様において、本開示は、下記の特徴の１、２、又は３を有する、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する：
ａ）Ａは、アリールである；
ｂ）Ｂは、アリール又はヘテロアリールにより置換されたヘテロアリールである；
ｃ）Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、又は－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－である。
一部の実施態様において、式（Ｉ－Ａ）又は（Ｉ）の化合物は、下記表の化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び互変異性体から選択される：
Figure 2023515565000071
Figure 2023515565000072
Figure 2023515565000073
Figure 2023515565000074
Figure 2023515565000075
Figure 2023515565000076
一部の実施態様において、式（Ｉ－Ａ）又は（Ｉ）の化合物は、下記表から選択される化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び互変異性体である：
Figure 2023515565000077
Figure 2023515565000078
一部の実施態様において、式（ＩＩ－Ａ）又は（ＩＩ）の化合物は、下記表から選択される化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び互変異性体である：
Figure 2023515565000079
一部の実施態様において、式（Ｉ－Ａ）又は（Ｉ）の化合物は、下記表から選択される化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び互変異性体である：
Figure 2023515565000080
Figure 2023515565000081
Figure 2023515565000082
一部の実施態様において、式（Ｉ－Ａ）又は（Ｉ）の化合物は、下記表から選択される化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び互変異性体である：
Figure 2023515565000083
一部の実施態様において、式（ＩＩ－Ａ）又は（ＩＩ）の化合物は、下記表から選択される化合物、並びにその医薬として許容し得る塩及び互変異性体である：
Figure 2023515565000084
Figure 2023515565000085
そのような言及は、前記一般式のみではなく、以下に考察される実施態様などの各々及び全てをも包含することが意図されることは、理解されるべきである。同じく、そのような言及は、反対が言及されない限りは、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の異性体、異性体の混合物、医薬として許容し得る塩、溶媒和物及びプロドラッグを包含することも、理解されるべきである。
化合物の調製方法
本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、有機合成の技術分野の業者に周知の数多くの方式で調製され得る。例として、本開示の化合物は、合成有機化学の技術分野において公知の合成方法、又は当業者により認められたそれらの変法と一緒に、以下に記載された方法を用いて合成されることができる。好ましい方法は、以下に記載された方法を含むが、これらに限定されるものではない。本明細書記載の反応の最終生成物は、慣習的技術、例えば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどにより単離されてよい。
本開示の化合物は、全般的スキーム１－３において概説された工程に従うことにより合成され得る。出発材料は、商業的に入手できるか、又は報告された文献もしくは例示のような公知の手順により作製されるかのいずれかである。これらの化合物の調製工程において使用されてよい有用な工程は、当業者には公知であろう。以下の方法は、どのように化合物が調製されてよいかに関する非限定的例として与えられる。
全般的スキーム１． ラセミ化合物の調製のための全般的方法
Figure 2023515565000086
 全般的スキーム２． ３Ｒ，４Ｓ絶対配置の化合物の調製の全般的方法
Figure 2023515565000087
 全般的スキーム３． ３Ｓ，４Ｒ絶対配置の化合物の調製の全般的方法
Figure 2023515565000088
前述のプロセスから生じる鏡像異性体、ジアステレオマー、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体の混合物は、分離の性質に応じて、キラル塩技術、順相、逆相又はキラルカラムを使用するクロマトグラフィーによりそれらの単独の成分に分離されることができる。
先に示した説明及び式において、様々な基、Ａ環、Ｂ環、Ｘ、Ｒ１、Ｌ１、Ｌ２、及び他の変動は、別に指定される場合を除いて、先に本明細書において定義されているものであることは、理解されなければならない。更に合成目的に関して、全般的スキーム１－３の化合物は、単に開示された化合物の全般的合成方法を例証するための選ばれたラジカルを伴う代表である。
医薬組成物
式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物は、特に式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の医薬として許容し得る塩、溶媒和物及びプロドラッグを含む、意図された投与に適した任意の形状で提供されてよい。
医薬として許容し得る塩は、臨床及び／又は獣医学使用のために許容し得ると考えられる、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の塩を指す。典型的医薬として許容し得る塩は、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物と、鉱酸もしくは有機酸又は有機塩基もしくは無期塩基の反応により調製されたそれらの塩を含む。そのような塩は、各々、酸付加塩及び塩基付加塩として公知である。総じて塩が、医薬として許容し得る限り、及び対イオンが総じて塩の望ましくない特性に寄与しない限りは、任意の塩の一部を形成する特定の対イオンは、重要な性質ではないことは、認められるであろう。これらの塩は、当業者に公知の方法により調製されてよい。医薬として許容し得る塩は、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences、17版 Alfonso R. Gennaro (編集)、Mack Publishing Company、Easton、PA、U.S.A.、1985」、及びより最新の版において、並びに「Encyclopedia of Pharmaceutical Technology」において、説明され且つ考察されたものである。
医薬として許容し得る付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、ヨウ化水素酸、メタリン酸、又はリン酸；及び、有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、カンファースルホン酸(camphorsulfuric)、イソチオシアン酸、ムチン酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロン酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルファニル酸(sulfinilic)、アルギン酸、及びガラクツロン酸；及び、アリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、又はナフタレンスルホン酸：により形成された酸付加塩；並びに、アルカリ金属及びアルカリ土類金属及び有機塩基、例えばＮ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、リジン、及びプロカイン：により形成された塩基付加塩；並びに、内部形成された塩を含む。医薬として許容し得る塩に関する全ての言及は、同じ塩の、本明細書において定義したような溶媒付加型（溶媒和物）又は結晶型（多形体）を含むことは理解されるべきである。
式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩は、水、エタノールなどの、医薬として許容し得る溶媒と一緒に可溶性型又は不溶性型で提供されてよい。可溶性型はまた、水和型、例えば一水和物、二水和物、半水化物、三水和物、四水和物なども含んでよい。
式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩は、プロドラッグとして提供されてよい。本明細書において使用される用語「プロドラッグ」は、特定の生理学的条件に曝露される場合に、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を遊離し、これが次に所望の生物学的作用を示すことができる化合物を意味することが意図される。代表例は、アミンの置換活性カルバメートである。
プロドラッグは、医薬品の多くの望ましい性質（例えば、溶解度、生物学的利用能、製造など）を増強することはわかっているので、本開示の化合物は、プロドラッグ型で送達されることができる。従って本開示は、ここで請求される化合物のプロドラッグ、それを送達する方法、及びそれを含有する組成物を対象とすることが意図されている。「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが対象へ投与された場合に、インビボにおいて本開示の活性のある親薬剤を放出する任意の共有結合した担体を含むことが意図される。本開示のプロドラッグは、その修飾が、慣習的操作又はインビボのいずれかにおいて、親化合物へ切断されるような方法で、化合物内に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、その中のヒドロキシ基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基、又はカルボニル基が、インビボにおいて切断され、各々遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル、遊離カルボキシ、又は遊離カルボニル基を形成し得る任意の基に結合されるような、本開示の化合物を含む。
プロドラッグの例は、ヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル、ジアルキルアミノ酢酸エステル、ギ酸エステル、リン酸エステル、硫酸エステル、及び安息香酸エステルの誘導体）及びカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル（例えば、Ｃ１－６アルキルエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、２－プロピルエステル、フェニルエステル、２－アミノエチルエステル、モルホリノエタノールエステルなど）、Ｎ－アシル誘導体（例えば、Ｎ－アセチル）、Ｎ－マンニッヒ塩基、シッフ塩基、並びにアミノ官能基のエナミノン、本開示の化合物中のケトン及びアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタール、及びエノールエステルなどを含むが、これらに限定されるものではない。Bundegaard、H.、Design of Prodrugs、p1-92、Elesevier、New York-Oxford (1985)を参照のこと。
本化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、エステル又はプロドラッグは、経口、経鼻、経皮、経肺、吸入、口腔内、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、経直腸、胸膜腔内、髄腔内、及び非経口で投与される。一実施態様において、本化合物は、経口的に投与される。当業者は、特定の投与経路の利点を認めるであろう。
本化合物を利用する投薬計画は、患者の類型、人種、年齢、体重、性別、及び医学的状態；治療されるべき状態の重症度；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；並びに利用される特定の化合物又はそれらの塩：を含む様々な要因に従い、選択される。通常の技術の医師又は獣医師は、その状態の進行の予防、逆行又は停止に必要な薬物の有効量を容易に決定し且つ処方することができる。
本開示の開示された化合物の製剤及び投与に関する技術は、「Remington: the Science and Practice of Pharmacy、19版、Mack Publishing Co.、Easton、PA (1995)」に認めることができる。実施態様において、本明細書記載の化合物、及びその医薬として許容し得る塩は、医薬として許容し得る担体又は希釈剤と組合せた、医薬調製品で使用される。好適な医薬として許容し得る担体は、不活性の固形充填剤又は希釈剤、並びに無菌の水溶液又は有機溶液を含む。本化合物は、本明細書記載の範囲内の所望の投薬量を提供するのに十分な量で、そのような医薬組成物中に存在するであろう。
本開示の一局面において、活性構成成分として、本明細書において定義したような、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩の少なくとも１種、並びに任意に１又は複数の医薬として許容し得る 賦形剤、希釈剤及び／もしくは担体を含有する医薬組成物が、提供される。式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩は、単独で、又は医薬として許容し得る担体、希釈剤もしくは賦形剤と組合せて、単回投与又は反復投与のいずれかで、投与されてよい。好適な医薬として許容し得る担体、希釈剤及び賦形剤は、不活性固形希釈剤又は充填剤、無菌の水溶液、及び様々な有機溶媒を含む。
「医薬組成物」は、対象への投与に適した形状で、本開示の化合物を含有する製剤である。本医薬組成物は、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy、21版、2000、Lippincott Williams & Wilkins」に開示されたものなど慣習的技術に従い、医薬として許容し得る担体又は希釈剤、並びに任意の他の公知のアジュバント及び賦形剤と共に、製剤化されてよい。
本明細書において使用される語句「医薬として許容し得る」は、正当な医学的判断の範囲内で、妥当なベネフィット／リスク比と釣り合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織と接触した使用に適している、それらの化合物、材料、組成物、担体、及び／又は剤形を指す。
「医薬として許容し得る賦形剤」は、一般に安全で、無毒であり、及び生物学的にもその他においても望ましくないことはない、医薬組成物の調製において有用である賦形剤を意味し、且つ獣医学用途並びにヒトの医薬用途に関して許容し得る賦形剤を含む。本明細書及び請求項において使用される「医薬として許容し得る賦形剤」は、そのような賦形剤の１種及び２種以上の両方を含む。
本明細書において定義したような式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を、医薬として許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤を組合せることにより形成された医薬組成物は、錠剤、散剤、舐剤、シロップ剤、坐剤、注射溶液などの、様々な剤形において、容易に投与することができる。散剤において、担体は、細かく分割された活性成分と混合されている、タルク又はデンプンなどの細かく分割された固形物である。錠剤において、活性成分は、好適な割合で必要な結合特性を有する担体と混合され、並びに所望の形状及びサイズに圧縮される。
本医薬組成物は、経口及び非経口（皮下、筋肉内、髄腔内、静脈内及び皮内を含む）経路などの任意の好適な経路による投与のために、具体的に調製されてよい。好ましい経路は、治療される対象の全身状態及び年齢、治療される状態の性質、並びに選択された活性構成成分によって左右されることは、理解されるであろう。
経口投与のための医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸剤、舐剤、散剤、及び顆粒剤などの、固形剤形を含む。適切ならば、これらは、腸溶性コーティングなどのコーティングにより調製されることができるか、又はこれらは、当該技術分野において周知の方法に従い持続放出もしくは延長放出などの、活性構成成分の制御放出を提供するように調製されることができる。
錠剤又はカプセル剤の形状での経口投与に関して、本明細書において定義したような、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩は、好適には、エタノール、グリセロール、水などの、経口で無毒の医薬として許容し得る担体と組合せられてよい。更に、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、香味剤、及び着色剤が、適切に、この混合物へ添加されてよい。好適な結合剤は、例えば、乳糖、グルコース、デンプン、ゼラチン、アカシアガム、トラガカントガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを含む。滑沢剤は、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤は、例えば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムなどを含む。カプセル剤のための追加の賦形剤は、マクロゲル又は脂質である。
錠剤などの固形組成物の調製に関して、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の活性化合物、又はその医薬として許容し得る塩は、先に記載したものなどの１又は複数の賦形剤、及び水などの他の医薬希釈剤と混合され、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩の均質な混合物を含有する固形の予備－製剤組成物を作製する。用語「均質な」とは、組成物が、錠剤又はカプセル剤などの、同等に有効な単位剤形へ容易に分割され得るように、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩が、組成物全体に均等に分散されることを意味すると理解される。
式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩の経口投与又は非経口投与のいずれかのための液体組成物は、例えば、水性液剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性又は油性の懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ココナツ油、もしくはピーナッツ油などの食用油との乳剤を含む。水性懸濁液のための好適な分散剤又は懸濁化剤は、合成又は天然のゴム、例えばトラガカント、アルギネート、アカシアガム、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、又はポリビニルピロリドンを含む。
非経口投与のための医薬組成物は、無菌の水性及び非水性の注射溶液、分散液、懸濁液又は乳液、並びに使用前に注射溶液又は分散液に再構成される無菌の散剤を含む。
静脈内投与に関して、好適な担体は、生理食塩水、静菌水、クレモフォールEL(商標)(BASF、Parsippany、N.J.)又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を含む。全ての場合において、本組成物は、無菌でなければならず、且つ易注射針通過性が存在する程度は流体でなければならない。これは、製造及び貯蔵の条件下で、安定していなければならず、並びに細菌及び真菌などの微生物の夾雑作用に対し、保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）を含む、溶媒又は分散媒、並びにそれらの好適な混合物であることができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散剤の場合に必要とされる粒子サイズの維持により、及び界面活性剤の使用により、維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどにより達成され得る。多くの場合において、組成物中に、例えば、糖、ポリアルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、及び塩化ナトリウムなどの等張化剤を含有することは好ましいであろう。注射用組成物の延長された吸収は、組成物中に、例えば、アルミニウムモノステアレート及びゼラチンなどの吸収を遅延する物質を含有することにより、もたらされ得る。
無菌条件下でこれらの全ての溶液の調製は、当業者に周知の標準の医薬技術により容易に達成される。
例えば無菌の注射溶液は、好適な溶媒中の必要量の活性化合物を、必要に応じて、先に列挙した構成成分の１種又は組合せと混入し、その後滅菌濾過することにより、調製することができる。一般に、分散液は、活性化合物を、基本的分散媒体及び先に列挙されたものから必要とされる他の構成成分を含む、無菌のビヒクルに混入することにより、調製される。無菌の注射溶液の調製のための無菌の散剤の場合、調製方法は、その予め滅菌濾過した溶液由来の、活性構成成分に追加の所望の構成成分を加えた散剤をもたらす、真空乾燥及びフリーズドライである。デポー型注射用組成物もまた、本開示の範囲内であることが企図される。
非経口投与に関して、ゴマ油又はピーナッツ油、水性プロピレングリコール、又は滅菌水溶液中に式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含有する溶液が、利用されてよい。そのような水溶液は、必要ならば適切に緩衝され、並びにこの液体希釈剤は最初に、十分な食塩水又はグルコースにより等張とされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内投与に、特に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内、及び皮下注射の目的に適している。
前述の構成成分に加え、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩の組成物は、希釈剤、緩衝剤、香味剤、着色剤、界面活性剤、増粘剤、保存剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチル（抗酸化剤を含む）、乳化剤などの、１又は複数の追加の構成成分を含んでよい。
本明細書において使用される用語「治療的有効量」は、確定された疾患、障害、もしくは病態を治療、改善、もしくは予防するためか、又は検出可能な治療作用もしくは阻害作用を示す、医薬品の量を指す。この作用は、当該技術分野において公知の任意のアッセイ方法により、検出されることができる。対象に関する正確な有効量は、対象の体重、サイズ、及び健康；病態の性質及び程度；並びに、投与のために選択された治療薬もしくは治療薬の組合せによって左右されるであろう。所定の状況のための治療的有効量は、臨床医の技術及び判断の範囲内である慣習的実験により決定され得る。好ましい局面において、治療される疾患又は障害は、ＮＲ２Ｆ６の調節に関連した疾患又は障害である。
任意の化合物に関して、治療的有効量は、例えば細胞内の細胞培養アッセイにおいて、又は通常ラット、マウス、ウサギ、イヌ、もしくはブタの動物モデルにおいてのいずれかで、最初に概算することができる。動物モデルはまた、適切な濃度範囲及び投与経路を決定するためにも使用されてよい。そのような情報は次に、ヒトにおける有用な投与量及び投与経路を決定するために使用され得る。治療的／予防的有効性及び毒性は、例えばＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な投与量）及びＬＤ５０（集団の５０％について致命的な投与量）など、細胞培養又は実験動物における標準の医薬手順により決定されてよい。毒性効果と治療効果の間の投与量比は、治療係数であり、並びにこれは、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表され得る。大きい治療係数を示す医薬組成物が、好ましい。用量は、この範囲内で、利用される剤形、患者の感受性、及び投与経路に応じて変動してよい。
用量及び投与は、活性物質（複数可）の十分なレベルを提供するか、又は所望の作用を維持するように調節される。考慮される要因は、疾患状態の重症度、対象の全身の健康、対象の年齢、体重、及び性別、食事、投与の時間及び頻度、併用薬（複数可）、反応感度、及び療法に対する耐性／反応を含む。長期作用する医薬組成物は、特定の製剤の半減期及びクリアランス率に応じて、３～４日毎、毎週、又は２週間毎に投与されてよい。
式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩の好適な用量は、患者の年齢及び状態、治療される疾患の重症度、及び開業医に周知の他の要因によって左右される。本化合物は、例えば、毎日、又は１週間間隔など、間隔をあけて、異なる投薬スケジュールに従い、経口、非経口、又は局所的のいずれかで、投与されてよい。概して単回投与量は、０．０１～５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１～５０ｍｇ／ｋｇ体重、及び最も好ましくは０．１～２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であろう。本化合物は、ボーラス（すなわち、全１日量が１回で投与される）又は１日２回以上の分割投与量として投与されてよい。前述の用量範囲を基にした変動は、治療される患者の体重、年齢、及び病態、苦痛の重症度、及び特定の投与経路などの公知の検討事項を考慮し、通常技術の医師により行われてよい。
式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩はまた、単回又は反復投与量のいずれかで、１又は複数の更なる活性物質を、単独で、又は医薬として許容し得る担体、希釈剤、もしくは賦形剤と組合せて含有する医薬組成物中に調製されてよい。
治療方法
本開示は、有効量の式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、或いは式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体を含有する医薬組成物へ、ＮＲ２Ｆ６を曝露することによる、ＮＲ２Ｆ６の活性を調節する方法を提供する。本開示は、ＮＲ２Ｆ６調節に関連した疾患又は障害の作用を治療又は軽減する方法を提供し、この方法は、有効量の式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、或いは式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体を含有する医薬組成物の投与を含む。
本開示は、ＮＲ２Ｆ６の曝露によるＮＲ２Ｆ６活性の調節において使用するための、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、或いは式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体を含有する医薬組成物を提供する。本開示は、ＮＲ２Ｆ６調節に関連した疾患又は障害の作用を治療又は軽減する際に使用するための、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、或いは式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体を含有する医薬組成物を提供する。
本開示は、ＮＲ２Ｆ６の曝露によるＮＲ２Ｆ６活性の調節のための、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、或いは式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体を含有する医薬組成物の使用を提供する。本開示は、ＮＲ２Ｆ６調節に関連した疾患又は障害の作用を治療又は軽減するための、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、或いは式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体を含有する医薬組成物の使用を提供する。
本開示は、ＮＲ２Ｆ６の活性を調節するための医薬品の製造における、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、或いは式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体を含有する医薬組成物の使用を提供する。本開示は、ＮＲ２Ｆ６調節に関連した疾患又は障害の作用を治療又は軽減するための医薬品の製造における、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、或いは式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体を含有する医薬組成物の使用を提供する。
ＮＲ２Ｆ６活性の調節に有用な化合物が開示される。一部の実施態様において、開示された化合物は、ＮＲ２Ｆ６活性を刺激するために利用される。一部の実施態様において、本開示は、ＮＲ２Ｆ６活性化を阻害するための化合物の使用を提供する。本開示の文脈におけるＮＲ２Ｆ６の刺激は、免疫阻害の誘導、又は著しく分化を誘導することのない細胞増殖の刺激について、とりわけ有用である。ＮＲ２Ｆ６の阻害は、当業者が免疫応答の増強、又は細胞分化の誘導を求めるような状況において望ましい。一部の実施態様において、ＮＲ２Ｆ６発現の阻害は、癌又は癌幹細胞の阻害が必要とされる状況において望ましい。
特定の実施態様において、この調節は、ＮＲ２Ｆ６活性の増強を含む。特定の実施態様において、この調節は、ＮＲ２Ｆ６活性の阻害を含む。
従って本開示は、ＮＲ２Ｆ６分子へ、又はＮＲ２Ｆ６のアミノ酸配列と少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一であるＮＲ２Ｆ６の一部へ、結合する化合物を提供する。
本明細書において使用される用語「アゴニスト」又は「活性化薬」は、当該技術分野において公知であり、且つ特異的受容体（１又は複数）の生理活性の完全な又は部分的な刺激が可能である化合物／物質に関連している。従って本開示の文脈において、アゴニストは、該化合物／物質の該受容体への結合時に、ＮＲ２Ｆ６などの受容体の生理活性を刺激することができる。「アゴニスト／活性化薬」の所定の受容体、例えばＮＲ２Ｆ６への結合は、該受容体へ結合する内在性リガンドの作用を模倣することができる。従って本明細書において使用される用語「アゴニスト」はまた、部分的アゴニスト又は共－アゴニスト／共－活性化薬も包含している。しかしこれに加え、本開示の文脈においてＮＲ２Ｆ６の「アゴニスト」又は「活性化薬」はまた、ＮＲ２Ｆ６などの所定の受容体をコードしている核酸分子の発現を誘導／増強することにより、該受容体の機能を刺激することも可能である。従ってＮＲ２Ｆ６のアゴニスト／活性化薬は、ＮＲ２Ｆ６の増大した活性に反映される、ＮＲ２Ｆ６の増大した発現レベル（例えば、ＮＲ２Ｆ６ ｍＲＮＡ、ＮＲ２Ｆ６タンパク質の増大したレベル）へ繋がり得る。従って、本開示の文脈におけるＮＲ２Ｆ６の活性化薬は、ＮＲ２Ｆ６機能を増強することが可能であるＮＲ２Ｆ６発現の転写活性化因子も包含してよい。用語「アゴニスト」は、部分アゴニストを含む。当該技術分野は、アゴニストのように挙動するが、高濃度であっても、完全アゴニストと同じ程度にまでＮＲ２Ｆ６を活性化することができない候補分子を、部分アゴニストとして定義する。ＮＲ２Ｆ６のアゴニスト／活性化薬によるＮＲ２Ｆ６の増大した発現及び／又は活性は、ＮＲ２Ｆ６－依存型シグナル伝達経路の構成要素の低下した活性（及び／又は発現）に繋がり；特にＮＦ－ＡＴ及びＡＰ－１の活性が低下される。ＮＦ－ＡＴ／ＡＰ－１は、ＩＬ－２、ＩＬ－１７、及び／又はＩＦＮ－γなどの、ＮＲ２Ｆ６－依存型シグナル伝達経路の更に「下流の」構成要素の転写／発現を調節する。ＮＦ－ＡＴ／ＡＰ－１活性の減少は、これらの「下流の」構成要素（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－１７、及び／又はＩＦＮ－γ）の減少した転写を生じ、これは次に免疫応答の抑制に繋がる。まとめると、本明細書記載のＮＲ２Ｆ６のアゴニスト／活性化薬は、従って、免疫応答の抑制に繋がる。それ故、ＮＲ２Ｆ６の強力なアゴニスト／活性化薬の使用は、ＮＲ２Ｆ６のより高い発現及び／又は活性に繋がるであろう。
ＮＲ２Ｆ６活性の増加は、ＮＦ－ＡＴ／ＡＰ－１（及びＮＲ２Ｆ６－依存型シグナル伝達経路の他の構成要素成分）の低下した活性に繋がり、これは次に抑制された免疫応答を生じる。従って、ＮＲ２Ｆ６のアゴニスト／活性化薬は、免疫応答の抑制が望まれる疾患（例えば、アレルギー及び多発性硬化症などの、過剰刺激された免疫応答を伴う疾患）の治療において有用であることができる。
特定の実施態様において、この障害は癌である。本開示に従うＮＲ２Ｆ６の阻害は、癌を治療する免疫療法に使用されることができる。「癌を治療する」、「癌を阻害する」、「癌の成長を軽減する」とは、癌細胞の発癌活性を阻害又は防止することを指す。発癌活性は、癌細胞の遊走、浸潤、薬物耐性、細胞生存、足場非依存性増殖、細胞死シグナルに対する非反応性、血管新生、又はそれらの組合せを阻害することを含むことができる。用語「癌」、「癌細胞」、「腫瘍」、及び「腫瘍細胞」は、本明細書において互換的に使用され、並びに一般に、制御できない、異常な細胞の成長（例えば、新生物形成）により特徴付けられる疾患群を指す。一部の癌型において、癌細胞は、局所的に、又は血流及びリンパ系を通じて体の他の部分へ（「転移性癌」）、播種することができる。「エクスビボにおいて活性化されたリンパ球」、「増強された抗腫瘍活性を持つリンパ球」、及び「樹状細胞サイトカインが誘導したキラー」とは、エクスビボにおいて活性化され、その後本開示の文脈内で再導入される細胞の組成物を指すために、互換的に使用される用語である。語句「リンパ球」が使用されるが、これはまた、樹状細胞、ＮＫＴ細胞、γδＴ細胞、及び様々な他の自然免疫細胞及び養子免疫細胞を含む、エクスビボにおける培養プロセス時に増殖された異種細胞も含む。本明細書において使用される「癌」は、白血病、癌腫及び肉腫を含む、動物において認められる全ての型の癌又は新生物又は悪性腫瘍を指す。癌の例は、脳、メラノーマ、膀胱、乳房、頸部、結腸、頭頸部、腎臓、肺、非小細胞肺、中皮腫、卵巣、前立腺、肉腫、胃、子宮、及び髄芽腫の癌である。
用語「白血病」は、造血器官／系の広範な進行性の悪性疾患を意味し、並びに一般に、血液及び骨髄中の白血球及びそれらの前駆体のゆがめられた増殖及び発達により特徴付けられる。白血病疾患は、例えば、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血性白血病、白血球性白血病、好塩基球性白血病、芽細胞性白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、胎生細胞性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、リーダー細胞性白血病、シリング白血病、幹細胞性白血病、亜白血性白血病、未分化細胞白血病、ヘアリー細胞白血病、血芽球性白血病、血球芽細胞性白血病、組織球白血病、幹細胞白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病(lymphatic)、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ行性白血病、リンパ系白血病(lymphoid)、リンパ肉腫細胞性白血病、マスト細胞白血病、巨核球性白血病、マイクロ骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ型白血病、形質細胞性白血病、形質細胞様白血病、及び前骨髄球性白血病を含む。
用語「癌腫」は、周辺組織へ浸潤し、並びに／又は生理的及び非生理的な細胞死シグナルに抵抗し、且つ転移を生じる傾向がある、上皮細胞に生じた悪性の新生物を指す。癌腫の例は、例えば、細葉細胞癌、腺房細胞癌、腺嚢腫、腺様嚢胞癌、腺癌、副腎皮質癌、肺胞癌、肺胞細胞癌、基底細胞(basal cell)癌、基底細胞(basocellular)の癌、類基底細胞癌、基底有棘細胞癌、気管支肺胞癌、細気管支癌、気管支原性癌、脳状癌、胆管細胞癌、絨毛膜癌、膠様癌、面皰癌、子宮体癌、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円筒形癌、円筒細胞癌、腺管癌、硬膜癌、胎生期癌、脳様癌、類表皮癌、上皮アデノイド癌、外向発育癌、潰瘍癌、線維性癌、ゼラチン状癌腫、膠様癌、巨細胞癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、ソレノイド癌腫、回転楕円面細胞癌腫、紡錘細胞癌、海綿様癌、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、ストリング(string)癌、血管拡張性癌、毛細管拡張様癌、移行上皮癌、結節癌、結節状癌、疣贅性癌、絨毛癌、巨細胞(gigantocellulare)癌、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母癌、血液様癌、肝細胞癌、ヒュルトレ細胞癌、肺硝子癌、腎明細胞癌、幼児型胎児性癌、上皮内癌(carcinoma in situ)、表皮内癌、上皮内癌、クロンペッカー癌、クルチンスキー細胞癌、大細胞癌、レンズ状(lenticular)癌、レンズ状癌(lenticulare)、脂肪腫様癌、リンパ上皮癌、髄様癌(medullare)、髄様(medullary)癌、黒色癌、軟癌腫、粘液性癌、粘液分泌性癌(muciparum)、粘液細胞癌、粘液性類表皮癌、粘膜癌、粘液癌、粘液腫様癌、鼻咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌(ossificans)、骨化性(osteoid)癌、乳頭状癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、棘細胞癌、髄質様癌、腎臓の腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫様癌腫、シュナイダー癌腫、硬性癌、及び陰嚢癌を含む。
用語「肉腫」は一般に、胚性結合組織のような物質で作製され、且つ一般に原線維の不均一又は均一の物質中に包埋された密に詰まった細胞で構成される腫瘍を指す。肉腫は、軟骨肉腫、繊維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、子宮内膜肉腫、間質肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞肉腫、巨細胞肉腫、アベメシー肉腫、脂肪性(adipose)肉腫、脂肪肉腫(liposarcoma)、肺胞軟部肉腫、エナメル芽細胞肉腫、ブドウ状肉腫、緑色腫、絨毛腫、胎児性肉腫、ウイルムス腫瘍肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞性免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞性免疫芽球性肉腫、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉腫性肉腫、傍骨性肉腫、細網肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、及び毛細血管拡張性肉腫を含む。追加の新生物形成の例は、例えば、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、横紋筋肉腫、原発性血小板増加症、原発性マクログロブリン血症、小細胞肺癌、原発性脳腫瘍、胃癌、結腸癌、悪性の膵臓の膵島細胞腫、悪性カルチノイド、前癌状態の皮膚病巣、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖路癌、悪性の高カルシウム血症、子宮頸癌、子宮内膜癌、及び副腎皮質癌を含む。
特定の実施態様において、この障害は、悪性血液疾患である。特定の例において、この悪性血液疾患は、造血細胞の分化を介している。
特定の実施態様において、この血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、加速性ＣＭＬ、ＣＭＬ急性転化期（ＣＭＬ－ＢＰ）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、難治性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴うＲＡ、過剰芽球を伴うＲＡ（ＲＡＥＢ）、形質転換ＲＡＥＢ、及び骨髄増殖性症候群からなる群から選択される。
特定の実施態様において、この障害は、癌である。本開示に従うＮＲ２Ｆ６の阻害は、癌を治療する免疫療法のために使用することができる。
特定の実施態様において、この癌は、肺の腺癌、胆管癌、膀胱癌；骨癌、脳腫瘍、神経膠腫、未分化希突起グリオーマ、成人多形性膠芽腫、成人未分化星状細胞腫；良性前立腺過形成、気管支肺胞癌、転移性乳癌を含む乳癌；子宮頸癌、胆管癌、結腸直腸癌、食道癌、胃部癌、頭頸部癌、頭頸部の扁平上皮癌、胆嚢癌、肝細胞癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、メラノーマ；神経内分泌癌、転移性神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、卵巣癌、原発性腹膜癌、膵臓癌、アンドロゲン－依存型及びアンドロゲン－非依存型前立腺癌を含む前立腺癌、結腸直腸癌、腎臓癌、転移性腎細胞癌、軟部組織肉腫、膀胱癌、及び子宮癌から選択された固形癌である。
特定の実施態様において、この反応、疾患又は障害は、自己免疫疾患を含む。本開示に従うＮＲ２Ｆ６の阻害は、増強された自己免疫応答を治療するために使用することができる。「増強された免疫応答」は、抗原の存在に対する免疫系の特に強力な応答／反応により特徴付けられる。正常な非－病的状態下において、免疫応答は、しっかり制御された様式で調節される。更に免疫応答は、自己限定的で、且つ抗原への曝露後時間とともに減衰する。しかし「増強された免疫応答」の場合、免疫応答は、過敏であることができ、すなわちこの免疫応答は、抗原の存在下で生体自身の細胞／組織に損傷を引きおこすことがある。更に一部の「増強された免疫応答」の場合、例えば自己免疫疾患／障害又は移植拒絶反応（及び同類のもの）の場合、その免疫系は、自己物質と非自己物質を識別することに失敗することがある。従って用語「増強された免疫応答に関連した疾患」は、先に本明細書において定義したような「増強された免疫応答」が、該障害の病因であるか、関連しているか、続発するか、又はその結果である任意の疾患／障害に関連している。増強された免疫応答は、抗原に対する免疫応答／反応の大きさの指標であるパラメータを直接又は間接に測定することにより、及び試験される対象において生じた該測定の結果を、生理学的に正常な対象における同じ試験の結果と比較することにより、決定されてよい。免疫応答／反応の大きさのパラメータ指標は、（特異的）抗体の存在／分量、（特異的）免疫細胞の存在／分量、（特異的）サイトカインの存在／分量、並びに／又は（特異的）調節性、活性化、及び／もしくは接着性の分子の存在/分量を含むが、これらに限定されるものではない。増強された免疫応答に関連した疾患に関して、従って該増強された免疫応答は、該疾患に先立ち、その期間又はその後に検出可能であってもよい。特定の実施態様において、増強された自己免疫応答は、自己免疫疾患である。好ましい実施態様において、増強された免疫応答に関連した疾患は、急性又は慢性の移植拒絶反応、皮膚科的疾患、Ｔ細胞及びＢ細胞－媒介性炎症疾患、移植片対宿主疾患、及び自己免疫疾患からなる群から選択される。別の好ましい実施態様において、該皮膚科的疾患は、乾癬、アトピー性皮膚炎、又は接触アレルギーである。別の好ましい実施態様において、該Ｔ細胞及びＢ細胞－媒介性炎症疾患は、喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。更に別の好ましい実施態様において、該移植片対宿主疾患は、急性（又は劇症）移植片対宿主疾患、又は慢性移植片対宿主疾患である。特定の実施態様において、該自己免疫疾患は、多発性硬化症、潰瘍様大腸炎のような炎症性腸疾患、又はベーチェット病；紅斑性狼瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、重症筋無力症、多発筋炎、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、関節リウマチ、糖尿病、セリアック病、アテローム性動脈硬化症、グッドパスチャー症候群、グレーヴス病、自己免疫性肝炎／肝臓の自己免疫疾患、自己免疫性血小板減少性紫斑病、肉芽腫症（例えば、モルバス・ウェゲナー病）、又は自己免疫性溶血性貧血である。特定の実施態様において、増強された自己免疫応答は、関節リウマチ、全身性紅斑狼瘡（狼瘡）、炎症性腸疾患、多発性硬化症、１型糖尿病、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、乾癬／乾癬性関節炎、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、又は血管炎である。
特定の実施態様において、この障害は、消化器疾患である。消化器疾患の例は、消化性潰瘍、限局性回腸炎、憩室炎、消化管出血、好酸球性消化器疾患（例えば、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性大腸炎）、胃炎、下痢、胃食道逆流疾患（ＧＯＲＤ、又はその同義語ＧＥＲＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群、不確定大腸炎）、炎症性腸管症候群（ＩＢＳ））、胃保護薬(gastroprokinetic agent)により改善される障害（例えば、イレウス、術後イレウス、及び敗血症時のイレウス；胃食道逆流疾患（ＧＯＲＤ、又はその同義語ＧＥＲＤ）、好酸球性食道炎、糖尿病性胃不全麻痺などの胃不全麻痺；食物不耐性及び食物アレルギー及び他の機能性腸管障害、例えば潰瘍を伴わない消化不良（ＮＵＤ）など、並びに非心臓性胸痛（ＮＣＣＰ、肋骨軟骨炎を含む））を含む。
本開示は、肝臓脂肪症に関連した病態を治療する方法を提供する。肝臓における過剰なトリグリセリドの蓄積は、肝臓脂肪症（又は脂肪肝）として知られている。この病態は、インスリン抵抗性及び脂質異常症などの、有害な代謝の結果に関連している。脂肪肝は、過剰なアルコールを摂取する対象及び肥満症、糖尿病、又は高脂血症を有する対象において頻繁に認められる。しかし、過剰なアルコール摂取（＞１０ｇ／日）が存在しない、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）が、発症し得る。ＮＡＦＬＤは、単純性脂肪肝（脂肪症）から、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）へ、肝硬変（肝臓の不可逆的な進行した瘢痕）へと進行し得る肝臓疾患の広範なスペクトルを指す。全てのＮＡＦＬＤ病期は、一般に、肝臓細胞（肝細胞）における脂肪の蓄積（脂肪の浸潤）を有する。
ＮＡＦＬＤスペクトルは、単純性脂肪肝（脂肪症）と称される、その最も単純な病期から始まり、且つこれから進行する。単純性脂肪肝は、炎症（肝炎）又は瘢痕（線維症）を伴わない、肝臓細胞における脂肪（トリグリセリド）の蓄積に関与している。ＮＡＦＬＤスペクトルの次の病期及び重症度は、ＮＡＳＨであり、これは肝臓細胞中の脂肪の蓄積、並びに肝臓の炎症に関与している。この炎症細胞は、肝臓細胞を破壊し（肝細胞の壊死）、並びにＮＡＳＨは最終的に、肝臓の瘢痕（線維症）、引き続き不可逆的進行した瘢痕（肝硬変）に繋がる。ＮＡＳＨにより引きおこされる肝硬変は、ＮＡＦＬＤスペクトルの最後の最も重症の病期である。
本明細書において使用した「治療している」又は「治療する」は、疾患、病態又は障害に逆行するか、阻害するか、又は根絶する目的のための患者の管理及び看護を説明し、並びに疾患、病態、もしくは障害を逆行するか、疾患、病態、もしくは障害を排除するか、又は疾患、病態、もしくは障害のプロセスを阻害するための、本開示の化合物（すなわち、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物）、又はその医薬として許容し得る塩、プロドラッグ、代謝産物、多形体もしくは溶媒和物の投与を含む。
本開示の化合物（すなわち、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物）、又はその医薬として許容し得る塩、プロドラッグ、代謝産物、多形体、もしくは溶媒和物はまた、疾患、病態、もしくは障害、又はそのような疾患、病態、もしくは障害の１又は複数の症状を予防するためにも使用することができる。本明細書において使用される「予防している」又は「予防する」は、疾患、病態、又は障害の症状又は合併症の開始を軽減するか又は排除することを説明する。
本開示の化合物（すなわち、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物）、又はその医薬として許容し得る塩、プロドラッグ、代謝産物、多形体、もしくは溶媒和物はまた、そのような疾患、病態、又は障害の１又は複数の症状を緩和するためにも使用される。本明細書において使用される用語「緩和する」は、障害の徴候又は症状の重症度が減少されるプロセスを説明することを意味する。重要なことに、徴候又は症状は、排除されることなく、緩和され得る。好ましくは、治療は、治癒的又は改善である。
キット
一部の実施態様において、本開示はまた、少なくとも１種の本開示の化合物又は組成物が充填された１又は複数の容器を備える、医薬パッケージ又はキットも提供する。医薬品又は生物学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関により指示された形の注記が、そのような容器（複数可）に任意に結びつけられており、その注記は、（ａ）ヒト投与に関する製造、使用又は販売の当該機関による承認、（ｂ）使用に関する指示、又は両方を反映している。一部の実施態様において、キットは、少なくとも２個の容器を備え、その少なくとも１個は、少なくとも１種の本開示の化合物又は組成物を含む。一部の実施態様において、キットは、少なくとも２個の容器を含み、並びに少なくとも２個の容器の各々は、少なくとも１種の本開示の化合物又は組成物を含む。
一部の実施態様において、キットは、対象化合物及び組成物の送達を促進する追加の材料を含む。例えばキットは、1又は複数のカテーテル、チューブ、点滴バッグ、注射器などを含んでよい。一部の実施態様において、本化合物及び組成物は、凍結乾燥された形状で包装され、並びにキットは、凍結乾燥された化合物又は組成物を含む容器、及び凍結乾燥された材料の再構成に適している水、緩衝液、もしくは他の液体の適量を含む容器の、少なくとも2個の容器を含む。
前述の記載は、本明細書において説明された任意の化合物、組成物、方法、及び使用に適用する。本開示は、具体的には、このセクションに記載された様々なキットに関して説明された特徴と、そのような化合物、組成物、方法、及び使用（単独で又は組合せて）の特徴の任意の組合せを企図している。
列挙された実施態様
実施態様Ｉ－１。式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物：
Figure 2023515565000089
 又は、その医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、式中：
各
Figure 2023515565000090
 は、独立して、単結合又は二重結合を表し；
Ｘは、Ｎ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ、又はＣＨ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり；ここで、Ｒ１ａは、Ｃ１－６アルキルであり；並びにここで、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、及びヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル又はハロにより任意に置換され；
Ａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり；ここで、アリール又はヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、－ＹＡ－アリール、又は－ＹＡ－ヘテロアリールにより任意に置換され；ここで、ＹＡは、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＡ１）－、Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、ＲＡ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
ここで、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、及び各ヘテロアリールは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｎ（ＲＡ）２、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；ここで、各ＲＡは、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ１－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－アゼチジニル、－ＣＨ２－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－ＣＨ２－、又は－Ｃ（Ｏ）－であり；ここで、各ＲＬ１は、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；並びに
Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ２－、－Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、各ＲＬ２は、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；並びに
Ｂは、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は－ＣＨ２－ヘテロシクリルであり、ここで、アリール又はヘテロアリーは、アリール、ヘテロアリール、－ＹＢ－アリール、又は－ＹＢ－ヘテロアリールにより任意に置換され；ここで、ＹＢは、－Ｏ－、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＢ１）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、ＲＢ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
ここで、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、各ヘテロアリール、シクロアルキル、及び－ＣＨ２－ヘテロシクリルは、アルキル、ハロ、－ＣＮ、－Ｎ（ＲＢ２）２、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；ここで、各ＲＢ２は、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；
ここで、化合物が式（Ｉ）であり；Ａが任意に置換されたフェニル又はチオフェニルであり、及びＬ１が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である場合；Ｂは、
Figure 2023515565000091
 ではなく；
ここで、化合物が式（Ｉ）であり；Ａが置換されたフェニルであり、及びＢが置換されたフェニルである場合；Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＣＨ３－Ｃ（Ｏ）－、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ではなく；
ここで、化合物が式（Ｉ）であり；Ｂが任意に置換された－ＣＨ２－アリールであり、及びＡが任意に置換されたアリールである場合；Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ではなく；
ここで、化合物が式（ＩＩ）であり；Ａが任意に置換されたフェニルであり、及びＢが任意に置換されたフェニルである場合、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＣＨ３－ではない。
実施態様Ｉ－２。式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2023515565000092
 又は、その医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、式中：
Ａは、アリール又は５－～６－員のヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ３－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、又は－Ｏ－であり；ここで、各ＲＬ３は、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり；並びに
Ｂは、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、アリール又はヘテロアリールにより任意に置換され；
ここで、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、及び各ヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
ここで、Ａが任意に置換されたフェニル又はチオフェニルであり、及びＬ３が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である場合；Ｂは
Figure 2023515565000093
 ではなく；
ここで、Ａが置換されたフェニルであり、及びＢが置換されたフェニルである場合、Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＣＨ３－Ｃ（Ｏ）－、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ではなく；
ここで、化合物が式（Ｉ）であり；Ｂが任意に置換された－ＣＨ２－アリールであり、及びＡが任意に置換されたアリールである場合；Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ではない。
実施態様Ｉ－３。式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2023515565000094
 又は、その医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、式中：
Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ３－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、又は－Ｏ－であり；ここで、各ＲＬ３は、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり；並びに
Ｂは、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは、アリール又はヘテロアリールにより任意に置換され；
ここで、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、及び各ヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
ここで、Ｌ３が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である場合；Ｂは、
Figure 2023515565000095
 ではない。
実施態様Ｉ－４。式（Ｖ）の化合物：
Figure 2023515565000096
 又は、その医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、式中：
Ａは、アリール又は５－～６－員のヘテロアリールであり、ここでアリール及びヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ３－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、又は－Ｏ－であり；ここで、各ＲＬ３は、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり；並びに
Ｂ１は、縮合二環式アリール又は縮合二環式ヘテロアリールであり；ここで、縮合二環式アリール及び縮合二環式ヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
ここで、Ａが任意に置換されたフェニル又はチオフェニルであり、及びＬ３が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である場合；Ｂは、
Figure 2023515565000097
 ではない。
実施態様Ｉ－５。実施態様Ｉ－４の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＢ１は、縮合二環式アリールである。
実施態様Ｉ－６。実施態様Ｉ－４の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＢ１は、縮合二環式ヘテロアリールである。
実施態様Ｉ－７。実施態様Ｉ－４の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＢ１は：
Figure 2023515565000098
 からなる群から選択される。
実施態様Ｉ－８。式（ＶＩ）の化合物：
Figure 2023515565000099
 又は、その医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、式中：
Ａは、アリール又は５－～６－員のヘテロアリールであり、ここでアリール及びヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ３－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、又は－Ｏ－であり；ここで、各ＲＬ３は、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり；並びに
Ｂ２は、単環式アリール又は単環式ヘテロアリールであり；ここで、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
Ｙ１は、存在しないか、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＹ）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、ＲＹは、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；並びに
Ｂ３は、単環式アリール又は単環式ヘテロアリールであり；ここで、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換される。
実施態様Ｉ－９。実施態様Ｉ－８の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＢ２は、単環式アリールである。
実施態様Ｉ－１０。実施態様Ｉ－８の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＢ２は、単環式ヘテロアリールである。
実施態様Ｉ－１１。実施態様Ｉ－８の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＢ３は、単環式アリールである。
実施態様Ｉ－１２。実施態様Ｉ－８の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＢ３は、単環式ヘテロアリールである。
実施態様Ｉ－１３。実施態様Ｉ－８の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここで
Figure 2023515565000100
 は、
Figure 2023515565000101
 からなる群から選択される。
実施態様Ｉ－１４。式（ＶＩＩ）の化合物：
Figure 2023515565000102
 又は、その医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、式中：
Ａは、アリール又は５－～６－員のヘテロアリールであり、ここでアリール及びヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ３－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、又は－Ｏ－であり；ここで、各ＲＬ３は、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり；並びに
Ｂ１は、縮合二環式アリール又は縮合二環式ヘテロアリールであり；ここで、縮合二環式アリール及び縮合二環式ヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
ここで、Ａが任意に置換されたフェニル又はチオフェニルであり、及びＬ３が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である場合；Ｂは、
Figure 2023515565000103
 ではない。
実施態様Ｉ－１５。実施態様Ｉ－１４の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＢ４は、－ＣＨ２－アリールである。
実施態様Ｉ－１６。実施態様Ｉ－１４の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＢ４は、－ＣＨ２－ヘテロアリールである。
実施態様Ｉ－１７。実施態様Ｉ－１４の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＢ４は、
Figure 2023515565000104
 からなる群から選択される。
実施態様Ｉ－１８。実施態様Ｉ－１の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここで、
Figure 2023515565000105
 は、
Figure 2023515565000106
 である。
実施態様Ｉ－１９。実施態様Ｉ－１の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここで、
Figure 2023515565000107
 は、
Figure 2023515565000108
 である。
実施態様Ｉ－２０。実施態様Ｉ－１の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここで、
Figure 2023515565000109
 は、
Figure 2023515565000110
 である。
実施態様Ｉ－２１。実施態様Ｉ－１及びＩ－１８～Ｉ－２０のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＸは、Ｎ又はＮＨである。
実施態様Ｉ－２２。実施態様Ｉ－１及びＩ－１８～Ｉ－２０のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＸは、Ｃ、ＣＨ、又はＣＨ２である。
実施態様Ｉ－２３。実施態様Ｉ－１及びＩ－１８～Ｉ－２２のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＲ１は、Ｈである。
実施態様Ｉ－２４。実施態様Ｉ－１及びＩ－１８～Ｉ－２２のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＲ１は、Ｃ１－６アルキルである。
実施態様Ｉ－２５。実施態様Ｉ－１及びＩ－１８～Ｉ－２２のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＲ１は、シクロアルキルである。
実施態様Ｉ－２６。実施態様Ｉ－１及びＩ－１８～Ｉ－２２のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＲ１は、ヘテロシクリルである。
実施態様Ｉ－２７。実施態様Ｉ－１及びＩ－１８～Ｉ－２２のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＲ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａである。
実施態様Ｉ－２８。実施態様Ｉ－１及びＩ－１８～Ｉ－２２のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＲ１は、－ＣＨ２－アリールである。
実施態様Ｉ－２９。実施態様Ｉ－１～Ｉ－２８のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩であって、ここでＡは、アリールである。
実施態様Ｉ－３０。実施態様Ｉ－２９の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により置換される。
実施態様Ｉ－３１。実施態様Ｉ－１～Ｉ－２８のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＡは、５～６－員のヘテロアリールである。
実施態様Ｉ－３２。実施態様Ｉ－３１の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により置換される。
実施態様Ｉ－３３。実施態様Ｉ－１～Ｉ－２８のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＡは、アルキルである。
実施態様Ｉ－３４。実施態様Ｉ－１～Ｉ－２８のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＡは、シクロアルキルである。
実施態様Ｉ－３５。実施態様Ｉ－１～Ｉ－２８のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＡは、ヘテロシクリルである。
実施態様Ｉ－３６。実施態様Ｉ－１～Ｉ－２８のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＡは、縮合二環式アリール又は縮合二環式ヘテロアリールである。
実施態様Ｉ－３７。実施態様Ｉ－１～Ｉ－２８のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＡは、－ＣＨ２－アリール又は－ＣＨ２－ヘテロアリールである。
実施態様Ｉ－３８。実施態様Ｉ－１及びＩ－１７～Ｉ－３７のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＬ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－である。
実施態様Ｉ－３９。実施態様Ｉ－１及びＩ－１７～Ｉ－３７のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＬ１は、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－である。
実施態様Ｉ－４０。実施態様Ｉ－１及びＩ－１７～Ｉ－３７のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＬ１は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－である。
実施態様Ｉ－４１。実施態様Ｉ－１及びＩ－１７～Ｉ－３７のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＬ１は、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－である。
実施態様Ｉ－４２。実施態様Ｉ－１及びＩ－１７～Ｉ－３７のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＬ１は、－Ｏ－である。
実施態様Ｉ－４３。実施態様Ｉ－１及びＩ－１７～Ｉ－３７のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＬ１は、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＲＬ１－Ｓ（Ｏ）２－、又は－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ１－である。
実施態様Ｉ－４４。実施態様Ｉ－１及びＩ－１７～Ｉ－３７のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＬ１は、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＨ－、又は－Ｃ（Ｏ）－アゼチジニルである。
実施態様Ｉ－４５。実施態様Ｉ－１及びＩ－１７～Ｉ－３７のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＬ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ２－である。
実施態様Ｉ－４６。実施態様Ｉ－１及びＩ－１７～Ｉ－３７のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＬ２は、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ２－である。
実施態様Ｉ－４７。実施態様Ｉ－２～Ｉ－１７及びＩ－２９～Ｉ－３７のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＬ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－である。
実施態様Ｉ－４８。実施態様Ｉ－２～Ｉ－１７及びＩ－２９～Ｉ－３７のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＬ３は、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－である。
実施態様Ｉ－４９。実施態様Ｉ－２～Ｉ－１７及びＩ－２９～Ｉ－３７のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＬ３は、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－である。
実施態様Ｉ－５０。実施態様Ｉ－２～Ｉ－１７及びＩ－２９～Ｉ－３７のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＬ３は、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－である。
実施態様Ｉ－５１。実施態様Ｉ－２～Ｉ－１７及びＩ－２９～Ｉ－３７のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＬ３は、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ３－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ３－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ３－、又は－ＮＲＬ３－ＣＨ２－である。
実施態様Ｉ－５２。実施態様Ｉ－２～Ｉ－１７及びＩ－２９～Ｉ－３７のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＬ３は、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、又は－Ｏ－である。
実施態様Ｉ－５３。実施態様Ｉ－１～Ｉ－３及びＩ－１８～Ｉ－５２のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＢは、縮合二環式アリールである。
実施態様Ｉ－５４。実施態様Ｉ－１～Ｉ－３及びＩ－１８～Ｉ－５２のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＢは、縮合二環式ヘテロアリールである。
実施態様Ｉ－５５。実施態様Ｉ－１～Ｉ－３及びＩ－１８～Ｉ－５２のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＢは、
Figure 2023515565000111
 からなる群から選択される。
実施態様Ｉ－５６。実施態様Ｉ－１～Ｉ－３及びＩ－１８～Ｉ－５２のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＢは、－ＣＨ２－アリールである。
実施態様Ｉ－５７。実施態様Ｉ－１～Ｉ－３及びＩ－１８～Ｉ－５２のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＢは、－ＣＨ２－ヘテロアリールである。
実施態様Ｉ－５８。実施態様Ｉ－１～Ｉ－３及びＩ－１８～Ｉ－５２のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＢは、
Figure 2023515565000112
 からなる群から選択される。
実施態様Ｉ－５９。実施態様Ｉ－１～Ｉ－３及びＩ－１８～Ｉ－５１のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＢは、アリールである。
実施態様Ｉ－６０。実施態様Ｉ－１～Ｉ－３及びＩ－１８～Ｉ－５１のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＢは、アリール又はヘテロアリールにより置換されたアリールである。
実施態様Ｉ－６１。実施態様Ｉ－１～Ｉ－３及びＩ－１８～Ｉ－５１のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＢは、ヘテロアリールである。
実施態様Ｉ－６２。実施態様Ｉ－１～Ｉ－３及びＩ－１８～Ｉ－５１のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＢは、アリール又はヘテロアリールにより置換されたヘテロアリールである。
実施態様Ｉ－６３。実施態様Ｉ－１～Ｉ－３及びＩ－１８～Ｉ－５１のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＢは、
Figure 2023515565000113
 からなる群から選択される。
実施態様Ｉ－６４。実施態様Ｉ－１～Ｉ－３及びＩ－１８～Ｉ－５１のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＢは、シクロアルキルである。
実施態様Ｉ－６５。実施態様Ｉ－１～Ｉ－３及びＩ－１８～Ｉ－５１のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、ここでＢは、－ＣＨ２－ヘテロシクリルである。
実施態様Ｉ－６６。以下からなる群から選択される、化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体である：
Figure 2023515565000114
Figure 2023515565000115
Figure 2023515565000116
Figure 2023515565000117
Figure 2023515565000118
Figure 2023515565000119
実施態様Ｉ－６７。実施態様Ｉ－１～Ｉ－６６のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、及び医薬として許容し得る賦形剤を含有する、医薬組成物。
実施態様Ｉ－６８。有効量の実施態様Ｉ－１～Ｉ－６６のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、又は実施態様Ｉ－６７の医薬組成物へ、ＮＲ２Ｆ６を曝露することによる、ＮＲ２Ｆ６の活性を調節する方法。
実施態様Ｉ－６９。該調節が、ＮＲ２Ｆ６活性の増強を含む、実施態様Ｉ－６８の方法。
実施態様Ｉ－７０。該調節が、ＮＲ２Ｆ６活性の阻害を含む、実施態様Ｉ－６８の方法。
実施態様Ｉ－７１。有効量の実施態様Ｉ－１～Ｉ－６６のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、又は実施態様Ｉ－６７の医薬組成物を投与することを含む、ＮＲ２Ｆ６調節に関連した疾患又は障害の作用を治療又は軽減する方法。
実施態様Ｉ－７２。疾患又は障害が、増強された自己免疫応答を含む、実施態様Ｉ－７１の方法。
実施態様Ｉ－７３。増強された自己免疫応答が、関節リウマチ、全身性紅斑狼瘡（狼瘡）、炎症性腸疾患、多発性硬化症、１型糖尿病、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、乾癬／乾癬性関節炎、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、及び血管炎からなる群から選択される、実施態様Ｉ－７２記載の方法。
実施態様Ｉ－７４。障害が、癌である、実施態様Ｉ－７１の方法。
実施態様Ｉ－７５。癌が、肺の腺癌、胆管癌、膀胱癌；骨癌、脳腫瘍、神経膠腫、未分化希突起グリオーマ、成人多形性膠芽腫、成人未分化星状細胞腫；良性前立腺肥大、気管支肺胞癌、転移性乳癌を含む乳癌；子宮頸癌、胆管癌、結腸直腸癌、食道癌、胃部の癌、頭頸部癌、頭頸部の扁平上皮癌、胆嚢癌、肝細胞癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、メラノーマ；神経内分泌癌、転移性神経内分泌腫瘍、非－小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、卵巣癌、原発性腹膜癌、膵臓癌、アンドロゲン－依存型及びアンドロゲン－非依存型前立腺癌を含む前立腺癌、結腸直腸癌、腎臓癌、転移性腎細胞癌、軟部組織の肉腫、膀胱癌、及び子宮癌からなる群から選択される固形癌である、実施態様Ｉ－７４の方法。
実施態様Ｉ－７６。障害が、血液学的悪性腫瘍である、実施態様Ｉ－７１の方法。
実施態様Ｉ－７７。血液学的悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、加速性ＣＭＬ、ＣＭＬ急性転化期（ＣＭＬ－ＢＰ）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、難治性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴うＲＡ、過剰芽球を伴うＲＡ（ＲＡＥＢ）、形質転換ＲＡＥＢ、及び骨髄増殖性症候群からなる群から選択される、実施態様Ｉ－７６の方法。
実施態様Ｉ－７８。有効量の実施態様Ｉ－１～Ｉ－６６のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、又は実施態様Ｉ－６７の医薬組成物を投与することを含む、消化器疾患又は障害の作用を治療又は軽減する方法。
実施態様Ｉ－７９。消化器疾患が、ＩＢＤ、クローン病、又は大腸炎である、実施態様Ｉ－７８の方法。
実施態様Ｉ－８０。ＮＲ２Ｆ６の曝露により、ＮＲ２Ｆ６の活性を調節することに使用するための、実施態様Ｉ－１～Ｉ－６６のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、又は実施態様Ｉ－６７の医薬組成物。
実施態様Ｉ－８１。ＮＲ２Ｆ６調節に関連した疾患又は障害の作用を治療又は軽減することに使用するための、実施態様Ｉ－１～Ｉ－６６のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、又は実施態様Ｉ－６７の医薬組成物。
実施態様Ｉ－８２。ＮＲ２Ｆ６の活性を調節するための、実施態様Ｉ－１～Ｉ－６６のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、又は実施態様Ｉ－６７の医薬組成物の使用。
実施態様Ｉ－８３。ＮＲ２Ｆ６調節に関連した疾患又は障害の作用を治療又は軽減するための、実施態様Ｉ－１～Ｉ－６６のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、又は実施態様Ｉ－６７の医薬組成物の使用。
実施態様Ｉ－８４。ＮＲ２Ｆ６の活性を調節するための医薬品の製造における、実施態様Ｉ－１～Ｉ－６６のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、又は実施態様Ｉ－６７の医薬組成物の使用。
実施態様Ｉ－８５。ＮＲ２Ｆ６調節に関連した疾患又は障害の作用を治療又は軽減するための医薬品の製造における、実施態様Ｉ－１～Ｉ－６６のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、又は実施態様Ｉ－６７の医薬組成物の使用。
実施態様ＩＩ－１。式（Ｉ－Ａ）又は（ＩＩ－Ａ）により表される化合物：
Figure 2023515565000120
 又はその医薬として許容し得る塩及び互変異性体であって、式中：
各
Figure 2023515565000121
 は、独立して単結合又は二重結合を表し；
Ｘは、Ｎ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ、又はＣＨ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり；ここで、Ｒ１ａは、Ｃ１－６アルキルであり；並びに、ここで－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、及びヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル又はハロにより任意に置換され；
Ａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり；ここで、アリール又はヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、－ＹＡ－アリール、又は－ＹＡ－ヘテロアリールにより任意に置換され；ここで、ＹＡは、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＡ１）－、Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、ＲＡ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
ここで、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、及び各ヘテロアリールは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｎ（ＲＡ）２、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；ここで、各ＲＡは、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ１－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－アゼチジニル、－ＣＨ２－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－ＣＨ２－、又は－Ｃ（Ｏ）－であり；ここで、各ＲＬ１は、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；並びに
Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ２－、－Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、各ＲＬ２は、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；並びに
Ｂは、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、－ＣＨ２－ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルであり、ここでアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、－ＹＢ－アリール、－ＹＢ－ヘテロアリール、－ＹＢ－ヘテロシクリル、又はシクロアルキルにより任意に置換され；ここで、ＹＢは、－Ｏ－、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＢ１）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、ＲＢ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
ここで、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、各ヘテロアリール、各シクロアルキル、－ＣＨ２－ヘテロシクリル、及び各ヘテロシクリルは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｎ（ＲＢ２）２、－ＯＨ、－Ｏ－アルキル、及びオキソからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；ここで、各ＲＢ２は、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；
ここで、化合物が式（Ｉ－Ａ）であり；Ａがフェニルであり、及びＬ１が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である場合；Ｂは、
Figure 2023515565000122
 ではなく；
ここで、化合物が式（Ｉ－Ａ）であり；Ａが置換されたフェニルであり、及びＢが置換されたフェニルである場合、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＣＨ３－Ｃ（Ｏ）－、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ではなく；
ここで、化合物が式（Ｉ－Ａ）であり；Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－ＣＨ２－であり、及びＢが任意に置換されたフェニル、置換されたピリジル、又は
Figure 2023515565000123
 である場合；Aは、置換されたフェニル、置換されたピリジル、置換されたチオフェニル、置換されたチアゾリル、置換されたピラゾリル、
Figure 2023515565000124
 ではなく；
ここで、化合物が式（Ｉ－Ａ）であり；Ｂが任意に置換された－ＣＨ２－アリールであり、及びＡが任意に置換されたアリールである場合；Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ではなく；
ここで、化合物が式（ＩＩ－Ａ）であり；Ａが任意に置換されたフェニルであり、及びＢが任意に置換されたフェニルである場合、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＣＨ３－ではない。
実施態様ＩＩ－２。式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物：
Figure 2023515565000125
 又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、式中：
各
Figure 2023515565000126
 は、独立して単結合又は二重結合を表し；
Ｘは、Ｎ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ、又はＣＨ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり；ここで、Ｒ１ａは、Ｃ１－６アルキルであり；並びに、ここで－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、及びヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル又はハロにより任意に置換され；
Ａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり；ここで、アリール又はヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、－ＹＡ－アリール、又は－ＹＡ－ヘテロアリールにより任意に置換され；ここで、ＹＡは、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＡ１）－、Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、ＲＡ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
ここで、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、及び各ヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＣＮ、－Ｎ（ＲＡ）２、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；ここで、各ＲＡは、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ１－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－アゼチジニル、－ＣＨ２－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－ＣＨ２－、又は－Ｃ（Ｏ）－であり；ここで、各ＲＬ１は、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；並びに
Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ２－、－Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、各ＲＬ２は、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；並びに
Ｂは、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は－ＣＨ２－ヘテロシクリルであり、ここでアリール又はヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、－ＹＢ－アリール、又は－ＹＢ－ヘテロアリールにより任意に置換され；ここで、ＹＢは、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＢ１）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、ＲＢ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
ここで、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、各ヘテロアリール、シクロアルキル、及び－ＣＨ２－ヘテロシクリルは、アルキル、ハロ、－ＣＮ、－Ｎ（ＲＢ２）２、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；ここで、各ＲＢ２は、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；
ここで、化合物が式（Ｉ）であり；Ａが任意に置換されたフェニル又はチオフェニルであり、及びＬ１が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である場合；Ｂは、
Figure 2023515565000127
 ではなく；
ここで、化合物が式（Ｉ）であり；Ａが置換されたフェニルであり、及びＢが置換されたフェニルである場合、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＣＨ３－Ｃ（Ｏ）－、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ではなく；
ここで、化合物が式（Ｉ）であり；Ｂが任意に置換された－ＣＨ２－アリールであり、及びＡが任意に置換されたアリールである場合；Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ではなく；
ここで、化合物が式（ＩＩ）であり；Ａが任意に置換されたフェニルであり、及びＢが任意に置換されたフェニルである場合、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＣＨ３－ではない。
実施態様ＩＩ－３。式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2023515565000128
 又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、式中：
Ａは、アリール又は５－～６－員のヘテロアリールであり、ここでアリール及びヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ３－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、又は－Ｏ－であり；ここで、各ＲＬ３は、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり；並びに
Ｂは、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、アリール又はヘテロアリールにより任意に置換され；
ここで、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、及び各ヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
ここで、Ａが任意に置換されたフェニル又はチオフェニルであり、及びＬ３が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である場合；Ｂは
Figure 2023515565000129
 ではなく；
ここで、Ａが置換されたフェニルであり、及びＢが置換されたフェニルである場合、Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＣＨ３－Ｃ（Ｏ）－、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ではなく；
ここで、化合物が式（Ｉ）であり；Ｂが任意に置換された－ＣＨ２－アリールであり、及びＡが任意に置換されたアリールである場合；Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ではない。
実施態様ＩＩ－４。式（ＩＶ）の化合物：
Figure 2023515565000130
 又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、式中：
Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ３－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、又は－Ｏ－であり；ここで、各ＲＬ３は、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり；並びに
Ｂは、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは、アリール又はヘテロアリールにより任意に置換され；
ここで、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、及び各ヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
ここで、Ｌ３が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である場合；Ｂは、
Figure 2023515565000131
 ではない。
実施態様ＩＩ－５。式（Ｖ）の化合物：
Figure 2023515565000132
 又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、式中：
Ａは、アリール又は５－～６－員のヘテロアリールであって、ここでアリール及びヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ３－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、又は－Ｏ－であり；ここで、各ＲＬ３は、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり；並びに
Ｂ１は、縮合二環式アリール又は縮合二環式ヘテロアリールであり；ここで、縮合二環式アリール及び縮合二環式ヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
ここで、Ａが任意に置換されたフェニル又はチオフェニルであり、及びＬ３が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である場合；Ｂは、
Figure 2023515565000133
 ではない。
実施態様ＩＩ－６。Ｂ１が、縮合二環式アリールである、実施態様ＩＩ－５の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－７。Ｂ１が、縮合二環式ヘテロアリールである、実施態様ＩＩ－５の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－８。Ｂ１が、
Figure 2023515565000134
 からなる群から選択される、実施態様ＩＩ－５の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－９。式（ＶＩ）の化合物：
Figure 2023515565000135
 又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、式中：
Ａは、アリール又は５－～６－員のヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ３－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、又は－Ｏ－であり；ここで、各ＲＬ３は、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり；並びに
Ｂ２は、単環式アリール又は単環式ヘテロアリールであり；ここで、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
Ｙ１は、存在しないか、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＹ）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、ＲＹは、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；並びに
Ｂ３は、単環式アリール又は単環式ヘテロアリールであり；ここで、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換される。
実施態様ＩＩ－１０。Ｂ２が、単環式アリールである、実施態様ＩＩ－９の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－１１。Ｂ２が、単環式ヘテロアリールである、実施態様ＩＩ－９の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－１２。Ｂ３が、単環式アリールである、実施態様ＩＩ－９の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－１３。Ｂ３が、単環式ヘテロアリールである、実施態様ＩＩ－９の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－１４。
Figure 2023515565000136
 が、
Figure 2023515565000137
 からなる群から選択される、実施態様ＩＩ－９の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－１５。式（ＶＩＩ）の化合物：
Figure 2023515565000138
 又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、式中：
Ａは、アリール又は５－～６－員のヘテロアリールであって、ここでアリール及びヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ３－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、又は－Ｏ－であり；ここで、各ＲＬ３は、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり；並びに
Ｂ１は、縮合二環式アリール又は縮合二環式ヘテロアリールであり；ここで、縮合二環式アリール及び縮合二環式ヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
ここで、Ａが任意に置換されたフェニル又はチオフェニルであり、及びＬ３が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である場合；Ｂは
Figure 2023515565000139
 ではない。
実施態様ＩＩ－１６。Ｂ４が、－ＣＨ２－アリールである、実施態様ＩＩ－１５の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－１７。Ｂ４が、－ＣＨ２－ヘテロアリールである、実施態様ＩＩ－１５の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－１８。Ｂ４が、
Figure 2023515565000140
 からなる群から選択される、実施態様ＩＩ－１５の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－１９。
Figure 2023515565000141
 が、
Figure 2023515565000142
 である、実施態様ＩＩ－１又はＩＩ－２の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－２０。
Figure 2023515565000143
 が、
Figure 2023515565000144
 である、実施態様ＩＩ－１又はＩＩ－２の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－２１。
Figure 2023515565000145
 が、
Figure 2023515565000146
 である、実施態様ＩＩ－１又はＩＩ－２の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－２２。Ｘが、Ｎ又はＮＨである、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－２及びＩＩ－１９～ＩＩ－２１のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－２３。Ｘが、Ｃ、ＣＨ、又はＣＨ２である、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－２及びＩＩ－１９～ＩＩ－２１のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－２４。Ｒ１が、Ｈである、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－２及びＩＩ－１９～ＩＩ－２３のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－２５。Ｒ１が、Ｃ１－６アルキルである、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－２及びＩＩ－１９～ＩＩ－２３のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－２６。Ｒ１が、シクロアルキルである、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－２及びＩＩ－１９～ＩＩ－２３のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－２７。Ｒ１が、ヘテロシクリルである、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－２及びＩＩ－１９～ＩＩ－２３のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－２８。Ｒ１が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａである、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－２及びＩＩ－１９～ＩＩ－２３のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－２９。Ｒ１が、－ＣＨ２－アリールである、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－２及びＩＩ－１９～ＩＩ－２３のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－３０。Ａが、アリールである、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－２９のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
実施態様ＩＩ－３１。アリールが、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により置換される、実施態様ＩＩ－３０の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－３２。Ａが、５－～６－員のヘテロアリールである、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－２９のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－３３。ヘテロアリールが、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により置換される、実施態様ＩＩ－３２の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－３４。Ａが、アルキルである、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－２９のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－３５。Ａが、シクロアルキルである、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－２９のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－３６。Ａが、ヘテロシクリルである、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－２９のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－３７。Ａが、縮合二環式アリール又は縮合二環式ヘテロアリールである、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－２９のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－３８。Ａが、－ＣＨ２－アリール又は－ＣＨ２－ヘテロアリールである、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－２９のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－３９。Ｌ１が、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－である、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－２及びＩＩ－１８～ＩＩ－３８のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－４０。Ｌ１が、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－である、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－２及びＩＩ－１８～ＩＩ－３８のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－４１。Ｌ１が、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－である、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－２及びＩＩ－１８～ＩＩ－３８のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－４２。Ｌ１が、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－である、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－２及びＩＩ－１８～ＩＩ－３８のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－４３。Ｌ１が、－Ｏ－である、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－２及びＩＩ－１８～ＩＩ－３８のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－４４。Ｌ１が、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＲＬ１－Ｓ（Ｏ）２－、又は－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ１－である、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－２及びＩＩ－１８～ＩＩ－３８のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－４５。Ｌ１が、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＨ－、又は－Ｃ（Ｏ）－アゼチジニルである、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－２及びＩＩ－１８～ＩＩ－３８のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－４６。Ｌ２が、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ２－である、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－２及びＩＩ－１８～ＩＩ－３８のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－４７。Ｌ２が、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ２－である、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－２及びＩＩ－１８～ＩＩ－３８のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－４８。Ｌ３が、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－である、実施態様ＩＩ－３～ＩＩ－１８及びＩＩ－３０～ＩＩ－３８のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－４９。Ｌ３が、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－である、実施態様ＩＩ－３～ＩＩ－１８及びＩＩ－３０～ＩＩ－３８のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－５０。Ｌ３が、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－である、実施態様ＩＩ－３～ＩＩ－１８及びＩＩ－３０～ＩＩ－３８のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－５１。Ｌ３が、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－である、実施態様ＩＩ－３～ＩＩ－１８及びＩＩ－３０～ＩＩ－３８のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－５２。Ｌ３が、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ３－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ３－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ３－、又は－ＮＲＬ３－ＣＨ２－である、実施態様ＩＩ－３～ＩＩ－１８及びＩＩ－３０～ＩＩ－３８のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－５３。Ｌ３が、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、又は－Ｏ－である、実施態様ＩＩ－３～ＩＩ－１８及びＩＩ－３０～ＩＩ－３８のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－５４。Ｂが、縮合二環式アリールである、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－４及びＩＩ－１９～ＩＩ－５３のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－５５。Ｂが、縮合二環式ヘテロアリールである、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－４及びＩＩ－１９～ＩＩ－５３のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－５６。Ｂが、
Figure 2023515565000147
 からなる群から選択される、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－４及びＩＩ－１９～ＩＩ－５３のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－５７。Ｂが、－ＣＨ２－アリールである、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－４及びＩＩ－１９～ＩＩ－５３のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－５８。Ｂが、－ＣＨ２－ヘテロアリールである、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－４及びＩＩ－１９～ＩＩ－５３のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－５９。Ｂが、
Figure 2023515565000148
 からなる群から選択される、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－４及びＩＩ－１９～ＩＩ－５３のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－６０。Ｂが、アリールである、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－４及びＩＩ－１９～ＩＩ－５２のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－６１。Ｂが、アリール又はヘテロアリールにより置換されたアリールである、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－４及びＩＩ－１９～ＩＩ－５２のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－６２。Ｂが、ヘテロアリールである、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－４及びＩＩ－１９～ＩＩ－５２のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－６３。Ｂが、アリール又はヘテロアリールにより置換されたヘテロアリールである、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－４及びＩＩ－１９～ＩＩ－５２のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－６４。Ｂが、
Figure 2023515565000149
 からなる群から選択される、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－４及びＩＩ－１９～ＩＩ－５２のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－６５。Ｂが、シクロアルキルである、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－４及びＩＩ－１９～ＩＩ－５２のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－６６。Ｂが、アリール、ヘテロアリール、－ＹＢ－アリール、－ＹＢ－ヘテロアリールにより置換されたシクロシクリルである、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－４及びＩＩ－１９～ＩＩ－５２のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－６７。Ｂが、－ＣＨ２－ヘテロシクリルである、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－４及びＩＩ－１９～ＩＩ－５２のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－６８。Ｂが、ヘテロシクリルである、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－４及びＩＩ－１９～ＩＩ－５２のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－６９。Ｂが、アリール又はヘテロアリールにより置換されたヘテロシクリルである、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－４及びＩＩ－１９～ＩＩ－５２のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
実施態様ＩＩ－７０。以下からなる群から選択される、化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体：
Figure 2023515565000150
Figure 2023515565000151
Figure 2023515565000152
Figure 2023515565000153
Figure 2023515565000154
Figure 2023515565000155
実施態様ＩＩ－７１。以下からなる群から選択される、化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体：
Figure 2023515565000156
Figure 2023515565000157
実施態様ＩＩ－７２。以下からなる群から選択される、化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体：
Figure 2023515565000158
実施態様ＩＩ－７３。以下からなる群から選択される、化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体：
Figure 2023515565000159
Figure 2023515565000160
Figure 2023515565000161
実施態様ＩＩ－７４。実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－７３のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、並びに医薬として許容し得る賦形剤を含有する、医薬組成物。
実施態様ＩＩ－７５。有効量の実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－７３のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、又は実施態様ＩＩ－７４の医薬組成物へ、ＮＲ２Ｆ６を曝露することによる、ＮＲ２Ｆ６の活性を調節する方法。
実施態様ＩＩ－７６。該調節が、ＮＲ２Ｆ６活性の増強を含む、実施態様ＩＩ－７５の方法。
実施態様ＩＩ－７７。該調節が、ＮＲ２Ｆ６活性の阻害を含む、実施態様ＩＩ－７５の方法。
実施態様ＩＩ－７８。有効量の実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－７３のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、又は実施態様ＩＩ－７６の医薬組成物を投与することを含む、ＮＲ２Ｆ６調節に関連した疾患又は障害の作用を治療又は軽減する方法。
実施態様ＩＩ－７９。疾患又は障害が、増強された自己免疫応答を含む、実施態様ＩＩ－７８の方法。
実施態様ＩＩ－８０。増強された自己免疫応答が、関節リウマチ、全身性紅斑狼瘡（狼瘡）、炎症性腸疾患、多発性硬化症、１型糖尿病、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、乾癬／乾癬性関節炎、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、及び血管炎からなる群から選択される、実施態様ＩＩ－７９記載の方法。
実施態様ＩＩ－８１。障害が、癌である、実施態様ＩＩ－７８の方法。
実施態様ＩＩ－８２。癌が、肺の腺癌、胆管癌、膀胱癌；骨癌、脳腫瘍、神経膠腫、未分化希突起グリオーマ、成人多形性膠芽腫、成人未分化星状細胞腫；良性前立腺肥大、気管支肺胞癌、転移性乳癌を含む乳癌；子宮頸癌、胆管癌、結腸直腸癌、食道癌、胃部の癌、頭頸部癌、頭頸部の扁平上皮癌、胆嚢癌、肝細胞癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、メラノーマ；神経内分泌癌、転移性神経内分泌腫瘍、非－小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、卵巣癌、原発性腹膜癌、膵臓癌、アンドロゲン－依存型及びアンドロゲン－非依存型前立腺癌を含む前立腺癌、結腸直腸癌、腎臓癌、転移性腎細胞癌、軟部組織の肉腫、膀胱癌、及び子宮癌からなる群から選択される固形癌である、実施態様ＩＩ－８１の方法。
実施態様ＩＩ－８３。障害が、血液学的悪性腫瘍である、実施態様ＩＩ－７８の方法。
実施態様ＩＩ－８４。血液学的悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、加速性ＣＭＬ、ＣＭＬ急性転化期（ＣＭＬ－ＢＰ）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、難治性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴うＲＡ、過剰芽球を伴うＲＡ（ＲＡＥＢ）、形質転換ＲＡＥＢ、及び骨髄増殖性症候群からなる群から選択される、実施態様ＩＩ－８３の方法。
実施態様ＩＩ－８５。有効量の実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－７３のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、又は実施態様ＩＩ－４の医薬組成物を投与することを含む、消化器疾患又は障害の作用を治療又は軽減する方法。
実施態様ＩＩ－８６。消化器疾患が、ＩＢＤ、クローン病、又は大腸炎である、実施態様ＩＩ－８５の方法。
実施態様ＩＩ－８７。実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－７３のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、又は実施態様ＩＩ－７４の医薬組成物の有効量を投与することを含む、肝臓脂肪症に関連した病態を治療する方法。
実施態様ＩＩ－８８。肝臓脂肪症に関連した病態が、非－アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非－アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、実施態様ＩＩ－８７の方法。
実施態様ＩＩ－８９。ＮＲ２Ｆ６の活性を調節する使用のための、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－７３のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、又は実施態様ＩＩ－７４の医薬組成物。
実施態様ＩＩ－９０。ＮＲ２Ｆ６調節に関連した疾患又は障害の作用を治療又は軽減することに使用するための、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－７３のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、又は実施態様ＩＩ－７４の医薬組成物。
実施態様ＩＩ－９１。ＮＲ２Ｆ６の活性の調節のための、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－７３のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、又は実施態様ＩＩ－７４の医薬組成物の使用。
実施態様ＩＩ－９２。ＮＲ２Ｆ６調節に関連した疾患又は障害の作用を治療又は軽減するための、医薬品の製造における、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－７３のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、又は実施態様ＩＩ－７４の医薬組成物の使用。
実施態様ＩＩ－９３。ＮＲ２Ｆ６の活性を調節するための医薬品の製造における、いずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、又は実施態様ＩＩ－７４の医薬組成物の使用。
実施態様ＩＩ－９４。ＮＲ２Ｆ６調節に関連した疾患又は障害の作用を治療又は軽減するための医薬品の製造における、実施態様ＩＩ－１～ＩＩ－７３のいずれか一つの化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、又は実施態様ＩＩ－４の医薬組成物の使用。
実施例
本明細書において使用される百分率及び比の全ては、別に指定しない限りは、重量によるものである。本開示の他の特性及び利点は、様々な実施例から明らかになるであろう。提供された実施例は、本開示の実践において有用な様々な構成要素及び方法論を例示している。概して、本開示は、本明細書（添付された請求項及び図面を含む）に開示された特性の任意の新規のもの、又は任意の新規の組合せに及ぶ。実施例は、請求された開示を限定するものではない。従って、本開示の特定の局面、実施態様又は実施例と結びつけて説明される特性、整数、特徴、化合物又は化合物部分は、それと不適合でない限りは、本明細書において説明されたいずれか他の局面、実施態様又は実施例に適用可能であると理解されるべきである。本開示を基に、当業者は、本開示の実践に有用な他の構成要素及び方法論を、確定及び利用することができる。更に別に言及しない限りは、本明細書に開示された任意の特性は、同じ又は類似の目的を果たす代わりの特性により置き換えられてよい。
本「開示」は、下記「実施例」を単に参照することで、ここで例を目的として説明されるであろう：
例証
化合物の調製
全般的方法及び材料
全ての化学物質は、Sigma-Aldrich、Alfa Aesarから購入した。以下に示したような重水素化された溶媒を使用し、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、２００及び４００ＭＨｚで記録し、且つ１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、１００．６及び５０．３ＭＨｚで記録した。ＴＬＣは、アルミニウムで裏打ちしたシリカプレート（シリカゲル６０Ｆ２５４）上で行った。全ての反応は、窒素大気下で、蒸留した溶媒を用いて行った。全ての被験化合物は、ＨＰＬＣ分析により決定された純度＞９５％を有することがわかった。ＨＰＬＣ－等級水は、タンデムMilli-Ro/Milli-Q装置から得た。分析のためのＨＰＬＣ測定は、CBM-20A通信バスモジュール、２個のLC-20ADデュアルピストンポンプ、SPD-M20A光ダイオードアレイ検出器、及び２０μＬステンレス鋼製のループを伴うRheodyne 7725iインジェクターを装備した、Shimadzu LC-20AProminence上で行った。
下記実施例及び本明細書の別所において使用した略語は、以下である：
Ａｃ２Ｏ 無水酢酸
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＩＢＮ アゾビスイソブチロニトリル
ａｔｍ 大気
ｂｒｓ 広幅一重線
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄ 二重線
ｄｄ 二重二重線
ＥＤＣ Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－塩酸エチルカルボジイミド
ＥＳＩ イオン化エレクトロスプレー
ＥｔＭｇＢｒ 臭化エチルマグネシウム
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯ－ Ｎａ＋ ナトリウムエトキシド
ｈ 時間（複数）
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロリン酸塩
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｉＰｒＯＨ イソ－プロパノール
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析
ｍ 多重線
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分間（複数）
ＭＳ 分子篩
ＭＷ マイクロウェーブ
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンアミド
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＥＴ 石油エーテル
ｐｐｍ 百万分の一
ｐ－ＴＳＡ ｐａｒａ－トルエンスルホン酸
ｑ 四重線
r.t. 室温
ｓ 一重線
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｔ 三重線
ＵＨＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー
ｖ／ｖ 容積／容積
実施例１：１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フェニル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（１．６）
Figure 2023515565000162
 工程１：エチル １－ベンジル－４－フェニル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート（１．３）
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のＴＦＡ（０．１５ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、０～５℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の中間体１．１（２．０ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）及び中間体１．２（８．１ｍＬ、３１．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ滴加した。生じた混合物を、ｒ．ｔ．で１８ｈ撹拌した。この反応物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）へ注ぎ、２相を分離し、有機相を、ブライン（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから８０：２０ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃまで）により精製した。中間体１．３（２．７１ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）を、収率７７％で得た。MS-ESI(+) m/z: 308.4 (M+H)。
工程２：１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル ４－フェニル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１，３－ジカルボキシラート（１．５）
ＤＩＰＥＡ（１．７５ｍＬ、１０．０３ｍｍｏｌ）、及びクロロギ酸１－クロロエチル（２．４５ｍＬ、２２．７９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の中間体１．３（２．８０ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加し、生じた混合物を、還流温度で１ｈ撹拌した。一旦室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。粗物質を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、還流しながら１ｈ激しく攪拌した。この反応物を、室温で冷却し、減圧下で濃縮した。得られた油状残渣（中間体１．４）を、ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（２．３８ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．７７ｍＬ、２７．３５ｍｍｏｌ）とｒ．ｔ．で３ｈ反応させた。この混合物を、０．５Ｍクエン酸水溶液（５０ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。中間体１．５の４．２ｇを得、次工程にそのまま使用した。MS-ESI(+) m/z 318.3 (M+H-100)。
工程３：１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フェニル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（１．６）
ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の中間体１．５（先工程の粗物質、９．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、２．０Ｍ水性ＮａＯＨ（４５．５ｍＬ、９１．１５ｍｍｏｌ）により、ｒ．ｔ．で１ｈ処理した。次にこの混合物を、最初の容積の１／３まで減圧下で濃縮し、５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。この溶液を、Ｅｔ２Ｏ（３×２５ｍＬ）により洗浄し、その後３７％ＨＣｌの添加により、ｐＨ＝１まで酸性化した。水相を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出し、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。表題中間体１．６の１．７７ｇを、淡茶色固形物として得た（中間体１．３からの収率：６７％）。MS-ESI(-) m/z 288.1 (M-H)。
実施例２：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－３－ヒドロキシ－４－フェニルピロリジン－１－カルボキシラート（２．２）
Figure 2023515565000163
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－３－ヒドロキシ－４－フェニルピロリジン－１－カルボキシラート（２．２）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体２．１（２．３６ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、０～５℃へ冷却したＥｔ２Ｏ中の３．０Ｍ臭化フェニルマグネシウム（８．５ｍＬ、２５．４８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＣｕＩ（０．１２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、滴加した。この反応物を、ｒ．ｔ．までゆっくり温め、３ｈ撹拌した。次にこの混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）の添加により、慎重にクエンチした。２相を分離し、水相を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）により抽出した。収集した有機層を、０．５Ｍクエン酸水溶液（３０ｍＬ）、及びブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、８５：１５から４０：６０ｖ／ｖ）により精製し、表題中間体２．２の３．１７ｇ（２３．９２ｍｍｏｌ）（９４％）を生じた。MS-ESI(-) m/z 262.6 (M-H)。
実施例３：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｃｉｓ－３－ヒドロキシ－４－フェニルピロリジン－１－カルボキシラート（３．３）
Figure 2023515565000164
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｃｉｓ－３－フェニル－４－｛［（４－ニトロフェニル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン－１－カルボキシラート（３．２）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体２．２（１．０６ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．２６ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２大気下及び０～５℃に冷却した、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＤＩＡＤ（０．９４ｍＬ、４．８１２ｍｍｏｌ）及び中間体３．１（０．８０、４．８１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ滴加した。この混合物を、ｒ．ｔ．で１６ｈ撹拌し、その後ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）へ注いだ。２相を分離し、水相を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）により抽出した。収集した有機層を、０．５Ｍ クエン酸水溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９０：１０から７０：３０ｖ／ｖ）により精製し、中間体３．２の１．６４ｇ（３．９８ｍｍｏｌ）（９９％）を生じた。MS-ESI(-) m/z 411.5 (M-H)。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｃｉｓ－３－ヒドロキシ－４－フェニルピロリジン－１－カルボキシラート（３．３）
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体３．２（１．６４ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、Ｋ２ＣＯ３（２．１９ｇ、１５．９１ｍｍｏｌ）により、ｒ．ｔ．で１ｈ処理した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９０：１０から６０：４０ｖ／ｖ）により精製し、表題中間体３．３の０．９５ｇ（３．６０ｍｍｏｌ）（８９％）を生じた。MS-ESI(-) m/z 262.6 (M-H)。
実施例４：（±）－ｔｒａｎｓ－１－ベンジル－４－フェニルピロリジン－３－アミン（４．３）
Figure 2023515565000165
 工程１：（±）－ｔｒａｎｓ－１－ベンジル－３－ニトロ－４－フェニルピロリジン（４．２）
中間体４．２を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の中間体４．１（２．００ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）、中間体１．２（４．１１ｍＬ、１６．０９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．１０ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）から、実施例１工程１記載の手順に従い合成した。中間体４．２（２．４４ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、８：２ｖ／ｖから２：８ｖ／ｖ）後に得た。収率：６４％。MS-ESI(+) m/z: 283.3 (M+H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－１－ベンジル－４－フェニルピロリジン－３－アミン（４．３）
３７％ＨＣｌ（２．６ｍＬ、３１．２０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の中間体４．２（４００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、その後亜鉛ダスト（７４１ｍｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）を、少量づつ慎重に添加し、生じた混合物を、ｒ．ｔ．で１６ｈ撹拌した。その後混合物を、２８％ＮＨ３水溶液（２０ｍＬ）へ注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）により抽出した。収集した有機層を、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題中間体４．３の２９４ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）を、収率８２％で生じた。MS-ESI(+) m/z: 253.1 (M+H)。
実施例５：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－３－アミノ－４－フェニルピロリジン－１－カルボキシラート（５．３）
Figure 2023515565000166
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－３－ニトロ－４－フェニルピロリジン－１－カルボキシラート（５．２）
中間体５．１を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の中間体４．２（７１０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４８ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）、及びクロロギ酸１－クロロエチル（０．６８ｍＬ、６．２９ｍｍｏｌ）から、実施例１工程２記載の手順に従い、合成した。得られた粗物質を、還流ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で処理した。揮発性物質の除去後、中間体５．１を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（０．６６ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３１ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ）と反応させた。後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、８０：２０から５０：５０ｖ／ｖ）後、中間体５．２を、収率７９％（５８２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）で得た。MS-ESI(+) m/z 293.1 (M+H)。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－３－アミノ－４－フェニルピロリジン－１－カルボキシラート（５．３）
ＴＭＳＣｌ（５．１５ｍＬ、４０．６３ｍｍｏｌ）及びＺｎダスト（２．８１ｇ、４３．０２ｍｍｏｌ）を、０℃へ冷却したＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体５．２（５８５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ順次添加し、生じた混合物を、同じ条件で１ｈ反応させた。この混合物を、真空下でセライトパッドを通して濾過した。収集した液体を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題中間体５．３の４００ｍｇを生じ、これは精製せずにそのまま使用した。MS-ESI(+) m/z 263.4 (M+H)。
実施例６：（±）－ｔｒａｎｓ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボン酸（６．５）
Figure 2023515565000167
 工程１：エチル （±）－ｔｒａｎｓ １－ベンジル－４－フェニルピロリジン－３－カルボキシラート（６．２）
トルエン（１０ｍＬ）中のＴＦＡ（０．９５ｍＬ、１２．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、０～５℃で冷却したトルエン（５０ｍＬ）中の中間体６．１（７．００ｍＬ、４１．６７ｍｍｏｌ）及び中間体１．２（１１．７ｍＬ、４５．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、滴加した。生じた混合物を、ｒ．ｔ．で４８ｈ撹拌した。この反応物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）へ注ぎ、２相を分離し、有機相を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９０：１０から７０：３０ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。中間体６．２の７．０１ｇを、無色油状物として得た（収率：５４％）。MS-ESI(+) m/z: 310.5 (M+H)。
工程２：１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニルピロリジン－１，３－ジカルボキシラート（６．４）
中間体６．３を、実施例１工程２記載の手順に従い、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の中間体６．２（７．００ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．３３ｍＬ、２４．８９ｍｍｏｌ）、及びクロロギ酸１－クロロエチル（６．１７ｍＬ、５７．２４ｍｍｏｌ）から合成した。得られた粗物質を、還流ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中で処理した。揮発性物質を除去した後、中間体６．３を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（５．４３ｇ、２４．８９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１．８２ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ）と反応させた。後処理後、粗中間体６．４を、精製せずにそのまま使用した。MS-ESI(+) m/z 320.4 (M+H)。
工程３：（±）－ｔｒａｎｓ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボン酸（６．５）
４．０Ｍ水性ＬｉＯＨ（２８ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の中間体６．４（先の工程の粗物質、２２．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加し、この反応物を、ｒ．ｔ．で４ｈ激しく攪拌した。その後混合物を、最初の容積の１／４まで減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、不透明な溶液を、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）により洗浄した。水相を、３７％ＨＣｌの添加により、ｐＨ＝１まで酸性化し、得られた懸濁液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）により抽出した。収集した有機層を、ブライン（２×５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。表題中間体６．５の５．９５ｇを、白色粉末として得た（中間体９．２からの収率９０％）。MS-ESI(-) m/z 290.1 (M-H)。
実施例７：（±）－ｔｒａｎｓ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（チオフェン－２－イル）ピロリジン－３－カルボン酸（７．７）
Figure 2023515565000168
 工程１：メチル （２Ｅ）－３－（チオフェン－２－イル）プロパ－２－エノアート（７．３）
中間体７．２（１．４９ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２大気下で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体７．１（０．３３ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加し、生じた混合物を、ｒ．ｔ．で２４ｈ撹拌した。この混合物を、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９５：５から８０：２０ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、中間体７．３の５６１ｍｇ（３．３４ｍｍｏｌ）（９３％）を白色結晶として生じた。MS-ESI(-) m/z: 167.4 (M-H)。
工程２：メチル （±）－ｔｒａｎｓ－１－ベンジル－４－（チオフェン－２－イル）ピロリジン－３－カルボキシラート（７．４）
中間体７．４を、ＣＨ２Ｃｌ２（７．０ｍＬ）中の中間体７．３（５４８ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、１．２（１．０８ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．０２５ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）から、実施例１工程１記載の手順に従い、合成した。中間体７．４（７４０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから８：２ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）後に得た。収率：７５％。MS-ESI(+) m/z: 302.5 (M+H)。
工程３：１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－（チオフェン－２－イル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシラート（７．６）
中間体７．６を、実施例１工程２記載の手順に従い、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の中間体７．４（５８０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸１－クロロエチル（０．５２ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）から、合成した。得られた粗物質を、還流ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で処理した。揮発性物質の除去後、中間体７．５を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（６３０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．００ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ）と反応させた。後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９０：１０から７０：３０ｖ／ｖ）後、中間体７．６を、収率７０％で得た。MS-ESI(+) m/z 312.6 (M+H)。
工程４：（±）－ｔｒａｎｓ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（チオフェン－２－イル）ピロリジン－３－カルボン酸（７．７）
中間体７．７を、実施例６工程３記載の手順に従い、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の中間体７．６（４６０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ水性ＬｉＯＨ（１．８４ｍＬ、７．３９ｍｍｏｌ）から合成した。後処理後、表題中間体７．７を、白色固形物（４４０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）として得た。収率：定量的。MS-ESI(-) m/z: 296.6 (M-H)。
実施例８：（±）－ｔｒａｎｓ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸（８．６）
Figure 2023515565000169
 工程１：メチル （２Ｅ）－３－（４－フルオロフェニル）プロパ－２－エノアート（８．２）
中間体８．２を、実施例７工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体８．１（０．３４ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）及び中間体７．２（１．３５ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）から合成した。中間体８．２（５５７ｍｇ）を、クロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９５：５から８０：２０ｖ／ｖ）後、白色結晶として得た。収率：９６％。MS-ESI(-) m/z: 179.1 (M-H)。
工程２：メチル （±）－ｔｒａｎｓ－１－ベンジル－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボキシラート（８．３）
中間体８．３を、実施例１工程１記載の手順に従い、ＣＨ２Ｃｌ２（６．５ｍＬ）中の中間体８．２（５４４ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、中間体１．２（１．０ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（０．０２３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）から合成した。中間体８．３（６８９ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから８：２ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）後に得た。収率：７３％。MS-ESI(+) m/z: 314.5 (M+H)。
工程３：１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシラート（８．５）
ギ酸アンモニウム（４１０ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（６８ｍｇ）を、Ｎ２大気下で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の８．３（６８０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加し、生じた混合物を、７０℃で１ｈ撹拌した。一旦ｒ．ｔ．まで冷却し、この混合物を、セライトパッドを通して、真空下で濾過し、８．４のメタノール溶液を生じた。この溶液を、０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（１．５１ｍＬ、１０．８５ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１．４２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、ｒ．ｔ．で３ｈ反応させた。揮発物を、減圧下で除去し、粗物質を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）へ注ぎ、０．５Ｍクエン酸水溶液（１５ｍＬ）、及びブライン（１５ｍＬ）により洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９０：１０から７０：３０ｖ／ｖ）後、中間体８．５を、無色油状物（５７２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、収率８１％）として得た。MS-ESI(+) m/z: 324.6 (M+H)。
工程４：（±）－ｔｒａｎｓ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸（８．６）
中間体８．６を、実施例６工程３記載の手順に従い、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の中間体８．５（５６１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ水性ＬｉＯＨ（２．５ｍＬ、８．６７ｍｍｏｌ）から合成した。後処理後、表題中間体８．６を、白色固形物（４１７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）として得た。収率：７８％。MS-ESI(-) m/z: 308.5 (M-H)。
実施例９：（±）－ｔｒａｎｓ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸（１２．７）
Figure 2023515565000170
 工程１：メチル （２Ｅ）－３－（３－フルオロフェニル）プロパ－２－エノアート（９．２）
中間体９．２を、実施例７工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の９．１（０．３４ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）及び中間体７．２（１．３５ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）から合成した。中間体９．２（５５０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を、クロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９５：５から７０：３０ｖ／ｖ）後、白色結晶として得た。収率：９５％。MS-ESI(-) m/z: 179.2 (M-H)。
工程２：メチル （±）－ｔｒａｎｓ－１－ベンジル－４－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボキシラート（９．３）
中間体９．３を、実施例１工程１記載の手順に従い、ＣＨ２Ｃｌ２（６．５ｍＬ）中の中間体９．２（５３７ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、中間体１．２（０．９９ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（０．０２３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）から合成した。中間体９．３（７６８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから８：２ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）後に得た。収率：８２％。MS-ESI(-) m/z: 314.5 (M-H)。
工程３：１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシラート（９．５）
中間体９．４を、実施例８工程３記載の手順に従い、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体９．３（７４５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（４５０ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）から合成した。濾過後、中間体９．４を含有する液体を、Ｅｔ３Ｎ（１．６５ｍＬ、１１．８９ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１．５５ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）により処理した。表題中間体９．５（７１４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９０：１０から７０：３０ｖ／ｖ）後に得た。収率：９３％。MS-ESI(+) m/z: 324.6 (M+H)。
工程４：（±）－ｔｒａｎｓ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸（９．６）
中間体９．６を、実施例６工程３記載の手順に従い、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の中間体９．５（６９６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ水性ＬｉＯＨ（３．０ｍＬ、１０．７６ｍｍｏｌ）から合成した。後処理後、表題中間体９．６を、白色固形物（５７３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）として得た。収率：８６％。MS-ESI(-) m/z: 308.5 (M-H)。
実施例１０：（±）－ｔｒａｎｓ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸（１０．６）
Figure 2023515565000171
 工程１：メチル （２Ｅ）－３－（２－フルオロフェニル）プロパ－２－エノアート（１０．２）
中間体１０．２を、実施例７工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の中間体１０．１（０．２５ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）及び中間体７．２（１．０１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）から合成した。中間体１０．２（４０８ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を、クロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９０：１０から８０：２０ｖ／ｖ）後、無色油状物として得た。収率：９４％。MS-ESI(-) m/z: 179.2 (M-H)。
工程２：メチル （±）－ｔｒａｎｓ－１－ベンジル－４－（２－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボキシラート（１０．３）
中間体１０．３は、実施例１工程１記載の手順に従い、ＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍＬ）中の中間体１０．２（３９４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、中間体１．２（０．７３ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．０１７ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）から合成した。中間体１０．３（４９１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴからＰＥＴ／ＥｔＯＡｃの８：２ｖ／ｖ）後に得た。収率：７２％。MS-ESI(-) m/z: 314.5 (M-H)。
工程３：１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－（２－フルオロフェニル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシラート（１０．５）
中間体１０．５を、実施例８工程３記載の手順に従い、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１０．３（４９５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（２９９ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）から合成した。濾過後、中間体１０．４を含有する液体を、Ｅｔ３Ｎ（１．１０ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１．０３ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）により処理した。中間体１０．５（４７５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９０：１０から７０：３０ｖ／ｖ）後に得た。収率：９３％。MS-ESI(+) m/z: 324.5 (M+H)。
工程４：（±）－ｔｒａｎｓ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（２－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸（１０．６）
中間体１０．６は、実施例６工程３記載の手順に従い、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）中の中間体１０．５（４６４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ水性ＬｉＯＨ（２．０ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）から合成した。後処理後、中間体１０．６を、白色固形物（４７７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）として得た。収率：定量的。MS-ESI(-) m/z: 308.5 (M-H)。
実施例１１：（±）－ｔｒａｎｓ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピロリジン－３－カルボン酸（１１．６）
Figure 2023515565000172
 工程１：メチル （２Ｅ）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プロパ－２－エノアート（１１．２）
中間体１１．２を、実施例７工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体１１．１（５００ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）及び中間体７．２（１．７０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）から合成した。中間体１１．２（６０２ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を、クロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから９０：１０ｖ／ｖ）後、無色油状物として得た。収率：８１％。MS-ESI(-) m/z: 169.5 (M-H)。
工程２：メチル （±）－ｔｒａｎｓ－１－ベンジル－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピロリジン－３－カルボキシラート（１１．３）
中間体１１．３を、実施例１工程１記載の手順に従い、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体１１．２（６００ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、中間体１．２（１．１７ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．０２ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）から合成した。中間体１１．３（１．０１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから９０：１０ｖ／ｖ）後に得た。収率：９４％。MS-ESI(+) m/z: 304.0 (M+H)。
工程３：１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシラート（１１．５）
中間体１１．５を、実施例１工程２記載の手順に従い、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の中間体１１．３（１．００ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６３ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸１－クロロエチル（０．８９ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）から合成した。得られた粗物質を、還流ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中で処理した。揮発性物質の除去後、中間体１１．４を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（１．０８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．７２ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）と反応させた。後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから８０：２０ｖ／ｖ）後、中間体１１．５（０．８０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を、収率７８％で得た。MS-ESI(+) m/z 314.5 (M+H)。
工程４：（±）－ｔｒａｎｓ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピロリジン－３－カルボン酸（１１．６）
中間体１１．６を、実施例６工程３記載の手順に従い、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の中間体１１．５（８００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ水性ＬｉＯＨ（３．６ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）から合成した。後処理後、表題中間体１１．６を、白色固形物（０．６５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）として得た。収率：８６％。MS-ESI(-) m/z: 298.5 (M-H)。
実施例１２：（±）－ｔｒａｎｓ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸（１２．６）
Figure 2023515565000173
 工程１：メチル （２Ｅ）－３－（４－メトキシフェニル）プロパ－２－エノアート（１２．２）
中間体１２．２を、実施例７工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１２．１（０．３６ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）及び中間体７．２（１．２３ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）から合成した。中間体１２．２（３１７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、クロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９５：５から８０：２０ｖ／ｖ）後、白色結晶として得た。収率：６８％。MS-ESI(-) m/z: 191.2 (M-H)。
工程２：メチル （±）－ｔｒａｎｓ－１－ベンジル－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－カルボキシラート（１２．３）
中間体１２．３を、実施例１工程１記載の手順に従い、ＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍＬ）中の中間体１２．２（３０６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、中間体１．２（０．５３ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．０１２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）から合成した。中間体１２．３（３３７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴからＰＥＴ／ＥｔＯＡｃの８：２ｖ／ｖ）後に得た。収率：６５％。MS-ESI(-) m/z: 326.5 (M-H)。
工程３：１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシラート（１２．５）
中間体１２．５を、実施例８工程３記載の手順に従い、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１２．３（３３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（１８３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）から合成した。濾過後、中間体１２．４を含有する液体を、Ｅｔ３Ｎ（０．７１ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（６６４ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）で処理した。表題中間体１２．５（３３３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９５：５から８０：２０ｖ／ｖ）後に得た。収率：９８％。MS-ESI(+) m/z 336.5 (M+H)。
工程４：（±）－ｔｒａｎｓ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－カルボン酸（１２．６）
中間体１２．６を、実施例６工程３記載の手順に従い、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）中の中間体１２．５（３２７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ水性ＬｉＯＨ（１．５ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）から合成した。後処理後、中間体１２．６を、白色固形物（２４４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）として得た。収率：７８％。MS-ESI(-) m/z: 320.4 (M-H)。
実施例１３：（±）－ｔｒａｎｓ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－シクロヘキシル－ピロリジン－３－カルボン酸（１３．１）
Figure 2023515565000174
 工程１：メチル （２Ｅ）－３－シクロヘキシルプロパ－２－エノアート（１３．２）
中間体１３．２を、実施例７工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体１３．１（１．０８ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）及び中間体７．２（３．７２ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）から合成した。中間体１３．２（１．１８ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を、クロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、定組成９５：５ｖ／ｖ）後、無色油状物として得た。収率：７８％。MS-ESI(-) m/z: 167.4 (M-H)。
工程２：メチル （±）－ｔｒａｎｓ－１－ベンジル－４－（シクロヘキシル）ピロリジン－３－カルボキシラート（１３．３）
中間体１３．３を、実施例１工程１記載の手順に従い、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の中間体１３．２（１．１５ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）、中間体１．２（１．９２ｍＬ、７．５１ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（０．１６ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）から合成した。中間体１３．３（７６５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから９０：１０ｖ／ｖ）後に得た。収率：３７％。MS-ESI(-) m/z: 300.6 (M-H)。
工程３：１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－（シクロヘキシル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシラート（１３．５）
中間体１３．５を、実施例１工程２記載の手順に従い、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体１３．３（７４５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）、及びクロロギ酸１－クロロエチル（０．６７ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）から合成した。得られた粗物質を、還流ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で処理した。揮発性物質の除去後、中間体１３．４を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（５９３ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２９ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ）と反応させた。後処理後、中間体１３．５の粗物質（１．０ｇ）を、精製せずに、そのまま使用した。MS-ESI(+) m/z 312.3 (M+H)。
工程４：（±）－ｔｒａｎｓ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（シクロヘキシル）ピロリジン－３－カルボン酸（１３．６）
表題中間体１３．６を、実施例６工程３記載の手順に従い、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の粗中間体１３．５（２．４７ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ水性ＬｉＯＨ（３．０ｍＬ、１２．３４ｍｍｏｌ）から合成した。１１．３からの収率：８２％。MS-ESI(-) m/z: 296.4 (M-H)。
実施例１４：（±）－ｔｒａｎｓ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ベンジル－ピロリジン－３－カルボン酸（１４．１）
Figure 2023515565000175
 工程１：メチル （２Ｅ）－４－フェニルブタ－２－エノアート（１４．２）
中間体１４．２を、実施例７工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体１４．１（０．９３ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）及び中間体７．２（３．４８ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）から合成した。中間体１４．２（１．０５ｇ）を、クロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９５：５から８０：２０ｖ／ｖ）後、無色油状物として得た。収率：５７％。MS-ESI(-) m/z: 175.2 (M-H)。
工程２：メチル （±）－ｔｒａｎｓ－１，４－ジベンジルピロリジン－３－カルボキシラート（１４．３）
中間体１４．３を、実施例１工程１記載の手順に従い、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の中間体１４．２（１．０２ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、中間体１．２（１．６３ｍＬ、６．３７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．１３ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）から合成した。中間体１４．３（８６０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、ＰＥＴの１００％から８０：２０ｖ／ｖ）後に得た。収率：４８％。MS-ESI(-) m/z: 308.5 (M-H)。
工程３：１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－ベンジルピロリジン－１，３－ジカルボキシラート（１４．５）
中間体１４．５を、実施例１工程２記載の手順に従い、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体１４．３（８４０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸１－クロロエチル（０．７３ｍＬ、６．７９ｍｍｏｌ）から合成した。得られた粗物質を、還流ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で処理した。揮発性物質の除去後、中間体１４．４を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（６５１ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．４２ｍＬ、８．１５ｍｍｏｌ）と反応させた。後処理後、粗中間体１４．５（１．１ｇ）を、精製せずにそのまま使用した。MS-ESI(+) m/z 320.3 (M+H)。
工程４：（±）－ｔｒａｎｓ－４－ベンジル－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸（１４．６）
表題中間体１４．６を、実施例６工程３記載の手順に従い、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の粗中間体１４．５（２．７２ｍｍｏｌ）及び４．０Ｍ水性ＬｉＯＨ（３．４ｍＬ、１３．５８ｍｍｏｌ）から合成した。２．３からの収率：９７％。MS-ESI(-) m/z: 304.8 (M-H)。
実施例１５：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピロリジン－３－カルボン酸塩酸塩（１５．３）
Figure 2023515565000176
 工程１：エチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピロリジン－３－カルボキシラート（１５．２）
実施例６工程２のメタノール分解から生じた粗物質を、減圧下で濃縮した。生じた中間体６．３（０．５７ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．９２ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）の存在下で、中間体１５．１（０．６３ｍＬ、６．７９ｍｍｏｌ）と反応させた。生じた混合物を、ｒ．ｔ．で１８ｈ撹拌し、その後ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）へ注いだ。２相を分離し、水相を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。収集した有機層を、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１から９４：６ｖ／ｖ）後、６３０ｍｇ（２．０８ｍｍｏｌ）の中間体１５．２を、黄色油状物として得た（収率：９２％）。MS-ESI(-) m/z 302.4 (M-H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピロリジン－３－カルボン酸塩酸塩（１５．３）
５．０Ｍ水性ＮａＯＨ（２．０ｍＬ、１０．０５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１５．２（６１０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、この混合物を、ｒ．ｔ．で１６ｈ撹拌した。揮発物を、減圧下で除去し、この粗物質を、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）に溶解し、３．０Ｍ ＨＣｌの添加により、ｐＨ＝４．０まで酸性化した。この溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）により洗浄し、減圧下で濃縮した。生じた固形物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に懸濁させ、真空下で濾過した。収集した液体を、減圧下で濃縮し、表題中間体１５．３を、ほぼ定量的収率（５４８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）で生じた。MS-ESI(-) m/z 274.6 (M-H)。
実施例１６：（±）－ｔｒａｎｓ－１－アセチル－４－フェニルピロリジン－３－カルボン酸（１６．２）
Figure 2023515565000177
 工程１：エチル （±）－ｔｒａｎｓ－１－アセチル－４－フェニルピロリジン－３－カルボキシラート（１６．１）
実施例６工程２のメタノール分解から生じる粗物質を、減圧下で濃縮した。生じた中間体６．３（０．５７ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の無水酢酸（０．３２ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１８ｍＬ、６．７９ｍｍｏｌ）と、３ｈ反応させた。混合物を、０．５Ｍクエン酸水溶液（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１から９５：５ｖ／ｖ）後、０．５９ｇ（２．２６ｍｍｏｌ）の中間体１６．１を、黄色油状物として得た（定量的収率）。MS-ESI(-) m/z 260.5 (M-H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－１－アセチル－４－フェニルピロリジン－３－カルボン酸（１６．２）
ＮａＯＨ（４８８ｍｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体１６．１（６３８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加し、この混合物を、ｒ．ｔ．で１８ｈ撹拌した。揮発物を、減圧下で除去し、粗物質を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解した。水溶液を、３７％ＨＣｌの添加により、ｐＨ＝１まで酸性化し、その後ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１ｖ／ｖ、３×１５ｍＬ）により抽出した。収集した有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題中間体１６．２の５４０ｍｇ（２．３２ｍｍｏｌ、収率：９５％）を生じた。MS-ESI(-) m/z 232.5 (M-H)。
実施例１７：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボン酸（１７．６）
Figure 2023515565000178
 工程１：（４Ｒ）－４－ベンジル－３－［（２Ｅ）－３－フェニルプロパ－２－エノイル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン（１７．３）
ＤＣＣ（１３．９８ｇ、６７．７９ｍｍｏｌ）を、０～５℃で冷却した、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－ケイヒ酸（１０．００ｇ、６７．７９ｍｍｏｌ）、中間体１７．２（９．２０ｇ、５１．９２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．８３ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加し、この混合物を、室温で１８ｈ撹拌した。得られた懸濁液を、真空下で濾過し、この固形物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）により洗浄した。収集した液体を、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９５：５から６０：４０ｖ／ｖ）により精製し、中間体１７．３（１６．４６ｇ、５３．５５ｍｍｏｌ）を収率７９％で供した。MS-ESI(-) m/z 306.3 (M-H)。
工程２：（４Ｒ）－ベンジル－３－［（３Ｓ，４Ｒ）１－ベンジル－４－フェニル－ピロリジン－３－カルボニル］－オキサゾリジン－２－オン（１７．４）
中間体１．２（４９ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）及びＴＦＡ（３．６７ｍＬ、４７．８７ｍｍｏｌ）を、０～５℃で冷却したトルエン（３５０ｍＬ）中の中間体１７．３（４９．００ｇ、０．１５９ｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加し、生じた混合物を、ｒ．ｔ．で１８ｈ撹拌した。１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（３５０ｍＬ）を慎重に添加し、２相を分離し、有機相を、ブライン（２５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９０：１０から５０：５０）で精製した。最初の溶出液は、ジアステレオ異性体１７．４であり、収率５１％（３５．７２ｇ、８１．０９ｍｍｏｌ）で、白みがかった固形物として単離した。MS-ESI(+) m/z 441.3 (M+H)。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｒ）－３－［（４Ｒ）－ベンジル－２－オキソ－オキサゾリジン－３－カルボニル］－４－フェニル－ピロリジン－１－カルボキシラート（１７．５）
ＤＩＰＥＡ（４．３５ｍＬ、２４．９７ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸１－クロロエチル（６．１２ｍＬ、５６．７５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の中間体１７．４（１０．００ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加し、生じた混合物を、１ｈ撹拌及び還流した。一旦ｒ．ｔ．に冷却し、揮発性物質を、減圧下で除去した。粗物質を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、１ｈ激しく攪拌及び還流した。この反応物をｒ．ｔ．まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（５．４５ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１．８６ｍＬ、６８．１０ｍｍｏｌ）により、ｒ．ｔ．で３ｈ処理した。この混合物を、０．５Ｍクエン酸水溶液（２×５０ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）、ブライン（２８０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた中間体１７．５の粗物質を、次工程に、そのまま使用した。MS-ESI(+) m/z 351.3 (M+H-100)。
工程４：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボン酸（１７．６）
４．０Ｍ水性ＬｉＯＨ（２２．７ｍＬ、９０．８０ｍｍｏｌ）、及び３０％水性Ｈ２Ｏ２（２３．２ｍＬ、０．２３ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の中間体１７．５（先の工程の粗物質、２２．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加し、この反応物を、ｒ．ｔ．で４ｈ撹拌した。混合物を、最初の容積の１／４まで減圧下で濃縮し、その後Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により洗浄した。水相を、３．０Ｍ ＨＣｌにより、ｐＨ＝２．５まで酸性化し、その後ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）により抽出した。収集した有機層を、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。表題中間体１７．６を、白色粉末（６．０１ｇ、２０．６３ｍｍｏｌ、収率：９１％）として得た。MS-ESI(-) m/z 290.1 (M-H)。
実施例１８：（３Ｒ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボン酸（１８．３）
Figure 2023515565000179
 工程１：（４Ｒ）－ベンジル－３－［（３Ｒ，４Ｓ）１－ベンジル－４－フェニル－ピロリジン－３－カルボニル］－オキサゾリジン－２－オン（１８．１）
中間体１．２（４９ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）及びＴＦＡ（３．６７ｍＬ、４７．８７ｍｍｏｌ）を、０～５℃に冷却したトルエン（３５０ｍＬ）中の中間体１７．３（４９．００ｇ、０．１５９ｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加し、生じた混合物を、ｒ．ｔ．で１８ｈ撹拌した。１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（３５０ｍＬ）を、慎重に添加し、２相を分離し、有機相を、ブライン（２５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９０：１０から５０：５０）により精製した。第二の溶出液は、ジアステレオ異性体１８．１であり、淡黄色油状物として、収率４６％（３２．６５ｇ、７４．１２ｍｍｏｌ）で単離した。MS-ESI(+) m/z 441.3 (M+H)。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｓ）－３－［（４Ｒ）－ベンジル－２－オキソ－オキサゾリジン－３－カルボニル］－４－フェニル－ピロリジン－１－カルボキシラート（１８．２）
ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中の中間体１８．１（３２．６０ｇ、７４．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＤＩＰＥＡ（１４．２０ｍＬ、８１．４１ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸１－クロロエチル（１９．９６ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を、１ｈ撹拌及び還流した。一旦ｒ．ｔ．まで冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。粗物質を、ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中に溶解し、還流温度で１ｈ激しく攪拌した。この反応物を、ｒ．ｔ．に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、冷アセトン（２５０ｍＬ）で粉砕し、固形物を、真空下での濾過により収集した。得られた固形物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（１８．６９ｇ、８１．４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３８．６６ｍＬ、０．２２ｍｏｌ）により処理し、ｒ．ｔ．で３ｈ撹拌した。この混合物を、０．５Ｍクエン水溶液（２×２００ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粘性の淡黄色固形物として、表題中間体１８．２の３３．２０ｇ（７３．７４ｍｍｏｌ）（ほぼ定量的収率）で生じた。MS-ESI(+) m/z 351.3 (M+H-100)。
工程３：（３Ｒ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボン酸（１８．３）
中間体１８．３を、実施例１７工程３に報告された手順に従い、ＴＨＦ（３５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中の中間体１８．２（３３．２０ｇ、７３．６９ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ水性ＬｉＯＨ（７４ｍＬ、０．２９６ｍｏｌ）、及び３０％水性Ｈ２Ｏ２（７５ｍＬ、０．７４ｍｏｌ）から合成した。後処理後、表題中間体１８．３を、白色粉末（１９．５２ｇ、６７．０５ｍｍｏｌ、収率：９１％）として得た。MS-ESI(-) m/z 290.1 (M-H)。
実施例１９：（３Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（チオフェン－２－イル）ピロリジン－３－カルボン酸（１９．５）
Figure 2023515565000180
 工程１：（４Ｒ）－４－ベンジル－３－［（２Ｅ）－３－（チオフェン－２－イル）プロパ－２－エノイル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン（１９．２）
中間体１９．２を、実施例１７工程１の実験手順に従い、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の中間体１９．１（１．７０ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）、中間体１７．２（１．６９ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、及びＤＣＣ（２．３７ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）から合成した。後処理及びクロマトグラフィー精製後、中間体１９．２の３．０１ｇ（９．６１ｍｍｏｌ）を得た。収率：８７％。MS-ESI(+) m/z 314.6 (M+H)。
工程２：（４Ｒ）－ベンジル－３－［（３Ｒ，４Ｒ）１－ベンジル－４－（チオフェン－２－イル）－ピロリジン－３－カルボニル］－オキサゾリジン－２－オン（１９．３）
ジアステレオ異性体１９．３を、実施例１７工程２の実験手順に従い、トルエン（３０ｍＬ）中の中間体１９．２（３．００ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）、中間体１．２（２．５７ｍＬ、１０．１０ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（０．１２ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）から出発して、合成した。後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９０：１０から３０：７０ｖ／ｖ）後、第二の溶出液は、ジアステレオ異性体１９．３（２．００ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）であった。収率：４９％。MS-ESI(+) m/z 447.4 (M+H)。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－３－［（４Ｒ）－ベンジル－２－オキソ－オキサゾリジン－３－カルボニル］－４－（チオフェン－２－イル）－ピロリジン－１－カルボキシラート（１９．４）
中間体１９．４を、実施例１工程２記載の手順に従い、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の中間体１９．３（２．００ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８６ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）、及びクロロギ酸１－クロロエチル（１．２０ｍＬ、１１．２０ｍｍｏｌ）から合成した。得られた粗物質を、還流ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中で処理した。揮発性物質の除去後、粗物質を、冷アセトン（３０ｍＬ）中で粉砕し、固形物を、真空下で濾過した。純粋な収集した脱ベンジル化された中間体（０．９４ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（０．７８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２５ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）と反応させた。後処理後、粗中間体１９．４（２．２ｇ）を、次工程にそのまま使用した。MS-ESI(+) m/z 457.8 (M+H)。
工程４：（３Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（チオフェン－２－イル）－ピロリジン－３－カルボン酸（１９．５）
中間体１９．５を、実施例１７工程４に報告された手順に従い、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１２ｍＬ）中の中間体１９．４（先の工程の粗物質、４．４７ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ水性ＬｉＯＨ（４．４７ｍＬ、１７．８８ｍｏｌ）、及び３０％水性Ｈ２Ｏ２（４．５６ｍＬ、４４．７０ｍｏｌ）から合成した。後処理後、表題中間体１９．５を、９．３からほぼ定量的収率（１．３３ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）で、白色粉末として得た。MS-ESI(-) m/z 296.6 (M-H)。
実施例２０：（３Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（チオフェン－２－イル）ピロリジン－３－カルボン酸（２０．３）
Figure 2023515565000181
 工程１：（４Ｒ）－ベンジル－３－［（３Ｓ，４Ｓ）１－ベンジル－４－（チオフェン－２－イル）－ピロリジン－３－カルボニル］－オキサゾリジン－２－オン（２０．１）
ジアステレオ異性体２０．１を、実施例１７工程２の実験手順に従い、トルエン（３０ｍＬ）中の中間体１９．２（３．００ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）、中間体１．２（２．５７ｍＬ、１０．１０ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（０．１２ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）から出発し、合成した。後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９０：１０から７０：３０ｖ／ｖ）後、最初の溶出液は、ジアステレオ異性体２０．１（１．８１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）であった。収率：４４％。MS-ESI(+) m/z 447.4 (M+H)。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－３－［（４Ｒ）－ベンジル－２－オキソ－オキサゾリジン－３－カルボニル］－４－（チオフェン－２－イル）－ピロリジン－１－カルボキシラート（２０．２）
中間体２０．２は、実施例１工程２記載の手順に従い、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の中間体２０．１（１．８０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７７ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）、及びクロロギ酸１－クロロエチル（１．０９ｍＬ、１０．０８ｍｍｏｌ）から合成した。得られた粗物質を、還流ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中で処理した。揮発性物質を除去後、脱ベンジル化された中間体を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（１．３２ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．１０ｍＬ、１２．０９ｍｍｏｌ）と反応させた。後処理後、粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９０：１０から６０：４０ｖ／ｖ）により精製し、中間体２０．２の１．７７ｇ（３．８８ｍｍｏｌ）を、淡黄色油状物として供した。収率：９６％。MS-ESI(+) m/z 357.3 (M+H-100)。
工程３：（３Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（チオフェン－２－イル）－ピロリジン－３－カルボン酸（２０．３）
中間体２０．３を、実施例１７工程４に報告された手順に従い、ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７．５ｍＬ）中の中間体２０．２（１．７５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ水性ＬｉＯＨ（３．８ｍＬ、１５．３３ｍｏｌ）、及び３０％水性Ｈ２Ｏ２（５．８ｍＬ、５７．５０ｍｏｌ）から合成した。後処理後、表題中間体２０．３を、白色粉末（８８０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、収率：７７％）として得た。MS-ESI(-) m/z 296.2 (M-H)。
実施例２１：（３Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（１，３－チアゾール－２－イル）ピロリジン－３－カルボン酸（２１．７）
Figure 2023515565000182
 工程１：メチル （２Ｅ）－３－（１，３－チアゾール－２－イル）プロパ－２－エノアート（２１．２）
中間体２１．２を、実施例７工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体２１．１（０．３９ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）及び中間体７．２（１．７２ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）から合成した。中間体２１．２（７０５ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を、クロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９０：１から７０：３０ｖ／ｖ）後、白色結晶として得た。収率：９４％。MS-ESI(-) m/z: 170.4 (M-H)。
工程２：（２Ｅ）－３－（１，３－チアゾール－２－イル）プロパ－２－エン酸（２１．３）
１．０Ｍ水性ＬｉＯＨ（４．５５ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２１．２（７００ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加し、この混合物を、ｒ．ｔ．で３ｈ撹拌した。その後この反応物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）へ注ぎ、１．０Ｍ ＨＣｌの添加によりｐＨ＝１まで酸性化した。水相を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出し、収集した有機層を、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。中間体２１．３の５８０ｍｇ（３．７４ｍｍｏｌ）を、白色粉末として得た。収率：７２％。MS-ESI(-) m/z: 154.5 (M-H)。
工程３：（４Ｒ）－４－ベンジル－３－［（２Ｅ）－３－（１，３－チアゾール－２－イル）プロパ－２－エノイル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン（２１．４）
中間体２１．４を、実施例１７工程１の実験手順に従い、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の中間体２１．３（５６５ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、中間体７．２（５６８ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びＤＣＣ（０．９０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）から出発して、合成した。後処理及びクロマトグラフィー精製後、中間体２１．４の１．０３ｇ（３．２８ｍｍｏｌ）を得た。収率：９０％。MS-ESI(+) m/z 315.5 (M+H)。
工程４：（４Ｒ）－ベンジル－３－［（３Ｒ，４Ｒ）１－ベンジル－４－（１，３－チアゾール－２－イル）－ピロリジン－３－カルボニル］－オキサゾリジン－２－オン（２１．５）
ジアステレオ異性体２１．５を、実施例１７工程２の実験手順に従い、トルエン（１０ｍＬ）中の中間体２１．４（１．００ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、中間体１．２（０．８９ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（０．０４ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）から出発し、合成した。後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＡｃＯＥｔ、８０：２０から３０：７０ｖ／ｖ）後、第二の溶出液は、ジアステレオ異性体２１．５（０．７４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）であった。収率：５２％。MS-ESI(+) m/z 448.6 (M+H)。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－３－［（４Ｒ）－ベンジル－２－オキソ－オキサゾリジン－３－カルボニル］－４－（１，３－チアゾール－２－イル）－ピロリジン－１－カルボキシラート（２１．６）
中間体２１．６を、実施例１工程２記載の手順に従い、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の中間体２１．５（７００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）、及びクロロギ酸１－クロロエチル（０．４１ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）から、合成した。得られた粗物質を、還流ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中で処理した。揮発性物質の除去後、脱ベンジル化された中間体を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（５１０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８２ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）と反応させた。後処理後、粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、８０：２０から３０：７０ｖ／ｖ）により精製し、中間体２１．６の４４４ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）を供した。収率：６２％。MS-ESI(+) m/z 458.8 (M+H)。
工程６：（３Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（１，３－チアゾール－２－イル）－ピロリジン－３－カルボン酸（２１．７）
中間体２１．７を、実施例１７工程４に報告された手順に従い、ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の中間体２１．６（４４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ水性ＬｉＯＨ（０．９６ｍＬ、３．８４ｍｏｌ）、及び３０％水性Ｈ２Ｏ２（０．４４ｍＬ、１４．１０ｍｏｌ）から合成した。後処理後、表題中間体２１．７を、無色油状物（２６３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、収率９２％）として得た。MS-ESI(-) m/z 297.6 (M-H)。
実施例２２：（３Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（１，３－チアゾール－２－イル）ピロリジン－３－カルボン酸（２２．３）
Figure 2023515565000183
 工程１：（４Ｒ）－ベンジル－３－［（３Ｓ，４Ｓ）１－ベンジル－４－（１，３－チアゾール－２－イル）－ピロリジン－３－カルボニル］－オキサゾリジン－２－オン（２２．１）
ジアステレオ異性体２２．１を、実施例１７工程２の実験手順に従い、トルエン（１０ｍＬ）中の中間体２１．５（１．００ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、中間体１．２（０．８９ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（０．０４ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）から出発して、合成した。後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、８０：２０から６０：４０ｖ／ｖ）後、最初の溶出液は、ジアステレオ異性体２２．１（０．５１ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）であった。収率：３６％。MS-ESI(+) m/z 448.7 (M+H)。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－３－［（４Ｒ）－ベンジル－２－オキソ－オキサゾリジン－３－カルボニル］－４－（１，３－チアゾール－２－イル）－ピロリジン－１－カルボキシラート（２２．２）
中間体２２．２を、実施例１工程２記載の手順に従い、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の中間体２２．１（０．５１ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸１－クロロエチル（０．３０ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）から合成した。得られた粗物質を、還流ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で処理した。揮発性物質を除去した後、脱ベンジル化された中間体を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（３７０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５９ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）と反応させた。後処理後、粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、８０：２０から５０：５０ｖ／ｖ）により精製し、中間体２２．２の５１０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）を供した。収率：９８％。MS-ESI(+) m/z 458.4 (M+H)。
工程３：（３Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（１，３－チアゾール－２－イル）－ピロリジン－３－カルボン酸（２２．３）
中間体２２．３を、実施例１７工程４に報告された手順に従い、ＴＨＦ（２８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４．５ｍＬ）中の中間体２２．２（５０６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ水性ＬｉＯＨ（１．１０ｍＬ、４．４２ｍｏｌ）、及び３０％水性Ｈ２Ｏ２（０．５０ｍＬ、１６．５ｍｏｌ）から合成した。後処理後、表題中間体２２．３を、ほぼ定量的収率（３２８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）で、白色粉末として得た。MS-ESI(-) m/z 297.6 (M-H)。
実施例２３：（３Ｒ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（４－フルオロフェニル）－ピロリジン－３－カルボン酸（２３．５）
Figure 2023515565000184
 工程１：（４Ｒ）－４－ベンジル－３－［（２Ｅ）－３－（４－フルオロフェニル）プロパ－２－エノイル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン（２３．５）
中間体２３．２を、実施例１７工程１の実験手順に従い、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の中間体２３．１（１．５０ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）、中間体１４．２（１．４５ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１３ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及びＤＣＣ（２．０３ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）から合成した。後処理及びクロマトグラフィー精製後、中間体２３．２の２．４５ｇ（７．５３ｍｍｏｌ）が得られた。収率：９２％。MS-ESI(+) m/z 326.7 (M+H)。
工程３：（４Ｒ）－ベンジル－３－［（３Ｒ，４Ｓ）１－ベンジル－４－（４－フルオロフェニル）－ピロリジン－３－カルボニル］－オキサゾリジン－２－オン（２３．３）
ジアステレオ異性体２３．３を、実施例１７工程２の実験手順に従い、トルエン（１５ｍＬ）中の中間体２３．２（２．７０ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）、中間体１．２（２．７６ｍＬ、１０．７９ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（０．６３ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）から出発して、合成した。後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９０：１０から５０：５０ｖ／ｖ）後、第二の溶出液は、ジアステレオ異性体２３．３（１．４８ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）であった。収率：３９％。MS-ESI(+) m/z 459.4 (M+H)。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｓ）－３－［（４Ｒ）－ベンジル－２－オキソ－オキサゾリジン－３－カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）－ピロリジン－１－カルボキシラート（２３．４）
中間体２３．４を、実施例１工程２記載の手順に従い、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の中間体２３．３（１．３６ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５８ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）、及びクロロギ酸１－クロロエチル（０．８１ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ）から合成した。得られた粗物質を、還流ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中で処理した。揮発性物質の除去後、脱ベンジル化された中間体を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（０．９９ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．５９ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）と反応させた。後処理後、粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９０：１０から６０：４０ｖ／ｖ）により精製し、中間体２３．４の１．４２ｇを供した。収率：定量的。MS-ESI(+) m/z 469.4 (M+H)。
工程５：（３Ｒ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（４－フルオロフェニル）－ピロリジン－３－カルボン酸（２３．５）
中間体２３．５を、実施例１７工程４に報告された手順に従い、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１２ｍＬ）中の中間体２３．４（１．４０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ水性ＬｉＯＨ（２．９８ｍＬ、１１．９５ｍｏｌ）、及び３０％水性Ｈ２Ｏ２（４．５６ｍＬ、４４．７０ｍｍｏｌ）から合成した。後処理後、表題中間体２３．５を、白色粉末として得た（０．４８ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、収率５３％）。MS-ESI(-) m/z 308.5 (M-H)。
実施例２４：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（４－フルオロフェニル）－ピロリジン－３－カルボン酸（２４．３）
Figure 2023515565000185
 工程１：（４Ｒ）－ベンジル－３－［（３Ｓ，４Ｒ）１－ベンジル－４－（４－フルオロフェニル）－ピロリジン－３－カルボニル］－オキサゾリジン－２－オン（２４．１）
ジアステレオ異性体２４．１を、実施例１７工程２の実験手順に従い、トルエン（１６ｍＬ）中の中間体２３．１（２．７０ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）、中間体１．２（２．７６ｍＬ、１０．７９ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（０．０６３ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）から出発して、合成した。後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから６０：４０ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）後、最初の溶出液は、白色固形物として得られたジアステレオ異性体２４．１であった（１．５９ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）。収率：４２％。MS-ESI(+) m/z 459.4 (M+H)。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｒ）－３－［（４Ｒ）－ベンジル－２－オキソ－オキサゾリジン－３－カルボニル］－４－（４－フルオロフェニル）－ピロリジン－１－カルボキシラート（２４．２）
中間体２４．２を、実施例１工程２記載の手順に従い、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の中間体２４．１（１．５８ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６６ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）、及びクロロギ酸１－クロロエチル（０．９７ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）から合成した。得られた粗物質を、還流ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中で処理した。揮発性物質の除去後、脱ベンジル化された中間体を、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（１．１１ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．８０ｍＬ、１０．３２ｍｍｏｌ）と反応させた。後処理後、粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから７０：３０ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、中間体２４．２の１．６０ｇ（３．４３ｍｍｏｌ）を淡黄色油状物として供した。収率：９９％。MS-ESI(+) m/z 469.3 (M+H)。
工程３：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（４－フルオロフェニル）－ピロリジン－３－カルボン酸（２４．３）
中間体２４．３を、実施例１７工程４に報告された手順に従い、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１２ｍＬ）中の２４．２（１．４０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ水性ＬｉＯＨ（３．０ｍＬ、１１．９５ｍｍｏｌ）、及び３０％水性Ｈ２Ｏ２（４．５６ｍＬ、４４．７ｍｍｏｌ）から合成した。後処理後、表題中間体２４．３を、白色粉末として得た（０．７９ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、収率８６％）。MS-ESI(-) m/z 308.6 (M-H)。
実施例２５：（３Ｒ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（４－トリフルオロメチルフェニル）－ピロリジン－３－カルボン酸（２５．５）
Figure 2023515565000186
 工程１：（４Ｒ）－ベンジル－３－［（３Ｒ，４Ｓ）１－ベンジル－４－（４－トリフルオロメチルフェニル）－ピロリジン－３－カルボニル］－オキサゾリジン－２－オン（２５．２）
中間体２５．２を、実施例１７工程１の実験手順に従い、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の中間体２５．１（１．１５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、中間体１７．２（０．９４ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、及びＤＣＣ（１．３２ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）から合成した。後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９０：１０から７０：３０ｖ／ｖ）後、中間体２５．２を、ほぼ定量的収率（２．００ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）で得た。MS-ESI(+) m/z 376.5 (M+H)。
工程２：（４Ｒ）－ベンジル－３－［（３Ｒ，４Ｓ）１－ベンジル－４－（４－トリフルオロメチルフェニル）－ピロリジン－３－カルボニル］－オキサゾリジン－２－オン（２５．３）
ジアステレオ異性体２５．３を、実施例１７工程２の実験手順に従い、トルエン（２０ｍＬ）中の中間体２５．２（２．００ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、中間体１．２（１．６３ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（０．０７ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）から出発して合成した。後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、８０：２０から４０：６０ｖ／ｖ）後、第二の溶出液は、ジアステレオ異性体２５．３（０．５７ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）であった。収率：２１％。MS-ESI(+) m/z 509.4 (M+H)。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｓ）－３－［（４Ｒ）－ベンジル－２－オキソ－オキサゾリジン－３－カルボニル］－４－（４－トリフルオロメチルフェニル）－ピロリジン－１－カルボキシラート（２５．４）
中間体２５．４を、実施例１工程２記載の手順に従い、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の中間体２５．３（７００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）、及びクロロギ酸１－クロロエチル（０．４２ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）から合成した。得られた粗物質を、還流ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中で処理した。揮発性物質の除去後、脱ベンジル化された中間体を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（０．５２ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８３ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）と反応させた。後処理後、粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、７０：２０から５０：５０ｖ／ｖ）により精製し、中間体２５．４をほぼ定量的収率（８２０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）で提供した。MS-ESI(+) m/z 519.4 (M+H)。
工程４：（３Ｒ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（４－トリフルオロメチルフェニル）－ピロリジン－３－カルボン酸（２５．５）
中間体２５．５を、実施例１７工程４に報告された手順に従い、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１２ｍＬ）中の中間体２５．４（１．４０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ水性ＬｉＯＨ（２．７ｍＬ、１０．７９ｍｍｏｌ）、及び３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（４．１３ｍＬ、４０．５０ｍｏｌ）から合成した。後処理後、表題中間体２５．５を、白色粉末として、収率８１％（０．７９ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）で得た。MS-ESI(-) m/z 358.6 (M-H)。
実施例２６：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（４－トリフルオロフェニル）－ピロリジン－３－カルボン酸（２６．３）
Figure 2023515565000187
 工程１：（４Ｒ）－ベンジル－３－［（３Ｓ，４Ｒ）１－ベンジル－４－（４－トリフルオロメチルフェニル）－ピロリジン－３－カルボニル］－オキサゾリジン－２－オン（２６．１）
ジアステレオ異性体２６．１を、実施例１７工程２の実験手順に従い、トルエン（２０ｍＬ）中の中間体２５．２（２．００ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、中間体１．２（１．６３ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（０．０７ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）から出発し、合成した。後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、８０：２０から４０：６０ｖ／ｖ）後、最初の溶出液は、ジアステレオ異性体２６．１（０．８９ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）であった。収率：３３％。MS-ESI(+) m/z 509.4 (M+H)。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｒ）－３－［（４Ｒ）－ベンジル－２－オキソ－オキサゾリジン－３－カルボニル］－４－（４－トリフルオロメチルフェニル）－ピロリジン－１－カルボキシラート（２６．２）
中間体２６．２を、実施例１工程２記載の手順に従い、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の中間体２６．１（２．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）、及びクロロギ酸１－クロロエチル（１．０６ｍＬ、９．８３ｍｍｏｌ）から合成した。得られた粗物質を、還流ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中で処理した。揮発性物質の除去後、脱ベンジル化された中間体を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（１．７６ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．０５ｍＬ、１１．７９６ｍｍｏｌ）と反応させた。後処理後、粗中間体２６．２を、次工程でそのまま使用した。MS-ESI(+) m/z 519.4 (M+H)。
工程３：（３Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（４－トリフルオロメチルフェニル）－ピロリジン－３－カルボン酸（２６．３）
中間体２６．３を、実施例１７工程４に報告された手順に従い、ＴＨＦ（３５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の中間体２６．２（先の工程の粗物質、３．９３ｍｍｏｌ）、４．０Ｍ水性ＬｉＯＨ（３．９ｍＬ、１５．７２ｍｏｌ）、及び３０％水性Ｈ２Ｏ２（４．０１ｍＬ、３９．３２ｍｏｌ）から合成した。後処理後、表題中間体２６．３を、白色粉末として得た（１．０９ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、６．１からの収率７７％）。MS-ESI(-) m/z 358.6 (M-H)。
実施例２７：５－イソチオシアナトイソキノリン（２７．２）
Figure 2023515565000188
 １，１′－チオカルボニルジイミダゾール（３．７８ｇ、２１．２４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の中間体２７．１（２．０４ｇ）の撹拌溶液へ添加し、この反応物を、ｒ．ｔ．で２４ｈ撹拌した。この混合物を、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、８５：１５から６０：４０ｖ／ｖ）により精製した。表題中間体２７．２の２．０１ｇを得た（７６％）。
MS-ESI(+) m/z: 187.3 (M+H)。
実施例２８：３－（２－ブロモ－１，３－チアゾール－４－イル）ピリジン（２８．４）
Figure 2023515565000189
 工程１：２－ブロモ－１－（ピリジン－３－イル）エタノン塩酸塩（２８．２）
臭素（０．５１ｍＬ、１０．０１ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した、ＡｃＯＨ中の３３％ＨＢｒ（１０ｍＬ）の中の中間体２８．１（１．１０ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加した。その後この混合物を、７０℃へゆっくり温め、１ｈ反応させた。一旦ｒ．ｔ．へ冷却し、得られた懸濁液を、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）へ注ぎ、且つ真空下での濾過により固形物を収集し、中間体２８．２（９７％）２．４７ｇを供した。
MS-ESI(+) m/z: 199.6 (M+H), 201.6 (M+H)。
工程２：２－オキソ－２－（ピリジン－３－イル）チオシアネート（２８．３）
Ｅｔ３Ｎ（１．２３ｍＬ、８．７９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の中間体２８．２（２．４７ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液へ添加し、溶液を生じ、その後チオシアン酸カリウム（０．９４ｇ、９．６７１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、８５℃で１ｈ反応させた。一旦ｒ．ｔ．へ冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。収集した有機層を、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、中間体２８．３の１．５３ｇを生じ、これを次工程でそのまま使用した。
MS-ESI(+) m/z: 178.7 (M+H)。
工程３：３－（２－ブロモ－１，３－チアゾール－４－イル）ピリジン（２８．４）
先の工程から生じた粗物質（８．７９ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（７．５ｍＬ）中に溶解し、ＡｃＯＨ中の３３％ＨＢｒ（１５ｍＬ）と、５０℃で１６ｈ処理した。一旦ｒ．ｔ．まで冷却した後、この懸濁液を、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）へ注ぎ、真空下で濾過した。収集した固形物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を、ｐＨ＝８．０まで添加した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出し、収集した有機層を、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２から９３：７ｖ／ｖ）後、表題中間体２８．４の１．０９ｇを、淡黄色固形物として入手した。収率：５１％。
MS-ESI(+) m/z: 240.5 (M+H), 242.5 (M+H)。
実施例２９：２－ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン（２９．５）
Figure 2023515565000190
 工程１：Ｎ－（［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）ベンズアミド（２９．３）
中間体２９．１（５００ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体２９．２（０．７３ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、Ｎ２大気下で添加した。こうして得られた混合物を、磁気攪拌下、５０℃で１８ｈ反応させた。この混合物をｒ．ｔ．に冷却し、形成された沈殿物を濾過し、ＴＨＦ（３ｍＬ）により洗浄し、乾燥炉内真空下で乾燥させ、所望の中間体２９．３の８９８ｍｇ（３．５２ｍｍｏｌ）を得、これを次工程でそのまま使用した。収率：９０％。MS-ESI(+) m/z: 256.0 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 253.9 (M-H)。
工程２：［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－アミン（２９．４）
９８％Ｈ２ＳＯ４中の中間体２９．３の溶液を、磁気攪拌下、１１０℃で１８ｈ加熱した。その後溶液を、ｒ．ｔ．に冷却し、０℃に維持した６Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）へゆっくり注いだ。こうして得られた固形物を濾過除去し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）により洗浄した。これらの相を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８：２、ｖ／ｖ）により抽出した。一緒にした有機物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させ、所望の粗中間体２９．４を提供し、これを次工程でそのまま使用した。MS-ESI(+) m/z: 150.3 (M+H)。
工程３：２－ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン（２９．５）
ＮａＮＯ２（１２２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（２０９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体２９．４（先の工程の粗物質、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加し、この混合物を、ｒ．ｔ．で３ｈ反応させた。この反応物を、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）により抽出した。収集した有機層を、ブライン（２５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１から９６：４ｖ／ｖ）後、表題中間体２９．５の８０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を得た。収率：３２％。MS-ESI(+) m/z: 214.9 (M+H), 217.0 (M+H)。
実施例３０：４－（ピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－２－アミン（３０．１）
Figure 2023515565000191
 チオ尿素（２４７ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８１４ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体２８．２（８３０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加し、こうして得られた混合物を、還流条件で、５ｈ反応させた。ｒ．ｔ．へ冷却後、溶媒を真空で除去し、残渣を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）で溶かし、撹拌を、ｒ．ｔ．で１ｈ継続した。水性混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出し、有機層をその後無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させ、表題中間体３０．１（５００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を、黄味がかった固形物として供した。収率：９６％。MS-ESI(+) m/z: 176.6 (M+H)。
実施例３１：３－（３－ピリジル）アニリン（３１．３）
Figure 2023515565000192
 中間体３１．１（２．３２ｇ、１８．８９ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（７５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中に、Ｎ２大気下で溶解し、その後Ｋ２ＣＯ３（８．０２ｇ、５８．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、及び中間体３１．２（５．００ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）を、順次添加した。この混合物を、８０℃で４ｈ反応させた。次に１Ｍ水性ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から９５：５ｖ／ｖのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）による精製後、表題中間体３１．３（２．０２ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）を、茶色固形物として得た。収率：８２％。MS-ESI(+) m/z: 171.4 (M+H)。
実施例３２：３－（６－フルオロピリジン－３－イル）アニリン（３２．３）
Figure 2023515565000193
 ＤＭＥ（１５ｍＬ）中の中間体３２．２（０．３８ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、１０ 分間撹拌した後、次に中間体３２．１（５００ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）及び１．０Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液（１１ｍＬ、１１．００ｍｍｏｌ）を、順次添加した。この混合物を、還流条件下で、３ｈ反応させた。冷却後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、これらの相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９５／５から７５／２５ｖ／ｖ）後、表題中間体３２．３（６１８ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を、収率９０％で得た。MS-ESI(+) m/z: 189.4 (M+H)。
実施例３３：３－イソチオシアナトチエノ［２，３－ｃ］ピリジン（３３．５）
Figure 2023515565000194
 工程１：エチル ３－アミノチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキシラート（３３．３）
０℃に冷却したＤＭＦ（９ｍＬ）中の中間体３３．１（１．５ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、中間体３３．２（１．１９ｍＬ、１０．８３ｍｍｏｌ）及びｔＢｕＯＫ（１．２１ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）を順次添加し、生じた溶液を、０℃で３０分間、その後ｒ．ｔ．で１６ｈ反応させた。この混合物を、磁気攪拌し続けながら、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）へゆっくり注ぎ、こうして得られた茶色がかった固形物を、濾過により収集し、更なる処理にそのまま使用した。
MS-ESI(+) m/z: 220.8 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 222.9 (M-H)。
工程２：チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３－アミン（３３．４）
ＬｉＯＨ（２１６．ｍｇ、９．００ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の３３．３（先の工程の粗物質、約５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加し、この混合物を、還流下で１６ｈ撹拌した。この懸濁液を、ｒ．ｔ．に冷却し、その後１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し（ｐＨ～６）、こうして得られた黄色沈殿物を、濾過により収集した。生じた固形物を、８５％Ｈ３ＰＯ４水溶液（３．６ｍＬ）中に溶解し、６０℃で１６ｈ撹拌した。この溶液を、ｒ．ｔ．へ冷却し、磁気攪拌している０℃に維持した５Ｍ水性ＮａＯＨ（１８．６ｍＬ）へ、ゆっくり注いだ。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により洗浄した。これらの相を分離し、水相を、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗中間体３３．４を、直接次工程で使用した。
MS-ESI(+) m/z: 150.9 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 149.7 (M-H)。
工程３：３－イソチオシアナトチエノ［２，３－ｃ］ピリジン（３３．５）
中間体３３．５を、実施例２７に報告された手順に従い、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の中間体３３．４（先の工程の粗物質、２．２５ｍｍｏｌ）及びＴＣＤＩ（０．６０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）から合成した。クロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）後、表題中間体３３．５の２１．５ｇが、３３．１からの収率２７％で得られた。
MS-ESI(+) m/z: 193.4 (M+H)。
実施例３４：（２Ｅ）－３－フェニル－Ｎ－［３－（ピリジン－３－イル）フェニル］プロパ－２－エナミド（３４．１）
Figure 2023515565000195
 塩化オキサリル（０．２７ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を、０～５℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（２滴）中の中間体１７．１（３００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加し、この混合物を、ｒ．ｔ．で４ｈ反応させた。揮発性物質を、減圧下で除去し、粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に溶解し、生じた溶液へ、中間体３１．３（３９０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１６ｈ撹拌し、その後０．５Ｍクエン酸水溶液（３×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー精製後、表題中間体３４．１を、収率７４％で得た。
MS-ESI(+) m/z: 301.4 (M+H)。
実施例３５：Ｎ－メチル－３－（ピリジン－３－イル）アニリン（３５．２）
Figure 2023515565000196
 工程１：３－ブロモ－Ｎ－メチルアニリン（３５．１）
ＫＯＨ（１７９ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（０．１８ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体３１．１（０．３２ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ順次添加し、磁気攪拌を、ｒ．ｔ．で３日間継続した。この混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから８：２ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）による精製後、表題中間体３５．１（２７５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を得た。収率：９１％。MS-ESI(+) m/z: 185.9, 187.9 (M+H)。
工程２：Ｎ－メチル－３－（ピリジン－３－イル）アニリン（３５．２）
ＥｔＯＨ／トルエン（１：１ｖ／ｖ、１０ｍＬ）中の中間体３５．１（２７０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の脱気した溶液へ、中間体３０．２（１９３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（９００ｍｇ、８．４９ｍｍｏｌ）溶液を、順次添加し、この混合物を、８０℃で２１ｈ反応させた。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから６：４ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）による精製後、表題中間体３５．２（１５６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、淡黄色油状物として得た。収率：５９％。MS-ESI(+) m/z: 185.0 (M+H)。
実施例３６：３－（アゼチジン－３－イル）ピリジン（３６．４）
Figure 2023515565000197
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ３－（ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボキシラート（３６．３）
ＴＨＦ（９．７ｍＬ、１２．６１ｍｍｏｌ）中の１．３ＭのｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌを、無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の中間体３６．２（２．００ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、Ｎ２大気下で滴加し、生じた混合物を、ｒ．ｔ．で２ｈ撹拌した。その間、滴下漏斗を装着した第二の三首丸底フラスコ内で、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体３６．１（１．０９ｍＬ、６．２９ｍｍｏｌ）、塩化鉄（ＩＩ）（８０ｍｇ、０．６３ｍｏｌ）及びテトラメチルエチレンジアミン（０．０９ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、０～５℃で冷却した。その後第一のフラスコの内容物を、第二のフラスコに、内部温度を５℃以下に維持しながら、ゆっくり滴加した。一旦添加が完了したならば、この混合物を、ｒ．ｔ．で３ｈ激しく攪拌し、その後セライトパッドを通して、真空下で濾過し、残存する固形物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により洗浄した。収集した有機液体を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２から９４：６ｖ／ｖ）後、中間体３６．３の１．２４ｇを得た。
収率：４２％。
MS-ESI(+) m/z: 235.2 (M+H)。
工程２：３－（アゼチジン－３－イル）ピリジン（３６．４）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体３６．３（０．５０ｇ、２．１３ｍｏｌ）の撹拌溶液を、３７％ＨＣｌ水溶液（０．６１ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ）で、４０℃で２ｈ処理した。生じた溶液を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によりｐＨ＝８．０まで塩基性化し、揮発性物質を、減圧下で除去した。これらの粗物質を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（静止相：ＲＰ－１８、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨの８０：２０から２５：７５ｖ／ｖで溶出）により精製し、表題中間体３６．４を白色粉末として収率７７％で生じた。
MS-ESI(+) m/z: 176.2 (M+H+ MeCN)。
実施例３７：３－（ピリジン－３－イルオキシ）アニリン（３７．４）
Figure 2023515565000198
 工程１：３－（３－ニトロフェノキシ）ピリジン（３７．３）
Ｋ２ＣＯ３（１．９６ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）及び中間体３７．２（０．７６ｍＬ、７．０９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２大気下に維持した無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体３７．１（６７４ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ順次添加し、撹拌を、１３０℃で４８ｈ継続した。この混合物を、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）へ注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから１：１ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）による精製後、所望の中間体３７．３（８０５ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を、茶色油状物として得た。収率：５３％。MS-ESI(+) m/z: 217.0 (M+H)。
工程２：３－（ピリジン－３－イルオキシ）アニリン（３７．４）
１２Ｎ ＨＣｌ（３．０８ｍＬ、３７．００ｍｍｏｌ）、及び亜鉛（７２６ｍｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の中間体３７．３（８００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の溶液へ順次添加し、撹拌を、ｒ．ｔ．で１ｈ継続した。触媒を、セライトパッド上で濾過し、その液体を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）により洗浄した。水層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液により、ｐＨ＝９になるまで処理し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。表題中間体３７．４（５７９ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を、黄色固形物として得た。収率：８４％。MS-ESI(+) m/z: 187.1 (M+H)。
実施例３８：３－（ピリジン－３－イルオキシ）アニリン（３８．２）
Figure 2023515565000199
 中間体３８．２を、実施例１００記載の手順に従い、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中の中間体３０．１（０．３１ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）、中間体３８．１（４６８ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６０ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、８０℃で４ｈ継続した。後処理及びフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から９５：５ｖ／ｖのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）による精製後、表題中間体３８．２（４４６ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を、白色結晶性固形物として得た。収率：９０％。MS-ESI(+) m/z: 172.1 (M+H)。
実施例３９：Ｎ－メチルイソキノリン－５－アミン（３９．１）
Figure 2023515565000200
 Ｅｔ２Ｏ（１．１６ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒを、Ｎ２大気下で維持したＴＨＦ（８ｍＬ）中の中間体２７．１（５００ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。５分後、ＭｅＩ（１９５ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を滴加し、生じた微粒子の懸濁液を、ｒ．ｔ．で３ｈ反応させた。この混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、０．５Ｍクエン酸水溶液（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、及びブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８：２ｖ／ｖから９４：６ｖ／ｖ）による精製後、表題中間体３９．１（２６５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を得た。収率：４８％。MS-ESI(+) m/z: 159.2 (M+H)。
実施例４０：４－（ピリジン－３－イル）アニリン（４０．２）
Figure 2023515565000201
 Ｋ２ＣＯ３（３．２４ｇ、２３．４８ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）二塩化物（０．２２、０．２９ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１２ｍＬ）中の中間体４０．１（１．００ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）及び中間体３０．２（０．９４ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加した。生じた混合物を、１１０℃で１６ｈ反応させた。一旦ｒ．ｔ．まで冷却し、この反応物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して真空下で濾過した。液体を収集し、２相を分離し、水相を、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）により抽出した。収集した有機層を、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１から９５：５）後、表題中間体４０．２の０．７０ｇを得た。収率：７１％。
MS-ESI(+) m/z: 171.3 (M+H)。
実施例４１：１－メチルイソキノリン－５－アミン（４１．３）
Figure 2023515565000202
 工程１：１－メチル－５－ニトロイソキノリン（４１．２）
９８％Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）中のＫＮＯ３（３５３ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、－１５℃に冷却した９８％Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）中の中間体４１．１（５００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ滴加した。この混合物を、ｒ．ｔ．で撹拌し、３ｈ反応させた。その後混合物を、５．０Ｍ 水性ＮａＯＨ（２０ｍＬ）へ注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）により抽出した。収集した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、中間体４１．２の６５０ｍｇを淡黄色粉末として供した。収率：定量的。
MS-ESI(+) m/z: 189.1 (M+H)。
工程２：１－メチルイソキノリン－５－アミン（４１．３）
水性ラネーニッケル懸濁液（１．５ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体４１．２（６５０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加し、この反応物を、３５℃に温めた。その後水素化ホウ素ナトリウム（２６２ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を、少量づつ添加した。５分後、反応物を、真空下で、セライトパッドを通して濾過し、固形物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で洗浄した。この液体を、減圧下で濃縮し、粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解し、その後ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題中間体４１．３の５０５ｍｇを生じた。収率：９２％。
MS-ESI(+) m/z: 159.3 (M+H)。
実施例４２：１－クロロイソキノリン－５－アミン（４２．３）
Figure 2023515565000203
 工程１：１－クロロ－５－ニトロイソキノリン（４２．２）
０℃に冷却した９８％Ｈ２ＳＯ４（２．３ｍＬ）中の中間体４２．１（５００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、発煙ＨＮＯ３（０．４４ｍＬ、１０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を、ｒ．ｔ．で３ｈ反応させた。次に溶液を、０℃に冷却した６Ｍ水性ＮａＯＨへゆっくり注ぎ、こうして得られた固形物を、濾過により収集し、真空下で乾燥させた。この生成物を、更に精製することなくそのまま使用した。MS-ESI(+) m/z: 209.4 (M+H)。
工程２：１－クロロイソキノリン－５－アミン（４２．３）
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１ｖ／ｖ、６ｍＬ）中の中間体４２．２（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液へ、粉末化した鉄（２８９ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（３１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を順次添加した。この混合物を、８０℃で１ｈ反応させた。ｒ．ｔ．まで冷却した後、溶媒を真空において除去し、残渣をクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２から９０：１０ｖ／ｖ）し、茶色がかった固形物として得られた表題中間体４２．３（１５２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を供した。収率：８９％。MS-ESI(+) m/z: 179.2 (M+H)。
実施例４３：５－アミノ－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４３．３）
Figure 2023515565000204
 工程１：５－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４３．１）
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体４２．２（１．００ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（３．６９ｇ、４７．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３ｈ撹拌した。一旦ｒ．ｔ．まで冷却し、反応物を、Ｈ２Ｏ／水（１２０ｍＬ）へ注いだ。こうして得られた黄色沈殿物を、真空下で濾過し、固形物をＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。収集した固形物を、減圧下でアセトンと共沸し、中間体４３．１の０．６１ｇを生じた。
収率：６７％。
MS-ESI(-) m/z: 189.1 (M-H)。
工程２：２－メチル－５－ニトロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４３．２）
中間体４３．１（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の鉱油中の６０％ＮａＨ（４２０ｍｇ、１０．５１７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液へ添加した。５分後、ヨウ化メチル（０．２１ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒ．ｔ．で２ｈ撹拌した。こうして得られた懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍクエン酸（３０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８．５：１．５から９４．６ｖ／ｖ）後、中間体４３．２の５２０ｍｇを得た。
収率：９７％。
MS-ESI(-) m/z: 203.3 (M-H)。
工程３：５－アミノ－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４３．３）
中間体４３．３を、実施例４１工程２に報告された手順に従い、中間体４８．２（５７０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、ラネー－ニッケル水性懸濁液（２ｍＬ）、及び水素化ホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）から合成した。後処理後、表題中間体４３．３の３７９ｍｇを得た。
収率：７８％。
MS-ESI(+) m/z: 175.2 (M+H)。
実施例４４：イソキノリン－５－イルメチルメタンスルホネート（４４．３）
Figure 2023515565000205
 工程１：イソキノリン－５－イルメタノール（４４．２）
０～５℃に冷却したＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の中間体４４．１（３００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム（８７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、２ｈ撹拌した。その後反応物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）へ注ぎ、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、中間体４４．２の２８５ｍｇを供した。
収率：９４％。
MS-ESI(+) m/z: 160.3 (M+H)。
工程２：イソキノリン－５－イルメチルメタンスルホネート（４４．３）
塩化メシル（０．２０ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．７４ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の中間体４４．２（２８０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加し、生じた混合物を、ｒ．ｔ．で１６ｈ撹拌した。この反応物を、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）へ注ぎ、２相を分離し、水相を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）により抽出した。収集した有機層を、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１から９５：５ｖ／ｖ）後、表題中間体４４．３の１１７ｍｇを得た。
収率：２８％。
MS-ESI(+) m/z: 178.3 (M+H-MsO+ MeCN)。
実施例４５：Ｎ－フェニルベンゼン－１，３－ジアミン（４５．５）
Figure 2023515565000206
 工程１： ２－ヨードシクロヘキサ－２－エン－１－オン（４５．２）
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）中の中間体４５．１（１．５０ｍＬ、１５．７６ｍｍｏｌ）、ヨウ素（６．００ｇ、２３．６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．９２ｇ、１５．７６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２．６１ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、ｒ．ｔ．で４５分間激しく攪拌した。得られた暗色混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）へ注ぎ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９８：２から９０：１０ｖ／ｖ）後、中間体４５．２の０．５９ｇを得た。
収率：１７％。
工程２：３－ニトロ－Ｎ－フェニルアニリン（４５．４）
ｐＴＳＡ（０．１５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の中間体４５．２（０．５９ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及び中間体４５．３（０．３７ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加し、この反応物を、７５℃で９０分間攪拌した。一旦ｒ．ｔ．まで冷却し、混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）へ注ぎ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、中間体４５．４の１４５ｍｇを生じ、これを次工程でそのまま使用した。
収率：２５％。
MS-ESI(+) m/z: 215.4 (M+H)。
工程３：Ｎ－フェニルベンゼン－１，３－ジアミン（４５．５）
中間体４５．５を、実施例４１工程２に報告された手順に従い、中間体４５．４（４９１ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、ラネー－ニッケル水性懸濁液（１．０３ｍＬ）、及び水素化ホウ素ナトリウム（１７３ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）から合成した。後処理及びフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９：１から１：１ｖ／ｖ）による精製後、表題中間体４５．５（３５０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を、黄色固形物として得た。収率：８３％。MS-ESI(+) m/z: 185.1 (M+H)。
実施例４６：ｔｅｒｔ－ブチル （３－アミノフェニル）フェニルカルバメート（４６．２）
Figure 2023515565000207
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３－ニトロフェニル）フェニルカルバメート（４６．１）
ＤＭＡＰ（１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２１４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）中の中間体４５．４（１４０ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加した。３６ｈ後、反応物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）へ注ぎ、２相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）により抽出した。収集した有機層を、０．５Ｍクエン酸水溶液（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９０：１０から６０：４０ｖ／ｖ）後、中間体４６．１の２１０ｍｇを得た。
収率：９９％。
MS-ESI(+) m/z: 215.3 (M+H-100)。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル （３－アミノフェニル）フェニルカルバメート（４６．２）
中間体４６．２を、実施例４１工程２に報告された手順に従い、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体４６．１（２１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ラネー－ニッケル水性懸濁液（０．３ｍＬ）、及び水素化ホウ素ナトリウム（５１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）から合成した。後処理後、表題中間体４６．２の１７２ｍｇを得た。
収率：９１％。
MS-ESI(+) m/z: 285.3 (M+H), 185.3 (M+H-100)。
実施例４７：３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）アニリン（４７．４）
Figure 2023515565000208
 工程１：４－（３－ニトロフェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（４７．３）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体４７．１（１．００ｍＬ、９．３９ｍｍｏｌ）及び中間体４７．２（１．１６ｍＬ、１２．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、鉱油中の６０％ＮａＨ（０．７５ｇ、１８．７８ｍｍｏｌ）により、５０℃で５ｈ処理した。一旦ｒ．ｔ．に冷却し、反応物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）へ注ぎ、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９０：１０から６５：３５ｖ／ｖ）後、中間体４７．３の５４５ｍｇを得た。収率：２６％。
MS-ESI(-) m/z: 222.1 (M-H)。
工程２：３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）アニリン（４７．４）
中間体４７．４を、実施例４１工程２に報告された手順に従い、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の中間体４７．３（５４０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、ラネー－ニッケル水性懸濁液（０．５ｍＬ）、及び水素化ホウ素ナトリウム（１８４ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）から合成した。後処理後、表題中間体４７．４の３３２ｍｇを得た。
収率：７２％。
MS-ESI(+) m/z: 285.3 (M+H)。
実施例４８：３－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］アニリン（４８．３）
Figure 2023515565000209
 ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の中間体４８．１（１００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、中間体４８．２（１５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、及びｔＢｕＯＫ（１１８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１００℃で１６ｈ撹拌した。一旦ｒ．ｔ．に冷却した後、反応物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）へ注ぎ、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９０：１０から６５：３５ｖ／ｖ）後、表題中間体４８．３を、収率７７％で、ガラス質の淡黄色固形物として得た。
MS-ESI(+) m/z: 254.1 (M+H)。
実施例４９：３－（４－フルオロフェノキシ）アニリン（４９．２）
Figure 2023515565000210
 中間体４８．１（２５０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、中間体４９．１（０．２２ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７６７ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、及びピコリン酸（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、チューブに入れ、これをＮ２（３回）で戻し充填した(back-filled)。その後ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を添加し、チューブを密封し、生じた混合物を、８０℃で２４ｈ撹拌した。一旦ｒ．ｔ．へ冷却し、反応物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）へ注ぎ、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９５：５から７０：３０ｖ／ｖ）後、表題中間体４９．２を、収率７７％で白みがかった固形物として得た。
MS-ESI(+) m/z: 244.5 (M+H+ MeCN)。
実施例５０：４－（３－アミノフェノキシ）ベンゾニトリル（５０．２）
Figure 2023515565000211
 Ｎ２大気下で、トルエン（７ｍＬ）及びＮ－メチル－２－ピロリジノン（１４ｍＬ）中の中間体４８．１（１．００ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）、中間体５０．１（１．３６ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．５２ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、共沸条件下で１６０℃で３ｈ反応させた。一旦ｒ．ｔ．へ冷却し、反応物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）へ注ぎ、Ｈ２Ｏ（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９５：５から７０：３０ｖ／ｖ）後、表題中間体５０．２を、収率５８％で淡黄色固形物として得た。
MS-ESI(+) m/z: 211.3 (M+H)。
実施例５１：３－（３－メチルフェノキシ）アニリン（５１．４）
Figure 2023515565000212
 工程１：１－メチル－３－（３－ニトロフェノキシ）ベンゼン（５１．３）
ピリジン（７ｍＬ）中の中間体５１．１（１．００ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、中間体５１．２（０．３７ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、鉱油中の６０％ＮａＨ（０．２７ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）、及び臭化銅（Ｉ）－ジメチルスルフィド錯体（０．９１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、１１５℃で２４ｈ撹拌した。一旦ｒ．ｔ．へ冷却し、反応物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）及び３．０Ｍ ＨＣｌ（４０ｍＬ）へ注いだ。二相の混合物を、真空下で、セライトパッドを通して濾過し、残留固形物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。２相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９５：５から８０：２０ｖ／ｖ）後、中間体５１．３の０．４０ｇを得た。
収率：５１％。
MS-ESI(-) m/z: 228.6 (M+H)。
工程２：３－（３－メチルフェノキシ）アニリン（５１．４）
中間体５１．３を、実施例４１工程２に報告された手順に従い、中間体９４．２（０．４０ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）、ラネー－ニッケル水性懸濁液（０．５ｍＬ）、及び水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）から合成した。後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９０：１０から７０：３０ｖ／ｖ）後、表題中間体５１．４の０．２７ｇを、無色油状物として得た。
収率：７７％。
MS-ESI(+) m/z: 200.3 (M+H)。
実施例５２：３－（ピリジン－４－イルオキシ）アニリン（５２．３）
Figure 2023515565000213
 工程１：４－（３－ニトロフェノキシ）ピリジン（５２．２）
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の中間体４７．１（１．００ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、中間体５２．１（０．６７ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．９６ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、１２５℃で１８ｈ撹拌した。一旦ｒ．ｔ．へ冷却し、反応物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）へ注ぎ、Ｈ２Ｏ（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９０：１０から５０：５０ｖ／ｖ）後、中間体５２．２を、黄色固形物として収率２２％で得た。
MS-ESI(+) m/z: 217.3 (M+H)。
工程２：３－（ピリジン－４－イルオキシ）アニリン（５２．３）
中間体５２．３を、実施例４２工程２に報告された手順に従い、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１ｖ／ｖ、２５ｍＬ）中の中間体５２．２（１．１０ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）、粉末化された鉄（１．５３ｇ、２７．４８ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（１６３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）から合成した。後処理及びクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２から９０：１０ｖ／ｖ）後、黄色固形物として表題中間体５２．３の６３５ｍｇ（３．４１ｍｍｏｌ）を得た。収率：６７％。
MS-ESI(+) m/z: 187.3 (M+H)。
実施例５３：３－（ピリジン－２－イルオキシ）アニリン（５３．３）
Figure 2023515565000214
 工程１：２－（３－ニトロフェノキシ）ピリジン（５３．２）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体４７．１（１．００ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、中間体５３．１（０．８１ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．９６ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、１２５℃で２４ｈ撹拌した。一旦ｒ．ｔ．へ冷却し、反応物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）へ注ぎ、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）、及びブライン（４０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１から９６：４ｖ／ｖ）後、中間体５３．２の１．３５ｇを得た。
収率：８７％。
MS-ESI(+) m/z: 217.3 (M+H)。
工程２：３－（ピリジン－２－イルオキシ）アニリン（５３．３）
中間体５３．３を、実施例４１工程２に報告された手順に従い、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１ｖ／ｖ、４０ｍＬ）中の中間体５３．２（１．３５ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）、粉末化された鉄（１．８９ｇ、３３．８４ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（２０３ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）から合成した。後処理及びクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２から９０：１０ｖ／ｖ）後、黄色固形物として表題中間体５３．３の６２８ｍｇ（３．３７ｍｍｏｌ）を得た。収率：５４％。
MS-ESI(+) m/z: 187.3 (M+H)。
実施例５４：Ｎ－（ピリジン－３－イル）ベンゼン－１，３－ジアミン（５４．３）
Figure 2023515565000215
 Ｎ２大気下に配置された火炎乾燥した密封したチューブ内に、中間体５４．１（１．０５ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１３６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．３０ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを、真空下で排気させ、Ｎ２を３回再充填した。その後ｉＰｒＯＨ（６ｍＬ）中の中間体５４．２（０．４４ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、チューブを密封し、この混合物を、１１０℃で１８ｈ激しく攪拌した。一旦ｒ．ｔ．へ冷却し、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．５９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及びｔＢｕＯＫ（０．８５ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を慎重に添加し、チューブを密封し、混合物を、１１０℃で２ｈ撹拌した。一旦ｒ．ｔ．へ冷却し、反応物を、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ、２：１ｖ／ｖ）へ注ぎ、二相混合物を、真空下で、セライトパッドを通して濾過し、残留固形物を、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。液体を収集し、２相を分離し、水相を、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１から９３：７ｖ／ｖ）後、表題中間体５４．３の０．３４ｇを得た。
収率：３８％。
MS-ESI(-) m/z: 186.1 (M+H)。
実施例５５：Ｎ－（ピリジン－３－イル）ベンゼン－１，４－ジアミン（５５．２）
Figure 2023515565000216
 中間体５５．２を、実施例５４に報告された手順に従い、中間体５５．１（２２４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、中間体５４．２（９５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２９ｍｇ、０．０．５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２７９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）から合成した。第二の工程において、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０２４ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）及びｔＢｕＯＫ（２２６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。後処理及びクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１から９３：７ｖ／ｖ）後、表題中間体５５．２の１４５ｍｇを得た。
収率：７７％。
MS-ESI(-) m/z: 186.1 (M+H)。
実施例５６：１－（イソキノリン－５－イル）メタンアミン（５６．４）
Figure 2023515565000217
 工程１：２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（イソキノリン－５－イルメチル）アセトアミド（５６．３）
中間体５６．２（１．４３ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を、０～５℃に冷却した濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）中の中間体５６．１（１．２９ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、少量づつ添加した。撹拌を、０～５℃で１５分間続け、その後反応物を、ｒ．ｔ．に温め、更に１６ｈ撹拌した。この混合物を、撹拌している氷（２００ｇ）へ慎重に注ぎ、その後２８％アンモニア（１３０ｍＬ）を、塩基性ｐＨに達するまで、滴加した。この水性混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）により抽出し、収集した有機層を、ブライン（４０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９０：１０から４０：６０）後、中間体５６．３の０．６８ｇを得た。収率：２７％。
MS-ESI(+) m/z: 255.3 (M+H)。
工程２：１－（イソキノリン－５－イル）メタンアミン（５６．４）
水素化ホウ素ナトリウム（０．３２ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の中間体５６．３（０．６５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、少量づつ添加した。１ｈ後、揮発性物質を、減圧下で除去し、粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解した。生じた溶液を、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、無色油状物として、表題中間体５６．４をほぼ定量的収率で供した。
MS-ESI(+) m/z: 159.3 (M+H)。
実施例５７：３－［（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ］アニリン（５７．２）
Figure 2023515565000218
 中間体５７．２を、実施例４９に報告された手順に従い、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の中間体４８．１（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、中間体５７．１（１５２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４９４ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、及びピコリン酸（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から出発し、合成した。後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９５：５から７０：３０ｖ／ｖ）後、表題中間体５７．２（１１５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、収率４９％で得た。
MS-ESI(+) m/z: 201.2 (M+H)。
実施例５８：３－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝アニリン（５８．２）
Figure 2023515565000219
 無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体４８．１（３００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、上部空間を排気し、且つＮ２（３回）で戻し充填することにより脱気し、その後ｔＢｕＯＫ（３７０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加し、生じた懸濁液を、ｒ．ｔ．で３０分間撹拌した。その後中間体５８．１（６２１ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、磁気攪拌しながら、１０５℃で１８ｈ反応させた。混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）へ注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００％ＣＨ２Ｃｌ２から９：１ｖ／ｖのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）による精製後、表題中間体５８．２（３２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、無色油状物として得た。収率：４６％。MS-ESI(+) m/z: 255.5 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 253.3 (M-H)。
実施例５９：４－（６－フルオロピリジン－３－イル）アニリン（５９．３）
Figure 2023515565000220
 中間体５９．３を、実施例４０に報告された手順に従い、１，４－ジオキサン（１４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の中間体５９．１（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、中間体５９．２（３８６ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５５ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から合成した。後処理及びクロマトグラフィー精製後、表題中間体５９．３の２００ｍｇを得た。
収率：３８％。
MS-ESI(+) m/z: 189.6 (M+H)。
実施例６０：ｔｒａｎｓ－３－（４－フルオロフェノキシ）シクロブタンアミン塩酸塩（６０．４）
Figure 2023515565000221
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ［ｔｒａｎｓ－３－（４－フルオロフェノキシ）シクロブチル］カルバメート（６０．３）
アゾジカルボン酸ジエチル（０．４５ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）及び中間体６０．２（３２５ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２大気下に保持し且つ０～５℃で冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体６０．１（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７６０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加した。この混合物を、６０℃までゆっくり温め、１６ｈ反応させた。揮発物質を、減圧下で除去し、粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶解し、２．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２×１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９５：５から５０：５０ｖ／ｖ）後、中間体６０．３の２２０ｍｇを、白色固形物として得た。
収率：２９％。
MS-ESI(-) m/z: 280.4 (M-H)。
工程２：ｔｒａｎｓ－３－（４－フルオロフェノキシ）シクロブタンアミン塩酸塩（６０．４）
ＥｔＯＡｃ中の０．９Ｍ ＨＣｌ（３．１５ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）中の中間体６０．３（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、ｒ．ｔ．で１６ｈ撹拌した。揮発物質を減圧下で除去し、表題中間体６０．４の１５３ｍｇを生じた。
収率：９９％。
MS-ESI(+) m/z: 182.3 (M+H)。
実施例６１：ｔｒａｎｓ－３－（４－メチルフェノキシ）シクロブタンアミン塩酸塩（６１．３）
Figure 2023515565000222
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ［ｔｒａｎｓ－３－（４－メチルフェノキシ）シクロブチル］カルバメート（６１．２）
中間体６１．２を、実施例６０工程１に報告された手順に従い、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体６０．１（４００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６１６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．４６ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）、及び中間体６１．１（２５３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）から合成した。後処理及びクロマトグラフィー精製（／ＥｔＯＡｃ、９５：５から７０：００ｖ／ｖ）後、中間体６１．２の２５０ｍｇを得た。
収率：４２％。
MS-ESI(-) m/z: 276.3 (M+H)。
工程２：ｔｒａｎｓ－３－（４－メチルフェノキシ）シクロブタンアミン塩酸塩（６１．３）
中間体６１．３を、実施例６０工程２に報告された手順に従い、中間体６１．２（２５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中の０．９Ｍ ＨＣｌ（４．００ｍＬ、６．８０ｍｍｏｌ）から合成した。表題中間体６１．３の１８４ｍｇを得た。
収率：９６％。
MS-ESI(-) m/z: 178.3 (M+H)。
実施例６２：ｔｒａｎｓ－３－（ピリジン－３－イルオキシ）シクロブタンアミン二塩酸塩（６２．３）
Figure 2023515565000223
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ［ｔｒａｎｓ－３－（ピリジン－３－イルオキシ）シクロブチル］カルバメート（６２．２）
中間体６２．２を、実施例６０工程１に報告された手順に従い、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の中間体６０．１（３５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５３９ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．４０ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）及び中間体６２．１（１９５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）から合成した。後処理及びクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１から９３：７ｖ／ｖ）後、中間体６２．２の２６０ｍｇを得た。
収率：５２％。
MS-ESI(+) m/z: 265.3 (M+H)。
工程２：ｔｒａｎｓ－３－（ピリジン－３－イルオキシ）シクロブタンアミン二塩酸塩（６２．３）
中間体６２．３を、実施例６０工程２に報告された手順に従い、中間体６２．２（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中の０．９Ｍ ＨＣｌ（４．２２ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）から合成した。表題中間体６２．３の２０４ｍｇを得た。
収率：８１％。
MS-ESI(+) m/z: 165.3 (M+H)。
実施例６３：ｔｒａｎｓ－３－［（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ］シクロブタンアミン二塩酸塩（６３．３）
Figure 2023515565000224
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ｛ｔｒａｎｓ－３－［（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート（６３．２）
中間体６３．２を、実施例６０工程１に報告された手順に従い、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の中間体６０．１（３５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５８０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．４４ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）、及び６３．１（２４４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）から合成した。後処理及びクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１から９３：７ｖ／ｖ）後、中間体６３．２の３６２ｍｇを得た。
収率：６９％。
MS-ESI(+) m/z: 279.4 (M+H)。
工程２：ｔｒａｎｓ－３－［（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ］シクロブタンアミン二塩酸塩（６３．３）
中間体６３．２（３５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ中の０．９Ｍ ＨＣｌ（４５．６ｍＬ、５．０４ｍｍｏｌ）により、ｒ．ｔ．で１６ｈ、その後５０℃で２ｈ処理した。得られた懸濁液を遠心分離し、上清を除去した。収集した白色粉末を、Ｅｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）により洗浄し、真空下で乾燥させ、表題中間体６３．３をほぼ定量的収率で生じた。
MS-ESI(+) m/z: 179.4 (M+H)。
実施例６４：ｔｒａｎｓ－３－［（６－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］シクロブタンアミン二塩酸塩（６４．３）
Figure 2023515565000225
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ｛ｔｒａｎｓ－３－［（６－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメート（６４．２）
中間体６４．２を、実施例６０工程１に報告された手順に従い、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体６０．１（３５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５３９ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．４０ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）、及び中間体６４．１（２３２ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）から合成した。後処理及びクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１から９５：５ｖ／ｖ）後、粗中間体６４．２の６００ｍｇを得、これを次工程でそのまま使用した。
工程２：ｔｒａｎｓ－３－［（６－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］シクロブタンアミン二塩酸塩（６４．３）
中間体６４．３を、実施例６０工程２に報告された手順に従い、合成した。Ｅｔ２Ｏで洗浄し及び残留揮発性物質を真空下で除去した後、表題中間体６４．３の２１０ｍｇを得た。
中間体１０．１からの収率：２３％。
MS-ESI(+) m/z: 182.3 (M+H)。
表題化合物の例証
実施例６４：Ｎ－（イソキノリン－５－イル）－４－フェニル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物Ｉ－１）
Figure 2023515565000226
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ３－（イソキノリン－５－イルカルバモイル）－４－フェニル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシラート（６４．１）
ＤＩＰＥＡ（２７０μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体１．６（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、Ｎ２大気下で添加し、生じた微粒子の懸濁液を、ｒ．ｔ．で４５分間攪拌した。第二のフラスコにおいて、中間体２７．１（１１２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２大気下、ＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、その後Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．５２ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を、迅速に滴加した。生じた黄オレンジ色の懸濁液を、１５分間攪拌し、その後この溶液へ、第一のフラスコ由来の混合物を、滴加した。生じた混合物を、ｒ．ｔ．で４ｈ激しく攪拌した。粗物質を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）へ注ぎ、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、０．５Ｍクエン酸水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９９：１から９５：５ｖ／ｖ）により精製した。中間体６４．１（７９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、無色油状物として得た。収率：２４％。MS-ESI(+) m/z: 416.6 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 414.6 (M-H)。
工程２：Ｎ－（イソキノリン－５－イル）－４－フェニル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物Ｉ－１）
中間体６４．１（７９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）中に溶解し、１，４－ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（０．４７ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）により２４ｈ処理した。揮発性物質を、減圧下で除去し、その後粗物質をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）により洗浄した。水相を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加により塩基性とし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１ｖ／ｖ、３×１０ｍＬ）により抽出した。収集した有機層を、ブライン（１５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。表題化合物Ｉ－１（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、淡黄色粉末として得た。収率：５８％。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.20-3.55 (m, 4H), 7.30-7.50 (m, 6H), 7.69 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.91-7.97 (m, 2H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H), 10.12 (s. 1H)。UHPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 316.5 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 314.5 (M-H)。
実施例６５：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｏ－（４－フェニルピロリジン－３－イル）イソキノリン－５－イルカルバモチオエート（化合物Ｉ－２）
Figure 2023515565000227
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－３－［（イソキノリン－５－イルカルバモチオイル）オキシ］ピロリジン－１－カルボキシラート（６５．１）
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％）（２２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体２．２（１４１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、Ｎ２大気下で添加し、生じた混合物を、ｒ．ｔ．で３０分間反応させた。その後無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体２７．２（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この混合物を、ｒ．ｔ．で１６ｈ撹拌した。次に混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗中間体６５．１を、次工程でそのまま使用した。MS-ESI(+) m/z: 450.2 (M+H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｏ－（４－フェニルピロリジン－３－イル）イソキノリン－５－イルカルバモチオエート（化合物Ｉ－２）
中間体６５．１（先の工程由来の粗物質、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解した。生じた溶液を、３７％ＨＣｌ水溶液（２３３μＬ、２．６８５ｍｍｏｌ）により、５５℃で６ｈ処理した。一旦ｒ．ｔ．へ冷却し、そのようにして得られた不透明な溶液を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）へ注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（２×１５ｍＬ）により洗浄した。水層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加により塩基性とし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１ｖ／ｖ、３×１５ｍＬ）により抽出した。収集した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ、７０：３０から０：１００ｖ／ｖ）により精製した。表題化合物Ｉ－２（７１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、黄色粉末として得た。収率：３８％。 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.84-3.63 (m, 5H, 2種の回転異性体), 5.81-5.85 (m, 1H, 2種の回転異性体), 7.01-7.35 (m, 6H), 7.65-8.08 (m, 5H), 8.42-8.50 (m, 1H, 2種の回転異性体), 9.23 + 9.28 (s + s, 1H, 2種の回転異性体)。UHPLC純度：≧90％。MS-ESI(+) m/z: 349.9 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 347.8 (M-H)。
実施例６６：（±）－ｃｉｓ－Ｏ－（４－フェニルピロリジン－３－イル）イソキノリン－５－イルカルバモチオエート（化合物Ｉ－３）
Figure 2023515565000228
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｃｉｓ－４－フェニル－３－［（イソキノリン－５－イルカルバモチオイル）オキシ］ピロリジン－１－カルボキシラート（６６．１）
ＮａＨ（鉱油中６０％）（２２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２大気下、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体３．３（１４１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加し、生じた混合物を、ｒ．ｔ．で３０分間反応させた。その後無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体２７．２（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この混合物を、ｒ．ｔ．で１６ｈ撹拌した。次に混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗中間体６６．１を、次工程でそのまま使用した。MS-ESI(+) m/z: 450.2 (M+H)。
工程２：（±）－ｃｉｓ－Ｏ－（４－フェニルピロリジン－３－イル）イソキノリン－５－イルカルバモチオエート（化合物Ｉ－３）
化合物Ｉ－３を、中間体６６．１（先の工程の粗物質、０．５４ｍｍｏｌ）から、これをＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の３７％ＨＣｌ水溶液（２３３μＬ、２．６８５ｍｍｏｌ）と反応させて、合成した。表題化合物Ｉ－３（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、逆相クロマトグラフィー精製後、淡オレンジ色粉末として得た。収率：９％。 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.01-3.77 (m, 5H, 2種の回転異性体), 5.95-5.99 + 6.28-6.32 (m + m, 1H, 2種の回転異性体), 6.68-7.63 (m, 10H, 2種の回転異性体), 8.03-8.07 (m, 1H, 2種の回転異性体), 8.33-8.40 (m, 1H, 2種の回転異性体), 9.23-9.28 (m, 1H, 2種の回転異性体)。UHPLC純度：≧90％。MS-ESI(+) m/z: 349.9 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 347.7 (M-H)。
実施例６７：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニルピロリジン－３－イルイソキノリン－５－イルカルバメート（化合物Ｉ－４）
Figure 2023515565000229
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－３－［（イソキノリン－５－イルカルバモイル）オキシ］ピロリジン－１－カルボキシラート（６７．１）
Ｈ２Ｏ２（Ｈ２Ｏ中３０％ｗ／ｗ）（９９５μＬ、９．７４ｍｍｏｌ）を、０～５℃に冷却した１０％水性ＮａＯＨ（３ｍＬ）中の６５．１（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液へ滴加し、生じた懸濁液を、ｒ．ｔ．まで徐々に温め、その後ｒ．ｔ．で１６ｈ反応させた。この混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製した。中間体６７．１（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：９４％。MS-ESI(+) m/z: 433.7 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 431.7 (M-H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニルピロリジン－３－イルイソキノリン－５－イルカルバメート（化合物Ｉ－４）
化合物Ｉ－４を、中間体６７．１（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から出発し、アセトン（４ｍＬ）中の３７％ＨＣｌ水溶液（１７３μＬ、２．０８ｍｍｏｌ）との反応により、合成した。表題化合物Ｉ－４（４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、粗物質のフラッシュクロマトグラフィー精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから８５：１５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）後、白色固形物として得た。収率：６７％。 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.06-3.09 (m, 1H), 3.23-3.28 (m, 1H), 3.44-3.56 (m, 3H), 5.29-5.30 (m, 1H), 7.25-7.37 (m, 5H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.97-8.01 (m, 1H), 8.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H)。UHPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 334.3 (M+H)。
実施例６８：（±）－ｔｒａｎｓ－３－｛２－［（４－フェニルピロリジン－３－イル）オキシ］－１，３－チアゾール－４－イル｝ピリジン（化合物Ｉ－５）
Figure 2023515565000230
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－３－フェニル－４－｛［４－（ピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］オキシ｝ピロリジン－１－カルボキシラート（６８．１）
中間体２．２（１０９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２大気下で、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％）（３６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液へ添加し、生じた混合物を、ｒ．ｔ．で１５分間反応させた。その後無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体３０．１（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、滴加し、この混合物を、６０℃で１８ｈ撹拌した。この混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製した。中間体６８．１（１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、茶色がかった粉末として得た。収率：８０％。MS-ESI(+) m/z: 424.3 (M+H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－３－｛２－［（４－フェニルピロリジン－３－イル）オキシ］－１，３－チアゾール－４－イル｝ピリジン（化合物Ｉ－５）
化合物Ｉ－５を、実施例６７工程２記載の手順に従い、中間体６８．１（１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から出発し、これをアセトン（４ｍＬ）中の３７％ＨＣｌ水溶液（３５４μＬ、４．２５ｍｍｏｌ）と反応させて、合成した。表題化合物Ｉ－５（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、粗物質のフラッシュクロマトグラフィー精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから８５：１５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）後、黄色油状物として得た。収率：３６％。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.05-3.10 (m, 1H), 3.46-3.48 (m, 2H), 3.55-3.59 (m, 1H), 3.67-3.72 (m, 1H), 5.50-5.51 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.25-7.39 (m, 6H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.51 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H)。UHPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 324.2 (M+H)。
実施例６９：（±）－ｔｒａｎｓ－１－イソキノリン－５－イル－３－（１－ベンジル－４－フェニルピロリジン－３－イル）チオ尿素（化合物Ｉ－６）
Figure 2023515565000231
 ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の中間体４．３（２８０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及び中間体２７．２（２０６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、ｒ．ｔ．で３ｈ撹拌した。得られた懸濁液を、真空下で濾過し、固形物を冷ＭｅＣＮにより洗浄した。表題化合物Ｉ－６（３７５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、減圧下で４５℃で１８ｈ乾燥させた後、白色粉末として得た。収率：７７％。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 2.47-2.52 (m, 2H), 2.90-2.94 (m, 1H), 2.96-3.00 (m, 1H), 3.20-3.29 (m, 1H), 3.49 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.72-4.78 (m, 1H), 7.16-7.30 (m, 10H), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.55 (s, 1H)。UHPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 439.3 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 437.3 (M-H)。
実施例７０：（±）－ｔｒａｎｓ－１－イソキノリン－５－イル－３－（４－フェニルピロリジン－３－イル）チオ尿素（化合物Ｉ－７）
Figure 2023515565000232
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－３－フェニル－４－［（イソキノリン－５－イルカルバモチオイル）アミノ］ピロリジン－１－カルボキシラート（７０．１）
中間体７０．１を、実施例６９記載の手順に従い、中間体５．３（１７４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から出発し、これをＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の中間体２７．２（１７４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と反応させて、合成した。中間体７０．１（１３２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、フラッシュクロマトグラフィー精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９：１ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）後、黄色油状物として得た。収率：４４％。MS-ESI(+) m/z: 447.7 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 449.6 (M-H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－１－イソキノリン－５－イル－３－（４－フェニルピロリジン－３－イル）チオ尿素（化合物Ｉ－７）
化合物Ｉ－７を、中間体７０．１（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）から出発し、アセトン／Ｈ２Ｏ（３：１ｖ／ｖ、３ｍＬ）中の３７％ＨＣｌ水溶液（７４μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）との反応により、合成した。表題化合物Ｉ－７（１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、粗物質のフラッシュクロマトグラフィー精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから８５：１５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）後、白色粉末として得た。収率：４４％。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.28-3.3.30 (m, 1H), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.64-3.88 (m, 3H), 4.82-4.85 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.37-7.48 (m, 2H), 7.54-7.65 (m, 2H), 7.77-7.97 (m, 3H), 8.35-8.44 (m, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.62 (brs, 1H), 12.12 (brs, 1H)。UHPLC純度：≧90％。MS-ESI(-) m/z: 449.8 (M-H); MS-ESI(+) m/z: 347.6 (M+H)。
実施例７１：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（４－フェニルピロリジン－３－イル）イソキノリン－５－スルホンアミド（化合物Ｉ－８）
Figure 2023515565000233
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－３－［（イソキノリン－５－イルスルホニル）アミノ］ピロリジン－１－カルボキシラート（７１．２）
Ｅｔ３Ｎ（１６１μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）及び中間体７１．１（１０１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体５．３（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加し、生じた混合物を、ｒ．ｔ．で２４ｈ撹拌した。この反応物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）へ注ぎ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）により抽出した。収集した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８：２から９０：１０ｖ／ｖ）により精製し、中間体７１．２（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を無色油状物として生じた。収率：２６％。MS-ESI(+) m/z: 455.4 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 452.4 (M-H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（４－フェニルピロリジン－３－イル）イソキノリン－５－スルホンアミド（化合物Ｉ－８）
中間体７１．２（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中に溶解し、その後１，４－ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（１７０μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）により２４ｈ処理した。この混合物を、最初の容積の１／４まで減圧下で濃縮し、その後Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。水相を、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）、及びＤＣＭ（２×１０ｍＬ）により洗浄した。酸性水相を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加により塩基性化し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２ｖ／ｖ、３×２０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。表題化合物Ｉ－８（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、茶色がかった固形物として得た。収率：５６％。 1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ 2.74-2-83 (m, 2H), 2.89-2.95 (m, 1H), 3.17-3.23 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 1H), 4.11-4.15 (m, 1H), 6.70-6.77 (m, 4H), 6.81-6.85 (m, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 8.27-8.31 (m, 2H), 8.48 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H)。UHPLC純度：≧90％。MS-ESI(+) m/z: 354.4 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 352.4 (M-H)。
実施例７２：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（４－フェニルピロリジン－３－イル）イソキノリン－５－カルボキサミド（化合物Ｉ－９）
Figure 2023515565000234
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－３－［（イソキノリン－５－イルカルボニル）アミノ］ピロリジン－１－カルボキシラート（７２．２）
０℃に冷却したＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体７２．１（９９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ＨＯＢｔ（７７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（１０７μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、４５分間攪拌した。その後ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体５．３（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、この反応物を、ｒ．ｔ．で１８ｈ撹拌した。この混合物を、０．５Ｍクエン酸水溶液（３×１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８：２から９０：１０ｖ／ｖ）により精製し、中間体７２．２（９８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を供した。収率：６１％。MS-ESI(+) m/z: 418.5 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 416.6 (M-H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（４－フェニルピロリジン－３－イル）イソキノリン－５－カルボキサミド（化合物Ｉ－９）
化合物Ｉ－９を、中間体７２．２（９８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から出発し、これを１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中で、１，４－ジオキサン中４．０Ｍ ＨＣｌ（０．４１ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）と反応させて、合成した。後処理後、表題化合物Ｉ－９（５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、オレンジ色粉末として得た。収率：７８％。1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ 2.94-2.99 (m, 1H), 3.06-3.11 (m, 1H), 3.32-3.36 (m, 1H), 3.44-3.57 (m, 3H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.37-7.44 (m, 4H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H)。UHPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 318.5 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 316.4 (M-H)。
実施例７３：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－フェニルピロリジン－３－イル］［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－アミン塩酸塩（Ｉ－１０）
Figure 2023515565000235
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－３－（［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イルアミノ）ピロリジン－１－カルボキシラート（７３．１）
ＤＩＰＥＡ（４４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、及び中間体２９．５（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２大気下で、ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の中間体５．３（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ順次添加し、生じた混合物を、１００℃で２日間反応させた。この混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、所望の中間体７３．１（３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を提供した。収率：６９％。MS-ESI(+) m/z: 397.2 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 395.1 (M-H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－［４－フェニルピロリジン－３－イル］［１，３］チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－アミン塩酸塩（Ｉ－１０）
無水１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）中の中間体７３．１（３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、１，４－ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（２２７μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、ｒ．ｔ．で１６ｈ撹拌した。生じた懸濁液を遠心分離し、上清を除去し、残渣を、Ｅｔ２Ｏ（２×１ｍＬ）により洗浄した。遠心分離及び乾燥炉内の乾燥時に、表題化合物Ｉ－１０（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、黄色固形物として得た。収率：５６％。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.16-3.27 (m, 1H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.60-3.78 (m, 3H), 3.95-4.01 (m, 1H), 7.26-7.50 (m, 6H), 8.80 (brs, 2H), 9.85-10.09 (m, 2H)。UHPLC純度：90-95％。MS-ESI(+) m/z: 295.2 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 297.2 (M-H)。
実施例７４：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［３－（ピリジン－３－イル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｉ－１１）
Figure 2023515565000236
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－３－｛［３－（ピリジン－３－イル）フェニル］カルバモイル｝ピロリジン－１－カルボキシラート（７４．１）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体６．５（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（１０４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１５分間継続し、その後中間体３０．３（１０５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。次に撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。この粗物質を、水（３０ｍＬ）へ注ぎ、０．５Ｍクエン酸溶液で洗浄した。収集した有機層を、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０％から４％）により精製し、中間体７４．１（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を無色油状物として生じた。収率：４０％。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［３－（ピリジン－３－イル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１１）
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体７４．１（８６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液へ、１，４－ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（０．５ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を、ｒｔで１６ｈ継続し、溶媒を、真空下で除去した。粗物質を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で溶かし、ｐＨを、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）により塩基性化した。水相を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。収集した有機層を、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物Ｉ－１１（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を黄色がかった固形物として生じた。収率：４０％。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.04-3.06 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.53-3.68 (m, 3H), 7.29-7.45 (m, 10H), 7.77 (s, 1H); 7.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.8 (s, 1H)。HPLC純度：99.9％。MS-ESI(+) m/z: 344.1 (M+H)。
実施例７５：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（イソキノリン－１－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－１２）
Figure 2023515565000237
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－３－（イソキノリン－１－イルカルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシラート（７５．２）
中間体７５．２を、実施例６４工程１の手順に従い、中間体６．５（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から出発し、これをＴＨＦ（２ｍＬ＋２ｍＬ）中のＨＡＴＵ（９３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２６μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、中間体５０．１（５２ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、及びＥｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（２４１μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）と反応させて、合成した。中間体７５．２（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、後処理及びフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）後に得た。収率：４０％。MS-ESI(+) m/z: 418.3 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 416.3 (M-H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（イソキノリン－１－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－１２）
化合物Ｉ－１２を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（０．９ｍＬ）中の中間体７５．２（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液と、１，４－ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（０．２４ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）から出発し、合成した。表題化合物Ｉ－１２（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、茶色がかった固形物として得た。収率：定量的。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.24-3.30 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 1H), 3.56-3.67 (m, 2H), 3.68-3.85 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 4H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.83-7.86 (m, 2H), 7.91-7.94 (m, 1H), 8.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.60 (brs, 1H), 9.92 (brs, 1H), 10.81 (s, 1H)。UHPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 318.4 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 316.5 (M-H)。
実施例７６：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（ビフェニル－３－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｉ－１３）
Figure 2023515565000238
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－３－［（ビフェニル－３－イル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシラート（７６．２）
ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体６．５（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１ｈ継続した。分別フラスコ内で、Ｅｔ２Ｏ中のＥｔＭｇＢｒの３．０Ｍ溶液（０．５１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体７６．１（１２９．４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。１０分後、最初の溶液を、カニューレを介して、第二の溶液に添加し、撹拌を、ｒ．ｔ．で更に４ｈ継続した。反応を、水（２０ｍＬ）の添加により、クエンチした。水相を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。収集した有機層を、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから８０：２０ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。中間体７６．２（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、無色油状物として得た。収率：５３％。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（ビフェニル－３－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｉ－１３）
中間体７６．２（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中に溶解し、次に１，４－ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（０．６７ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。溶媒を真空下で除去した。粗物質を、Ｈ２Ｏで溶かし、ｐＨを、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）により塩基性化した。水相を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。次に収集した有機層を、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。逆相フラッシュクロマトグラフィー精製（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ、１００から２０：８０ｖ／ｖ）は、表題化合物Ｉ－１３（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を白色固形物として供した。収率：３２％。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.58 (brs, 2H), 2.98-3.02 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.54-3.61 (m, 3H), 7.27-7.38 (m, 8H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.72 (s, 1H)。UHPLC純度：＞95％。MS-ESI(+) m/z: 343.5 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 341.3 (M-H)。
実施例７７：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（イソキノリン－３－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－１４）
Figure 2023515565000239
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－３－（イソキノリン－３－イルカルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシラート（７７．２）
化合物７７．２を、実施例６４工程１記載の手順に従い、中間体６．５（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から出発し、ＴＨＦ（２ｍＬ＋２ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２６μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、中間体７７．１（５２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びＥｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（２４１μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）と反応させて、合成した。中間体７７．２（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）後に得た。収率：７５％。MS-ESI(+) m/z: 418.3 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 416.3 (M-H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（イソキノリン－３－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－１４）
化合物Ｉ－１４を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の中間体７７．２（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、これを１，４－ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（０．３７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）と反応させて、合成した。表題化合物Ｉ－１４（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、黄色がかった固形物として得た。収率：８７％。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.13-3.18 (m, 1H), 3.27-3.29 (m, 1H), 3.56-3.70 (m, 4H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24-7.32 (m, 4H), 7.44 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.68 (brs, 1H), 9.84 (brs, 1H), 10.90 (s, 1H)。UHPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 318.5 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 316.5 (M-H)。
実施例７８：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－メチルイソキノリン－５－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－１５）
Figure 2023515565000240
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－３－［（３－メチルイソキノリン－５－イル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシラート（７８．２）
中間体７８．２を、実施例６４工程１記載の手順に従い、中間体６．５（８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から出発し、これを、ＴＨＦ（２ｍＬ＋２ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５４μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）、中間体７８．１（７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及びＥｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（２９４μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）と反応させて、合成した。中間体７８．２（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）後に得た。収率：１７％。MS-ESI(+) m/z: 432.7 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 430.8 (M-H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－メチルイソキノリン－５－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－１５）
化合物Ｉ－１５を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（０．７ｍＬ）中の中間体７８．２（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、これを１，４－ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（１３３μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）と反応させて、合成した。表題化合物Ｉ－１５（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、黄色固形物として得た。収率：８０％。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δδ 3.27-3.66 (m, 6H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.70 (brs, 1H), 10.02 (brs, 1H), 10.58 (s, 1H)。UHPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 332.5 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 330.5 (M-H)。
実施例７９：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（ナフタレン－１－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－１６）
Figure 2023515565000241
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－３－（ナフタレン－１－イルカルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシラート（７９．２）
中間体７９．２を、実施例６４工程１記載の手順に従い、中間体６．５（１１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から出発し、これをＴＨＦ（２ｍＬ＋２ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１７２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９８μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）、中間体７９．１（８１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、及びＥｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（３７８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）と反応させて合成した。中間体７９．２（３１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）後に得た。収率：１８％。MS-ESI(-) m/z: 415.6 (M-H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（ナフタレン－１－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－１６）
化合物Ｉ－１６を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（０．７ｍＬ）中の中間体７９．２（３１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、これを、１，４－ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（１８６μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）と反応させ、合成した。表題化合物Ｉ－１６（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：８６％。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.47-3.59 (m, 4H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 1H), 7.26-7.43 (m, 9H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.42 (brs, 1H), 9.72 (brs, 1H), 10.06 (s, 1H)。UHPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 317.5 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 315.4 (M-H)。
実施例８０：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－（キノリン－５－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－１７）
Figure 2023515565000242
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－３－（キノリン－５－イルカルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシラート（８０．２）
中間体８０．２を、実施例６４工程１記載の手順に従い、中間体６．５（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から出発し、これを、ＴＨＦ（２ｍＬ＋２ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２６μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、中間体８０．１（５２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びＥｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（２４１μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）と反応させて、合成した。中間体８０．２（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）後に得た。収率：３３％。MS-ESI(+) m/z: 418.7 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 416.7 (M-H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－（キノリン－５－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－１７）
化合物Ｉ－１７を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（０．８ｍＬ）中の中間体８０．２（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、１，４－ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（２１０μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）と反応させて、合成した。表題化合物Ｉ－１７（３１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、茶色固形物として得た。収率：定量的。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.24-3.39 (m, 2H), 3.56-3.67 (m, 4H), 7.27 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 5.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 9.56 (brs, 1H), 9.88 (brs, 1H), 10.69 (s, 1H)。UHPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 318.6 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 316.5 (M-H)。
実施例８１：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－（キノリン－８－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－１８）
Figure 2023515565000243
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－３－フェニル－３－（キノリン－８－イルカルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシラート（８１．２）
中間体８１．２を、実施例６４工程１記載の手順に従い、中間体６．５（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から出発し、これをＴＨＦ（２ｍＬ＋２ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２６μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、中間体８１．１（５２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、及びＥｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（２４１μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）と反応させ、合成した。中間体８１．２（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）後に得た。収率：６７％。MS-ESI(+) m/z: 418.7 (M+H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－（キノリン－８－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－１８）
化合物Ｉ－１８を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の中間体８１．２（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、これを１，４－ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（３８９μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）と反応させて、合成した。表題化合物Ｉ－１８（６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：定量的。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.16-3.22 (m, 1H), 3.37-3.41 (m, 1H), 3.64-3.71 (m, 3H), 3.77-3.82 (m, 1H) 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 4.3 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 1.4 Hz, J = 4.2 Hz, 1H), 9.61 (brs, 1H), 9.87 (brs, 1H), 10.10 (s, 1H)。UHPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 318.5 (M+H)。
実施例８２：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－１９）
Figure 2023515565000244
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－３－（ピリジン－３－イルカルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシラート（８２．２）
中間体８２．２を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５＋５ｍＬ）中の中間体６．５（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．５１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）、及び中間体８２．１（７２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９７：３ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、中間体８２．２（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、無色油状物として得た。収率：８０％。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（Ｉ－１９）
化合物Ｉ－１９を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体８２．２（１６７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液及び１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１．１３ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。表題化合物Ｉ－１９（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、茶色がかった固形物として得た。収率：３３％。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.92-2.97 (m, 1H), 3.09-3.18 (m, 2H), 3.43-3.51 (m, 3H), 3.54-3.59 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 5H), 8.01 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 4.57 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.28 (s, 1H)。UHPLC純度：＞93％。MS-ESI(+) m/z: 268.3 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 266.3 (M-H)。
実施例８３：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［５－（ピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］ピロリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｉ－２０）
Figure 2023515565000245
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－３－｛［４－（ピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］カルバモイル｝ピロリジン－１－カルボキシラート（８２．１）
中間体８２．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ＋５ｍＬ）中の中間体６．５（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．５１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）、及び中間体３０．１（２３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。粗物質を、水へ注ぎ、０．５Ｍクエン酸溶液により洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。収集した有機層を、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９７：３ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、中間体８２．１（１２６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、無色油状物として得た。収率：５５％。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［５－（ピリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］ピロリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｉ－２０）
化合物Ｉ－２０を、実施例６４工程２の手順に従い、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体８２．１（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液及び１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。表題化合物Ｉ－２０（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：４０％。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 (dd, J = 10.9 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 10.6 Hz, J = 6.7 Hz, 1H), 3.24-3.30 (m, 1H), 3.33-3.38 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 4H), 7.44 (dd, J = 7.9 Hz, J = 4.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.18 (dt, J = 8.52 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 4.7 Hz, J = 1.6 Hz), 9.0 (s, 1H)。HPLC純度：＞95％。MS-ESI(+) m/z: 351.4 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 349.2 (M-H)。
実施例８４：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（イソキノリン－５－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－２１）
Figure 2023515565000246
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－３－（イソキノリン－５－イルカルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシラート（８４．１）
中間体８４．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（２ｍＬ＋２ｍＬ）中の中間体６．５（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２６μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、中間体２７．１（５２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、及びＥｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（２４１μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）から出発し、合成した。中間体８４．１（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）後に得た。収率：１７％。MS-ESI(+) m/z: 418.7 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 416.7 (M-H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（イソキノリン－５－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－２１）
化合物Ｉ－２１を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（０．４ｍＬ）中の中間体８４．１（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、これを１，４－ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（１０２μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）と反応させ、合成した。表題化合物Ｉ－２１（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、オレンジ色固形物として得た。収率：定量的。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.26-3.37 (m, 1H), 3.39-3.49 (m, 1H), 3.66-3.77 (m, 3H), 3.78-3.90 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.91 (dd, J = 8.0 Hz, J = 6.8 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 9.71 (brs, 1H), 9.80 (s, 1H), 10.03 (brs, 1H), 10.77 (s, 1H)。UHPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 318.6 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 316.5 (M-H)。
実施例８５：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（ビフェニル－３－イル）－４－（チオフェン－２－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－２２）
Figure 2023515565000247
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－（チオフェン－２－イル）－３－［（ビフェニル－３－イル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシラート（８５．１）
中間体８５．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ＋５ｍＬ）中の中間体７．７（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．５１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）、及び中間体７８．１（１０１．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから８０：２０ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）による精製。中間体８５．１（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、無色油状物として得た。収率：３６％。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（ビフェニル－３－イル）－４－（チオフェン－２－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－２２）
化合物Ｉ－２２を、実施例６４工程２の手順に従い、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体８５．１（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液及び１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．５４ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。表題化合物Ｉ－２２（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏによる粉砕後、黄色がかった粉末の塩酸塩として得た。収率：８４％。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.27-3.41 (m, 4H), 3.73-3.76 (m, 1H), 3.99-4.0 (m, 1H), 6.99 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 3H), 7.43-7.47 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.92 (s, 1H), 9.51 (brs, 1H), 9.90 (brs, 1H), 10.6 (s, 1H)。HPLC純度：＞95％。MS-ESI(+) m/z: 349.4 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 347.3 (M-H)。
実施例８６：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（ビフェニル－３－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－２３）
Figure 2023515565000248
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－（４－フルオロフェニル）－３－［（ビフェニル－３－イル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシラート（８６．１）
中間体８６．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ＋５ｍＬ）中の中間体８．６（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．５１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）、及び中間体７８．１（１０１．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９７．５：２．５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製。中間体８６．１（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、無色油状物として得た。収率：２５％。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（ビフェニル－３－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－２３）
化合物Ｉ－２３を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体８６．１（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液及び１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．３ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。表題化合物Ｉ－２３の塩酸塩（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏによる粉砕後、黄色がかった粉末として得た。収率：４２％。 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.26-3.42 (m, 3H), 3.71-3.74 (m, 3H), 7.17 (t, J = 8.62 Hz, 2H), 7.31-7.36 (m, 3H), 7.44-7.46 (m, 4H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 7.86 (s, 1H), 9.50 (brs, 1H), 9.90 (brs, 1H), 10.48 (s, 1H)。収率：42％。HPLC純度：＞95％。MS-ESI(+) m/z: 361.4 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 359.3 (M-H)。
実施例８７：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（ビフェニル－４－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－２４）
Figure 2023515565000249
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－３－［（ビフェニル－４－イル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシラート（８７．２）
中間体８７．２を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ＋５ｍＬ）中の中間体６．５（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．５１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）、及び中間体８７．１（１０１．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから７５：２５ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）による精製。中間体８７．２（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：５３％。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（ビフェニル－４－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－２４）
化合物Ｉ－２４を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体８７．２（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液及び１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．６７ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。表題化合物Ｉ－２４（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏによる粉砕後、白色粉末の塩酸塩として得た。収率：７８％。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.27-3.35 (m, 2H), 3.41-3.43 (m, 1H), 3.70-3.74 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.37-7.42 (m, 4H), 7.56-7.60 (m, 3H), 7.62-7.64 (m, 3H), 9.50 (bsr, 1H), 9.85 (brs, 1H), 10.43 (s, 1H)。収率：78％。HPLC純度：＞95％。MS-ESI(+) m/z: 343.4 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 341.4 (M-H)。
実施例８８：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［４－（ピリジン－３－イル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－２５）
Figure 2023515565000250
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－３－｛［４－（ピリジン－３－イル）フェニル］カルバモイル｝ピロリジン－１－カルボキシラート（８８．２）
中間体８８．２を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ＋５ｍＬ）中の中間体６．５（９４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４４．３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．３２ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）、及び中間体８８．１（７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。粗物質を、Ｈ２Ｏへ注ぎ、０．５Ｍクエン酸溶液により洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。収集した有機層を、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨの９７．５：２．５ｖ／ｖ）による精製後、中間体８８．２（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：１４％。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［４－（ピリジン－３－イル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－２５）
化合物Ｉ－２５を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体８８．２（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液及び１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．３３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。表題化合物Ｉ－２５（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏによる粉砕後、白色粉末の二塩酸塩として得た。収率：５５％。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.25-3.34 (m, 2H), 3.48-3.53 (m, 2H), 3.71-3.74 (m, 3H), 7.6 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.96-7.99 (m, 1H), 8.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.70 (brs, 1H), 10.12 (brs, 1H)。HPLC純度：90％。MS-ESI(+) m/z: 344.4 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 342.4 (M-H)。
実施例８９：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（６－フルオロピリジン－３－イル）フェニル］－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｉ－２６）
Figure 2023515565000251
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－３－｛［３－（６－フルオロピリジン－３－イル）フェニル］カルバモイル｝ピロリジン－１－カルボキシラート（８９．１）
中間体８９．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ＋５ｍＬ）中の中間体６．５（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．７６ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）、及び中間体３２．３（１４５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。粗物質を、Ｈ２Ｏに注ぎ、０．５Ｍクエン酸溶液により洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。収集した有機層を、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９７．５：２．５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、中間体８９．１（１２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、無色油状物として得た。収率：５１％。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（６－フルオロピリジン－３－イル）フェニル］－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｉ－２６）
化合物Ｉ－２６を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体８９．１（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液及び１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．５５ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ、１００％Ｈ２Ｏから２０：８０ｖ／ｖのＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ）上で精製後、表題化合物Ｉ－２６（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、黄色がかった粉末として得た。収率：３１％。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.13-3.18 (m, 2H), 3.57-3.64 (m, 4H), 6.94 (dd, J = 8.45 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 7H), 7.75 (s, 1H), 7.89 (dt, J = 8.1 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 8.31 (brs, 1H), 8.33 (s, 1H)。HPLC純度：90％。MS-ESI(+) m/z: 362.5 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 360.3 (M-H)。
実施例９０：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（ビフェニル－３－イル）－４－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－２７）
Figure 2023515565000252
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－（３－フルオロフェニル）－３－［（ビフェニル－３－イル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシラート（９０．１）
中間体９０．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ＋５ｍＬ）中の中間体９．６（１８７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、及び中間体７８．１（１３２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから８０：２０ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）による精製後、中間体９０．１（１２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、黄色がかった粉末として得た。収率：５５％。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（ビフェニル－３－イル）－４－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－２７）
化合物Ｉ－２７を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体９０．１（１０２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液及び１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．５５ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。表題化合物Ｉ－２７（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を、黄色がかった粉末として得た。収率：５７％。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31-3.45 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 7.09-7.20 (m, 2H), 7.32-7.53 (m, 10 H), 7.85 (s, 1H), 9.55 (brs, 1H), 9.94 (brs, 1H), 10.5 (s, 1H)。HPLC純度：＞95％。MS-ESI(+) m/z: 361.4 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 359.4 (M-H)。
実施例９１：（±）－ｔｒａｎｓ－４－（２－フルオロフェニル）－ピロリジン－３－カルボン酸ビフェニル－３－イルアミド塩酸塩（化合物Ｉ－２８）
Figure 2023515565000253
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－（２－フルオロフェニル）－３－［（ビフェニル－３－イル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシラート（９１．１）
中間体９１．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ＋５ｍＬ）中の中間体１０．６（１７５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．６ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）、及び中間体７８．１（１１５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから８０：２０ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）による精製。表題中間体９１．１（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、白色粉末として得た。収率：２５％。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－４－（２－フルオロフェニル）－ピロリジン－３－カルボン酸ビフェニル－３－イルアミド塩酸塩（化合物Ｉ－２８）
化合物Ｉ－２８を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体９１．１（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液及び１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．３３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。表題化合物Ｉ－２８（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、灰色粉末として得た。収率：８７％。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.2 (m, 1H), 3.35-3.38 (m, 2H), 3.71-3.75 (m, 3H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 4H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 9.58 (brs, 1H), 9.97 (brs, 1H), 10.5 (s, 1H)。HPLC純度：92％。MS-ESI(+) m/z: 361.4 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 359.3 (M-H)。
実施例９２：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｉ－２９）
Figure 2023515565000254
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－３－（イソキノリン－５－イルカルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシラート（９２．１）
中間体９２．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（２ｍＬ＋２ｍＬ）中の中間体１８．３（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２６μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、中間体２７．１（５２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、及びＥｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（２４１μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）から出発し、合成した。中間体９２．１を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）後に得た（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）。収率：４６％。MS-ESI(+) m/z: 418.3 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 416.3 (M-H)。
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｉ－２９）
化合物Ｉ－２９を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（０．８ｍＬ）中の中間体９２．１（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、これを１，４－ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（２７５μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）と反応させて、合成した。こうして得た二塩酸塩誘導体を、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ３（２１．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）により処理し、その後蒸発乾固させた。表題化合物Ｉ－２９を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９：１ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）後に、黄色がかった固形物（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）として得た。収率：定量的。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.82 (t, J = 9.32 Hz, 1H), 3.09-3.13 (m, 1H), 3.22-3.41 (m, 3H), 3.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H),7.22-7.28 (m, 1H), 7.35 (s, 4H), 7.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H), 10.02 (brs, 1H)。UHPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 318.6 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 316.5 (M-H)。
実施例９３：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（１－メチルイソキノリン－５－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－３０）
Figure 2023515565000255
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－３－（１－メチルイソキノリン－５－イルカルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシラート（９３．２）
中間体９３．２を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（１ｍＬ＋１ｍＬ）中の中間体１８．３（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９０μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）、中間体９３．１（４１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＥｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（１７２μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）から出発し、合成した。中間体９３．２を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）後に得た（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）。収率：２９％。MS-ESI(+) m/z: 432.7 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 430.6 (M-H)。
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（１－メチルイソキノリン－５－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－３０）
化合物Ｉ－３０を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（０．４ｍＬ）中の中間体９３．２（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、これを１，４－ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（１１６μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）と反応させて、合成した。表題化合物Ｉ－３０（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、黄色固形物として得た。収率：６０％。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.09 (s, 3H), 3.25-3.47 (m, 2H), 3.60-3.67 (m, 3H), 3.68-3.75 (m, 1H), 7.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 9.63 (brs, 1H), 9.96 (brs, 1H), 10.67 (s, 1H)。UHPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 332.6 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 330.5 (M-H)。
実施例９４：（３Ｒ，４Ｓ）－４－フェニル－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－３１）
Figure 2023515565000256
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｓ）－４－フェニル－３－［（ピリジン－４－イルメチル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシラート（９４．２）
ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（１１１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１８．３（１６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、撹拌を、ｒ．ｔ．で３０分間継続した。その後中間体９４．１（０．０８３ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を更に１６ｈ継続した。溶媒を真空下で除去した。粗物質を、Ｈ２Ｏで溶かし、その後ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。収集した有機層を、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９７：３ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、表題中間体９４．２（１２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、結晶性粉末として得た。収率：５７％。
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）－４－フェニル－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－３１）
化合物Ｉ－３１を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体９４．２（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液及び１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．７ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。表題化合物Ｉ－３１（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、白色の結晶性粉末の二塩酸塩として得た。収率：９１％。 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.22-3.36 (m, 3H), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 2H), 4.37 (dd, J = 17.5 Hz, J = 5.58 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 17.5 Hz, J = 6.1 Hz, 1H), 7.34-7.42 (m, 5H), 7.49 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.71 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 9.12 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.9 (brs, 1H), 10.05 (brs, 1H)。HPLC純度：98％。MS-ESI(+) m/z: 282.4 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 280.5 (M-H)。
実施例９５：（３Ｒ，４Ｓ）－４－フェニル－Ｎ－（チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－３２）
Figure 2023515565000257
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｓ）－３－フェニル－４－（チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３－イルカルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシラート（７０．１）
中間体９５．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、中間体１８．３（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から出発し、これをＴＨＦ（１ｍＬ＋１ｍＬ）中のＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９０μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）、中間体３３．４（３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＥｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（１７２μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）と反応させて、合成した。中間体９５．１（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、後処理及びフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）後に得た。収率：４７％。MS-ESI(+) m/z: 424.7 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 422.7 (M-H)。
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）－４－フェニル－Ｎ－（チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－３２）
化合物Ｉ－３２を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）中の中間体９５．１（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、これを１，４－ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（１７７μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）と反応させ、合成した。表題化合物Ｉ－３２（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：８６％。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.27-3.38 (m, 2H), 3.73-3.85 (m, 4H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.42-7.45 (m, 2H), 8.61 (d, J = 6.4 H, 1H), 8.71 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.62 (brs, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.97 (brs, 1H), 11.25 (s, 1H)。UHPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 324.5; (M+H)MS-ESI(-) m/z: 322.4 (M-H)。
実施例９６：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－ベンジル－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－３３）
Figure 2023515565000258
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｓ）－４－フェニル－３－（ベンジルカルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシラート（９６．２）
中間体９６．２を、実施例９４工程１記載の手順に従い、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体１８．３（１６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、及び中間体９６．１（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９８．５／１．５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、中間体９６．２（１４９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、無色の泡状物として得た。収率：７７％。
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－ベンジル－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－３３）
化合物Ｉ－３３を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体９６．２（１３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液及び１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．８５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。表題化合物Ｉ－３３（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、白色の結晶性粉末の二塩酸塩として得た。収率：４６％。 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.21-3.26 (m, 3H), 3.56-3.70 (m, 3H), 4.08 (dd, J = 15.4 Hz, J = 5.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 15.4 Hz, J = 6.61 Hz, 1H), 6.93-6.95 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 3H), 7.31-7.39 (m, 5H), 8.73 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 9.62 (brs, 1H), 9.90 (brs, 1H)。UHPLC純度：＞95％。MS-ESI(+) m/z: 281.4 (M+H)。
実施例９７：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ，４－ジフェニルピロリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｉ－３４）
Figure 2023515565000259
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｓ）－４－フェニル－３－（フェニルカルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシラート（９７．１）
中間体９７．１を、実施例９４工程１記載の手順に従い、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体１８．３（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、及びアニリン（０．０５６ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９９：１ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、中間体９７．１（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、無色の泡状物として得た。収率：７４％。
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ，４－ジフェニルピロリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｉ－３４）
化合物Ｉ－３４を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体９７．１（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液及び１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．９５ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ、１００％Ｈ２ＯからＨ２Ｏ／ＭｅＯＨの６０：４０ｖ／ｖ）による精製後、表題化合物Ｉ－３４（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、白色粉末として得た。収率：４９％。1H-NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.70-2.78 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.27-3.33 (m, 2H), 3.47-3.51 (m, 1H), 7.00 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17-7.29 (m, 8H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 9.90 (m, 1H)。HPLC純度：＞95％。MS-ESI(+) m/z: 267.3 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 265.2 (M-H)。
実施例９８：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル］－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－３５）
Figure 2023515565000260
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｓ）－４－フェニル－３－｛［（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル］カルバモイル｝ピロリジン－１－カルボキシラート（９８．２）
中間体９８．２を、実施例９４工程１記載の手順に従い、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体１８．３（１５６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、及び中間体９８．１（８２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ、２０％ＭｅＯＨから１００％ＭｅＯＨ）による精製後、中間体９８．２（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、無色の泡状物として得た。収率：７８％。
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル］－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－３５）
化合物Ｉ－３５を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体９８．２（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液及び１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．９９ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。表題化合物Ｉ－３５（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、白色結晶として得た。収率：６１％。1H-NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 1.22-1.29 (m, 3H), 1.41-1.47 (m, 2H), 2.62-2.74 (m, 6H), 2.98-3.01 (m, 2H), 3.12-3.22 (m, 5H), 3.50-3.63 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 5H), 8.31 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.65 (brs, 1H), 9.97 (brs, 1H), 10.50 (brs, 1H)。HPLC純度：＞95％。MS-ESI(+) m/z: 302.5 (M+H)。
実施例９９：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－［（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル］－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－３６）
Figure 2023515565000261
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｓ）－４－フェニル－３－｛［（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル］カルバモイル｝ピロリジン－１－カルボキシラート（９９．２）
ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２９３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体１８．３（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、撹拌をｒ．ｔ．で１ｈ継続した。その後中間体９９．１（８９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を更に１６ｈ継続した。溶媒を真空下で除去した。粗物質を、Ｈ２Ｏで溶かし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。収集した有機層を、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、中間体９９．２（１７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、白色結晶として得た。収率：８６％。
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－［（１，４－ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル］－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－３９）
化合物Ｉ－３６を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体９９．２（１７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液及び１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１．１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。表題化合物Ｉ－３６（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、白色粉末として得た。収率：７０％。1H-NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 0.90-0.97 (m, 1H), 1.08-1.15 (m, 3H), 1.25-1.30 (m, 1H), 1.49 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.66-1.73 (m, 3H), 3.02-3.06 (m, 1H), 3.17-3.29 (m, 3H), 3.51-3.55 (m, 2H), 3.62-3.67 (m, 1H), 4.52 (brs, 1H), 7.25-7.35 (m, 5H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 9.60 (brs, 2H)。HPLC純度：＞95％。MS-ESI(+) m/z: 289.4 (M+H)。
実施例１００：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（ビフェニル－３－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－３７）
Figure 2023515565000262
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｓ）－４－フェニル－３－［（ビフェニル－３－イル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシラート（１００．１）
中間体１００．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ＋５ｍＬ）中の中間体１８．３（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．５１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）、及び中間体７８．１（１１２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから８０：２０ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）による精製後、中間体１００．１（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、無色油状物として得た。収率：３５％。
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（ビフェニル－３－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－３７）
化合物Ｉ－３７を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体１００．１（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液及び１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．４５ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。表題化合物Ｉ－３７（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を、白色粉末として得た。収率：４４％。 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.26-3.34 (m, 2H), 3.45-3.47 (m, 1H), 3.71-3.75 (m, 3H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.33-7.36 (m, 5H), 7.38-7.39 (m, 2H), 7.42-7.45 (m, 2H) 7.53-7.55 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 9.65 (brs, 1H), 9.95 (brs, 1H), 10.52 (s, 1H)。HPLC純度：＞95％。MS-ESI(+) m/z: 343.5 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 341.3 (M-H)。
実施例１０１：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（イソキノリン－３－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－３８）
Figure 2023515565000263
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｓ）－４－フェニル－３－（イソキノリン－３－イルカルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１０１．２）
中間体１０１．２を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（２ｍＬ＋２ｍＬ）中の中間体１８．３（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７９μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）、中間体１０１．１（７４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びＥｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（３４３μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）から出発し、合成した。中間体１０１．２（９１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、後処理及びフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）後に得た。収率：６５％。 MS-ESI(+) m/z: 418.3 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 416.3 (M-H)。
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（イソキノリン－３－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－３８）
化合物Ｉ－３８を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の中間体１０１．２（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、これを１，４－ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（４８５μＬ、１．９２ｍｍｏｌ）と反応させて合成した。表題化合物Ｉ－３８（７４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：定量的。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.15-3.22 (m, 1H), 3.26-3.35 (m, 1H), 3.57-3.74 (m, 4H), 7.19-7.35 (m, 5H), 7.48 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.71 (brs, 1H), 9.88 (brs, 1H), 10.94 (s, 1H)。UHPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 318.6 (M+H)。
実施例１０２：（３Ｒ，４Ｓ）－４－フェニル－Ｎ－［４－（ピリジン－３－イル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－３９）
Figure 2023515565000264
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｓ）－４－フェニル－３－｛［４－（ピリジン－３－イル）フェニル］カルバモイル｝ピロリジン－１－カルボキシラート（１０２．１）
中間体１０２．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５＋５ｍＬ）中の中間体１８．３（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．５１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）、及び中間体４０．２（１２８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９７．５：２．５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、表題中間体１０２．１（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：２７％。
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）－４－フェニル－Ｎ－［４－（ピリジン－３－イル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－３９）
化合物Ｉ－３９を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体１０２．１（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液及び１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。表題化合物Ｉ－３９（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏによる粉砕後、白色粉末として得た。収率：６０％。 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.49-3.51 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.71-3.74 (m, 3H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.97 (dd, J = 8.0 Hz, J = 5.7 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.7 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.1 (s, 1H), 9.75 (brs, 1H), 10.05 (brs, 1H), 10.76 (s, 1H)。HPLC純度：＞95％。MS-ESI(+) m/z: 344.4 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 342.3 (M-H)。
実施例１０３：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－４０）
Figure 2023515565000265
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｒ）－４－フェニル－３－（イソキノリン－５－イルカルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１０３．１）
中間体１０３．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（２ｍＬ＋２ｍＬ）中の中間体１７．６（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７９μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）、中間体２７．１（７４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びＥｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（３４３μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）から出発し、合成した。中間体１０３．１（２９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、後処理及びフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）後に得た。収率：２１％。MS-ESI(+) m/z: 418.3 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 416.3 (M-H)；
工程２：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－４０）
化合物Ｉ－４０を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（０．７ｍＬ）中の中間体１０３．１（２９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、１，４－ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（２３２μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）と反応させ、合成した。表題化合物Ｉ－４０を、オレンジ色固形物として得た（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）。収率：定量的。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.31 (m, 2H), 3.68-3.95 (m, 4H), 7.29-7.49 (m, 5H), 7.86 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 9.65 (brs, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.98 (brs, 1H), 10.73 (s, 1H)。UHPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 318.5 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 316.5 (M-H)。
実施例１０４：（３Ｓ，４Ｒ）－４－フェニル－Ｎ－［４－（ピリジン－３－イル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－４１）
Figure 2023515565000266
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｒ）－４－フェニル－３－｛［４－（ピリジン－３－イル）フェニル］カルバモイル｝ピロリジン－１－カルボキシラート（１０４．１）
中間体１０４．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ＋５ｍＬ）中の中間体１７．６（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．５１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）、及び中間体４０．２（１３１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９７．５：２．５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、中間体１０４．１（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：１８％。
工程２：（３Ｓ，４Ｒ）－４－フェニル－Ｎ－［４－（ピリジン－３－イル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－４１）
化合物Ｉ－４１を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体１０４．１（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液及び１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。表題化合物Ｉ－４１（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏによる粉砕後、黄色がかった粉末として得た。収率：５３％。 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.26-3.35 (m, 2H), 3.49-3.50 (m, 1H), 3.72-3.76 (m, 3H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39-7.40 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.94 (m, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.76 (m, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.66 (brs, 1H), 10.03 (brs, 1H), 10.72 (s, 1H)。HPLC純度：＞95％。MS-ESI(+) m/z: 344.5 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 342.3 (M-H)。
実施例１０５：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（ビフェニル－３－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－４２）
Figure 2023515565000267
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｒ）－４－フェニル－３－［（ビフェニル－３－イル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシラート（１０５．１）
中間体１０５．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５＋５ｍＬ）中の中間体１７．６（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．５１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）、及び中間体７８．１（１０３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから８０：２０ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）による精製後、中間体１０５．１（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、無色油状物として得た。収率：４４％。
工程２：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（ビフェニル－３－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－４２）
化合物Ｉ－４２を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体１０５．１（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液及び１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。表題化合物Ｉ－４２（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏによる粉砕後、灰色粉末として得た。収率：４９％。 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.26-3.35 (m, 2H), 3.43-3.45 (m, 1H), 3.72 (m, 3H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 6H), 7.44 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 7.86 (s, 1H), 9.66 (brs, 1H), 9.95 (brs, 1H), 10.49 (s, 1H)。HPLC純度：＞95％。MS-ESI(+) m/z: 343.5 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 341.4 (M-H)。
実施例１０６：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（イソキノリン－３－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－４３）
Figure 2023515565000268
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｒ）－フェニル－３－（イソキノリン－３－イルカルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１０６．１）
中間体１０６．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（２ｍＬ＋２ｍＬ）中の中間体１４．６（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７９μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）、中間体１０１．１（７４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びＥｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（３４３μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）から出発し、合成した。中間体１０６．１（１１５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、後処理及びフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）後に得た。収率：８２％。MS-ESI(+) m/z: 418.3 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 416.3 (M-H)。
工程２：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（イソキノリン－３－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－４３）
化合物Ｉ－４３を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体１０６．１（１１５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、これを１，４－ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（６８９μＬ、２．８ｍｍｏｌ）と反応させ、合成した。表題化合物Ｉ－４３（１０９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、黄色固形物として得た。収率：定量的。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.17-3.21 (m, 1H), 3.30-3.34 (m, 1H), 3.59-3-74 (m, 4H), 7.21-7.35 (m, 4H), 7.48 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.61 (brs, 1H), 9.76 (brs, 1H), 10.91 (s, 1H)。UHPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 318.5 (M+H)。
実施例１０７：（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イル）－４－（チオフェン－２－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－４４）
Figure 2023515565000269
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－（チオフェン－２－イル）－３－（イソキノリン－５－イルカルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１０７．１）
中間体１０７．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ＋５ｍＬ）中の間体１９．５（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．８４ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）、及び中間体２７．１（１８２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９３：７ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、中間体１０７．１（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、無色油状物として得た。収率：２２％。
工程２：（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イル）－４－（チオフェン－２－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－４４）
化合物Ｉ－４４を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体１０７．１（７８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液及び１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．６９ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。表題化合物Ｉ－４４（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏによる粉砕後、灰色粉末として得た。収率：４９％。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.33-3.43 (m, 1H), 3.68-3.73 (m, 1H), 3.82-3.84 (m, 2H), 3.94-4.06 (m, 2H), 7.07 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 9.72 (brs, 1H), 9.81 (s, 1H), 10.03 (brs. 1H), 10.93 (s, 1H)。UHPLC純度：93％。MS-ESI(+) m/z: 324.0 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 321.9 (M-H)。
実施例１０８：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（ビフェニル－３－イル）－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－４５）
Figure 2023515565000270
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－（４－メトキシフェニル）－３－［（ビフェニル－３－イル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシラート（１０８．１）
中間体１０８．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ＋５ｍＬ）中の中間体１２．６（１２６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．４３ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）、及び中間体７８．１（８８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）中の溶液から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから８０：２０ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）による精製後、中間体１０８．１（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、無色油状物として得た。収率：１５％。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（ビフェニル－３－イル）－４－（４－メトキシフェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－４５）
化合物Ｉ－４５を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体１０８．１（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液及び１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．１ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。表題化合物Ｉ－４５（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）は、Ｅｔ２Ｏによる粉砕後、黄色がかった粉末としての塩酸塩であった。収率：９２％。 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.24 (m, 1H), 3.37-3.41 (m, 2H), 3.69-3.72 (m, 6H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35-7.39 (m, 3H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 7.88 (s, 1H), 9.44 (brs, 1H), 9.80 (brs, 1H), 10.43 (s, 1H)。UHPLC純度：96％。MS-ESI(+) m/z: 372.8 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 370.8 (M-H)。
実施例１０９：（±）－ｔｒａｎｓ－１－メチル－４－フェニル－Ｎ－［３－（ピリジン－３－イル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｉ－４６）
Figure 2023515565000271
 ｐ－ホルムアルデヒド（１８１ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）及びサルコシン（３３４ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中の中間体３４．２（４５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、撹拌を、ディーンスターク装置により還流温度で１６ｈ継続した。溶媒を真空下で除去し、粗物質を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶かし、その後フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９２：８ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製した。表題化合物Ｉ－４６（２２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、白色粉末として得た。収率：４１％。 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.33 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.10-3.15 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.60(m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.99-8.00 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 10.1 (s, 1H)。HPLC純度：99％。MS-ESI(+) m/z: 357.8 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 355.9 (M-H)。
実施例１１０：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－メチル－４－フェニル－Ｎ－［３－（ピリジン－３－イル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｉ－４７）
Figure 2023515565000272
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－３－｛メチル［３－（ピリジン－３－イル）フェニル］カルバモイル｝ピロリジン－１－カルボキシラート（１１０．１）
中間体１１０．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（３ｍＬ＋３ｍＬ）中の中間体６．５（１３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２３３μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）、中間体３５．２（１２３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、及びＥｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（４４６μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）から出発し、合成した。中間体１１０．１（１３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、後処理及びフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）後に得た。収率：６７％。MS-ESI(+) m/z: 458.1 (M+H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－メチル－４－フェニル－Ｎ－［３－（ピリジン－３－イル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｉ－４７）
化合物Ｉ－４７を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体１１０．１（１３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、これを１，４－ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（７４９μＬ、３．０ｍｍｏｌ）と反応させ、合成した。表題化合物Ｉ－４７（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、黄色固形物として得た。収率：７０％。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.97-3.11 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.58-3.67 (m, 2H), 6.70-6.81 (m, 2H), 7.01-7.10 (m, 5H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 8.61-8.65 (m, 2H)。UHPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 357.8 (M+H)。
実施例１１１：（±）－ｔｒａｎｓ－（４－フェニルピロリジン－３－イル）［３－（ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－イル］メタノン二塩酸塩（化合物Ｉ－４８）
Figure 2023515565000273
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－フェニル－３－｛［３－（ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－イル］カルボニル｝ピロリジン－１－カルボキシラート（１１１．１）
中間体１１１．１を、実施例９４工程１記載の手順に従い、ＤＣＭ（４ｍＬ＋２ｍＬ）中の中間体６．５（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、中間体３６．４（１０７ｍｇ、０．５２ｍｍｏＬ）、ＥＤＣ（９９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２６９μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）から、合成した。中間体１１１．１（１３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）後に得た。収率：９５％。MS-ESI(-) m/z: 406.0 (M-H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－（４－フェニルピロリジン－３－イル）［３－（ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－イル］メタノン二塩酸塩（化合物Ｉ－４８）
化合物Ｉ－４８を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体１１１．１（１３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液から、これを４．０Ｍ ＨＣｌ（８１６μＬ、３．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、合成した。表題化合物Ｉ－４８（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：９７％。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 2.91-3.05 (m, 3H), 3.26-3.50 (m, 6H), 3.73-3.83 (m, 2H), 7.12-7.25 (m, 5H), 7.81 (brs, 1H), 8.17-8.23 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.71-8.74 (m, 2H), 9.57 (brs, 1H), 9.91 (brs, 1H)。UHPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 307.1 (M+H)。
実施例１１２：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（ピリジン－３－イル）フェニル］－４－（チオフェン－２－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－４９）
Figure 2023515565000274
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－（チオフェン－２－イル）－３－｛［３－（ピリジン－３－イル）フェニル］カルバモイル｝ピロリジン－１－カルボキシラート（１１２．１）
中間体１１２．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（３ｍＬ＋３ｍＬ）中の中間体７．７（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６４μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）、中間体３０．３（１２９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、及びＥｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（５０４μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）から、合成した。中間体１１２．１（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）後に得た。収率：２４％。MS-ESI(-) m/z: 448.1 (M-H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（ピリジン－３－イル）フェニル］－４－（チオフェン－２－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－４９）
化合物Ｉ－４９を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）中の中間体１１２．１（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液から、これを１，４－ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（３０６μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）と反応させ、合成した。表題化合物Ｉ－４９（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、黄色固形物として得た。収率：定量的。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.23-3.39 (m, 2H), 3.46 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 3.72-3.83 (m, 2H), 4.01 (q, J = 10.0 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.14 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.81 (brs, 1H), 10.11 (brs, 1H), 10.90 (s, 1H)。UHPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 349.8 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 347.8 (M-H)。
実施例１１３：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（ピリジン－３－イル）フェニル］－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－５０）
Figure 2023515565000275
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－｛［３－（ピリジン－３－イル）フェニル］カルバモイル｝ピロリジン－１－カルボキシラート（１１３．１）
中間体１１３．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ＋５ｍＬ）中の中間体１１．６（２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．８３ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）、及び３０．３（２１１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９２：８ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によるフラッシュ精製後、中間体１１３．１（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、無色油状物として得た。収率：２２％。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（ピリジン－３－イル）フェニル］－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－５０）
化合物Ｉ－５０を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体１１３．１（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液及び１，４－ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．８３ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。表題化合物Ｉ－５０（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏによる粉砕後、黄色がかった粉末の二塩酸塩として得た。収率：３２％。1H-NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 1.19-1.29 (m, 3H), 1.57-1.65 (m, 4H), 2.98-3.03 (m, 1H), 3.15-3.28 (m, 4H), 3.79-3.84 (m, 4H), 7.5-7.55 (m, 2H), 7.75 (dt, J = 7.4 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.15 Hz, J = 5.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.57(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 5.4 Hz, J = 1.08 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.35 (brs, 1H), 9.70 (brs, 1H), 10.87 (s, 1H)。HPLC純度：85％。MS-ESI(+) m/z: 352.0 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 350.0 (M-H)。
実施例１１４：４－フェニル－Ｎ－［３－（ピリジン－３－イル）フェニル］－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（化合物Ｉ－５１）
Figure 2023515565000276
 無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体１１４．１（４７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（１８６μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を迅速に滴加し、これにより高密度の懸濁液を得、これを４０℃で１５分間激しく攪拌した。次に無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体３０．３（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、こうして得られた混合物を、４０℃で２日間反応させた。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）、０．５Ｍクエン酸水溶液（２×２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物Ｉ－５１（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を提供した。収率：２６％。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 7.01-7.03 (m, 1H), 7.17-7.19 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.82 Hz, 2H), 7.35-7-51 (m, 6H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98-8.01 (m, 2H), 8.57 (dd, J = 1.4 Hz, J = 4.7 Hz, 1H), 8.82-8.83 (m, 1H), 9.78 (s, 1H), 11.41 (s, 1H)。UHPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 339.8 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 337.8 (M-H)。
実施例１１５：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－フェノキシフェニル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－５２）
Figure 2023515565000277
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－３－［（３－フェノキシフェニル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシラート（１１５．１）
中間体１１５．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（２ｍＬ＋２ｍＬ）中の中間体６．５（１０４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１８７μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）、中間体３７．４（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、及びＥｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（３５８μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）から、合成した。中間体１１５．１（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）後に得た。収率：２２％。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－フェノキシフェニル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－５２）
化合物Ｉ－５２を、実施例６工程２４記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（０．８ｍＬ）中の中間体１１５．１（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液から、これを１，４－ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（２０１μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）と反応させて、合成した。表題化合物Ｉ－５２（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ピンク色固形物として得た。収率：定量的。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.23-3.33 (m, 2H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.66-3.73 (m, 3H), 5.55 (brs, 1H), 6.81-6.83 (m, 1H), 7.26-7.38 (m, 7H), 7.44 (s, 1H), 7.66-7.75 (m, 2H), 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.52 (brs, 1H), 9.92 (brs, 1H), 10.59 (s, 1H)。UHPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 360.0 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 358.0 (M-H)。
実施例１１６：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［３－（ピリミジン－５－イル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド三塩酸塩（化合物Ｉ－５３）
Figure 2023515565000278
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－３－｛［３－（ピリミジン－５－イル）フェニル］カルバモイル｝ピロリジン－１－カルボキシラート（１１６．１）
中間体１１６．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（４ｍＬ＋４ｍＬ）中の中間体６．５（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３５９μＬ、２．０６ｍｍｏｌ）、中間体３８．２（１７６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、及びＥｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（６８７μＬ、２．０６ｍｍｏｌ）から、合成した。中間体１１６．１（６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）後に得た。収率：２１％。MS-ESI(-) m/z: 443.0 (M-H); MS-ESI(+) m/z: 445.9 (M+H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［３－（ピリミジン－５－イル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド三塩酸塩（化合物Ｉ－５３）
化合物Ｉ－５３を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）中の中間体１１６．１（６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液から、これを１，４－ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（３６０μＬ）と反応させて、合成した。表題化合物Ｉ－５３（６１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、黄色固形物として得た。収率：５０％。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.27-3.38 (m, 2H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.72-3.78 (m, 3H), 4.90 (brs, 1H), 7.27-7.47 (m, 9H), 7.66 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.53 (brs, 1H), 9.95 (brs, 1H), 10.61 (s, 1H)。UHPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 345.0(M+H); MS-ESI(-) m/z: 342.9 (M-H)。
実施例１１７：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［３－（ピリジン－３－イル）フェニル］－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｉ－５４）
Figure 2023515565000279
 化合物Ｉ－５４を、実施例６４工程１記載の手順に従い、中間体１５．３（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から、これを、ＴＨＦ（３ｍＬ＋３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（２７４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２９４μＬ、１．６８ｍｍｏｌ）、中間体３０．３（１２３ｍｇ、０．０．７２）、及びＥｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．４８ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）と反応させて、合成した。表題化合物Ｉ－５４（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９４：６ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）後に得た。収率：３２％。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.38 (brs, 2H), 1.75 (brs, 2H), 2.25-2.75 (m, 4H), 2.98-3.35 (m, 4H), 3.55-3.66 (m, 1H), 3.72-3.84 (m, 2H), 7.14-7.41 (m, 8H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.02 (brs, 1H)。UHPLC純度：≧95％。MS-ESI(-) m/z: 426.8 (M-H); MS-ESI(+) m/z: 428.3 (M+H)。
実施例１１８：（±）－ｔｒａｎｓ－１－アセチル－４－フェニル－Ｎ－［３－（ピリジン－３－イル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｉ－５５）
Figure 2023515565000280
 化合物Ｉ－５５を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（３ｍＬ＋３ｍＬ）中の中間体１６．２（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３３７μＬ、０．１．９３ｍｍｏｌ）、中間体３０．３（１６４ｍｇ、０．９６）、及びＥｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．６４μＬ、１．９３ｍｍｏｌ）から、合成した。表題化合物Ｉ－５５（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、フラッシュクロマトグラフィー精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９９：１から９５：５ｖ／ｖ）後に得た。収率：２１％。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.98 (s, 3H), 3.40-3.45 (m, 1H), 3.54-3.59 (m, 1H), 3.63-3.70 (m, 1H), 3.76-3.81 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.32-7.42 (m, 6H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.97-8.01 (m, 1H), 8.56-8.59 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 10.22 (s, 1H)。UHPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 385.9 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 383.9 (M-H)。
実施例１１９：（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イル）－４－（チオフェン－２－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｉ－５６）
Figure 2023515565000281
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－４－（チオフェン－２－イル）－３－（イソキノリン－５－イルカルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１１９．１）
中間体１１９．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ＋５ｍＬ）中の中間体２０．３（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５３０μＬ、３．０２ｍｍｏｌ）、中間体２７．１（２１８ｍｇ、１．５１）、及びＥｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（１．００ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）から、合成した。中間体１１９．１（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、クロマトグラフィー精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）後に得た。収率：２１％。MS-ESI(+) m/z: 424.3 (M+H). MS-ESI(-) m/z: 422.3 (M-H);
工程２：（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イル）－４－（チオフェン－２－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｉ－５６）
中間体１１９．１（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ中の０．９Ｍ ＨＣｌ（２．４ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）により処理し、生じた混合物を、ｒ．ｔ．で１６ｈ反応させた。この懸濁液を遠心分離し、上清を除き、残渣を、ＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）により洗浄した。遠心分離及び乾燥炉での乾燥時に、表題化合物Ｉ－５６（８１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、黄色がかった固形物として得た。収率：９５％。UHPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 324.2 (M+H). MS-ESI(-) m/z: 322.2 (M-H)。
実施例１２０：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イル）－Ｎ－メチル－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－５７）
Figure 2023515565000282
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｓ）－４－フェニル－３－［イソキノリン－５－イル（メチル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシラート（１２０．１）
中間体１２０．１を、実施例３３工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（２ｍＬ＋２ｍＬ）中の中間体１８．３（１５３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４０ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２７５μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）、中間体３９．１（４１ｍｇ、０．２６）、及びＥｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．５３ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）から、合成した。中間体１２０．１（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、クロマトグラフィー精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）後に得た。収率：１５％。MS-ESI(+) m/z: 432.3 (M+H)。
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イル）－Ｎ－メチル－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－５７）
中間体１２０．１（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ中の０．９Ｍ ＨＣｌ（９０１μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）により処理し、生じた混合物を、ｒ．ｔ．で１６ｈ反応させた。懸濁液を遠心分離し、上清を除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）により洗浄した。遠心分離及び乾燥炉での乾燥時に、表題化合物Ｉ－５７（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、黄色がかった固形物として得た。収率：８８％。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.30-3.36 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.50-3.79 (m, 5H), 6.05 (d, J = 7.6 Hz), 1H), 7.34-7.68 (m, 7H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.41 (brs, 1H), 9.70 (brs, 1H), 10.04 (s, 1H)。UHPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 348.4 (M+H). MS-ESI(-) m/z: 346.3 (M-H)。
実施例１２１：（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イル）－４－（１，３－チアゾール－２－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－５８）
Figure 2023515565000283
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－（１，３－チアゾール－２－イル）－３－（イソキノリン－５－イルカルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１２１．１）
中間体１２１．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ＋５ｍＬ）中の中間体２１．７（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４９ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．９５ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）、及び中間体２７．１（２０５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９７：３ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、中間体１２１．１（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、無色油状物として得た。収率：３７％。
工程２：（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イル）－４－（１，３－チアゾール－２－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－５８）
化合物Ｉ－５８を、実施例６４工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体１２１．１（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液及びＥｔＯＡｃ中の１Ｍ ＨＣｌ（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。表題化合物Ｉ－５８（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏによる粉砕後、白色粉末の二塩酸塩として得た。収率：５４％。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.49 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.87 (m, 3H), 4.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.02 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.51-8.56 (m, 1H), 8.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.9 (s, 2H), 10.13 (brs, 1H), 11.1 (s, 1H)。HPLC純度：＞95％。MS-ESI(+) m/z: 325.3 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 323.2 (M-H)。
実施例１２２：（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イル）－４－（１，３－チアゾール－２－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（Ｉ－５９）
Figure 2023515565000284
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－４－（１，３－チアゾール－２－イル）－３－（イソキノリン－５－イルカルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１２２．１）
中間体１２２．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ＋５ｍＬ）中の中間体２０．３（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４９ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．９５ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）、及び中間体２７．１（２０５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９７：３ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製で、中間体１２２．１（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、無色油状物として得た。収率：２０％。
工程２：（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イル）－４－（１，３－チアゾール－２－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－５９）
化合物Ｉ－５９を、実施例４５工程２記載の手順に従い、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体１２２．１（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液及びＥｔＯＡｃ中の０．９Ｍ ＨＣｌ（１．８ｍＬ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。表題化合物Ｉ－５９の二塩酸塩（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏによる粉砕後、白色粉末として得た。収率：３５％。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.48 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.85 (m, 3H), 4.29 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.31-8.38 (m, 2H), 8.51 (m, 1H), 8.73 (m, 1H), 9.92 (brs, 2H), 10.08 (brs, 1H), 11.1 (s, 1H)。HPLC純度：＞95％。MS-ESI(+) m/z: 325.3 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 323.1 (M-H)。
実施例１２３：５－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フェニルピロリジン－３－イル］メトキシ｝イソキノリン二塩酸塩（化合物Ｉ－６０）
Figure 2023515565000285
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－４－フェニルピロリジン－１－カルボキシラート（１２３．１）
Ｅｔ３Ｎ（０．１９ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）及びＥｔＣＯ２Ｃｌ（０．１１ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１８．３（３００ｍｇ、１．０２９ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、撹拌を、ｒ．ｔ．で３ｈ継続した。その後Ｈ２Ｏ中のＮａＢＨ４の懸濁液を、この混合物へ滴加し、撹拌を、ｒ．ｔ．で更に１６ｈ継続した。粗物質を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により抽出した。有機相を、一緒に収集し、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９７：３ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製で、中間体１２３．１（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、無色油状物として得た。収率：５０％。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｓ）－３－（イソキノリン－５－イルオキシ－メチル）－４－フェニルピロリジン－１－カルボキシラート（１２３．３）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１２３．１（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰＰｈ３（２０９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．１４ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、及び中間体１２３．２（７８．３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。粗物質を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により抽出した。有機相を一緒に収集し、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９７：３ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、中間体１２３．３（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：５１％。
工程３：５－｛［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フェニルピロリジン－３－イル］メトキシ｝イソキノリン二塩酸塩（化合物Ｉ－６０）
中間体１２３．３（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（１．２１ｍＬ；１．１ｍｍｏｌ）で処理し、生じた混合物を、ｒ．ｔ．で１６ｈ反応させた。懸濁液を遠心分離し、上清を除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）により洗浄した。遠心分離及び乾燥炉での乾燥時に、表題化合物Ｉ－６０（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：８０％。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.03 (s, m, 1H), 3.25-3.34 (m, 2H), 3.44-3.54 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 4.28 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8Hz, 1H), 7.86 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 4 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H), 10.04 (m, 2H)。HPLC純度：＞95％。MS-ESI(+) m/z: 325.3 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 323.1 (M-H)。
実施例１２４：５－｛［（±）－ｃｉｓ－４－フェニルピロリジン－３－イル］オキシ｝イソキノリン二塩酸塩（化合物Ｉ－６１）
Figure 2023515565000286
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｃｉｓ－３－（イソキノリン－５－イルオキシ）－４－フェニルピロリジン－１－カルボキシラート（１２４．１）
中間体１２４．１を、実施例１２３工程２記載の手順に従い、中間体２．２（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、これをＴＨＦ（７．５ｍＬ）中のＰＰｈ３（３２９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．２２ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）、及び中間体１２３．２（１２４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と反応させて、調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９７：３ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、中間体１２４．１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：２２％。MS-ESI(+) m/z: 391.5 (M+H)。
工程２：５－｛［（±）－ｃｉｓ－４－フェニルピロリジン－３－イル］オキシ｝イソキノリン二塩酸塩（化合物Ｉ－６１）
化合物Ｉ－６１を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１２４．１の溶液（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（１．３０ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－６１（２４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、淡黄色固形物として得た。収率：５６％。(400 MHz, DMSO-d6)δ 3.58-3.63 (m, 1H), 3.78-3.93 (m, 4H), 5.63-5.65 (m, 1H), 7.17-7.27 (m, 3H), 7.47 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 9.78 (s, 1H), 10.16 (brs, 2H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 291.3 (M+H)。
実施例１２５：（±）－ｔｒａｎｓ－１，４－ジフェニル－Ｎ－［３－（ピリジン－３－イル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｉ－６２）
Figure 2023515565000287
 工程１：エチル （±）－ｔｒａｎｓ－１，４－ジフェニルピロリジン－３－カルボキシラート（１２５．２）
ｐ－ホルムアルデヒド（１．０９ｇ、３６．３２ｍｍｏｌ）及びＮ－フェニルグリシン、中間体１２５．１（１．８９ｍｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）を、トルエン（４０ｍＬ）中の中間体４．１（２．０ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、撹拌を、ディーンスターク装置により還流温度で１６ｈ継続した。溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから９５：５ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）による精製後、中間体１２５．２（４０８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、無色の粘着性の油状物として得た。収率：１２％。MS-ESI(+) m/z: 296.4 (M+H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－１，４－ジフェニルピロリジン－３－カルボン酸（１２５．３）
ＬｉＯＨ（１６５ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１ｖ／ｖ、６ｍＬ）中の中間体１２５．２（４０８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、生じた混合物を、ｒ．ｔ．で２ｈ反応させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で溶かし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）により洗浄した。水層を、０．５Ｍクエン酸水溶液により、ｐＨ＝３まで酸性化し、その後ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機相を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、中間体１２５．３（２５６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、無色のガラス質の固形物として得た。収率：６９％。MS-ESI(-) m/z: 266.5 (M-H)。
工程３：（±）－ｔｒａｎｓ－１，４－ジフェニル－Ｎ－［３－（ピリジン－３－イル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６２）
化合物Ｉ－６２を、実施例６４工程１記載の手順に従い、中間体１２５．３（１２５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から出発し、これをＴＨＦ（２．５ｍＬ＋２．５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（２１３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．４７ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）、及び中間体２３．１（１２９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）と反応させて、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９：１ｖ／ｖから１：１のＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）による精製後、表題化合物Ｉ－６２（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：２４％。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.39 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.49-3.52 (m, 2H), 3.80-3.91 (m, 3H), 6.60-6.66 (m, 3H), 7.17-7.27 (m, 3H), 7.33-7.51 (m, 7H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.25 (s, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 420.5 (M+H)。
実施例１２６：（±）－ｔｒａｎｓ－１－ベンジル－４－フェニル－Ｎ－［３－（ピリジン－３－イル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド（化合物Ｉ－６３）
Figure 2023515565000288
 工程１：エチル （±）－ｔｒａｎｓ－１－ベンジル－４－フェニルピロリジン－３－カルボキシラート（１２６．１）
化合物１２６．１を、実施例６工程３記載の手順に従い、中間体６．２（７６５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）から出発し、これを、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１ｖ／ｖ、１０．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２９６ｍｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）と反応させた。撹拌を、ｒ．ｔ．で２ｈ継続した。中間体１２６．１（１４５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、無色油状物として得た。収率：２１％。MS-ESI(-) m/z: 280.4 (M-H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－１－ベンジル－４－フェニル－Ｎ－［３－（ピリジン－３－イル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６３）
化合物Ｉ－６３を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（２．５ｍＬ＋２．５ｍＬ）中の中間体１２６．１（１４３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．５１ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）、及び中間体３０．３（１４０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９：１ｖ／ｖから１：１のＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）による精製後、表題化合物Ｉ－６３（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、黄色固形物として得た。収率：２０％。(400 MHz, DMSO-d6)δ 3.60-3.87 (m, 4H), 4.06-4.10 (m, 1H), 4.49-4.58 (m, 3H), 7.32-7.64 (m, 14H), 7.88 (s, 1H), 8.11-8.15 (m, 1H), 8.64-8.66 (m, 1H), 1.14 (s, 1H), 10.25-10.28 (m, 1H), 10.42 (brs, 1H)。HPLC純度：≧90％。MS-ESI(+) m/z: 434.6 (M+H)。
実施例１２７：５－｛［（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニルピロリジン－３－イル］オキシ｝イソキノリン二塩酸塩（化合物Ｉ－６４）
Figure 2023515565000289
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－３－（イソキノリン－５－イルオキシ）－４－フェニルピロリジン－１－カルボキシラート（１２７．１）
中間体１２７．１を、実施例１２３工程２記載の手順に従い、中間体３．３（１８１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＰＰｈ３（３９５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．２７ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）、及び５－ヒドロキシイソキノリン、中間体１２３．２（１５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）と反応させて、調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９７：３ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、中間体１２７．１（８．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を得た。収率：３．２％。MS-ESI(+) m/z: 391.3 (M+H)。
工程２：５－｛［（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニルピロリジン－３－イル］オキシ｝イソキノリン二塩酸塩（化合物Ｉ－６４）
化合物Ｉ－６４を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１２７．１の溶液（８．７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（０．２８ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－６４（５．７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：９１％。 (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.52-3.75 (m, 2H), 3.84-3.95 (m, 3H), 5.47 (s , 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 3H), 7.86 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 6.3 Hz), 9.76 (s, 1H), 10.07 (brs, 1H), 10.23 (brs, 1H)。
HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 291.2 (M+H)。
実施例１２８：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－５－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－６５）
Figure 2023515565000290
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－３－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－５－イルカルバモイル）－４－フェニルピロリジン－１－カルボキシラート（１２８．２）
中間体１２８．２を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（３．５ｍＬ＋３．５ｍＬ）中の中間体６．５（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．６９ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）、及び中間体１２８．１（０．１２ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、中間体１２８．２（８６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、黄色がかった固形物として得た。収率：３０％。MS-ESI(+) m/z: 425.6 (M+H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－５－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－６５）
化合物Ｉ－６５を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１２８．２の溶液（８６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（２．２ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－６５（６４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：８８％。 (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.25-3.29 (m, 2H), 3.60-3.72 (m, 4H), 4.03-4.20 (m, 4H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28-7.39 (m, 6H), 9.34 (s, 1H), 9.45 (brs, 1H), 9.76 (brs, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 325.3 (M+H)。
実施例１２９：（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－６５）
Figure 2023515565000291
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ）－３－（キノリン－８－イルカルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１２９．２）
ＨＯＢｔ（４３０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（９ｍＬ）中の中間体１２９．１（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及び中間体８１．１（４０４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。撹拌を、ｒ．ｔ．で５分間継続した。ＥＤＣ（５３７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、この混合物へ添加し、撹拌を、ｒ．ｔ．で更に７２ｈ継続した。粗物質を、水へ注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ＨＣｌの１Ｍ溶液（３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）（５０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）により洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから６０：４０ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）による精製は、中間体１２９．２（７１５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、無色油状物として生じた。収率：９０％。
MS-ESI(+) m/z: 342.2 (M+H)。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－４－フェニル－Ｎ－（キノリン－８－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１２９．３）
Ｋ２ＣＯ３（４０．４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、乾燥バイアル内で火炎処理した。その後バイアルに、アルゴン下で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．２５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ＰｉｖＯＨ（３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及び中間体１２９．２（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を充填した。この反応容器を密封し、アルゴンで３回掃流した。その後ヨードベンゼン（０．１６ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、アルゴン下で、５分間音波処理した。その後反応チューブを、予め温めた浴中に配置し、１２０℃で４８ｈ撹拌した。この反応物を、ｒ．ｔ．まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、短いセライトパッドを通して濾過した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＣＮ、１００％ＤＣＭから１０：９０ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＣＮ）による精製は、中間体１２９．３（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を無色油状物として生じた。収率：４５％。
MS-ESI(+) m/z: 418.3 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 416.3 (M-H)。
工程３：（３Ｓ，４Ｓ）－１－ピロリジンカルボン酸，３－［［［（１，１－ジメチルエトキシ）カルボニル］－８－キノリニルアミノ］カルボニル］－４－（４－フェニル）－１，１－ジメチルエチルエステル（１２９．４）
火炎乾燥した反応チューブに、ＭｅＣＮ（０．７ｍＬ）中の中間体１２９．３（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（０．３６ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を充填した。この反応物を、５０℃で２ｈ加熱し、その後ｒ．ｔ．まで冷却し、その後チューブを穏やかに開放し、反応をＮＨ４ ＋Ｃｌ－によりクエンチした。混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈し、粗物質を水で希釈し、その後ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）により抽出した。有機相を、一緒に収集し、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。精製（ＰＥＴ／アセトン、１００％ＰＥＴから８０：２０ｖ／ｖのＰＥＴ／アセトン）で、中間体１２９．４（１３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：８０％。
MS-ESI(+) m/z: 518.5 (M+H)。
工程４：（３Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボン酸（１２９．５）
ＴＨＦ（６００μＬ）中の３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（６０μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下、０℃で、水（６００μＬ）中のＬｉＯＨ（１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この混合物を、ＴＨＦ（８００μＬ）中の中間体１２９．４（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液へ、アルゴン下で滴加した。バイアルを密封し、撹拌を、ｒ．ｔ．で２ｈ継続した。反応を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（飽和）の添加によりクエンチし、水相を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。ｐＨを、１Ｍ ＨＣｌ溶液の添加により、２とし、水相を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機相を、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、中間体１２９．５（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、白色固形物として供した。収率：８９％。
MS-ESI(-) m/z 290.1 (M-H)。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１２９．６）
中間体１２９．６を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ＋５ｍＬ）中の中間体１２９．５（２３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９１ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．８ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）、及び中間体２７．１（１７１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９６．５：３．５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、中間体１２９．６（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、無色油状物として得た。収率：２４％。
MS-ESI(+) m/z: 418.3 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 416.3 (M-H)。
工程６：（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－６６）
化合物Ｉ－６６を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１２９．６（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（２．１２ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－６６（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：６６％。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.66 (m, 6H), 4.02 (dd, J = 9.4, 4.2 Hz, 4H), 7.26 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 9.54 (brs, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.90 (brs, 1H), 10.62 (s, 1H)。HPLC純度：≧90％。MS-ESI(+) m/z: 318.3 (M+H)。
実施例１３０：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イルメチル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－６７）
Figure 2023515565000292
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イルメチル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１３０．１）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１８．３（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３３９．３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。その後撹拌を、ｒ．ｔ．で１ｈ継続した。中間体５６．４（１３１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、この混合物へ添加し、撹拌を、ｒ．ｔ．で更に１６ｈ継続した。粗物質を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍクエン酸溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、及びブラインにより順次洗浄した。
フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９７：３ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製は、中間体１３０．１（１８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、白色固形物として生じた。収率：６０％。
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イルメチル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－６７）
化合物Ｉ－６７を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１３０．１の溶液（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（２．６ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－６７（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：８６％。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.14 - 3.38 (m, 3H), 3.51 - 3.74 (m, 4H), 4.60 (dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 15.7, 6.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.36 (m, 4H), 7.58 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.82 (m, 1H), 8.33 (dd, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 8.63 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.60 (brs, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.88 (brs, 1H), 9.60 (s, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 332.3 (M+H)。
実施例１３１：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［２－（ピリジン－３－イルオキシ）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－６８）
Figure 2023515565000293
 工程１：（±）－ｔｒａｎｓ ｔｅｒｔ－ブチル－４－フェニル－Ｎ－［２－（ピリジン－３－イルオキシ）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１３１．２）
中間体１３１．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ＋５ｍＬ）中の中間体６．５（２５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．８６ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）、及び中間体５３．３（２４０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９７：３ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、中間体１３１．２（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、無色油状物として得た。収率：３８％。
MS-ESI(+) m/z: 420.6 (M+H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［２－（ピリジン－３－イルオキシ）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－６８）
化合物Ｉ－６８を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１３１．１の溶液（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（３．６ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－６８（１３４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、黄色がかった固形物として得た。収率：９５％。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.19-3.25 (m, 2H), 3.47-3.52 (m, 1H), 3.54 - 3.73 (m, 4H), 7.02 - 7.13 (m, 1H), 7.16 - 7.33 (m, 7H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.80 (m, 1H), 8.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.90 (s, 2H)。
HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 360.3 (M+H)。
実施例１３２：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－フェノキシフェニル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－６９）
Figure 2023515565000294
 工程１：（±）－ｔｒａｎｓ ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（３－フェノキシフェニル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１３２．２）
中間体１３２．２を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ＋５ｍＬ）中の中間体６．５（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、及び中間体１３２．１（１９１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから７０：３０ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）による精製後、中間体１３２．２（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、無色油状物として得た。収率：３２％。MS-ESI(+) m/z: 459.5 (M+H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－フェノキシフェニル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－６９）
化合物Ｉ－６９を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１３２．２の溶液（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（２．５ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－６９（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、茶色がかった固形物として得た。収率：５２％。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.36 (m, 2H), 3.69 (m, 4H), 6.69-6.72 (m, 1H), 6.98-7.01 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.27-7.29 (m, 5H), 7.35-7.41 (m, 5H), 9.39 (brs, 1H), 9.77 (brs, 1H), 10.37 (s, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 359.2 (M+H)。
実施例１３３：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［４－（ピリジン－３－イルオキシ）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－７０）
Figure 2023515565000295
 工程１：（±）－ｔｒａｎｓ ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［４－（ピリジン－３－イルオキシ）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１３３．１）
中間体１３３．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ＋５ｍＬ）中の中間体６．５（２５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．８６ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）、及び中間体３７．４（２４０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液から出発して、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから６．５：３．５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、中間体１３３．１（４０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を、無色油状物として得た。収率：１０％。MS-ESI(+) m/z: 460.5 (M+H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［４－（ピリジン－３－イルオキシ）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－７０）
化合物Ｉ－７０を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１３３．１の溶液（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（１ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－７０（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、茶色がかった固形物として得た。収率：５４％。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.26-3.36 (m, 2H), 3.41-3.45 (m, 1H), 3.72-3.78 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.27-7.3 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 4H), 7.62-7.68 (m, 4H), 8.46 (dd, J = 4.6 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.52 (brs, 1H), 9.91 (brs, 1H), 10.5 (s, 1H)。
HPLC純度:≧95％。MS-ESI(+) m/z: 360.6 (M+H)。
実施例１３４：（±）－ｔｒａｎｓ ４－シクロヘキシル－Ｎ－［３－（ピリジン－３－イル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－７１）
Figure 2023515565000296
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－シクロヘキシル－Ｎ－［３－（ピリジン－３－イル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１３４．１）
中間体１３４．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（１．５ｍＬ＋１．５ｍＬ）中の中間体１３．６（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．３３ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）、及び中間体３０．３（８６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、中間体１３４．１（８８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、黄色がかった固形物として得た。収率：２０％。MS-ESI(+) m/z: 450.6 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 448.5 (M-H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ ４－シクロヘキシル－Ｎ－［３－（ピリジン－３－イル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－７１）
化合物Ｉ－７１を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１３４．１の溶液（８３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（２．１ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－７１（７２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、黄色がかった固形物として得た。収率：９５％。(400 MHz, CDCl3)δ 0.93-0.96 (m, 2H), 1.36-1.40 (m, 1H), 1.57-1.70 (m, 5H), 2.38-2.43 (m, 1H), 2.62-2.76 (m, 4H), 2.92-2.96 (m, 1H), 3.10-3.15 (m, 2H), 3.39 (brs, 1H), 3.52 (brs, 1H), 7.48-4.54 (m, 2H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.96-7.99 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.38 (brs, 1H), 9.74 (brs, 1H), 10.84 (s, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 350.6 (M+H)。
実施例１３５：（±）－ｔｒａｎｓ ４－ベンジル－Ｎ－［３－（ピリジン－３－イル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－７２）
Figure 2023515565000297
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ ４－ベンジル－Ｎ－［３－（ピリジン－３－イル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１３５．１）
中間体１３５．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（１．５ｍＬ＋１．５ｍＬ）中の中間体１４．６（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．３２ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）、及び中間体３０．３（８３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、中間体１３５．１（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を得た。収率：３６％。MS-ESI(+) m/z: 458.6 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 456.2 (M-H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ ４－ベンジル－Ｎ－［３－（ピリジン－３－イル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－７２）
化合物Ｉ－７２を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１３５．１の溶液（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（１．３ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－７２（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：９１％。 (400 MHz, DMSO-d6)δ 2.75-2.80 (m, 2H), 2.89-2.95 (m, 2H), 3.14-3.20 (m, 2H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.55-3.60 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 4H), 7.49-5.52 (m, 2H), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.98-8.01 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.59-8.61 (m, 1H), 8.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.42 (brs, 1H), 1.09 (brs, 1H), 10.81 (s, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 358.6。
実施例１３６：５－（｛［（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニルピロリジン－３－イル］オキシ｝メチル）イソキノリン二塩酸塩（化合物Ｉ－７３）
Figure 2023515565000298
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－（｛［（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニルピロリジン－３－イル］オキシ｝メチル）イソキノリン１－１カルボン酸塩（１３６．１）
中間体２．２（１０６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％）（２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液へ、Ｎ２大気下で滴加し、生じた混合物を、ｒ．ｔ．で５分間反応させた。その後無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体４４．３（１１５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、この混合物を、ｒ．ｔ．で２４ｈ撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、８５：１５ｖ／ｖから３：７ｖ／ｖ）による精製後、所望の中間体１３６．１（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を得た。収率：７％。MS-ESI(+) m/z: 405.6。
工程２：５－（｛［（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニルピロリジン－３－イル］オキシ｝メチル）イソキノリン二塩酸塩（化合物Ｉ－７３）
化合物Ｉ－７３を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１３６．１の溶液（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（０．３ｍＬ）から調製した。表題化合物Ｉ－７３（７．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、黄色がかった固形物として得た。収率：６８％。(400 MHz, DMSO-d6)δ 3.29-3.34 (m, 2H), 3.52-3.56 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 1H), 3.36-3.38 (m, 1H), 5.01 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.24-7.34 (m, 5H), 7.84-7.87 (m, 1H), 8.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 9.69-9.76 (m, 3H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 305.5 (M+H)。
実施例１３７：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（ナフタレン－１－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－７４）
Figure 2023515565000299
 工程１：（±）－ｔｒａｎｓ ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（ナフタレン－１－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１３７．１）
中間体１３７．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ＋５ｍＬ）中の中間体１８．３（２５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．８６ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）、及び中間体７９．１（１４７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから７５：２５ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）による精製後、中間体１３７．１（１５４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、無色油状物として得た。収率：４０％。
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（ナフタレン－１－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－７４）
化合物Ｉ－７４を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１３７．１の溶液（１５４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（４ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－７４（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：６３％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.34 (s, 1H), 3.45-3.47 (m, 1H), 3.63-3.76 (m, 3H), 3.81-3.85 (m, 1H), 7.35-7.54 (m, 10H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8 Hz, 1H), 9.65 (brs, 1H), 9.98 (brs, 1H), 10.17 (s, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 317.4 (M+H)。
実施例１３８：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（ナフタレン－１－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－７５）
Figure 2023515565000300
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（ナフタレン－１－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１３８．１）
中間体１３８．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ＋５ｍＬ）中の中間体１７．６（２５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．８６ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）、及び中間体７９．１（１４７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから７５：２５ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）による精製後、中間体１３８．１（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、無色油状物として得た。収率：２５％。
MS-ESI(+) m/z: 417.5 (M+H)。
工程２：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（ナフタレン－１－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－７５）（化合物Ｉ－７５）
化合物Ｉ－７５を実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１３８．１の溶液（１５４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（４ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－７５（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：７４％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.32-3.35 (m, 1H), 3.39-3.45 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.78-3.83 (m, 1H), 7.33-7.52 (m, 10H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 8 Hz, 1H), 9.69 (brs, 2H), 10.14 (s, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 317.6 (M+H)。
実施例１３９：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（１，３－ベンゾオキサゾール－４－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－７６）
Figure 2023515565000301
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）ｔｒａｎｓ－Ｎ－（１，３－ベンゾオキサゾール－４－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１３９．２）
Ｎ２大気下の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体６．５（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＰＥＡ（０．８２ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３１６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、及び中間体１３９．１（１３８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を順次添加し、生じた混合物を、ｒ．ｔ．で３日間反応させた。この混合物を、０．５Ｍクエン酸水溶液（３０ｍＬ）へ注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９：１ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、中間体１３９．２（５６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、黄色がかった固形物として得た。収率：２０％。MS-ESI(+) m/z: 408.3 (M+H)。
工程２：（±）ｔｒａｎｓ－Ｎ－（１，３－ベンゾオキサゾール－４－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－７６）
化合物Ｉ－７６を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１３９．２の溶液（５６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（１．５ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－７６（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：８６％。(400 MHz, DMSO-d6)δ 3.26-3.46 (m, 3H), 3.68-3.79 (m, 3H), 6.69-6.79 (m, 1H), 6.92-7.04 (m, 1H), 7.28-7.50 (m, 5H), 7.99-8.04 (m, 1H), 8.86-9.26 (m, 3H)。HPLC純度：≧90％。MS-ESI(+) m/z: 308.3 (M+H)。
実施例１４０：イソキノリン－５－イル（３－フェニルピロリジン－１－イル）メタノン（Ｉ－７７）
Figure 2023515565000302
 化合物Ｉ－７７を、中間体７２．１（８２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）から出発し、これをＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１４０．１（７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液へ順次添加し、生じた混合物を、ｒ．ｔ．で２４ｈ反応させて、調製した。この混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、その後ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８：２ｖ／ｖから９４：６ｖ／ｖ）による精製後、表題化合物Ｉ－７７（９３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を得た。収率：６５％。(400 MHz, DMSO-d6), 2種の回転異性体, δ 1.90-1.94 (m, 回転異性体1の1H) 1.98-2.06 (m, 回転異性体2の1H), 2.02-2.08 (m, 回転異性体1の1H), 2.25-2.31 (m, 回転異性体2の1H), 3.12-3.22 (m, 回転異性体1の2H及び回転異性体2の1H), 3.32-3.54 (m, 回転異性体1の2H及び回転異性体2の2H) 3.60-3.66 (m, 回転異性体2の1H), 3.82-3.86 (m, 回転異性体1の1H), 4.06-4.11 (m, 回転異性体2の1H), 7.11-7.22 (m, 両方の回転異性体の3H + 3H), 7.31 (m, 両方の回転異性体の2H + 2H), 7.64-7.71 (m, 両方の回転異性体の2H + 2H), 7.77-7.79 (m, 両方の回転異性体の1H + 1H), 8.12-8.17 (m, 両方の回転異性体の1H + 1H), 8.48-8.52 (m, 両方の回転異性体の1H + 1H), 9.33 (d, J = 11.1 Hz, 両方の回転異性体の1H + 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 303.4 (M+H)。
実施例１４１：Ｎ－（イソキノリン－５－イル）－３－フェニルピロリジン－１－カルボチオアミド（化合物Ｉ－７８）
Figure 2023515565000303
 化合物Ｉ－７８を、実施例６９記載の手順に従い、ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の中間体１４０．１（７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び中間体２７．２（９７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。撹拌を、２ｈ継続した。表題化合物Ｉ－７８（８２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮからの再結晶後に、黄色がかった固形物として得た。収率：５１％。(400 MHz, DMSO-d6)δ 2.02-2.39 (m, 2H), 3.60-3.77 (m, 3H), 4.01 (brs, 1H), 4.23-4.27 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 4H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.77 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.32 (s, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 334.4 (M+H)。
実施例１４２：Ｎ－（イソキノリン－５－イル）－３－フェニルピロリジン－１－カルボキサミド（化合物Ｉ－７９）
Figure 2023515565000304
 化合物Ｉ－７９を、実施例６７工程１記載の手順に従い、ＡｃＭｅ（９ｍＬ）中の、化合物Ｉ－７８（２２９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（２．１ｍＬ、２０．６１ｍｍｏｌ）、及び１０％ＮａＯＨ水溶液（８．２４ｍＬ、２０．６１ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、２４ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、表題化合物Ｉ－７９（１４６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：６７％。(400 MHz, DMSO-d6)δ 2.05-2.12 (m, 1H), 2.30-2.34 (m, 1H), 3.42-3.56 (m, 3H), 3.73-3.77 (m, 1H), 3.98-4.01 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 4H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.85-7.90 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 318.5 (M+H)。
実施例１４３：５－［（３－フェニルピロリジン－１－イル）スルホニル］イソキノリン（化合物Ｉ－８０）
Figure 2023515565000305
 化合物Ｉ－８０を、実施例７１工程１記載の手順に従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１４３．１（７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、中間体７１．１（１３８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．１７ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、２４ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９４：６ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、表題化合物Ｉ－８０（１３８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：８５％。(400 MHz, DMSO-d6)δ 1.87-1.94 (m, 1H), 2.20-2.24 (m, 1H), 3.19 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.33-3.44 (m, 1H), 3.52-3.57 (m, 1H), 3.78 (dd, J1 = 12.2 Hz, J2 = 3.3 Hz, 1H), 7.13-7.25 (m, 4H), 7.85-7.90 (m, 1H), 8.40 (dd, J1 = 7.4 Hz, J2 = 1.1 Hz, 1H), 8.48-8.52 (m, 2H), 8.70 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.50 (s, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 339.4 (M+H)。
実施例１４４：（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（イソキノリン－５－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－８１）
Figure 2023515565000306
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（イソキノリン－５－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１４４．１）
中間体１４４．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ＋５ｍＬ）中の中間体２３．５（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．８１ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）、及び中間体２７．１（１４０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。ＮＨ－ベースのシリカゲル上、（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから７０：３０ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、中間体１４４．１（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、茶色がかった油状物として得た。収率：５６％。MS-ESI(+) m/z: 436.6 (M+H)。
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（イソキノリン－５－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－８１）
化合物Ｉ－８１を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１４４．１の溶液（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（４．３ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－８１（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：７２％。
収率：７２％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.31 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.73 (m, 3H), 3.84 (m, 1H), 7.22 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 8.2, 5.6 Hz, 2H), 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 9.82 (m, 2H), 10.16 (brs, 1H), 10.87 (s, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 336.7 (M+H)。
実施例１４５：（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－トリフルオロフェニル）－Ｎ－（イソキノリン－５－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－８２）
Figure 2023515565000307
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－トリフルオロフェニル）－Ｎ－（イソキノリン－５－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１４５．１）
中間体１４５．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（３．５ｍＬ＋３．５ｍＬ）中の中間体２５．５（２５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．７０ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）、及び中間体２７．１（３０１ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、中間体１４５．１（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：１９％。MS-ESI(+) m/z: 486.5 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 484.3 (M-H)。
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－トリフルオロフェニル）－Ｎ－（イソキノリン－５－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－８２）
化合物Ｉ－８２を、実施例１２０工程１記載の手順に従い、中間体１４５．１の溶液（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（１．４ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－８２（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：８５％。(400 MHz, DMSO-d6)δ 3.40-3.46 (m, 2H), 3.79-3.87 (m, 4H), 7.74 (m, 4H), 7.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 9.78 (brs, 2H), 10.17 (brs, 1H), 10.84 (s, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 386.6 (M+H)。
実施例１４６：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（１－クロロイソキノリン－５－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－８３）
Figure 2023515565000308
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（１－クロロイソキノリン－５－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１４６．１）
中間体１４６．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（２．０ｍＬ＋２．０ｍＬ）中の中間体１８．３（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．３４ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）、及び中間体４２．３（１８４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９：１ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、中間体１４６．１（５７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、黄色がかった固形物として得た。収率：３８％。MS-ESI(+) m/z: 452.6 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 450.5 (M-H)。
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（１－クロロイソキノリン－５－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－８３）
化合物Ｉ－８３を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１４６．１の溶液（５７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（１．４ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－８３（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、黄色がかった固形物として得た。収率：８５％。 (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.31-3.44 (m, 2H), 3.67-3.85 (m, 4H), 7.33-7.46 (m, 7H), 7.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 9.65 (brs, 1H), 10.02 (brs, 1H), 10.44 (s, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 352.6 (M+H)。
実施例１４７：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－８４）
Figure 2023515565000309
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１４７．１）
中間体１４７．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ＋５ｍＬ）中の中間体１８．３（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．６９ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）、及び中間体４３．３（１４３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから７０：３０ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）による精製後、中間体１４７．１（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、茶色がかった固形物として得た。収率：１０％。MS-ESI(+) m/z: 448.5 (M+H)。
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－８４）
化合物Ｉ－８４を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１４７．１の溶液（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（０．５ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－８４（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：８８％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.29-3.33 (m, 1H), 3.37-3.42 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.35-3.66 (m, 2H), 3.68-3.80 (m, 2H), 6.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 5H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.58-9.94 (m, 2H), 10.04 (s, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 348.6 (M+H)。
実施例１４８：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－ベンジルフェニル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－８５）
Figure 2023515565000310
 工程１：（±）－ｔｒａｎｓ ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（３－ベンジルフェニル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１４８．２）
中間体１４８．２を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ＋５ｍＬ）中の中間体６．５（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．６８ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）、及び中間体１４８．１（１５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから８０：２０ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）による精製後、中間体１４８．２（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、黄色油状物として得た。収率：３５％。MS-ESI(+) m/z: 457.6 (M+H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（３－ベンジルフェニル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－８５）
化合物Ｉ－８５を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１４８．２の溶液（１０３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（２．５ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－８５（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：８１％。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.24 (m, 2H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.68 (m, 3H), 3.86 (s, 2H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15-7.19 (m, 3H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 6H), 9.46 (brs, 1H), 9.86 (brs, 1H), 10.21 (s, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 357.7 (M+H)。
実施例１４９：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）フェニル］－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－８６）
Figure 2023515565000311
 工程１：（±）－ｔｒａｎｓ ｔｅｒｔ－ブチル－４－フェニル－Ｎ－［３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１２２．２）
中間体１４９．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ＋５ｍＬ）中の中間体６．５（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．６８ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）、及び中間体４７．４（１７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから５０：５０ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）による精製後、中間体１４９．１（２２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、黄色油状物として得た。収率：６６％。MS-ESI(+) m/z: 467.6 (M+H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルオキシ）フェニル］－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－８６）
化合物Ｉ－８６を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１４９．１の溶液（１４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（３．７５ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－８６（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：６６％。NMR %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.50-1.62 (m, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.36-3.46 (m, 3H), 3.69-3.73 (m, 3H), 3.79-3.82 (m, 2H), 4.42-4.46 m, 1H), 6.65 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.32-7.38 m, 4H), 9.48 (brs, 1H), 9.87 (brs, 1H), 10.30 (s, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 367.7 (M+H)。
実施例１５０：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（４－シクロヘキシルフェニル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－８７）
Figure 2023515565000312
 工程１：（±）－ｔｒａｎｓ ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（４－シクロヘキシルフェニル）－４－メチルピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１５０．２）
中間体１５０．２を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ＋５ｍＬ）中の中間体６．５（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．６８ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）、及び中間体１５０．１（１４３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから７０：３０ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）による精製後、中間体１５０．２（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：６６％。MS-ESI(+) m/z: 449.5 (M+H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－（４－シクロヘキシルフェニル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－８７）
化合物Ｉ－８７を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１５０．２の溶液（１２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（３．４ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－８７（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：６０％。収率：６０％。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.14-1.21 (m, 1H), 1.26-1.36 (m, 4H), 1.64-1.74 (m, 5H), 2.39 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.36-3.43 (m, 2H), 3.68-3.72 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.27-7.38 (m, 4H), 7.42 (d, , J = 8.5 Hz, 2H), 9.67 (brs, 1H), 9.98 (brs, 1H), 10.23 (s, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 349.7 (M+H)。
実施例１５１：（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－８８）
Figure 2023515565000313
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ）－３－（キノリン－８－イルカルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１５１．２）
ＨＯＢｔ（４８９ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体１５１．１（６５０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及び中間体８１．１（５２２ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、撹拌を、ｒ．ｔ．で５分間継続した。その後ＥＤＣ（６９４ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を、この混合物へ添加し、撹拌を、ｒ．ｔ．で更に７２ｈ継続した。粗物質を、水へ注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ＨＣｌの１Ｍ溶液（３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）（５０ｍＬ）、及びブライン（６０ｍＬ）により洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから６０：４０ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）による精製で、中間体１５１．２（９７０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を、黄色がかった油状物として得た。収率：９５％。MS-ESI(+) m/z: 342.2 (M+H)。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－４－フェニル－Ｎ－（キノリン－８－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１５１．３）
Ｋ２ＣＯ３（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、乾燥バイアル内で火炎処理し、次にこのバイアルに、アルゴン下で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ＰｉｖＯＨ（３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及び中間体１５１．２（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を装填した。この反応容器を密封し、アルゴンで掃流した（３回）。ヨードベンゼン（０．１６ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、アルゴン下で、５分間音波処理した。反応チューブを、予め温めた浴に配置し、１２０℃で４８ｈ撹拌した。反応物を、ｒ．ｔ．まで冷却し、その後ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、短いセライトパッドを通して濾過した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＣＮ、１００％ＤＣＭから１０：９０ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＣＮ）による精製で、中間体１５１．３（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、無色油状物として得た。収率：４５％。MS-ESI(+) m/z: 416.3 (M+H)。
工程３：（３Ｒ，４Ｒ）－１－ピロリジンカルボン酸，３－［［［（１，１－ジメチルエトキシ）カルボニル］－８－キノリニルアミノ］カルボニル］－４－（４－フェニル）－１，１－ジメチルエチルエステル（１５１．４）
火炎乾燥した反応チューブに、ＭｅＣＮ（３．３ｍＬ）中の中間体１５１．３（５２５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．８９ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（４２７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を装填した。この反応物を、５０℃で２ｈ加熱した。その後反応物を、ｒ．ｔ．まで冷却し、穏やかに開封し、ＮＨ４ ＋Ｃｌ－によりクエンチした。この混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈した。
この粗物質を、水で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）により抽出した。有機相を一緒に収集し、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。精製（ＰＥＴ／アセトン、１００％ＰＥＴから８０：２０ｖ／ｖのＰＥＴ／アセトン）で、中間体１５１．４（６３８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：７５％。MS-ESI(+) m/z: 518.5 (M+H)。
工程４：（３Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボン酸（１５１．５）
ＴＨＦ（３．３ｍＬ）中の３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（０．３２ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下、０℃で、水（３．３ｍＬ）中のＬｉＯＨ（５１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この混合物を、アルゴン下で、ＴＨＦ（４．４ｍＬ）中の中間体１５１．４（５５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液へ滴加した。バイアルを密封し、撹拌を、ｒ．ｔ．で２ｈ継続した。反応をＮａ２Ｓ２Ｏ３（飽和溶液）の添加によりクエンチさせ、この水相(water)を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。そのｐＨを、１Ｍ ＨＣｌ溶液の添加により、ｐＨ＝２とし、水相を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）により抽出した。有機相を、一緒に収集し、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、中間体１５１．５（２３６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、白色固形物として供した。収率：７６％。MS-ESI(-) m/z: 290.1 (M-H)。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１５１．６）
中間体１５１．６を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ＋５ｍＬ）中の中間体１５１．５（２１５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．７４ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）、及び中間体２７．１（１５９．４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９６．５：３．５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、中間体１５１．６（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、無色油状物として得た。収率：３３％。MS-ESI(+) m/z: 418.3 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 416.3 (M-H)。
工程５：（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－８８）
化合物Ｉ－８８を、実施例９６工程３記載の手順に従い、中間体１５１．６の溶液（４０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（１．３６ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－８８（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：５４％。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.57-3.68 (m, 4H), 4.03-4.09 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H), ), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.84 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 9.66 (brs, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.07 (brs, 1H), 10.76 (s, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 318.3 (M+H)。
実施例１５２：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［３－（フェニルアミノ）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－８９）
Figure 2023515565000314
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－３－（｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（フェニル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１５２．１）
中間体１５２．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ＋５ｍＬ）中の中間体６．５（１３７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３２．３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．４７ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）、及び中間体４６．２（１６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから７０：３０ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）による精製後、中間体１５２．１（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：１９％。MS-ESI(+) m/z: 458.3 (M+H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［３－（フェニルアミノ）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－８９）
化合物Ｉ－８９を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１５２．１の溶液（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（０．９ｍＬ）から出発して、調製した。表題化合物Ｉ－８９（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：６３％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.23-3.43 (m, 3H), 3.68-3.71 (m, 3H), 6.72 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.33-7.41 (m, 5H), 9.5 (brs, 1H), 9.91 (brs, 1H), 10.17 (s, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 358.4 (M+H)。
実施例１５３：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－シアノフェノキシ）フェニル］－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－９０）
Figure 2023515565000315
 工程１：（±）－ｔｒａｎｓ ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－（４－シアノフェノキシ）フェニル］－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１５３．１）
中間体１５３．１を、実施例９４工程１記載の手順に従い、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体６．５（２５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２４７．３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、中間体５０．２（２１４．４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２３０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）から、調製した。中間体１５３．１（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから７０：３０ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）後に得た。収率：２９％。MS-ESI(+) m/z: 484.3 (M+H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［３－（フェニルアミノ）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－９０）
化合物Ｉ－９０を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１５３．１の溶液（１１８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（３ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－９０（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、黄色がかった固形物として得た。収率：６４％。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.20-3.35 (m, 1H), 3.42-3.49 (m, 2H), 3.71-3.78 (m, 3H), 6.86 (dt, J = 6.5 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 6H), 7.46 (m, 1H), 7.85-7.88 (m, 2H), 9.48 (brs, 1H), 9.89 (brs, 1H), 10.59 (s, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 384.4 (M+H)。
実施例１５４：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－３－（４－フルオロフェノキシ）シクロブチル］－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－９１）
Figure 2023515565000316
 工程１：（±）－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－３－（４－フルオロフェノキシ）シクロブチル］－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１５４．１）
中間体１５４．１を、実施例９４工程１記載の手順に従い、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体６．５（１３４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１３２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２４０μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）、及び中間体６０．４（１２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から調製した。中間体１５４．１（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから７０：３０ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）後に、無色油状物として得た。収率：８６％。MS-ESI(+) m/z: 455.4 (M+H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－３－（４－フルオロフェノキシ）シクロブチル］－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－９１）
化合物Ｉ－９１を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１５４．１の溶液（１７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（３．５ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－９１（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、黄色がかった固形物として得た。収率：６９％。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 2.12-2.14 (m, 1H), 2.22-2.33 (m, 3H), 3.08 (m, 1H), 3.25 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.25-3.69 (m, 3H), 4.15-4.23 (m, 1H), 4.61-4.67 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 6.5 Hz, J = 4.2 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 12.1 Hz, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 4H), 8.64 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 9.50 (brs, 1H), 9.88 (brs, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 355.4 (M+H)。
実施例１５５：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－９２）
Figure 2023515565000317
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝ピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１５５．１）
中間体１５５．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（１．５ｍＬ＋１．５ｍＬ）中の中間体６．５（８１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．２８ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）、及び中間体５８．１（２１２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、中間体１５５．１（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、黄色がかった固形物として得た。収率：３６％。MS-ESI(+) m/z: 527.8 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 525.7 (M-H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－９２）
化合物Ｉ－９２を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１５５．１の溶液（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（１．１ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－９２（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、黄色がかった固形物として得た。収率：定量的。(400 MHz, DMSO-d6)δ 3.22-3.43 (m, 4H), 3.67-3.73 (m, 2H), 6.82 (dd, J1 = 5.7 Hz, J2 = 3.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 7H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 9.42 (brs, 1H), 9.83 (brs, 1H), 10.50 (s, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 427.4 (M+H)。
実施例１５６：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－９３）
Figure 2023515565000318
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１５６．１）
中間体１５６．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（１．５ｍＬ＋１．５ｍＬ）中の中間体６．５（８１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．２８ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）、及び中間体４９．２（１７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、中間体１５６．１（３９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、黄色がかった固形物として得た。収率：２９％。MS-ESI(+) m/z: 477.8 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 475.6 (M-H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－［３－（４－フルオロフェノキシ）フェニル］－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－９３）
化合物Ｉ－９３を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１５６．１の溶液（３９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（０．９ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－９３（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：定量的。(400 MHz, DMSO-d6)δ 3.11-3.36 (m, 4H), 3.61-3.66 (m, 2H), 6.61-6.64 (m, 1H), 6.98-7.02 (m, 2H), 7.14-7.24 (m, 6H), 7.27-7.32 (4H), 9.36 (brs, 1H), 9.75 (brs, 1H), 10.32 (s, 1H)。
HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 377.4 (M+H)。
実施例１５７：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［３－（フェニルカルボニル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－９４）
Figure 2023515565000319
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［３－（フェニルカルボニル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩－１－カルボキシラート（１５７．２）
中間体１５７．２を、実施例９４工程１記載の手順に従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体６．５（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、中間体１５７．１（１３５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）から調製した。撹拌を、３日間継続した。中間体１５７．２（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから１：１ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）後に、黄色油状物として得た。収率：１２％。MS-ESI(-) m/z: 469.5 (M-H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［３－（フェニルカルボニル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－９４）
化合物Ｉ－９４を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１５７．２の溶液（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（０．９ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－９４（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、茶色がかった固形物として得た。収率：８８％。(400 MHz, DMSO-d6)δ 3.28-3.44 (m, 4H), 3.70-3.77 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 5H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 3H), 7.85 (ddd, J1 = 12.8 Hz, J2 = 6.8 Hz, J3 = 1.2 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 9.39 (brs, 1H), 9.73 (brs, 1H), 10.54 (s, 1H)。HPLC純度：≧90％。MS-ESI(+) m/z: 371.4 (M+H)。
実施例１５８：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イルメチル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－９５）
Figure 2023515565000320
 工程１： ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イルメチル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１５８．１）
中間体１５８．１を、実施例９４工程１記載の手順に従い、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体１７．６（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１９７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３９．２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３６μＬ、２．０４ｍｍｏｌ）、及び中間体５６．４（１２９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から、調製した。中間体１５８．１（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）後に、無色油状物として得た。収率：５１％。MS-ESI(+) m/z: 432.2 (M+H)。
工程２：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（イソキノリン－５－イルメチル）－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－９５）
化合物Ｉ－９５を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１５８．１の溶液（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（２．６ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－９５（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、黄色がかった固形物として得た。収率：８６％。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.16-3.29 (m, 3H), 3.53-3.65 (m, 3H), 4.61 (dd, J = 15.6 Hz, J = 5.1 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 15.7 Hz, J = 6.4 Hz, 1H), 7.23-7.32 (m, 5H), 7.59 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.2 Hz, J = 7.2 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 11.0, 7.5 Hz, 2H), 8.64 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 9.00 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 9.72 (brs, 1H), 9.83 (s, 1H), 10.01 (brs, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 332.3 (M+H)。
実施例１５９：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（１－メチルイソキノリン－５－イル）－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－９６）
Figure 2023515565000321
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（１－メチルイソキノリン－５－イル）－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１５９．１）
中間体１５９．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ＋５ｍＬ）中の中間体２５．５（２４６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３６．１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．６８ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）、及び中間体４１．３（１３０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、中間体１５９．１（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、無色油状物として得た。収率：２１％。MS-ESI(+) m/z: 500.2 (M+H)。
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（１－メチルイソキノリン－５－イル）－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－９６）
化合物Ｉ－９６を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１５９．１の溶液（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（１．７ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－９６（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、黄色がかった固形物として得た。収率：６０％。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.0+9 (s, 3H), 3.30-3.41 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 5H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.77 (brs, 1H), 10.11 (brs, 1H), 10.8 (s, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 400.3 (M+H)。
実施例１６０：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［３－（３－メチルフェノキシ）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－９７）
Figure 2023515565000322
 工程１：（±）－ｔｒａｎｓ ｔｅｒｔ－ブチル－４－フェニル－Ｎ－［３－（３－メチルフェノキシ）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１６０．１）
中間体１６０．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ＋５ｍＬ）中の中間体６．５（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．６９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、及び中間体５１．４（１７９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから８０：２０ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）による精製後、中間体１６０．１（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、無色油状物として得た。収率：１８％。MS-ESI(+) m/z: 473.1 (M+H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［３－（３－メチルフェノキシ）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－９７）
化合物Ｉ－９７を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１６０．１の溶液（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（１ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－９７（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を、黄色がかった固形物として得た。収率：５８％。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 2.29 (s, 3H), 3.27-3.42 (m, 4H), 3.70-3.73 (m, 3H), 6.68-6.71 (m, 1H), 6.77-6.80 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 4H), 9.43 (brs, 1H), 9.82 (brs, 1H), 10.38 (s, 1H)。
HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 373.3 (M+H)。
実施例１６１：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［３－（ピリジン－４－イルオキシ）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－９８）
Figure 2023515565000323
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［３－（ピリジン－４－イルオキシ）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１３４．２）
中間体１６１．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（２．５ｍＬ＋２．５ｍＬ）中の中間体６．５（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．５２ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）、及び中間体５２．３（１４４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９：１ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、中間体１６１．１（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を得た。収率：５％。MS-ESI(+) m/z: 460.8 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 458.8 (M-H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［３－（ピリジン－４－イルオキシ）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－９８）
化合物Ｉ－９８を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１６１．１の溶液（１４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（０．３ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－９８（１２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、淡黄色固形物として得た。収率：９３％。(400 MHz, DMSO-d6)δ 3.31-3.43 (m, 2H), 3.54 (dd, J1 = 17.9 Hz, J2 = 9.1 Hz, 1H), 3.76-3.82 (m, 3H), 7.10 (brs, 2H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.37-7.44 (m, 5H), 7.57 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.55 (brs, 2H), 9.53 (brs, 1H), 9.88 (brs, 1H), 10.85 (s, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 360.3 (M+H)。
実施例１６２：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［３－（ピリジン－２－イルオキシ）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－９９）
Figure 2023515565000324
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［３－（ピリジン－２－イルオキシ）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１６２．１）
中間体１６２．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（１．５ｍＬ＋１．５ｍＬ）中の中間体６．５（９６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．２２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、及び中間体５３．３（６１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９：１ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、中間体１６２．１（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を得た。収率：３３％。MS-ESI(+) m/z: 460.6 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 458.8 (M-H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［３－（ピリジン－２－イルオキシ）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－９９）
化合物Ｉ－９９を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１６２．１の溶液（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（１．２ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－９９（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、淡黄色固形物として得た。収率：定量的。(400 MHz, DMSO-d6)δ 3.25-3.47 (m, 4H), 3.69-3.77 (m, 2H), 6.30 (td, J1 = 6.7 Hz, J2 = 1.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J1 = 7.9 Hz, J2 = 2.0 Hz, J3 = 0.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.31 (m, 1H), 7.33 - 7.45 (m, 5H), 7.47 - 7.53 (m, 1H), 7.53 - 7.57 (m, 1H), 7.57 - 7.60 (m, 1H), 7.68 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 9.42 (brs, 1H), 9.78 (brs, 1H), 10.60 (s, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 360.3 (M+H)。
実施例１６３：（±）－ｔｒａｎｓ イソキノリン－５－イル［（３Ｓ，４Ｒ）－４－フェニルピロリジン－３－イル］メタノン二塩酸塩（化合物Ｉ－１００）
Figure 2023515565000325
工程１：１－（イソキノリン－５－イル）エタノール（１６３．２）
Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＭｅＭｇＩの溶液（５．３ｍＬ、１５．９１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２大気下で、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）により希釈し、－１０℃に冷却した。その後ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１６３．１（１．０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、生じた混合物を、磁気攪拌しながら、ｒ．ｔ．で１ｈ反応させた。この混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、９３：７ｖ／ｖから７：３ｖ／ｖ）は、所望の中間体１６３．２（８６５ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を、茶色油状物として生じた。収率：７９％。MS-ESI(+) m/z: 174.3 (M+H)。
工程２：１－（イソキノリン－５－イル）エタノン（１６３．３）
デス－マーチン試薬（２．７４ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１６３．２（８６０ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ添加し、生じた溶液を、磁気攪拌しながら、ｒ．ｔ．で１８ｈ反応させた。こうして得られた帯白懸濁液を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に注ぎ、その後Ｈ２Ｏ（２×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）により洗浄した。一緒にした有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）は、所望の中間体１６３．３（８３５ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を生じた。収率：９８％。MS-ESI(+) m/z: 172.3 (M+H)。
工程３：（２Ｅ）－１－（イソキノリン－５－イル）－３－フェニルプロパ－２－エン－１－オン（１６３．４）
中間体１６３．３（８３０ ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に溶解し、その後ＮａＯＨ（５８２ｍｇ、１４．５４ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（０．５４ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）を、順次添加した。生じた混合物を、磁気攪拌しながら、１８ｈ反応させた。その後揮発性物質を、真空下で除去し、残渣を、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）へ注ぎ、その後ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）により抽出した。水相を、２．０Ｍ水性ＮａＯＨにより、塩基性化し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）により抽出した。一緒にした有機層を、ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９６：４ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）は、所望の中間体１６３．４（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を生じた。収率：６％。MS-ESI(+) m/z: 260.5 (M+H)。
工程４：［（±）－ｔｒａｎｓ－１－ベンジル－４－フェニルピロリジン－３－イル］（イソキノリン－５－イル）メタノン（１６３．５）
中間体１６３．５を、実施例１工程１記載の手順に従い、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１６３．４（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、中間体１．２（０．１１ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（０．０１１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）から、合成した。撹拌を、２４ｈ継続した。後処理後、粗反応混合物を、次工程に、そのまま使用した。MS-ESI(+) m/z: 393.8 (M+H)。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－３－（イソキノリン－５－イルカルボニル）－４－フェニルピロリジン－１－カルボキシラート（１６３．６）
中間体１６３．６を、実施例１工程２記載の手順に従い、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１６３．５（工程４からの粗物質、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びクロロギ酸１－クロロエチル（０．０８ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）から出発し、合成した。得られた粗物質を、還流ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で処理した。揮発性物質の除去後、脱ベンジル化された中間体を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（１２６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）により処理した。撹拌を、１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、所望の中間体１６３．６（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を得た。収率：３工程にわたり９％。MS-ESI(+) m/z: 403.8 (M+H)。
工程６：イソキノリン－５－イル［（３Ｓ，４Ｒ）－４－フェニルピロリジン－３－イル］メタノン二塩酸塩（化合物Ｉ－１００）
化合物Ｉ－１００を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１６３．６の溶液（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（０．３ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－１００（８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、黄色がかった固形物として得た。収率：８５％。 (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.33-3.44 (m, 1H), 3.67-3.90 (m, 5H), 7.1-7.21 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 7.76 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 9.62-9.70 (m, 2H), 9.80 (brs, 1H)。HPLC純度：≧90％。MS-ESI(+) m/z: 303.2 (M+H)。
実施例１６４：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－３－（ピリジン－３－イルオキシ）シクロブチル］－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－１０１）
Figure 2023515565000326
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－３－（ピリジン－３－イルオキシ）シクロブチル］ピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１６４．１）
中間体１６４．１を、実施例９４記載の手順に従い、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体６．５（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３６μＬ、２．０４ｍｍｏｌ）、及び中間体６２．３（１３３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から調製した。中間体１６４．１（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、後処理及びＮＨ－ベースのシリカでのクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから１０：９０ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）後に、無色油状物として得た。収率：８９％。MS-ESI(+) m/z: 438.1 (M+H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－３－（ピリジン－３－イルオキシ）シクロブチル］－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－１０１）
化合物Ｉ－１０１を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１６４．１の溶液（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（５．７ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－１０１（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：５３％。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 2.21-2.25 (m, 1H), 2.31-2.39 (m, 2H), 2.43-2.48 (m, 1H), 3.10-3.17 (m, 1H), 3.21-3.25 (m, 2H), 3.56-3.67 (m, 3H), 4.22-4.29 (m, 1H), 4.95-4.96 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 4H), 7.86-7.93 (m, 2H), 8.47 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 8.79 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 9.70 (brs, 1H), 10.07 (brs, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 338.2 (M+H)。
実施例１６５：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－｛ｔｒａｎｓ－３－［（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ］シクロブチル｝－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－１０２）
Figure 2023515565000327
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－｛ｔｒａｎｓ－３－［（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ］シクロブチル｝ピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１６５．１）
中間体１６５．１を、実施例９４工程１記載の手順に従い、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体６．５（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３６μＬ、２．０４ｍｍｏｌ）、及び中間体６３．３（１４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から調製した。中間体１６５．１（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９６：４ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）後に、白色固形物として得た。収率：８７％。MS-ESI(+) m/z: 452.1 (M+H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－３－（ピリジン－３－イルオキシ）シクロブチル］－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－１０１）
化合物Ｉ－１０２を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１６５．１の溶液（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（３．４ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－１０２（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：５１％。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.20-2.26 (m, 1H), 2.29-2.37 (m, 2H), 2.40-2.46 m, 1H), 2.65 (m, 3H), 3.10-3.19 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.56-3.69 (m, 3H), 4.22-4.30 (m, 1H), 4.92-4.97 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 4H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.9 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 9.69 (brs, 1H), 10.07 (brs, 1H)。
HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 352.2 (M+H)。
実施例１６６：（３Ｓ，４Ｒ）－４－フェニル－Ｎ－｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］フェニル｝ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－１０３）
Figure 2023515565000328
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｒ）－４－フェニル－Ｎ－｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］フェニル｝４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１６６．２）
中間体１６６．２を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ＋５ｍＬ）中の中間体１７．６（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．６９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、及び中間体１６６．１（１９８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから６０：４０ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）による精製後、中間体１６６．２（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、無色油状物として得た。収率：１７％。MS-ESI(+) m/z: 512.1 (M+H)。
工程２：（３Ｓ，４Ｒ）－４－フェニル－Ｎ－｛４－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］フェニル｝ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－１０３）
化合物Ｉ－１０３を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１６６．２の溶液（５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（１．２２ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－１０３（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：収率：５３％。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.30-3.49 (m, 4H), 3.73-3.77 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 4H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.48 (brs, 1H), 9.84 (brs, 1H), 10.56 (s, 1H)。
HPLC純度：＞95％。MS-ESI(+) m/z: 412.2 (M+H)。
実施例１６７：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－（３－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－１０４）
Figure 2023515565000329
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－（３－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１６７．１）
中間体１６７．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（１．８ｍＬ＋１．８ｍＬ）中の中間体６．５（１１８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．１６ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）、及び中間体５８．２（１２４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９：１ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、中間体１６７．１（１８６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、黄色がかった固形物として得た。収率：８６％。MS-ESI(-) m/z: 526.1 (M-H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－（３－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－１０４）
化合物Ｉ－１０４を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１６７．１の溶液（１８６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（３．９ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－１０４（１４９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、淡黄色固形物として得た。収率：８５％。 (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.19-3.26 (m, 2H), 3.34-3.40 (m, 1H), 3.63-3.69 (m, 3H), 6.81-6.84 (m, 1H), 7.22-7.36 (m, 7H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J1 = 8.7 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.44 (brs, 1H), 9.84 (brs, 1H), 10.54 (s, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 428.1 (M+H)。
実施例１６８：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－｛３－［（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ］フェニル｝ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－１０５）
Figure 2023515565000330
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－｛３－［（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ］フェニル｝ピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１６８．１）
中間体１６８．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（２．０ｍＬ＋２．０ｍＬ）中の中間体６．５（１３９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．３８ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、及び中間体５７．２（１１５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９：１ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、中間体１６８．１（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を得た。収率：１５％。MS-ESI(+) m/z: 474.3 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 472.2 (M-H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－｛３－［（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ］フェニル｝ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－１０５）
化合物Ｉ－１０４を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１６８．１の溶液（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（０．８ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－１０５（３１ｍｇ、０．０．０７ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：定量的。(400 MHz, DMSO-d6)δ d 2.55 (s, 3H), 3.15-3.20 (m, 2H), 3.35-3.39 (m, 1H), 3.58-3.63 (m, 3H), 6.71-6.74 (m, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.22-7.29 (m, 7H), 7.64 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.58 (brs, 1H), 9.94 (brs, 1H), 10.61 (s, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 374.1 (M+H)。
実施例１６９：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［３－（ピリジン－３－イルアミノ）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－１０６）
Figure 2023515565000331
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［３－（ピリジン－３－イルアミノ）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１６９．１）
中間体１６９．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体６．５（２３６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、中間体５４．３（１５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２３３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．５６ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）から調製した。撹拌を、４８ｈ継続した。中間体１６９．１（１０８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）後に得た。収率：２９％。MS-ESI(+) m/z: 459.4 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 457.4 (M-H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［３－（ピリジン－３－イルアミノ）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－１０６）
化合物Ｉ－１０６を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１６９．１の溶液（１０８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（２．１ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－１０６（８７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、黄色固形物として得た。収率：８６％。(400 MHz, DMSO-d6)δ 3.27-3.73 (m, 6H), 6.92 (dd, J = 7.9 Hz, J2 = 1.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 4H), 7.58 (m, 1H), 7.75 (dd, J1 = 8.7 Hz, J2 = 5.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.50 (brs, 1H), 9.79 (brs, 1H), 10.45 (s, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 359.1 (M+H)。
実施例１７０：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［４－（ピリジン－３－イルアミノ）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－１０７）
Figure 2023515565000332
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［４－（ピリジン－３－イルアミノ）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１７０．１）
中間体１７０．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体６．５（２２８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、中間体５５．２（１４５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２２５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）から調製した。撹拌を、４８ｈ継続した。中間体１７０．１（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９５：５ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）後に得た。収率：１４％。MS-ESI(+) m/z: 459.3 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 457.1 (M-H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［４－（ピリジン－３－イルアミノ）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－１０７）
化合物Ｉ－１０７を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１７０．１の溶液（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（１．０ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－１０７（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、黄色固形物として得た。収率：７４％。 (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.20-3.60 (m, 4H), 3.66-3.69 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17-7.27 (m, 1H), 7.26-7.40 (m, 4H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.66 (dd, J1 = 8.6 Hz, J2 = 5.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.40 (brs, 1H), 9.74 (brs, 1H), 10.33 (s, 1H)。HPLC純度：≧90％。MS-ESI(+) m/z: 359.1 (M+H)。
実施例１７１：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－［４－（６－フルオロピリジン－３－イル）フェニル］－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－１０８）
Figure 2023515565000333
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｒ）－４－フェニル－Ｎ－［４’－フルオロビフェニル－４－イル］ピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１７１．１）
中間体１７１．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ＋５ｍＬ）中の中間体１７．６（２５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２４．１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．３１ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）、及び中間体５９．３（１７７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから７０：３０ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）による精製後、中間体１７１．１（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、無色油状物として得た。収率：３１％。MS-ESI(+) m/z: 462.1 (M+H)。
工程２：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－［４－（６－フルオロピリジン－３－イル）フェニル］－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－１０８）
化合物Ｉ－１０８を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１７０．１の溶液（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（２．７ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－１０８（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：５０％。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.30-3.35 (m, 2H), 3.34-3.46 (m, 1H), 3.74 (m, 4H), 7.24-7.26 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 4H), 7.60-7.67 (m, 4H), 8.23 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.52 (brs, 1H), 9.89 (brs, 1H), 10.52 (s, 1H)。HPLC純度：≧90％。MS-ESI(+) m/z: 362.1 (M+H)。
実施例１７２：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（ナフタレン－１－イル）－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－１０９）
Figure 2023515565000334
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（ナフタレン－１－イル）－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１７２．１）
中間体１７２．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５ｍＬ＋５ｍＬ）中の中間体１８．３（２３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１６．４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．４３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、及び中間体７９．１（１１０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから８０：２０ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）による精製後、中間体１７２．１（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、無色油状物として得た。収率：１７％。MS-ESI(+) m/z: 485.1 (M+H)。
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（ナフタレン－１－イル）－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－１０９）
化合物Ｉ－１０９を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１７２．１の溶液（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（１．４ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－１０９（３５ｍｇ、０．０．８３ｍｍｏｌ）を、灰色固形物として得た。収率：７６％。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.38-3.50 (m, 2H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.77-3.87 (m, 3H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.66 (brs, 1H), 10.01 (brs, 1H), 10.22 (s, 1H)。HPLC純度：＞95％。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 385.2 (M+H)。
実施例１７３：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（ナフタレン－１－イル）－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－１１０）
Figure 2023515565000335
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（ナフタレン－１－イル）－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１７３．１）
中間体１７３．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５．０ｍＬ＋５．０ｍＬ）中の中間体２６．３（２５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｐｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．７０ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）、及び中間体７９．１（１４９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭから９：１ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製後、中間体１７３．１（８４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を得た。収率：２５％。MS-ESI(-) m/z: 482.9 (M-H)。
工程２：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（ナフタレン－１－イル）－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－１１０）
化合物Ｉ－１１０を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１７３．１の溶液（８４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（２．０ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－１１０（６９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、淡灰色固形物として得た。収率：９６％。(400 MHz, DMSO-d6)δ 3.36-3.44 (m, 2H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.70-3.79 (m, 3H), 7.26-7.27 (m, 2H), 7.41-7.50 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.41 (brs, 1H), 9.68 (brs, 1H), 10.08 (s, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 385.2 (M+H)。
実施例１７４：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－［３－（４－シアノフェノキシ）フェニル］－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－１１１）
Figure 2023515565000336
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－［３－（４－シアノフェノキシ）フェニル］－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１７４．１）
中間体１７４．１を、実施例９４工程１記載の手順に従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１８．３（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、中間体５０．２（１０８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）から調製した。撹拌を、４８ｈ継続した。中間体１７４．１（３４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから１：１ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）後に、黄色固形物として得た。収率：１４％。MS-ESI(-) m/z: 482.3 (M-H)。
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－［３－（４－シアノフェノキシ）フェニル］－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－１１１）
化合物Ｉ－１１１を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１７４．１の溶液（３４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（０．６ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－１１１（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、淡黄色固形物として得た。収率：７２％。(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.18-3.30 (m, 3H), 3.59-3.65 (m, 3H), 6.74-6.76 (m, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.19-7.33 (m, 8H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 9.23 (brs, 1H), 9.53 (brs, 1H), 10.38 (s, 1H). HPLC純度：≧90％。MS-ESI(+) m/z: 384.2 (M+H)。
実施例１７５：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－［３－（４－シアノフェノキシ）フェニル］－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－１１２）
Figure 2023515565000337
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－［３－（４－シアノフェノキシ）フェニル］－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１７５．１）
中間体１７５．１を、実施例９４工程１記載の手順に従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１８．３（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、中間体５０．２（１０８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）から調製した。撹拌を、４８ｈ継続した。中間体１７５．１（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから１：１ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）後に、黄色固形物として得た。収率：１９％。MS-ESI(-) m/z: 482.4 (M-H)。
工程２：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－［３－（４－シアノフェノキシ）フェニル］－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－１１２）
化合物Ｉ－１１２を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１７５．１の溶液（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（０．９ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－１１２（３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、淡黄色固形物として得た。収率：８８％。(400 MHz, DMSO-d6)δ 3.21-3.33 (m, 3H), 3.66-3.72 (m, 3H), 6.83-6.84 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.22-7.45 (m, 8H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.33 (brs, 1H), 9.63 (brs, 1H), 10.48 (s, 1H)。HPLC純度：≧90％。MS-ESI(+) m/z: 384.2 (M+H)。
実施例１７６：（３Ｒ，４Ｓ）－４－フェニル－Ｎ－［３－（フェニルアミノ）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－１１３）
Figure 2023515565000338
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｒ，４Ｓ）－４－フェニル－Ｎ－［３－（フェニルアミノ）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１７６．１）
中間体１７６．１を、実施例９４工程１記載の手順に従い、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１８．５（２７７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、中間体４５．５（１７５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２７３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．６６ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）から調製した。撹拌を、３日間継続した。中間体１７６．１（１４１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから１：１ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）後に、淡黄色油状物として得た。収率：３２％。MS-ESI(-) m/z: 456.1 (M-H)。
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）－４－フェニル－Ｎ－［３－（フェニルアミノ）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－１１３）
化合物Ｉ－１１３を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１７６．１の溶液（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（２．４ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－１１３（８６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：定量的。 (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.23-3.43 (m, 3H), 3.68-3.75 (m, 3H), 6.72 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.3 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04-7.12 (m, 3H), 7.21-7.30 (m, 3H), 7.34-7.41 (m, 5H), 9.48 (brs, 1H), 9.88 (brs, 1H), 10.17 (s, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 358.2 (M+H)。
実施例１７７：（３Ｓ，４Ｒ）－４－フェニル－Ｎ－［３－（フェニルアミノ）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－１１４）
Figure 2023515565000339
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ，４Ｒ）－４－フェニル－Ｎ－［３－（フェニルアミノ）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１７７．１）
中間体１７７．１を、実施例９４工程１記載の手順に従い、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１７．６（２７７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、中間体４５．５（１７５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２７３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．６６ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）から調製した。撹拌を、３日間継続した。中間体１７７．１（１０８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから１：１ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）後に、淡黄色油状物として得た。収率：２５％。MS-ESI(-) m/z: 456.1 (M-H)。
工程２：（３Ｓ，４Ｒ）－４－フェニル－Ｎ－［３－（フェニルアミノ）フェニル］ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－１１４）
化合物Ｉ－１１４を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１７７．１溶液（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（２．３ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－１１４（８４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：９７％。 (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23-3.43 (m, 3H), 3.68-3.75 (m, 3H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03-7.11 (m, 3H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.32-7.44 (m, 5H), 9.55 (brs, 1H), 9.91 (brs, 1H), 10.20 (s, 1H)。
HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 358.2 (M+H)。
実施例１７８：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－３－（４－メチルフェノキシ）シクロブチル］－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－１１５）
Figure 2023515565000340
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （±）－ｔｒａｎｓ－４－フェニル－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－３－（４－メチルフェノキシ）シクロブチル］ピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１７８．１）
中間体１７８．１を、実施例９４工程１記載の手順に従い、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体６．５（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３６μＬ、２．０４ｍｍｏｌ）、及び中間体６１．３（１１９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。中間体１７８．１（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから６５：３５ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）後、無色油状物として得た。収率：８７％。ESI(+) m/z: 451.2 (M+H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－［ｔｒａｎｓ－３－（４－メチルフェノキシ）シクロブチル］－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－１１５）
化合物Ｉ－１１５を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１７８．１の溶液（１８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（４ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－１１５（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：６７％。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 2.08-2.15 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.28-2.32 (m, 2H), 3.09-3.16 (m, 1H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.37 (brs, 2H), 3.57-3.71 (m, 3H), 4.15-4.25 (m, 1H), 4.62-4.68 (m, 1H), ), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.30-7.42 (m, 4H), 8.63 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.57 (brs, 2H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 351.3 (M+H)。
実施例１７９：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－｛ｔｒａｎｓ－３－［（６－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］シクロブチル｝－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－１１６）
Figure 2023515565000341
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－｛ｔｒａｎｓ－３－［（６－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］シクロブチル｝－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド－１－カルボキシラート（１７９．１）
中間体１７９．１を、実施例９４工程１記載の手順に従い、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体６．５（１６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１５８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）、及び中間体６４．３（１５４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。中間体１７９．１（１８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから３０：７０ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）後に、無色油状物として得た。収率：７２％。ESI(+) m/z: 456.1 (M+H)。
工程２：（±）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－｛ｔｒａｎｓ－３－［（６－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］シクロブチル｝－４－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－１１６）
化合物Ｉ－１１６を、実施例９６工程３記載の手順に従い、中間体１７９．１の溶液（１８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（２．４ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－１１６（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：９５％。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 2.08-2.15 (m, 1H), 2.28-2.35 (m, 3H), 3.06-3.13 (m, 1H), 3.22-3.27 (m, 2H), 3.34 (brs, 3H), 3.54-3.69 (m, 3H), 4.18-4.27 (m, 1H), 4.71-4.77 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.9 Hz, J = 3.4 Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 5H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 2.9, 2.0 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 9.55 (brs, 2H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 356.2 (M+H)。
実施例１８０：（３Ｓ，４Ｒ）－４－フェニル－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－３－フェニルシクロブチル）ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－１１７）
Figure 2023515565000342
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－（３Ｓ，４Ｒ）－３－［（ｔｒａｎｓ－３－フェニルシクロブチル）カルバモイル］－４－フェニルピロリジン－１－カルボキシラート（１８０．２）
中間体１８０．２を、実施例９４工程１記載の手順に従い、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体１７．６（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）、及び中間体１８０．１（１３２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。中間体１８０．２（１１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから４０：６０ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）後に、黄色がかった粘着性油状物として得た。収率：３８％。ESI(+) m/z: 421.2 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 419.2 (M-H)。
工程２：（３Ｓ，４Ｒ）－４－フェニル－Ｎ－（ｔｒａｎｓ－３－フェニルシクロブチル）ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－１１７）
化合物Ｉ－１１７を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１８０．２の溶液（１１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（２．９ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－１１７（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：４２％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 2.11-2.15 (m, 1H), 2.25-2.33 (m, 3H), 3.11-3.18 (m, 1H), 3.25-3.28 (m, 2H), 3.41-3.44 (m, 1H), 3.56-3.67 (m, 3H), 4.17-4.22 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 1H), 8.64 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 9.44 (brs, 1H), 9.79 (brs, 1H)。HPLC純度：≧90％。ESI(+) m/z: 321.2 (M+H); MS-ESI(-) m/z: 319.1 (M-H)。
実施例１８１：（３Ｓ，４Ｒ）－４－フェニル－Ｎ－（１－フェニルアゼチジン－３－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－１１８）
Figure 2023515565000343
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－（３Ｓ，４Ｒ）－３－［（１－４フルオロフェニルアゼチジン－３－イル）カルバモイル］－４－フェニルピロリジン－１－カルボキシラート（１８１．２）
中間体１８１．２を、実施例９４の工程に記載された手順に従い、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体１７．６（１７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１６６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）、及び中間体１８１．１（１３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。中間体１８１．２（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから３０：７０ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）後、無色油状物として得た。収率：１５％。ESI(-) m/z: 438.2 (M-H)。
工程２：（３Ｓ，４Ｒ）－４－フェニル－Ｎ－（１－４－フルオロフェニルアゼチジン－３－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（化合物Ｉ－１１８）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１８１．２（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（０．０３５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を、ｒ．ｔ．で１６ｈ撹拌した。表題化合物Ｉ－１１８（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を、赤色油状物として得た。収率：７５％。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.10 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.34-3.54 (m, 3H), 3.62-3.76 (m, 3H), 4.20 (d, J = 4 Hz, 1H); 6.53-6.59 (m, 2H), 6.94 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.21-7.40 (m, 6H), 8.15 (brs, 3H), 9.33-9.46 (brs, 1H), 9.46 (brs, 1H)。HPLC純度：≧90％。MS-ESI(+) m/z: 340.3 (M+H)。
実施例１８２：（３Ｒ，４Ｓ）－４－フェニル－Ｎ－（３－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－１１９）
Figure 2023515565000344
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－（３Ｒ，４Ｓ）－３－｛［（６－トリフルオロメチルピリジン－３－イル）オキシ］フェニル｝カルバモイル］－４－フェニルピロリジン－１－カルボキシラート（１８２．１）
中間体１８２．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５．０ｍＬ＋５．０ｍＬ）中の中間体１８．３（２１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５６．３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．２４ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、及び中間体５８．２（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから６５：３５ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）による精製後、中間体１８２．１（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を得た。収率：４７％。MS-ESI(-) m/z: 526.1 (M-H)。
工程２：３Ｒ，４Ｓ）－４－フェニル－Ｎ－（３－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－１１９）
化合物Ｉ－１１９を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１８２．１の溶液（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（１．７ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－１１９（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、淡灰色固形物として得た。収率：５９％。 (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.21-3.35 (m, 2H), 3.37-3.44 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 3H), 6.87 (dt, J = 8 Hz, J = 4 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 6H), 7.45 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 12 Hz, J = 4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 4 Hz, 1H), 9.45 (brs, 1H), 9.58 (brs, 1H), 10.56 (s, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 428.1 (M+H)。
実施例１８３：（３Ｓ，４Ｒ）－４－フェニル－Ｎ－（３－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－１２０）
Figure 2023515565000345
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－（３Ｓ，４Ｒ）－３－｛［（６－トリフルオロメチルピリジン－３－イル）オキシ］フェニル｝カルバモイル］－４－フェニルピロリジン－１－カルボキシラート（１８３．１）
中間体１８３．１を、実施例６４工程１記載の手順に従い、ＴＨＦ（５．０ｍＬ＋５．０ｍＬ）中の中間体１７．６（２１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５６．３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（０．２４ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、及び中間体５８．２（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）から出発し、調製した。撹拌を、ｒ．ｔ．で１６ｈ継続した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから６５：３５ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）による精製後、中間体１８３．１（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を得た。収率：３２％。MS-ESI(-) m/z: 526.1 (M-H)。
工程２：（３Ｓ，４Ｒ）－４－フェニル－Ｎ－（３－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝フェニル）ピロリジン－３－カルボキサミド二塩酸塩（化合物Ｉ－１２０）
化合物Ｉ－１２０を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１８３．１の溶液（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（０．９４ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－１２０（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、淡灰色固形物として得た。収率：６３％。 (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.25-3.30 (m, 2H), 3.38-3.44 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 3H), 6.86-6.88 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 6H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4 Hz, 1H), 9.45 (brs, 1H), 9.86 (brs, 1H), 10.57 (s, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 428.1 (M+H)。
実施例１８４：（３Ｓ，４Ｒ）－３－｛［１－（４－フルオロフェニル）ｌピペリジン－４－イル］カルバモイル］｝－４－フェニルピロリジン二塩酸塩（化合物Ｉ－１２１）
Figure 2023515565000346
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－（３Ｓ，４Ｒ）－３－｛［１－（４－フルオロフェニル）ｌピペリジン－４－イル］カルバモイル］｝－４－フェニルピロリジン－１カルボキシラート（１８４．２）
中間体１８４．２を、実施例９４記載の手順に従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１７．６（６６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）、及び中間体１８４．１（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。中間体１８４．２（２２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、８５：１５から３０：７０ｖ／ｖ）後に、無色油状物として得た。収率：２１％。ESI(+) m/z: 412.2 (M+H-56), ESI(-) m/z: 466.6 (M-H)。
工程２：（３Ｓ，４Ｒ）－３－｛［１－（４－フルオロフェニル）ｌピペリジン－４－イル］カルバモイル］｝－４－フェニルピロリジン二塩酸塩（化合物Ｉ－１２１）
化合物Ｉ－１２１を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１８４．２の溶液（２２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの１．０Ｍ溶液（０．４７ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－１２１（１９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：９２％。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.59-2.15 (m, 3H), 3.25-3.18 (m, 12H), 7.25-7.34 (m, 7H), 7.45-7.83 (m, 2H), 8.48 (brs, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.78 (s, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 368.1 (M+H)。
実施例１８５：（３Ｓ，４Ｒ）－３－｛［１－（４－シアノフェニル）ｌピペリジン－４－イル］カルバモイル］｝－４－フェニルピロリジン二塩酸塩（化合物Ｉ－１２２）
Figure 2023515565000347
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－（３Ｓ，４Ｒ）－３－｛［１－（４－シアノフェニル）ｌピペリジン－４－イル］カルバモイル］｝－４－フェニルピロリジン－１ カルボキシラート（１８５．２）
中間体１８５．２を、実施例９４記載の手順に従い、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体１７．６（２５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１８１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５９ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）、及び中間体１８５．１（２３６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）溶液から出発し、調製した。中間体１８５．２（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、１００％ＰＥＴから４５：５５ｖ／ｖのＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ）後に、白色固形物として得た。収率：４４％。ESI(+) m/z: 516.1 (M+H)。
工程２：（３Ｓ，４Ｒ）－３－｛［１－（４－シアノフェニル）ｌピペリジン－４－イル］カルバモイル］｝－４－フェニルピロリジン二塩酸塩（化合物Ｉ－１２２）
化合物Ｉ－１２２を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１８５．２の溶液（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの０．９Ｍ溶液（１．７ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－１２２（１３６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：９０％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.15-1.22 (m, 1H), 1.36-1.39 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 2.92-3.02 (m, 2H), 3.09-3.13 (m, 1H), 3.22-3.24 (m, 2H), 3.57-3.67 (m, 5H), 3.74-3.77 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.26-7.33 (m, 5H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.07 (m, 1H), 9.53 (brs, 1H), 9.90 (brs, 1H)。HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 416.1 (M+H)。
実施例１８６：（３Ｓ，４Ｒ）－３－［（１－フェニルピペリジン－４－イル）カルバモイル］－４－フェニルピロリジン二塩酸塩（化合物Ｉ－１２３）
Figure 2023515565000348
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－（３Ｓ，４Ｒ）－３－［（１－フェニルピペリジン－４－イル）カルバモイル］－４－フェニルピロリジン－１－カルボキシラート（１８６．２）
中間体１８６．２を、実施例９４記載の手順に従い、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１７．６（１２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）、及び中間体１８６．１（１０６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液から出発し、調製した。中間体１８６．２（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、後処理及びクロマトグラフィー精製（ＰＥＴ／ＥｔＯＡｃ、８５：１５から３０：７０ｖ／ｖ）後に、無色油状物として得た。収率：２６％。ESI(+) m/z: 394.2 (M+H-56), ESI(-) m/z: 448.2 (M-H)。
工程１：（３Ｓ，４Ｒ）－３－［（１－フェニルピペリジン－４－イル）カルバモイル］－４－フェニルピロリジン二塩酸塩（化合物Ｉ－１２３）
化合物Ｉ－１２３を、実施例１２０工程２記載の手順に従い、中間体１８６．２溶液（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの１．０Ｍ溶液（１．１３ｍＬ）から出発し、調製した。表題化合物Ｉ－１２３（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、白色固形物として得た。収率：９５％。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-2.01 (m, 3H), 3.01-3.25 (m, 3H), 3.27-3.51 (m, 1H), 3.53-3.98 (m, 8H), 7.25-7.50 (m, 8H), 7.50-7.80 (m, 2H), 8.46 (brs, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.75 (s, 1H)。
HPLC純度：≧95％。MS-ESI(+) m/z: 350.1 (M+H)。
生物学的活性
インビトロアッセイ
生化学ＮＲ２Ｆ６結合アッセイ
精製した組換えヒトＮＲ２Ｆ６タンパク質を、固定化緩衝液中にｐＨ４．５で溶解し、次にEnSpire-LFB高感度ユーザー－活性化プレートに、濃度５０μｇ／ウェルプレートで固定化し、４℃で１６ｈインキュベーションし、放置した。固定化緩衝液のみのウェルを、タンパク質コーティング効率をチェックするための、陰性対照として使用した。ＮＲ２Ｆ６リガンドを、ＤＭＳＯ中に、濃度１０ｍＭで再懸濁し、次にＨＰ－ディスペンサーを用い、濃度１ｎＭから１００ｕＭの範囲で、アッセイ緩衝液を含有するプレートへ分配した。ＤＭＳＯを、各ウェルの容積の１％で規準化した。最終残渣を、３０分間かけて得た。ラベル－フリー反応を、反射波長のシフトとして測定し、並びにピコメーター（ｐｍ）で表した。結果を、EnSpireラベル－フリーユーザーインターフェースソフトウェアを用いて解析し、並びにＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いて、ＥＣ５０及びグラフを作成した。結果は、下記表に示している。下記表において、Ａは、＜１μＭであり；Ｂは、１～１０μＭであり；Ｃは、１０～５０μＭであり；並びに、Ｄは、＞５０μＭである。
Figure 2023515565000349
Figure 2023515565000350
Figure 2023515565000351
Figure 2023515565000352
追加の化合物及びデータを、以下に示す。
Figure 2023515565000353
Figure 2023515565000354
Figure 2023515565000355
Figure 2023515565000356
炎症アッセイ
ＲＡＷ ２６４．７細胞（マウスマクロファージ細胞株）を、アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC, Rockville, MD)から購入した。ＲＡＷ ２６４．７細胞を、以下の完全培地中に懸濁した；１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、及び１００Ｕ／ｍｌストレプトマイシンを補充した、ＤＭＥＭ。細胞を、２４－ウェルプレートへ、密度５×１０５個細胞／ウェルで播種した。全ての実験は、加湿した大気中、５％ＣＯ２下、３７℃で行った。ＬＰＳは、Sigma(St. Louis, MO)から購入した。ＲＡＷ ２６４．７マクロファージにおけるＴＮＦ－α発現を、ＮＲ２Ｆ６リガンド処置のみ、又は２時間のＬＰＳ－刺激と組合せた後に、測定した。ＬＰＳは、最終濃度６ｎｇ／ｍＬで使用した。
ＲＴ－ＰＣＲ
Ｒａｗ ２６４．７細胞株由来の総ＲＮＡを、RNAesy Plus(Quiagen)を用いて抽出し、その後Ｖｉｌｏ酵素(Life-Technologies)を用い、逆転写した。ＲＴ－ＰＣＲ反応を、ＣＦＸ９６リアルタイムシステム(BioRad)上で、SYBR Greenを用いて行った。比較Ｃｔ（ΔΔＣｔ）法を用い、規準化のための参照遺伝子としてＢ２Ｍ（β－２ミクログロブリン）を使用し、発現における倍率変化を決定した。
サイトカイン検出
ＣＤ４＋ Ｔ細胞を、雄のＣ５７ＢＬ／６マウスの脾臓から精製した。脾臓を処理し、特異的溶解緩衝液により、赤血球を除去した。総脾細胞を、ビオチン結合したＢ２２０及びｃＤ１１ｃ抗体を含有する、抗体カクテルと共にインキュベーションした。洗浄後、細胞を、ストレプトアビジンビーズと共に再度インキュベーションし、Ｂ２２０－ＣＤ１１ｃ細胞画分を溶出するために、磁気カラムを通した。Ｂ２２０／ＣＤ１１ｃ陰性細胞を使用し、ＣＤ４－磁気ビーズを用い、ＣＤ４＋ Ｔ細胞を単離した。このインキュベーション後、細胞を、新たな磁気カラムを用いて選別し、並びに陽性ＣＤ４画分を、特異的溶出緩衝液を用い溶出し、且つ磁気からカラムを分離させた。ＣＤ４＋ Ｔ細胞の純度を、ＦＡＣＳ分析により評価し、慣習的に９０～９５％の範囲であった。その後これらの細胞を、濃度０．５ｘ１０６個／ｍｌで再懸濁させ、Ｔヘルパー細胞分化条件下で、抗－ＣＤ３及び抗－ＣＤ２８が結合したプレートで刺激した。
ＣＤ４＋ Ｔｈ０細胞を、ＮＲ２Ｆ６リガンドにより２４時間刺激し、上清を収集し、－８０℃で貯蔵した。同じく細胞を、ＤＭＳＯのみでも刺激した。サイトカイン分泌を、BioPlex Luminex Technologyを用いて、製造業者の指示に従いモニタリングした。BioPlex-200 Instrumentを、プレートリーダーとして使用した。
細胞傷害性及びｈＥＲＧスクリーニング
細胞傷害性：２００００ ＨｅＰＧ２細胞及びＡＭＬ－１２細胞を、９６ウェルプレート(Viewplate、PerkinElmer)中に播種した。化合物の用量反応を、HP D300デジタルディスペンサーを用い、培地中に一定の１％ＤＭＳＯを伴い１０ｎＭ～３００μＭの範囲で行った。細胞を、３７℃で４時間刺激し；上清を使用し、壊死の測定として、ＬＤＨ放出(Cytotox-one, Promega)を行う一方で、細胞を溶解し、ＡＴＰレベルを、製造業者の指示に従い検出し(Celltiter-glo, Promega)、細胞生存度を決定した。
ｈＥＲＧカリウムチャネルで安定してトランスフェクションされたチャイニーズハムスター卵巣細胞からの膜調製、及び高－親和性赤色蛍光ｈＥＲＧチャネルリガンド（トレーサー）を含む、Predictor hERGアッセイキット(Invitrogen)を使用し、被験化合物のｈＥＲＧチャネル結合親和性を決定した。ｈＥＲＧチャネルタンパク質に結合する化合物（競合物）は、低い蛍光偏光を生じる、トレーサーを置き換えるそれらの能力により確定した。各ウェル中のＤＭＳＯの最終濃度は、１％で維持した。このアッセイを、製造業者(Invitrogen)のプロトコールに従い行った。
インビボアッセイ
皮膚癌マウスモデル（Ｂ１６メラノーマモデルの実施例）
１ｘ１０５個Ｂ１６－Ｆ１０腫瘍細胞を、Charles River Breeding Laboratoriesから入手した、雄のＣ５７ＢＬ／６マウス（８週齢）の左脇腹に、皮下（ｓ．ｃ．）注射した。腫瘍注射の２日後、ＮＲ２Ｆ６リガンド又はビヒクルを、毎日２１日間、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。腫瘍成長を、腫瘍の長さ及び幅を測定することにより、週４回モニタリングした。生存分析のために、マウスを、最大３０日間モニタリングし、その後屠殺した。
フローサイトメトリー分析
脾細胞及びリンパ節細胞を、４０μｍフィルターを通してすりつぶした（ｍａｓｈ）。浸潤細胞を、機械的破壊により、並びにコラゲナーゼＤ及びＤＮａｓｅ Ｉによる消化により、腫瘍組織から分離した。脾細胞、リンパ節細胞、及びＴＩＬを、ＦｃＲ Ｂｌｏｃｋと共にインキュベーションし、好適な表面抗体による１０分間の染色前の非特異的抗体結合を防止し、ＭＡＣＳ緩衝液により洗浄し、ＦＡＣＳ分析に使用した。細胞内サイトカイン染色のために、脾細胞及びリンパ節細胞を、ＰＭＡ、イオノマイシン、及びブレフェルジンにより、４～５時間刺激した。特異的細胞内抗体細胞による染色前に、細胞を以下のＴ細胞表面マーカーで染色した：ＣＤ４５－ＡＰＣ－ｃｙ７、ＣＤ３－ＡＰＣ、ＣＤ４－ＢＶ５１０、ＣＤ８－Ｐｅｒｃｐ ｃｙ５．５、ＣＤ４４－ＢＶ７８６、ＰＤ－１－ＰＥｃｙ７。その後、細胞を固定し、透過処理し、且つ以下の抗体を、細胞内染色に使用した：ＩＬ－２－ＢＶ６０５及びＩＦＮ－γ－ＡＦ４８８。以下の他の抗体のセットを使用し、ＤＣ、マクロファージ又はＭＤＳＣを検出した：ＣＤ４５－Ｐｅｒｃｐ、Ｂ２２０－ＢＶ７８６、ＣＤ１１ｃ ＡＰＣ－ｃｙ７、ＭＨＣＩＩ－ＢＶ５１０、ＣＤ１７２－ＡＰＣ、ＸＣＲ１－ＢＶ６５０、ＣＤ１１ｂ－ＡＦ７００、Ｌｙ６Ｇ－ＰＥｃｙ７、Ｌｙ６Ｃ－ＢＶ４２１、ＧＲ１－ＰＥ。データの獲得は、Fortessaフローサイトメーター上で行い、FlowJo分析ソフトウェア(Tree Star, OR, USA)により分析した。
ＤＳＳ大腸炎モデル
大腸炎のインビボモデルを、連続する５日間にわたり、自在摂取できる飲料水中に溶解した２．５％（ｗ／ｖ）デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ、３６，０００～５０，０００ＭＷ）を用いて、誘導した。体重を、毎日測定した。ＮＲ２Ｆ６リガンドを、毎日１２日間、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。その後マウスを屠殺した。結腸の長さを測定し、組織学的分析を実行した。炎症誘発性遺伝子のレベル及びｍＲＮＡ発現のレベルを、リアルタイムＰＣＲを用いて決定した。
白血病マウスモデル
ＮＳＧ成体マウス（６～８週齢）を、総体照射２５０ｃＧｙにより、致死量以下で照射し、白血病細胞の注射の２４時間前に、ブスルファン２０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与により処置した。培養したヒトＡＭＬ細胞株（すなわち、ＭＶ－４－１１）を、洗浄し、且つ凝集物及びデブリを、０．２ｍｍの細胞フィルターを用いてきれいにし、且つ静脈内注射（尾静脈）のために、ＰＢＳ中に最終濃度２０万～２００万個細胞／２００μｌのＰＢＳ／マウスとなるよう懸濁した。ＮＲ２Ｆ６リガンドを、毎日、２８日間、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。マウスは、疾患の症状（すなわち、波状コート(ruffled coat)、背丸め(hunched back)、虚弱）について、毎日モニタリングした。苦痛の徴候を伴う動物は、人道的に屠殺した。
実験的自己免疫型脳脊髄炎（ＥＡＥ）マウスモデル
８～１１週齢の雌のＣ５７ＢＬ／６マウスを、ＰＢＳ（２００ｍｌ）中に１：１で乳化した５ｍｇ／ｍｌの結核菌Ｈ３７ Ｒａを補充したＣＦＡのＭＯＧ３５－５５ペプチドの２００ｍｇの注射により、免疫処置した。更に、ＰＢＳ（２００ｍｌ）中に溶解した百日咳毒素２００ｎｇを、２４時間後にマウス尾静脈に静脈内注射した。ＮＲ２Ｆ６リガンドを、毎日、２１日間、腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。マウスは、ＥＡＥの臨床徴候について、毎日モニタリングし、並びに０から５の増大する重症度スケール（０：健常、５：瀕死又は死亡）を基に、疾患についてスコア化した。
同所性同系癌マウスモデル（ＩＤ８－Ｌｕｃ卵巣癌モデルの実施例）
３ｘ１０５個のＩＤ８－Ｌｕｃ腫瘍細胞を、Ｃ５７ＢＬ６マウスの腹腔に、０日目に注射した。１４日後、マウスを、ビヒクル単独、又はＮＲ２Ｆ６リガンドの腹腔内（ｉ．ｐ．）のいずれかで２１日間、毎日処置した。腫瘍成長を、ルシフェリン注射後のルシフェラーゼ活性をモニタリングすることにより、毎週検出した。生存分析のために、マウスを、最大３５日間モニタリングし、その後屠殺した。
マウスにおける非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に対する化合物の作用の試験
式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩の、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に対する作用を決定するために、高脂肪飼料及び高ショ糖飼料を与えられた雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊにおいて、試験を行った。
雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス(The Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine, USA)を、１４時間の明－１０時間の暗のサイクル下、２１～２３℃で飼育し、且つこの実験の全期間にわたり、水は自由に摂取させた。６週齢から、マウスには、４４．６％の脂肪由来のキロカロリー（その６１％は飽和脂肪酸である）及び４０．６％の炭水化物由来のキロカロリー（主にショ糖３４０ｇ／ｋｇ飼料）を伴う‘Western’ HF-HSD(TD.08811、45％キロカロリー脂肪食、Harlan Laboratories Inc., Madison, Wisconsin, USA) 、又は対照としての通常の固形飼料（ＮＣＤ）(V1534-000 ssniff R/M-H, ssniff Spezialdiaten GmbH, Soest, Germany)を摂食させた。その後動物を、式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、又は対照により、４、１２又は２０週間処置し（各時点でｎ＝８匹／群）、その後屠殺した。
体重及び飼料摂取量を、同じ日に、毎週モニタリングした。ペントバルビタールナトリウム（腹腔内注射、５０ｍｇ／ｋｇ体重）で鎮静化した後、体脂肪総量を、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＥＸＡ）(PIXImusデンシトメーター, Lunar社, Madison, Wisconsin, USA)により分析した。腹腔内グルコース負荷試験（ＩＰＧＴＴ）を、６時間絶食させたマウスにおいて行った。尾静脈グルコースレベルを、グルコース投与の直前（０分時点）、並びに投与（１ｇグルコース／ｋｇ体重）後１５、３０、６０、９０及び１５０分に、Bayer Contourグルコメーターにより測定した。インスリン抵抗性を、インスリン抵抗性の恒常性モデル（ＨＯＭＡ－ＩＲ）指数を用いて計算した：（絶食時インスリン（ｎｇ／ｍＬ）×絶食時グルコース（ｍｇ／ｄＬ））／４０５。
屠殺
６時間の絶食期間後、マウスを、ペントバルビタールナトリウム（腹腔内注射、５０ｍｇ／ｋｇ体重）により麻酔をかけ、心穿刺による血液採取で屠殺した。血漿を、ヘパリン処理した注射器内に収集した血液の遠心分離（６０００ｒｐｍで５分間、４℃）により得た。組織は、更なる生化学及び分子分析まで、液体窒素内での瞬間凍結するか、又は血漿と一緒に－８０℃での貯蔵するかのいずれか、或いは組織学的分析のために保存した。
組織学的分析
肝臓試料を、慣習的に、緩衝されたホルマリン（４％）中で固定し、パラフィン中に包埋した。連続する厚さ４ｍｍの切片を、Ｈ＆Ｅ及びピクロシリウスレッドで染色し、線維症を評価した。凍結した肝臓切片を、オイルレッドＯで染色し、脂肪の蓄積を評価した。全ての肝臓生検は、飼料条件又は外科的介入について盲検化された専門の肝臓病理学者により、分析した。脂肪症、活性及び線維症は、ＮＡＳＨ－臨床研究ネットワークの判定基準に従い、半定量的にスコア化した。脂肪症の量（脂肪小滴を含む肝細胞の割合）は、０（＜５％）、１（５～３３％）、２（＞３３～６６％）及び３（＞６６％）としてスコア化した。肝細胞風船化は、０（なし）、１（わずか）又は２（多くの細胞／顕著な風船化）として分類した。小葉炎症病巣は、０（無病巣）、１（＜２病巣／２００×視野）、２（２～４病巣／２００×視野）及び３（＞４病巣／２００×視野）としてスコア化した。線維症は、ステージＦ０（線維症なし）、ステージＦ１ａ（軽度、ゾーン３、類洞周囲の線維症）、ステージＦ１ｂ（中等度、ゾーン３、類洞周囲の線維症）、ステージＦ１ｃ（門脈／門脈周囲の線維症）、ステージＦ２（類洞周囲及び門脈／門脈周囲の線維症）、ステージＦ３（ブリッジング線維症）、及びステージＦ４（肝硬変）としてスコア化した。ＮＡＳＨの診断は、認められた組織学的判断基準を基にした。この疾患の重症度は、ＮＡＳ（ＮＡＦＬＤ活性スコア）を用いて、脂肪症、肝細胞風船化、及び小葉炎症のスコアの重みなし合計として評価した。線維症の割合は、視覚制御下で線維症検出閾値を調節した後、Aperioシステムを使用する、デジタル化したシリウスレッド染色した切片からの形態計測により定量化した。結果は、コラーゲン線維化面積（ＣＰＡ）として表した。
メチオニン及びコリン欠乏マウスにおける非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に対する化合物の作用の試験
式（Ｉ－Ａ）、（ＩＩ－Ａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩の、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に対する作用を決定するために、メチオニン－及びコリン－欠乏飼料を与えられた雄の野生型マウスにおいて、試験を行った。
野生型マウスは、１２－時間の明／暗サイクルで飼育し、食餌及び水への自由なアクセスを使用した。１時点につき少なくとも５匹の動物を、分析した。全ての実験は、少なくとも３回繰り返した。食餌処置に関して、体重２５ｇの８～１２週齢の雄のマウスには、メチオニン－及びコリン－欠乏食（ＮＡＳＨを誘導するためのＭＣＤ）又は固形飼料（対照として）のいずれかを摂食させた。動物実験並びにＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨの評価は、高脂肪及び高ショ糖飼料を摂食させたマウスに関する先の実験で説明したように行った。
別に規定しない限りは、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の業者により通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において、単数形はまた、文脈が別に明確に指摘しない限りは、複数も含む。本明細書記載の方法及び材料に類似した又は同等の方法及び材料を、本開示の試験を実践する際に使用することができるが、好適な方法及び材料は、以下に説明されている。本明細書において言及された刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は全て、明確に参照により本明細書中に組み込まれている。本明細書において引用された参考文献は、請求された開示の先行技術であることを承認するものではない。矛盾する場合は、定義を含む本明細書が、支配するであろう。加えて、材料、方法、及び実施例は、単なる例示であり、限定することを意図しない。
同等物
当業者は、本明細書記載の具体的実施態様及び方法の多くの同等物を、認めるか、又は単に慣習的実験を使用し確かめることができるであろう。そのような同等物は、本開示の範囲により包含されることが意図される。

Claims (94)

  1. 式（Ｉ－Ａ）又は（ＩＩ－Ａ）により表された化合物：
    Figure 2023515565000357
     又は、その医薬として許容し得る塩及び互変異性体であって、式中：
    各
    Figure 2023515565000358
     は、独立して単結合又は二重結合を表し；
    Ｘは、Ｎ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ、又はＣＨ２であり；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり；ここで、Ｒ１ａは、Ｃ１－６アルキルであり；並びに、ここで－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、及びヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル又はハロにより任意に置換され；
    Ａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり；ここで、アリール又はヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、－ＹＡ－アリール、又は－ＹＡ－ヘテロアリールにより任意に置換され；ここで、ＹＡは、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＡ１）－、Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、ＲＡ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
    ここで、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、及び各ヘテロアリールは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｎ（ＲＡ）２、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；ここで、各ＲＡは、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；
    Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ１－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－アゼチジニル、－ＣＨ２－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－ＣＨ２－、又は－Ｃ（Ｏ）－であり；ここで、各ＲＬ１は、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；並びに
    Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ２－、－Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、各ＲＬ２は、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；並びに
    Ｂは、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、－ＣＨ２－ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルであり、ここでアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルは、アリール、ヘテロアリール、－ＹＢ－アリール、－ＹＢ－ヘテロアリール、－ＹＢ－ヘテロシクリル、又はシクロアルキルにより任意に置換され；ここで、ＹＢは、－Ｏ－、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＢ１）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、ＲＢ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
    ここで、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、各ヘテロアリール、各シクロアルキル、－ＣＨ２－ヘテロシクリル、及び各ヘテロシクリルは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｎ（ＲＢ２）２、－ＯＨ、－Ｏ－アルキル、及びオキソからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；ここで、各ＲＢ２は、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；
    ここで、化合物が式（Ｉ－Ａ）であり；Ａがフェニルであり、及びＬ１が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である場合；Ｂは、
    Figure 2023515565000359
     ではなく；
    ここで、化合物が式（Ｉ－Ａ）であり；Ａが置換されたフェニルであり、及びＢが置換されたフェニルである場合、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＣＨ３－Ｃ（Ｏ）－、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ではなく；
    ここで、化合物が式（Ｉ－Ａ）であり；Ｌ１が－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－ＣＨ２－であり、及びＢが任意に置換されたフェニル、置換されたピリジル、又は
    Figure 2023515565000360
     である場合；Ａは、置換されたフェニル、置換されたピリジル、置換されたチオフェニル、置換されたチアゾリル、置換されたピラゾリル、
    Figure 2023515565000361
     ではなく；
    ここで、化合物が式（Ｉ－Ａ）であり；Ｂが任意に置換された－ＣＨ２－アリールであり、及びＡが任意に置換されたアリールである場合；Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ではなく；
    ここで、化合物が式（ＩＩ－Ａ）であり；Ａが任意に置換されたフェニルであり、及びＢが任意に置換されたフェニルである場合、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＣＨ３－ではない、化合物。
  2. 式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物：
    Figure 2023515565000362
     又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、式中：
    各
    Figure 2023515565000363
     は、独立して、単結合又は二重結合を表し；
    Ｘは、Ｎ、ＮＨ、Ｃ、ＣＨ、又はＣＨ２であり；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり；ここで、Ｒ１ａは、Ｃ１－６アルキルであり；並びに、ここで、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、及びヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル又はハロにより任意に置換され；
    Ａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり；ここで、アリール、又はヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、－ＹＡ－アリール、又は－ＹＡ－ヘテロアリールにより任意に置換され；ここで、ＹＡは、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＡ１）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、ＲＡ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
    ここで、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、及び各ヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＣＮ、－Ｎ（ＲＡ）２、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；ここで、各ＲＡは、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；
    Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ１－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－アゼチジニル、－ＣＨ２－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－ＣＨ２－であり；ここで、各ＲＬ１は、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；並びに
    Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ２－、－Ｃ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、各ＲＬ２は、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；並びに
    Ｂは、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は－ＣＨ２－ヘテロシクリルであり、ここでアリール又はヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、－ＹＢ－アリール、又は－ＹＢ－ヘテロアリールにより任意に置換され；ここで、ＹＢは、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＢ１）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、ＲＢ１は、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
    ここで、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、各ヘテロアリール、シクロアルキル、及び－ＣＨ２－ヘテロシクリルは、アルキル、ハロ、－ＣＮ、Ｎ（ＲＢ２）２、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；ここで、各ＲＢ２は、独立してＨ又はＣ１－６アルキルであり；
    ここで、化合物が式（Ｉ）であり；Ａが任意に置換されたフェニル又はチオフェニルであり、及びＬ１が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である場合；Ｂは、
    Figure 2023515565000364
     ではなく；
    ここで、化合物が式（Ｉ）であり；Ａが置換されたフェニルであり、及びＢが置換されたフェニルである場合、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＣＨ３－Ｃ（Ｏ）－、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ではなく；
    ここで、化合物が式（Ｉ）であり；Ｂが任意に置換された－ＣＨ２－アリールであり、及びＡが任意に置換されたアリールである場合；Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ではなく；
    ここで、化合物が式（ＩＩ）であり；Ａが任意に置換されたフェニルであり、及びＢが任意に置換されたフェニルである場合、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＣＨ３－ではない、化合物。
  3. 式（ＩＩＩ）の化合物：
    Figure 2023515565000365
     又は、その医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、式中：
    Ａは、アリール又は５－～６－員のヘテロアリールであり、ここでアリール及びヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
    Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ３－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、又は－Ｏ－であり；ここで、各ＲＬ３は、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり；並びに
    Ｂは、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは、アリール又はヘテロアリールにより任意に置換され；
    ここで、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、及び各ヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
    ここで、Ａが任意に置換されたフェニル又はチオフェニルであり、及びＬ３が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である場合；Ｂは
    Figure 2023515565000366
     ではなく；
    ここで、Ａが置換されたフェニルであり、及びＢが置換されたフェニルである場合、Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＣＨ３－Ｃ（Ｏ）－、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ではなく；
    ここで、化合物が式（Ｉ）であり；Ｂが任意に置換された－ＣＨ２－アリールであり、及びＡが任意に置換されたアリールである場合；Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ではない、化合物。
  4. 式（ＩＶ）の化合物：
    Figure 2023515565000367
     又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、式中：
    Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ３－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、又は－Ｏ－であり；ここで、各ＲＬ３は、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり；並びに
    Ｂは、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは、アリール又はヘテロアリールにより任意に置換され；
    ここで、縮合二環式アリール、縮合二環式ヘテロアリール、－ＣＨ２－アリール、－ＣＨ２－ヘテロアリール、各アリール、及び各ヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
    ここで、Ｌ３が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である場合；Ｂは、
    Figure 2023515565000368
     ではない、化合物。
  5. 式（Ｖ）の化合物：
    Figure 2023515565000369
     又は、その医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、式中：
    Ａは、アリール又は５－～６－員のヘテロアリールであって、ここでアリール及びヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
    Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ３－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、又は－Ｏ－であり；ここで、各ＲＬ３は、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり；並びに
    Ｂ１は、縮合二環式アリール又は縮合二環式ヘテロアリールであり；ここで、縮合二環式アリール及び縮合二環式ヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
    ここで、Ａが任意に置換されたフェニル又はチオフェニルであり、及びＬ３が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である場合；Ｂは、
    Figure 2023515565000370
     ではない、化合物。
  6. Ｂ１が、縮合二環式アリールである、請求項５記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  7. Ｂ１が、縮合二環式ヘテロアリールである、請求項５記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  8. Ｂ１が：
    Figure 2023515565000371
     からなる群から選択される、請求項５記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  9. 式（ＶＩ）の化合物：
    Figure 2023515565000372
     又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、式中：
    Ａは、アリール又は５－～６－員のヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
    Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ３－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、又は－Ｏ－であり；ここで、各ＲＬ３は、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり；並びに
    Ｂ２は、単環式アリール又は単環式ヘテロアリールであり；ここで、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
    Ｙ１は、存在しないか、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＹ）－、－Ｓ（Ｏ）－、又は－Ｓ（Ｏ）２－であり；ここで、ＲＹは、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；並びに
    Ｂ３は、単環式アリール又は単環式ヘテロアリールであり；ここで、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換される、化合物。
  10. Ｂ２が、単環式アリールである、請求項９記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  11. Ｂ２が、単環式ヘテロアリールである、請求項９記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  12. Ｂ３が、単環式アリールである、請求項９記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  13. Ｂ３が、単環式ヘテロアリールである、請求項９記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  14. Figure 2023515565000373
     が、
    Figure 2023515565000374
     からなる群から選択される、請求項９記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  15. 式（ＶＩＩ）の化合物：
    Figure 2023515565000375
     又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体であって、式中：
    Ａは、アリール又は５－～６－員のヘテロアリールであって、ここでアリール及びヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
    Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ３－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ３－、－ＮＲＬ３－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、又は－Ｏ－であり；ここで、各ＲＬ３は、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり；並びに
    Ｂ１は、縮合二環式アリール又は縮合二環式ヘテロアリールであり；ここで、縮合二環式アリール及び縮合二環式ヘテロアリールは、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により任意に置換され；
    ここで、Ａが任意に置換されたフェニル又はチオフェニルであり、及びＬ３が－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である場合；Ｂは
    Figure 2023515565000376
     ではない、化合物。
  16. Ｂ４が、－ＣＨ２－アリールである、請求項１５記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  17. Ｂ４が、－ＣＨ２－ヘテロアリールである、請求項１５記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  18. Ｂ４が、
    Figure 2023515565000377
     からなる群から選択される、請求項１５記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  19. Figure 2023515565000378
     が、
    Figure 2023515565000379
     である、請求項１又は２記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  20. Figure 2023515565000380
     が、
    Figure 2023515565000381
     である、請求項１又は２記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  21. Figure 2023515565000382
     が、
    Figure 2023515565000383
     である、請求項１又は２記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  22. Ｘが、Ｎ又はＮＨである、請求項１～２及び１９～２１のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  23. Ｘが、Ｃ、ＣＨ、又はＣＨ２である、請求項１～２及び１９～２１のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  24. Ｒ１が、Ｈである、請求項１～２及び１９～２３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  25. Ｒ１が、Ｃ１－６アルキルである、請求項１～２及び１９～２３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  26. Ｒ１が、シクロアルキルである、請求項１～２及び１９～２３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  27. Ｒ１が、ヘテロシクリルである、請求項１～２及び１９～２３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  28. Ｒ１が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａである、請求項１～２及び１９～２３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  29. Ｒ１が、－ＣＨ２－アリールである、請求項１～２及び１９～２３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  30. Ａが、アリールである、請求項１～２９のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  31. アリールが、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により置換される、請求項３０記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  32. Ａが、５－～６－員のヘテロアリールである、請求項１～２９のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  33. ヘテロアリールが、アルキル、ハロ、－ＯＨ、及び－Ｏ－アルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基により置換される、請求項３２記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  34. Ａが、アルキルである、請求項１～２９のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  35. Ａが、シクロアルキルである、請求項１～２９のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  36. Ａが、ヘテロシクリルである、請求項１～２９のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  37. Ａが、縮合二環式アリール又は縮合二環式ヘテロアリールである、請求項１～２９のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  38. Ａが、－ＣＨ２－アリール又は－ＣＨ２－ヘテロアリールである、請求項１～２９のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  39. Ｌ１が、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－である、請求項１～２及び１８～３８のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  40. Ｌ１が、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－である、請求項１～２及び１８～３８のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  41. Ｌ１が、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ１－である、請求項１～２及び１８～３８のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  42. Ｌ１が、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ１－である、請求項１～２及び１８～３８のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  43. Ｌ１が、－Ｏ－である、請求項１～２及び１８～３８のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  44. Ｌ１が、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ１－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＲＬ１－Ｓ（Ｏ）２－、又は－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ１－である、請求項１～２及び１８～３８のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  45. Ｌ１が、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＨ－、又は－Ｃ（Ｏ）－アゼチジニルである、請求項１～２及び１８～３８のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  46. Ｌ２が、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ２－である、請求項１～２及び１８～３８のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  47. Ｌ２が、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ２－、又は－ＣＨ２－ＣＨ２－である、請求項１～２及び１８～３８のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  48. Ｌ３が、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－である、請求項３～１８及び３０～３８のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  49. Ｌ３が、－Ｏ－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－である、請求項３～１８及び３０～３８のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  50. Ｌ３が、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＬ３－である、請求項３～１８及び３０～３８のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  51. Ｌ３が、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｓ）－ＮＲＬ３－である、請求項３～１８及び３０～３８のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  52. Ｌ３が、－ＮＲＬ３－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲＬ３－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲＬ３－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲＬ３－、又は－ＮＲＬ３－ＣＨ２－である、請求項３～１８及び３０～３８のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  53. Ｌ３が、－ＣＨ２－Ｏ－、－Ｏ－ＣＨ２－、又は－Ｏ－である、請求項３～１８及び３０～３８のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  54. Ｂが、縮合二環式アリールである、請求項１～４及び１９～５３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  55. Ｂが、縮合二環式ヘテロアリールである、請求項１～４及び１９～５３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  56. Ｂが、
    Figure 2023515565000384
     からなる群から選択される、請求項１～４及び１９～５３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  57. Ｂが、－ＣＨ２－アリールである、請求項１～４及び１９～５３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  58. Ｂが、－ＣＨ２－ヘテロアリールである、請求項１～４及び１９～５３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  59. Ｂが、
    Figure 2023515565000385
     からなる群から選択される、請求項１～４及び１９～５３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  60. Ｂが、アリールである、請求項１～４及び１９～５２のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  61. Ｂが、アリール又はヘテロアリールにより置換されたアリールである、請求項１～４及び１９～５２のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  62. Ｂが、ヘテロアリールである、請求項１～４及び１９～５２のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  63. Ｂが、アリール又はヘテロアリールにより置換されたヘテロアリールである、請求項１～４及び１９～５２のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  64. Ｂが、
    Figure 2023515565000386
     からなる群から選択される、請求項１～４及び１９～５２のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  65. Ｂが、シクロアルキルである、請求項１～４及び１９～５２のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  66. Ｂが、アリール、ヘテロアリール、－ＹＢ－アリール、－ＹＢ－ヘテロアリールにより置換されたシクロシクリルである、請求項１～４及び１９～５２のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  67. Ｂが、－ＣＨ２－ヘテロシクリルである、請求項１～４及び１９～５２のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  68. Ｂが、ヘテロシクリルである、請求項１～４及び１９～５２のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  69. Ｂが、アリール又はヘテロアリールにより置換されたヘテロシクリルである、請求項１～４及び１９～５２のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体。
  70. 以下からなる群から選択される、化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体：
    Figure 2023515565000387
    Figure 2023515565000388
    Figure 2023515565000389
    Figure 2023515565000390
    Figure 2023515565000391
    Figure 2023515565000392
  71. 以下からなる群から選択される、化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体：
    Figure 2023515565000393
    Figure 2023515565000394
  72. 以下からなる群から選択される、化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体：
    Figure 2023515565000395
  73. 以下からなる群から選択される、化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体：
    Figure 2023515565000396
    Figure 2023515565000397
    Figure 2023515565000398
  74. 請求項１～７３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、及び医薬として許容し得る賦形剤を含有する、医薬組成物。
  75. 有効量の請求項１～７３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、又は請求項７４記載の医薬組成物に、ＮＲ２Ｆ６を曝露することによる、ＮＲ２Ｆ６の活性を調節する方法。
  76. 前記調節が、ＮＲ２Ｆ６活性の増強を含む、請求項７５記載の方法。
  77. 前記調節が、ＮＲ２Ｆ６活性の阻害を含む、請求項７５記載の方法。
  78. ＮＲ２Ｆ６調節に関連した疾患又は障害の作用を治療又は軽減する方法であって、請求項１～７３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、又は請求項７６記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法。
  79. 前記疾患又は障害が、増強された自己免疫応答を含む、請求項７８記載の方法。
  80. 前記増強された自己免疫応答が、関節リウマチ、全身性紅斑狼瘡（ループス）、炎症性腸疾患、多発性硬化症、１型糖尿病、ギランバレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、乾癬／乾癬性関節炎、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、及び血管炎からなる群から選択される、請求項７９記載の方法。
  81. 前記障害が、癌である、請求項７８記載の方法。
  82. 前記癌が、肺の腺癌、胆管癌、膀胱癌；骨癌、脳腫瘍、神経膠腫、未分化希突起グリオーマ、成人多形性膠芽腫、成人未分化星状細胞腫；良性前立腺肥大、気管支肺胞癌、転移性乳癌を含む乳癌；子宮頸癌、 胆管癌、結腸直腸癌、食道癌、胃部の癌、頭頸部癌、頭頸部の扁平上皮癌、胆嚢癌、肝細胞癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、メラノーマ；神経内分泌癌、転移性神経内分泌腫瘍、非－小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、卵巣癌、原発性腹膜癌、膵臓癌、アンドロゲン－依存型及びアンドロゲン－非依存型前立腺癌を含む前立腺癌、結腸直腸癌、腎臓癌、転移性腎細胞癌、軟部組織肉腫、膀胱癌、及び子宮癌からなる群から選択される固形腫瘍である、請求項８１記載の方法。
  83. 前記障害が、血液学的悪性腫瘍である、請求項７８記載の方法。
  84. 前記血液学的悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、移行期ＣＭＬ、急性転化期ＣＭＬ（ＣＭＬ－ＢＰ）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ－細胞リンパ腫、Ｔ－細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、難治性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴うＲＡ、過剰芽球を伴うＲＡ（ＲＡＥＢ）、形質転換ＲＡＥＢ、及び骨髄増殖性症候群からなる群から選択される、請求項８３記載の方法。
  85. 胃腸疾患又は障害の作用を治療又は軽減する方法であって、請求項１～７３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、又は請求項７４記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法。
  86. 前記胃腸疾患が、ＩＢＤ、クローン病、又は大腸炎である、請求項８５記載の方法。
  87. 肝臓脂肪症に関連した状態を治療する方法であって、請求項１－７３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、又は請求項７４記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法。
  88. 肝臓脂肪症に関連した状態が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項８７記載の方法。
  89. ＮＲ２Ｆ６活性の調節において使用するための、請求項１～７３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、又は請求項７４記載の医薬組成物。
  90. ＮＲ２Ｆ６調節に関連した疾患又は障害の作用の治療又は軽減において使用するための、請求項１～７３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、又は請求項７４記載の医薬組成物。
  91. ＮＲ２Ｆ６の活性を調節するための、請求項１～７３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、又は請求項７４記載の医薬組成物の使用。
  92. ＮＲ２Ｆ６調節に関連した疾患又は障害の作用を治療又は軽減するための、請求項１～７３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、又は請求項７４記載の医薬組成物の使用。
  93. ＮＲ２Ｆ６の活性の調節のための医薬品の製造における、請求項１～７３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、又は請求項７４記載の医薬組成物の使用。
  94. ＮＲ２Ｆ６調節に関連した疾患又は障害の作用を治療又は軽減するための医薬品の製造における、請求項１～７３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩もしくは互変異性体、又は請求項７４記載の医薬組成物の使用。
JP2022551040A 2020-02-25 2021-02-24 Ｎｒ２ｆ６を調節する複素環式化合物 Pending JP2023515565A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202062981418P 2020-02-25 2020-02-25
US62/981,418 2020-02-25
US202163139262P 2021-01-19 2021-01-19
US63/139,262 2021-01-19
PCT/EP2021/054559 WO2021170658A1 (en) 2020-02-25 2021-02-24 Heterocyclic compounds for modulating nr2f6

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023515565A true JP2023515565A (ja) 2023-04-13
JPWO2021170658A5 JPWO2021170658A5 (ja) 2024-02-29

Family

ID=74797908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022551040A Pending JP2023515565A (ja) 2020-02-25 2021-02-24 Ｎｒ２ｆ６を調節する複素環式化合物

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20220213061A9 (ja)
EP (1) EP4110758A1 (ja)
JP (1) JP2023515565A (ja)
KR (1) KR20220158228A (ja)
CN (1) CN115427394A (ja)
AU (1) AU2021226974A1 (ja)
BR (1) BR112022016941A2 (ja)
CA (1) CA3167785A1 (ja)
IL (1) IL295456A (ja)
MX (1) MX2022010456A (ja)
TW (1) TW202140447A (ja)
WO (1) WO2021170658A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023042914A1 (en) * 2021-09-17 2023-03-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolidine compounds as histone deacetylase inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7138423B2 (en) * 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
JP5020967B2 (ja) * 2005-12-01 2012-09-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー セロトニントランスポーター（ｓｅｒｔ）阻害剤
US8450344B2 (en) * 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
WO2010059922A1 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolidine carboxamide compounds
WO2015070170A1 (en) * 2013-11-08 2015-05-14 The Translational Genomics Research Institute Compounds for cognitive enhancement and methods of use thereof
US10472351B2 (en) * 2016-07-18 2019-11-12 Zander Therapeutics, Inc. Small molecule agonists and antagonists of NR2F6 activity in animals
US11324719B2 (en) * 2016-07-18 2022-05-10 Kcl Therapeutics, Inc. Small molecule agonists and antagonists of NR2F6 activity in humans
BR112019016827A2 (pt) * 2017-02-17 2020-04-07 Trevena Inc compostos moduladores de receptor delta-opioide contendo aza-heterocíclico com 5 membros, métodos de uso e produção dos mesmos
CN110776521A (zh) * 2019-10-24 2020-02-11 秦源生物医药科技(上海)有限公司 一种1,2,4-三唑-1,3,4-噻二唑类化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
MX2022010456A (es) 2022-11-16
CA3167785A1 (en) 2021-09-02
AU2021226974A1 (en) 2022-09-08
IL295456A (en) 2022-10-01
CN115427394A (zh) 2022-12-02
EP4110758A1 (en) 2023-01-04
KR20220158228A (ko) 2022-11-30
US20210323942A1 (en) 2021-10-21
WO2021170658A1 (en) 2021-09-02
TW202140447A (zh) 2021-11-01
US20220213061A9 (en) 2022-07-07
BR112022016941A2 (pt) 2022-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6849711B2 (ja) Ｋｒａｓ ｇ１２ｃの共有結合性阻害剤
KR101755216B1 (ko) Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 피라진 유도체
US10059705B2 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
TW201910306A (zh) Nlrp3發炎體之選擇性抑制劑
JP2018168187A (ja) がんの処置のための、がん幹細胞経路キナーゼの阻害剤としての３−（アリールまたはヘテロアリール）メチレンインドリン−２−オン誘導体
US11066392B2 (en) Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
CN111925367B (zh) 稠环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
JP2016513656A5 (ja)
KR20120049940A (ko) 키나제 억제제로서의 헤테로아릴 화합물
JP2022542669A (ja) Ｉｒａｋ４キナーゼ阻害剤及びその調製方法
JP2021503498A (ja) アリール炭化水素受容体（ａｈｒ）調節剤としてのインドール化合物
CA3126484A1 (en) Compound for inhibiting pge2/ep4 signaling transduction inhibiting, preparation method therefor, and medical uses thereof
CN111630030A (zh) 作为PPAR-γ调节剂的新型苯甲酰胺衍生物
CN110156656B (zh) 五元杂芳环衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
JP7278273B2 (ja) アクチビン受容体様キナーゼの阻害剤としての置換ピロロピリジン
WO2019063748A1 (en) INHIBITORS OF ROR-GAMMA
US20210300912A1 (en) Aryl hydrocarbon receptor (ahr) agonists and uses thereof
US11253525B2 (en) Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
JP2023515565A (ja) Ｎｒ２ｆ６を調節する複素環式化合物
JP2021525810A (ja) トリプトファン異化のモジュレーター
TW202317563A (zh) 一種聯苯類衍生物抑制劑的晶型及其製備方法
KR20240014050A (ko) Pd1/pd-l1 억제제로서의 화합물 및 이의 방법
US10807959B2 (en) WDR5-MLL1 inhibitors and modulators
WO2024111626A1 (ja) 新規チアゾール誘導体
RU2788628C2 (ru) Ингибиторы активин-рецептороподобной киназы

Legal Events

Date Code Title Description
A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A525

Effective date: 20221021

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240220

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20240220