KR101755216B1 - Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 피라진 유도체 - Google Patents

Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 피라진 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 ATR 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 피라진 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물, 상기 화합물을 사용하여 각종 질환, 장애 및 상태를 치료하는 방법, 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물의 제조를 위한 중간체, 및 생물학적 및 병리학적 현상에서의 키나제의 연구, 이러한 키나제에 의해 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구 및 신규 키나제 억제제의 비교 평가와 같은 시험관내 용도에서 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 화학식 I을 갖고, 여기서 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
[화학식 I]

Description

ＡＴＲ 키나제의 억제제로서 유용한 피라진 유도체{Pyrazine derivatives useful as inhibitors of ATR kinase}
ATR("ATM 및 Rad3 관련") 키나제는 DNA 손상에 대한 세포 반응에 관여하는 단백질 키나제이다. ATR 키나제는 통상적으로 DNA 손상 반응("DDR", DNA Damage Response)이라 불리우는 DNA 손상에 대한 세포 반응을 조절하기 위해 ATM("운동실조 모세혈관확장 돌연변이") 키나제 및 다수의 기타 단백질들과 함께 작용한다. DDR은 DNA 복구를 자극하고, 생존을 촉진시키며, 세포 주기 점검점(cell cycle checkpoint)을 활성화함으로써 세포 주기 진행을 중지시켜 복구를 위한 시간을 제공한다. DDR이 없으면, 세포는 DNA 손상에 훨씬 더 민감하고, DNA 복제와 같은 내인성 세포 과정 또는 항암 요법에 통상적으로 사용되는 외인성 DNA 손상제에 의해 유도되는 DNA 병변으로 인해 쉽게 죽는다.
건강한 세포는 DDR 키나제 ATR을 비롯하여 DNA 복구를 위한 일련의 상이한 단백질들을 필요로 할 수 있다. 몇몇 경우, 이들 단백질들은 중복되는 DNA 복구 과정들을 기능적으로 활성화함으로써 서로를 보완할 수 있다. 이에 반해, 다수의 암 세포들은 ATM 신호전달과 같은 이들의 몇몇 DNA 복구 과정에 결함을 가지고 있으며, 따라서 ATR을 비롯한 이들의 나머지 무손상 DNA 복구 단백질들에 더 큰 의존성을 나타낸다.
또한, 다수의 암 세포들은 종양 유전자를 발현하거나 핵심 종양 억제자가 결여되어 있으며, 이로 인해 이들 암 세포들은 조절이 곤란한 단계의 DNA 복제를 일으키기 쉬워질 수 있고, 이는 결국 DNA 손상을 일으킨다. ATR은 파괴된 DNA 복제에 반응하여 DDR의 결정적 요소로서 관여한다. 그 결과로서, 이들 암 세포들은 건강한 세포에 비해 생존을 위해 ATR 활성에 더 많이 의존한다. 따라서, ATR 억제제는 건강한 정상 세포에서보다 다수의 암 세포에서 세포 생존에 더 중요한 DNA 복구 기전을 폐쇄시키기 때문에, 이들은 단독으로 사용되거나 DNA 손상제와 병용되는 암 치료에서 유용할 수 있다. 실제로, ATR 억제는 단독 약제로서 및 방사선요법과 유전독성적 화학요법에 대한 강력한 감작제로서 암 세포에 효과적인 것으로 나타났다.
ATR 펩타이드는 문헌[참조예: Unsal-Kacmaz et al., PNAS 99: 10, pp 6673-6678, May 14, 2002; 및 Kumagai et al., Cell 124, pp 943-955, March 10, 2006; Unsal-Kacmaz et al., Molecular and Cellular Biology, Feb 2004, p 1292-1300; 및 Hall-Jackson et al., Oncogene 1999, 18, 6707-6713]에 공지된 각종 방법들을 사용하여 발현 및 단리될 수 있다.
이러한 모든 이유들 때문에, 단독 약제로서 또는 방사선요법 또는 유전독성적 화학요법과의 병용 요법으로서, 암 치료를 위한 강력하고 선택적인 ATR 억제제를 개발하는 것이 요구된다.
본 발명은 ATR 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 피라진 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물, 본 발명의 화합물을 사용하여 각종 질환, 장애 및 상태를 치료하는 방법, 본 발명의 화합물의 제조방법, 본 발명의 화합물의 제조를 위한 중간체, 및 생물학적 및 병리학적 현상에서의 키나제의 연구, 이러한 키나제에 의해 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구 및 신규 키나제 억제제의 비교 평가와 같은 시험관내 용도에서 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 이들 화합물들은 단독 약제로서 예기치 못한 암 치료 능력을 갖는다. 이들 화합물들은 또한 병용 요법에서 시스플라틴과 같은 기타 항암제와의 놀라운 상승효과를 나타낸다.
본 발명의 한 측면은 화학식 IA의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
[화학식 IA]
Figure 112014123419942-pat00001
상기 화학식 IA에서,
Y는 C1-C10지방족 쇄이고, 여기서 상기 지방족 쇄의 3개 이하의 메틸렌 단위는 O, NR0, S, C(O) 또는 S(O)2로 임의로 대체되고,
환 A는
Figure 112014123419942-pat00002
로부터 선택되는 5원의 헤테로아릴 환이고,
J3은 H 또는 C1-4알킬이고, 여기서 상기 알킬 그룹의 1개의 메틸렌 단위는 O, NH, N(C1-4알킬) 또는 S로 임의로 대체될 수 있고 1 내지 3개의 할로로 임의로 치환될 수 있고,
Q는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 모노사이클릭 방향족 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 8 내지 10원의 바이사이클릭 방향족 환이고,
R5는 H; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원의 모노사이클릭 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 8 내지 10원의 바이사이클릭 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환이고, R5는 1 내지 5개의 J5 그룹으로 임의로 치환되고,
L은 C1-4알킬 쇄이고, 여기서 상기 알킬 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 O, NR6, S, -C(O)-, -SO- 또는 -SO2-로 임의로 대체되고,
R0은 H 또는 C1-C6알킬이고, 여기서 상기 알킬 쇄의 하나의 메틸렌 단위는 O, NH, N(C1-4알킬) 또는 S로 임의로 대체될 수 있고,
R1은 H 또는 C1-C6알킬이고,
R2는 H, C1-C6알킬, -(C2-C6알킬)-Z, 또는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 8원의 사이클릭 환(여기서, 상기 환은 탄소원자를 통해 결합되고 하나의 JZ로 임의로 치환된다)이거나,
R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 하나의 JZ1로 임의로 치환된다)을 형성하고,
JZ1은 할로, CN, C1-C8지방족, -(X)t-CN 또는 -(X)r-Z이고, 여기서 상기 C1-C8지방족의 2개 이하의 메틸렌 단위는 O, NR, S, P(O), C(O), S(O) 또는 S(O)2로 임의로 대체될 수 있고, 여기서 상기 C1-C8지방족은 할로, CN 또는 NO2로 임의로 치환되고,
X는 C1-C4알킬이고,
t, r 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
Z는 -NR3R4이고,
R3은 H 또는 C1-C2알킬이고,
R4는 H 또는 C1-C6알킬이거나,
R3 및 R4는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 하나의 JZ로 임의로 치환된다)을 형성하고,
R6은 H 또는 C1-C6알킬이고,
JZ는 독립적으로 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4지방족), CO2(C1-4지방족), O(할로C1-4지방족) 또는 할로C1-4지방족이고,
J5는 할로, 옥소, CN, NO2, X1-R 또는 -(X1)p-Q4이고,
X1은 C1-10지방족이고, 여기서 상기 C1-10지방족의 1 내지 3개의 메틸렌 단위는 -NR'-, -O-, -S-, C(=NR'), C(O), S(O)2 또는 S(O)로 임의로 대체되고, 여기서 X1은 1 내지 4개의 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4지방족), C(O)NH2, C(O)NH(C1-4지방족), C(O)N(C1-4지방족)2, SO(C1-4지방족), SO2(C1-4지방족), SO2NH(C1-4지방족), SO2NH(C1-4지방족), NHC(O)(C1-4지방족), N(C1-4지방족)C(O)(C1-4지방족)으로 임의로 및 독립적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-4지방족은 1 내지 3개의 할로로 임의로 치환되고,
Q4는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원의 포화 또는 불포화 바이사이클릭 환이고, Q4는 각각 1 내지 5개의 JQ4로 임의로 치환되고,
JQ4는 할로, CN, 또는 2개 이하의 메틸렌 단위가 O, NR*, S, C(O), S(O) 또는 S(O)2로 임의로 대체되는 C1-4알킬이고,
R은 H 또는 C1-4알킬이고, 여기서 상기 C1-4알킬은 1 내지 4개의 할로로 임의로 치환되고,
J2는 할로; CN; 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 방향족 또는 비방향족 모노사이클릭 환; 또는 2개 이하의 메틸렌 단위가 O, NR", C(O), S, S(O) 또는 S(O)2로 임의로 대체되는 C1-10지방족 그룹이고, 여기서 상기 C1-10지방족 그룹은 1 내지 3개의 할로 또는 CN으로 임의로 치환되고, 상기 모노사이클릭 환은 1 내지 3개의 할로; CN; C3-6사이클로알킬; 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원의 헤테로사이클릴; 또는 알킬 쇄의 하나의 메틸렌 단위가 O, NR" 또는 S로 임의로 대체되는 C1-4알킬로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C1-4알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의로 치환되고,
q는 0, 1 또는 2이고,
p는 0 또는 1이고,
R', R" 및 R*은 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이거나 존재하지 않고, 여기서 상기 C1-4알킬은 1 내지 4개의 할로로 임의로 치환된다.
몇몇 양태에서,
Y는 C1-C6지방족 쇄이고, 여기서 상기 알킬 쇄의 하나의 메틸렌 단위는 C(O) 또는 -NR0-로 임의로 대체되고,
R5는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원의 모노사이클릭 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 8 내지 10원의 바이사이클릭 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환이고; R5는 1 내지 5개의 J5 그룹으로 임의로 치환되지만, 단, 환 A가
Figure 112014123419942-pat00003
인 경우, p는　1이고, R5는 방향족이다.
몇몇 양태에서, 환 A는
Figure 112014123419942-pat00004
로부터 선택되는 5원의 헤테로아릴 환이다.
몇몇 양태에서, 환 A는
Figure 112014123419942-pat00005
이다.
다른 양태에서, 환 A는
Figure 112014123419942-pat00006
이다.
환 A 구조물은 두 가지의 상이한 방식으로 피라진 환에 결합될 수 있는데, 즉, 도시된 대로 결합될 수도 있고 반전되어(뒤집혀서) 결합될 수도 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 환 A가
Figure 112014123419942-pat00007
인 경우, 이는 아래에 도시된 바와 같이 피라진 환에 결합될 수 있다:
Figure 112014123419942-pat00008
"도시된 대로" "반전되어"
유사하게, 환 A가
Figure 112014123419942-pat00009
인 경우, 이 또한 두 가지 방식으로 - 도시된 대로 및 반전되어 - 피라진 환에 결합될 수 있다. 몇몇 양태에서, 환 A 구조물은 도시된 대로 결합된다.
다른 양태에서, J3은 H이다.
또 다른 양태에서, Y는 C1-2알킬 쇄이고, 여기서 상기 알킬 쇄의 하나의 메틸렌 단위는 -NR0-로 임의로 대체된다.
몇몇 양태에서, J5는 2개 이하의 메틸렌 단위가 O 또는 NR'R"로 임의로 대체되는 C1-6지방족 그룹이고, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이거나, R' 및 R"는 3 내지 6원의 헤테로사이클릭 환; NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4지방족), CO2(C1-4지방족), O(할로C1-4지방족) 또는 할로C1-4지방족을 함께 형성한다.
다른 양태에서, J2는 할로, 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환되는 C1-C2알킬, CN, 또는 2개 이하의 메틸렌 단위가 S(O), S(O)2, C(O) 또는 NR'로 임의로 대체되는 C1-4알킬 그룹이다.
또 다른 양태에서,
Y는 NH이고,
R5는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환이고, R5는 N, O 또는 S로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 방향족 환에 임의로 융합되고, R5는 각각 1 내지 5개의 J5 그룹으로 임의로 치환되고,
L은 -C(O)- 또는 -SO2-이고,
R1은 H 또는 C1-C6알킬이고,
R2는 -(C2-C6알킬)-Z, 또는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 8원의 사이클릭 환(여기서, 상기 환은 탄소원자를 통해 결합되고 하나의 JZ로 임의로 치환된다)이거나,
R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 하나의 JZ1로 임의로 치환된다)을 형성하고,
JZ1-은 -(X)t-CN, C1-C6알킬 또는 -(X)r-Z이고,
R3은 H 또는 C1-C2알킬이고,
R4는 H 또는 C1-C6알킬이거나,
R3 및 R4는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 하나의 JZ로 임의로 치환된다)을 형성하고,
J5는 할로겐, NO2, CN, O(할로C1-4지방족), 할로C1-4지방족, 또는 2개 이하의 메틸렌 단위가 C(O), O 또는 NR'로 임의로 대체되는 C1-6지방족 그룹이고,
J2는 할로, 또는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환되는 C1-C2알킬, 또는 CN이다.
또 다른 양태에 따르면, L은 -C(O)-이고, m은 0이고, R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 몇몇 양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐 또는 1,4-디아제파닐이다.
또 다른 양태에 따르면, m은 0이고, q는 0이고, -L-NR1R2는 C(O)피롤리디닐, C(O)피페리디닐, C(O)피페라지닐, C(O)아제파닐, C(O) 1,4-디아제파닐, C(O)NH-피페리디닐, C(O)NHCH2CH2-피롤리디닐, C(O)NHCH2CH2-피페리디닐 또는 CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2이고, 여기서 상기 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐 또는 1,4-디아제파닐은 C1-4알킬 또는 N(C1-4알킬)2로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에 따르면, J2는 할로; CN; 페닐; 옥사졸릴; 또는 2개 이하의 메틸렌 단위가 O, NR", C(O), S, S(O) 또는 S(O)2로 임의로 대체되는 C1-6지방족 그룹이고, 상기 C1-6지방족 그룹은 1 내지 3개의 플루오로 또는 CN으로 임의로 치환된다.
또 다른 양태는 화학식 IA'의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
[화학식 IA']
Figure 112014123419942-pat00010
상기 화학식 IA'에서,
Y는 C1-C4알킬 쇄이고, 여기서 상기 알킬 쇄의 하나의 메틸렌 단위는 -NR0-로 임의로 대체되고,
G는 O 또는 S이고,
Q는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 모노사이클릭 방향족 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 8 내지 10원의 바이사이클릭 방향족 환이고,
R5는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원의 모노사이클릭 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 8 내지 10원의 바이사이클릭 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환이고, R5는 1 내지 5개의 J5 그룹으로 임의로 치환되고,
L은 C1-4알킬 쇄이고, 여기서 상기 알킬 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 O, NR6, S, -C(O)-, -SO- 또는 -SO2-로 임의로 대체되고,
R0은 H 또는 C1-C6알킬이고,
R1은 H 또는 C1-C6알킬이고,
R2는 H, C1-C6알킬, -(C2-C6알킬)-Z, 또는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 8원의 사이클릭 환(여기서, 상기 환은 탄소원자를 통해 결합되고 하나의 JZ로 임의로 치환된다)이거나,
R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 하나의 JZ1로 임의로 치환된다)을 형성하고,
JZ1은 -(X)t-CN, C1-C6알킬 또는 -(X)r-Z이고,
X는 C1-C4알킬이고,
t, r 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
Z는 -NR3R4이고,
R3은 H 또는 C1-C2알킬이고,
R4는 H 또는 C1-C6알킬이거나,
R3 및 R4는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 하나의 JZ로 임의로 치환된다)을 형성하고,
R6은 H 또는 C1-C6알킬이고,
JZ는 독립적으로 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4지방족), CO2(C1-4지방족), O(할로C1-4지방족) 또는 할로C1-4지방족이고,
J5는 할로, 옥소, CN, NO2, X1-R 또는 -(X1)p-Q4이고,
X1은 C1-10지방족이고, 여기서 상기 C1-10지방족의 1 내지 3개의 메틸렌 단위는 -NR'-, -O-, -S-, C(O), S(O)2 또는 S(O)로 임의로 대체되고, 여기서 X1은 1 내지 4개의 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4지방족), C(O)NH2, C(O)NH(C1-4지방족), C(O)N(C1-4지방족)2, SO(C1-4지방족), SO2(C1-4지방족), SO2NH(C1-4지방족), SO2NH(C1-4지방족), NHC(O)(C1-4지방족), N(C1-4지방족)C(O)(C1-4지방족)으로 임의로 및 독립적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-4지방족은 1 내지 3개의 할로로 임의로 치환되고,
Q4는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원의 포화 또는 불포화 바이사이클릭 환이고, Q4는 각각 1 내지 5개의 JQ4로 임의로 치환되고,
JQ4는 할로, CN, 또는 2개 이하의 메틸렌 단위가 O, NR*, S, C(O), S(O) 또는 S(O)2로 임의로 대체되는 C1-4알킬이고,
R은 H 또는 C1-4알킬이고, 여기서 상기 C1-4알킬은 1 내지 4개의 할로로 임의로 치환되고,
J2는 할로; CN; 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 방향족 또는 비방향족 모노사이클릭 환; 또는 2개 이하의 메틸렌 단위가 O, NR", C(O), S, S(O) 또는 S(O)2로 임의로 대체되는 C1-10지방족 그룹이고, 여기서 상기 C1-10지방족 그룹은 1 내지 3개의 할로 또는 CN으로 임의로 치환되고, 상기 모노사이클릭 환은 1 내지 3개의 할로; CN; C3-6사이클로알킬; 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원의 헤테로사이클릴; 또는 알킬 쇄의 1개 이하의 메틸렌 단위가 O, NR" 또는 S로 임의로 대체되는 C1-4알킬로 임의로 치환되고,
R', R" 및 R*는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이거나 존재하지 않고, 여기서 상기 C1-4알킬은 1 내지 4개의 할로로 임의로 치환되고,
q는 0, 1 또는 2이고,
p는 0 또는 1이다.
몇몇 양태에서, J5는 할로겐, NO2, CN, O(할로C1-4지방족), 할로C1-4지방족, 또는 2개 이하의 메틸렌 단위가 C(O), O 또는 NR'로 임의로 대체되는 C1-6지방족 그룹이다. 다른 양태에서, J5는 할로, CN, 페닐, 옥사졸릴, 또는 2개 이하의 메틸렌 단위가 O, NR', C(O), S, S(O) 또는 S(O)2로 임의로 대체되는 C1-6지방족 그룹이고, 상기 C1-6지방족 그룹은 1 내지 3개의 플루오로 또는 CN으로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, J2는 할로; CN; 페닐; 옥사졸릴; 또는 2개 이하의 메틸렌 단위가 O, NR", C(O), S, S(O) 또는 S(O)2로 임의로 대체되는 C1-6지방족 그룹이고, 상기 C1-6지방족 그룹은 1 내지 3개의 플루오로 또는 CN으로 임의로 치환된다.
몇몇 양태에서, Y는 C1-C2알킬 쇄이고, 여기서 상기 알킬 쇄의 하나의 메틸렌 단위는 NR0로 임의로 대체된다.
몇몇 양태에서, p는 0이고, Q는 페닐, 인돌릴, 피리딜, 나프틸 또는 벤조티에닐 또는 퀴놀리닐이다. 특정 양태에서, Q는 페닐, 인돌릴, 피리딜 또는 퀴놀리닐이다. 몇몇 양태에서, Q는 페닐 또는 피리딜이다. 몇몇 양태에서, Q는 페닐이다. 다른 양태에서, Q는 피리딜이다.
J2는 -OCH3, -OCH2CH2N(CH3)-2, -NHCH2CH2N(CH3)-2 또는 피페라지닐이다.
청구항 19에 따른 화합물에서, Q는 오르토 위치에서, 또는 파라 위치에서, 또는 오르토 위치와 파라 위치 둘 다에서 치환된다.
청구항 19에 따른 화합물에서, Q는 파라 위치에서 J2로 치환되며, 여기서 J2는 환 Q에 결합된 메틸렌 그룹이 -SO2-로 대체된 C1-6지방족 그룹이다.
청구항 19의 화합물에서, C1-6지방족 그룹의 하나 이상의 메틸렌 단위는 O, NR" 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자로 임의로 대체된다.
청구항 19에 따른 화합물에서, Q는 파라 위치에서 -SO2(C1-4알킬), -SO2(C1-4알킬)N(C1-4알킬)2, C(O)N(C1-4알킬)2, C(O)(1,4-디아제파닐), CO(아제파닐), C(O)(피페라지닐) 또는 C(O)(피페리디닐)로 치환된다.
청구항 21의 화합물에서, C1-6지방족 그룹의 하나 이상의 메틸렌 단위는 O, NR" 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자로 임의로 대체된다.
몇몇 양태에서, Q는 오르토 위치에서 하나의 J2로 임의로 치환되고, 여기서 J2는 C1-C4알킬, NH2, NHC(O)CH3, O(C1-C4알킬), CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2CN, CN, CH2C(O)NH2, OH, OCF3, CF3, CHF2, -CH=CHF, NHCOCH3, COCH3, CONH2, SCH3, SOCH3, SOCH2CH3, SO2CH(CH3)2, -C≡CH, 옥사졸릴 또는 페닐이다. 몇몇 양태에서, J2는 오르토 위치에서 CH2OH, CHF2, S(O)CH3 또는 S(O)CH2CH3로 치환된다.
또 다른 양태에서, Q는 오르토 위치에서 J2로 임의로 치환되고, 여기서 J2는 C1-4알킬, -C≡C-(C1-4알킬), CH=CH2, CH=CHF, O(C1-4알킬), NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, -(C1-4알킬)OH, -(C1-4알킬)O(C1-4알킬), -(C1-4알킬)NH2, -(C1-4알킬)NH(C1-4알킬), -(C1-4알킬)N(C1-4알킬)2, -(C1-4알킬)CN, CO(C1-4알킬), CON(C1-4알킬)2, C(O)O(C1-4알킬), S(C1-4알킬), -S-(C1-4알킬)NH2, S(O)(C1-4알킬)NH2, S(O)2(C1-4알킬)OH, S(O)(C1-4알킬)NHC(O)O(3급-부틸), NHS(O)2(C1-4알킬), 할로 또는 CN이다.
몇몇 양태에서, J2는 CH2CH2OH, SCH(CH3)2, -C≡CCH3, 할로, CN, CON(CH3)2, CH2CN, S(O)CH2CH2NH2, SCH2CH2NH2, C(O)OCH3, CH2N(CH3)2, S(O)CH2CH2NHBOC, N(CH3)2, NHSO2CH3, CH=CHF, CH2OCH3, CH=CH2, SCH2CH3 또는 -CH=CH이다.
다른 양태에서, Q는 파라 위치에서 J2로 임의로 치환되고, 여기서 J2는 -SO2(C1-4알킬), -SO2(C3-6사이클로알킬), -SO2(3 내지 6원의 헤테로사이클릴), -SO2(C1-4알킬)N(C1-4알킬)2, -C(O)(C1-4알킬), -(C1-4알킬)N(C1-4알킬)2 또는 -NHC(O)(C1-4알킬)이다.
몇몇 양태에서, 상기 3 내지 6원의 헤테로사이클릴은 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이다.
또 다른 양태에서, Q는 메타 위치에서 J2로 임의로 치환되고, 여기서 J2는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, 할로C1-4알킬, 할로C1-4알콕시, CN, SO2(C1-4알킬), NHSO2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), C(O)NH2, NHC(O)(C1-4알킬), -(C1-4알킬)-OH, -(C1-4알킬)-O(C1-4알킬), -(C1-4알킬)-NH2, -(C1-4알킬)-N(C1-4알킬)2 또는 -(C1-4알킬)NH(C1-4알킬)이다.
몇몇 양태에서, Q는 나프틸 또는 벤조티에닐이다.
또 다른 양태에서, Q는 피리딜이다. 몇몇 양태에서, Q는 오르토 위치에서 하나의 J2로 치환되고, 여기서 J2는 CN이다.
몇몇 양태에서, Q는 1 또는 2개의 J2로 치환되고, 여기서 J2는 2개 이하의 메틸렌 단위가 O 또는 NR"로 임의로 대체되는 C1-6지방족 그룹이다.
몇몇 양태에서, J2는 -OCH3, -OCH2CH2N(CH3)-2, -NHCH2CH2N(CH3)-2 또는 피페라지닐이다.
또 다른 양태에서, p는 1이다. 몇몇 양태에서, Q는 페닐, 피리딜 또는 나프틸이다. 몇몇 양태에서, 상기 피리딜은 3-피리딜 또는 4-피리딜이다. 다른 양태에서, Q는 페닐이다.
몇몇 양태에서, Q는 화학식 IA-i에 도시된 바와 같이 Q1 및 임의로 Q2를 포함하고, 여기서 Q1은 6원 환이고, -LNR1R2는 아래에 도시된 바와 같이 파라 위치에서 치환된다.
[화학식 IA-i]
Figure 112014123419942-pat00011
몇몇 양태에서, J5는 할로겐, NO2, CN, O(할로C1-4지방족), 할로C1-4지방족, 또는 2개 이하의 메틸렌 단위가 C(O), O 또는 NR'로 임의로 대체되는 C1-6지방족 그룹이다.
몇몇 양태에서, Q1은 페닐 또는 피리딜이다. 다른 양태에서, Q1-Q2는 나프틸이다.
몇몇 양태에서, Y는 C1-C2알킬 쇄이고, 여기서 상기 알킬 쇄의 하나의 메틸렌 단위는 NR0로 임의로 대체된다.
다른 양태에서, L은 -C(O)- 또는 -SO2-이다.
또 다른 양태에서, R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 몇몇 양태에서, 상기 헤테로사이클릭 환은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 1,4-디아제파닐 또는 1,4-옥사제파닐로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, R1은 C1-C6알킬이다. 몇몇 양태에서, 상기 헤테로사이클릭 환은 할로, CN, C1-6지방족, 할로C1-6지방족, -C(O)O(C1-6지방족), C(O)H, C(O)(C1-6지방족), P(O)(OC1-4알킬)2, NH(C1-6지방족) 또는 N(C1-6지방족)2로 임의로 치환된다.
몇몇 양태에서, R2는 C1-C6알킬이다. 다른 양태에서, R2는 -(C2-C6알킬)-Z이다.
또 다른 양태에 따르면, m은 0이다.
또 다른 양태에 따르면, q는 0이다.
몇몇 양태에서, L은 -C(O)-이다.
몇몇 양태에서, R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 몇몇 양태에서, 상기 헤테로사이클릭 환은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐 또는 1,4-디아제파닐로부터 선택된다. 다른 양태에서, 상기 헤테로사이클릭 환은
Figure 112014123419942-pat00012
로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, t는 1이다. 다른 양태에서, t는 0이다.
다른 양태에서, R1은 H 또는 C1-C6알킬이고, R2는 -(C2-C6알킬)-Z이다. 몇몇 양태에서, R1은 C1-C6알킬이다. 몇몇 양태에서, Z는 -NR3R4이고, 여기서 R3 및 R4는 둘 다 C1-C2알킬이다. 다른 양태에서, R3 및 R4는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐 또는 1,4-디아제파닐로부터 선택되는 환을 형성한다. 몇몇 양태에서, 상기 환은 피롤리디닐 또는 피페리디닐이다.
몇몇 양태에서, 상기 환은 하나의 JZ1로 임의로 치환된다. 몇몇 양태에서, JZ1은 (X)r-Z이다. 다른 양태에서, JZ1은 C1-4알킬 또는 N(C1-4알킬)2이다.
하나의 양태에서, p는 0이고, q는 0이며, -L-NR1R2는 C(O)피롤리디닐, C(O)피페리디닐, C(O)피페라지닐, C(O)아제파닐, C(O)1,4-디아제파닐, C(O)NH-피페리디닐, C(O)NHCH2CH2-피롤리디닐, C(O)NHCH2CH2-피페리디닐 또는 CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2이고, 여기서 상기 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐 또는 1,4-디아제파닐은 C1-4알킬 또는 N(C1-4알킬)2로 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, -L-NR1R2는 C(O)1,4-디아제파닐이다.
또 다른 측면에 따르면, m은 0이다. 몇몇 양태에서, R5는 티에닐, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피리디노닐, 피리딜, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 1,4-디아제파닐, 아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐 또는 페닐이다. 다른 양태에서, R5는 페닐, 피페리디닐 또는 티에닐이다. 몇몇 양태에서, Q는 파라 위치에서 -SO2(C1-4알킬), -SO2(C1-4알킬)N(C1-4알킬)2, C(O)N(C1-4알킬)2, C(O)(1,4-디아제파닐), C(O)(피페라지닐) 또는 C(O)(피페리디닐)로 임의로 치환된다.
또 다른 측면에 따르면, R5는 페닐이다. 몇몇 양태에서, R5는 1 또는 2개의 J5 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 J5는 할로, CN, NO2, X1-R 또는 -(X1)p-Q4로부터 선택되고, p는 0 또는 1이고, X1은 C1-10지방족이고, 여기서 상기 C1-6지방족의 1 내지 3개의 메틸렌 단위는 -NR-', -O-, -S-, C(=NH)-, C(O), S(O)2 또는 S(O)로 임의로 대체되고, R은 H이고, Q4는 O 또는 N으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 6원의 모노사이클릭 환이고, 여기서 X1은 1 내지 3개의 할로 또는 CN으로 임의로 치환된다.
다른 양태에서, J5는 X1의 1 또는 2개의 메틸렌 단위가 -O- 또는 -NR'-로 대체된 C1-10지방족 쇄이다.
또 다른 측면에 따르면, R5는 NH2 또는 -(C1-4알킬)NH2로 임의로 치환되는 피페리디닐이다. 또 다른 측면에 따르면, R5는 CN, C1-6알킬, -(C1-4알킬)NH2, -(C1-4알킬)NH(C1-6알킬), -(C1-4알킬)N(C1-6알킬)2, O(C1-6알킬) 또는 피롤리디닐로 임의로 치환되는 티에닐이고, 여기서 상기 알킬은 1 내지 3개의 할로로 임의로 치환된다.
몇몇 양태에서, Q4는 임의로 치환되는 3 내지 6원의 사이클로알킬 환이다. 다른 양태에서, Q4는 피롤리디닐, 아제티디닐 또는 티에닐로부터 선택되는 임의로 치환되는 3 내지 6원의 헤테로사이클릭 환이다.
몇몇 양태에서, J5는 할로, C1-6알킬, NO2, CN, C1-6알킬, -CH=CH2, OH, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, NH2, CH2NH2, CH2OH, CH(CH3)NHCH3, C(CH3)2NH2, CH2CH2NH2, CH2CH2OH, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH(CH3)NH2, CH(CH3)NHC(O)O(CH3)3, CH2NHC(CH3)2, CH2NHCH2CHF2, CH2NHCH2CH(CH3)OH, CH2NHCH2C(CH3)2OH, CH2NHCH2CH(OH)-사이클로프로필, CH2NHCH2CH2N(CH3)2, CH2NHCH(CH2CH3)3, CH2NHCH3, CH2NHCH2CH3, CH2NHCH2CH2CH3, CH2NH-사이클로프로필, CH2NHCH2CH2OH, CH2NHCH2CH2OCH3, CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH, 아제티디닐, 피롤리디닐, CF3, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(CH3), 티에닐, CH2NH-사이클로프로필, CH2NH(CH2OH)3, OCH2CH2OH, OCH2CH2CH2OH, OCH2CH2NHC(O)OC(CH3)3, CH2NHC(O)O(CH3)3 또는 CH2OC(O)CH3이다.
또 다른 측면에서, m은 1이다.
몇몇 양태에서, R5는 H이다.
몇몇 양태에서, Y는 -NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, C(O)NH, C(O)NHCH2, C(O), -NHCH(CH3)- 또는 -N(CH3)CH2-이고, R5는 페닐이다. 몇몇 양태에서, R5는 할로 또는 C1-4알킬(여기서, 1개 이하의 메틸렌 단위는 O, NR' 또는 S로 임의로 대체된다)로 임의로 치환된다.
또 다른 양태는 화학식 IIA의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
[화학식 IIA]
Figure 112014123419942-pat00013
상기 화학식 IIA에서,
환 A는
Figure 112014123419942-pat00014
로부터 선택되는 5원의 헤테로아릴 환이고,
Y는 C1-C4알킬 쇄이고, 여기서 상기 알킬 쇄의 하나의 메틸렌 단위는 -NR0-로 임의로 대체되고,
Q는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 모노사이클릭 방향족 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 8 내지 10원의 바이사이클릭 방향족 환이고,
R5는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환이고, R5는 N, O 또는 S로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 방향족 환에 임의로 융합되고, R5는 각각 1 내지 5개의 J5 그룹으로 임의로 치환되고,
L은 -C(O)- 또는 -SO2-이고,
R1은 H 또는 C1-C6알킬이고,
R0은 H 또는 C1-C6알킬이고,
R2는 C1-C6알킬, -(C2-C6알킬)-Z, 또는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 8원의 사이클릭 환(여기서, 상기 환은 탄소원자를 통해 결합되고 하나의 JZ로 임의로 치환된다)이거나,
R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 하나의 JZ1로 임의로 치환된다)을 형성하고,
JZ1은 (X)t-CN, C1-C6알킬 또는 -(X)r-Z이고,
X는 C1-C4알킬이고,
t, r 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
Z는 -NR3R4이고,
R3은 H 또는 C1-C2알킬이고,
R4는 H 또는 C1-C6알킬이거나,
R3 및 R4는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 하나의 JZ로 임의로 치환된다)을 형성하고,
JZ는 NH2, NH(C1-4방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4지방족), CO2(C1-4지방족), O(할로C1-4지방족) 또는 할로C1-4지방족이고,
J5는 할로겐, NO2, CN, O(할로C1-4지방족), 할로C1-4지방족, 또는 2개 이하의 메틸렌 단위가 C(O), O 또는 NR'로 임의로 대체되는 C1-6지방족 그룹이고,
J2는 할로; CN; 페닐; 옥사졸릴; 또는 2개 이하의 메틸렌 단위가 O, NR", C(O), S, S(O) 또는 S(O)2로 임의로 대체되는 C1-6지방족 그룹이고, 상기 C1-6지방족 그룹은 1 내지 3개의 플루오로 또는 CN으로 임의로 치환되고,
R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고,
q는 0, 1 또는 2이고,
p는 0 또는 1이다.
몇몇 양태에서, Q는 페닐 또는 피리딜이다.
다른 양태에서, Y는 C1-C2알킬 쇄이고, 여기서 상기 알킬 쇄의 하나의 메틸렌 단위는 NR0로 임의로 대체된다.
또 다른 양태는 표 IIA-2로부터의 화합물을 제공한다.
표 IIA-2
Figure 112014123419942-pat00015
Figure 112014123419942-pat00016
또 다른 양태는 화학식 IIIA의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
[화학식 IIIA]
Figure 112014123419942-pat00017
상기 화학식 IIIA에서,
Y는 C1-C4알킬 쇄이고, 여기서 상기 알킬 쇄의 하나의 메틸렌 단위는 -NR0-로 임의로 대체되고,
Q는 페닐 또는 피리딜이고,
R5는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환이고, R5는 N, O 또는 S로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 방향족 환에 임의로 융합되고, R5는 각각 1 내지 5개의 J5 그룹으로 임의로 치환되고,
L은 -C(O)- 또는 -SO2-이고,
R1은 H 또는 C1-C6알킬이고,
R0은 H 또는 C1-C6알킬이고,
R2는 C1-C6알킬, -(C2-C6알킬)-Z, 또는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 8원의 사이클릭 환(여기서, 상기 환은 탄소원자를 통해 결합되고 하나의 JZ로 임의로 치환된다)이거나,
R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 하나의 JZ1로 임의로 치환된다)을 형성하고,
JZ1은 -(X)t-CN, C1-C6알킬 또는 -(X)r-Z이고,
X는 C1-C4알킬이고,
t, r 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
Z는 -NR3R4이고,
R3은 H 또는 C1-C2알킬이고,
R4는 H 또는 C1-C6알킬이거나,
R3 및 R4는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 하나의 JZ로 임의로 치환된다)을 형성하고,
JZ는 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4지방족), CO2(C1-4지방족), O(할로C1-4지방족) 또는 할로C1-4지방족이고,
J5는 할로겐, NO2, CN, O(할로C1-4지방족), 할로C1-4지방족, 또는 2개 이하의 메틸렌 단위가 C(O), O 또는 NR'로 임의로 대체되는 C1-6지방족 그룹이고,
J2는 할로; CN; 페닐; 옥사졸릴; 또는 2개 이하의 메틸렌 단위가 O, NR", C(O), S, S(O) 또는 S(O)2로 임의로 대체되는 C1-6지방족 그룹이고, 상기 C1-6지방족 그룹은 1 내지 3개의 플루오로 또는 CN으로 임의로 치환되고,
R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고,
q는 0, 1 또는 2이고,
p는 0 또는 1이다.
몇몇 양태에서, Y는 C1-C2알킬 쇄이고, 여기서 상기 알킬 쇄의 하나의 메틸렌 단위는 NR0로 임의로 대체된다.
다른 양태에서, p는 0이고, Q는 피리딜이다. 몇몇 양태에서, m은 0이다.
또 다른 양태에서, R5는 페닐 또는 티에닐이다. 몇몇 양태에서, R5는 하나의 NH2, C1-C4알킬 또는 CH2NH2로 임의로 치환되는 페닐이다.
또 다른 양태는 표 IIIA로부터 선택된 화합물을 제공한다.
표 IIIA
Figure 112014123419942-pat00018
또 다른 측면은 화학식 IA-ii의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
[화학식 IA-ii]
Figure 112014123419942-pat00019
상기 화학식 IA-ii에서,
Y는 NH이고,
환 A는
Figure 112014123419942-pat00020
로부터 선택되는 5원의 헤테로아릴 환이고,
R5는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환이고, R5는 N, O 또는 S로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 방향족 환에 임의로 융합되고, R5는 각각 1 내지 5개의 J5 그룹으로 임의로 치환되고,
L은 -C(O)- 또는 -SO2-이고,
R1은 H 또는 C1-C6알킬이고,
R2는 -(C2-C6알킬)-Z, 또는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 8원의 사이클릭 환(여기서, 상기 환은 탄소원자를 통해 결합되고 하나의 JZ로 임의로 치환된다)이거나,
R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 하나의 JZ1로 임의로 치환된다)을 형성하고,
JZ1은 -(X)t-CN, C1-C6알킬 또는 -(X)r-Z이고,
X는 C1-C4알킬이고,
t, r 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
Z는 -NR3R4이고,
R3은 H 또는 C1-C2알킬이고,
R4는 H 또는 C1-C6알킬이거나,
R3 및 R4는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 하나의 JZ로 임의로 치환된다)을 형성하고,
JZ, J1 및 J5는 각각 독립적으로 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4지방족), CO2(C1-4지방족), O(할로C1-4지방족) 또는 할로C1-4지방족이고,
J2는 할로, 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환되는 C1-C2알킬, 또는 CN이고,
q는 0, 1 또는 2이다.
하나의 양태에 따르면, 환 A는
Figure 112014123419942-pat00021
이다.
또 다른 양태에 따르면, m은 0이다.
또 다른 양태에 따르면, q는 0이다.
몇몇 양태에서, L은 -C(O)-이다.
몇몇 양태에서, R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 몇몇 양태에서, 상기 헤테로사이클릭 환은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐 또는 1,4-디아제파닐로부터 선택된다. 다른 양태에서, 상기 헤테로사이클릭 환은
Figure 112014123419942-pat00022
로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, t는 1이다. 다른 양태에서, t는 0이다.
다른 양태에서, R1은 H 또는 C1-C6알킬이고, R2는 -(C2-C6알킬)-Z이다. 몇몇 양태에서, R1은 C1-C6알킬이다. 몇몇 양태에서, Z는 -NR3R4이고, 여기서 R3 및 R4는 둘 다 C1-C2알킬이다. 다른 양태에서, R3 및 R4는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐 또는 1,4-디아제파닐로부터 선택되는 환을 형성한다. 몇몇 양태에서, 상기 환은 피롤리디닐 또는 피페리디닐이다.
몇몇 양태에서, 상기 환은 하나의 JZ1로 임의로 치환된다. 몇몇 양태에서, JZ1은 (X)r-Z이다. 다른 양태에서, JZ1은 C1-4알킬 또는 N(C1-4알킬)2이다.
하나의 양태에서, p는 0이고, q는 0이며, -L-NR1R2는 C(O)피롤리디닐, C(O)피페리디닐, C(O)피페라지닐, C(O)아제파닐, C(O)1,4-디아제파닐, C(O)NH-피페리디닐, C(O)NHCH2CH2-피롤리디닐, C(O)NHCH2CH2-피페리디닐 또는 CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2이고, 여기서 상기 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐 또는 1,4-디아제파닐은 C1-4알킬 또는 N(C1-4알킬)2로 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, -L-NR1R2는 C(O)1,4-디아제파닐이다.
또 다른 양태는 표 IA로부터 선택된 화합물을 제공한다.
표 IA
Figure 112014123419942-pat00023
또 다른 양태는 화학식 IA-iii의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
[화학식 IA-iii]
Figure 112014123419942-pat00024
상기 화학식 IA-iii에서,
환 A는
Figure 112014123419942-pat00025
이고,
J5o는 H, F, Cl, C1-4지방족, O(C1-3지방족) 또는 OH이고,
J5p는
Figure 112014123419942-pat00026
이고,
J5p1은 H, C1-4지방족, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐이고, 여기서 J5p1은 1 또는 2개의 OH 또는 할로로 임의로 치환되고,
J5p2는 H, 메틸, 에틸, CH2F, CF3 또는 CH2OH이고,
J2o는 H, CN 또는 SO2CH3이고,
J2m은 H, F, Cl 또는 메틸이고,
J2p는 -SO2(C1-6알킬), -SO2(C3-6사이클로알킬), -SO2(4 내지 6원 헤테로사이클릴), -SO2(C1-4알킬)N(C1-4알킬)2 또는 -SO2(C1-4알킬)-(4 내지 6원 헤테로사이클릴)이고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 O, N, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 J2p는 1 내지 3개의 할로, OH 또는 O(C1-4알킬)로 임의로 치환된다.
몇몇 양태에서, 환 A는
Figure 112014123419942-pat00027
이다.
몇몇 양태에서, 환 A는
Figure 112014123419942-pat00028
이다.
또 다른 양태는 하기 표들 중 하나로부터의 화합물을 제공한다.
표 IA-2
Figure 112014123419942-pat00029
Figure 112014123419942-pat00030
Figure 112014123419942-pat00031
Figure 112014123419942-pat00032
Figure 112014123419942-pat00033
Figure 112014123419942-pat00034
Figure 112014123419942-pat00035
Figure 112014123419942-pat00036
표 IA-3
Figure 112014123419942-pat00037
Figure 112014123419942-pat00038
Figure 112014123419942-pat00039
Figure 112014123419942-pat00040
Figure 112014123419942-pat00041
Figure 112014123419942-pat00042
Figure 112014123419942-pat00043
Figure 112014123419942-pat00044
Figure 112014123419942-pat00045
Figure 112014123419942-pat00046
Figure 112014123419942-pat00047
Figure 112014123419942-pat00048
Figure 112014123419942-pat00049
Figure 112014123419942-pat00050
Figure 112014123419942-pat00051
Figure 112014123419942-pat00052
Figure 112014123419942-pat00053
Figure 112014123419942-pat00054
Figure 112014123419942-pat00055
Figure 112014123419942-pat00056
Figure 112014123419942-pat00057
Figure 112014123419942-pat00058
Figure 112014123419942-pat00059
Figure 112014123419942-pat00060
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Figure 112014123419942-pat00066
Figure 112014123419942-pat00067
Figure 112014123419942-pat00068
표 IVA
Figure 112014123419942-pat00069
표 IA-4 (1부)
Figure 112014123419942-pat00070
Figure 112014123419942-pat00071
Figure 112014123419942-pat00072
Figure 112014123419942-pat00073
Figure 112014123419942-pat00074
Figure 112014123419942-pat00075
Figure 112014123419942-pat00076
Figure 112014123419942-pat00077
표 IA-4 (2부)
Figure 112014123419942-pat00078
Figure 112014123419942-pat00079
Figure 112014123419942-pat00080
Figure 112014123419942-pat00081
Figure 112014123419942-pat00082
Figure 112014123419942-pat00083
Figure 112014123419942-pat00084
Figure 112014123419942-pat00085
Figure 112014123419942-pat00086
Figure 112014123419942-pat00088
Figure 112014123419942-pat00089
Figure 112014123419942-pat00090
또 다른 측면은 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
[화학식 II]
Figure 112014123419942-pat00091
상기 화학식 II에서,
환 A는 N, O 또는 S로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 모노사이클릭 방향족 환이고, 환 A는 N, O 또는 S로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 방향족 환에 임의로 융합되고,
L은 -C(O)-이고,
R1은 C1-C6알킬이고,
R2는 -(C2-C6알킬)-Z, 또는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 탄소원자를 통해 결합되고 하나의 JZ로 임의로 치환된다)이거나,
R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 하나의 JZ1로 임의로 치환된다)을 형성하고,
JZ1은 -(X)t-CN, C1-C6알킬 또는 -(X)t-Z이고,
X는 C1-C4알킬이고,
t, p 및 r은 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
Z는 -NR3R4이고,
R3은 H 또는 C1-C2알킬이고,
R4는 H 또는 C1-C6알킬이거나,
R3 및 R4는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 하나의 JZ로 임의로 치환된다)을 형성하고,
JZ 및 J1은 각각 독립적으로 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4지방족), O(할로C1-4지방족) 또는 할로C1-4지방족이고,
J2는 할로, 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환되는 C1-C2알킬, 또는 CN이고,
q는 0, 1 또는 2이다.
몇몇 양태에서, 환 A가
Figure 112014123419942-pat00092
이고 R1이 H인 경우, R2은
Figure 112014123419942-pat00093
가 아니다.
몇몇 양태에서, 환 A는 다른 환에 융합되지 않은 6원 환이다. 다른 양태에서, 환 A는 페닐, 피리딜 또는 피리미딜이다. 또 다른 양태에서, 환 A는 페닐이다.
몇몇 양태에서, R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 몇몇 양태에서, 상기 헤테로사이클릭 환은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐 또는 1,4-디아제파닐로부터 선택된다. 다른 양태에서, 상기 헤테로사이클릭 환은
Figure 112014123419942-pat00094
로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, R1 및 R2에 의해 형성된 환은 CH2피롤리디닐, C1-4알킬, N(C1-4알킬)2 또는 CH2CH2CN로 임의로 치환된다.
몇몇 양태에서, t는 1이다. 다른 양태에서, t는 0이다.
다른 양태에서, R1은 H 또는 C1-C6알킬이고, R2는 -(C2-C6알킬)-Z이다.
몇몇 양태에서, Z는 -NR3R4이고, 여기서 R3 및 R4는 둘 다 C1-C2알킬이다. 다른 양태에서, R3 및 R4는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐 또는 1,4-디아제파닐로부터 선택되는 환을 형성한다. 몇몇 양태에서, 상기 환은 피롤리디닐 또는 피페리디닐이다.
몇몇 양태에서, 상기 환은 하나의 JZ로 임의로 치환된다. 몇몇 양태에서, JZ는 C1-4알킬 또는 N(C1-4알킬)2이다.
하나의 양태에서, p는 0이고, q는 0이며, -L-NR1R2는 C(O)피롤리디닐, C(O)피페리디닐, C(O)피페라지닐, C(O)아제파닐, C(O)1,4-디아제파닐 또는 CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2이고, 여기서 상기 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐 또는 1,4-디아제파닐은 CH2피롤리디닐, C1-4알킬, N(C1-4알킬)2 또는 CH2CH2CN로 임의로 치환된다.
또 다른 양태는 표 II로부터 선택된 화합물을 제공한다.
표 II
Figure 112014123419942-pat00095
Figure 112014123419942-pat00096
또 다른 측면은 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
[화학식 III]
Figure 112014123419942-pat00097
상기 화학식 III에서,
L은 -C(O)- 또는 -SO2-이고,
R1은 H 또는 C1-C6알킬이고,
R2는 -(C2-C6알킬)-Z, 또는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 탄소원자를 통해 결합되고 하나의 JZ로 임의로 치환된다)이거나,
R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 하나의 JZ1로 임의로 치환된다)을 형성하고,
JZ1은 -(X)t-CN, C1-C6알킬 또는 -(X)t-Z이고,
X는 C1-C4알킬이고,
t, p 및 r은 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
Z는 -NR3R4이고,
R3은 H 또는 C1-C2알킬이고,
R4는 H 또는 C1-C6알킬이거나,
R3 및 R4는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 하나의 JZ로 임의로 치환된다)을 형성하고,
JZ 및 J1은 각각 독립적으로 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4지방족), CO2(C1-4지방족), O(할로C1-4지방족) 또는 할로C1-4지방족이고,
J2는 할로, 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환되는 C1-C2알킬, 또는 CN이고,
q는 0, 1 또는 2이다.
[화학식 III-i]
Figure 112014123419942-pat00098
몇몇 양태에서, J1은 화학식 III-i에 도시된 바와 같이 J1a 또는 J1b이다.
몇몇 양태에서, L이 -C(O)-이고, q가 0이며, J1a가 H이고, J1b가 H 또는 F인 경우, R1이 H일 때 R2가 -(C1-4알킬)-N(CH3)2이 아니거나, R1 및 R2가 함께
Figure 112014123419942-pat00099
를 형성하지 않는다.
몇몇 양태에서, R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 몇몇 양태에서, 상기 헤테로사이클릭 환은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐 또는 1,4-디아제파닐로부터 선택된다. 다른 양태에서, 상기 헤테로사이클릭 환은
Figure 112014123419942-pat00100
로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, t는 1이다. 다른 양태에서, t는 0이다.
다른 양태에서, R1은 H 또는 C1-C6알킬이고, R2는 -(C2-C6알킬)-Z이다. 몇몇 양태에서, Z는 -NR3R4이고, 여기서 R3 및 R4는 둘 다 C1-C2알킬이다. 다른 양태에서, R3 및 R4는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐 또는 1,4-디아제파닐로부터 선택되는 환을 형성한다. 몇몇 양태에서, 상기 환은 피롤리디닐 또는 피페리디닐이다.
몇몇 양태에서, 상기 환은 하나의 JZ로 임의로 치환된다. 몇몇 양태에서, JZ는 C1-4알킬 또는 N(C1-4알킬)2이다.
하나의 양태에서, p는 0이고, q는 0이며, -L-NR1R2는 C(O)피롤리디닐, C(O)피페리디닐, C(O)피페라지닐, C(O)아제파닐, C(O)1,4-디아제파닐, C(O)NH-피페리디닐, C(O)NHCH2CH2-피롤리디닐, C(O)NHCH2CH2-피페리디닐 또는 CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2이고, 여기서 상기 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐 또는 1,4-디아제파닐은 C1-4알킬 또는 N(C1-4알킬)2로 임의로 치환된다.
또 다른 양태는 표 III으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
표 III
Figure 112014123419942-pat00101
또 다른 측면은 표 III-2로부터 선택된 화합물을 제공한다.
표 III-2
Figure 112014123419942-pat00102
Figure 112014123419942-pat00103
Figure 112014123419942-pat00104
Figure 112014123419942-pat00105
또 다른 측면은 화학식 V의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
[화학식 V]
Figure 112014123419942-pat00106
상기 화학식 V에서,
환 A는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8 또는 9원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고,
Q는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 모노사이클릭 방향족 환이고,
L은 C1-4알킬 쇄이고, 여기서 상기 알킬 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 O, NR6, S, -C(O)-, -SO- 또는 -SO2-로 임의로 대체되고,
R1은 H 또는 C1-C6알킬이고,
R2는 H, C1-C6알킬, -(C2-C6알킬)-Z, 또는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 3 내지 8원의 사이클릭 환(여기서, 상기 환은 탄소원자를 통해 결합되고 하나의 JZ로 임의로 치환된다)이거나,
R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8원의 모노사이클릭 또는 8 또는 9원의 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 하나의 JZ1로 임의로 치환된다)을 형성하고,
JZ1은 -(X)t-CN, C1-C6알킬 또는 -(X)r-Z1이고,
X는 C1-4알킬이고,
Z는 -NR3R4이고,
R3은 H 또는 C1-C2알킬이고,
R4는 H 또는 C1-C6알킬이거나,
R3 및 R4는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 하나의 JZ로 임의로 치환된다)을 형성하고,
Z1은 -NR5R6이고,
R5는 H 또는 C1-C2알킬이고,
R6은 H 또는 C1-C6알킬이거나,
R5 및 R6은, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 하나의 JZ1로 임의로 치환된다)을 형성하고,
J1은 할로, CN, 또는 2개 이하의 메틸렌 단위가 O, NR", C(O), S, S(O) 또는 S(O)2로 임의로 대체되는 C1-6지방족 그룹이고, 상기 C1-6지방족 그룹은 1 내지 3개의 플루오로 또는 CN으로 임의로 치환되고,
J2는 할로; CN; 또는 2개 이하의 메틸렌 단위가 O, NR", C(O), S, S(O) 또는 S(O)2로 임의로 대체되는 C1-6지방족 그룹이고, 상기 C1-6지방족 그룹은 1 내지 3개의 플루오로 또는 CN으로 임의로 치환되고,
JZ 및 JZ1은 각각 독립적으로 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4지방족), CO2(C1-4지방족), O(할로C1-4지방족) 또는 할로C1-4지방족이고,
q 및 m은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
t, p 및 r은 각각 독립적으로 0 또는 1이다.
하나의 양태에 따르면, 환 A는 9원 환이다. 몇몇 양태에서, 환 A는 5-6 바이사이클릭 환 시스템이다. 5-6 바이사이클릭 시스템은 아래에 도시된 바와 같이 6원 환에 융합된 5원 환이다.
Figure 112014123419942-pat00107
5-6 바이사이클릭 시스템의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 인다졸릴, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 피롤로피라지닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조트리아졸릴 및 아자인돌릴이 포함된다.
몇몇 양태에서, 환 A는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다. 몇몇 양태에서, 환 A는 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴 또는 아자인돌릴이다.
또 다른 양태에 따르면, 환 Q는 페닐 또는 피리딜이다. 몇몇 양태에서, Q는 페닐이다.
몇몇 양태에서, p는 1이고, 환 Q는 화학식 V-a에 도시된 바와 같이 파라 위치에서 L-NR1R2로 치환된다.
[화학식 V-a]
Figure 112014123419942-pat00108
몇몇 양태에서, L은 C(O) 또는 S(O)2이다. 다른 양태에서, R1 및 R2는 둘 다 C1-4알킬이다. 또 다른 양태에서, R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 4 내지 7원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 몇몇 양태에서, 상기 헤테로사이클릭 환은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐 및 1,4-디아제파닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 몇몇 양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 1,4-디아제파닐이다.
다른 양태에서, 환 Q는 피리딜이다.
몇몇 양태에서, p는 0이다. 다른 양태에서, q는 1이고, J2는 CN이다.
또 다른 양태는 표 V로부터 선택된 화합물을 제공한다.
표 V
Figure 112014123419942-pat00109
표 V-2
Figure 112014123419942-pat00110
Figure 112014123419942-pat00111
Figure 112014123419942-pat00112
또 다른 양태는 화학식 VI의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
[화학식 VI]
Figure 112014123419942-pat00113
상기 화학식 VI에서,
Q는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 모노사이클릭 방향족 환; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 8 내지 10원의 바이사이클릭 방향족 환이고,
L은 -C(O)- 또는 -SO2-이고,
G는 S 또는 O이고,
R1은 H 또는 C1-C6알킬이고,
R2는 -(C2-C6알킬)-Z, 또는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 탄소원자를 통해 결합되고 하나의 JZ로 임의로 치환된다)이거나,
R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 하나의 JZ1로 임의로 치환된다)을 형성하고,
JZ1은 -(X)t-CN, C1-C6알킬 또는 -(X)t-Z이고,
X는 C1-C4알킬이고,
t, p 및 r은 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
Z는 -NR3R4이고,
R3은 H 또는 C1-C2알킬이고,
R4는 H 또는 C1-C6알킬이거나,
R3 및 R4는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 하나의 JZ로 임의로 치환된다)을 형성하고,
JZ 및 J1은 각각 독립적으로 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4지방족), CO2(C1-4지방족), O(할로C1-4지방족) 또는 할로C1-4지방족이고,
J2는 할로, 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환되는 C1-C2 알킬, 또는 CN이고,
q는 0, 1 또는 2이고,
p는 0 또는 1이다.
본 발명의 한 측면에 따르면, p는 1이다. 몇몇 양태에서, Q는 페닐이다. 다른 양태에서, L은 -C(O)-이다. 몇몇 양태에서, R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 몇몇 양태에서, R1 및 R2에 의해 형성된 헤테로사이클릭 환은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐 또는 1,4-디아제파닐로부터 선택된다. 다른 양태에서, 상기 헤테로사이클릴은
Figure 112014123419942-pat00114
이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, p는 0이고, q는 0이며, -L-NR1R2는 C(O)1,4-디아제파닐이다.
또 다른 양태는 표 VI로부터 선택된 화합물을 제공한다.
표 VI
Figure 112014123419942-pat00115
또 다른 양태는 화학식 VII의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
[화학식 VII]
Figure 112014123419942-pat00116
상기 화학식 VII에서,
환 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 J1로 임의로 치환된다)이고,
R1은 C1-C6알킬이고,
J1은 1 또는 2개의 메틸렌 단위가 O, NR*, S 또는 C(O)로 임의로 대체되는 C1-6알킬 쇄이고, J1은 1 내지 3개의 할로로 임의로 치환되고,
R*은 H 또는 C1-4알킬이고,
J2는 할로, 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환되는 C1-C2알킬, 또는 CN이고,
p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 환 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로아릴이다. 몇몇 양태에서, 환 A는 피리디닐, 피리미딜, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라닐, 옥사졸릴 또는 옥사디아졸릴이다. 다른 양태에서, 환 A는 피리디닐, 피라졸릴, 티아디아졸릴 또는 티아졸릴이고, 여기서 환 A는 할로 또는 C1-4알킬로 임의로 치환된다. 몇몇 양태에서, 환 A는 페닐이다. 몇몇 양태에서, 상기 페닐은 하나의 J1로 치환된다.
몇몇 양태에서, J1은 1개의 메틸렌 단위가 N 또는 O로 대체된 C1-6알킬 쇄이다. 다른 양태에서, J1은 O(C1-4알킬) 또는 -(C1-4알킬)NH(C1-4알킬)이다. 또 다른 양태에서, J1은 -(C1-4알킬)NH(C1-4알킬)이다.
또 다른 양태는 다음으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
표 VII
Figure 112014123419942-pat00117
Figure 112014123419942-pat00118
Figure 112014123419942-pat00119
또 다른 양태는 표 1로부터 선택된 화합물을 제공한다.
표 I
Figure 112014123419942-pat00120
Figure 112014123419942-pat00121
Figure 112014123419942-pat00122
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몇몇 양태에서, 변수들은 상기 표의 화합물들을 포함하는 기재된 화합물들에 도시된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 본원에 일반적으로 기술된 것들을 포함하고, 본원에 기재된 부류, 하위부류 및 종에 의해 추가로 예시된다. 달리 지시가 없다면 본원에서 사용된 하기 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적상, 화학적 원소는 원소 주기율표(CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 제75판)에 따라 식별된다. 추가로, 유기 화학의 일반적 원리는 문헌[참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 제5판, Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기술되어 있으며, 상기 문헌의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
본원에 기술된 원자의 특정 개수 범위는 해당 범위 내의 모든 정수를 포함한다. 예를 들어, 1 내지 4개의 원자를 갖는 그룹은 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 가질 수 있다.
본원에 기술된 본 발명의 화합물은, 앞서 일반적으로 설명되었거나 본 발명의 특정 부류, 하위부류 및 종으로 예시된 바와 같이, 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. "임의로 치환된"의 구절은 "치환되거나 치환되지 않은"의 구절과 상호교환하여 사용할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 일반적으로, "임의로"라는 용어가 선행되거나 선행되지 않은 "치환된"이라는 용어는 주어진 구조물에서 하나 이상의 수소 라디칼이 특정 치환체의 라디칼로 치환된 것을 의미한다. 달리 지시가 없다면, 임의로 치환된 그룹은 해당 그룹의 각각의 치환가능한 위치에서 치환체를 가질 수 있고, 주어진 구조물에서 하나 이상의 위치가 특정 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 상기 치환체는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 예상되는 치환체들의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실행가능한 화합물을 형성하는 조합이다.
달리 지시가 없다면, 환의 중심으로부터 그려진 결합에 의해 연결된 치환체는 상기 치환체가 상기 환에서의 임의의 위치에 결합될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 하기된 i에서, 예컨대 J1은 피리딜 환 상의 임의의 위치에 결합될 수 있다. 바이사이클릭 환의 경우, 두 환 모두를 관통하여 그려진 결합은 치환체가 바이사이클릭 환의 임의의 위치로부터 결합될 수 있다는 것을 나타낸다. 예를 들어, 하기된 ii에서, 예컨대 J1은 5원 환(예를 들어 질소원자 상에서) 및 6원 환에 결합될 수 있다.
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본원에 사용된 용어 "안정한"이란 화합물이 이들의 제조, 검측, 회수, 정제, 및 본원에 기재된 하나 이상의 목적을 위한 사용 조건에서 실질적으로 변하지 않는다는 것을 의미한다. 일부 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 실행가능한 화합물은 40℃ 이하의 온도에서 수분 또는 다른 화학적 반응 조건의 부재하에 일주일 이상 유지될 때 실질적으로 변하지 않는 화합물이다.
본원에 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"이란 분자의 나머지 부분에 단일 부착점을 갖는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유한 직쇄(즉, 비분지형), 분지형 또는 사이클릭의 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄를 의미한다.
달리 명시되지 않는다면, 지방족 그룹은 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 지방족 그룹은 선형 또는 분지형의 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹일 수 있다. 특정 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, 2급-부틸, 비닐, n-부테닐, 에티닐 및 3급-부틸이 포함된다.
용어 "지환족"(또는 "카보사이클" 또는 "카보사이클릴")이란 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아니고 분자의 나머지 부분에 단일 결합점을 갖는 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소 또는 바이사이클릭 C8-C12 탄화수소를 의미하며, 여기서 상기 바이사이클릭 환 시스템에서의 임의의 개별 환은 3 내지 7개의 구성원을 갖는다. 지환족 그룹의 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 그룹이 포함된다. 특정 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만 사이클로헥실, 사이클로프로페닐 및 사이클로부틸이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"이란 하나 이상의 환 구성원이 독립적으로 선택된 헤테로원자인 비-방향족의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 일부 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 3 내지 14개의 환 구성원을 갖고, 이 중에서 하나 이상의 환 구성원은 산소, 황, 질소 또는 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 당해 시스템 내의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 함유한다.
헤테로사이클의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 3-1H-벤즈이미다졸-2-온, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-온, 2-테트라하이드로푸라닐, 3-테트라하이드로푸라닐, 2-테트라하이드로티오페닐, 3-테트라하이드로티오페닐, 2-모르폴리노, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라하이드로피페라지닐, 2-테트라하이드로피페라지닐, 3-테트라하이드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조티올란, 벤조디티안 및 1,3-디하이드로-이미다졸-2-온이 포함된다.
사이클릭 그룹(예를 들어, 지환족 및 헤테로사이클)은 선형 융합되거나 브릿지 결합되거나 스피로사이클릭일 수 있다.
용어 "헤테로원자"란 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소(산화된 형태의 질소, 황, 인 또는 규소; 4급화된 형태의 염기성 질소; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들면 N(3,4-디히드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+(N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) 포함)를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "불포화"란 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 것을 의미한다. 당업자가 알게 되듯이, 불포화 그룹은 부분 불포화 또는 완전 불포화될 수 있다. 부분 불포화 그룹의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 부텐, 사이클로헥센 및 테트라하이드로피리딘이 포함된다. 완전 불포화 그룹은 방향족, 반(anti)-방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 완전 불포화 그룹의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 페닐, 사이클로옥타테트라엔, 피리딜, 티에닐 및 1-메틸피리딘-2(1H)-온이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "알콕시" 또는 "티오알킬"이란 산소("알콕시") 또는 황("티오알킬") 원자를 통해 부착된, 앞서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐", "할로지방족" 및 "할로알콕시"란 경우에 따라 하나 이상의 할로겐원자로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. 이 용어는 -CF3 및 -CF2CF3과 같은 과플루오르화된 알킬 그룹을 포함한다.
용어 "할로겐", "할로" 및 "hal"이란 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
단독으로 사용되거나 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"의 경우처럼 더 큰 잔기의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은, 총 5 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템(여기서, 상기 시스템 중의 적어도 하나의 환은 방향족이고, 상기 시스템 중의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 갖는다)을 의미한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환하여 사용할 수 있다.
단독으로 사용되거나 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"의 경우처럼 더 큰 잔기의 일부로서 사용된 용어 "헤테로아릴"은, 총 5 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템(여기서, 상기 시스템 중의 적어도 하나의 환은 방향족이고, 상기 시스템 중의 적어도 하나의 환은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며, 상기 시스템 중의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 갖는다)을 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호교환하여 사용할 수 있다. 헤테로아릴 환의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 피리다지닐(예: 3-피리다지닐), 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 테트라졸릴(예: 5-테트라졸릴), 트리아졸릴(예: 2-트리아졸릴 및 5-트리아졸릴), 2-티에닐, 3-티에닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴(예: 2-인돌릴), 피라졸릴(예: 2-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 푸리닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 퀴놀리닐(예: 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐) 및 이소퀴놀리닐(예: 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐 또는 4-이소퀴놀리닐)이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 두 가지의 상이한 형태 사이에서 평형 관계로 존재하는 특정 종류의 헤테로아릴 환들을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 더욱 상세하게는, 예를 들어 하이드로피리딘과 피리디논(및 마찬가지로 하이드록시피리미딘과 피리미디논)과 같은 종들은 "헤테로아릴"의 정의에 포함되는 것으로 의도된다.
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본원에 사용된 용어 "보호 그룹" 및 "보호성 그룹"은 상호교환하여 사용할 수 있으며, 다수의 반응 부위를 가진 화합물에서 하나 이상의 목적하는 관능 그룹을 일시적으로 차단하는 데 사용되는 성분을 의미한다. 특정 양태에서, 보호 그룹은 다음의 특징들 중 하나 이상 또는 바람직하게는 이들 모두를 갖는다: a) 양호한 수율로 관능 그룹에 선택적으로 첨가되어 보호된 기질을 제공하고, b) 상기 보호된 기질은 하나 이상의 다른 반응 부위에서 일어나는 반응에 안정하며, c) 재생된 탈보호 관능 그룹을 공격하지 않는 시약에 의해 양호한 수율로 선택적으로 제거될 수 있다. 당업자가 이해하게 되듯이, 몇몇 경우, 상기 시약은 화합물 내의 다른 반응 그룹들을 공격하지 않는다. 다른 경우, 상기 시약은 또한 화합물 내의 다른 반응 그룹들과 반응할 수 있다. 보호 그룹의 예는 문헌[참조: Greene, T.W., Wuts, P.G, "Protective Groups in Organic Synthesis", 제3판, John Wiley & Sons, New York: 1999 (및 본 문헌의 기타 판)]에 기술되어 있으며, 상기 문헌의 전문은 본원에 참조로 인용된다. 본원에 사용된 용어 "질소 보호 그룹"이란 다관능성 화합물에서 하나 이상의 목적하는 질소 반응 부위를 일시적으로 차단하는 데 사용되는 성분을 의미한다. 바람직한 질소 보호 그룹도 상기 보호 그룹에 대해 예시된 특성들을 갖고 있으며, 특정한 대표적 질소 보호 그룹은 또한 문헌[Chapter 7, Greene, T.W., Wuts, P.G, "Protective Groups in Organic Synthesis", 제3판, John Wiley & Sons, New York: 1999]에 기술되어 있으며, 상기 문헌의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
몇몇 양태에서, 알킬 또는 지방족 쇄의 메틸렌 단위는 기타의 원자 또는 그룹으로 임의로 대체된다. 상기 원자 또는 그룹의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 질소, 산소, 황, -C(O)-, -C(=N-CN)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -SO- 및 -SO2-이 포함된다. 이들 원자 또는 그룹들은 더 큰 그룹을 형성하도록 결합될 수 있다. 상기 더 큰 그룹의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, -OC(O)-, -C(O)CO-, -CO2-, -C(O)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(O)O-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR- 및 -NRSO2NR-(여기서, R은 예를 들어 H 또는 C1-6지방족이다)이 포함된다. 이들 그룹들은 단일, 이중 또는 삼중 결합을 통해 지방족 쇄의 메틸렌 단위에 결합될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 이중 결합을 통해 지방족 쇄에 결합된 임의적 대체물 예는 -CH2CH=N-CH3(이 경우 질소원자)이다. 몇몇 경우, 특히 말단 상에서 임의적 대체물이 삼중 결합을 통해 지방족 그룹에 결합될 수 있다. 이의 한 예는 CH2CH2CH2C≡N이다. 이 상황에서 말단 질소는 다른 원자에 결합되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
용어 "메틸렌 단위"는 분지되거나 치환된 메틸렌 단위를 의미할 수도 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 이소프로필 잔기(-CH(CH3)2)에서, 처음에 언급된 "메틸렌 단위"를 대체하는 질소원자(예: NR)는 디메틸아민(-N(CH3)2)을 제공할 것이다. 이러한 경우, 당업자는 질소원자가 이에 결합된 임의의 추가 원자를 갖지 않을 것이며 이 경우 "NR"로부터의 "R"은 존재하지 않는다는 것을 이해할 것이다.
달리 지시가 없다면, 임의적 대체는 화학적으로 안정한 화합물을 형성한다. 임의적 대체는 쇄 내 및/또는 쇄의 말단 둘 다에서, 즉, 부착점 및/또는 말단 둘 다에서 일어날 수 있다. 또한, 두 개의 임의적 대체물은 이것이 화학적으로 안정한 화합물을 생성하기만 한다면 쇄 내에서 서로 인접할 수 있다. 예를 들어, C3지방족은 2개의 질소원자로 임의로 대체되어 -C-N≡N을 형성할 수 있다. 임의적 대체물은 또한 쇄 내의 모든 탄소원자들을 완전히 대체시킬 수 있다. 예를 들어, C3지방족은 -NR-, -C(O)- 및 -NR-에 의해 임의로 대체되어 -NRC(O)NR-(우레아)를 형성할 수 있다.
달리 지시가 없다면, 대체가 말단에서 일어나는 경우, 대체 원자는 말단 상의 수소원자에 결합된다. 예를 들어, -CH2CH2CH3의 메틸렌 단위가 -O-로 임의로 대체되는 경우, 수득되는 화합물은 -OCH2CH3, -CH2OCH3 또는 -CH2CH2OH일 수 있다. 말단 원자가 어떠한 자유 원자가 전자도 함유하지 않는 경우에는 말단에서 수소원자를 필요로 하지 않는다(예: -CH2CH2CH=O 또는 -CH2CH2C≡N)는 것을 이해해야 한다.
달리 지시가 없다면, 본원에 도시된 구조는 당해 구조의 모든 이성체 형태(예: 에난티오머, 부분입체이성체, 기하이성체, 형태이성체 및 회전이성체)를 포함한다. 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성체, 및 (Z) 및 (E) 형태이성체가 본 발명에 포함된다. 당업자가 이해하게 되듯이, 치환체는 임의의 회전가능한 결합 주위로 자유롭게 회전할 수 있다. 예를 들어,
Figure 112014123419942-pat00133
로 도시된 치환체는 또한
Figure 112014123419942-pat00134
를 나타난다.
따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성체 뿐만 아니라 에난티오머, 부분입체이성체, 기하이성체, 형태이성체 및 회전이성체 혼합물이 본 발명의 범위에 속한다.
달리 지시가 없다면, 본 발명의 화합물의 모든 호변체 형태가 본 발명의 범위에 속한다.
추가로, 달리 지시가 없다면, 본원에 도시된 구조는 하나 이상의 동위원소 풍부 원자가 존재한다는 것이 유일한 차이점인 화합물도 포함한다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나 탄소가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체된 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물도 본 발명의 범위에 속한다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 생물학적 분석에서의 분석 도구 또는 프로브로서 유용하다.
약제학적으로 허용되는 염
본 발명의 화합물은 치료를 위한 유리된 형태로 또는 적절한 경우 약제학적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 염"이란, 수용자에 투여되었을 때 본 발명의 화합물 또는 이의 억제 활성 대사물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 무독성 염을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "이의 억제 활성 대사물 또는 잔류물"이란 이의 대사물 또는 잔류물도 역시 ATR 단백질 키나제의 억제제인 것을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 문헌[참조: S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 약제학적으로 허용되는 염이 상세히 기술되어 있으며, 상기 문헌은 본원에 참조로 인용된다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로는 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들이 포함된다. 이들 염들은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일 반응계 내에서 제조될 수 있다. 산 부가염은, 1) 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시키고, 2) 이렇게 하여 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 무독성 산 부가염의 예로는 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기산과 아미노 그룹이 함께 형성한 염, 또는 이온 교환법과 같은 당업계에서 사용되는 기타 방법을 이용하여 형성한 염이 있다. 그 밖의 약제학적으로 허용되는 염으로는 아디프산염, 알긴산염, 아스코르브산염, 아스파르트산염, 벤젠설폰산염, 벤조산염, 중황산염, 붕산염, 부틸산염, 캄포르산염, 캄포르설폰산염, 시트르산염, 사이클로펜탄프로피온산염, 디글루콘산염, 도데실황산염, 에탄설폰산염, 포름산염, 푸마르산염, 글루코헵톤산, 글리세로인산염, 글루콘산염, 헤미황산염, 헵탄산염, 헥산산염, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설폰산염, 락토비온산염, 락트산염, 라우르산염, 라우릴 황산염, 말산염, 말레산염, 말론산염, 메탄설폰산염, 2-나프탈렌설폰산염, 니코틴산염, 질산염, 올레산염, 옥살산염, 팔미트산염, 파모산염, 펙틴산염, 과황산염, 3-페닐프로피온산염, 인산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피온산염, 스테아르산염, 석신산염, 황산염, 타르타르산염, 티오시안산염, p-톨루엔설폰산염, 운데칸산염, 발레르산염 등이 포함된다.
염기 부가염은, 1) 산 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 염기와 반응시키고, 2) 이렇게 하여 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염으로는 알칼리 금속(예: 나트륨, 리튬 및 칼륨)염, 알칼리 토금속(예: 마그네슘 및 칼슘)염, 암모늄염 및 N+(C1-4알킬)4염이 포함된다. 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 그룹의 4급화도 예상한다. 이러한 4급화에 의해 수용성 또는 유용성 또는 수분산성 또는 유분산성 생성물이 수득될 수 있다.
추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 적합한 경우, 할로겐화물, 수산화물, 카복실산염, 황산염, 인산염, 질산염, 저급 알킬 설폰산염 및 아릴 설폰산염과 같은 짝이온을 사용하여 형성한 무독성 암모늄, 4급화 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다. 그 밖의 산 및 염기도, 이들 자체는 약제학적으로 허용되지 않더라도, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 산 또는 염기 부가염을 수득함에 있어서의 중간체로서 유용한 염을 제조하는 데 사용될 수 있다.
약어
다음의 약어들이 사용된다.
DMSO 디메틸 설폭사이드
ATP 아데노신 트리포스페이트
1HNMR 양성자 핵 자기 공명
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분광계
TLC 박층 크로마토그래피
Rt 체류 시간
화합물 용도
본 발명의 한 측면은 ATR 키나제를 억제하는 데 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 이들 화합물들은 화학식 I을 갖는 화합물 또는 이의 허용가능한 염이다.
[화학식 I]
Figure 112014123419942-pat00135
상기 화학식 I에서,
R1은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환이고, 여기서 상기 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환은 또 다른 환에 임의로 융합되어, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, R1은 각각 1 내지 5개의 J1 그룹으로 임의로 치환되고,
R2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환이고, 여기서 상기 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환은 또 다른 환에 임의로 융합되어, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, R2는 각각 1 내지 5개의 J2 그룹으로 임의로 치환되고,
L은 -C(O)NH- 또는 -C(O)N(C1-6알킬)-이고,
n은 0 또는 1이고,
J1 및 J2는 각각 독립적으로 할로, -CN, -NO2, -V1-R 또는 -(V2)m-Q이고,
V1은 0 내지 3개의 메틸렌 단위가 O, NR", S, C(O), S(O) 또는 S(O)2로 임의로 및 독립적으로 대체되는 C1-10지방족 쇄이고, V1은 1 내지 6개의 JV1로 임의로 치환되고,
V2는 0 내지 3개의 메틸렌 단위가 O, NR", S, C(O), S(O) 또는 S(O)2로 임의로 및 독립적으로 대체되는 C1-10지방족 쇄이고, V2는 1 내지 6개의 JV2로 임의로 치환되고,
m은 0 또는 1이고,
Q는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 9 또는 10원의 포화 또는 불포화 바이사이클릭 환이고, Q는 각각 0 내지 5개의 JQ로 임의로 치환되고,
JV1 또는 JV2는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NH2, NO2, C1-4지방족, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, OH, O(C1-4지방족), CO2H, CO2(C1-4지방족), C(O)NH2, C(O)NH(C1-4지방족), C(O)N(C1-4지방족)2, NHCO(C1-4지방족), N(C1-4지방족)CO(C1-4지방족), SO2(C1-4지방족), NHSO2(C1-4지방족) 또는 N(C1-4지방족)SO2(C1-4지방족)이고, 여기서 상기 C1-4지방족은 할로로 임의로 치환되고,
R은 H 또는 C1-6지방족이고, 여기서 상기 C1-6지방족은 1 내지 4개의 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4지방족), CO(C1-4지방족), O(할로C1-4지방족) 또는 할로C1-4지방족으로 임의로 치환되고,
JQ는 각각 독립적으로 할로, 옥소, CN, NO2, X-R 또는 -(X)p-Q4이고,
p는 0 또는 1이고,
X는 C1-10지방족이고, 여기서 상기 C1-6지방족의 1 내지 3개의 메틸렌 단위는 -NR, -O-, -S-, C(O), S(O)2 또는 S(O)로 임의로 대체되고, 여기서 X는 1 내지 4개의 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO(C1-4지방족), CO2H, CO2(C1-4지방족), C(O)NH2, C(O)NH(C1-4지방족), C(O)N(C1-4지방족)2, SO(C1-4지방족), SO2(C1-4지방족), SO2NH(C1-4지방족), SO2N(C1-4지방족)2, NHC(O)(C1-4지방족), N(C1-4지방족)C(O)(C1-4지방족)으로 임의로 및 독립적으로 치환되고, 여기서 상기 C1-4지방족은 1 내지 3개의 할로로 임의로 치환되고,
Q4는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원의 포화 또는 불포화 바이사이클릭 환이고, Q4는 각각 1 내지 5개의 JQ4로 임의로 치환되고,
JQ4는 할로, CN, 또는 2개 이하의 메틸렌 단위가 O, NR*, S, C(O), S(O) 또는 S(O)2로 임의로 대체되는 C1-4알킬이고,
R은 H 또는 C1-4알킬이고, 여기서 상기 C1-4알킬은 1 내지 4개의 할로로 임의로 치환되고,
R', R" 및 R*는 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이거나 존재하지 않고, 여기서 상기 C1-4알킬은 1 내지 4개의 할로로 임의로 치환된다.
하나의 양태에서, R1은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환이고, 여기서 상기 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환은 또 다른 환에 임의로 융합되어, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, R1은 각각 1 내지 5개의 J1 그룹으로 임의로 치환되고,
R2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환이고, 여기서 상기 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환은 또 다른 환에 임의로 융합되어, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고, R2는 각각 1 내지 5개의 J2 그룹으로 임의로 치환되고,
JV1 또는 JV2는 각각 독립적으로 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4지방족), CO(C1-4지방족), O(할로C1-4지방족) 또는 할로C1-4지방족이고,
JQ는 각각 독립적으로 할로겐, NO2, CN, 또는 1개 이하의 메틸렌 단위가 NR', O, S, CO, CO2, CONR', SO, SO2, SO2NR', OCO, NR'CO, NR'COO, NR'SO, NR'SO2, NR'SO2NR', OCONR' 또는 NR'CONR'로 임의로 대체되는 C1-6지방족이고, 여기서 상기 C1-6지방족은 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4지방족), CO(C1-4지방족), O(할로C1-4지방족) 또는 할로C1-4지방족으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된다.
몇몇 양태에서, R2는 1 또는 2개의 J2로 치환된다.
몇몇 양태에서, R2는 5 또는 6원의 모노사이클릭 방향족 환이다. 몇몇 양태에서, R2는 6원의 방향족 환이다. 다른 양태에서, R2는 페닐 또는 피리딜이다. 또 다른 양태에서, R2는 페닐이다.
R2는 1 내지 5개의 J2 그룹으로 임의로 치환된다. 몇몇 양태에서, R2는 1 내지 3개의 J2 그룹, 및 다른 양태에서는 1 또는 2개의 J2 그룹으로 임의로 치환된다. 또 다른 양태에서, R2는 0 또는 1개의 J2로 치환된다. 몇몇 양태에서, J2는 -(V2)m-Q 또는 V1-R이고, 여기서 V1 및 V2는 각각 독립적으로 0 내지 3개의 메틸렌 단위가 O, NR', S, C(O), S(O) 또는 S(O)2로 임의로 대체되는 C1-6지방족 쇄이고, 여기서 부착점으로부터의 첫 번째 또는 두 번째 메틸렌 그룹은 C(O), S(O), S(O)2, S 또는 O로 대체되고,
m은 1이고,
R은 H이고,
Q는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 모노사이클릭 환이고, 여기서 상기 Q는 1 내지 3개의 할로겐, C1-3알킬, CN, OH, O(C1-3알킬), NH2, NH(C1-3알킬), N(C1-3알킬)2 또는 CO(C1-3알킬)로 임의로 치환된다.
몇몇 양태에서, Q는 5 또는 6원의 모노사이클릭 환이다.
또 다른 양태에서, n은 0이다.
몇몇 양태에서, n은 0이고, R1은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 모노사이클릭 방향족 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 9 또는 10원의 바이사이클릭 방향족 환이고, 여기서 R1은 각각 1 내지 5개의 J1 그룹으로 임의로 치환된다.
몇몇 양태에서, R1은 벤조티아졸, 옥사디아졸, 벤족사졸, 트리아졸, 티아디아졸 또는 이속사졸이다. 다른 양태에서, R1은 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 옥사디아졸, 이속사졸 또는 트리아졸이다. 몇몇 양태에서, R1은 벤즈이미다졸이다. 다른 양태에서, R1은 이속사졸이다.
R1은 1 내지 5개의 J1 그룹으로 임의로 치환된다. 몇몇 양태에서, R1은 1 내지 3개의 J1 그룹, 및 다른 양태에서는 1 내지 2개의 J1 그룹으로 임의로 치환된다. 몇몇 양태에서, J1은 할로, CN, NO2 또는 -V1-R이다. 다른 양태에서, J1은 할로, CN, C1-6알킬, OR, SR, NR"R, C(O)R, C(O)OR, C(O)NR"R, S(O)2R 또는 S(O)R이다. 또 다른 양태에서, J1은 NH2, C1-4알킬, 티오펜 또는 CH2NH2로 임의로 치환되는 페닐이다.
몇몇 양태에서, R2는 5 또는 6원의 모노사이클릭 방향족 환이다. 몇몇 양태에서, R2는 6원의 방향족 환이다. 다른 양태에서, R2는 페닐 또는 피리딜이다. 또 다른 양태에서, R2는 페닐이다.
또 다른 양태에서, J2는 -V1-R 또는 -(V2)m-Q이고, 여기서 V1 및 V2는 O, NR", -CO- 또는 -SO2-이고, Q는 N 또는 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환이고, JV1 및 JV2는 할로이다. 또 다른 양태에서, J2는 SO2CH3, 모르폴리닐, CH2OH, C(O)-(모르폴리닐), C(O)NH(C1-4알킬)OH, 피페라지닐, CN, CH2NHC(O)CH3, 할로, C(O)NH(C1-4알킬)피롤리디닐 또는 SO2(피롤리디닐)이다.
몇몇 양태에서, R2는 페닐 또는 피리딜이다.
몇몇 양태에서, J2는 SO2(C1-4알킬)이다.
하나의 양태에서,
n은 0이고,
R1은 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤족사졸, 옥사디아졸, 이속사졸, 티아디아졸 또는 트리아졸이고,
J1은 할로, CN, NO2 또는 -V1-R이고,
R2는 페닐 또는 피리딜이고,
J2는 -(V2)m-Q 또는 -V1-R이고,
m은 1이고,
V1 및 V2는 -SO2-, -O-, -NR- 또는 -CO-이고,
Q는 질소 또는 산소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환이고,
R은 H 또는 C1-6알킬이고, 여기서 상기 C1-6알킬은 1 내지 4개의 할로로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에 따르면, n은 1이다.
몇몇 양태에서, R1은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피페로닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐(즉, 벤조티에닐), 벤족사졸릴, 피롤로피리미디닐, 피롤로피리디닐, 아자인다졸릴 또는 아자인돌릴이다. 다른 양태에서, R1은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피페로닐 또는 인돌이다. 또 다른 양태에서, R1은 페닐이다.
R1은 1 내지 5개의 J1 그룹으로 임의로 치환된다. 몇몇 양태에서, R1은 1 내지 3개의 J1 그룹, 및 다른 양태에서는 1 또는 2개의 J1 그룹으로 임의로 치환된다. 몇몇 양태에서, J1은 C1-6알킬, CN, 할로, OR, NR"R, SR, COR, CO2R, CONR"R, SOR, SO2R, S(O)2NR"R, OCOR, NRC(O)R, NRCOOR, NRSOR, NRSO2R, NRSO2NR"R, OCONR"R 또는 NRCONR"R; 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원의 완전 포화된 모노사이클릭 환이다. 다른 양태에서, J1은 C1-6알킬, CN, 할로, OR, NR"R, CONR"R, S(O)2NR"R, NC(O)R 또는 피롤리디닐이다.
몇몇 양태에서, R2는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 인돌, 푸라닐, 피라졸, 티오펜, 테트라하이드로피란 또는 인다졸이다. R2는 1 내지 5개의 J2 그룹으로 임의로 치환된다. 몇몇 양태에서, R2는 1 내지 3개의 J2 그룹, 및 다른 양태에서는 1 또는 2개의 J2 그룹으로 임의로 치환된다. 몇몇 양태에서, J2는 할로, CN, NR"R, C1-6알킬, OR, SO2R, NHSO2R, COOR, CONR"R, 모르폴리닐, -V1-R 또는 -(V2)m-Q이고, 여기서,
V1 및 V2는 CO, -CONR", -CONR"-(C1-4알킬)-, -CONR"-(C1-4알킬)-OCH2-, -CONR"-(C1-4알킬)-N(CH3)-이고,
R은 H 또는 C1-4알킬이고,
Q는 1,4-디아제파닐, OMe로 임의로 치환되는 아제티디닐, C1-4알킬, 4-CH2OH, CONH2, 피롤리디닐, OH 또는 CH2-피롤리디닐로 임의로 치환되는 피페리디닐, CH2CH2CN, CH3, COCH3로 임의로 치환되는 피페라지닐, 디메틸아미노, 테트라하이드로피란으로 임의로 치환되는 피롤리디닐, 또는 OH로 임의로 치환되는 C3-10사이클로알킬이다.
다른 양태에서, J2는 SO2CH3, NHSO2CH3, CN, OH, OCH3, F, N(CH3)2, NHSO2CH3, CF3, C1-6알킬, CO(1,4-디아제파닐), COOH, CONH2, CON(CH3)2, CO(아제티디닐), CON(CH3)(C1-4알킬)OCH3, CONH(C1-4알킬)피페라지닐, CONH(C1-4알킬)피페리디닐, CONH-테트라하이드로피란, CON(메틸피페리디닐), CO(피페리디닐), CONH-사이클로프로필, CO(모르폴리닐), CON(CH3)-(C1-4알킬)-N(CH3)2, CO(피페라지닐), CONH-(C1-4알킬)-피롤리디닐, CONH-(C1-4알킬)-피페리디닐, CONH-(C1-4알킬)-테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, CO(피롤리디닐), CO(피페리디닐), CO(피롤리디닐), CH2-피롤리디닐 또는 CONH(사이클로헥실)이고, 여기서 상기 J2는 C1-4알킬, CONH2, 피롤리디닐, OH, O(C1-4알킬), NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, -(C1-4알킬)-CN, -(C1-4알킬)-OH, -(C1-4알킬)-N(C1-4알킬)2 또는 CO(C1-4알킬)로 임의로 치환된다.
몇몇 양태에서,
n은 1이고,
R1은 페닐이고,
R2는 페닐, 피리딜, 인돌, 푸라닐, 피라졸, 티오펜, 테트라하이드로피란 또는 인다졸이고,
J2는 할로, CN, NR"R, C1-6알킬, OR, SO2R, NHSO2R, COOR, CONR"R, 모르폴리닐, -V1-R 또는 -(V2)m-Q이고, 여기서,
m은 1이고,
V1 및 V2는 CO, -CONR-, -CONR-(C1-4알킬)-, -CONR-(C1-4알킬)-OCH2- 또는 -CONR-(C1-4알킬)-N(CH3)-이고,
R은 H 또는 C1-4알킬이고,
Q는 1,4-디아제파닐, OMe로 임의로 치환되는 아제티디닐, C1-4알킬, 4-CH2OH, CONH2, 피롤리디닐, OH 또는 CH2-피롤리디닐로 임의로 치환되는 피페리디닐, CH2CH2CN, CH3, COCH3로 임의로 치환되는 피페라지닐, 디메틸아미노, 테트라하이드로피란으로 임의로 치환되는 피롤리디닐, OH로 임의로 치환되는 C3-10사이클로알킬이고,
J1은 C1-6알킬, CN, 할로, OR, NR"R, SR, COR, CO2R, CO NR"R, SOR, SO2R, S(O)2NR"R, OCOR, NRC(O)R, NRCOOR, NRSOR, NRSO2R, NRSO2NR"R, OCONR"R 또는 NRCONR"R; 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원의 완전 포화된 모노사이클릭 환이다.
다른 양태에서,
n은 0이고,
R1은 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 옥사디아졸, 이속사졸 또는 트리아졸이고,
J1은 할로, CN, NO2 또는 -V1-R이고,
R2는 페닐 또는 피리딜이고,
J2는 -(V2)m-Q 또는 -V1-R이고,
m은 1이고,
V1 및 V2는 -SO2-, -O-, -NR"- 또는 -CO-이고,
Q는 질소 또는 산소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환이고,
R은 H 또는 C1-6알킬이고, 여기서 상기 C1-6알킬은 1 내지 4개의 할로로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, 화합물은 표 1(상기)로부터 선택된다.
본 발명의 한 측면은, ATR 키나제의 억제제이며 따라서 ATR이 관여하는 질환, 상태 또는 장애의 중증도를 치료하거나 완화시키는 데 유용한 화합물들을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 과도하거나 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환, 장애 및 상태를 치료하는 데 유용한 화합물들을 제공한다. 이러한 질환으로는 증식성 또는 과증식성 질환이 포함된다. 증식성 및 과증식성 질환의 예로는 제한 없이 암 및 골수증식 장애가 포함된다.
몇몇 양태에서, 상기 화합물들은 화학식 I, II, III, IV, IA, IIA, IIIA, IVA, IA-i, IA-ii, IA-iii, V, VI 및 VII의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
용어 "암"에는 이에 제한되는 것은 아니지만 다음의 암들이 포함된다. 입: 구강암, 구순암, 설암, 입 암, 인두암; 심장: 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지 암종(편평세포 또는 표피상 암종, 미분화 소세포 암종, 미분화 거대세포 암종, 선암종), 폐포(세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종; 위장: 식도암(편평세포 암종, 후두암, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위암(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장암(관상선암, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트리노마, 암양종 종양, 비포마(vipoma)), 소장암 또는 작은 창자암(선암종, 림프종, 암양종 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장암 또는 큰 창자암(선암종, 관상선종, 융모선종, 과오종, 평활근종), 결장암, 결장-직장암, 대장암; 직장암, 비뇨생식기: 신장암(선암종, 윌름 종양[신아세포종], 림프종, 백혈병), 방광암 및 요도암(편평세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선암(선암종, 육종), 고환암(정상피종, 기형종, 태생성 암종, 기형암종, 융모암종, 육종, 간질세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 유선종성종양, 지방종); 간: 간암(간세포 암종), 담관암종, 간아세포종, 혈관육종, 간세포선종, 혈관종, 담로암; 뼈: 골원성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종(망상 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대세포 종양 척색종, 골연골종(골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대세포 종양; 신경계: 두개골암(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성골염), 수막암(수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌암(성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 뇌실막세포종, 종자세포종[송과체종], 다형 교아종, 희소돌기아교세포종, 신경초종, 망막아종, 선천성 종양), 척수 신경 섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁암(자궁내막암종), 자궁경부암(자궁경부암종, 종양 전 자궁경부 형성장애), 난소암(난소암종[장액성 낭종암, 점액소 낭종암, 미분류 암종], 과립막 외피세포 종양, 세르톨리-라이디히(Sertoli-Leydig) 세포 종양, 난소정상피종, 악성 기형종), 외음부암(편평세포암, 상피내암, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질암(투명 세포 암종, 편평세포 암종, 포도상 육종(태아성 횡문근육종), 나팔관암(암종), 유방암; 혈액: 혈액암(골수성 백혈병[급성 및 만성], 급성 림프아세포성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 척수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수형성이상 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종[악성 림프종], 모발 세포암; 림프성 장애; 피부: 악성 흑색종, 기저 세포암, 편평 세포암, 카포시 육종, 각질극세포종, 사마귀 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선, 갑상선: 유두상 갑상선 암종, 여포성 갑상선 암종; [과학자에게 알림: "미분화 갑상선암"을 추가해야 하는가? - 원문으로부터] 수질 갑상선 암종, 다발성 내분비 종양형성 타입 2A, 다발성 내분비 종양형성 타입 2B, 가족성 수질 갑상선암, 크롬친화성세포종, 부신경절종; 및 부신: 신경아세포종.
따라서, 본원에 제공된 용어 "암 세포"는 앞서 확인된 상태들 중 어느 하나에 걸린 세포를 포함한다. 몇몇 양태에서, 암은 대장암, 갑상선암 또는 유방암으로부터 선택된다.
용어 "골수증식 장애"는 진성 적혈구증가증, 혈소판증가증, 골수섬유증을 동반한 골수화생증, 과호산구성 증후군, 연소성 골수단구성 백혈병, 전신성 비만 세포 질환 및 조혈 장애, 특히, 급성-골수성 백혈병(AML), 만성-골수성 백혈병(CML), 급성-전골수성 백혈병(APL) 및 급성 림프구성 백혈병(ALL)과 같은 장애를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 유도체 또는 프로드럭
본 발명의 화합물 이외에, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 프로드럭이 또한 본원에서 확인된 장애의 치료 또는 예방을 위한 조성물에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 유도체로서 존재할 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 유도체"는 필요로 하는 환자에게 투여되었을 때 본원에 달리 기술된 바와 같은 화합물 또는 이의 대사물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 부가물 또는 유도체이다. 약제학적으로 허용되는 유도체의 예로는 이에 제한되는 것은 아니지만 에스테르 및 이러한 에스테르의 염이 포함된다.
"약제학적으로 허용되는 유도체 또는 프로드럭"이란 수용자에게 투여되었을 때 본 발명의 화합물 또는 이의 억제 활성 대사물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르의 염 또는 기타 유도체 또는 이의 염을 의미한다. 특히 유리한 유도체 또는 프로드럭은 이러한 화합물을 환자에게 투여할 경우 본 발명의 화합물의 생체이용율을 증가시키거나(예를 들면, 경구 투여된 화합물이 혈중에 보다 쉽게 흡수되도록 함으로써), 또는 모 화학종에 대한 생물학적 구획(예를 들면, 뇌 또는 림프계)으로의 모 화합물의 전달을 증진시키는 것들이다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 프로드럭에는 제한 없이 에스테르, 아미노산 에스테르, 인산염 에스테르, 금속염 및 설폰산염 에스테르가 포함된다.
약제학적 조성물
본 발명은 또한 ATR 키나제의 억제제로서 유용한 화합물 및 조성물을 제공한다.
본 발명의 한 측면은, 본원에 기술된 바와 같은 화합물을 포함하고 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 임의로 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 제공한다.
본원에 사용된 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클은 원하는 특정 투여 형태에 적합한 임의의 모든 용매, 희석제 또는 다른 액체 비히클, 분산제 또는 현탁 보조제, 표면활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 조성물의 제형화에 사용되는 각종 담체 및 이의 제조를 위한 공지 기술들이 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 제16판, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]에 기재되어 있다. 통상의 담체 매질이 임의의 바람직하지 않은 생물학적 영향을 줌으로써 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 다른 임의의 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용함으로써 본 발명의 화합물과 상용될 수 없는 경우를 제외하고는, 이의 사용은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 사료된다.
약제학적으로 허용되는 담체로 작용할 수 있는 재료의 몇 가지 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 사람 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 인산염, 글리신, 소르브산 또는 소르브산칼륨과 같은 완충 물질, 식물성 포화 지방산의 부분적 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모지, 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당류; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 이의 유도체; 분말화 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌약용 왁스와 같은 부형제; 낙화생유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 발열성 물질 제거수; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올 및 인산염 완충 용액이 포함될 뿐 아니라, 라우릴 황산나트륨 및 스테아르산마그네슘과 같은 다른 무독성의 상용성 윤활제 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 피복제, 감미제, 풍미제 및 향신제, 보존제 및 산화방지제도 제형업자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
병용 요법
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 추가의 치료제를 투여함을 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 대상자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 몇몇 양태에서, 상기 방법은 상기 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 추가의 치료제의 순차적 또는 동시적 투여를 포함한다.
몇몇 양태에서, 상기 추가의 치료제는 항암제이다. 다른 양태에서, 상기 추가의 치료제는 DNA-손상제이다. 또 다른 양태에서, 상기 추가의 치료제는 방사선요법제, 화학요법제, 또는 방사선요법제 또는 화학요법제와의 병용에 통상적으로 사용되는 기타 약제, 예를 들면 방사선감작제 및 화학감작제로부터 선택된다.
당업자가 알게 되겠지만, 방사선감작제는 방사선요법제와 병용될 수 있는 약제이다. 방사선감작제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 암 세포를 방사선요법제에 더 민감하게 만들거나, 방사선요법제와 상승작용하여 개선된 상승 효과를 제공하거나, 방사선요법제와 상가적으로 작용하거나, 주위의 건강한 세포들을 방사선요법제에 의한 손상으로부터 보호하는 것을 비롯하여 각종의 상이한 방식으로 작용한다. 마찬가지로, 화학감작제는 화학요법제와 병용될 수 있는 약제이다. 유사하게, 화학감작제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 암 세포를 화학요법제에 더 민감하게 만들거나, 화학요법제와 상승작용하여 개선된 상승 효과를 제공하거나, 화학요법제와 상가적으로 작용하거나, 주위의 건강한 세포들을 화학요법제에 의한 손상으로부터 보호하는 것을 비롯하여 각종의 상이한 방식으로 작용한다.
본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 DNA-손상제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 카보플라틴, 네다플라틴, 사트라플라틴 및 기타 유도체와 같은 백금 제제; 토포테칸, 이리노테칸/SN38, 루비테칸 및 기타 유도체와 같은 토포 I 억제제; 폴산 계열(메토트렉세이트, 페메트렉세드 및 관련물)과 같은 항대사물질; 푸린 길항제 및 피리미딘 길항제(티오구아닌, 플루다라빈, 클라드리빈, 시타라빈, 겜시타빈, 6-머캅토푸린, 5-플루오로우라실(5FU) 및 관련물); 질소 머스타드(사이클로포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 메클로레타민, 이포스파미드 및 관련물)와 같은 알킬화제; 니트로소우레아(예: 카무스틴); 트리아젠(다카바진, 테모졸로미드); 알킬 설폰산염(예: 부설판); 프로카바진 및 아지리딘; 하이드록시우레아와 같은 항생제; 안트라사이클린(독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 기타 유도체); 안트라센디온(미톡산트론 및 관련물); 스트렙토마이세스 계열(블레오마이신, 미토마이신 C, 악티노마이신); 및 자외선이 포함된다.
본 발명의 제제와 병용될 수 있는 기타 치료법 또는 항암제로는 수술, 방사선요법(몇가지 예를 들어 언급하자면, 감마-방사선, 중성자 빔 방사선요법, 전자 빔 방사선요법, 양성자 치료, 근접치료 및 전신 방사성 동위원소 등), 내분비 요법, 생물학적 반응 개질제(인터페론, 인터류킨 및 종양 괴사 인자(TNF) 등), 온열요법 및 냉동요법, 임의의 부작용을 완화시키는 약제(예: 진토제), 및 기타 승인된 화학치료 약물, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 본원에 열거된 DNA 손상제, 방추체 독(빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀), 포도필로톡신(에토포시드, 이리노테칸, 토포테칸), 니트로소우레아(카무스틴, 로무스틴), 무기 이온(시스플라틴, 카보플라틴), 효소(아스파라기나제) 및 호르몬(타목시펜, 류프롤리드, 플루타미드 및 메게스트롤), 글리벡™, 아드리아마이신, 덱사메타손 및 사이클로포스파미드가 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 다음의 치료제 중 임의의 것과 병용하여 암을 치료하는 데 유용할 수 있다: 아바렐릭스(Plenaxis depot®); 알데스류킨(Prokine®); 알데스류킨(Proleukin®); 알렘투주맙(Campath®); 알리트레티노인(Panretin®); 알로푸리놀(Zyloprim®); 알트레타민(Hexalen®); 아미포스틴(Ethyol®); 아나스트로졸(Arimidex®); 삼산화비소(Trisenox®); 아스파라기나제(Elspar®); 아자시티딘(Vidaza®); 베바쿠지맙(Avastin®); 벡사로텐 캡슐(Targretin®); 벡사로텐 겔(Targretin®); 블레오마이신(Blenoxane®); 보르테조밉(Velcade®); 부설판 정맥 제제(Busulfex®); 부설판 경구 제제(Myleran®); 칼루스테론(Methosarb®); 카페시타빈(Xeloda®); 카보플라틴(Paraplatin®); 카무스틴(BCNU®, BiCNU®); 카무스틴(Gliadel®); 카무스틴 + 폴리페프로산 20 이식제(Gliadel Wafer®); 셀레콕시브(Celebrex®); 세툭시맙(Erbitux®); 클로람부실(Leukeran®); 시스플라틴(Platinol®); 클라드리빈(Leustatin®, 2-CdA®); 클로파라빈(Clolar®); 사이클로포스파미드(Cytoxan®, Neosar®); 사이클로포스파미드(Cytoxan Injection®); 사이클로포스파미드(Cytoxan Tablet®); 시타라빈(Cytosar-U®); 시타라빈 리포솜 제제(DepoCyt®); 다카바진(DTIC-Dome®); 닥티노마이신, 악티노마이신 D(Cosmegen®); 다베포에틴 알파(Aranesp®); 다우노루비신 리포솜 제제(DanuoXome®); 다우노루비신, 다우노마이신(Daunorubicin®); 다우노루비신, 다우노마이신(Cerubidine®); 데니류킨 디프티톡스(Ontak®); 덱스라족산(Zinecard®); 도세탁셀(Taxotere®); 독소루비신(Adriamycin PFS®); 독소루비신(Adriamycin®, Rubex®); 독소루비신(Adriamycin PFS Injection®); 독소루비신 리포솜 제제(Doxil®); 드로모스타놀론 프로피온산염(dromostanolone®); 드로모스타놀론 프로피온산(masterone injection®); 엘리엇 B 용액(Elliott's B Solution®); 에피루비신(Ellence®); 에포에틴 알파(epogen®); 에를로티닙(Tarceva®); 에스트라무스틴(Emcyt®); 에토포시드 인산염(Etopophos®); 에토포시드, VP-16(Vepesid®); 엑세메스탄(Aromasin®); 필그라스팀(Neupogen®); 플록수리딘(동맥 제제)(FUDR®); 플루다라빈(Fludara®); 플루오로우라실, 5-FU(Adrucil®); 풀베스트란트(Faslodex®); 게피티닙(Iressa®); 겜시타빈(Gemzar®); 겜투주맙 오조가미신(Mylotarg®); 고세렐린 아세트산염(Zoladex Implant®); 고세렐린 아세트산염(Zoladex®); 히스트렐린 아세트산염(Histrelin implant®); 하이드록시우레아(Hydrea®); 이브리투모맙 티욱세탄(Zevalin®); 이다루비신(Idamycin®); 이포스파미드(IFEX®); 이마티닙 메실산염(Gleevec®); 인터페론 알파 2a(Roferon A®); 인터페론 알파-2b(Intron A®); 이리노테칸(Camptosar®); 레날리도미드(Revlimid®); 레트로졸(Femara®); 류코보린(Wellcovorin®, Leucovorin®); 류프롤리드 아세트산염(Eligard®); 레바미솔(Ergamisol®); 로무스틴, CCNU(CeeBU®); 메클로레타민, 질소 머스타드(Mustargen®); 메게스트롤 아세트산염(Megace®); 멜팔란, L-PAM(Alkeran®); 머캅토푸린, 6-MP(Purinethol®); 메스나(Mesnex®); 메스나(Mesnex tabs®); 메토트렉세이트(Methotrexate®); 메톡스살렌(Uvadex®); 미토마이신 C(Mutamycin®); 미토탄(Lysodren®); 미톡산트론(Novantrone®); 난드롤론 펜프로피오네이트(Durabolin-50®); 넬라라빈(Arranon®); 노페투모맙(Verluma®); 오프렐베킨(Neumega®); 옥살리플라틴(Eloxatin®); 파클리탁셀(Paxene®); 파클리탁셀(Taxol®); 파클리탁셀 단백질-결합 입자(Abraxane®); 팔리페르민(Kepivance®); 파미드로네이트(Aredia®); 페가데마제(Adagen(Pegademase Bovine)®); 페가스파르가제(Oncaspar®); 페그필그라스팀(Neulasta®); 페메트렉세드 이나트륨(Alimta®); 펜토스타틴(Nipent®); 피포브로만(Vercyte®); 플리카마이신, 미트라마이신(Mithracin®); 포르피머 나트륨(Photofrin®); 프로카바진(Matulane®); 퀴나크린(Atabrine®); 라스부리카제(Elitek®); 리툭시맙(Rituxan®); 사르그라모스팀(Leukine®); 사르그라모스팀(Prokine®); 소라페닙(Nexavar®); 스트렙토조신(Zanosar®); 수니티닙 말레산염(Sutent®); 활석(Sclerosol®); 타목시펜(Nolvadex®); 테모졸로미드(Temodar®); 테니포시드, VM-26(Vumon®); 테스톨락톤(Teslac®); 티오구아닌, 6-TG(Thioguanine®); 티오테파(Thioplex®); 토포테칸(Hycamtin®); 토레미펜(Fareston®); 토시투모맙(Bexxar®); 토시투모맙/I-131 토시투모맙(Bexxar®); 트라스투주맙(Herceptin®); 트레티노인, ATRA(Vesanoid®); 우라실 머스타드(Uracil Mustard Capsules®); 발루비신(Valstar®); 빈블라스틴(Velban®); 빈크리스틴(Oncovin®); 비노렐빈(Navelbine®); 졸레드로네이트(Zometa®) 및 보리노스타트(Zolinza®).
최신 항암제의 포괄적 논의에 대해서는 다음을 참조하며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 인용된다[참조: http://www.nci.nih.gov/, a list of the FDA approved oncology drugs at http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, 및 The Merck Manual, 제17판. 1999)].
대상자에게 투여하기 위한 조성물
ATR 키나제 억제제 또는 이의 약제학적 염은 동물 또는 사람에게 투여하기 위한 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 본원에 기술된 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 데 효과적인 양의 ATR 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 이들 약제학적 조성물들은 본 발명의 또 다른 양태이다.
치료에 필요한 화합물의 정확한 양은 대상자의 종, 연령 및 전반적 건강 상태, 감염의 중증도, 특정 약제, 이의 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제형화된다. 본원에 사용된 용어 "투여 단위 형태"란 치료 받는 환자에게 적합한 약제의 물리적으로 분리된 단위를 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 1일 총 사용량은 타당한 의학적 판단 범위 내에서 주치의가 결정할 것으로 이해된다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대한 특정 유효 용량 수준은 치료하고자 하는 장애 및 장애의 중증도, 사용되는 특정 화합물의 활성, 사용되는 특정 조성물, 환자의 연령, 체중, 전반적 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로, 및 사용되는 특정 화합물의 방출 속도, 치료 기간, 사용되는 특정 화합물과 병용 또는 동시 사용되는 약물, 및 의학 분야에 잘 알려져 있는 인자들을 포함한 여러 가지 인자에 따라 달라질 것이다. 본원에서 사용된 용어 "환자"란 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
몇몇 양태에서, 이들 조성물들은 하나 이상의 추가의 치료제를 임의로 더 포함한다. 예를 들어, 증식성 장애 및 암을 치료하기 위해 화학요법제 또는 기타 항증식제가 본 발명의 화합물과 병용될 수 있다. 이들 조성물들과 병용될 수 있는 공지된 약제의 예는 상기된 "병용 요법" 항목 및 또한 본 명세서 전반에 걸쳐 열거되어 있다. 몇몇 양태는 병용 제제의 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 제공한다.
투여 방식 및 투여 형태
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 치료하고자 하는 감염의 중증도에 따라, 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소(산제, 연고 또는 점적제로서), 구강(경구 또는 비강 스프레이로서) 등으로 사람 또는 다른 동물에 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과를 수득하기 위해 대상자의 체중 1㎏당 1일 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 50㎎/㎏, 바람직하게는 약 1㎎/㎏ 내지 약 25㎎/㎏의 투여량 수준으로 1일 1회 이상 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
경구용 액체 투여 형태로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 약제학적으로 허용되는 유화액, 미세유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 포함된다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 형태는 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같은 당업계에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 습윤제, 유화 및 현탁제, 감미제, 풍미제 및 향신제와 같은 보조제도 포함할 수 있다.
주사 제제, 예를 들면, 무균성의 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 무균성 주사 제제는 비경구 투여될 수 있는 무독성 희석제 또는 용매 중의 무균성 주사 용액, 현탁액 또는 유화액, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매로는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 무균성의 불휘발성 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해서는 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함한 임의의 저자극성 불휘발성 오일을 사용할 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산도 주사제의 제조에 사용된다.
주사 제형은, 예를 들면, 세균 거름 필터를 통해 여과시키거나, 사용 전에 무균수 또는 다른 무균성 주사 매질에 용해 또는 분산시킬 수 있는 무균성 고체 조성물의 형태에 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효능을 지속시키기 위하여 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 지연시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용성이 낮은 결정성 또는 비결정성 재료의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이때, 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 의존하고, 용해 속도는 다시 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성될 수 있다. 주사용 데포 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 중에 화합물의 미세캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물과 중합체의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물의 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생체분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 데포 주사 제형은 또한 체조직과 상용될 수 있는 리포솜 또는 미세유화액 중에 화합물을 포집함으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은, 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질강 내에서 용융되어 활성 화합물을 방출시키는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약용 왁스와 같은 적합한 비자극성 부형제 또는 담체를 본 발명의 화합물과 혼합하여 제조할 수 있는 좌약이 바람직하다.
경구용 고체 투여 형태로는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 포함된다. 이러한 고체 투여 형태에서는 활성 화합물을 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 불활성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 예컨대 카복시메틸셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 보습제, d) 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용해 지연제, f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예컨대 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡착제, 및 i) 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴 황산나트륨 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제와 함께 혼합한다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 형태의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용한 연질 및 경질 충진 젤라틴 캡슐제 내의 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 피복물 및 쉘, 예를 들면, 장용 피복물 및 약제 제형화 기술에 잘 알려져 있는 다른 피복물을 갖도록 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 이들은 또한 임의로 지연된 방식으로 활성 물질(들)을 장관의 특정 부분에서 유일하게 또는 우세하게 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예로는 중합체성 재료 및 왁스가 포함된다. 유사한 형태의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 부형제를 사용한 연질 및 경질 충진 젤라틴 캡슐제 내의 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 앞서 언급된 하나 이상의 부형제를 갖는 미세캡슐화 형태로 존재할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 피복물 및 쉘, 예를 들면, 장용 피복물, 방출 제어용 피복물 및 약제 제형화 기술에 잘 알려져 있는 다른 피복물을 갖도록 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서는 활성 화합물을 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들면, 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 혼합할 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한, 통상의 실시에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들면, 타정 윤활제 및 기타의 타정 보조제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 및 미세결정성 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 당해 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 이들은 또한 임의로 지연된 방식으로 활성 물질(들)을 장관의 특정 부분에서 유일하게 또는 우세하게 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예로는 중합체성 재료 및 왁스가 포함된다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피용 투여 형태로는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 파우더, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치가 포함된다. 활성 성분을 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 요구될 수 있는 임의의 필요한 보존제 또는 완충액과 혼합한다. 안과용 제형, 점이액 및 점안액도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 사료된다. 추가로, 본 발명은 신체에 화합물의 조절된 전달을 제공하는 추가의 이점을 갖는 경피 패치의 용도를 포함한다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적합한 매질에 용해시키거나 분산시켜서 제조한다. 또한 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키기 위해 흡수 증진제를 사용할 수 있다. 속도는 속도 조절용 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 젤에 분산시킴으로써 조절할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 구강, 질 또는 이식 저장기를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개강내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여된다.
본 발명의 조성물의 무균성 주사 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하는 당업계에 공지된 기술에 따라서 제형화될 수 있다. 무균성 주사 제제는 또한 비경구 투여될 수 있는 무독성 희석제 또는 용매 중의 무균성 주사 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매로는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균성의 불휘발성 오일도 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함한 임의의 저자극성 불휘발성 오일을 사용할 수 있다. 올레산과 같은 지방산 및 이의 글리세라이드 유도체는 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 형태와 같은 약제학적으로 허용되는 천연 오일과 마찬가지로 주사 제제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 카복시메틸 셀룰로오스와 같은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 유화액 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여 형태의 제형화에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제도 함유할 수 있다. 트윈(Tween), 스판(Span)과 같은 통상적으로 사용되는 다른 계면활성제와, 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 통상적으로 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용율 증진제도 제형화의 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 캡슐제, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하는 경구 투여될 수 있는 임의의 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체로는 락토오스 및 옥수수 전분이 포함된다. 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제가 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐제 형태의 경구 투여에 유용한 희석제로는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분이 포함된다. 경구용 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분을 유화 및 현탁제와 함께 배합한다. 필요에 따라, 특정한 감미제, 풍미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장용 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출시키는 적합한 비자극성 비히클과 함께 성분을 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 재료로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 특히 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환과 같이 치료의 표적이 국소 적용에 의해 쉽게 접근될 수 있는 부위 또는 장기를 포함하는 경우에는 국소 투여될 수도 있다. 적합한 국소 제형이 이들 각각의 부위 또는 장기에 대해 용이하게 제조된다.
하부 장관을 위한 국소 투여는 직장용 좌약 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형에 유효할 수 있다. 국소 경피 패치도 사용될 수 있다.
국소 투여를 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화성 왁스 및 물이 포함된다. 대안적으로, 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물이 포함된다.
안내 투여를 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제가 함유되거나 함유되지 않은, pH 조절된 등장성 무균 염수 중의 미분 현탁액, 또는 바람직하게는 pH 조절된 등장성 무균 염수 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안내 투여를 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약업계에 잘 알려진 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용율을 높이기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 재료와 배합될 수 있는 단백질 키나제 억제제의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게, 조성물은 이들 조성물을 수용하는 환자에게 0.01 내지 100㎎/㎏(체중)/일 용량의 억제제가 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
또한, 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 계획은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 방출 속도, 약물 배합, 및 치료하는 의사의 판단 및 치료하고자 하는 특정 질환의 중증도를 포함한 여러 가지 인자에 따라 달라질 것임을 이해해야 한다. 억제제의 양은 또한 조성물 중의 특정 화합물에 따라 달라질 것이다.
기타 약제와의 투여
치료 또는 예방하고자 하는 특정 단백질 키나제-매개된 상태에 따라, 해당 상태를 치료 또는 예방하기 위해 통상적으로 투여되는 추가의 약물이 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다.
이들 추가의 약제들은 단백질 키나제 억제제-함유 화합물 또는 조성물로부터 다중 투여 계획의 부분으로서 개별적으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들 약제들은 단백질 키나제 억제제와 함께 단일 조성물 중에 혼합된 단일 투여 형태의 부분일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 항암제를 순차적으로 또는 동시에 투여함을 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 대상자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 몇몇 양태에서, 상기 항암제는 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴 또는 사트라플라틴 및 기타 유도체와 같은 백금 제제; 캄프토테신, 토포테칸, 이리노테칸/SN38, 루비테칸 및 기타 유도체와 같은 토포 I 억제제; 폴산 계열(메토트렉세이트, 페메트렉세드 및 관련물)과 같은 항대사물질; 푸린 계열(티오구아닌, 플루다라빈, 클라드리빈, 6-머캅토푸린 및 관련물); 피리미딘 계열(시타라빈, 겜시타빈, 5-플루오로우라실 및 관련물); 질소 머스타드(사이클로포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 메클로레타민, 이포스파미드 및 관련물)와 같은 알킬화제; 니트로소우레아(예: 카무스틴); 트리아젠(다카바진, 테모졸로미드); 알킬 설폰산염(예: 부설판); 프로카바진 및 아지리딘; 하이드록시우레아와 같은 항생제; 안트라사이클린(독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 기타 유도체); 안트라센디온(미톡산트론 및 관련물); 스트렙토마이세스 계열(블레오마이신, 미토마이신 C, 악티노마이신) 및 자외선이 포함된다.
생물학적 시료
ATR 키나제의 억제제로서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 생물학적 시료에서도 유용하다. 본 발명의 한 측면은 생물학적 시료에서의 ATR 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 생물학적 시료를 본원에 기술된 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시킴을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "생물학적 시료"란, 제한 없이, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생검 재료 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 뇨, 변, 정액, 누액 또는 다른 체액 또는 이의 추출물을 포함하는 시험관내 또는 생체외 시료를 의미한다. 용어 "본원에 기술된 화합물"은 화학식 I, II, III, IV, IA, IIA, IIIA, IVA, IA-i, IA-ii, IA-iii, V, VI 및 VII의 화합물들을 포함한다.
생물학적 시료에서의 ATR 키나제 활성의 억제는 당업자에게 공지된 각종 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 수혈, 장기 이식 및 생물학적 표본 저장이 포함된다.
단백질 키나제의 연구
본 발명의 또 다른 측면은 생물학적 및 병리학적 현상에서의 단백질 키나제의 연구, 상기 단백질 키나제에 의해 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구, 및 신규 단백질 키나제 억제제들의 비교 평가에 관한 것이다. 이러한 용도의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 효소 분석 및 세포-기반 분석과 같은 생물학적 분석이 포함된다.
단백질 키나제 억제제와 같은 화합물의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주내에서 분석될 수 있다. 시험관내 분석으로는 키나제 활성 또는 활성화된 키나제의 ATPase 활성 중 어느 하나의 억제를 평가하는 분석이 포함된다. 대안적 시험관내 분석은 단백질 키나제에 결합하는 억제제의 능력을 정량화하는 것이며, 이는 결합 전에 억제제를 방사선표지하고 억제제/키나제 복합체를 단리한 후 결합된 방사선표지의 양을 측정함으로써, 또는 신규 억제제를 기지의 방사선리간드에 결합된 키나제와 함께 항온처리하는 경쟁 실험을 수행함으로써 측정될 수 있다. ATR 억제제로서 본 발명에 이용되는 화합물을 평가하기 위한 상세한 조건은 하기 실시예에서 설명된다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기술된 화합물을 ATR 키나제와 접촉시킴으로써 효소 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
치료 방법
하나의 측면에서, 본 발명은 ATR 키나제가 질환 상태에 관여되어 있는 질환, 상태 또는 장애의 중증도를 치료하거나 완화시키는 방법을 제공한다. 다른 측면에서, 본 발명은 효소 활성의 억제가 질환의 치료에 관여되어 있는 ATR 키나제 질환, 상태 또는 장애의 중증도를 치료하거나 완화시키는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 ATR 키나제에 결합함으로써 효소 활성을 억제하는 화합물을 이용하여 질환, 상태 또는 장애의 중증도를 치료하거나 완화시키는 방법을 제공한다. 또 다른 측면은 ATR 키나제 억제제로 ATR 키나제의 효소 활성을 억제함으로써 키나제 질환, 상태 또는 장애의 중증도를 치료하거나 완화시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 측면은 환자에서의 ATR 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본원에 기술된 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여함을 포함한다. 몇몇 양태에서, 상기 방법은 암과 같은 증식성 및 과증식성 질환으로부터 선택되는 상태를 치료하거나 예방하는 데 사용된다.
본 발명의 다른 측면은 화합물 또는 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는 증식성 또는 과증식성 질환의 중증도의 치료, 예방 또는 완화 방법을 제공한다. 몇몇 양태에서, 상기 대상자는 환자이다. 본원에 사용된 용어 "환자"란 동물, 바람직하게는 사람을 의미한다.
몇몇 양태에서, 상기 방법은 암을 치료하거나 예방하는 데 사용된다. 몇몇 양태에서, 상기 방법은 고형 종양을 가진 암의 종류를 치료하거나 예방하는 데 사용된다. 또 다른 양태에서, 상기 암은 다음의 암으로부터 선택된다: 입: 구강암, 구순암, 설암, 입 암, 인두암; 심장: 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지 암종(편평세포 또는 표피상 암종, 미분화 소세포 암종, 미분화 거대세포 암종, 선암종), 폐포(세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종; 위장: 식도암(편평세포 암종, 후두암, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위암(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장암(관상선암, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트리노마, 암양종 종양, 비포마), 소장암 또는 작은 창자암(선암종, 림프종, 암양종 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장암 또는 큰 창자암(선암종, 관상선종, 융모선종, 과오종, 평활근종), 결장암, 결장-직장암, 대장암; 직장암, 비뇨생식기: 신장암(선암종, 윌름 종양[신아세포종], 림프종), 방광암 및 요도암(편평세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선암(선암종, 육종), 고환암(정상피종, 기형종, 태생성 암종, 기형암종, 융모암종, 육종, 간질세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 유선종성종양, 지방종); 간: 간암(간세포 암종), 담관암종, 간아세포종, 혈관육종, 간세포선종, 혈관종, 담로암; 뼈: 골원성 육종(골육종), 섬유육종, 악성 섬유 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종(망상 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대세포 종양 척색종, 골연골종(골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대세포 종양; 신경계: 두개골암(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성골염), 수막암(수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌암(성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 뇌실막세포종, 종자세포종[송과체종], 다형 교아종, 희소돌기아교세포종, 신경초종, 망막아종, 선천성 종양), 척수 신경 섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁암(자궁내막암종), 자궁경부암(자궁경부암종, 종양 전 자궁경부 형성장애), 난소암(난소암종[장액성 낭종암, 점액소 낭종암, 미분류 암종], 과립막 외피세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 난소정상피종, 악성 기형종), 외음부암(편평세포암, 상피내암, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질암(투명 세포 암종, 편평세포 암종, 포도상 육종(태아성 횡문근육종), 나팔관암(암종), 유방암; 피부: 악성 흑색종, 기저 세포암, 편평 세포암, 카포시 육종, 각질극세포종, 사마귀 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선, 갑상선: 유두상 갑상선 암종, 여포성 갑상선 암종; 수질 갑상선 암종, 다발성 내분비 종양형성 타입 2A, 다발성 내분비 종양형성 타입 2B, 가족성 수질 갑상선암, 크롬친화성세포종, 부신경절종; 및 부신: 신경아세포종.
몇몇 양태에서, 암은 본원에 기술된 암으로부터 선택된다. 몇몇 양태에서, 상기 암은 폐암, 두경부암, 췌장암, 위암 또는 뇌암이다.
특정 양태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 "유효량"은 상기 질환을 치료하는 데 효과적인 양이다. 당해 화합물 및 조성물은 본 발명의 방법에 따라 상기 질환의 중증도를 치료 또는 완화시키는 데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로로 투여될 수 있다.
하나의 측면은 본원에 기술된 화합물을 본원에 기술된 바와 같이 투여함을 포함하는 환자에서의 ATR 억제 방법을 제공한다. 또 다른 양태는 본원에 기술된 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는 암 치료 방법을 제공하며, 여기서 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
몇몇 양태는 DNA-손상제로부터 선택된 추가의 치료제를 상기 환자에게 투여함을 포함하고, 여기서 상기 추가의 치료제는 치료하고자 하는 질환에 적절하며, 상기 추가의 치료제는 단일 투여 형태로서 상기 화합물과 함께 투여되거나 다중 투여 형태의 부분으로서 상기 화합물과 별개로 투여된다.
몇몇 양태에서, 상기 DNA-손상제는 이온화 방사선, 방사선유사작용 네오카지노스타틴(neocarzinostatin), 백금 제제, 토포 I 억제제, 토포 II 억제제, 항대사물질, 알킬화제, 알킬 설폰산염 또는 항생제로부터 선택된다. 다른 양태에서, 상기 DNA-손상제는 이온화 방사선, 백금 제제, 토포 I 억제제, 토포 II 억제제 또는 항생제로부터 선택된다.
백금 제제의 예로는 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴, 사트라플라틴 및 기타 유도체가 포함된다. 기타 백금 제제로는 로바플라틴 및 트리플라틴이 포함된다. 기타 백금 제제로는 테트라니트레이트, 피코플라틴, 사트라플라틴, 프롤린닥 및 아로플라틴이 포함된다.
토포 I 억제제의 예로는 캄프토테신, 토포테칸, 이리노테칸/SN38, 루비테칸 및 기타 유도체가 포함된다. 기타 토포 I 억제제로는 벨로테칸이 포함된다.
토포 II 억제제의 예로는 에토포시드, 다우노루비신, 독소루비신, 아클라루비신, 에피루비신, 이다루비신, 암루비신, 피라루비신, 발루비신, 조루비신 및 테니포시드가 포함된다.
항대사물질의 예로는 폴산 계열, 푸린 계열(푸린 길항제) 또는 피리미딘 계열(피리미딘 길항제)가 포함된다. 폴산 계열의 예로는 메토트렉세이트, 페메트렉세드 및 관련물이 포함되고, 푸린 계열의 예로는 티오구아닌, 플루다라빈, 클라드리빈, 6-머캅토푸린 및 관련물이 포함되며, 피리미딘 계열의 예로는 시타라빈, 겜시타빈, 5-플루오로우라실(5FU) 및 관련물이 포함된다.
항대사물질의 몇몇 다른 특정 예로는 아미노프테린, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 펜토스타틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 플루다라빈, 티오구아닌, 머캅토푸린, 플루오로우라실, 카페시타빈, 테가푸르, 카르모푸르, 플록수리딘, 시타라빈, 겜시타빈, 아자시티딘 및 하이드록시우레아가 포함된다.
알킬화제의 예로는 질소 머스타드, 트리아젠, 알킬 설폰산염, 프로카바진 및 아지리딘이 포함된다. 질소 머스타드의 예로는 사이클로포스파미드, 멜팔란, 클로람부실 및 관련물이 포함되고, 니트로소우레아의 예로는 카무스틴이 포함되며, 트리아젠의 예로는 다카바진 및 테모졸로미드가 포함되고, 알킬 설폰산염의 예로는 부설판이 포함된다.
알킬화제의 다른 특정 예로는 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 트로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란, 프레드니무스틴, 벤다무스틴, 우라무스틴, 에스트라무스틴, 카무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 포테무스틴, 니무스틴, 라니무스틴, 스트렙토조신, 부설판, 만노설판, 트레오설판, 카보쿠온, 티오테파, 트리아지쿠온, 트리에틸렌멜라민, 프로카바진, 다카바진, 테모졸로미드, 알트레타민, 미토브로니톨, 악티노마이신, 블레오마이신, 미토마이신 및 플리카마이신이 포함된다.
항생제의 예로는 미토마이신, 하이드록시우레아, 안트라사이클린, 안트라세네디온, 스트렙토마이세스 계열이 포함된다. 안트라사이클린의 예로는 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 기타 유도체가 포함되고, 안트라세네디온의 예로는 미톡산트론 및 관련물이 포함되며, 스트렙토마이세스 계열의 예로는 블레오마이신, 미토마이신 C 및 악티노마이신이 포함된다.
특정 양태에서, 상기 백금 제제는 시스플라틴 또는 옥살리플라틴이고, 상기 토포 I 억제제는 캄프토테신이고, 상기 토포 II 억제제는 에토포시드이고, 상기 항생제는 미토마이신이다. 다른 양태에서, 상기 백금 제제는 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴 또는 사트라플라틴으로부터 선택되고, 상기 토포 I 억제제는 캄프토테신, 토포테칸, 이리노테칸/SN38 또는 루비테칸으로부터 선택되고, 상기 토포 II 억제제는 에토포시드로부터 선택되고, 상기 항대사물질은 폴산 계열, 푸린 계열 또는 피리미딘 계열의 구성원으로부터 선택되고, 상기 알킬화제는 질소 머스타드, 니트로소우레아, 트리아젠, 알킬 설폰산염, 프로카바진 또는 아지리딘으로부터 선택되고, 상기 항생제는 하이드록시우레아, 안트라사이클린, 안트라세네디온 또는 스트렙토마이세스 부류로부터 선택된다.
다른 양태는 본원에 기술된 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는, 암 세포에서의 세포사를 촉진하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태는 본원에 기술된 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는, 암 세포에서의 DNA 손상의 세포 복구를 예방하는 방법을 제공한다. 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는, 암 세포에서의 DNA 손상에 의해 일어나는 세포 복구를 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태는 본원에 기술된 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는, DNA 손상제에 세포를 감작시키는 방법을 제공한다.
몇몇 양태에서, 상기 방법은 ATM 신호전달 연쇄반응에서 결함을 가진 암 세포 상에서 사용된다. 몇몇 양태에서, 상기 결함은 ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 또는 H2AX 중의 하나 이상의 이상 발현 또는 활성이다. 또 다른 양태에서, 세포는 DNA 손상 종양 유전자를 발현하는 암 세포이다. 몇몇 양태에서, 상기 암 세포는 K-Ras, N-Ras, H-Ras, Raf, Myc, Mos, E2F, Cdc25A, CDC4, CDK2, 사이클린 E, 사이클린 A 및 Rb 중 하나 이상의 이상 발현 또는 활성을 갖고 있다.
또 다른 양태는 방사선감작제 또는 화학감작제로서의 본원에 기술된 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태는 암 치료를 위한 단일 제제(단독요법제)로서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 몇몇 양태에서, 화학식 I의 화합물은 DNA-손상 반응(DDR) 결함을 가진 암 환자를 치료하는 데 사용된다. 다른 양태에서, 상기 결함은 ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 또는 H2AX의 돌연변이 또는 손실이다.
반응식
본원의 화합물은 당업자들에게 일반적으로 공지된 단계들을 사용하여 본 명세서에 비추어서 제조될 수 있다. 이들 화합물들은 이에 제한되는 것은 아니지만 LCMS(액체 크로마토그래피 질량 분광계) 및 NMR(핵 자기 공명)을 포함하는 공지된 방법들에 의해 분석될 수 있다. 본 발명의 화합물의 일반적 제조방법을 예시하는 일반 반응식들을 아래에 기재한다.
반응식 I-A1: -L-R 1 이 방향족 아미드인 화합물의 제조
Figure 112014123419942-pat00136
-L-R1이 방향족 아미드인 본원의 사이클릭 아미드 화합물은 반응식 I-A1에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 시판의 에스테르(1)를 스즈키(Suzuki) 조건하에 보론산과 반응시켜 중간체(2)를 수득한다. 카복실산 그룹을 아민과의 커플링 반응에 참여시켜 화학식 I의 사이클릭 아미드 화합물을 제공한다.
반응식 I-A2: -L-R 1 이 방향족 아미드인 화합물의 제조
Figure 112014123419942-pat00137
대안적으로, -L-R1이 방향족 아미드인 본원의 화합물은, 메틸 에스테르(1)로부터 출발하는 것으로 이루어진 반응식 I-A1에 도시된 합성 순서의 변형인, 반응식 I-A2에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 에스테르(1)를 카복실산(3)으로 전환시키고 이것을 아민과의 커플링 반응에 참여시켜 아미드(4)를 수득한다. 이것을 스즈키 조건하에 보론산과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공한다.
반응식 I-B1: 환 A가 1,3,4-옥사디아졸인 화합물의 제조
Figure 112014123419942-pat00138
상기 식에서, R은 -(L-NR1R2)p 또는 -(J2)q이다.
환 A가 1,3,4-옥사디아졸인 본원의 화합물은 반응식 I-B1에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 메틸 에스테르(3)를 스즈키 조건하에 보론산과 반응시켜 중간체(8)를 수득한다. 이후, 중간체(8) 중의 카복실산을 하이드라지드(X=O) 또는 티오하이드라지드(X=S)와의 커플링 반응에 참여시켜 화합물(9)를 형성한다. 마지막으로, 화합물(9) 중의 아실하이드라지드를 탈수폐환시켜 본원의 화합물(반응식 I-B1에서의 화학식 I의 화합물)을 제공한다. 중간체(8)를 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것은 두 가지의 목적(커플링 및 탈수폐환)을 달성하는 시약을 사용하여 단일 용기 공정으로 수행되기도 한다.
반응식 I-B2: 환 A가 1,3,4-옥사디아졸인 화합물의 제조
Figure 112014123419942-pat00139
상기 식에서, R은 -(L-NR1R2)p 또는 -(J2)q이다.
대안적으로, 환 A가 1,3,4-옥사디아졸인 본원의 화합물은 반응식 I-B1에 도시된 합성 순서의 변형인 반응식 I-B2에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 하이드라지드(5)를 카복실산 관능 그룹과의 커플링 반응에 참여시켜 중간체(9)(X=O)를 형성한다. 이후, 반응식 I-B1에서와 같이 아실하이드라지드를 탈수폐환시켜 화학식 I의 화합물을 제공한다. R5가 C-N 결합을 통해 옥사디아졸 환에 결합된 잔기인 경우, 티오이소시아네이트를 사용하여 중간체(9)(X=S)를 생성할 수 있고, 이후 티오아실하이드라지드를 탈수폐환시켜 화학식 I의 화합물을 제공한다.
반응식 I-B3: 환 A가 1,3,4-옥사디아졸인 화합물의 제조
Figure 112014123419942-pat00140
상기 식에서, R은 -(L-NR1R2)p 또는 -(J2)q이다.
대안적으로, 환 A가 1,3,4-옥사디아졸인 본원의 화합물은 반응식 I-B3에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 화합물(10) 또는 (6)(이들은 각각 산 및 하이드라지드이며, 둘 다 메틸 에스테르(3)로부터 각각 가수분해 및 가하이드라진분해를 통해 제조된다) 중의 R 관능 그룹을 적합한 파트너(화합물(10)으로부터 출발하는 경우 R5CXNHNH2; 화합물(6)으로부터 출발하는 경우 R5COOH/R5==S)와의 커플링에 참여시켜 아실하이드라지드 중간체(11)를 형성한다. 이어서, 탈수폐환에 의해 1,3,4-옥사디아졸 환이 형성된 화합물(12)을 제공한다. 출발점(10 또는 6)으로부터 중간체(12)로 전환하는 것은 두 가지의 목적(커플링 및 탈수폐환)을 달성하는 시약을 사용하여 단일 용기 공정으로 수행되기도 한다. 이후, 옥사디아졸(12) 중의 브로모 곁가지를 스즈키 조건하에 보론산과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공한다. 화학식 I에서 R 그룹이 카복실산 잔기를 함유하는 경우에는 이것을 당업계에 공지된 조건을 사용하여 (예를 들어 아미드로) 더 전환시킬 수 있다.
반응식 I-C1: 환 A가 1,2,4-옥사디아졸인 화합물의 제조
Figure 112014123419942-pat00141
상기 식에서, R은 -(L-NR1R2)p 또는 -(J2)q이다.
환 A가 1,2,4-옥사디아졸인 본원의 화합물은 반응식 I-C1에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 니트릴(2)을 하이드록실아민과 반응시켜 중간체(13)를 수득한다. 중간체(13) 중의 하이드록시 그룹을 산 염화물과 반응시켜 중간체(14)를 제공하고, 이것을 탈수폐환시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다.
반응식 I-C2: 환 A가 1,2,4-옥사디아졸인 화합물의 제조
Figure 112014123419942-pat00142
상기 식에서, R은 -(L-NR1R2)p 또는 -(J2)q이다.
대안적으로, 환 A가 1,2,4-옥사디아졸인 본원의 화합물은 반응식 I-C2에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 시판의 니트릴(1)을 하이드록실아민과 반응시켜 중간체(15)를 수득한다. 중간체(15) 중의 하이드록시 그룹을 산 염화물과 반응시켜 중간체(16)를 제공하고, 이것을 탈수폐환시켜 중간체(17)를 수득한다. 이후, 중간체(17) 중의 브로모 곁가지를 보론산 커플링 파트너와의 스즈키 반응을 수행하는 데 사용하여 화학식 I의 화합물을 수득한다. 화학식 I 중의 R 그룹이 카복실산 잔기를 함유하는 경우에는, 이것을 당업계에 공지된 조건을 사용하여 (예를 들어 아미드로) 더 전환시킬 수 있다.
반응식 I-D1: 환 A가 1,3,4-티아디아졸인 화합물의 제조
Figure 112014123419942-pat00143
상기 식에서, R은 -(L-NR1R2)p 또는 -(J2)q이다.
환 A가 1,3,4-티아디아졸인 본원의 화합물은 반응식 I-D1에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 메틸 에스테르(3)를 스즈키 조건하에 보론산과 반응시켜 중간체(8)를 수득한다. 이후, 중간체(8) 중의 카복실산을 티오하이드라지드와의 커플링 반응에 참여시켜 화합물(18)을 형성한다. 마지막으로, 화합물(18) 중의 티오아실하이드라지드를 탈수폐환시켜 화학식 I의 화합물을 제공한다. 중간체(8)을 화학식 I의 화합물로 전환하는 것은 두 가지의 목적(커플링 및 탈수폐환)을 달성하는 시약을 사용하여 단일 용기 공정으로 수행될 수 있다.
반응식 I-D2: 환 A가 1,3,4-티아디아졸인 화합물의 제조
Figure 112014123419942-pat00144
상기 식에서, R은 -(L-NR1R2)p 또는 -(J2)q이다.
대안적으로, 환 A가 1,3,4-티아디아졸인 본원의 화합물은 반응식 I-D2에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 화합물(10) 중의 산 관능 그룹을 적합한 파트너(R5CSNHNH2)와의 커플링에 참여시켜 티오아실하이드라지드 중간체(19)를 형성한다. 이어서, 탈수폐환에 의해 1,3,4-티아디아졸 환이 형성된 화합물(20)을 제공한다. 출발점(10)을 화합물(20)로 전환하는 것은 두 가지의 목적(커플링 및 탈수폐환)을 달성하는 시약을 사용하여 단일 용기 공정으로 수행된다. 이후, 티아디아졸(20)의 브로모 곁가지를 스즈키 조건하에 보론산과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다. 화학식 I 중의 R 그룹이 카복실산 잔기를 함유하는 경우에는, 이것을 당업계에 공지된 조건을 사용하여 (예를 들어 아미드로) 더 전환시킬 수 있다.
반응식 I-E1: 환 A가 이속사졸인 화합물의 제조
Figure 112014123419942-pat00145
상기 식에서, R은 -(L-NR1R2)p 또는 -(J2)q이다.
환 A가 이속사졸인 본원의 화합물은 반응식 I-E1에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 시판의 2-아미노-3,5-디브로모 피라진(21)을 TMS-아세틸렌과 소노가시라(Sonogashira) 커플링시켜 중간체(22)를 수득하고, 이의 아미노 그룹을 diBoc 화학종(23)으로서 완전히 보호시킬 수 있다. TMS 탈보호와 동시에, 남은 브로모 곁가지의 스즈키 커플링에 의해 중간체(24)를 수득한다. 알킨(24)을 최종적으로 N-하이드록시아로일 클로라이드와 폐환 축합 반응시켜서 화학식 I의 화합물을 제공한다.
반응식 I-E2: 환 A가 이속사졸인 화합물의 제조
Figure 112014123419942-pat00146
상기 식에서, R은 -(L-NR1R2)p 또는 -(J2)q이다.
대안적으로, 환 A가 이속사졸인 본원의 화합물은 반응식 I-E2에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 반응식 I-E1에 기술된 TMS-보호된 중간체(23)를 탈보호하여 알킨 화합물(25)을 생성할 수 있다. 알킨(25)을 N-하이드록시아로일 클로라이드와 폐환 축합 반응시켜 이속사졸 환이 형성된 중간체(26)를 제공한다. 이후, 이속사졸(26) 중의 브로모 곁가지를 스즈키 조건하에 보론산과 반응시켜 화합물(27)을 수득한다. 화합물(27) 중의 N-보호 그룹을 최종적으로 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 I 중의 R 그룹이 카복실산 잔기를 함유하는 경우에는, 이것을 당업계에 공지된 조건을 사용하여 (예를 들어 아미드로) 더 전환시킬 수 있다.
반응식 I-F1: 환 A가 1,2,4-트리아졸인 화합물의 제조
Figure 112014123419942-pat00147
상기 식에서, R은 -(L-NR1R2)p 또는 -(J2)q이다.
대안적으로, 환 A가 1,2,4-트리아졸인 본원의 화합물은 반응식 I-F1에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 메틸 에스테르(3)로부터 출발하여 제조될 수 있다. 에스테르(3)를 스즈키 조건하에 보론산과 반응시켜 중간체(4)를 수득한다. R 그룹이 카복실산 잔기를 함유하는 경우에는, 이것을 당업계에 공지된 조건을 사용하여 (예를 들어 아미드로) 더 전환시킬 수 있다. 이후, 중간체(4) 중의 메틸 에스테르 그룹을 하이드라진과의 반응에 의해 하이드라지드로 전환시켜 화합물(5)을 수득한다. 마지막으로, 화합물(5) 중의 하이드라지드 그룹을 니트릴과의 커플링 반응에 참여시킨 후 탈수폐환시켜 화학식 I의 화합물을 제공한다.
반응식 I-F2: 환 A가 1,2,4-트리아졸인 화합물의 제조
Figure 112014123419942-pat00148
상기 식에서, R은 -(L-NR1R2)p 또는 -(J2)q이다.
대안적으로, 환 A가 1,2,4-트리아졸인 본원의 화합물은 반응식 I-F2에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 화합물(1) 또는 (3)(각각 니트릴 및 메틸 에스테르이다) 중의 R 관능 그룹을 적합한 커플링 파트너(화합물(1)로부터 출발하는 경우 R5CONHNH2; 화합물(6)을 사용하는 경우 R5CN)와 커플링시킨다(화합물(3)을 하이드라지드(6)로 적절히 전환시킨 후). 이어서, 탈수폐환시켜 1,2,4-트리아졸 환이 형성된 중간체(7)를 제공한다. 이후, 트리아졸(7) 중의 브로모 곁가지를 스즈키 조건하에 보론산과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다. 화학식 I 중의 R 그룹이 카복실산 잔기를 함유하는 경우에는, 이것을 당업계에 공지된 조건을 사용하여 (예를 들어 아미드로) 더 전환시킬 수 있다.
반응식 I-G1: 환 A가 벤족사졸인 화합물의 제조
Figure 112014123419942-pat00149
상기 식에서, R은 -(L-NR1R2)p 또는 -(J2)q이다.
화학식 VI의 벤족사졸 화합물은 반응식 I-G1에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 시판의 니트릴(1)를 아미노 페놀과 반응시켜 벤족사졸을 수득한 후, 이것을 스즈키 조건하에 보론산과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득한다.
반응식 I-H1: 환 A가 벤조티아졸인 화합물의 제조
Figure 112014123419942-pat00150
상기 식에서, R은 -(L-NR1R2)p 또는 -(J2)q이다.
화학식 VI의 벤조티아졸 화합물은 반응식 I-H1에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 시판의 니트릴(1)을 아미노벤젠티올과 반응시켜 벤조티아졸을 수득한 후, 이것을 스즈키 조건하에 보론산과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득한다.
반응식 I-H2: 환 A가 벤조티아졸인 화합물의 제조
Figure 112014123419942-pat00151
상기 식에서, R은 -(L-NR1R2)p 또는 -(J2)q이다.
대안적으로, 화학식 VI의 벤조티아졸 화합물은 반응식 I-H2에 따라 제조될 수 있다. 메틸 에스테르(3)을 스즈키 조건하에 보론산과 반응시켜 중간체(8)를 수득한다. 중간체(8)을 아미노 벤젠티올로 폐환시키면 화학식 VI의 화합물이 제공될 것이다.
반응식 I-I1: 환 A가 이미다졸인 화합물의 제조
Figure 112014123419942-pat00152
상기 식에서, R은 -(L-NR1R2)p 또는 -(J2)q이다.
화학식 I의 벤즈이미다졸 화합물은 반응식 I-I1에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 메틸 에스테르(3)를 스즈키 조건하에 보론산과 반응시켜 중간체(8)를 수득한다. 중간체(8)를 벤젠 1,2-디아민으로 폐환시키면 화학식 I의 화합물이 제공될 것이다.
반응식 I-I2: 환 A가 이미다졸인 화합물의 제조
Figure 112014123419942-pat00153
상기 식에서, R은 -(L-NR1R2)p 또는 -(J2)q이다.
대안적으로, 화학식 I의 벤즈이미다졸 화합물은 반응식 I-I2에 도시된 것과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 화합물(3)의 산 관능 그룹을 벤젠 1,2-디아민과 반응시켜 벤즈이미다졸 중간체(9)를 수득한다. 이후, 중간체(9)를 스즈키 조건하에 보론산과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다.
실시예
하기된 특정 조건들은 예에 지나지 않으며, 본원의 화합물을 제조, 분석 또는 시험하는 데 사용될 수 있는 조건들의 범위를 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 오히려, 본 발명은 본원의 화합물을 제조, 분석 및 시험하기 위해 당업자들에게 공지된 조건들도 역시 포함한다.
HPLC 방법
본원에 사용된 용어 "Rt(분)"이란 해당 화합물과 관련된 HPLC 체류 시간(단위: 분)을 의미한다. 달리 지시가 없다면, 보고된 체류 시간을 수득하는 데 이용된 HPLC 방법은 다음과 같다.
컬럼: ACE C8 컬럼, 4.6×150㎜
구배: 0-100% 아세토니트릴 + 메탄올 60:40 (20mM Tris 인산염)
유속: 1.5㎖/분
검측: 225㎚
HNMR 방법
1H-NMR 스펙트럼은 Bruker DPX 400 장치를 사용하여 400MHz에서 기록하였다.
질량 분광법
질량 분광 시료는 전기분무 이온화와 함께 단일 MS 방식으로 조작되는 마이크로매스 쿼트로 마이크로(MicroMass Quattro Micro) 질량 분광기 상에서 분석되었다. 시료를 크로마토그래피를 사용하여 질량 분광기에 도입하였다. 모든 질량 분광 분석을 위한 이동상은 10mM pH 7 아세트산암모늄 및 아세토니트릴-메탄올 1:1 혼합물로 구성되고, 컬럼 구배 조건은 ACE C8 3.0×75㎜ 컬럼 상에서 3.5분의 구배 시간 및 5분의 실행 시간에 걸쳐 5%-100% 아세토니트릴-메탄올을 사용하는 것이었다. 유속은 1.2㎖/분이었다.
다음의 화합물들을 아래와 같이 제조하고 분석하였다.
실시예 1: 3-아미노-6-(4-메톡시페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드(화합물 I-1)
Figure 112014123419942-pat00154
반응식 A
Figure 112014123419942-pat00155
방법 A
단계 1: 메틸 3-아미노-6-브로모피라진-2-카복실레이트
Figure 112014123419942-pat00156
메틸 3-아미노피라진-2-카복실레이트(8.35g, 54.53mmol) 및 N-브로모-석신이미드(9.705g, 54.53mmol)의 혼합물을 실온에서 MeCN(100㎖) 중에 밤새 교반하였다. 수득된 침전물을 여과하고, MeCN으로 세척하고, 건조시켜서 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(11.68g, 수율 92%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) 3.85 (s, 3H), 7.55 (br s, 2H) 및 8.42 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 233
단계 2: 3-아미노-6-브로모피라진-2-카복실산
Figure 112014123419942-pat00157
MeOH(20㎖) 및 H2O(20㎖)의 혼합물 중의 메틸 3-아미노-6-브로모-피라진-2-카복실레이트(5.11g, 22.02mmol) 및 수산화리튬(2.637g, 110.1mmol)의 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, HCl로 중화하고, 수득된 침전물을 여과하여 회수하였다. 이것을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다(4.80g, 수율 99%).
단계 3: 3-아미노-6-브로모-N-페닐피라진-2-카복스아미드
Figure 112014123419942-pat00158
3-아미노-6-브로모-피라진-2-카복실산(3.5g, 16.05mmol), 1,1'-카보닐디이미다졸(5.205g, 32.10mmol), DIPEA(2.282g, 3.075㎖, 17.66mmol) 및 DMAP(98.04㎎, 0.8025mmol)를 DMSO(131.2㎖) 중에서 배합하고, 30분간 교반하였다. 이후, 아닐린(1.495g, 1.463㎖, 16.05mmol)을 첨가하고, 수득된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 물을 첨가하고, 생성물을 여과에 의해 회수하여 갈색 분말을 수득하였다(3.5g, 수율 74%).
1H NMR (400.0MHz, DMSO) d 7.04 (1H, m), 7.29 (2H, m), 7.72 (4H, m), 8.36 (1H, s), 10.22 (NH2) ppm; MS (ES+) 295.
단계 4: 3-아미노-6-(4-메톡시페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드(화합물 I-1)
Figure 112014123419942-pat00159
그린하우스 튜브(Greenhouse tube)를 4-메톡시페닐보론산(31.4㎎, 0.207mmol)으로 충전시키고, DMF(0.81㎖) 중의 디클로로팔라듐;트리페닐포스판(4.84㎎, 0.0069mmol) 및 3-아미노-6-브로모-N-페닐-피라진-2-카복스아미드(40.45㎎, 0.138mmol)의 용액으로 처리한 후, Na2CO3(2M 용액, 207㎕, 0.414mmol)로 처리하였다. 혼합물을 질소로 플러싱하고, 18시간 동안 88℃로 가열하였다. 이 시간 후, 반응물을 여과하여 무기물들을 제거하고, 수득된 잔류물을 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10μM, 100A 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA, 용매 B: CH3CN), 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 분획들을 동결-건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(18.56㎎, 수율 38%). MS (ES+) 321
화합물 I-1 내지 I-41은 방법 A를 사용하여 제조되었다.
화합물 I-2: 3-아미노-6-(3-시아노피리딘-4-일)-N-페닐피라진-2-카복스아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.43 (m, 2H), 7.81 - 7.83 (m, 2H), 8.30 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.91 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.17 (s, 1H) 및 10.16 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 317
화합물 I-3: 3-아미노-N-페닐-6-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸카바모일)페닐)피라진-2-카복스아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.35 (s, 3H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.92 - 7.94 (m, 1H), 8.60 - 8.66 (m, 2H), 9.05 (s, 1H) 및 10.50 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 369.
화합물 I-4: 3-아미노-6-(4-플루오로페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.38 - 7.42 (m, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.81 - 7.83 (m, 2H), 8.28 - 8.31 (m, 2H), 8.92 (s, 1H), 10.42 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 309
화합물 I-5: 3-아미노-6-(4-(메틸설폰아미도)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 - 7.42 (m, 2H), 7.65 (s, 2H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.90 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 10.37 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 384
화합물 I-6: 3-아미노-N-페닐-6-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피라진-2-카복스아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.11 - 7.16 (m, 1H), 7.36 - 7.40 (m, 2H), 7.69 - 7.72 (m, 3H), 7.80 - 7.84 (m, 4H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.12 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 359
화합물 I-7: 4-(5-아미노-6-(페닐카바모일)피라진-2-일)벤조산
1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.17 (1H, t), 7.41 (2H, t), 7.83 (4H, d), 8.03 (2H, d), 8.37 (2H, d), 9.01 (1H, s), 10.45 (1H, s), 13.03 (1H, br s) ppm; MS (ES+) 335
화합물 I-8: 3-(5-아미노-6-(페닐카바모일)피라진-2-일)벤조산
1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.16 (1H, t), 7.38-7.42 (3H, m), 7.64 (2H, br s), 7.81 (2H, d), 7.88 (1H, d), 8.17 (1H, d), 8.46 (1H, d), 8.85 (1H, s), 10.39 (1H, s) ppm; MS (ES+) 335
화합물 I-9: 3-아미노-6-(3-플루오로페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.15 - 7.25 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 1.7, 15.9 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.52 (td, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.82 (m, 4H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 8.17 - 8.20 (m, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.46 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 309
화합물 I-10: 3-아미노-6-(3-시아노페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 316
화합물 I-11: 3-아미노-N-페닐-6-o-톨릴피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 305
화합물 I-12: 3-아미노-6-(3-모르폴리노페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 376
화합물 I-13: 3-아미노-6-(4-모르폴리노페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 376
화합물 I-14: 3-아미노-6-(2-플루오로페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 309
화합물 I-15: 3-아미노-N,6-디페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 291
화합물 I-16: 3-아미노-6-(4-(하이드록시메틸)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 321
화합물 I-17: 6-(4-아세틸페닐)-3-아미노-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 333
화합물 I-18: 3-아미노-6-(3-카바모일페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 334
화합물 I-19: 3-아미노-6-(2-(하이드록시메틸)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 321
화합물 I-20: 3-아미노-6-(3-(모르폴린-4-카보닐)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 404
화합물 I-21: 3-아미노-6-(4-시아노페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 316
화합물 I-22: 6-(3-아세틸페닐)-3-아미노-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 333
화합물 I-23: 3-아미노-6-(4-(2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)아세틸)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 432
화합물 I-24: 3-아미노-6-(4-(디메틸카바모일)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 362
화합물 I-25: 3-아미노-6-(3-(메틸설폰아미도)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 384
화합물 I-26: 3-아미노-6-(3-(모르폴린-4-카보닐)페닐)-N-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 473
화합물 I-27: 3-아미노-6-(3-카바모일페닐)-N-(2-메톡시페닐)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 364
화합물 I-28: 3-아미노-6-(4-(디메틸카바모일)페닐)-N-(2-메톡시페닐)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 392
화합물 I-29: 3-아미노-6-(1H-인돌-5-일)-N-(2-메톡시페닐)피라진-2-카복스아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 4.03 (s, 3H), 6.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.03 - 7.05 (m, 1H), 7.13 - 7.19 (m, 2H), 7.43 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 1.4, 7.9 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 10.85 (s, 1H) 및 11.27 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 360
화합물 I-30: 3-아미노-6-(푸란-2-일)-N-(2-메톡시페닐)피라진-2-카복스아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.98 (s, 3H), 6.56 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.00 - 7.03 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.86 (br s, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.72 (s, 1H) 및 10.51 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 311
화합물 I-31: 3-아미노-N-페닐-6-(1H-피라졸-5-일)피라진-2-카복스아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 6.98 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.44 (m, 2H), 7.67 (s, 3H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.83 (s, 1H), 10.54 (s, 1H) 및 13.80 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 281
화합물 I-32: 3-아미노-6-(6-하이드록시피리딘-3-일)-N-페닐피라진-2-카복스아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 6.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.18 (m, 1H), 7.38 - 7.42 (m, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.78 - 7.80 (m, 2H), 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 2.6, 9.6 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 10.42 (s, 1H) 및 12.00 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 308
화합물 I-33: 3-아미노-N-페닐-6-(피리딘-4-일)피라진-2-카복스아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.8, 14.1 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 2H), 7.90 (s, 2H), 8.25 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.67 (dd, J = 1.4, 4.8 Hz, 2H), 9.07 (s, 1H) 및 10.48 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 292
화합물 I-34: 3-아미노-6-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 377
화합물 I-35: 3-아미노-N-(2-메톡시페닐)-6-(티오펜-2-일)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 327
화합물 I-36: 3-아미노-6-(1H-인다졸-5-일)-N-(2-메톡시페닐)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 361
화합물 I-37: 3-아미노-6-(푸란-3-일)-N-(2-메톡시페닐)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 311
화합물 I-38: 3-아미노-6-(2-메톡시피리딘-4-일)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 322
화합물 I-39: 3-아미노-6-(1H-인다졸-5-일)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 331
화합물 I-40: 3-아미노-N-페닐-6-(피리미딘-5-일)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 293
화합물 I-41: 3-아미노-6-(푸란-2-일)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 281
실시예 2: (R)-3-아미노-N-페닐-6-(4-(2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-카보닐)페닐)피라진-2-카복스아미드(화합물 I-42)
반응식 B
Figure 112014123419942-pat00160
화합물 I-42는 방법 A, 단계 1 내지 3, 이후, 방법 I-B, 단계 1 내지 2를 사용하여 제조되었다.
방법 I-B
단계 1: 3-(5-아미노-6-(페닐카바모일)피라진-2-일)벤조산
Figure 112014123419942-pat00161
3-아미노-6-브로모-N-페닐-피라진-2-카복스아미드(2.5g, 8.529mmol), 3-브로모벤조산(1.415g, 8.527mmol) 및 Na2CO3(1.808g, 17.06mmol)을 MeCN(40㎖)/물(40㎖)에 현탁시켰다. 혼합물을 탈기(5×N2 진공 주기)시키고, Pd(PPh3)4(985.6㎎, 0.8529mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 탈기시키고, 90℃로 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 원래 용적의 절반으로 농축시켰다. 수득된 황색 침전물을 회수하고, DCM 및 물로 세척하였다(3.05g, 수율 86%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.16 (1H, t), 7.38-7.42 (3H, m), 7.64 (2H, br s), 7.81 (2H, d), 7.88 (1H, d), 8.17 (1H, d), 8.46 (1H, d), 8.85 (1H, s), 10.39 (1H, s) ppm; MS (ES+) 335
단계 2: (R)-3-아미노-N-페닐-6-(4-(2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-카보닐)페닐)피라진-2-카복스아미드
Figure 112014123419942-pat00162
1-[[(2R)-피롤리딘-2-일]메틸]피롤리딘(69.23㎎, 0.449mmol)을 그린하우스 튜브에 칭량하여 투입하고, DMSO(저장 용액 1㎖) 중의 3-(5-아미노-6-(페닐카바모일)피라진-2-일)벤조산(50㎎, 0.150mmol), CDI(48.51㎎, 0.299mmol) 및 DMAP(1.82㎎, 0.015mmol)의 용액으로 처리하였다. 이후, DIPEA(78.2㎕, 0.449mmol)를 첨가하고, 혼합물을 38℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 잔류물을 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10μM, 100A 컬럼, 구배: 10% - 95%B (용매 A: 물 중 0.05% TFA, 용매 B: CH3CN), 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 분획들을 동결-건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(51.87㎎, 수율 73%). (ES+) 471
화합물 I-42 내지 I-81은 방법 A, 단계 1 내지 3, 이후, 방법 I-B, 단계 1 내지 2를 사용하여 제조되었다.
화합물 I-43: 6-(4-(1,4-디아제판-1-카보닐)페닐)-3-아미노-N-페닐피라진-2-카복스아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) 1.44 - 1.47 (m, 1H), 1.53 - 1.58 (m, 1H), 2.57 - 2.61 (m, 1H), 2.62 - 2.69 (m, 2H), 2.74 - 2.80 (m, 1H), 3.15 - 3.20 (m, 2H), 3.40 - 3.46 (m, 2H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 7.15 - 7.19 (m, 2H), 7.23 - 7.28 (m, 2H), 7.51 (br s, 2H), 7.58 - 7.60 (m, 2H), 8.05 - 8.08 (m, 2H), 8.74 (s, 1H) 및 10.20 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 417
화합물 I-44: 3-아미노-6-(4-(3-메톡시아제티딘-1-카보닐)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드
1H NMR (400 MHz, DMSO) 3.22 (3H, s), 3.87 (1H, br dd), 4.18 (1H, br d), 4.23-4.29 (2H, br dd), 4.47-4.49 (1H, m), 7.17 (1H, t), 7.40 (2H, t), 7.75 (2H, d), 7.79 (2H, br s), 7.83 (2H, d), 8.29 (2H, d), 9.00 (1H, s), 10.44 (1H, s) ppm; MS (ES+) 404
화합물 I-45: 3-아미노-6-(4-((2-메톡시에틸)(메틸)카바모일)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드
1H NMR (400 MHz, DMSO) 3.00 (3H, br s), 3.45 (3H, br s), 3.61 (2H, br d), 7.17 (1H, t), 7.41 (2H, t), 7.49 (2H, d), 7.76 (2H, br s), 7.84 (2H, d), 8.29 (1H, d), 8.97 (1H, s), 10.44 (1H, s) ppm; MS (ES+) 406
화합물 I-46: 3-아미노-N-페닐-6-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸카바모일)페닐)피라진-2-카복스아미드
1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.80 (4H, br s), 3.51 (2H, br s), 7.18 (1H, t), 7.41 (2H, t), 7.81-7.85 (4H, m), 7.95 (2H, d), 8.35 (2H, d), 8.65 (1H, br s), 9.02 (1H, s), 10.44 (1H, s) ppm; MS (ES+) 431
화합물 I-47: 3-아미노-N-페닐-6-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일카바모일)페닐)피라진-2-카복스아미드
1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.56-1.67 (2H, m), 1.75-1.80 (2H, m), 3.29-3.44 (2H, m), 3.88-3.92 (2H, m), 4.00-4.07 (1H, m), 7.15 (1H, t), 7.41 (2H, t), 7.79 (2H, br s), 7.82 (2H, d), 7.97 (2H, d), 8.33 (2H, d), 8.40 (1H, d), 9.01 (1H, s), 10.44 (1H, s) ppm; MS (ES+) 418
화합물 I-48: 3-아미노-6-(3-(1-메틸피페리딘-4-일카바모일)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드
1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.55-1.64 (2H, m), 1.76-1.81 (2H, m), 1.93 (2H, t), 2.16 (3H, s), 2.75 (2H, br d), 3.72-3.76 (1H, m), 7.12 (1H, t), 7.36 (2H, t), 7.54 (1H, t), 7.72 (2H, br s), 7.78-7.83 (3H, m), 8.37 (2H, dd), 8.55 (1H, s), 8.98 (1H, s), 10.44 (1H, s) ppm; MS (ES+) 431
화합물 I-49: 3-아미노-N-페닐-6-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸카바모일)페닐)피라진-2-카복스아미드
1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.30-1.40 (2H, m), 1.46-1.53 (4H, m), 2.33 (4H, m), 2.45 (2H, t), 3.37-3.44 (2H, m), 7.16 (1H, t), 7.41 (2H, t), 7.79 (2H, br s), 7.81 (2H, d), 7.95 (2H. d), 8.34 (2H, d), 8.48 (1H, t), 9.00 (1H, s), 10.45 (1H, s) ppm; MS (ES+) 445
화합물 I-50: 3-아미노-6-(3-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드
1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.10-1.22 (3H, m), 1.65 (2H, br s), 1.79 (1H, br d), 2.77 (1H, br t), 3.05 (1H, br t), 3.27 (2H, d), 3.64 (1H, br d), 4.52 (1H, br s), 7.17 (1H, t), 7.38-7.42 (3H, m), 7.55 (1H, t), 7.73 (2H, brs), 7.80 (2H, d), 8.19 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.96 (1H, s), 10.45 (1H, s) ppm; MS (ES+) 432
화합물 I-51: 3-아미노-6-(4-(사이클로프로필카바모일)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드
1H NMR (400 MHz, DMSO) 0.59-0.67 (2H, m), 0.69-0.74 (2H, m), 2.84-2.91 (1H, m), 7.17 (1H, t), 7.21 (2H, t), 7.79 (2H, br s), 7.81 (2H, d), 7.95 (2H, d), 8.39 (2H, d), 8.53 (1H, d), 8.97 1H, s), 10.46 (1H, s) ppm; MS (ES+) 374
화합물 I-52: 3-아미노-6-(3-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)카바모일)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 419
화합물 I-53: 3-아미노-N-페닐-6-(3-(피페라진-1-카보닐)페닐)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 403
화합물 I-54: 3-아미노-N-페닐-6-(3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸카바모일)페닐)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 431
화합물 I-55: 3-아미노-6-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 431
화합물 I-56: 3-아미노-N-페닐-6-(3-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)페닐)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 471
화합물 I-57: 3-아미노-6-(3-(4-하이드록시사이클로헥실카바모일)페닐)-N-페닐피라진 -2-카복스아미드; MS (ES+) 432
화합물 I-58: 3-아미노-6-(3-(4-(2-시아노에틸)피페라진-1-카보닐)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 456
화합물 I-59: 3-아미노-6-(3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 417
화합물 I-60: 3-아미노-6-(3-(3-메톡시아제티딘-1-카보닐)페닐)-N-페닐피라진 -2-카복스아미드; MS (ES+) 404
화합물 I-61: 3-아미노-N-페닐-6-(3-(2-(피페리딘-1-일)에틸카바모일)페닐)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 445
화합물 I-62: 3-아미노-6-(3-(4-카바모일피페리딘-1-카보닐)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 445
화합물 I-63: 3-아미노-N-페닐-6-(3-(피롤리딘-1-카보닐)페닐)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 388
화합물 I-64: 3-아미노-6-(4-(1-메틸피페리딘-4-일카바모일)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 431
화합물 I-65: 3-아미노-6-(3-(3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 404
화합물 I-66: 3-아미노-N-페닐-6-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일카바모일)페닐)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 418
화합물 I-67: 3-아미노-6-(3-((2-메톡시에틸)(메틸)카바모일)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 406
화합물 I-68: 3-아미노-6-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)카바모일)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 419
화합물 I-69: 3-아미노-N-페닐-6-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸카바모일)페닐)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 432
화합물 I-70: 3-아미노-N-페닐-6-(4-(피롤리딘-1-카보닐)페닐)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 388
화합물 I-71: 3-아미노-N-페닐-6-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)페닐)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 471
화합물 I-72: 3-아미노-6-(4-(아제티딘-1-카보닐)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 374
화합물 I-73: 3-아미노-6-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 417
화합물 I-74: 3-아미노-N-페닐-6-(4-(피페라진-1-카보닐)페닐)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 403
화합물 I-75: 3-아미노-6-(4-(3-하이드록시피롤리딘-1-카보닐)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 404
화합물 I-76: 3-아미노-6-(4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 431
화합물 I-77: 3-아미노-6-(4-(4-카바모일피페리딘-1-카보닐)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 445
화합물 I-78: 3-아미노-N-페닐-6-(4-(피페리딘-1-카보닐)페닐)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 402
화합물 I-79: 3-아미노-6-(4-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 432
화합물 I-80: 3-아미노-6-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 445
화합물 I-81: 3-아미노-6-(4-(4-(2-시아노에틸)피페라진-1-카보닐)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 456
실시예 3: 3-아미노-6-(4-(메틸설포닐)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드(화합물 I-82)
Figure 112014123419942-pat00163
반응식 C
Figure 112014123419942-pat00164
화합물 I-82는 방법 A, 단계 1, 이후, 방법 I-C, 단계 1 내지 3를 사용하여 제조되었다.
방법 I-C
단계 1: 메틸 3-아미노-6-(4-(메틸설포닐)페닐)피라진-2-카복실레이트
Figure 112014123419942-pat00165
DME(18.75㎖) 중의 메틸 3-아미노-6-브로모-피라진-2-카복실레이트(1.5g, 6.465mmol), (4-메틸설포닐페닐)보론산(1.552g, 7.758mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(226.9㎎, 0.3233mmol) 및 Na2CO3(2M, 9.700㎖, 19.40mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 1시간 동안 110℃로 가열하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(600㎎, 수율 53%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 3.25 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.61 (2H, br s), 8.00 (2H, m), 8.26 (2H, m), 9.03 (H, s) ppm; MS (ES+) 308
단계 2: 3-아미노-6-(4-(메틸설포닐)페닐)피라진-2-카복실산
Figure 112014123419942-pat00166
메틸 3-아미노-6-(4-(메틸설포닐)페닐)피라진-2-카복실레이트(3.50g, 11.39mmol) 및 LiOH(1.364g, 56.95mmol)의 혼합물을 메탄올(14㎖) 및 물(14㎖)에 용해시키고, 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 1M HCl로 중화하였다. 수득된 침전물을 여과에 의해 회수하여 순수한 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(3.32g, 수율 99%). MS (ES+) 293
단계 3: 3-아미노-6-(4-(메틸설포닐)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드(화합물 I-82)
Figure 112014123419942-pat00167
3-아미노-6-(4-메틸설포닐페닐)피라진-2-카복실산(1.5g, 5.114mmol), 디에톡시포스포릴포르모니트릴(926.8㎎, 849.5㎕, 5.114mmol), 아닐린(476.2㎎, 465.9㎕, 5.114mmol) 및 트리에틸아민(1.035g, 1.426㎖, 10.23mmol)을 120℃의 DME(18.75㎖) 중에서 18시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 물을 첨가하고, 수득된 고체를 여과하여 회수하였다. 고체를 아세톤으로 연화시키고 건조시켜 목적 생성물을 수득하였다(1.335g, 수율 71%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.28 (s, 3H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.89 (s, 2H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.04 (s, 1H) 및 10.47 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 369
화합물 I-82 내지 I-108은 모두 방법 A, 단계 1, 이후, 방법 I-C, 단계 1 내지 3을 사용하여 제조되었다.
화합물 I-82: 3-아미노-6-(4-(메틸설포닐)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.28 (s, 3H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.83 - 7.81 (m, 2H), 7.89 (s, 2H), 8.01 (dd, J = 1.6, 7.0 Hz, 2H), 8.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 9.04 (s, 1H) 및 10.46 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 369.
화합물 I-83: 3-아미노-N-(1H-인돌-7-일)-6-(피리딘-3-일)피라진-2-카복스아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 6.50 (dd, J = 2.0, 2.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 5.2, 8.0 Hz, 3H), 8.73 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 10.67 (s, 1H) 및 11.00 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 331
화합물 I-84: 3-아미노-N-(4-메톡시페닐)-6-(피리딘-3-일)피라진-2-카복스아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.76 (s, 3H), 6.98 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 5.2, 8.1 Hz, 3H), 8.76 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 9.01 - 9.06 (m, 2H), 9.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H) 및 10.46 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 322
화합물 I-85: 3-아미노-N-페닐-6-(피리딘-3-일)피라진-2-카복스아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.17 (t, 1H), 7.49 (t, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.87 (br s, 2H), 8.68 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.51 (s, 1H) 및 10.48 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 292
화합물 I-86: 3-아미노-N-(3-메톡시페닐)-6-(피리딘-3-일)피라진-2-카복스아미드
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 3.79 (3H, s), 6.74 (1H, dd), 7.30 (1H, t), 7.44 (1H, d), 7.50-7.52 (2H, m), 7.8 (2H, br s), 8.59-8.62 (2H, m), 9.00 (1H, s), 9.44 (1H, s) 및 10.42 (1H, s) ppm; MS (ES+) 322
화합물 I-87: 3-아미노-N-(3-시아노페닐)-6-(피리딘-3-일)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 317
화합물 I-88: 3-아미노-N-(3-카바모일페닐)-6-(피리딘-3-일)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 335
화합물 I-89: 3-아미노-6-(피리딘-3-일)-N-(피리미딘-4-일)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 294
화합물 I-90: 3-아미노-N-(3-(디메틸아미노)페닐)-6-(피리딘-3-일)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 335
화합물 I-91: 3-아미노-6-(피리딘-3-일)-N-o-톨릴피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 306
화합물 I-92: 3-아미노-N-(4-카바모일페닐)-6-(피리딘-3-일)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 335
화합물 I-93: 3-아미노-N-(4-에탄아미도페닐)-6-(피리딘-3-일)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 349
화합물 I-94: 3-아미노-N-(4-플루오로페닐)-6-(피리딘-3-일)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 310
화합물 I-95: 3-아미노-N-(3-에탄아미도페닐)-6-(피리딘-3-일)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 349
화합물 I-96: 3-아미노-N-(2-플루오로페닐)-6-(피리딘-3-일)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 310
화합물 I-97: 3-아미노-N-(피리딘-2-일)-6-(피리딘-3-일)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 293
화합물 I-98: 3-아미노-6-(피리딘-3-일)-N-(피리딘-4-일)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 293
화합물 I-99: 3-아미노-N-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-6-(피리딘-3-일)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 372
화합물 I-100: 3-아미노-N-(5-에탄아미도-2-메톡시페닐)-6-(피리딘-3-일)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 379
화합물 I-101: 3-아미노-6-(피리딘-3-일)-N-(3-설파모일페닐)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 371
화합물 I-102: 3-아미노-6-(피리딘-3-일)-N-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 376
화합물 I-103: 3-아미노-N-(3-플루오로페닐)-6-(피리딘-3-일)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 310
화합물 I-104: 3-아미노-N-(1H-인돌-5-일)-6-(피리딘-3-일)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 331
화합물 I-105: 3-아미노-N-(1H-인돌-6-일)-6-(피리딘-3-일)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 331
화합물 I-106: 3-아미노-N-(2-메톡시페닐)-6-(피리딘-3-일)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 322
화합물 I-107: 3-아미노-N-(2,5-디메톡시페닐)-6-(피리딘-3-일)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 352
화합물 I-108: 3-아미노-N-(2-메톡시-5-메틸페닐)-6-(피리딘-3-일)피라진-2-카복스아미드; MS (ES+) 336
실시예 4: 2-(3-아미노-6-(4-(메틸설포닐)페닐)피라진-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-올 (화합물 I-109)
Figure 112014123419942-pat00168
반응식 D
Figure 112014123419942-pat00169
화합물 I-109는 방법 A, 단계 1, 이후, 방법 I-C, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 I-D, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 I-D
단계 1: 2-(3-아미노-6-(4-(메틸설포닐)페닐)피라진-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-올
Figure 112014123419942-pat00170
DME(5㎖) 중의 3-아미노-6-(4-메틸설포닐페닐)피라진-2-카복실산(120㎎, 0.4091mmol), 디에톡시포스포릴포르모니트릴(73.40㎎, 0.4500mmol), 트리에틸아민(124.2㎎, 171.1㎕, 1.227mmol) 및 2,3-디아미노페놀(50.79㎎, 0.4091mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 1시간 동안 170℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, 진공 농축하였다. 이후, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 에테르로 연화시켜 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(115㎎, 수율 74%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 3.6 (3H, s), 6.65 (1H, d), 7.1-7.18 (2H, m), 8.0-8.1 (4H, m), 8.6 (2H, d), 8.9 (1H, s), 9.05(1H, br s), 9.9 (1H, s), 12.9 (1H, b rs) ppm; MS (ES+) 382
화합물 I-109 내지 I-121은 방법 A, 단계 1, 이후, 방법 I-C, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 I-D, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
화합물 I-110: 3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-5-페닐피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.5 (2H, br s), 7.35-7.7 (3H, m), 7.5-7.67 (3H, m), 7.87 (1H, d), 8.02 (1H, d), 8.62 (1H, s), 10.45 (1H, s) ppm; MS (ES+) 288
화합물 I-111: 2-(3-아미노-6-(4-(메틸설포닐)페닐)피라진-2-일)-1H-벤조[d] 이미다졸-6-카보니트릴
1H NMR (400 MHz, DMSO) 3.3 (3H, s), 7.7-7.85 (2H, m), 8.05 (2H, d), 8.43 (1H, s), 8.55(2H, d), 9.05 (1H, s), 13.55 (1H, br s) ppm; MS (ES+) 389
화합물 I-112: 3-(3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-5-(4-(메틸설포닐)페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.05-3.1 (3H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.95-8.05 (2H, m), 8.3-8.42 (3H, m), 8.8 (1H, m) ppm; MS (ES+) 367
화합물 I-113: 2-(3-아미노-6-페닐피라진-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-7-올
1H NMR (400 MHz, DMSO) 6.63 (1H, d), 7.05-7.15 (2H, m), 7.4-7.44 (1H, m), 7.5-7.53 (3H, m), 8.3 (1H, d), 8.75 (2H, s), 9.95 (1H, s), 12.9 (1H, s) ppm; MS (ES+) 304
화합물 I-114: 3-(6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-5-(4-(메틸설포닐)페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) 3.35 (3H, s), 7.25-7.35 (1H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 7.95-8.0 (2H, m), 8.45-8.52 (2H, m), 8.65-8.8 (1H, br s), 8.92-8.94 (1H, m), 13.2-13.26 (1H, m) ppm; MS (ES+) 400
화합물 I-115: 3-(6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-5-(4-(메틸설포닐)페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) 3.3 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.9-6.93 (1H, m), 7.1-7.3 (1H, m), 7.6-7.7 (1H, m), 8.05 (2H, d), 8.6 (2H, d), 8.95 (1H, s), 13.1 (1H, br s) ppm; MS (ES+) 396
화합물 I-116: 메틸 2-(3-아미노-6-(4-(메틸설포닐)페닐)피라진-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복실레이트
1H NMR (400 MHz, DMSO) 3.28-3.32 (3H, m), 3.9-3.95 (3H,m), 7.7-7.75 (1H, m), 7.9-7.92 (1H, m), 8.0-8.1 (3H, m), 8.3 (0.5H, s), 8.42 (0.5H, s), 8.52-8.6 (2H, m), 8.7 (1H, br s), 9.0-9.03 (1H,m), 13.4-13.48 (1H, m) ppm; MS (ES+) 424
화합물 I-117: 3-(6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-5-(4-(메틸설포닐)페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) 2.5 (3H, s), 3.35 (3H, s), 7.05-7.1 (1H, m), 7.4-7.7 (1H, m), 8.03 (2H, d), 8.57 (1H, d), 8.95(1H, s), 12.95-13.05 (1H, m) ppm; MS (ES+) 380
화합물 I-118: 5-(4-(메틸설포닐)페닐)-3-(6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d] 이미다졸-2-일)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) 3.3 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.9-6.93 (1H, m), 7.1-7.3 (1H, m), 7.6-7.7 (1H, m), 8.05 (2H, d), 8.6 (2H, d), 8.95 (1H, s), 13.1 (1H, br s) ppm; MS (ES+) 434
화합물 I-119: 3-(7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-5-(4-(메틸설포닐)페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) 2.6-2.7 (3H, m), 3.3 (3H, s), 7.1-7.25 (2H, m), 7.47 (1H, d), 8.0-8.1 (3H, m), 8.6 (1H, d), 8.95(1H, s), 9.05 (1H, br s), 12.7 (0.2H, br s), 13.1 (1H, br s) ppm; MS (ES+) 380
화합물 I-120: 3-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-5-(4-(메틸설포닐)페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) 3.13 (3H, s), 7.4-7.45 (1H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 7.8-7.85 (2H, m), 8.2-8.25 (1H, m), 8.35-8.4 (2H, m), 8.7-8.75(1H, m), 8.9 (1H, s), 13.25-13.35 (1H, m) ppm; MS (ES+) 367
화합물 I-121: 3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-5-(피리딘-3-일)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.25-7.35 (3H, m), 7.35-7.4 (1H, m), 7.52 (1H, d), 7.78 (1H, d), 8.17 (1H, d), 8.55 (1H, s), 8.59-8.62 (1H, m), 9.17-9.19 (1H, m) ppm; MS (ES+) 289
실시예 5: 3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-5-(3-(메틸설포닐)페닐)피라진-2-아민(화합물 I-122)
Figure 112014123419942-pat00171
반응식 E
Figure 112014123419942-pat00172
화합물 122는 방법 A, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 I-E, 단계 1 내지 2를 사용하여 제조되었다.
방법 I-E
단계 1: 3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-5-브로모피라진-2-아민
Figure 112014123419942-pat00173
DME(30㎖) 중의 3-아미노-6-브로모-피라진-2-카복실산(10g, 45.87mmol), 벤젠-1,2-디아민(5.45g, 50.46mmol), 디에톡시포스포릴포르모니트릴(8.23g, 50.46mmol) 및 트리에틸아민(12.79㎖, 91.74mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 40분간 170℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 수득된 짙은 색 침전물을 EtOAc에 용해시키고, 목탄과 함께 30분간 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 여액을 진공 농축하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(8.04g, 수율 60%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) 7.22-7.32 (2H, m), 7.55 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.8 (1h, br s), 8.8 (1H, br s), 13.1 (1H, s); MS (ES+) 291
단계 2: 3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-5-(3-(메틸설포닐)페닐)피라진-2-아민
DME(625.0㎕) 중의 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-5-브로모-피라진-2-아민(50㎎, 0.1723mmol), 3-메틸설포닐페닐)보론산(34.46㎎, 0.1723mmol), 디클로로팔라듐;트리페닐포스판(6.047㎎, 0.008615mmol) 및 탄산이나트륨(2M, 258.5㎕, 0.5169mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 1시간 동안 110℃로, 이어서 3시간 동안 150℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4) 진공 농축하였다. 잔류물을 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10μM, 100A 컬럼, 구배: 10% - 95%B (용매 A: 물 중 0.05% TFA, 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 분획들을 동결-건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(37.7㎎, 수율 60%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.2 (3H, s), 7.3-7.45 (2H, m), 7.65 (1H, d), 7.75 (1H, t), 7.85 (1H, d), 8.0 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.65 (2H, s), 10.55 (1H, s); MS (ES+) 366
화합물 I-122 내지 I-137은 방법 A, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 I-E, 단계 1 내지 2를 사용하여 제조되었다.
화합물 I-123: 3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-5-(4-(메틸설포닐)페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) 3.4 (3H, s), 5.75 (2H, s), 7.2-7.38 (2H, m), 7.65 (1H, d), 7.8 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.95 (2H, s), 13.3 (1H, s) ppm; MS (ES+) 366
화합물 I-124: 4-(5-아미노-6-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피라진-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.99 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 7.31 (dd, J = 3.0, 6.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (s, 2H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 및 8.86 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 359
화합물 I-125: (3-(5-아미노-6-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피라진-2-일)페닐)(모르폴리노)메탄온; MS (ES+) 401
화합물 I-126 3-(5-아미노-6-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피라진-2-일)페놀; MS (ES+) 304
화합물 I-127: (2-(5-아미노-6-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피라진-2-일)페닐)메탄올
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 4.72 (s, 2H), 7.27 (q, J = 3.0 Hz, 2H), 7.38 - 7.47 (m, 2H), 7.55 - 7.67 (m, 5H) 및 8.37 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 318
화합물 I-128: 4-(5-아미노-6-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피라진-2-일)-N-(3-하이드록시프로필)벤즈아미드; MS (ES+) 389
화합물 I-129: 4-(5-아미노-6-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피라진-2-일)벤조니트릴; MS (ES+) 313
화합물 I-130: N-(4-(5-아미노-6-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피라진-2-일)벤질)에탄아미드; MS (ES+) 359
화합물 I-131: (5-(5-아미노-6-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피라진-2-일)-2-플루오로페닐)(모르폴리노)메탄온; MS (ES+) 419
화합물 I-132: 4-(5-아미노-6-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피라진-2-일)-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아미드; MS (ES+) 375
화합물 I-133: 4-(5-아미노-6-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피라진-2-일)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤즈아미드; MS (ES+) 428
화합물 I-134: 3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-5-(4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐)피라진-2-아민; MS (ES+) 421
화합물 I-135: 3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-5-(6-모르폴리노피리딘-3-일)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.57 - 3.59 (m, 4H), 3.75 - 3.77 (m, 4H), 7.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 2H), 7.71 (s, 2H), 8.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H) 및 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ppm; MS (ES+) 374
화합물 I-136: 3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-5-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)피라진-2-아민; MS (ES+) 373
화합물 I-137: 5-(5-아미노-6-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피라진-2-일)피리딘-2-올; MS (ES+) 305
실시예 6: 3-(5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-(피리딘-3-일)피라진-2-아민(화합물 I-138)
Figure 112014123419942-pat00174
반응식 F
Figure 112014123419942-pat00175
화합물 138은 방법 A, 단계 1, 이후, 방법 I-F, 단계 1 내지 4를 사용하여 제조되었다.
방법 I-F
단계 1: 3-아미노-6-(피리딘-3-일)피라진-2-카복실산
Figure 112014123419942-pat00176
DME(100㎖) 중의 메틸 3-아미노-6-브로모-피라진-2-카복실레이트(8g, 34.48mmol), 디에틸-(3-피리딜)보란(6.084g, 41.38mmol), 디클로로팔라듐;트리페닐포스판(1.210g, 1.724mmol) 및 탄산이나트륨(2M, 51.70㎖, 103.4mmol)의 혼합물을 밤새 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc를 첨가하였다. 수득된 침전물을 회수하고, 물로 처리하고, 수득된 현탁액을 가열하고, 뜨거운 상태에서 여과하였다. 이후, 용액을 냉각시키고, AcOH를 이용하여 대략 pH 5로 산성화하였다. 침전물을 회수하고, MeOH로 세척하고, 건조시켜 생성물을 황색 분말로서 수득하였다(6.22g, 수율 83%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.49 (dd, J = 4.8, 7.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 8.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H) 및 9.27 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 217
단계 2: 메틸 3-아미노-6-(피리딘-3-일)피라진-2-카복실레이트
Figure 112014123419942-pat00177
MeOH(50㎖) 중의 3-아미노-6-(3-피리딜)피라진-2-카복실산(2g, 9.251mmol)에 진한 H2SO4(907.3㎎, 493.1㎕, 9.251mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 진공 제거하고, 혼합물을 수성 Na2CO3로 중화하였다. 수득된 갈색 고체를 여과하여 회수하고, 건조시켰다(2.08g, 수율 97%). MS (ES+) 231
단계 3: 3-아미노-6-(피리딘-3-일)피라진-2-카보하이드라지드
Figure 112014123419942-pat00178
소량의 MeOH(5㎖)가 첨가된 하이드라진(1.392g, 1.363㎖, 43.43mmol) 중의 메틸 3-아미노-6-(3-피리딜)피라진-2-카복실레이트(2g, 8.687mmol)의 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 여과하여 회수하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켜 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다(1.17g, 수율 58%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 4.52 (br s, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.71 (s, 2H), 8.54 (2H, m), 8.90 (1H, s), 9.39 (1H, s), 10.16 (1H, s) ppm; MS (ES+) 231
단계 4: 3-(5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-(피리딘-3-일)피라진-2-아민(화합물 138)
Figure 112014123419942-pat00179
DMF(1㎖) 중의 3-아미노-6-(3-피리딜)피라진-2-카보하이드라지드(40㎎, 0.173mmol), 벤즈아미딘 하이드로클로라이드(27.2㎎, 0.173mmol) 및 나트륨 에탄올레이트(11.82㎎, 0.173mmol)의 혼합물을 5㎖ 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 20분간 200℃로 가열하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10μM, 100A 컬럼, 구배: 10% - 95%B (용매 A: 물 중 0.05% TFA, 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 분획들을 동결-건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(12.5㎎, 수율 20%).
1H NMR (500 MHz, DMSO) d 7.5 (m, 3H), 7.66 (m, 1H), 7.94 (br s, 2H), 8.16 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.79 (br s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.52 (s, 1H) 및 14.94 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 316
화합물 I-138 내지 I-143은 방법 A, 단계 1, 이후, 방법 I-F, 단계 1 내지 4를 사용하여 제조되었다.
화합물 I-139: 3-(5-(4-(아미노메틸)페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-(피리딘-3-일)피라진-2-아민; MS (ES+) 345
화합물 I-140: 3-(5-(3-아미노페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-(피리딘-3-일)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 6.98 - 7.03 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.82 (dd, J = 5.2, 8.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 2H), 8.74 (dd, J = 1.3, 5.2 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.60 (s, 1H) 및 15.03 (br s, 1H) ppm; MS (ES+) 331
화합물 I-141: 5-(피리딘-3-일)-3-(5-m-톨릴-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피라진-2-아민; MS (ES+) 330
화합물 I-142: 5-(피리딘-3-일)-3-(5-(티오펜-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.22 (dd, J = 3.8, 4.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.73 (m, 2H), 7.81 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 2H), 8.69 (dd, J = 1.2, 4.9 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.55 (s, 1H) 및 14.96 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 322
화합물 I-143: 3-(5-(3-(아미노메틸)페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-5-(피리딘-3-일)피라진-2-아민; MS (ES+) 345
실시예 7: 5-(4-(메틸설포닐)페닐)-3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라진-2-아민(화합물 I-144) [표에는 새로운 번호를 가진 반복되는 PRV로부터 몇몇 화합물들이 존재한다! 이것과 같이!]
Figure 112014123419942-pat00180
반응식 G
Figure 112014123419942-pat00181
방법 I-G
단계 1: 3-아미노-6-브로모-N'-하이드록시피라진-2-카복스이미드아미드
Figure 112014123419942-pat00182
MeOH(20㎖) 중의 3-아미노-6-브로모-피라진-2-카보니트릴(1g, 5.025mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(349.2㎎, 5.025mmol) 및 트리에틸아민(508.5㎎, 700.4㎕, 5.025mmol)으로 처리하고, 반응물을 주위 온도로 승온시켰다. 2시간 후, 침전물이 관찰되었고, 이것을 여과하였다. 수득된 여액을 증발 건조시키고, MeOH로 연화시켜 추가의 생성물을 베이지색 고체로서 제공하였다(771㎎, 수율 78%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 5.88 (s, 2H), 7.64 (br s, 2H), 8.14 (s, 1H) 및 10.38 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 233
단계 2: 3-아미노-N'-(벤조일옥시)-6-브로모피라진-2-카복스이미드아미드
Figure 112014123419942-pat00183
3-아미노-6-브로모-N'-하이드록시피라진-2-카복스이미드아미드(770㎎, 3.318mmol)를 DCM(10㎖)에 현탁시키고, 트리에틸아민(369.3㎎, 508.7㎕, 3.650mmol)을 첨가한 후, 염화벤조일(513.1㎎, 423.7㎕, 3.650mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 MeOH로 연화시켰다. 수득된 여액을 여과하여 생성물을 회백색 고체로서 제공하였다(779㎎, 수율 70%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.18 (br s, 2H), 7.55 - 7.59 (m, 2H), 7.69 - 7.73 (m, 1H), 7.89 (br s, 2H), 8.28 - 8.30 (m, 2H) 및 8.32 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 337
단계 3: 5-브로모-3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라진-2-아민
Figure 112014123419942-pat00184
3-아미노-N'-(벤조일옥시)-6-브로모피라진-2-카복스이미드아미드(575㎎, 1.711mmol) 및 폴리포스폰산(2.300㎖)의 혼합물을 3.5시간 동안 70℃로 가열하였다. 수득된 용액을 물(20㎖)로 희석하고, NaHCO3로 켄칭시키고, 수득된 생성물을 여과하여 엷은 황갈색 고체로서 단리하였다(475㎎, 87% 수율).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.48 (br s, 2H), 7.67 - 7.71 (m, 2H), 7.76 - 7.78 (m, 1H), 8.26 - 8.28 (m, 2H) 및 8.43 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 319
단계 4: 5-(4-(메틸설포닐)페닐)-3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라진-2-아민(화합물 144)
Figure 112014123419942-pat00185
DMF(2㎖) 중의 5-브로모-3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라진-2-아민(100㎎, 0.3143mmol), (4-메틸설포닐페닐)보론산(94.29㎎, 0.4714mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(11.03㎎, 0.01572mmol)의 혼합물을 Na2CO3(2M, 471.4㎕, 0.9429mmol)로 처리하고, 반응물을 질소 분위기하에 두고, 밀폐된 관에서 16시간 동안 110℃로 가열하였다. 수득된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켰다(83㎎, 수율 67%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.27 (s, 3H), 7.58 (br s, 2H), 7.69 - 7.73 (m, 2H), 7.77 - 7.81 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.32 (dd, J = 8.5, 18.0 Hz, 4H) 및 9.04 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 394
화합물 IIA-1 또한 방법 I-G를 사용하여 제조되었다.
화합물 IIA-1: 3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(피리딘-3-일)피라진-2-아민
Figure 112014123419942-pat00186
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.32 (br s, 2H), 7.38 (dd, J = 4.3, 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.56 (m, 2H), 7.59 - 7.64 (m, 1H), 8.12 - 8.14 (m, 2H), 8.24 - 8.27 (m, 1H), 8.44 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H) 및 9.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ppm; MS (ES+) 317
실시예 8: 3-(벤조[d]티아졸-2-일)-5-(4-(메틸설포닐)페닐)피라진-2-아민(화합물 I-146)
Figure 112014123419942-pat00187
반응식 H
Figure 112014123419942-pat00188
화합물 I-146은 방법 A, 단계 1, 이후, 방법 I-C, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 I-H, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 I-H
단계 1: 3-(벤조[d]티아졸-2-일)-5-(4-(메틸설포닐)페닐)피라진-2-아민(화합물 I-146)
Figure 112014123419942-pat00189
3-아미노-6-(4-메틸설포닐페닐)피라진-2-카복실산(350㎎, 1.193mmol)을 염화티오닐(4.258g, 2.611㎖, 35.79mmol) 중에서 1시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 에테르로 수차례 세척하였다. 수득된 산 염화물(150㎎, 0.458mmol)을 아세토니트릴에 용해시키고, 2-아미노벤조티올(172㎎, 1.374mmol)로 처리하고, 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(30 - 70% EtOAc/헥산)로 정제하고, DCM/디에틸 에테르로 연화시킨 후, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(102㎎, 수율 52%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.3 (3H, s), 7.65-7.8 (2H, m), 8.2 (1H, d), 8.25 - 8.3 (3H, m), 8.45 (2H, d), 8.8 (1H, br s), 8.85 (1H, s) ppm; MS (ES+) 383
실시예 9: 3급-부틸 4-(4-(5-아미노-6-(6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피라진-2-일)페닐카보닐)-1,4-디아제판-1-카복실레이트(화합물 I-147)
Figure 112014123419942-pat00190
반응식 I
Figure 112014123419942-pat00191
화합물 I-147은 방법 A, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 I-E, 단계 1, 이후, 방법 I, 단계 1 내지 2를 사용하여 제조되었다.
방법 I
단계 1: 4-(5-아미노-6-(6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피라진-2-일)벤조산
Figure 112014123419942-pat00192
5-브로모-3-(6-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)피라진-2-아민(1.855g, 6.099mmol), 4-브로모벤조산(1.012g, 6.099mmol) 및 Na2CO3(1.293g, 12.20mmol)을 MeCN(30㎖)/물(30㎖)에 현탁시켰다. 혼합물을 탈기(5×N2 진공 주기)시키고, Pd(PPh3)4(704.8㎎, 0.6099mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 탈기시키고, 90℃로 가열하였다. 생성물의 흔적이 관찰되지 않아, 25㎖ 분취량을 마이크로웨이브에서 1시간 동안 140℃로 가열하여 생성물 형성을 유도하였다. 혼합물을 냉각시키고, DCM(2회)로 세척하였다. 수성 층을 pH 4(1M HCl)로 산성화하고, 수득된 침전물을 회수하고, 물로 세척하고, 밤새 진공 건조시켜 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다(1.30g, 수율 62%); MS (ES+) 346
단계 2: 3급-부틸 4-(4-(5-아미노-6-(6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피라진-2-일)페닐카보닐)-1,4-디아제판-1-카복실레이트
Figure 112014123419942-pat00193
DMSO(1㎖) 중의 4-[5-아미노-6-(6-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)피라진-2-일]벤조산(108㎎, 0.3127mmol) 용액에 3급-부틸 1,4-디아제판-1-카복실레이트(187.9㎎, 0.9381mmol), 디에틸시아노포스포네이트(124.7㎎, 114.3㎕, 0.6879mmol) 및 DIPEA(121.2㎎, 163.3㎕, 0.9381mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 80℃로 가열하고, 냉각시키고, 여과하고, 수득물을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다(122㎎, 수율 75%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.43 (s, 9H), 1.59 (s, 1H), 1.79 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 3.39 - 3.73 (m, 8H), 5.80 (br s, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.44 - 7.49 (m, 3H), 7.61 (d, 1H), 8.32 - 8.37 (m, 3H) 및 8.85 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 528
화합물 I-147 내지 I-152는 모두 방법 A, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 I-E, 단계 1, 이후, 방법 I, 단계 1 내지 2를 사용하여 제조되었다.
화합물 148: (4-(5-아미노-6-(6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피라진-2-일)페닐)(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메탄온
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 12.9 (2H, d), 9.78 (1H, s), 8.86 (1H, s), 8.37 (2H, d), 8.24 (1H, br s), 7.61 (1H, d), 7.54 (2H, d), 7.49 (1H, s), 7.13 (1H, d), 4.05-5.00 (4H, m), 3.79 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.14 (1H, m), 2.79 (3H, s), 2.77 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.02 (2H, m), 1.63 (2H, m) ppm; MS (ES+) 456
화합물 I-149: (4-(5-아미노-6-(6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피라진-2-일)페닐)(피페라진-1-일)메탄온; MS (ES+) 414
화합물 I-150: (4-(5-아미노-6-(6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피라진-2-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 12.96 (1H, br s), 10.16 (1H, s), 8.87 (1H, s), 8.40 (2H, d), 7.61-7.57 (3H, m), 7.49 (1H, s), 7.12 (1H, d), 5.2-3.81 (2H, m), 3.49-3.11 (6H, m), 2.85 (3H, s), 2.47 (3H, s) ppm; MS (ES+) 428
화합물 I-151: (4-(5-아미노-6-(6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피라진-2-일)페닐)(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메탄온
1H NMR (400.0 MHz, CD3OD) d 8.56 (1H, s), 8.22 (2H, d), 7.55-7.46 (3H, m), 7.39 (1H, s), 7.05 (1H, d), 3.81-3.25 (10H, m), 2.90 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.21-2.07 (2H, m) ppm; MS (ES+) 442
화합물 I-152: 4-(5-아미노-6-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피라진-2-일)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤즈아미드; MS (ES+) 428
실시예 10: (4-(5-아미노-6-(6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피라진-2-일)페닐)(1,4-디아제판-1-일)메탄온 (화합물 I-153)
Figure 112014123419942-pat00194
반응식 I-J
Figure 112014123419942-pat00195
방법 I-J
단계 1: (4-(5-아미노-6-(6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피라진-2-일)페닐)(1,4-디아제판-1-일)메탄온
Figure 112014123419942-pat00196
3급-부틸 4-[4-[5-아미노-6-(6-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)피라진-2-일]벤조일]-1,4-디아제판-1-카복실레이트(117㎎, 0.2218mmol)를 DCM(3㎖)에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. TFA(3㎖, 38.94mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeCN과 물의 혼합물(5㎖/5㎖)에 용해시키고, Genevac 증발 처리하여 생성물을 수득하였다(119㎎, 수율 99%).
1H NMR (400.0 MHz, CD3OD) d 2.18-2.04 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.33 (3H, m), 3.44 (2H, m), 3.63 (2H, m), 3.82 (1H, m), 3.96 (2H, m), 7.15 (1H, d), 7.45 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.58 (1H, s), 8.59 (2H, d), 8.59(1H, s) ppm; MS (ES+) 428
실시예 11: 3-아미노-6-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드(화합물 II-10)
Figure 112014123419942-pat00197
반응식 II-A
Figure 112014123419942-pat00198
방법 II-A: 단계 1: 메틸 3-아미노-6-브로모피라진-2-카복실레이트
Figure 112014123419942-pat00199
메틸 3-아미노피라진-2-카복실레이트(8.35g, 54.53mmol) 및 N-브로모-석신이미드(9.705g, 54.53mmol)의 혼합물을 실온에서 MeCN(100㎖) 중에 밤새 교반하였다. 수득된 침전물을 여과하고, MeCN으로 세척하고, 건조시켜 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(11.68g, 수율 92%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) 3.85 (s, 3H), 7.55 (br s, 2H) 및 8.42 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 233
단계 2: 3-아미노-6-브로모피라진-2-카복실산
Figure 112014123419942-pat00200
MeOH(20㎖) 및 H2O(20㎖) 중의 메틸 3-아미노-6-브로모-피라진-2-카복실레이트(5.11g, 22.02mmol) 및 수산화리튬(2.637g, 110.1mmol)의 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, HCl로 중화하고, 수득된 침전물을 여과하여 회수하였다. 이것을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다(4.80g, 수율 99%).
단계 3: 3-아미노-6-브로모-N-페닐피라진-2-카복스아미드
Figure 112014123419942-pat00201
3-아미노-6-브로모-피라진-2-카복실산(3.5g, 16.05mmol), 1,1'-카보닐디이미다졸(5.205g, 32.10mmol), DIPEA(2.282g, 3.075㎖, 17.66mmol) 및 DMAP(98.04㎎, 0.8025mmol)의 혼합물을 DMSO(131㎖) 중에서 배합하고, 30분간 교반하였다. 이후, 아닐린(1.495g, 1.463㎖, 16.05mmol)을 첨가하고, 수득된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 물을 첨가하고, 생성물을 여과에 의해 회수하여 갈색 분말을 수득하였다(3.5g, 수율 74%).
1H NMR (400.0MHz, DMSO) d 7.04 (1H, m), 7.29 (2H, m), 7.72 (4H, m), 8.36 (1H, s), 10.22 (NH2) ppm; MS (ES+) 295.
단계 4: 4-(5-아미노-6-(페닐카바모일)피라진-2-일)벤조산
Figure 112014123419942-pat00202
3-아미노-6-브로모-N-페닐-피라진-2-카복스아미드(3.62g, 12.35mmol), 4-브로모벤조산(2.049g, 12.35mmol) 및 Na2CO3(2.618g, 24.70mmol)의 혼합물을 MeCN(60㎖)/물(60㎖)에 현탁시켰다. 혼합물을 탈기(5×N2 진공 주기)시키고, Pd(PPh3)4(1.427g, 1.235mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 탈기시키고, 90℃로 가열하였다. 4시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 원래 용적의 절반까지 농축시키고, DCM으로 세척하였다. 수성 상을 pH 4(2M HCl)로 산성화하고, 수득된 침전물을 회수하고, 물로 세척하고, 밤새 진공 건조시켜 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다(3.05g, 수율 69%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.17 (1H, t), 7.41 (2H, t), 7.83 (4H, d), 8.03 (2H, d), 8.37 (2H, d), 9.01 (1H, s), 10.45 (1H, s), 13.03 (1H, brs) ppm; MS (ES+) 335
단계 5: 3-아미노-6-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드
Figure 112014123419942-pat00203
N,N-디메틸피페리딘-4-아민(57.54㎎, 0.449mmol)을 그린하우스 관에 칭량하여 투입하고, DMSO(저장 용액 1㎖) 중의 4-(5-아미노-6-(페닐카바모일)피라진-2-일)벤조산(50㎎, 0.150mmol), CDI(48.51㎎, 0.299mmol) 및 DMAP(1.82㎎, 0.015mmol) 용액으로 처리하였다. 이후, DIPEA(78.2㎕, 0.449mmol)를 첨가하고, 혼합물을 38℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 잔류물을 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10μM, 100A 컬럼, 구배: 10% - 95%B (용매 A: 물 중 0.05% TFA, 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 분획들을 동결-건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(54.65, 수율 80%). (ES+) 445
하기 화합물들은 모두 상기 순서를 사용하여 제조되었다.
화합물 II-1: 6-(4-(1,4-디아제판-1-카보닐)페닐)-3-아미노-N-페닐피라진-2-카복스아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.44 - 1.47 (m, 1H), 1.53 - 1.58 (m, 1H), 2.57 - 2.61 (m, 1H), 2.62 - 2.69 (m, 2H), 2.74 - 2.80 (m, 1H), 3.15 - 3.20 (m, 2H), 3.40 - 3.46 (m, 2H), 6.91 - 6.96 (m, 1H), 7.15 - 7.19 (m, 2H), 7.23 - 7.28 (m, 2H), 7.51 (br s, 2H), 7.58 - 7.60 (m, 2H), 8.05 - 8.08 (m, 2H), 8.74 (s, 1H) 및 10.20 (s, 1H) ppm; (ES+) 417
화합물 II-2: 3-아미노-N-페닐-6-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸카바모일)페닐)피라진-2-카복스아미드
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.80 (4H, vbrs), 3.51 (2H, brs), 7.18 (1H, t), 7.41 (2H, t), 7.81-7.85 (4H, m), 7.95 (2H, d), 8.35 (2H, d), 8.65 (1H, brs), 9.02 (1H, s), 10.44 (1H, s) ppm; (ES+) 431
화합물 II-3: 3-아미노-N-페닐-6-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸카바모일)페닐)피라진-2-카복스아미드
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.30-2.40 (2H, m), 1.46-1.53 (4H, m), 2.33 (4H, m), 2.45 (2H, t), 3.37-3.44 (2H, m), 7.16 (1H, t), 7.41 (2H, t), 7.79 (2H, brs), 7.81 (2H, d), 7.95 (2H. d), 8.34 (2H, d), 8.48 (1H, t), 9.00 (1H, s), 10.45 (1H, s) ppm; (ES+) 445
화합물 II-4: 3-아미노-N-페닐-6-(4-(2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-카보닐)페닐)피라진-2-카복스아미드; (ES+) 471
화합물 II-5: 3-아미노-6-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)카바모일)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; (ES+) 419
화합물 II-6: 3-아미노-N-페닐-6-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)페닐)피라진-2-카복스아미드; (ES+) 471
화합물 II-7: 3-아미노-6-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; (ES+) 417
화합물 II-8: 3-아미노-N-페닐-6-(4-(피페라진-1-카보닐)페닐)피라진-2-카복스아미드; (ES+) 403
화합물 II-9: 3-아미노-6-(4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카보닐)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; (ES+) 431
화합물 II-11: 3-아미노-6-(4-(4-(2-시아노에틸)피페라진-1-카보닐)페닐)-N-페닐피라진-2-카복스아미드; (ES+) 456
실시예 12: (4-(5-아미노-6-(6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피라진-2-일)페닐)(1,4-디아제판-1-일)메탄온 (화합물 III-1)
Figure 112014123419942-pat00204
반응식 III-A
Figure 112014123419942-pat00205
방법 III-A
단계 1: 메틸 3-아미노-6-브로모피라진-2-카복실레이트
Figure 112014123419942-pat00206
메틸 3-아미노피라진-2-카복실레이트(8.35g, 54.53mmol) 및 N-브로모-석신이미드(9.705g, 54.53mmol)의 혼합물을 실온에서 MeCN(100㎖) 중에 밤새 교반하였다. 수득된 침전물을 여과하고, MeCN으로 세척하고, 건조시켜 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(11.68g, 수율 92%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) 3.85 (s, 3H), 7.55 (br s, 2H) 및 8.42 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 233
단계 2: 3-아미노-6-브로모피라진-2-카복실산
Figure 112014123419942-pat00207
MeOH(20㎖) 및 H2O(20㎖) 중의 메틸 3-아미노-6-브로모-피라진-2-카복실레이트(5.11g, 22.02mmol) 및 수산화리튬(2.637g, 110.1mmol)의 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, HCl로 중화하고, 수득된 침전물을 여과하여 회수하였다. 이것을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다(4.80g, 수율 99%).
단계 3: 5-브로모-3-(6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피라진-2-아민
Figure 112014123419942-pat00208
DME(30㎖) 중의 3-아미노-6-브로모-피라진-2-카복실산(5.52g, 25.32mmol), 4-메틸벤젠-1,2-디아민(3.09g, 25.32mmol), 디에톡시포스포릴포르모니트릴(4.54, 27.85mmol) 및 트리에틸아민(7.06㎖, 50.64mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 60분간 170℃로 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 이어서 수성 NaHCO3, 이어서 염수로 세척하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 혼합물을 목탄으로 탈색시키고, 실리카 겔을 통해 여과하였다. 농축한 후, 혼합물을 여과하여 금색 결정을 수득하였다(4.005g, 수율 52%). MS (ES+) 305
단계 4: 4-(5-아미노-6-(6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피라진-2-일)벤조산
Figure 112014123419942-pat00209
5-브로모-3-(6-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)피라진-2-아민(1.855g, 6.099mmol), 4-브로모벤조산(1.012g, 6.099mmol) 및 Na2CO3(1.293g, 12.20mmol)을 MeCN(30㎖)/물(30㎖)에 현탁시켰다. 혼합물을 탈기(5×N2 진공 주기)시키고, Pd(PPh3)4(704.8㎎, 0.6099mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 탈기시키고, 90℃로 가열하였다. 생성물의 흔적이 관찰되지 않아, 25㎖ 분취량을 마이크로웨이브에서 1시간 동안 140℃로 가열하여 생성물 형성을 유도하였다. 혼합물을 냉각시키고, DCM(2회)로 세척하였다. 수성 층을 pH 4(1M HCl)로 산성화하고, 수득된 침전물을 회수하고, 물로 세척하고, 밤새 진공 건조시켜 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다(1.30g, 수율 62%). MS (ES+) 346
단계 5: 3급-부틸 4-(4-(5-아미노-6-(6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피라진-2-일)페닐카보닐)-1,4-디아제판-1-카복실레이트
Figure 112014123419942-pat00210
DMSO(1㎖) 중의 4-[5-아미노-6-(6-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)피라진-2-일]벤조산(108㎎, 0.3127mmol) 용액에 3급-부틸 1,4-디아제판-1-카복실레이트(187.9㎎, 0.9381mmol), 디에틸시아노포스포네이트(124.7㎎, 114.3㎕, 0.6879mmol) 및 DIPEA(121.2㎎, 163.3㎕, 0.9381mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 80℃로 가열하고, 냉각시키고, 여과하고, 수득물을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다(122㎎, 수율 75%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.43 (s, 9H), 1.59 (s, 1H), 1.79 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 3.39 - 3.73 (m, 8H), 5.80 (br s, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.44 - 7.49 (m, 3H), 7.61 (d, 1H), 8.32 - 8.37 (m, 3H) 및 8.85 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 528
단계 6: (4-(5-아미노-6-(6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피라진-2-일)페닐)(1,4-디아제판-1-일)메탄온 (화합물 III-1)
Figure 112014123419942-pat00211
3급-부틸 4-[4-[5-아미노-6-(6-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)피라진-2-일]벤조일]-1,4-디아제판-1-카복실레이트(117㎎, 0.2218mmol)를 DCM(3㎖)에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. TFA(3㎖, 38.94mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeCN과 물의 혼합물(5㎖/5㎖)에 용해시키고, Genevac 증발로 처리하여 생성물을 수득하였다(119㎎, 수율 99%).
1H NMR (400.0 MHz, CD3OD) d 2.18-2.04 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.33 (3H, m), 3.44 (2H, m), 3.63 (2H, m), 3.82 (1H, m), 3.96 (2H, m), 7.15 (1H, d), 7.45 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.58 (1H, s), 8.59 (2H, d), 8.59(1H, s) ppm; MS (ES+) 428
하기 화합물들은 모두 상기 순서의 단계 1 내지 5를 사용하여 제조되었다.
화합물 III-2: (4-(5-아미노-6-(6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피라진-2-일)페닐)(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메탄온
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 12.9 (2H, d), 9.78 (1H, s), 8.86 (1H, s), 8.37 (2H, d), 8.24 (1H, br s), 7.61 (1H, d), 7.54 (2H, d), 7.49 (1H, s), 7.13 (1H, d), 4.05-5.00 (4H, m), 3.79 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.14 (1H, m), 2.79 (3H, s), 2.77 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.02 (2H, m), 1.63 (2H, m) ppm; MS (ES+) 456
화합물 III-3: (4-(5-아미노-6-(6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피라진-2-일)페닐)(피페라진-1-일)메탄온; MS (ES+) 414
화합물 III-4: (4-(5-아미노-6-(6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피라진-2-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 12.96 (1H, br s), 10.16 (1H, s), 8.87 (1H, s), 8.40 (2H, d), 7.61-7.57 (3H, m), 7.49 (1H, s), 7.12 (1H, d), 5.2-3.81 (2H, m), 3.49-3.11 (6H, m), 2.85 (3H, s), 2.47 (3H, s) ppm; MS (ES+) 428
화합물 III-5: (4-(5-아미노-6-(6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피라진-2-일)페닐)(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메탄온
1H NMR (400.0 MHz, CD3OD) d 8.56 (1H, s), 8.22 (2H, d), 7.55-7.46 (3H, m), 7.39 (1H, s), 7.05 (1H, d), 3.81-3.25 (10H, m), 2.90 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.21-2.07 (2H, m) ppm; MS (ES+) 442
화합물 III-6: 4-(5-아미노-6-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피라진-2-일)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤즈아미드: MS (ES+) 428
실시예 1A : 4-(5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 (화합물 IA-23)
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Figure 112014123419942-pat00212
화합물 IA-23은 방법 IV-A, 단계 1 내지 3을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-A
단계 1: 3-아미노-6-브로모-N'-(페닐카보닐)피라진-2-카보하이드라지드
TBTU(22.09g, 68.80mmol) 및 트리에틸아민(4.642g, 6.394㎖, 45.87mmol)을 DMF(100.0㎖) 중의 3-아미노-6-브로모-피라진-2-카복실산(10g, 45.87mmol) 및 벤조하이드라지드(7.494g, 55.04mmol) 현탁액에 첨가하고, 수득된 용액을 주위 온도에서 48시간 동안 교반한 후, 격렬하게 교반하면서 물(400㎖)에 부었다. 이것을 30분간 교반하고, 여과하고, 물로 세척하였다. 습윤된 고체를 고온의 EtOAc에 용해시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 농축하고, 수득된 고체를 진공 건조시켜 목적 생성물을 수득하였다(11.34g, 73% 수율).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.51 (2H, m), 7.61 (1H, m), 7.69 (2H, br s), 7.92 (2H, m), 8.44 (1H, s), 10.48 (1H, br s), 10.54 (1H, br s) ppm; MS (ES+) 338.01
단계 2: 5-브로모-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민
폴리인산(314g)을 100℃로 가열하고, 20분에 걸쳐 3-아미노-N'-벤조일-6-브로모피라진-2-카보하이드라지드(22.5g, 66.94mmol)로 분할 처리하였다. 반응물을 110 내지 120℃에서 6시간 동안 교반한 후, 냉각시키고, 얼음/물로 처리하고 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 이것을 EtOAc에 넣고, 물로 세척하고, pH 11(NaOH 용액)로 조절한 후, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 농축하여 목적 생성물을 수득하였다(13.25g, 수율 62%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.69 (3H, m), 7.86 (2H, br s), 8.16 (2H, m), 8.50 (1H, s) ppm; MS (ES+) 319.89
단계 3: 4-(5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
아세토니트릴(1.5㎖) 및 물(1.5㎖)의 혼합물 중의 5-브로모-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민(150㎎, 0.4715mmol), [4-(디메틸카바모일)페닐]보론산(91.00㎎, 0.4715mmol), 탄산나트륨(99.95㎎, 0.9430mmol) 및 팔라듐;트리페닐포스판(54.48㎎, 0.04715mmol)을 마이크로웨이브에서 30분간 110℃로 가열하였다. 반응물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 층들을 분리시켰다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(ISCO Companion™, 12g 컬럼, 0-100% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다(102.8㎎, 수율 56%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.98 (6H, m), 7.55 (2H, m), 7.69-7.71 (3H, m), 7.83 (2H, br s), 8.17-8.20 (4H, m), 9.00 (1H, s) ppm; MS (ES+) 387.13
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IA-23에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IA-90: 5-(4-이소프로필설피닐페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.95 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 2.98-3.02 (m, 1H), 7.6-8.0 (m, 6H), 8.25 (d, 2H), 8.35 (d, 2H) 및 9.05 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 406.2
화합물 IA-112: 5-[4-(아제티딘-1-일설포닐)페닐]-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, CDCl3) d 2.0-2.2 (m, 2H), 3.0-3.2 (m, 2H), 3.83-3.9 (m, 4H), 7.6-7.7 (m, 3H), 8.05 (d, 2H), 8.25-8.3 (m, 4H) 및 8.85 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 435.2
화합물 IA-134: 3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(2-페닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.2-7.28 (2H,m), 7.3-7.35 (1H,m), 7.45-7.5 (1H,m), 7.55-7.6 (3H,m), 7.65-7.7 (3H,m), 7.75-7.8 (1H,m), 7.72 (1H,s) 및 8.1-8.15 (2H,m) ppm; MS (ES+) 392.3
화합물 IA-184: 5-(2-에틸설파닐페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, CDCl3) d 1.25 (t, 3H), 3.95 (q, 2H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.5-7.65 (m, 5H), 8.25 (d, 2H) 및 8.6 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 376.2
화합물 IA-207: 5-(2-옥사졸-5-일페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.6-7.8 (m, 9H), 8.1-8.13 (m, 2H), 8.15 (s, 1H) 및 8.18 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 383.1
화합물 IA-229: 5-(2-이소프로필설파닐페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, CDCl3) d 1.35 (d, 6H), 3.4-3.5 (m, 1H), 7.0 (br s, 2H), 7.4-7.45 (m, 2H), 7.5-7.65 (m, 5H), 8.2-8.25 (m, 2H) 및 8.55 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 390.2
실시예 2A: 4-(5-아미노-6-(5-(3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 (화합물 IA-40)
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Figure 112014123419942-pat00213
화합물 IA-40은 방법 IV-B, 단계 1 내지 4를 사용하여 제조되었다.
방법 IV-B
단계 1: 메틸 3-아미노-6-(4-(디메틸카바모일)페닐)피라진-2-카복실레이트
아세토니트릴(3㎖) 및 물(3㎖)의 혼합물 중의 메틸 3-아미노-6-브로모-피라진-2-카복실레이트(625.1㎎, 2.694mmol), [4-(디메틸카바모일)페닐]보론산(520㎎, 2.694mmol), 탄산나트륨(571.1㎎, 5.388mmol) 및 팔라듐;트리페닐포스판(311.3㎎, 0.2694mmol)을 마이크로웨이브에서 30분간 110℃로 가열하였다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 추가로 EtOAc(2회)로 추출하고, 합한 유기물들을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(ISCO Companion™, 40g 컬럼, 0-100% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(375㎎, 수율 46%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.02 (3H, s), 3.15 (3H, s), 4.04 (3H, s), 7.54 (2H, m), 7.97 (2H, m), 8.71 (1H, s) ppm; MS (ES+) 301.13
단계 2: 3-아미노-6-(4-(디메틸카바모일)페닐)피라진-2-카복실산
MeOH(2.127㎖) 중의 메틸 3-아미노-6-[4-(디메틸카바모일)페닐]피라진-2-카복실레이트(390㎎, 1.299mmol) 용액에 H2O(2.127㎖) 중의 NaOH 용액(2M, 649.5㎕, 1.299mmol)을 첨가하였다. 수득된 용액을 2시간 동안 60℃로 가열한 후, 냉각시키고, HCl로 중화하였다. 수득된 침전물을 회수하고, 에테르로 세척하고, 건조시켰다(340㎎, 수율 91%). MS (ES+) 287.08
단계 3: 4-(5-아미노-6-(2-(3-플루오로페닐카보닐)하이드라진카보닐)피라진-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
3-플루오로벤조하이드라지드(80.77㎎, 0.5240mmol)를 DMF(3.000㎖) 중의 3-아미노-6-[4-(디메틸카바모일)페닐]피라진-2-카복실산(150㎎, 0.5240mmol), 트리에틸아민(53.02㎎, 73.03㎕, 0.5240mmol) 및 TBTU(252.4㎎, 0.7860mmol) 용액에 첨가하고, 수득된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc(2회)로 더 추출하고, 합한 유기물들을 물(3회)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하여 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(172㎎, 78% 수율). MS (ES+) 423.13
단계 4: 4-(5-아미노-6-(5-(3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
얼음욕에서 냉각된 무수 아세토니트릴(2.540㎖) 중의 4-[5-아미노-6-[[(3-플루오로벤조일)아미노]카바모일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드(127㎎, 0.3007mmol) 현탁액을 DIPEA(116.6㎎, 157.1㎕, 0.9021mmol), 이어서 디브로모(트리페닐)포스포란(165.0㎎, 0.3909mmol)으로 분할 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 질소하에 두고, 10분간 교반하였다. 수득된 침전물을 여과에 의해 단리하고, 에테르로 세척하고 건조시켜 불순한 목적 생성물을 수득하였다. 이 재료를 추가로 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10mM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 분획들을 회수하고, 중탄산나트륨 카트리지에 통과시키고, 동결-건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(58.4㎎, 수율 48%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.98 (6H, m), 7.55-7.61 (3H, m), 7.73-7.85 (3H, m), 7.96 (1H, m), 8.02 (1H, m), 8.19 (2H, m), 9.01 (1H, s) ppm; MS (ES+) 405.16
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IA-40에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IA-195: 4-[5-아미노-6-[5-(3-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.98 (m, 6H), 3.90 (s, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 8.17 (m, 2H) 및 9.00 (1H, s) ppm; MS (ES+) 417.17
화합물 IA-233: 4-[5-아미노-6-[5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.98 (m, 6H), 7.51 (m, 2H), 7.80 (br s, 1H), 7.93-8.01 (m, 2H), 8.09-8.14 (m, 3H), 8.19 (m, 1H) 및 9.03 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 455.12
실시예 3A : 4-(5-아미노-6-(5-(벤질아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 (화합물 IA-55)
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Figure 112014123419942-pat00214
화합물 IA-55는 방법 IV-C, 단계 1 내지 3을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-C
단계 1: 메틸 3-아미노-6-(4-(디메틸카바모일)페닐)피라진-2-카복실레이트
아세토니트릴(28.85㎖) 및 물(28.85㎖)의 혼합물 중의 메틸 3-아미노-6-브로모-피라진-2-카복실레이트(6.012g, 25.91mmol), [4-(디메틸카바모일)페닐]보론산(5g, 25.91mmol), 탄산나트륨(5.492g, 51.82mmol) 및 Pd(PPh3)4(2.994g, 2.591mmol)를 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 잔류 고체를 여과하였다. 여액을 EtOAc 및 물로 희석하고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 (1M HCl의 첨가에 의해) pH 4로 산성화한 후, 디클로로메탄(3회)으로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 농축하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 진공 농축하고, 여과된 고체와 합하였다. 실리카 상에 예비흡수시키고, 실리카 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(0-100% EtOAc)로 용리하는 도구를 사용하는 컬럼 크로마토그래로 정제하였다. 생성물은 100% EtOAc로 용리되었다. 생성물 분획들을 합하고, 진공 농축시켜 황색 고체를 수득하였다(1.95g, 수율 50%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.02 (3H, s), 3.15 (3H, s), 4.04 (3H, s), 7.54 (2H, m), 7.97 (2H, m), 8.71 (1H, s) ppm; MS (ES+) 301.13
단계 2: 4-(5-아미노-6-(하이드라진카보닐)피라진-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
EtOH(10.21㎖) 중의 메틸 3-아미노-6-[4-(디메틸카바모일)페닐]피라진-2-카복실레이트(1.7011g, 5.664mmol)의 교반 용액에 하이드라진(726.1㎎, 711.2㎕, 22.66mmol)을 첨가하였다. 수득된 용액을 30분간 환류하에 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켰다(1.47g, 수율 87%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.96 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 4.58 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.27 - 8.29 (m, 2H), 8.88 (s, 1H) 및 10.09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 301.13
단계 3: 4-(5-아미노-6-(5-(벤질아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
4-(5-아미노-6-(하이드라진카보닐)피라진-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드(75㎎, 0.2497mmol), 이소티오시아나토메틸벤젠(37.26㎎, 33.12㎕, 0.2497mmol) 및 무수 THF(1.500㎖)를 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM, 이어서 EDC(71.81㎎, 0.3746mmol)로 처리하고, 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 녹색 침전물을 진공 건조시켰다(78㎎, 수율 73%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.96 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 4.50 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 4H), 7.51 - 7.53 (m, 2H), 7.65 (br s, 2H), 8.06 (dd, J = 1.5, 6.9 Hz, 2H) 및 8.81 (d, J = 12.4 Hz, 2H) ppm; MS (ES+) 416.2
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IA-55에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IA-103: 4-[5-아미노-6-[5-(2-메톡시아닐리노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.03 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.07 - 7.10 (m, 1H), 7.15-7.17 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.75 (br s, 2H), 8.12-8.19 (m, 3H), 8.94 (s, 1H) 및 10.17 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 432.16
화합물 IA-129: 4-[5-아미노-6-[5-[[(1S)-1-(4-클로로페닐)에틸]아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.50 (d, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 4.83 (d, 1H), 7.40-7.47 (m, 4H), 7.51-7.54 (m, 4H), 8.06 (d, 2H), 8.81 (s, 1H) 및 8.90 (br s, 1H) ppm; MS (ES+) 464.16
화합물 IA-156: 4-[5-아미노-6-[5-(페네틸아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.77 (s, 1H), 2.94 (t, 4H), 3.00 (s, 3H), 3.04 (s, 1H), 3.51-3.56 (m, 2H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 4H), 7.52 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.05-8.07 (m, 2H), 8.32 (t, 1H) 및 8.81 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 430.2
화합물 IA-163: 4-[5-아미노-6-[5-(사이클로헥실아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.17 - 1.19 (m, 1H), 1.30-1.35 (m, 4H), 1.57-1.60 (m, 1H), 1.74-1.76 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.48 (br s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.62 (br s, 2H), 8.06 (d, 2H), 8.20 (d, 1H) 및 8.81 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 408.22
화합물 IA-254: 4-[5-아미노-6-[5-(3-시아노아닐리노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.97 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 7.54 (t, 3H), 7.63 (t, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.91 (dd, 2H), 8.09-8.13 (m, 3H), 8.91 (s, 1H) 및 11.51 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 427.15
화합물 IA-278: 4-[6-(5-아세트아미도-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-아미노-피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.20 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 7.54 (d, 2H), 7.66 (br s, 2H), 8.08 (d, 2H), 8.92 (s, 1H) 및 11.92 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 368.13
화합물 IA-287: 4-[5-아미노-6-(5-벤즈아미도-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.96 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 7.52-7.61 (m, 4H), 7.69 (t, 2H), 8.06-8.12 (m, 4H), 8.95 (s, 1H) 및 12.35 (br s, 1H) ppm; MS (ES+) 430.14
실시예 4A : (4-(5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)피라진-2-일)페닐)(1,4-디아제판-1-일)메탄온 (화합물 IA-68)
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Figure 112014123419942-pat00215
화합물 IA-68은 방법 IV-D, 단계 1 내지 2를 사용하여 제조되었다.
방법 IV-D
단계 1: 5-브로모-3-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)피라진-2-아민
3-아미노-6-브로모-피라진-2-카복실산(1.000g, 4.588mmol) 및 벤젠카보티오하이드라지드(759.1㎎, 4.588mmol)를 얼음욕에서 냉각된 아세토니트릴(25.00㎖)에 현탁시킨 후, 디브로모-트리페닐-포스포란(4.453g, 10.55mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 얼음욕에서 2시간 동안 교반한 후, 10℃에서 DIPEA(1.778g, 2.396㎖, 13.76mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 0 내지 10℃에서 추가로 1시간 동안 교반하고, 수득된 침전물을 여과에 의해 단리하고, 소량의 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켰다(659㎎, 수율 43%). MS (ES+) 335.93
단계 2: (4-(5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)피라진-2-일)페닐)(1,4-디아제판-1-일)메탄온
5-브로모-3-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)피라진-2-아민(70㎎, 0.1257mmol) 및 [4-(4-3급-부톡시카보닐-1,4-디아제판-1-카보닐)페닐]보론산(43.77㎎, 0.1257mmol)(60% 순도)을 디옥산(700.1㎕)에 넣고, Na2CO3(2M, 125.7㎕, 0.2514mmol)로 처리하고, 탈기/질소 플러싱(5회)하였다. 이후, 반응물을 팔라듐;트리페닐포스판(14.53㎎, 0.01257mmol)으로 처리하고, 다시 탈기시키고, 마이크로웨이브에서 30분간 140℃로 가열하였다. 반응물을 EtOAc 및 염수로 처리하고, 유기물을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하였다. 생성물을 50% EtOAc/석유 에테르, 이어서 10% MeOH/DCM으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수득하였고, 이것을 DCM(2.000㎖)에 용해시키고, TFA(2.960g, 2.000㎖, 25.96mmol)로 처리하였다. 실온에서 30분간 교반하고 농축한 후, 잔류물을 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10mM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 분획들을 회수하고, 중탄산나트륨 카트리지에 통과시키고, 동결-건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(42㎎, 수율 74%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.60 (1H, m), 1.77 (1H, m), 2.72-2.39 (4H, m_, 3.40 (2H, m), 3.60-3.67 (2H, m), 7.52 (2H, d), 7.58-7.65 (3H, m), 7.99 (1H, m), 8.00 (2H, br s), 8.10-8.14 (3H, m), 8.95 (1H, s); MS (ES+) 458.07
실시예 5: 4-(5-아미노-6-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라진-2-일)페닐)(1,4-디아제판-1-일)메탄온 (화합물 IA-2)
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Figure 112014123419942-pat00216
화합물 IA-2는 방법 IV-E, 단계 1 내지 5를 사용하여 제조되었다.
방법 IV-E
단계 1: 3-아미노-6-브로모-N'-하이드록시피라진-2-카복스이미드아미드
3-아미노-6-브로모-피라진-2-카보니트릴(1g, 5.025mmol)의 혼합물을 MeOH(20.00㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드(349.2㎎, 5.025mmol) 및 트리에틸아민(508.5㎎, 700.4㎕, 5.025mmol)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도로 승온시켰다. 2시간 후, 수득된 침전물을 여과하고 건조시켰다(898㎎, 수율 77%). MS (ES+) 234.89
단계 2: 3-아미노-6-브로모-N'-(페닐카보닐옥시)피라진-2-카복스이미드아미드
3-아미노-6-브로모-N'-하이드록시피라진-2-카복스이미드아미드(890㎎, 3.836mmol)를 디클로로메탄(11.56㎖)에 현탁시키고, 트리에틸아민(427.0㎎, 588.2㎕, 4.220mmol), 이어서 염화벤조일(593.2㎎, 489.8㎕, 4.220mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 진공 농축하였다. 수득된 잔류물을 메탄올로 연화시켜 목적 생성물을 엷은 베이지색 고체로서 수득하였다(891㎎, 69% 수율).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.55 (2H, m), 7.65 (1H, m), 7.90 (2H, br s), 8.28 (2H, m), 8.33 (1H, s); MS (ES+) 337.87
단계 3: 5-브로모-3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라진-2-아민
3-아미노-N'-(벤조일옥시)-6-브로모피라진-2-카복스이미드아미드(890㎎, 2.648mmol) 및 폴리포스폰산(3.560㎖)을 혼합하고, 반응물을 70℃로 가열하였다. 추가의 폴리포스폰산(8.900㎖)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 고체 NaHCO3의 분할 첨가로 중화하였다. 수득된 침전물을 여과에 의해 단리하고, 건조시켰다(643㎎, 수율 76%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.49 (2H, br s), 7.69 (2H, m), 7.77 (1H, m), 8.28 (2H, m), 8.43 (1H, s); MS (ES+) 319.89
단계 4: 4-(5-아미노-6-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라진-2-일)벤조산
5-브로모-3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라진-2-아민(200㎎, 0.6287mmol), 4-카복시페닐보론산(104.3㎎, 0.6287mmol) 및 Na2CO3(133.2㎎, 1.257mmol)을 MeCN(3.314㎖)/물(3.314㎖)에 현탁시키고, 혼합물을 탈기시키고(5회) Pd(PPh3)4(72.65㎎, 0.06287mmol)로 처리하였다. 반응물을 다시 탈기시키고, 마이크로웨이브에서 30분간 110℃로 가열하였다. 혼합물을 원래 용적의 절반까지 농축시키고, DCM으로 세척하였다. 수성 상을 pH 4(2M HCl)로 산성화하고, 수득된 침전물을 회수하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켰다(172㎎, 수율 76%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.41 (2H, br s), 7.69 (2H, m), 7.76 (1H, m), 7.98 (2H, m), 8.09 (2H, m), 8.29 (2H, m), 8.94 (1H, s); MS (ES+) 360.98
단계 5: 4-(5-아미노-6-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라진-2-일)페닐)(1,4-디아제판-1-일)메탄온
DMSO(1.370㎖) 중의 4-[5-아미노-6-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라진-2-일]벤조산(80㎎, 0.2226mmol), CDI(72.19㎎, 0.4452mmol), DIPEA(86.31㎎, 116.3㎕, 0.6678mmol), DMAP(2.719㎎, 0.02226mmol)의 용액을 1,4-디아제판(66.89㎎, 0.6678mmol)으로 처리하고, 수득된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 당량의 1,4-디아제판(22.30㎎, 0.2226mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 층들을 분리시키고, 유기물을 건조시키고(MgSO4), 진공 농축하고, 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10mM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 분획들을 회수하고, 동결-건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(58.1㎎, 수율 39%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.96-2.04 (2H, m), 3.25-3.85 (8H, m - with water signal), 7.47 (2H, br s), 7.60 (2H, m), 7.71 (2H, m), 7.79 (1H, m), 8.16 (2H, m), 8.29 (2H, m), 8.77 (2H, m), 8.97 (1H, s); MS (ES+) 442.02
실시예 6A: 4-(5-아미노-6-(3-페닐이속사졸-5-일)피라진-2-일)페닐)(1,4-디아제판-1-일)메탄온 (화합물 IIA-3)
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Figure 112014123419942-pat00217
화합물 IIA-3은 방법 IV-F, 단계 1 내지 6을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-F
단계 1: 5-브로모-3-((트리메틸실릴)에티닐)피라진-2-아민
(트리메틸실릴)아세틸렌(1.845g, 2.655㎖, 18.78mmol)을 DMF(25.00㎖) 중의 3,5-디브로모피라진-2-아민(5g, 19.77mmol), 트리에틸아민(10.00g, 13.77㎖, 98.85mmol), 요오드화구리(I)(451.7㎎, 2.372mmol) 및 Pd(PPh3)4(1.142g, 0.9885mmol)의 용액에 적가하고, 수득된 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc로 더 추출하고, 합한 유기물들을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 농축하였다. 잔류물을 15% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(3.99g, 수율 75%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.30 (9H, s), 8.06 (1H, s); MS (ES+) 271.82
단계 2: 3급-부틸 N-3급-부톡시카보닐-N-[5-브로모-3-((트리메틸실릴)에티닐)피라진-2-일]카바메이트
5-브로모-3-(2-트리메틸실릴에티닐)피라진-2-아민(2.85g, 10.55mmol)을 DCM(89.06㎖)에 용해시키고, BOC 무수물(6.908g, 7.272㎖, 31.65mmol), 이어서 DMAP(128.9㎎, 1.055mmol)로 처리하였다. 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, DCM 및 NaHCO3에 용해시키고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 DCM으로 더 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 농축하였다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였다(4.95g, 수율 99%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.27 (9H, s), 1.42 (18H, s), 8.50 (1H, s); MS (ES+) 472.09
단계 3: 3급-부틸 N-(5-브로모-3-에티닐-피라진-2-일)-N-3급-부톡시카보닐-카바메이트
탄산나트륨(2M, 918.5㎕, 1.837mmol)을 DMF(2㎖) 중의 3급-부틸 N-[5-브로모-3-(2-트리메틸실릴에티닐)피라진-2-일]-N-3급-부톡시카보닐-카바메이트(720㎎, 1.531mmol) 용액에 첨가하고, 수득된 용액을 20분간 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 EtOAc로 더 추출하고, 합한 유기물들을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 농축하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(574㎎, 수율 94%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.43 (18H, s), 3.53 (1H, s), 8.55 (1H, s); MS (ES+) 400.03
단계 4: 3급-부틸 N-[5-브로모-3-(3-페닐이속사졸-5-일)피라진-2-일]-N-3급-부톡시카보닐-카바메이트
트리에틸아민(50.82㎎, 70.00㎕, 0.5022mmol)을 THF(16.00㎖) 중의 3급-부틸 N-(5-브로모-3-에티닐-피라진-2-일)-N-3급-부톡시카보닐-카바메이트(200㎎, 0.5022mmol) 및 N-하이드록시벤즈이미도일 클로라이드(78.13㎎, 0.5022mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 농축하였다. 잔류물을 10% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 방치시 결정화되는 무색 오일로서 생성물을 수득하였다(182㎎, 수율 70%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.41 (18H, s), 7.37 (1H, s), 7.52 (3H, m), 7.90 (2H, m), 8.68 (1H, s); MS (ES+) 519.05
단계 5: 4-(5-(비스(3급-부톡시카보닐)아미노)-6-(3-페닐이속사졸-5-일)피라진-2-일)벤조산
3급-부틸 N-[5-브로모-3-(3-페닐이속사졸-5-일)피라진-2-일]-N-3급-부톡시카보닐-카바메이트(184㎎, 0.3379mmol), 4-브로모벤조산(56.07㎎, 0.3379mmol) 및 Na2CO3(71.63㎎, 0.6758mmol)을 MeCN(2.896㎖)/물(2.896㎖)에 현탁시키고, 혼합물을 탈기시키고(5회), Pd(PPh3)4(39.05㎎, 0.03379mmol)로 처리하였다. 반응물을 다시 탈기시키고, 마이크로웨이브에서 30분간 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 원래 용적의 절반까지 농축시키고, DCM으로 세척하였다. 수성 상을 pH 4(2M HCl)로 산성화하고, 수득된 침전물을 회수하고, 물로 세척하고, 진공 건조시켰다(120㎎, 수율 99%). MS (ES+) 359.12
단계 6: 4-(5-아미노-6-(3-페닐이속사졸-5-일)피라진-2-일)페닐)(1,4-디아제판-1-일)메탄온
DMSO(2.054㎖) 중의 4-[5-아미노-6-(3-페닐이속사졸-5-일)피라진-2-일]벤조산(120㎎, 0.3349mmol), CDI(108.6㎎, 0.6698mmol), DIPEA(129.9㎎, 175.1㎕, 1.005mmol), DMAP(4.091㎎, 0.03349mmol) 용액에 3급-부틸 1,4-디아제판-1-카복실레이트(201.3㎎, 1.005mmol)를 첨가하고, 수득된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물들을 건조시키고(MgSO4), 진공 농축하였다. 수득된 잔류물을 DCM(3.000㎖)에 흡수시키고, TFA(763.7㎎, 516.0㎕, 6.698mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄(5㎖)에 흡수시키고, NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 진공 농축하고, 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10mM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 분획들을 회수하고, 동결-건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(68.7㎎, 수율 37%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.95 (2H, m), 3.25-3.96 (8H, m, 물 피크에 의해 부분적으로 숨겨짐), 7.08 (2H, br s), 7.54-7.61 (5H, m), 7.78 (1H, s), 8.03-8.05 (2H, m), 8.19 (2H, m), 8.72 (2H, br s), 8.89 (1H, s); MS (ES+) 441.21
실시예 7: 5-(피리딘-3-일)-3-(5-(티오펜-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피라진-2-아민 (화합물 IIIA-4)
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화합물 IIIA-4는 방법 IV-G, 단계 1 내지 5를 사용하여 제조되었다.
방법 IV-G
단계 1: 메틸 3-아미노-6-브로모피라진-2-카복실레이트
메틸 3-아미노피라진-2-카복실레이트(8.35g, 54.53mmol) 및 N-브로모-석신이미드(9.705g, 54.53mmol)의 혼합물을 실온에서 MeCN(100㎖) 중에 16시간 동안 교반하였다. 수득된 침전물을 여과하고, MeCN으로 세척하고, 진공 건조시켜 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(11.68g, 92%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.85 (3H, s), 7.55 (2H, br s), 8.42 (1H, s); MS (ES+) 233.78
단계 2: 3-아미노-6-(피리딘-3-일)피라진-2-카복실산
DME(100㎖) 중의 메틸 3-아미노-6-브로모-피라진-2-카복실레이트(8g, 34.48mmol), 디에틸-(3-피리딜)보란(6.084g, 41.38mmol), 디클로로팔라듐;트리페닐포스판(1.210g, 1.724mmol), 탄산이나트륨(2M, 51.70㎖, 103.4mmol)의 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 처리하고, 수득된 침전물을 여과에 의해 단리하였다. 이 고체에 물을 첨가한 후, 현탁액을 가열하고, 뜨거운 상태에서 여과하였다. 이후, 용액을 냉각시킨 후, 대략 pH 5로 산성화(AcOH)하였다. 침전물을 회수하고, MeOH로 세척하고, 진공 건조시켰다(6.23g, 수율 84%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.47 (1H, m), 7.60 (2H, br s), 8.42 - 8.57 (2H, m), 8.97 (1H, s), 9.26 (1H, m); MS (ES+) 216.89
단계 3: 메틸 3-아미노-6-(피리딘-3-일)피라진-2-카복실레이트
MeOH(50㎖) 중의 3-아미노-6-(3-피리딜)피라진-2-카복실산(2g, 9.251mmol)에 진한 H2SO4(907.3㎎, 493.1㎕, 9.251mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 진공 제거하고, 혼합물을 수성 Na2CO3로 중화하고, 수득된 고체를 여과하여 회수하고, 건조시켜 목적 생성물을 수득하였다(2.08g, 수율 97%). MS (ES+) 231.87
단계 4: 3-아미노-6-(피리딘-3-일)피라진-2-카보하이드라지드
소량의 MeOH(5㎖)가 첨가된 하이드라진(1.392g, 1.363㎖, 43.43mmol) 중의 메틸 3-아미노-6-(3-피리딜)피라진-2-카복실레이트(2g, 8.687mmol)를 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 물로 처리하고, 생성물을 여과하여 회수하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켜 목적 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다(1.17g, 수율 58%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.43 (1H, m), 7.47 (2H, br s), 8.54 (2H, m), 8.90 (1H, s), 9.38 (1H, m), 10.16 (1H, br s); MS (ES+) 231.96
단계 5: 5-(피리딘-3-일)-3-(5-(티오펜-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피라진-2-아민
3-아미노-6-(3-피리딜)피라진-2-카보하이드라지드(40㎎, 0.173mmol), 티오펜-2-카복스아미딘(21.92㎎, 0.173mmol) 및 나트륨 에탄올레이트(11.82㎎, 0.173mmol)를 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 이후, DMF(1㎖)를 첨가하고, 바이알을 밀폐시키고, 마이크로웨이브에서 40분간 160℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10mM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 분획들을 회수하고, 동결-건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(23.4㎎, 수율 31%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO-d6) d 14.96 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.84 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 1.2, 4.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.81 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 2H) 및 7.22 (dd, J = 3.8, 4.8 Hz, 1H) ppm; MS (ES+) 323.10
실시예 8A: N-(2-(5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)페닐)에탄아미드 (화합물 IA-267)
Figure 112014123419942-pat00219
화합물 IA-267은 방법 IV-A, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-H, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 II-H: 단계 1: N-(2-(5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)페닐)에탄아미드
5-브로모-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민(100㎎, 0.31mmol), 2-에탄아미도페닐보론산(56.25㎎, 0.31mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(18.17㎎, 0.015mmol) 및 Na2CO3(471㎕, 2M 수용액)의 용액을 10㎖ 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 이후, 디옥산(3㎖)을 첨가하고, 바이알을 밀폐시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 30분간 150℃로 가열하였다. 이 시간 후, 메탄올을 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하였다. 이후, 고체를 물(5㎖) 및 MeOH(5㎖)로 세척하고, 진공 건조시켜 생성물을 수득하였다(31.0㎎, 수율 28%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.04 (s, 3H), 7.26 (t, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 4H), 7.80 (d, 2H), 8.15 - 8.13 (m, 3H), 8.73 (s, 1H) 및 10.76 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 373.0
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IA-267에 대해 기술된 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IA-75: 1H NMR (400.0 MHz, DMSO) 3.25 (s, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.63 (dd, 2H), 7.74 (t, 3H), 7.90 (dd, 1H), 8.09 (dd, 2H), 8.40 (dd, 1H), 8.54 (t, 1H) 및 9.00 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 394.0
화합물 IA-89: 5-(4-메틸설포닐페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민; MS (ES+) 393.0
화합물 IA-93: 5-(1-나프틸)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민; MS (ES+) 365.0
화합물 IA-94: 5-(2-(디메틸아미노)페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민; MS (ES+) 359.0
화합물 IA-96: 3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피라진-2-아민; MS (ES+) 384.0
화합물 IA-100: 3-[5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]벤즈아미드; MS (ES+) 359.0
화합물 IA-104: 3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(3-티에닐)피라진-2-아민; MS (ES+) 322.0
화합물 IA-105: 메틸 2-[5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]벤조에이트
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.61 (s, 3H), 7.56 (m, 1H), 7.65-7.72 (m, 7H), 7.87 (d, 1H), 8.16 (m, 2H) 및 8.72 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 374.0
화합물 IA-110: 1-[4-[5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]페닐]에탄온; MS (ES+) 358.0
화합물 IA-116: 5-(4-이소프로필설포닐페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 3.47 (t, 1H), 7.66-7.72 (m, 3H), 7.98 (d, 4H), 8.17-8.19 (m, 2H), 8.40 (dd, 2H), 및 9.60 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 422.0
화합물 IA-118: 5-(2-((디메틸아미노)메틸)페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민; MS (ES+) 373.0
화합물 IA-125: 5-[2-(메톡시메틸)페닐]-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민; MS (ES+) 360.0
화합물 IA-137: 2-[2-[5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]페닐]에탄올
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.89 (t, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.61 (s, 1H), 7.32-7.43 (m, 3H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.61-7.69 (m, 5H), 8.13-8.16 (m, 2H) 및 8.49 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 360.0
화합물 IA-141: 5-(4-피리딜)-3-[5-(2-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.22 (t, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.80-7.82 (m, 1H), 8.04-8.09 (m, 4H), 8.70 (dd, 2H) 및 9.08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 323.1
화합물 IA-144: N-[3-[5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]페닐]메탄설폰아미드; MS (ES+) 408.0
화합물 IA-149: 5-(4-에틸설포닐페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민; MS (ES+) 408.0
화합물 IA-150: 3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]피라진-2-아민; MS (ES+) 400.0
화합물 IA-169: 5-[4-(2-디메틸아미노에틸설포닐)페닐]-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.81 (s, 6H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.89-3.93 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 3H), 7.90 (br s, 2H), 8.07 (d, 2H), 8.17-8.19 (m, 2H), 8.45 (d, 2H) 및 9.10 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 451.0
화합물 IA-170: 5-(3-푸릴)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민; MS (ES+) 306.0
화합물 IA-174: 3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-[2(-트리플루오로메틸)페닐]피라진-2-아민; MS (ES+) 384.0
화합물 IA-176: 5-(2-브로모페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민; MS (ES+) 393.0
화합물 IA-182: 5-(m-톨릴)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민; MS (ES+) 330.0
화합물 IA-190: 5-(2-메틸설포닐페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민; MS (ES+) 394.0
화합물 IA-197: 3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-[4-(4-피페리딜설포닐)페닐]피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.76-1.70 (m, 2H), 2.08 (d, 2H), 2.89 (d, 2H), 3.37 (d, 2H), 3.66 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.44 (d, 2H), 8.63 (s, 1H) 및 9.08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 463.0
화합물 IA-202: [3-[5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]페닐]메탄올; MS (ES+) 346.0
화합물 IA-210: 5-(1-에틸피라졸-4-일)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민; MS (ES+) 334.0
화합물 IA-216: 3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(8-퀴놀릴)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.63-7.71 (m, 4H), 7.82 (t, 3H), 8.10-8.15 (m, 3H), 8.26 (m, 1H), 8.53 (m, 1H), 9.01 (dd, 1H) 및 9.14 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 366.023
화합물 IA-218: 4-[5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]벤즈아미드; MS (ES+) 359.0
화합물 IA-221: 2-[2-[5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]페닐]아세토니트릴; MS (ES+) 355.0
화합물 IA-230: 5-(2-메틸설파닐페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민; MS (ES+) 362.0
화합물 IA-241: 5-(2-메틸설피닐페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민; MS (ES+) 378.0
화합물 IA-244: 2-[5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드; MS (ES+) 387.0
화합물 IA-247: N-[4-[5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]페닐]아세트아미드; MS (ES+) 373.0
화합물 IA-249: 1-[3-[5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]페닐]에탄온
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.70 (s, 3H), 7.67-7.71 (m, 4H), 8.00-8.02 (m, 1H), 8.17 (dd, 2H), 8.39 (d, 1H), 8.64 (d, 1H) 및 9.05 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 358.0
화합물 IA-252: 3-[5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]벤조니트릴; MS (ES+) 341.0
화합물 IA-253: 3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(2-비닐페닐)피라진-2-아민; MS (ES+) 342.0
화합물 IA-259: 5-(벤조티오펜-7-일)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민; MS (ES+) 371.0
화합물 IA-260: 3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(5-퀴놀릴)피라진-2-아민; MS (ES+) 366.0
화합물 IA-266: 2-[2-[5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]페닐]아세트아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.64 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.40 (dd, 4H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.67 (dd, 4H), 8.12 (d, 2H) 및 8.49 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 373.0
화합물 IA-271: 3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(2-피페라진-1-일-4-피리딜)피라진-2-아민; MS (ES+) 400.0
화합물 IA-274: 5-(4-메틸설피닐페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.81 (s, 3H), 7.69 (d, 3H), 7.83 (d, 3H), 8.16-8.19 (m, 2H), 8.30-8.33 (m, 2H) 및 9.02 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 377.0
실시예 9A: 4-[5-아미노-6-[5-(2-클로로아닐리노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드 (화합물 IA-151)
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Figure 112014123419942-pat00220
화합물 IA-151은 방법 IV-C, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-I, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-I
단계 1: 4-[5-아미노-6-[5-(2-클로로아닐리노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
디클로로메탄(2㎖) 중의 2-클로로아닐린(31.85㎎, 41.15㎕, 0.2497mmol) 용액을 디클로로메탄(1.5㎖) 중의 1,1'-티오카보닐디이미다졸(53.39㎎, 0.2996mmol) 용액에 서서히 적가하고, 수득된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 1,1'-티오카보닐디이미다졸(8.9㎎, 0.05mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄(3×5㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 디클로로메탄(1.5㎖)에 재용해시키고, 4-(5-아미노-6-(하이드라진카보닐)피라진-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드(75㎎, 0.2497mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시킨 후, EtOAc/석유/에테르로 연화시켜 황색 고체인 4-[5-아미노-6-[[(2-클로로페닐)카바모티오일아미노]카바모일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드를 수득하였다. 이것을 디클로로메탄(1.5㎖)에 재용해시키고, EDC(71.81㎎, 0.3746mmol)를 첨가하고, 수득된 용액을 3시간 동안 40℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 농축하고, 고체를 EtOAc 및 석유 에테르로 연화시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(28.9㎎, 수율 26%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.96 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 7.15-7.25 (m, 1H), 7.40-7.49 (m, 1H), 7.53 (d, 3H), 7.70 (br s, 2H), 8.11 (d, 3H), 8.89 (s, 1H) 및 10.45 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 436.11
실시예 10A: 4-[5-아미노-6-[5-(p-톨릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드 (화합물 IA-263)
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Figure 112014123419942-pat00221
화합물 IA-263은 방법 IV-B, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-J, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-J
단계 1: 4-[5-아미노-6-[5-(p-톨릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
4-[5-아미노-6-[[(4-메틸벤조일)아미노]카바모일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드(90㎎, 0.2151mmol) 및 POCl3(3.298g, 2.005㎖, 21.51mmol)의 용액을 2시간 동안 110℃로 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음을 첨가하였다. 얼음이 모두 녹으면, 반응 혼합물을 디클로로메탄(3×5㎖)으로 추출하고, 합한 유기물들을 MgSO4로 건조시키고, 진공 농축하였다. 잔류물을 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10mM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 생성물 분획들을 합하고, 동결건조시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(21.2㎎, 수율 20%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.22 (s, 3H), 2.75 (m, 6H), 7.26 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.58 (br s, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.95 (m, 2H) 및 8.77 (1H, s); MS (ES+) 401.15
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IA-263에 대해 기술된 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IA-135: 4-[5-아미노-6-[5-(1-메틸피롤-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.97 (m, 6H), 4.06 (s, 3H), 6.30 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 2H), 7.77 (br s, 2H), 8.15 (m, 2H) 및 8.97 (1H, s) ppm; MS (ES+) 390.14
실시예 11A: 4-[5-아미노-6-[5-(아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드 (화합물 IA-192)
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Figure 112014123419942-pat00222
화합물 IA-192를 방법 IV-C, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-K, 단계 1 내지 2를 사용하여 제조되었다.
방법 IV-K
단계 1: 4-(5-아미노-6-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
DIPEA(86.08㎎, 116.0㎕, 0.6660mmol)를 질소에서 DCM(6.500㎖) 중의 4-(5-아미노-6-(하이드라진카보닐)피라진-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드(100㎎, 0.3330mmol) 용액에 첨가하였다. 이후, DCM(100.0㎕) 중의 트리포스겐(39.53㎎, 0.1332mmol) 용액을 상기 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 고체를 진공 건조시켜 생성물을 수득하였다(106.0㎎, 수율 98%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.96 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 7.33 (br s, 2H), 7.52 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), 8.89 (s, 1H) 및 12.98 (br s, 1H) ppm; MS (ES+) 327.12
단계 2: 4-[5-아미노-6-[5-(아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
DIPEA(38.44㎎, 51.81㎕, 0.2974mmol), 아제티딘(8.490㎎, 0.1487mmol) 및 브로모(트리피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(76.27㎎, 0.1636mmol)를 DMF(485.1㎕) 중의 4-(5-아미노-6-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드(50㎎, 0.1487mmol) 용액에 첨가하고, 수득된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10mM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 생성물 분획들을 진공 농축하고, 디클로로메탄/디에틸 에테르로 연화시켜 생성물을 수득하였다(8.6㎎, 수율 15%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.96 (s, 3H), 3.00 (s, 6H), 4.25 (t, 4H), 7.52 (dd, 2H), 7.65 (br s, 1H), 8.04-8.06 (m, 2H) 및 8.83 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 366.21
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IA-192에 대해 기술된 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IA-250: 4-[5-아미노-6-[5-(N-메틸아닐리노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드; MS (ES+) 416.18
실시예 12A: 4-[5-아미노-6-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드 (화합물 IA-115)
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Figure 112014123419942-pat00223
화합물 IA-115은 방법 IV-B, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-L, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-L
단계 1: 4-[5-아미노-6-[5-(2-푸릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
디브로모(트리페닐)포스포란을 실온에서 아세토니트릴(3.0㎖) 중의 3-아미노-6-[4-(디메틸카바모일)페닐]피라진-2-카복실산(100㎎, 0.35mmol) 및 푸란 2-카보하이드라지드(44.1㎎, 0.35mmol) 용액에 첨가하였다. 담황색 용액이 관찰되었다. 수득된 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 이 시간 후, DIPEA(304㎕, 1.75mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 황색 고체를 수득하였다. 고체를 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10mM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 생성물 분획들을 동결 건조시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(67.6㎎, 수율 51%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.97 (m, 6H), 6.87 (m, 1H), 7.54-7.56 (m, 3H), 7.57 (br s, 2H), 8.15 (m, 3H) 및 8.98 (1H, s) ppm; MS (ES+) 377.17
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IA-115에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IA-71: 4-[5-아미노-6-[5-(o-톨릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.74 (s, 3H), 2.98 (m, 6H), 7.48-7.62 (m, 5H), 7.80 (br s, 2H), 8.07 (m, 1H), 8.15 (m, 2H) 및 8.99 (1H, s) ppm; MS (ES+) 401.21
화합물 IA-87: 4-[5-아미노-6-[5-(4-하이드록시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.98 (m, 6H), 7.04 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.76 (br s, 2H), 8.01 (m, 2H), 8.16 (m, 2H), 8.97 (s, 1H) 및 10.42 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 403.16
화합물 IA-101: 4-[5-아미노-6-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.14-1.18 (m, 2H), 1.22-1.25 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 3.01 (m, 6H), 7.54 (m, 2H), 7.68 (br s, 2H), 8.10 (m, 2H) 및 8.93 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 351.17
화합물 IA-157: 4-[5-아미노-6-[5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.98 (m, 6H), 3.89 (s, 3H), 7.22 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.76 (br s, 2H), 8.10 (m, 2H), 8.16 (m, 2H) 및 8.98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 417.18
화합물 IA-167: 4-[5-아미노-6-[5-(3-메틸-2-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드; MS (ES+) 407.18
화합물 IA-205: 4-[5-아미노-6-[5-(2-요오도페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.96 (m, 6H), 7.43 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.81 (br s, 2H), 7.96 (m, 1H), 8.16 (m, 2H), 8.20 (m, 1H) 및 9.01 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 513.01
화합물 IA-237: 4-[5-아미노-6-[5-(m-톨릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.53 (s, 3H), 3.05 (m, 6H), 7.57-7.65 (m, 4H), 7.84 (br s, 2H), 8.04 (m, 2H), 8.23 (m, 2H) 및 9.05 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 401.2
화합물 IA-242: 4-[5-아미노-6-[5-(2-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.97 (m, 6H), 3.97 (s, 3H), 7.19-7.23 (dt, 1H) 7.35 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.77 (br s, 2H), 7.99 (dd, 1H), 8.14 (m, 2H) 및 8.98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 417.19
화합물 IA-245: 4-[5-아미노-6-[5-(5-메틸-2-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.60 (s, 3H), 2.98 (m, 6H), 7.08 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.74 (br s, 2H), 7.82 (m, 1H), 8.15 (m, 2H) 및 8.97 (1H, s) ppm; MS (ES+) 407.12
화합물 IA-262: 4-[5-아미노-6-[5-(3-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.98 (m, 6H), 7.53 (m, 2H), 7.75-7.77 (m, 3H), 7.89 (m, 1H), 8.17 (m, 2H), 8.57 (m, 1H) 및 8.98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 393.12
실시예 13A: 4-[5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]-3-(디플루오로메틸)-N,N-디메틸-벤즈아미드 (화합물 IA-126)
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Figure 112014123419942-pat00224
화합물 IA-126은 방법 IV-A, 단계 1 내지 3, 이후, 방법 IV-M, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-M
단계 1: 4-[5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]-3-(디플루오로메틸)-N,N-디메틸-벤즈아미드
LiOH(1M 수용액 495.9㎕, 0.4959mmol)를 THF(5㎖) 및 메탄올(2㎖) 중의 메틸 4-[5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]-3-(디플루오로메틸)벤조에이트(70㎎, 0.1653mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 진공 농축하였다. 잔류물을 1M HCl을 첨가하여 pH 2로 산성화하였다. 이후, 형성된 침전물을 여과하고, 물, 에틸 아세테이트 및 에테르로 세척하였다. 고체를 DMF(2㎖) 및 TBTU(79.63㎎, 0.2480mmol)에 흡수시키고, DIPEA(64.09㎎, 86.37㎕, 0.4959mmol), 이어서 THF 중의 N-메틸메탄아민(1M, 495.9㎕, 0.4959mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(5㎖)로 희석하고, 물(2×5㎖)로 세척하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10mM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 생성물 분획들을 동결 건조시켜 생성물을 고체로서 수득하였다(29.6㎎, 수율 40%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.0 (d, 6H), 7.6-7.7 (m, 4H), 7.82 (s, 1H), 7.9 (d, 2H), 8.15-8.18 (m, 2H) 및 8.7 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 437.2
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IA-126에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IA-148: 4-[5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]-3-(2-플루오로비닐)-N,N-디메틸-벤즈아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.05 (d, 6H), 6.15 (dd, 0.5H), 6.85-6.95 (m, 1H), 7.1 (d, 0.25H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.6-7.7 (m, 5H), 7.8 (br s, 2H), 8.1-8.15 (m, 2H) 및 8.45-8.48 (m, 1H) ppm; MS (ES+) 431.2
화합물 IA-161: 4-[5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]-N,N-디메틸-3-옥사졸-5-일-벤즈아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.02 (d, 6H), 7.6-7.75 (m, 4H), 7.75-7.8 (m, 3H), 8.1 (d, 2H), 8.19 (s, 1H) 및 8.19 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 454.1
실시예 14A: 5-(2-에티닐페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민 (화합물 IA-194)
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Figure 112014123419942-pat00225
화합물 IA-194는 방법 IV-A, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-N, 단계 1 내지 3을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-N
단계 1: 디-3급-부틸 5-브로모-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일이미노디카보네이트
5-브로모-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민(4g, 12.57mmol)을 DCM(59.76㎖)에 현탁시키고, THF(59.76㎖) 및 DMAP(153.6㎎, 1.257mmol)를 첨가하였다. 디-3급-부틸 디카보네이트(8.230g, 8.663㎖, 37.71mmol)를 분할 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 실리카 겔 상에서 10-20% EtAc/석유로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 크림색 고체로서 수득하였다(5.72g, 수율 88%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.29 (s, 18H), 7.69 (d, 3H), 8.13 (d, 2H) 및 9.17 (s, 1H) ppm
단계 2: 3급 부틸-5-(2-브로모페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일(3급-부톡시카보닐)카바메이트
DMF(3㎖) 중의 (2-브로모페닐)보론산(100㎎, 0.4979mmol), 3급-부틸 N-[5-브로모-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]-N-3급-부톡시카보닐-카바메이트(258.1㎎, 0.4979mmol), 탄산칼륨(206.5㎎, 1.494mmol) 및 트리페닐포스판 팔라듐(13.06㎎, 11.54㎕, 0.04979mmol)의 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트™ 패드를 통해 여과시켰다. 패드를 에틸 아세테이트(1×10㎖)로 세척하고, 합한 여액들을 물(2×10㎖) 및 염수(1×10㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 생성물을 고체로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: 5-(2-에티닐페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민
3급-부틸 N-[5-(2-브로모페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]-N-3급-부톡시카보닐-카바메이트(100㎎, 0.1682mmol), 요오드화구리(9.612㎎, 0.05047mmol), 디클로로팔라듐;트리페닐포스판(35.42㎎, 0.05046mmol), 트리에틸아민(211.0㎕, 1.514mmol) 및 에티닐(트리메틸)실란(85.58㎕, 0.6056mmol)의 현탁액을 톨루엔(10㎖) 중에서 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트™ 패드를 통해 여과시키고, 여액을 진공 농축하여 오일을 수득하였다. 이것을 실리카 상에서 디에틸 에테르/석유 에테르 용리액으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 이 오일을 THF(2㎖)에 용해시킨 후, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1M, 336.4㎕, 0.3364mmol)를 첨가하고, 수득된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(5㎖)로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, 진공 농축하여 고체를 수득하였다. 고체를 디클로로메탄(10㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(19.18㎎, 12.96㎕, 0.1682mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 농축하여 오일을 수득하였고, 이것을 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10mM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 생성물 분획들을 동결 건조시켜 생성물을 고체로서 수득하였다(12.0㎎, 수율 24%).
1H NMR (400.0 MHz, MeOD) d 2.77 (s, 1H), 6.42-6.5 (m, 1H), 6.55-6.62 (m, 1H), 6.6-6.75 (m, 4H), 6.82 (d, 1H), 7.3 (d, 1H) 및 7.83 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 340.1
실시예 15A: 4-(5-아미노-6-(5-(2-비닐페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 (화합물 IA-77)
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Figure 112014123419942-pat00226
화합물 IA-77은 방법 IV-B, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-L, 단계 1, 이후, 방법 IV-O, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-O
단계 1: 4-(5-아미노-6-(5-(2-비닐페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
프로판올(2.000㎖) 중의 4-[5-아미노-6-[5-(2-요오도페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드(100㎎, 0.1952mmol), 칼륨 트리플루오로-비닐-보론(31.37㎎, 0.2342mmol), 트리에틸 아민(81.63㎕, 0.5857mmol) 및 사이클로펜타-1,4-디엔-1-일(디페닐)포스판;디클로로메탄;디클로로팔라듐;철(31.88㎎, 0.03904mmol)의 용액을 탈기시키고, 질소로 플러싱하고(3회), 수득된 용액을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획들을 합하고, 진공 농축하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(43.1㎎, 수율 53%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.97 (m, 6H), 5.51 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.58-7.70 (m, 3H), 7.78 (br s, 2H), 7.89 (m, 1H), 8.06 (m, 2H) 및 9.00 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 413.15
실시예 16A: 2-(5-아미노-6-(5-(티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-5-(1,4-디아제판-1-카보닐)벤조니트릴 (화합물 IA-152)
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Figure 112014123419942-pat00227
화합물 IA-152는 방법 IV-P, 단계 1 내지 2를 사용하여 제조되었다.
방법 IV-P
단계 1: 5-브로모-3-(5-(티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민
3-아미노-6-브로모-피라진-2-카복실산(3.2g, 14.68mmol) 및 티오펜-2-카보하이드라지드(2.152g, 14.68mmol)를 실온에서 아세토니트릴(48.00㎖)에 현탁시키고, 디브로모(트리페닐)포스포란(24.79g, 58.72mmol)을 첨가한 후, 추가의 아세토니트릴(16.00㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물이 담황색으로 변하였고, 이것을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 얼음욕에서 냉각시키고, DIPEA(7.209g, 9.716㎖, 55.78mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 얼음욕에서 1시간 동안 교반한 후, 추가의 DIPEA(2.277g, 3.069㎖, 17.62mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 교반하고, 추가의 DIPEA(1.897g, 2.557㎖, 14.68mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 고체를 에테르로 세척하고, 단리한 후, 아세토니트릴로 연화시키고, 에테르로 세척하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(2.776g, 수율 57%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) 7.35 (s, 1H), 7.80 (br s, 2H), 7.98 (m, 1H), 8.04 (m, 1H) 및 8.45 (s, 1H); MS (ES+) 326.04
단계 2: 2-(5-아미노-6-(5-(티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-5-(1,4-디아제판-1-카보닐)벤조니트릴
3급-부틸 4-(4-브로모-3-시아노-벤조일)-1,4-디아제판-1-카복실레이트(126.0㎎, 0.3085mmol), 아세트산칼륨(90.83㎎, 0.9255mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(117.5㎎, 0.4628mmol) 및 1-사이클로펜타-1,4-디에닐-디페닐-포스판;디클로로메탄;디클로로팔라듐;철(25.19㎎, 0.03085mmol)을 디옥산(3㎖) 중에서 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 탄산나트륨(2M, 462.8㎕, 0.9255mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 3급-부틸 4-(4-브로모-3-시아노-벤조일)-1,4-디아제판-1-카복실레이트(126.0㎎, 0.3085mmol) 및 팔라듐;트리페닐포스판(35.65㎎, 0.03085mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 증발시키고, 질소로 플러싱(3 주기)한 후, 마이크로웨이브에서 1시간 동안 150℃로 가열하였다.
반응 혼합물을 물(10㎖) 및 EtOAc(10㎖)로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 갈색/흑색 고체를 수득하였다. 이 고체를 MeOH/DCM (4㎖)에 재용해시키고, 용액을 티올 카트리지를 통해 여과하여 갈색 고체를 수득하였다. 이것을 아세토니트릴로 연화시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 황색 고체를 DCM(3㎖)에 재용해시키고, TFA(500㎕, 6.490mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 이 용액을 증발 건조시킨 후, MeOH/DCM을 첨가하고, 혼합물을 다시 진공 농축하였다. 이후, 고체를 아세토니트릴/물에 재용해시키고, 중탄산염 카트리지에 통과시켰다. 이후, 여액을 동결 건조시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(29.8㎎, 수율 20%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.60 (br s, 1H), 1.75 (br s, 1H), 2.70-2.80 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 3.35 (m, 3H), 3.60-3.70 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.95-8.15 (m, 5H) 및 8.89 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 473.26
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IA-152에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IA-179: 5-(2-메틸설피닐페닐)-3-[5-(3-메틸-2-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.7 (s, 3H), 3.1 (s, 3H), 7.2-7.25 (m, 1H), 7.6-7.8 (m, 3H), 7.9 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.25 (d, 1H) 및 8.95 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 398.1
실시예 17A: 3-(5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)피리딘-4-카보니트릴 (화합물 IA-153)
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Figure 112014123419942-pat00228
화합물 IA-153은 방법 IV-A, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-N, 단계 1, 이후, 방법 IV-Q, 단계 1 내지 2를 사용하여 제조되었다.
방법 IV-Q
단계 1: 디-3급-부틸 5-(4-시아노피리딘-3-일)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일이미노디카보네이트
3급-부틸 N-[5-브로모-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]-N-3급-부톡시카보닐-카바메이트(150㎎, 0.2894mmol), 3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)피리딘-2-카보니트릴(75.03㎎, 0.3473mmol), 플루오르화세슘(87.92㎎, 0.5788mmol), 요오드화구리(5.512㎎, 0.9790㎕, 0.02894mmol) 및 팔라듐;트리페닐포스판(16.72㎎, 0.01447mmol)을 배기 및 질소 플러싱(5회)된 마이크로웨이브 관에 넣었다. 디옥산(2.486㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5회 추가 진공/플러싱 주기 동안 교반하였다. 수득된 용액을 밤새 85℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 NaHCO3 수용액(1×10㎖) 및 염수(1×10㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 이 재료를 실리카 겔 상에서 50-60% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 무색의 발포체로서 수득하였다(136㎎, 86.8%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) 1.34 (s, 18H), 7.19 (s, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.75 (m, 1H), 8.17 (m, 2H), 8.40 (m, 1H), 8.90 (m, 1H) 및 9.12 (s, 1H) ppm
단계 2: 3-(5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)피리딘-4-카보니트릴
디클로로메탄(2㎖) 중의 3급-부틸 N-3급-부톡시카보닐-N-[5-(4-시아노-3-피리딜)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]카바메이트(140㎎, 0.2585mmol)를 TFA(2㎖, 25.96mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하고, MeOH/DCM에 재용해시키고, 농축하고(2회), MeOH/DCM에 용해시키고, 중탄산염 카트리지에 통과시키고, 감압 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 고체를 아세토니트릴로 연화시키고 여과하여 황색 고체를 수득하였다(83㎎, 94%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.69-7.77 (m, 3H), 8.07 (d, 1H), 8.24-8.26 (m, 2H), 7.80-8.40 (br s, 2H), 8.90 (d, 1H), 9.09 (s, 1H) 및 9.47 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 342.16
하기 화합물들은 모두 화합물 IA-153에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IA-74: 3-[5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]피리딘-2-카보니트릴
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 7.64-7.70 (m, 3H), 7.86-7.89 (m, 1H), 8.18-8.20 (m, 2H), 8.54-8.57 (m, 1H), 8.79-8.81 (m, 1H) 및 8.94 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 342.16
화합물 IA-132: 2-[5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]-5-이소프로필설포닐-벤조니트릴
1H NMR (400.0 MHz, CDCl3) d 1.35 (d, 6H), 7.5-7.6 (m, 4H), 8.0-8.05 (m, 1H), 8.1-8.15 (m, 1H), 8.2-8.25 (m, 2H), 8.3-8.32 (m, 1H) 및 8.7 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 447.2
실시예 18A: 4-(5-아미노-6-(5-(3-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 (화합물 IA-286)
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Figure 112014123419942-pat00229
화합물 IA-286은 방법 IV-C, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-R, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-R
단계 1: 4-(5-아미노-6-(5-(3-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
디브로모(트리페닐)포스포란(707.8㎎, 1.68mmol)을 실온에서 아세토니트릴(5㎖) 중의 3-아미노-6-[4-(디메틸카바모일)페닐]피라진-2-카복실산(100㎎, 0.35mmol) 및 4-(5-아미노-6-(하이드라진카보닐)피라진-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드(63.28㎎, 0.35mmol)의 용액에 첨가하였다. 담황색 용액이 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. DIPEA(304㎕, 1.75mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 아세토니트릴로 연화시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(78.5㎎, 수율 51.3%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.98 (m, 6H), 7.56 (m, 2H), 7.85 (br s, 1H), 7.99 (t, 1H), 8.17 (m, 2H), 8.52 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.82 (m, 1H) 및 9.02 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 432.2
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IA-286에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IA-85: 4-[5-아미노-6-[5-(3-하이드록시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.02 (m, 6H), 7.11 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.64 (m, 1H), 7.84 (br s, 2H), 8.22 (m, 2H), 9.04 (s, 1H) 및 10.13 (1H, s) ppm; MS (ES+) 402.23
화합물 IA-180: 4-[5-아미노-6-(5-티아졸-4-일-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.78 (m, 6H), 7.35 (m, 2H), 7.60 (br s, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.62 (m, 1H), 8.79 (s, 1H) 및 9.22 (m, 1H) ppm; MS (ES+) 394.15
화합물 IA-187: 3-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤조니트릴
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 3.47 (q, 1H), 7.92 (br s, 2H), 7.90 (t, 1H), 7.99 (m, 2H), 8.19 (dt, 1H), 8.41-8.43 (m, 2H), 8.48 - 8.51 (m, 1H), 8.58 (t, 1H) 및 9.09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 447.2
화합물 IA-189: 4-[5-아미노-6-[5-(3-시아노-2-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.97 (m, 6H), 7.50 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 8.21 (m, 3H) 및 9.05 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 418.15
화합물 IA-215: 4-[5-아미노-6-[5-(2-하이드록시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.97 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 7.09-7.14 (m, 2H), 7.53-7.55 (m, 3H), 7.80 (br s, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.99 (s, 1H) 및 10.45 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 403.23
화합물 IA-246: 4-[5-아미노-6-[5-(4-메틸-2-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.34 (s, 3H), 2.98 (m, 6H), 7.54 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.75 (br s, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.15 (m, 2H) 및 8.98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 407.18
화합물 IA-273: 4-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤조니트릴
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 3.48 (m, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.80-8.30 (br s, 2H), 8.15 (d, 2H), 8.34 (d, 2H), 8.40 (d, 2H) 및 9.09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 447.19
실시예 19A: 5-(2-(이소프로필설피닐)페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민 (화합물 IA-136)
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Figure 112014123419942-pat00230
화합물 IA-136은 방법 IV-A, 단계 1 내지 3, 이후, 방법 IV-S, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-S
단계 1: 5-(2-(이소프로필설피닐)페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민
5-(2-이소프로필설파닐페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민(50㎎, 0.1284mmol)을 디클로로메탄(10㎖)에 용해시키고, 얼음욕에서 0℃로 냉각시켰다. 3-클로로벤젠카보퍼옥소산(26.59㎎, 0.1541mmol)을 신속하게 교반하면서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하고, NaHCO3 포화 수용액(1×5㎖) 및 염수(1×5㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 농축하여 고체를 수득하였고, 이것을 실리카 상에서 에테르/석유 에테르로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(16.1㎎, 수율 31%).
1H NMR (400.0 MHz, CDCl3) d 1.2 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 3.5-3.6 (m, 1H), 7.5-7.75 (m, 2H), 7.5-7.65 (m, 7H), 8.25 (d, 2H) 및 8.55 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 406.1
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IA-136에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IA-256: 5-(2-에틸설피닐페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, CDCl3) d 1.25-1.4 (m, 3H), 3.3-3.6 (m, 2H), 7.6-7.8 (m, 6H), 8.2 (d, 2H), 8.4 (d, 1H) 및 8.6 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 392.2
실시예 20A: 5-(2-이소프로필설포닐페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민 (화합물 IA-121)
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Figure 112014123419942-pat00231
화합물 IA-121은 방법 IV-A, 단계 1 내지 3, 이후, 방법 IV-T, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-T
단계 1: 5-(2-이소프로필설포닐페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민
5-(2-이소프로필설파닐페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민(40㎎, 0.1027mmol)을 디클로로메탄(10㎖)에 용해시킨 후, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산(70.89㎎, 0.4108mmol)을 10분에 걸쳐 분할 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 티오황산나트륨 포화 수용액과 중탄산나트륨 포화 수용액의 50/50 혼합물(20㎖)에 부었다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 NaHCO3 희석 용액(1×10㎖) 및 염수(1×10㎖)로 세척한 후, 진공 농축하여 고체를 수득하였다. 고체를 실리카 상에서 50% 에테르/석유 에테르로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(20.25㎎, 수율 36%).
1H NMR (400.0 MHz, CDCl3) d 1.4 (d, 6H), 4.48-4.52 (m, 1H), 7.0 (br s, 2H), 7.5-7.7 (m, 5H), 7.7-7.75 (m, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.3 (d, 1H) 및 8.55 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 422.2
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IA-121에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IA-164: 3급-부틸 N-[2-[2-[5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]페닐]설피닐에틸]카바메이트
1H NMR (400.0 MHz, CDCl3) d 1.55 (s, 9H), 3.45-3.5 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 3H), 5.5 (br s, 1H), 7.6-7.8 (m, 6H), 8.2-8.25 (m, 2H), 8.3 (d, 1H) 및 8.6 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 507.2
화합물 IA-203: 5-(2-에틸설포닐페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, CDCl3) d 1.2 (d, 3H), 1.35 (d, 3H), 3.5-3.6 (m, 1H), 7.5-7.75 (m, 2H), 7.5-7.65 (m, 7H), 8.25 (d, 2H) 및 8.55 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 408.2
화합물 IA-280: 5-(4-3급-부틸설포닐페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.32 (s, 9H), 7.7-7.8 (m, 3H), 7.9-8.0 (m, 3H), 8.20-8.25 (m, 2H), 8.45 (d, 2H) 및 9.1 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 436.2
실시예 21A: 4-(5-아미노-6-(5-(2-에톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 (화합물 IA-277)
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Figure 112014123419942-pat00232
화합물 IA-277은 방법 IV-C, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-R, 단계 1, 이후, 방법 IV-U, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-U: 단계 1: 4-(5-아미노-6-(5-(2-에톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
탄산칼륨(25.46㎎, 0.1842mmol)을 실온에서 DMF(1㎖) 중의 4-[5-아미노-6-[5-(2-하이드록시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드(50㎎, 0.1228mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 황색으로부터 주황색으로의 색 변화가 관찰되었다. 수득된 현탁액을 60 내지 65℃로 가열하고, 브로모에탄(14.72㎎, 10.01㎕, 0.1351mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가를 마친 후, 반응물을 30분간 60 내지 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물(2㎖)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 DCM에 재용해시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 고체를 아세토니트릴로 연화시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(38.3㎎, 수율 73%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.49 (t, 3H), 2.97-3.02 (m, 6H), 4.24-4.29 (m, 2H), 7.17-7.18 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.65 (br s, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.17 (d, 2H) 및 8.99 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 431.24
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IA-277에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IA-108: 4-[5-아미노-6-[5-(2-이소프로폭시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.40 (d, 6H), 2.99 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 4.90 (q, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.55-7.65 (m, 1H), 7.80 (br s, 2H), 8.05-8.10 (m, 1H), 8.17-8.20 (m, 2H) 및 8.99 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 445.27
화합물 IA-175: 3급-부틸 N-[2-[2-[5-[3-아미노-6-[4-(디메틸카바모일)페닐]피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페녹시]에틸]카바메이트
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.29 (s, 9H), 2.96 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.50 (d, 2H), 4.18 (s, 2H), 6.96-6.99 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.66-7.67 (m, 1H), 7.80 (br s, 2H), 8.06-8.08 (m, 1H), 8.16 (d, 2H) 및 8.99 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 546.27
화합물 IA-196: 4-[5-아미노-6-[5-[2-(2-하이드록시에톡시)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.98 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.86-3.89 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.85 (t, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.79 (br s, 2H), 8.02-8.04 (m, 1H), 8.18 (s, 2H) 및 8.99 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 447.24
화합물 IA-284: 4-[5-아미노-6-[5-[2-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.00 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.65 (d, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.70 (br s, 2H), 8.03 (d, 1H), 8.16 (d, 2H) 및 8.98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 461.26
실시예 22A: 4-(5-아미노-6-(5-(2-아미노페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 (화합물 IA-99)
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Figure 112014123419942-pat00233
화합물 IA-99는 방법 IV-C, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-R, 단계 1, 이후, 방법 IV-V, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-V
단계 1: 4-(5-아미노-6-(5-(2-아미노페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
SnCl2.2H2O(151.6㎎, 0.6720mmol)를 실온에서 EtOAc(3㎖) 및 디클로로메탄(1㎖) 중의 4-[5-아미노-6-[5-(2-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드(58㎎, 0.1344mmol) 용액에 첨가하고, 수득된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액(5㎖)에 조심스럽게 붓고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 디클로로메탄(2×15㎖)으로 더 추출하고, 합한 유기물들을 MgSO4로 건조시키고, 진공 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 이것을 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10mM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획들을 동결 건조시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(17.2㎎, 수율 34%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.98 (m, 6H), 6.78 (t, 1H), 6.88 (br s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.79 (br s, 2H), 7.85 (m, 1H), 8.18 (m, 2H) 및 8.99 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 402.26
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IA-99에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IA-142: 4-[5-아미노-6-[5-(3-아미노페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.98 (m, 6H), 6.88 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.78 (br s, 2H), 8.15 (m, 2H) 및 8.98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 402.19
실시예 23A: 5-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민 (화합물 IA-200)
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Figure 112014123419942-pat00234
화합물 IA-200은 방법 IV-A, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-N, 단계 1, 이후, 방법 IV-W, 단계 1 내지 2를 사용하여 제조되었다.
방법 IV-W
단계 1: 디-3급-부틸(5-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)이미노디카보네이트
3급-부틸 N-[5-브로모-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]-N-3급-부톡시카보닐-카바메이트(100㎎, 0.19mmol)를 DMF(1㎖)에 용해시키고, 1-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진(70.19㎎, 0.23mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(13.54㎎, 0.019mmol)를 첨가하였다. K2CO3(289㎕, 0.58mmol, 2M 수용액)을 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: 5-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민
DMF(1㎖) 중의 디-3급-부틸(5-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)이미노디카보네이트(118.6㎎, 0.19mmol) 용액을 디클로로메탄(5㎖)으로 희석하고, TFA(1㎖, 12.98mmol)로 처리하였다. 수득된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 진공 농축하였다. 잔류물을 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10mM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 분획들을 회수하고, 동결-건조시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(27.3㎎, 수율 27%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.87 (d, 3H), 3.08-3.21 (m, 4H), 3.40-3.53 (m, 2H), 4.52 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.66-7.70 (m, 5H), 8.16-8.18 (m, 2H), 8.33 (dd, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.93 (d, 1H) 및 9.75 (br s, 1H) ppm; MS (ES+) 415.2
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IA-200에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IA-72: 5-[6-(2-모르폴리노에틸아미노)-3-피리딜]-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, CDCl3) d 3.17 (br s, 4H), 3.29 (t, 2H), 3.92-3.94 (m, 6H), 7.03 (d, 1H), 7.51-7.58 (m, 3H), 8.18-8.21 (m, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.49 (s, 1H) 및 8.52 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 445.2
화합물 IA-86: 5-(3-메톡시-4-피리딜)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 4.09 (s, 3H), 7.66-7.72 (m, 3H), 7.96 (br s, 2H), 8.12 (br d, 1H), 8.17 (dd, 2H), 8.47 (d, 1H), 8.64 (s, 1H) 및 9.03 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 347.1
화합물 IA-117: 5-(6-메톡시-3-피리딜)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.93 (s, 3H), 6.99 (d, 1H), 7.67-7.73 (m, 5H), 8.17-8.20 (m, 2H), 8.42 (dd, 1H), 8.93 (d, 1H) 및 8.95 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 347.1
화합물 IA-165: 5-[2-(2-디메틸아미노에틸옥시)-4-피리딜]-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.23 (s, 6H), 2.65 (t, 2H), 4.41 (t, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.69-7.73 (m, 4H), 7.95 (br s, 2H), 8.16-8.19 (m, 2H), 8.28 (d, 1H) 및 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 404.1
화합물 IA-186: 3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(6-피페라진-1-일-3-피리딜)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.00 (br d, 4H), 3.58 (br t, 4H), 6.86 (d, 1H), 7.42-7.48 (m, 5H), 7.94 (dd, 2H), 8.09 (dd, 1H), 8.53 (br s, 2H), 8.68 (s, 1H) 및 8.69 (d, 1H) ppm
화합물 IA-265: N'-[4-[5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]-2-피리딜]-N,N-디메틸-에탄-1,2-디아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.20 (s, 6H), 2.45 (t, 2H), 3.41 (q, 2H), 6.54 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.67-7.74 (m, 3H), 7.86 (br s, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.18 (dd, 2H) 및 8.89 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 403.2
화합물 IA-279: 5-[6-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-3-피리딜]-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.89 (quin, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.36 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.68-7.71 (m, 5H), 8.17-8.19 (m, 2H), 8.40 (dd, 1H), 8.91 (d, 1H) 및 8.94 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 418.2
화합물 IA-283: 5-(6-모르폴리노-3-피리딜)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.33-3.35 (m, 4H), 3.52-3.54 (m, 4H), 6.79 (d, 1H), 7.42-7.51 (m, 5H), 7.95-7.97 (m, 2H), 8.07 (dd, 1H) 및 8.69 (s, 2H) ppm; MS (ES+) 402.1
실시예 24A: 5-(2-(2-아미노에틸티오)페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민 (화합물 IA-224)
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Figure 112014123419942-pat00235
화합물 IA-224는 방법 IV-A, 단계 1 내지 3, 이후, 방법 IV-Q, 단계 2를 사용하여 제조되었다.
화합물 IA-224: 5-(2-(2-아미노에틸티오)페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.9-3.0 (m, 2H), 3.2 (t, 2H), 7.8 (t, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.6-7.75 (m, 5H), 7.75-7.85 (br s, 3H), 8.15 (d, 2H) 및 8.55 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 391.2
실시예 25A: 5-(2-(2-아미노에틸설피닐)페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민 (화합물 IA-261)
Figure 112014123419942-pat00236
화합물 IA-261은 방법 IV-A, 단계 1 내지 3, 이후, 방법 IV-S, 단계 1, 이후, 방법 IV-Q, 단계 2를 사용하여 제조되었다.
화합물 IA-261: 5-(2-(2-아미노에틸설피닐)페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.9-3.0 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.55-3.62 (m, 1H), 7.6-7.75 (m, 8H), 7.8-7.9 (m, 2H), 8.2-8.3 (m, 4H) 및 8.55 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 407.2
실시예 26A: 4-[5-아미노-6-[5-(6-아미노-2-피리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드 (화합물 IA-231)
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Figure 112014123419942-pat00237
화합물 IA-231은 방법 IV-C, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-X, 단계 1 내지 2를 사용하여 제조되었다.
방법 IV-X
단계 1: 4-(5-아미노-6-(2-(6-아미노피리딘-2-카보닐)하이드라진카보닐)피라진-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
DMF(1.000㎖) 중의 4-[5-아미노-6-(하이드라진카보닐)피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드(100㎎, 0.3163mmol) 및 6-아미노피리딘-2-카복실산(43.69㎎, 0.3163mmol)의 용액을 트리에틸아민(32.01㎎, 44.09㎕, 0.3163mmol)으로 처리한 후, 약간 승온시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, (벤조트리아졸-1-일옥시-디메틸아미노-메틸렌)-디메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트(121.9㎎, 0.3796mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 신속하게 교반하면서 물(5㎖)에 적가 방식으로 붓고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 여과하여 습윤된 페이스트를 수득하였고, 이것을 높은 진공하에 100℃에서 밤새 건조시켰다. 이것을 추가의 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 4-[5-아미노-6-[5-(6-아미노-2-피리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
얼음욕에서 냉각된 무수 아세토니트릴(1.600㎖) 중의 4-[5-아미노-6-[[(6-아미노피리딘-2-카보닐)아미노]카바모일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드(80㎎, 0.1903mmol)의 현탁액에 DIPEA(73.78㎎, 99.43㎕, 0.5709mmol), 이어서 디브로모(트리페닐)포스포란(104.4㎎, 0.2474mmol)을 분할 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 단리하고, 소량의 아세토니트릴로 세척하여 담황색 고체를 수득하였다. 고체를 고온의 아세토니트릴로 연화시키고, 냉각시키고, 여과하고, 아세토니트릴 및 이어서 에테르로 세척하여 순수한 생성물을 수득하였다(36.1㎎, 수율 54%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.98-3.02 (m, 6H), 6.53 (br s, 2H), 6.69 (m, 1.5H), 7.16 (m, 0.5H), 7.16 (m, 1H), 7.53-7.66 (m, 3H), 8.11 (m, 2H) 및 8.94 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 403.29
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IA-231에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IA-73: 3급-부틸 N-[[3-[5-[3-아미노-6-[4-(디메틸카바모일)페닐]피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]메틸]카바메이트
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.41 (s, 9H), 2.98 (m, 6H), 4.27 (m, 2H), 7.54-7.60 (m, 4H), 7.65 (m, 1H), 7.79 (br s, 2H), 8.03-8.05 (m, 2H), 8.16 (m, 2H) 및 8.99 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 516.3
화합물 IA-95: 3급-부틸 4-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.19 (d, 6H), 1.45 (s, 9H), 2.64 (s, 2H), 3.39-3.53 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.36 (d, 2H) 및 9.05 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 527.3
화합물 IA-143: 5-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]티오펜-3-카보니트릴
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 3.47 (t, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.40 (dd, 2H), 8.46 (d, 1H), 8.97 (d, 1H) 및 9.08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 453.0
화합물 IA-154: 3급-부틸 N-[1-[3-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]에틸]카바메이트
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.19 (m, 6H), 1.38 (m, 12H), 3.48 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.97 (m, 2H), 8.03 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.39 (m, 2H) 및 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 565.35
화합물 IA-162: 3급-부틸 N-[[4-[5-[3-아미노-6-[4-(디메틸카바모일)페닐]피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]메틸]카바메이트
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.42 (s, 9H), 2.98-3.02 (m, 6H), 4.25 (d, 2H), 7.51-7.56 (m, 5H), 7.79 (br s, 2H), 8.12-8.19 (m, 4H) 및 8.98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 516.24
화합물 IA-223: 4-[5-아미노-6-[5-(2-아미노-4-피리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.98-3.02 (m, 6H), 6.49 (br s, 2H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.80 (br s, 2H), 8.14-8.19 (m, 3H) 및 9.00 (1H, s) ppm; MS (ES+) 403.21
화합물 IA-251: 3급-부틸 N-[2-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]에틸]카바메이트
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.19 (d, 6H), 1.32 (s, 9H), 2.08 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.31 (d, 2H), 3.40 (d, 1H), 7.05-7.08 (m, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.32 (d, 2H) 및 9.02 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 489.27
실시예 27A: 4-(5-아미노-6-(5-(2-에틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 (화합물 IA-155)
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Figure 112014123419942-pat00238
화합물 IA-155는 방법 IV-B, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-L, 단계 1, 이후, 방법 IV-O, 단계 1, 이후, 방법 IV-Y, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-Y
단계 1: 4-(5-아미노-6-(5-(2-에틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
에탄올(5㎖) 및 아세트산(0.5㎖)의 혼합물 중의 4-[5-아미노-6-[5-(2-비닐페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드(45㎎, 0.1091mmol)의 현탁액을 C 담지 Pd(습윤, Degussa)(116.1㎎, 0.1091mmol)의 존재하에 파르(parr) 장치를 사용하여 60psi에서 밤새 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 추가의 에탄올(5㎖) 및 에틸 아세테이트(5㎖)로 세척하였다. 여액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하였다. 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10mM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 생성물 분획들을 합하고, 동결 건조시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(14.2㎎, 수율 38%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.30 (t, 3H), 2.98 (m, 6H), 3.13 (q, 2H), 7.48-7.55 (m, 4H), 7.62 (m, 1H), 7.78 (br s, 2H), 8.05 (m, 1H), 8.14 (m, 2H) 및 8.99 (1H, s) ppm; MS (ES+) 415.27
실시예 28A: 4-[5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]-N,N-디메틸-3-프로프-1-이닐-벤즈아미드 (화합물 IA-268)
Figure 112014123419942-pat00239
화합물 IA-268은 방법 IV-A, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-N, 단계 1, 이후, 방법 IV-Z, 단계 1 내지 2를 사용하여 제조되었다.
방법 IV-Z
단계 1: 디-3급-부틸(5-(4-(디메틸카바모일)-2-(프로프-1-이닐)페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)이미노디카보네이트
4-(디메틸카바모일)-2-(프로프-1-이닐)페닐보론산(52㎎, 0.225mmol)을 3급-부틸 N-[5-브로모-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]-N-3급-부톡시카보닐-카바메이트(77.91㎎, 0.1503mmol), 탄산나트륨(2M, 75.15㎕, 0.1503mmol) 및 디클로로팔라듐;트리페닐포스판(10.55㎎, 0.01503mmol) 및 DMF(1.122㎖)로 처리하고, 수득된 혼합물을 마이크로웨이브에서 1시간 동안 95℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3/NaCl 수용액(3×5㎖)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 농축하였다. 실리카 겔 상에서 30-100%EtOAc/석유 에테르로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획들을 합하고, 진공 농축하여 갈색 오일을 수득하였고, 이것을 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 4-[5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]-N,N-디메틸-3-프로프-1-이닐-벤즈아미드
CH2Cl2(200㎕) 중의 디-3급-부틸(5-(4-(디메틸카바모일)-2-(프로프-1-이닐)페닐)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)이미노디카보네이트(10㎎, 0.01601mmol)를 TFA(200㎕, 2.596mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, DCM/MeOH로 용리하면서 탄산염 카트리지에 통과시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 20-100% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다(2.6㎎, 수율 34%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 1.97 (s, 3H), 2.98-3.07 (m, 6H), 7.40-7.52 (m, 5H), 7.82 (m, 1H), 8.19 (m, 2H) 및 8.90 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 425.21
실시예 29A: 4-[5-아미노-6-[5-[3-(아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드 (화합물 IA-183)
Figure 112014123419942-pat00240
화합물 IA-183은 방법 IV-B, 단계 1 내지 4, 이후, 방법 IV-AA, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AA
단계 1: 4-[5-아미노-6-[5-[3-(아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
TFA(131.1㎎, 88.58㎕, 1.150mmol)를 디클로로메탄(2㎖) 중의 3급-부틸 N-[[3-[5-[3-아미노-6-[4-(디메틸카바모일)페닐]피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]메틸]카바메이트(60㎎, 0.1150mmol) 용액에 첨가하고, 수득된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산염 카트리지에 통과시키고, 이것을 추가로 메탄올(5㎖)로 플러싱하였다. 여액을 진공 농축하여 황색/주황색 고체를 수득하였다. 고체를 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물에 흡수시키고, SCX 카트리지에 통과시켰다. 카트리지를 먼저 메탄올로 세척한 후, 생성물을 메탄올 중의 2M 암모니아 용액으로 4개의 분획에 걸쳐 용리하였다. 황색 고체가 여액으로부터 결정화되었고, 이것을 여과에 의해 단리하여 생성물을 수득하였다(44㎎, 수율 90%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.98 (m, 6H), 3.87 (s, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.81 (br s, 2H), 8.00 (m, 1H), 8.17 (m, 3H) 및 8.99 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 416.26
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IA-183에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IA-234: 4-[5-아미노-6-[5-[4-(아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.99-3.02 (m, 6H), 4.20 (s, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.75 (d, 2H),7.80 (br s, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.23 (d, 2H), 8.34 (br s, 2H) 및 9.00 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 416.25
실시예 30A: 4-[5-아미노-6-[5-[2-(2-아미노에톡시)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드 (화합물 IA-213)
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Figure 112014123419942-pat00241
화합물 IA-213은 방법 IV-C, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-R, 단계 1, 이후, 방법 IV-AB, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AB
단계 1: 4-[5-아미노-6-[5-[2-(2-아미노에톡시)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
DMF(1.000㎖) 중의 4-[5-아미노-6-[5-(2-하이드록시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드(50㎎, 0.1228mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하고, 탄산칼륨(25.46㎎, 0.1842mmol)을 첨가하였다. 수득된 현탁액을 60 내지 65℃로 가열하고, 3급-부틸 N-(2-브로모에틸)카바메이트(30.28㎎, 0.1351mmol)를 서서히 첨가하였다. 첨가를 마친 후, 반응 혼합물을 밤새 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(2㎖)을 서서히 붓고, 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 단리하고, 물(3×5㎖)로 세척하였다. 고체를 CH2Cl2에 재용해시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발 건조시켰다. 고체를 DCM/에테르로 연화시키고, 여과하여 황색 고체를 수득하였다. 황색 고체를 CH2Cl2(1㎖) 및 TFA(150㎕, 1.947mmol)에 첨가하고, 수득된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 MeOH/ CH2Cl2의 혼합물(4㎖)에 흡수시키고, MeOH/DCM으로 용리하면서 중탄산염 카트리지에 통과시켰다. 여액을 증발 건조시킨 후, 아세토니트릴로 연화시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(36.7㎎, 수율 69%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.98 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.31 (t, 2H), 4.41 (t, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.69 - 7.71 (m, 2H), 7.87 (s, 3H), 8.04 (dd, 1H), 8.16 (d, 2H) 및 9.01 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 446.28
실시예 31A: 4-(5-아미노-6-(5-(3-메톡시티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드 (화합물 IA-172)
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Figure 112014123419942-pat00242
화합물 IA-172는 방법 IV-C, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-AC, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AC
단계 1: 4-(5-아미노-6-(5-(3-메톡시티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
TBTU(160.4㎎, 0.4995mmol) 및 Et3N(33.70㎎, 46.42㎕, 0.3330mmol)을 CH2Cl2(2.000㎖) 중의 4-(5-아미노-6-(하이드라진카보닐)피라진-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드(100㎎, 0.3330mmol) 및 3-메톡시티오펜-2-카복실산(52.67㎎, 0.3330mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(5㎖) 및 물(5㎖)로 희석하고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 디클로로메탄(3×5㎖)으로 더 추출하고, 합한 유기 추출물들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하여 4-[5-아미노-6-[[(3-메톡시티오펜-2-카보닐)아미노]카바모일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드를 황색 오일로서 수득하였다. POCl3(1.788g, 1.087㎖, 11.66mmol)을 4-[5-아미노-6-[[(3-메톡시티오펜-2-카보닐)아미노]카바모일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드에 첨가하고, 수득된 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음/물을 조심스럽게 첨가하고 첨가하는 사이 사이 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반한 후, 디클로로메탄(10㎖)으로 희석하고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 디클로로메탄(2×5㎖)으로 더 추출하고, 합한 유기물들을 MgSO4로 건조시키고, 진공 농축하였다. 수득된 고체를 CH2Cl2에 재용해시키고, ISCO 컬럼 컴패니언 시스템(Companion system) 상에서 컬럼 크로마토그래피(12g 컬럼, 0-5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하였다. 생성물 분획들을 합하고, 진공 농축하였다. 이것을 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10mM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 추가 정제하였다. 생성물 분획들을 합하고, 동결 건조시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(33.0㎎, 수율 23%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.98 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.70 (br s, 2H), 7.96 (d, 1H), 8.14 (d, 2H) 및 8.97 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 423.19
실시예 31A: 2-(5-아미노-6-(5-(3-메틸티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-5-(1,4-디아제판-1-카보닐)벤조니트릴 (화합물 IA-181)
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Figure 112014123419942-pat00243
화합물 IA-181은 방법 IV-AD, 단계 1 내지 5를 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AD
단계 1: 3-아미노-6-브로모-N'-(3-메틸티오펜-2-카보닐)피라진-2-카보하이드라지드
얼음욕에서 냉각된 DMF(95.00㎖) 중의 3-아미노-6-브로모-피라진-2-카복실산(13.26g, 60.82mmol) 및 3-메틸티오펜-2-카보하이드라지드(10g, 60.82mmol)의 현탁액에 Et3N(7.385g, 10.17㎖, 72.98mmol), 이어서 TBTU(23.43g, 72.98mmol)를 분할 첨가하고, 첨가를 마친 후, 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖) 및 물(50㎖)로 희석하였다. 층들을 분리시키고, 유기 추출물들을 물(1×50㎖) 및 염수(1×50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 갈색 고체를 수득하였고(7.85g, 수율 36%), 이것을 추가의 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 5-브로모-3-(5-(3-메틸티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민
얼음욕에서 냉각된 무수 아세토니트릴(117.8㎖) 중의 3-아미노-6-브로모-N'-(3-메틸티오펜-2-카보닐)피라진-2-카보하이드라지드(7.85g, 22.04mmol) 현탁액에 DIPEA(8.546g, 11.52㎖, 66.12mmol), 이어서 디브로모(트리페닐)포스포란(12.09g, 28.65mmol)을 분할 첨가하였다. 수득된 현탁액을 실온에서 30분간 교반하고, 침전물을 여과에 의해 단리하고, 아세토니트릴로 세척하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(4.42g, 수율 52%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.64 (s, 3H), 7.21 (d, 1H), 7.91 (3H, m) 및 8.44 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 340.04
단계 3: 3급-부틸-5-브로모-3-(5-(3-메틸티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일(3급-부톡시카보닐)카바메이트
5-브로모-3-[5-(3-메틸-2-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민(10.68g, 31.58mmol) 및 DMAP(385.8㎎, 3.158mmol)를 CH2Cl2(160.2㎖) 및 THF(160.2㎖)에 현탁시키고, 얼음욕에서 냉각시켰다. 3급-부톡시카보닐 3급-부틸 카보네이트(20.68g, 94.74mmol)를 교반 혼합물에 분할 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, CH2Cl2(100㎖) 및 탄산수소나트륨 포화 수용액(100㎖)으로 희석하였다. 층들을 분리시키고, 유기 층을 탄산수소나트륨 포화 수용액(2×100㎖)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 석유 에테르의 혼합물로부터 재결정화하여 생성물을 갈색의 결정성 재료로서 수득하였다(14.29g, 수율 84%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.41 (s, 9H), 2.72 (s, 3H), 7.10 (m, 1H), 7.55 (m, 1H) 및 8.74 (s, 1H) ppm
단계 4: 3급-부틸 4-(4-(5-(비스(3급-부톡시카보닐)아미노)-6-(5-(3-메틸티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-3-시아노페닐카보닐)-1,4-디아제판-1-카복실레이트
3급-부틸 N-[5-브로모-3-[5-(3-메틸-2-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N-3급-부톡시카보닐-카바메이트(13.52g, 25.12mmol) 및 3급-부틸 4-[3-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일]-1,4-디아제판-1-카복실레이트(11.44g, 25.12mmol)를 DMF(160㎖) 및 Na2CO3(2M, 37.68㎖, 75.36mmol)(4:1 혼합물)에 흡수시키고, 반응 혼합물을 질소로 탈기시키고, Pd(tBu3P)2(1.027g, 2.010mmol)를 한번에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 2.5시간 동안 75℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50㎖) 및 물(50㎖)로 희석하였다. 유기 추출물들을 물(1×100㎖) 및 염수(1×100㎖)로 세척한 후, 수성 층을 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 역추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하였다. 이 재료를 50-100% EtOAc/석유 에테르로 용리하면서 실리카 패드에 통과시켰다. 이 재료를 실리카(500㎖) 상에서 30-100% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 추가 정제하였다. 생성물 분획들을 합하고, 진공 농축하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(11.9g, 수율 55%).
단계 5: 2-[5-아미노-6-[5-(3-메틸-2-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-5-(1,4-디아제판-1-카보닐)벤조니트릴
3급-부틸 4-[4-[5-[비스(3급-부톡시카보닐)아미노]-6-[5-(3-메틸-2-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-3-시아노-벤조일]-1,4-디아제판-1-카복실레이트(9.9g, 11.32mmol)를 실온에서 무수 CH2Cl2(100㎖)에 용해시키고, TFA(10㎖, 129.8mmol)를 첨가하였다. 추가의 TFA(10㎖, 129.8mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 후, 진공 농축하였다. 이 재료를 아세토니트릴과 메탄올의 혼합물(10:1 혼합물)에 용해시키고, PS-HCO3(5당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 수지를 여과에 의해 제거하고, 아세토니트릴과 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공 농축하고, 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정화하였다. 단리된 고체를 에테르로 세척하고, 건조시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(2.41g, 수율 35%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.76-1.84 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.88-2.93 (m, 4H), 3.42-3.44 (m, 2H), 3.67-3.74 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.89-7.99 (m, 1H), 8.04-8.09 (m, 2H) 및 8.85 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 487.26
실시예 32A: 1-[5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]피롤-2-카보니트릴 (화합물 IA-264)
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Figure 112014123419942-pat00244
화합물 IA-264는 방법 IV-A, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-N, 단계 1, 이후, 방법 IV-AE, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AE
단계 1: 1-[5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]피롤-2-카보니트릴
3급-부틸 N-[5-브로모-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]-N-3급-부톡시카보닐-카바메이트(100㎎, 0.1929mmol) 및 탄산세슘(125.7㎎, 0.3858mmol)을 DMF(5㎖)에 첨가한 후, 1H-피롤-2-카보니트릴(26.65㎎, 0.2894mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트(5㎖)로 희석하였다. 유기물들을 물(1×10㎖) 및 염수(1×10㎖)로 세척하고, 유기 층을 진공 농축하여 오일을 수득하였다. 이것을 CH2Cl2(10㎖)에 용해시키고, TFA(659.9㎎, 445.9㎕, 5.787mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 농축하여 오일을 수득하였다. 오일을 CH2Cl2에 용해시키고, 석유 에테르를 서서히 첨가함으로써 생성물을 침전시켰다(28.3㎎, 수율 45%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 6.6 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.7-7.85 (m, 3H), 7.9 (br s, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.2-8.25 (m, 2H) 및 8.8 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 330.2
실시예 33A: 4-[5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]-2-(2-디메틸아미노에틸아미노)피리딘-3-카보니트릴 (화합물 IA-209)
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Figure 112014123419942-pat00245
화합물 IA-209는 방법 IV-A, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-N, 단계 1, 이후, 방법 IV-Q, 단계 1, 이후, 방법 IV-AF, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AF
단계 1: 4-[5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일]-2-(2-디메틸아미노에틸아미노)피리딘-3-카보니트릴
N,N-디메틸에탄-1,2-디아민(22.04㎎, 27.45㎕, 0.2500mmol)을 NMP(1㎖) 중의 디-3급-부틸 5-(2-클로로-3-시아노피리딘-4-일)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일이미노디카보네이트(36㎎, 0.06250mmol) 및 Et3N(25.30㎎, 34.85㎕, 0.2500mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 조건하에 2시간 동안 150℃로 가열하였다. 이 재료를 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10μM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 분획들을 회수하고, 동결-건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(7.6㎎, 수율 24%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.88 (d, 6H), 3.38 (br m, 2H), 3.81-3.83 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.63-7.71 (m, 3H), 8.22-8.24 (m, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.96 (s, 1H) 및 9.23 (br s, 1H) ppm; MS (ES+) 428.3
실시예 34A: 4-[5-아미노-6-[5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드 (화합물 IA-198)
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Figure 112014123419942-pat00246
화합물 IA-198은 방법 IV-C, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-R, 단계 1, 이후, 방법 IV-AG, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AG 단계 1: 4-[5-아미노-6-[5-[3-(하이드록시메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
디클로로메탄 중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(1M, 810.0㎕, 0.8100mmol)를 0℃에서 CH2Cl2(6㎖) 중의 메틸 3-[5-[3-아미노-6-[4-(디메틸카바모일)페닐]피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤조에이트(120㎎, 0.2700mmol) 용액에 첨가하였고, 첨가시에 용액이 짙어졌다. 수득된 용액을 0℃에서 30분간 교반하고, 실온으로 서서히 승온시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 1M HCl(3㎖)을 첨가하여 켄칭시켰다. 수득된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 디클로로메탄(2×5㎖)으로 세척하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 디클로로메탄(2×10㎖)으로 더 추출하고, 합한 유기 추출물들을 MgSO4로 건조시키고, 진공 농축하였다. 잔류물을 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10μM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획들을 합하고, 동결건조시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(20.3㎎, 수율 18%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.98 (m, 6H), 4.66 (s, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.80 (br s, 2H), 8.04 (m, 1H), 8.16 (m, 3H) 및 8.99 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 417.23
실시예 35A: 4-[5-아미노-6-[5-[3-(2-하이드록시에틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드 (화합물 IA-69)
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Figure 112014123419942-pat00247
화합물 IA-69는 방법 IV-C, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-R, 단계 1, 이후, 방법 IV-AH, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AH
단계 1: 4-[5-아미노-6-[5-[3-(2-하이드록시에틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
THF(9.172㎖) 중의 4-[5-아미노-6-[5-(3-비닐페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드(100㎎, 0.2425mmol) 용액에 0℃에서 보란-THF 착물(1M, 606.3㎕, 0.6063mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(43.69㎎, 43.69㎕, 2.425mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 과산화수소(27.5% w/v, 299.9㎕, 2.425mmol) 및 NaOH(2M, 606.5㎕, 1.213mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(5㎖)와 물(5㎖) 사이에 분배시키고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2×5㎖)로 더 추출하고, 합한 유기 추출물들을 MgSO4로 건조시키고, 진공 농축하였다. 잔류물을 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10μM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 생성물 분획들을 합하고, 동결건조시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(5.8㎎, 수율 11%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.89 (t, 2H), 2.98 (m, 6H), 3.70 (q, 2H), 4.75 (t, 1H), 7.55-7.62 (m, 4H), 7.80 (br s, 2H), 8.01 (m, 2H), 8.17 (m, 2H) 및 8.99 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 431.24
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IA-69에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IA-275: 4-[5-아미노-6-[5-[3-(1-하이드록시에틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.40 (d, 3H), 2.98 (m, 6H), 4.88 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.81 (br s, 2H), 8.03 (m, 1H), 8.16 (m, 3H) 및 8.99 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 431.24
실시예 36A: 4-[5-아미노-6-[5-[2-(3-티에닐)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드 (화합물 IA-127)
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Figure 112014123419942-pat00248
화합물 IA-127은 방법 IV-B, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-L, 단계 1, 이후, 방법 IV-AI, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AI
단계 1: 4-[5-아미노-6-[5-[2-(3-티에닐)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
디옥산(2㎖) 중의 4-[5-아미노-6-[5-(2-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드(50㎎, 0.108mmol), 티오펜-3-일보론산(13.8㎎, 0.108mmol), 탄산세슘(107㎕, 2M 수용액) 및 디클로로팔라듐;트리페닐포스판(7.55㎎, 0.0108mmol)의 용액을 마이크로웨이브에서 1시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10μM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 생성물 분획들을 합하고, 동결건조시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(7.4㎎, 수율 17%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.97 (m, 6H), 7.09 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.71-7.76 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 8.07 (m, 1H) 및 8.95 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 469.22
실시예 37A: 3-[5-[3-(아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민 (화합물 IA-220)
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Figure 112014123419942-pat00249
화합물 IA-220은 방법 IV-AJ, 단계 1 내지 4를 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AJ
단계 1: 3-아미노-6-브로모피라진-2-카보하이드라지드
메틸 3-아미노-6-브로모-피라진-2-카복실레이트(10.18g, 43.87mmol)를 EtOH(50.90㎖)에 현탁시키고, 하이드라진 수화물(4.392g, 4.268㎖, 87.74mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 물(50㎖)을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 단리하였다. 고체를 메탄올로 세척하고, 진공 건조시켜 생성물을 담황색 분말로서 수득하였다(9.8g, 수율 96%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 4.53 (bs s, 2H), 7.62 (br s, 2H) 및 9.78 (br s, 1H) ppm; MS (ES+) 232.06
단계 2: 3급-부틸 3-(5-(3-아미노-6-브로모피라진-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤질카바메이트
DMF(13.98㎖) 중의 3-아미노-6-브로모-피라진-2-카보하이드라지드(1.2g, 5.172mmol), TBTU(1.333g, 5.689mmol), 3-[(3급-부톡시카보닐아미노)메틸]벤조산(1.300g, 5.172mmol) 및 DIPEA(1.338g, 1.803㎖, 10.35mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(35㎖)로 희석하고, 물(2×50㎖) 및 염수(1×50㎖)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 농축하여 고체를 수득하였다. 이 고체를 실온에서 MeCN(83.89㎖)에 현탁시킨 후, 디브로모(트리페닐)포스포란(2.183g, 5.172mmol) 및 DIPEA(1.338g, 1.803㎖, 10.35mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공 농축하여 고체를 수득하였다. 이것을 실리카 상에서 EtOAc/석유 에테르로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 생성물 분획들을 합하고, 진공 농축하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 혼합물을 농축하여 고체를 수득하고, 에틸 아세테이트/석유 에테르를 용리액으로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(924㎎, 수율 40%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.43 (s, 9H), 4.26 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.80 (br s, 2H), 7.97 (m, 1H) 및 8.45 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 449.08
단계 3: 3-[5-[3-(아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
탄산나트륨(2M, 335.4㎕, 0.6708mmol)을 디옥산(5㎖) 중의 3급-부틸 N-[[3-[5-(3-아미노-6-브로모-피라진-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]메틸]카바메이트(100㎎, 0.2236mmol), (4-이소프로필설포닐페닐)보론산(66.30㎎, 0.2907mmol), 팔라듐;트리페닐포스판(25.84㎎, 0.02236mmol)의 용액에 첨가하고, 수득된 혼합물을 마이크로웨이브 조건하에 90분간 110℃로 가열하였다. 혼합물을 실리카 겔 패드 상에 직접 올려놓고, 디에틸 에테르 및 이어서 50% EtOAc/석유 에테르로 세척하였다. 생성물 분획들을 합하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2(10㎖)에 용해시키고, TFA(764.9㎎, 516.8㎕, 6.708mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 농축하여 오일을 수득하였다. 이것을 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10μM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 생성물 분획들을 합하고, 동결건조시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(36.05㎎, 수율 35%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.3 (d, 6H), 3.45-3.55 (m, 1H), 4.24-4.3 (m, 2H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.3-8.4 (br s, 2H), 8.4 (s, 1H), 8.45 (d, 2H) 및 9.1 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 451.2
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IA-220에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IA-88: 3-[4-[5-아미노-6-[5-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]페닐]설포닐부탄-1-올
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.21 (d, 3H), 1.38-1.47 (m, 1H), 1.97-2.05 (m, 1H), 2.64 (t, 3H), 3.38-3.46 (m, 2H), 3.51-3.56 (m, 1H), 4.29 (t, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.97-8.01 (m, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.40-8.44 (m, 2H), 8.97 (s, 2H) 및 9.09 (d, 1H) ppm; MS (ES+) 495.0
화합물 IA-257: 3-[5-[3-(아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(2-메틸설피닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 3.1 (s, 3H), 4.3 (s, 2H), 7.6-7.75 (m, 4H), 8.05 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.35-8.5 (m, 4H) 및 8.9 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 407.1
화합물 IA-321: 5-(3-플루오로-4-이소프로필설포닐-페닐)-3-[5-[2-플루오로-4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.25 (d, 6H), 2.7 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 1H), 4.4 (s, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.9 (t, 1H), 8.2-8.3 (m, 2H), 8.35 (t, 1H), 8.9-9.0 (br s, 2H) 및 9.1 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 501.3
화합물 IA-329: 5-(3-클로로-4-이소프로필설포닐-페닐)-3-[5-[2-플루오로-4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.25 (d, 6H), 2.7 (s, 3H), 3.7-3.8 (m, 1H), 4.4 (s, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.25-8.35 (m, 2H), 8.4 (s, 1H), 8.9-9.0 (br s, 2H) 및 9.1 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 517.2
화합물 IA-342: 3-[4-[5-아미노-6-[5-[2-플루오로-4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]페닐]설포닐부탄-1-올
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.25 (d, 3H), 1.4-1.5 (m, 1H), 1.95-2.03 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.5-3.6 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.6-4.7 (m, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.0 (d, 2H), 8.3 (t, 1H), 8.4 (d, 2H), 9.0 (br s, 2H) 및 9.1 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 513.2
실시예 38A: 3-[5-[3-(디메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민 (화합물 IA-204)
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Figure 112014123419942-pat00250
화합물 IA-204는 방법 IV-AJ, 단계 1 내지 3, 이후, 방법 IV-AK, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AK
단계 1: 3-[5-[3-(디메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
3-[5-[3-(아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민(12㎎, 0.02108mmol)을 DMF(2㎖) 중의 MeI(8.976㎎, 3.937㎕, 0.06324mmol) 및 탄산칼륨(8.740㎎, 0.06324mmol)의 용액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3㎖)로 희석하고, 물(1×5㎖) 및 염수(1×5㎖)로 연속해서 세척하였다. 유기 추출물들을 MgSO4로 건조시키고, 진공 농축하였다. 잔류물을 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10μM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 생성물 분획들을 합하고, 동결건조시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(3.0㎎, 수율 24%).
1H NMR (400 MHz, MeOD) d 1.35-1.4 (m, 6H), 2.95 (s, 6H), 4.65 (s, 2H), 7.8-7.85 (m, 2H), 8.05-8.1 (m, 2H), 8.4-8.5 (m, 4H) 및 9.95 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 479.3
실시예 39A: 5-(4-이소프로필설포닐페닐)-3-[5-(3-메틸-2-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민 (화합물 IA-276)
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Figure 112014123419942-pat00251
화합물 IA-276은 방법 IV-AJ, 단계 1 내지 3, 이후, 방법 IV-AL, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AL 단계 1: 5-(4-이소프로필설포닐페닐)-3-[5-(3-메틸-2-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민
마이크로웨이브 바이알에 5-브로모-3-[5-(3-메틸-2-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민(75㎎, 0.2218mmol), (4-이소프로필설포닐페닐)보론산(50.59㎎, 0.2218mmol), 팔라듐;트리페닐포스판(12.82㎎, 0.01109mmol) 및 탄산나트륨 수용액(2M, 332.7㎕, 0.6654mmol)을 넣은 후, DMF(1㎖)를 첨가하고, 바이알을 밀폐시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 30분간 150℃로 가열하였다. 이 시간 후, 물을 첨가하고, 수득된 침전물을 여과하여 회수하였다. 침전물을 MeCN 및 MeOH로 용리하는 팔라듐 제거용 컬럼에 통과시켰다. 용매를 제거하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(19.2㎎, 수율 19%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 2.69 (s, 3H), 3.48 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.36 - 8.34 (m, 2H) 및 9.06 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 442.0
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IA-276에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IA-269: 5-[4-(2-디메틸아미노에틸설포닐)페닐]-3-[5-(3-메틸-2-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.69 (s, 3H), 2.78 (s, 6H), 3.36 (s, 2H), 3.91-3.87 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.07 (d, 2H), 8.39 (d, 2H) 및 9.08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 471.0
실시예 40A: [4-[5-[3-아미노-6-[4-(디메틸아미노메틸)페닐]피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]메탄올 (화합물 IA-240)
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Figure 112014123419942-pat00252
화합물 IA-240은 방법 IV-C, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-R, 단계 1, 이후, 방법 IV-AM, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AM
단계 1: [4-[5-[3-아미노-6-[4-(디메틸아미노메틸)페닐]피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]메탄올
무수 THF(1.5㎖) 중의 메틸 4-[5-[3-아미노-6-[4-(디메틸카바모일)페닐]피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤조에이트(154㎎, 0.3465mmol)를 얼음욕에서 냉각시킨 후, DIBAL(헥산 중 1M 용액, 346.5㎕, 0.3465mmol)로 적가 처리하였다. 수득된 혼합물을 0 내지 20℃에서 90분, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 실온에서 추가의 DIBAL(헥산 중 1M 용액, 1.732㎖, 1.732mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 물(10㎖)에 붓고, 2M HCl로 산성화하고, NaOH 수용액으로 pH 10으로 조절하고, EtOAc(6×10㎖)로 추출하여 주황색 고체를 수득하였다. 이것을 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10μM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 생성물 분획들을 합하고, 중탄산염 카트리지에 통과시켰다. 용리액을 진공 농축하고, 아세토니트릴과 물에 흡수시키고, 동결건조시켜 생성물을 황색 분말로서 수득하였다(13.1㎎, 수율 33%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.18 (s, 6H), 4.64 (s, 2H), 5.43 (br s, 1H), 4.43-4.45 (m, 2H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.69 (br s, 2H), 8.05-8.30 (m, 4H) 및 8.92 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 403.18
실시예 41A: 4-[5-아미노-6-[5-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드 (화합물 IA-281)
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Figure 112014123419942-pat00253
화합물 IA-281은 방법 IV-C, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-R, 단계 1, 이후, 방법 IV-AN, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AN
단계 1: 4-[5-아미노-6-[5-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
4-[5-아미노-6-[5-[4-(브로모메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드(70㎎, 0.1460mmol)를 메틸아민(에탄올 중 33% w/w 용액, 2㎖)으로 처리하고, 수득된 혼합물을 10분간 100℃로 교반 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 회수하고, 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10μM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 생성물 분획들을 MeOH/CH2Cl2로 용리하는 탄산염 카트리지에 통과시켰다. 용리액을 진공 농축하고, 고체를 아세토니트릴로 연화시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(11.4㎎, 수율 19%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.30 (s, 3H), 2.98-3.02(m, 6H), 3.77 (s, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.78 (br s, 2H), 8.11 (d, 2H), 8.17 (d, 2H) 및 8.98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 430.31
실시예 42A: [4-[5-[3-아미노-6-[4-(디메틸카바모일)페닐]피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]메틸 아세테이트 (화합물 IA-131)
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Figure 112014123419942-pat00254
화합물 IA-131은 방법 IV-C, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-R, 단계 1, 이후, 방법 IV-AO, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AO
단계 1: [4-[5-[3-아미노-6-[4-(디메틸카바모일)페닐]피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]메틸 아세테이트
DMF(5.714㎖) 중의 4-[5-아미노-6-[5-[4-(브로모메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드(200㎎, 0.4172mmol) 및 아세트산칼륨(102.4㎎, 1.043mmol)의 혼합물을 밀폐된 마이크로웨이브 관에서 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음/물에 붓고, HCl(1M, 1.043㎖, 1.043mmol)로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×10㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물들을 염수(3×10㎖)로 세척하였다. 추출물들을 MgSO4로 건조시키고, 감압 농축하여 황색 고체를 수득하였다(150㎎, 수율 74%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.13 (s, 3H), 2.98-3.02 (m, 6H), 5.22 (s, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.78 (br s, 2H), 8.16-8.19 (m, 4H) 및 8.99 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 459.18
실시예 43A: 4-[5-아미노-6-[5-[4-(하이드록시메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드 (화합물 IA-76)
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Figure 112014123419942-pat00255
화합물 IA-76은 방법 IV-C, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-R, 단계 1, 이후, 방법 IV-AO, 단계 1, 이후, 방법 IV-AP, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AP
단계 1: 4-[5-아미노-6-[5-[4-(하이드록시메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
[4-[5-[3-아미노-6-[4-(디메틸카바모일)페닐]피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]메틸 아세테이트(118㎎, 0.2445mmol)를 메탄올(2㎖)에 현탁시키고, NaOH(1M, 489.0㎕, 0.4890mmol)로 처리하였다. 수득된 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, HCl(1M, 978.0㎕, 0.9780mmol)로 중화하고, 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 수득된 황색 분말을 아세토니트릴(5㎖) 중에서 가열하고, 냉각시키고, 여과하여 담황색 분말을 수득하였다. 이것을 실리카 겔 상에서 5% MeOH/CH2Cl2로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 담황색 분말로서 수득하였다(73㎎, 70%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.98-3.02 (m, 6H), 4.64 (d, 2H), 5.44 (t, 1H), 7.54-7.62 (dd, 4H), 7.78 (br s, 2H), 8.12-8.18 (dd, 4H) 및 8.98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 417.23
실시예 44A: 4-[5-아미노-6-[5-[4-(1,2-디하이드록시에틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드 (화합물 IA-106)
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Figure 112014123419942-pat00256
화합물 IA-106은 방법 IV-C, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-R, 단계 1, 이후, 방법 IV-AQ, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AQ
단계 1: 4-[5-아미노-6-[5-[4-(1,2-디하이드록시에틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드
3급-부탄올(2㎖)/물(2㎖)의 혼합물 중의 AD-mix-Alpha(450㎎) 및 메탄설폰아미드(20.53㎎, 0.2158mmol)를 실온에서 용해될 때까지 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 4-[5-아미노-6-[5-(4-비닐페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드(89㎎, 0.2158mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하고, 밤새 실온으로 승온시켰다. 추가 분량의 AD-mix(300g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 완전한 전환을 수득하였다. 반응 혼합물을 Na2S2O3/NaCl 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트(10㎖)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 이것을 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10μM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 생성물 분획들을 합하고, 동결건조시켜 생성물을 담황색 분말로서 수득하였다(28.4㎎, 수율 36%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.9-3.02 (m, 6H), 3.51 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.78 (br s, 2H), 8.11 (d, 2H), 8.18 (d, 2H) 및 8.98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 447.25
실시예 45A: 3-[5-[4-(아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민 (화합물 IA-222)
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Figure 112014123419942-pat00257
화합물 IA-222는 방법 IV-C, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-AR, 단계 1 내지 3을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AR
단계 1: 3급-부틸 4-(2-(3-아미노-6-(4-(이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-카보닐)하이드라진카보닐)벤질카바메이트
DMF(1.000㎖) 중의 3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-카보하이드라지드(100㎎, 0.2833mmol) 및 4-[(3급-부톡시카보닐아미노)메틸]벤조산(71.19㎎, 0.2833mmol)을 트리에틸아민(28.67㎎, 39.49㎕, 0.2833mmol), 이어서 TBTU(109.2㎎, 0.3400mmol)로 처리하고, 수득된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 교반된 물(15㎖)에 적가 방식으로 신속하게 붓고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 여과하여 생성물을 담황색 고체로서 수득하였고, 이것을 83℃에서 높은 진공하에 건조시킨 후, 추가의 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다(136㎎, 84%)
단계 2: 3급-부틸 4-(5-(3-아미노-6-(4-(이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤질카바메이트
아세토니트릴(3.000㎖) 중의 3급-부틸 4-(2-(3-아미노-6-(4-(이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-카보닐)하이드라진카보닐)벤질카바메이트(136㎎, 0.24mmol) 및 DIPEA(109.8㎎, 148.0㎕, 0.8499mmol)의 혼합물을 0℃에서 디브로모(트리페닐)포스포란(143.5㎎, 0.3400mmol)으로 분할 처리하고, 수득된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고, 실리카 겔 상에 예비-흡수시키고, 실리카 겔 상에서 50% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다(46.8㎎, 수율 30%); MS (ES+) 551.31
단계 3: 3-[5-[4-(아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
CH2Cl2(1㎖) 중의 3급-부틸 N-[[4-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]메틸]카바메이트(45㎎, 0.08172mmol) 용액을 TFA(1㎖, 12.98mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 농축한 후, 메탄올/CH2Cl2와 함께 공비시키고(2회), CH2Cl2/MeOH에 용해시키고, 탄산염 카트리지에 통과시켰다. 용리액을 농축한 후, 고온의 아세토니트릴로부터 결정화하여 황색의 결정성 고체를 수득하였다(18㎎, 수율 41%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 1.97 (br s, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.89 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 8.40 (d, 2H) 및 9.06 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 451.41
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IA-222에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IA-80: 3-[5-[3-[(1R)-1-아미노에틸]페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.19 (m, 6H), 1.32 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.99 (m, 5H), 8.19 (m, 1H), 8.39 (m, 2H) 및 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 465.32
화합물 IA-84: 5-(4-이소프로필설포닐페닐)-3-[5-(3-피롤리딘-2-일페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.19 (m, 6H), 1.57 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.97-8.03 (m, 4H), 8.19 (s, 1H), 8.39 (m, 2H) 및 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 491.33
화합물 IA-91: 3-[5-(3-아미노프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.18-1.20 (m, 7H), 1.23 (s, 1H), 1.99 (t, 2H), 3.46 (t, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 8.46 (d, 2H), 8.93 (s, 1H) 및 10.20 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 403.23
화합물 IA-92: 3-[5-(4-아미노부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.18-1.20 (m, 7H), 1.50 (t, 2H), 1.84 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 3.03 (t, 3H), 3.46 (t, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.31 (d, 2H) 및 9.02 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 417.23
화합물 IA-102: 5-(4-이소프로필설포닐페닐)-3-[5-(4-피롤리딘-2-일페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 1.45-1.58 (m, 1H), 1.71-1.86 (m, 2H), 2.15-2.26 (m, 1H), 2.90-3.08 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.18 (t, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.97 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), 8.40 (d, 2H) 및 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 491.34
화합물 IA-107: 3-[5-[4-(2-아미노에틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 2.79 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.92 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), 8.39 (d, 2H) 및 9.06 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 465.34
화합물 IA-123: 3-[5-[3-[(1S)-1-아미노에틸]페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.19 (m, 6H), 1.32 (m, 3H), 3.49 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.99 (m, 4H), 8.19 (m, 1H), 8.39 (m, 2H) 및 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 465.32
화합물 IA-124: 3-[5-[4-[(1R)-1-아미노에틸]페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 1.30 (d, 3H), 3.48 (m, 1H), 4.11 (q, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.96 (v br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), 8.40 (d, 2H) 및 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 465.37
화합물 IA-130: 3-[5-[2-플루오로-4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.3 (d, 6H), 2.7 (s, 3H), 3.4-3.6 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.0 (d, 2H), 8.3 (t, 1H), 8.38 (d, 2H), 8.92 (br s, 2H) 및 9.1 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 483.4
화합물 IA-145: 5-(4-이소프로필설포닐페닐)-3-[5-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.19 (m, 6H), 2.89 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 4.03 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.90-7.99 (m, 5H), 8.26 (s, 1H), 8.38 (m, 2H) 및 9.03 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 477.41
화합물 IA-147: 5-(4-이소프로필설포닐페닐)-3-[5-(5-피롤리딘-2-일-2-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.25 (d, 6H), 2.0-2.2 (m, 3H), 3.3-3.6 (m, 4H), 5.0-5.1 (m, 1H), 7.9-8.0 (m, 4H), 8.4 (d, 2H), 9.05-9.1 (m, 2H) 및 9.6 (br s, 1H) ppm; MS (ES+) 497.4
화합물 IA-168: 3-[5-(아미노메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.16-1.19 (m, 6H), 1.23 (s, 3H), 3.46 (t, 1H), 4.06 (s, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.31 (d, 2H) 및 9.02 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 375.17
화합물 IA-173: 3-[5-[5-(아미노메틸)-2-티에닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 3.46-3.51 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.30 (br s, 2H), 8.37 (d, 2H) 및 9.08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 457.3
화합물 IA-185: 3-[5-[3-(아제티딘-3-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 3,48 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.34 (m, 3H), 7.71-7.79 (m, 2H), 7.97 (m, 2H), 8.12 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.41 (m, 2H), 8.69 (br s, 1H) 및 9.09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 477.29
화합물 IA-201: 3-[5-(4-아미노페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.21 (d, 6H), 3.47 (m, 1H), 6.10 (s, 2H), 6.75 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.89 (br s, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.39 (d, 2H) 및 9.02 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 437.22
화합물 IA-214: 3-[5-(2-아미노에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.19 (d, 6H), 3.05 (m, 4H), 3.33 (d, 1H), 3.46 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.31 (d, 2H) 및 9.02 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 389.24
화합물 IA-228: 3-[5-[4-[(1S)-1-아미노에틸]페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 1.30 (d, 3H), 3.48 (m, 1H), 4.11 (q, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.96 (v br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), 8.40 (d, 2H) 및 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 465.42
화합물 IA-232: 5-(4-이소프로필설포닐페닐)-3-[5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.19 (d, 6H), 2.50 (s, 2H), 2.98 (br t, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.55 (dr d, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.90 (br s, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.35 (d, 2H) 및 9.04 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 427.4
화합물 IA-282: 3-[5-[3-(1-아미노에틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (m, 6H), 1.33 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.98-8.03 (m, 4H), 8.20 (m, 1H), 8.39 (m, 2H) 및 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 465.3
화합물 IA-285: 3-[5-[4-(아제티딘-3-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 3.48 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.91 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.14 (d, 2H), 8.39 (d, 2H) 및 9.06 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 477.44
화합물 IA-306: 3-[5-[2-클로로-4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민 MS (ES+) 499.2
화합물 IA-309: 3-[5-[3-클로로-4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.25 (d, 6H), 2.7 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H),4.45 (s, 2H), 7.7 (d, 1H), 8.0 (d, 2H), 8.3 (d, 1H), 8.4 (d, 2H), 9.0 (br s, 2H) 및 9.1 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 499.2
화합물 IA-311: 3-[5-[4-(1-아미노-1-메틸-에틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.19 (m, 6H), 1.43 (s, 6H), 3.51 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.97 (m, 2H), 8.09 (m, 2H), 8.39 (m, 2H) 및 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 479.27
실시예 46A: 2-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페놀 (화합물 IA-235)
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Figure 112014123419942-pat00258
화합물 IA-235는 방법 IV-C, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-X, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-AS, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AS
단계 1: 2-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페놀
LiOH(1M, 292.0㎕, 0.2920mmol)를 실온에서 THF(5㎖) 중의 2-(5-(3-아미노-6-(4-(이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐 아세테이트(14㎎, 0.02920mmol) 현탁액에 첨가하였다. 3시간 후, 추가 분량의 LiOH(1M, 292.0㎕, 0.2920mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물이 산성이 될 때까지 1M HCl을 적가하고, 수득된 침전물을 여과에 의해 단리하였다. 고체 잔류물을 MeCN과 물의 혼합물에 용해시키고, 동결건조시켜 생성물을 녹색 고체로서 수득하였다(5.1㎎, 수율 38%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 3.46 (m, 1H), 6.98-7.22 (m, 2H), 7.36-7.59 (m, 1H), 7.75-8.16 (m, 5H), 8.37 (d, 2H), 9.06 (s, 1H) 및 10.43 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 438.2
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IA-235에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IA-193: 4-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페놀
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 3.47 (m, 1H), 7.03 (dd, 2H), 7.89 (br s, 2H), 7.97 (dd, 2H), 8.02 (dd, 2H), 8.39 (dd, 2H), 9.04 (s, 1H) 및 10.44 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 438.2
실시예 47A: 5-(4-이소프로필설포닐페닐)-3-[5-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민 (화합물 IA-159)
반응식
Figure 112014123419942-pat00259
화합물 IA-159는 방법 IV-C, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-R, 단계 1, 이후, 방법 IV-AT, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AT
단계 1: 5-(4-이소프로필설포닐페닐)-3-[5-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민
에탄올 중 MeNH2(184.9g, 33% w/w 243.6㎖, 1.965mol)를 CH2Cl2(1.01ℓ) 및 메탄올(1.01ℓ) 중의 3-[5-[4-(브로모메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민(10.11g, 19.65mmol) 교반 용액에 한번에 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 질소를 2시간 동안 반응물을 통해 버블링한 후, 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 조 재료를 K2CO3(0.25M, 393.0㎖, 98.25mmol) 중에서 2시간 동안 교반한 후, 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하였다. 승온된 아세토니트릴로 연화시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(7.19g, 수율 75%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.19-1.21 (d, 6H), 2.30 (m, 3H), 3.35-3.49 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 7.61-7.63 (d, 2H), 7.97-7.99 (d, 2H), 8.11-8.13 (d, 2H), 8.39-8.41 (d, 2H) 및 9.06 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 465.4
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IA-159에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IA-119: 5-(4-이소프로필설포닐페닐)-3-[5-[4-[(2-메톡시에틸아미노) 메틸]페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 2.67 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.98 (v br s, 2H), 8.12 (d, 2H), 8.40 (d, 2H) 및 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 509.37
화합물 IA-122: 3-[5-[4-(에틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.17-1.22 (m, 9H), 2.89 (q, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.99 (br s, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.41 (d, 2H) 및 9.08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 479.41
화합물 IA-139: 2-[[4-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]메틸아미노]-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 3.44 (s, 6H), 3.45 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 4.37 (br s, 3H), 7.66 (d, 2H), 7.95 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 8.40 (d, 2H) 및 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 555.32
화합물 IA-146: 5-(4-이소프로필설포닐페닐)-3-[5-[3-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.19 (d, 6H), 2.33 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.97 (m, 3H), 8.05 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.39 (m, 2H) 및 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 465.29
화합물 IA-158: 3-[5-[4-[(사이클로프로필아미노)메틸]페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 0.28 (m, 2H), 0.36 (m, 2H), 1.20 (d, 6H), 2.07 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.96 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 8.40 (d, 2H) 및 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 491.42
화합물 IA-178: 2-(4-(5-(3-아미노-6-(4-(이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤질아미노)에탄올
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 2.61 (t, 2H), 3.42-3.51 (m, 3H), 3.86 (s, 2H), 4.54 (br s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.80 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 8.39 (d, 2H) 및 9.06 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 495.31
화합물 IA-225: N-[[4-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]메틸]-N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 3.07 (s, 3H), 3.29-3.49 (m, 5H), 4.74 (s, 2H), 7.91 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.98 (v br s, 2H), 8.27 (d, 2H), 8.40 (d, 2H) 및 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 522.23
화합물 IA-238: [4-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]메탄올
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 3.48 (m, 1H), 6.64 (d, 2H), 5.46 (t, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.99 (br s, 2H), 8.15 (d, 2H), 8.40 (d, 2H) 및 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 452.26
화합물 IA-243: 3-[5-[4-(디메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (m, 6H), 2.21 (s, 6H), 3.47 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.90 (br s, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 8.39 (d, 2H) 및 9.06 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 479.37
화합물 IA-333: (R)-2-(4-(5-(3-아미노-6-(4-(이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-플루오로벤질아미노)프로판-1-올
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.06 (3H, d), 1.20 (d, 6H), 2.44 (m, 1H), 3.35 (obscured, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.97 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.12 (t, 1H), 8.37 (d, 2H) 및 9.08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 527.2
화합물 IA-334: (S)-1-(4-(5-(3-아미노-6-(4-(이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-플루오로벤질아미노)프로판-2-올
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.06 (d, 3H), 1.20 (d, 6H), 3.45 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 4.53 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.97 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.12 (t, 1H), 8.37 (d, 2H) 및 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 527.2
화합물 IA-335: (S)-2-(4-(5-(3-아미노-6-(4-(이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-플루오로벤질아미노)프로판-1-올
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 0.97 (d, 3H), 1.20 (d, 6H), 2.62 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.97 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.12 (t, 1H), 8.37 (d, 2H) 및 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 527.2
화합물 IA-336: 3-[5-[3-플루오로-4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (m, 6H), 2.68 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 7.86 (t, 1H), 7.99 (m, 2H), 8.09 (m, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.42 (m, 2H), 8.96 (br s, 2H) 및 9.11 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 483.1
화합물 IA-340: 3-[5-[2-플루오로-4-[(2-플루오로에틸아미노)메틸]페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 2.81 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 4.51 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.97 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.12 (t, 1H), 8.37 (d, 2H) 및 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 515.2
화합물 IA-341: (R)-1-(4-(5-(3-아미노-6-(4-(이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-플루오로벤질아미노)프로판-2-올
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.06 (dd, 3H), 1.20 (dd, 6H), 3.45 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.97 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.12 (t, 1H), 8.37 (d, 2H) 및 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 527.2
화합물 IA-345: 3-[5-[2-플루오로-4-[(테트라하이드로푸란-3-일아미노)메틸]페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 1.70-1.74 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 3.25-3.32 (m, 1H), 3.41-3.50 (m, 2H), 3.60-3.85 (m, 5H), 7.47 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.97 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.12 (t, 1H), 8.37 (d, 2H) 및 9.08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 539.3
화합물 IA-346: 3-[5-[4-[(2-플루오로에틸아미노)메틸]페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 2.82 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 4.50 (m, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.97 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 8.40 (d, 2H) 및 9.06 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 497.2
화합물 IA-348: 1-(4-(5-(3-아미노-6-(4-(이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-플루오로벤질아미노)-2-메틸프로판-2-올
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.13 (s, 6H), 1.20 (d, 6H), 2.39 (s, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.97 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.12 (t, 1H), 8.37 (d, 2H) 및 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 541.2
화합물 IA-319: 3-[5-[2-플루오로-4-[(옥세탄-3-일아미노)메틸]페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 4.48 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.59 (t, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.97 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.12 (t, 1H), 8.37 (d, 2H) 및 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 525.2
실시예 48A: 4-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤즈아미딘 (화합물 IA-70)
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Figure 112014123419942-pat00260
화합물 IA-70은 방법 IV-C, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-R, 단계 1, 이후, 방법 IV-AU, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AU
단계 1: 4-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤즈아미딘
4-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤조니트릴(58㎎, 0.1299mmol)을 CH2Cl2(3㎖)/에탄올(4㎖, 68.51mmol) 혼합물에 현탁시키고, 초음파 처리한 후, 0℃에서 HCl 기체를 포화될 때까지 첨가하는 동안 교반하였다. 수득된 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 40℃로 승온시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축 건조시킨 후, 무수 에탄올(60㎖)에 현탁시키고, 얼음욕에서 냉각시키고, 암모니아 기체를 5분간 버블링시켰다. 반응 용기를 밀폐시킨 후, 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이후 밤새 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10μM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 생성물 분획들을 합하고, 동결건조시켜 생성물을 담황색 분말로서 수득하였다(16.7㎎, 수율 32%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.21 (d, 6H), 3.48 (m, 1H), 6.80 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.41 (d, 2H) 및 9.08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 464.24
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IA-70에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IA-208: 4-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-N-메틸-벤즈아미딘
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 2.88 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 6.83 (br s, 1H), 7.98 (br s, 2H), 7.99 (d, 2H), 8.03 (d, 2H) 8.19 (d, 2H), 8.41 (d, 2H) 및 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 478.24
실시예 49A: 4-[5-[3-아미노-6-[4-(2-디메틸아미노에틸설포닐)페닐]피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페놀 (화합물 IA-191)
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Figure 112014123419942-pat00261
화합물 IA-191은 방법 IV-AJ, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-AV, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AV
단계 1: 4-[5-[3-아미노-6-[4-(2-디메틸아미노에틸설포닐)페닐]피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페놀
2-(4-브로모페닐)설포닐-N,N-디메틸-에탄아민(181.8㎎, 0.6221mmol)을 디옥산(2㎖)에 용해시키고, 비스(피나콜라토)디보론(237.0㎎, 0.9332mmol) 및 아세트산칼륨(183.1㎎, 1.866mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 질소로 충전(5회)시킨 후, Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(50.80㎎, 0.06221mmol)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, DMF(2㎖)로 희석하였다. [4-[5-(3-아미노-6-브로모-피라진-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]아세테이트(234㎎, 0.6221mmol), Na2CO3(2M 수용액, 933.0㎕, 1.866mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(43.67㎎, 0.06221mmol)를 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 조건하에 30분간 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(5㎖)와 물(5㎖) 사이에 분배시키고, 모든 침전물을 여과하여 제거하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3×5㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/MeOH로부터 연화시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(44.3㎎, 15%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 2.07 (s, 6H), 2.56 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.87 (br s, 2H), 8.02 (dd, 4H), 8.38 (d, 2H), 9.05 (s, 1H) 및 10.44 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 467.2
실시예 50A: 5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 (화합물 IA-270)
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Figure 112014123419942-pat00262
화합물 IA-270은 방법 IV-B, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-AW, 단계 1 내지 2를 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AW
단계 1: 2-(3-아미노-6-(4-(이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-카보닐)하이드라진카보티오아미드
TBTU(749.4㎎, 2.334mmol) 및 Et3N(157.5㎎, 216.9㎕, 1.556mmol)을 DMF(10㎖) 중의 3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-카복실산(500㎎, 1.556mmol) 및 아미노티오우레아(141.8㎎, 1.556mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 신속하게 교반되는 물에 첨가하고, 수득된 침전물을 여과에 의해 단리하여 생성물을 카키색 고체로서 수득하였다(587㎎, 96%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.18 (d, 6H), 3.40-3.56 (m, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.56 (d, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.41 (s, 1H) 및 10.75 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 395.2
단계 2: 5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-아민
EDC(109.3㎎, 0.5704mmol)를 DCE(3.000㎖) 중의 [[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-카보닐]아미노]티오우레아(150㎎, 0.3803mmol)의 교반 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 22시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(3×10㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하여 부제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(118㎎, 86%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.19 (d, 6H), 3.45 (dt, 1H), 7.65-7.80 (m, 4H), 7.95 (d, 2H), 8.26 (d, 2H) 및 8.89 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 361.0
실시예 51: 3-[5-[5-(에틸아미노메틸)-2-티에닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민 (화합물 IA-83)
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Figure 112014123419942-pat00263
화합물 IA-83은 방법 IV-C, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-X, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-AX, 단계 1 내지 3을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AX
단계 1: 디-3급-부틸 N-[5-(4-이소프로필설포닐페닐)-3-[5-(5-메틸-2-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]이미노디카보네이트
5-(4-이소프로필설포닐페닐)-3-[5-(5-메틸-2-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민(600㎎, 1.359mmol)을 MeCN(50㎖)에 첨가한 후, BOC2O(889.8㎎, 936.6㎕, 4.077mmol) 및 DMAP(8.301㎎, 0.06795mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 고체를 수득하였고, 이것을 실리카 겔 상에서 50% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(544.6㎎, 74%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 1.29 (d, 6H), 1.36 (s, 9H), 2.54 (s, 3H, 3.20 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.31 (m, 2H) 및 9.06 (s, 1H) ppm
단계 2: 디-3급-부틸 3-(5-(5-(브로모메틸)티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(4-(이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-일이미노디카보네이트
에틸 아세테이트(50㎖) 중의 디-3급-부틸 N-[5-(4-이소프로필설포닐페닐)-3-[5-(5-메틸-2-티에닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]이미노디카보네이트(700㎎, 1.292mmol) 용액에 NBS(299.0㎎, 1.680mmol) 및 AIBN(42.43㎎, 0.2584mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 물로 세척하고, 수성 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 농축하여 황색 고체를 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: 3-[5-[5-(에틸아미노메틸)-2-티에닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
에탄올(2㎖) 중의 디-3급-부틸 3-(5-(5-(브로모메틸)티오펜-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(4-(이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-일이미노디카보네이트(90㎎, 0.1450mmol) 용액에 실온에서 에틸아민(에탄올 중 2M, 7.250㎖, 14.50mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하여 고체를 수득하였다. 고체를 CH2Cl2에 재용해시키고, 모든 잔류 메탄올을 제거하기 위해 농축하여 고체를 수득하였다. 고체를 CH2Cl2(3㎖)에 용해시키고, TFA(165.3㎎, 111.7㎕, 1.450mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공 농축하고, 잔류물을 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10μM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 생성물 분획들을 합하고, 동결건조시켜 생성물을 담황색 분말로서 수득하였다(63㎎, 73.5%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20-1.25 (m, 9H), 3.0-3.1 (m, 2H), 3.42-3.46 (m, 1H), 4.5 (s, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 9.0 (br s, 2H) 및 9.18 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 485.4
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IA-83에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IA-140: 5-(4-이소프로필설포닐페닐)-3-[5-[5-(메틸아미노메틸)-2-티에닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.22 (d, 6H), 2.65 (s, 3H), 3.42-3.46 (m, 1H), 4.5 (s, 2H), 7.5 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 9.05 (br s, 2H) 및 9.1 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 471.3
화합물 IA-226: 5-(4-이소프로필설포닐페닐)-3-[5-[4-(메틸아미노메틸)-2-티에닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, MeOD) d 1.4 (d, 6H), 2.8 (s, 3H), 4.4 (s, 2H), 3.3-3.4 (m, 1H), 8.0-8.1 (m, 3H), 8.12 (s, 1H), 8.35 (d, 2H) 및 9.0 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 471.3
화합물 IA-236: 3-[5-[5-[(2,2-디플루오로에틸아미노)메틸]-2-티에닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.25 (d, 6H), 3.4-3.6 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.2-6.5 (m, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.8-8.1 (m, 4H), 8.45 (d, 2H) 및 9.1 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 521.3
화합물 IA-248: 3-[5-[5-[(이소프로필아미노)메틸]-2-티에닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.25 (m, 6H), 1.35 (d, 6H), 3.4-3.6 (m, 2H), 4.6 (s, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.95-8.1 (m, 4H), 8.45 (d, 2H), 8.9-9.0 (br s, 2H) 및 9.1 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 499.4
실시예 52A: N-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아세트아미드 (화합물 IA-177)
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Figure 112014123419942-pat00264
화합물 IA-177은 방법 IV-C, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-AY, 단계 1 내지 2를 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AY
단계 1: N-(2-(3-아미노-6-(4-(이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-카보닐)하이드라진카보노티오일)에탄아미드
3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-카보하이드라지드(100㎎, 0.2982mmol), 아세틸 이소티오시아네이트(30.16㎎, 26.20㎕, 0.2982mmol) 및 무수 DCE(2.000㎖)의 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 진공 농축하였다. 이것을 추가의 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다; MS (ES+) 437.20
단계 2: N-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아세트아미드
N-(2-(3-아미노-6-(4-(이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-카보닐)하이드라진카보노티오일)아세트아미드(47㎎, 0.1077mmol)를 DMF(2㎖)에 용해시키고, EDC(30.98㎎, 0.1616mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 45분간 교반한 후, 1시간 동안 100℃로 승온시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 교반된 물에 서서히 첨가하였다. 수득된 침전물을 여과에 의해 단리하여 부제 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(31㎎, 68%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.18 (d, 6H), 2.20 (s, 3H), 3.41-3.49 (m, 1H), 7.81 (br s, 2H), 8.14 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 8.99 (s, 1H) 및 11.98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 403.2
실시예 53A: 2-아미노-N-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아세트아미드 (화합물 IA-82)
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Figure 112014123419942-pat00265
화합물 IA-82는 방법 IV-C, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-AY, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-AZ, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AZ
단계 1: 2-아미노-N-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아세트아미드
하이드라진 수화물(8.065㎎, 7.838㎕, 0.1611mmol)을 MeOH(5㎖)/CH2Cl2(5㎖) 중의 N-(5-(3-아미노-6-(4-(이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트아미드(147㎎, 0.1611mmol)의 교반 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 추가 분량의 하이드라진 수화물(16.13㎎, 15.68㎕, 0.3222mmol)을 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 더 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10μM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 분획들을 회수하고, 동결-건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(10㎎, 11%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.18 (d, 6H), 3.50-3.53 (m, 1H), 4.11 (s, 1.4H), 4.33 (s, 0.6H), 7.81 (s, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.53 (d, 2H), 9.07 (s, 1H), 10.99 (s, 0.7H) 및 11.16 (s, 0.3H) ppm; MS (ES+) 418.2
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IA-82에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IA-219: 2-아미노-N-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메틸-프로판아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.18 (d, 6H), 1.21 (s, 6H), 3.43 - 3.53 (m, 1H), 7.80 (br s, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.54 (d, 2H), 9.01 (s, 1H), 10.49 (br s, 1H) 및 10.62 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 446.2
화합물 IA-272: 2-아미노-N-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]프로판아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.19 (d, 6H), 1.30 (d, 1.8H), 1.39 (d, 1.2H), 3.46-3.53 (m, 1H), 4.34 (br s, 0.6H), 4.54 (br s, 0.4H), 7.82 (br s, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.50-8.55 (m, 2H), 9.09 (s, 1H), 11.06 (br s, 0.6H) 및 11.17 (br s, 0.4H) ppm; MS (ES+) 432.2
실시예 54A: 5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-N-(3-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 (화합물 IA-199)
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Figure 112014123419942-pat00266
화합물 IA-199는 방법 IV-C, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-K, 단계 1, 이후, 방법 IV-AAA, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AAA
단계 1: 5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-N-(3-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민
DIPEA(173.6㎕, 1.0mmol), 3급-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(99.7㎎, 0.50mmol) 및 브로모(트리피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(340.6㎎, 0.73mmol)를 DMF(600㎕) 및 DMSO(600㎕) 중의 5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-3H-1,3,4-옥사디아졸-2-온(120㎎, 0.33mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(5㎖) 및 탄산수소나트륨 포화 수용액(5㎖)으로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(3×5㎖)로 세척하고, 합한 유기 추출물들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 메탄올(1.2㎖) 및 HCl(332㎕, 1.0mmol, 메탄올 중 3M 용액)에 흡수시키고, 수득된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 고체를 아세토니트릴로 연화시킨 후, 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10μM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 추가 정제하였다. 생성물 분획들을 중탄산염 카트리지에 통과시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(29.6㎎, 20%).
H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.19 (d, 6H), 1.43-1.48 (m, 2H), 1.64-1.67 (m, 1H), 1.99-2.01 (m, 1H), 2.40-2.46 (m, 2H), 2.77-2.80 (m, 1H), 3.10-3.14 (m, 1H), 3.46-3.55 (m, 2H), 7.80 (br s, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.23 (t, 2H), 8.27 (s, 1H) 및 8.89 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 444.25
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IA-199에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IA-97: N-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]프로판-1,3-디아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.18 (d, 7H), 1.67 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.00-3.01 (m, 2H), 3.46-3.50 (m, 1H), 6.75 (br s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.26 (d, 2H) 및 8.89 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 418.21
화합물 IA-109: 3-[5-(4-아미노-1-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.19 (d, 6H), 1.45-1.60 (m, 2H), 1.94 (s, 2H), 2.08 (s, 1H), 3.17-3.25 (m, 4H), 3.45 (t, 2H), 4.00 (s, 2H), 7.75 (br s, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.32 (d, 2H) 및 8.93 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 444.21
화합물 IA-111: 3-[5-(3-아미노아제티딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.18 (dd, 6H), 2.35 (br s, 2H), 2.95 (br s, 2H), 3.40-3.55 (m, 1H), 3.85-4.01 (m, 2H), 4.00-4.30 (m, 2H), 7.75 (br s, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.27 (d, 2H) 및 8.91 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 416.2
화합물 IA-138: 3-[5-[4-(아미노메틸)-1-피페리딜]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.16-1.19 (m, 6H), 1.20 - 1.40 (m, 3H), 1.50-1.95 (m, 3H), 2.08 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.85-3.35 (m, 3H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.95-4.10 (m, 2H), 7.75 (br s, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.31 (d, 2H) 및 8.92 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 458.21
화합물 IA-188: 3-[5-(3-아미노피롤리딘-1-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.05 (d, 6H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.95 (t, 3H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.16 (d, 2H) 및 8.78 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 430.27
화합물 IA-227: 3-[5-[3-(아미노메틸)-1-피페리딜]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민; MS (ES+) 458.23
화합물 IA-206: 3-[5-(3-아미노-1-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.19 (d, 6H), 1.45-1.65 (m, 1H), 1.75-1.90 (m, 2H), 2.08 (s, 1H), 2.75-3.20 (m, 5H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.75-3.95 (m, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.32 (d, 2H) 및 8.91 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 444.21
화합물 IA-239: 5-(4-이소프로필설포닐페닐)-3-(5-피페라진-1-일-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.18 (d, 6H), 2.67 (s, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.10 (d, 2H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.57-3.60 (m, 4H), 7.75 (br s, 1H), 7.93 (d, 2H), 8.32 (d, 2H) 및 8.93 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 430.23
화합물 IA-318: 5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-N-(4-피페리딜)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.18 (d, 6H), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.95-2.00 (m, 2H), 2.95-3.00 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.25 - 8.35 (m, 3H) 및 8.90 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 444.2
실시예 55: 5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-N-피롤리딘-3-일-1,3,4-옥사디아졸-2-카복스아미드 (화합물 IA-114)
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Figure 112014123419942-pat00267
화합물 IA-114는 방법 IV-C, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-AAB, 단계 1 내지 3을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AAB
단계 1: 에틸 2-(2-(3-아미노-6-(4-(이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-카보닐)하이드라지닐)-2-옥소에타노에이트
3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-카보하이드라지드(2g, 5.963mmol) 및 Et3N(1.810g, 2.493㎖, 17.89mmol)을 THF(128.0㎖)에 용해시키고, 0℃에서 에틸 2-클로로-2-옥소-아세테이트(814.2㎎, 666.3㎕, 5.963mmol)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 승온시키고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 회색 고체를 THF로 세척하였다. 여액을 아세토니트릴과 공비시켜 증발 건조시켰다. 이후, 잔류물을 아세토니트릴로 연화시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(1.52g, 58%).
1H NMR (400 MHZ, DMSO) d 1.19 (m, 6H), 1.32 (m, 3H), 3.34 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 7.88 (m, 2H), 8.56 (m, 2H), 9.07 (s, 1H), 10.95 (s, 1H) 및 11.05 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 436.32
단계 2: 에틸 5-(3-아미노-6-(4-(이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복실레이트
CH2Cl2(23.78㎖) 중의 에틸 2-(2-(3-아미노-6-(4-(이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-카보닐)하이드라지닐)-2-옥소아세테이트(1.1894g, 2.731mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(552.7㎎, 761.3㎕, 5.462mmol), 이어서 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(520.7㎎, 2.731mmol)를 첨가하고, 수득된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물(1×20㎖), 탄산수소나트륨 포화 수용액(1×20㎖) 및 염수(1×20㎖)로 세척하였다. 유기 추출물들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴로 연화시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(1.03g, 90%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.37 (m, 6H), 1.54 (m, 3H), 3.25 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 8.00 (m, 2H), 8.20 (m, 2H) 및 8.83 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 418.19
단계 3: 5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-N-피롤리딘-3-일-1,3,4-옥사디아졸-2-카복스아미드
에탄올(2㎖) 중의 에틸 5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-카복실레이트(100㎎, 0.34mmol) 현탁액에 3급-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트(49.1㎎, 0.26mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(2.0㎖)에 흡수시키고, TFA(400㎕)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산염 카트리지에 통과시키고, 여액을 진공 농축하였다. 잔류물을 메탄올 중 2M 암모니아(5㎖)로 생성물을 용리하는 TsOH 카트리지에 통과시켰다. 고체를 아세토니트릴로부터 연화시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(44.94㎎, 41%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.19 (d, 6H), 1.75 (s, 1H), 2.00 (d, 1H), 2.73-2.78 (m, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.95 (dd, 1H), 3.47 (t, 1H), 4.40 (br s, 1H), 7.85 (br s, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.32-8.34 (m, 2H), 9.09 (s, 1H) 및 9.46 (d, 1H) ppm; MS (ES+) 458.22
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IA-114에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IA-79: [5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-(1,4-디아제판-1-일)메탄온; MS (ES+) 472.3
화합물 IA-81: N-(2-아미노사이클로헥실)-5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-카복스아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.19 (d, 6H), 1.21-1.30 (br s, 1H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 2H), 2.75 (br s, 2H), 3.45-3.50 (m, 3H), 3.65 (br s, 1H), 7.95 (s, 2H), 8.45 (s, 2H), 9.10 (s, 1H) 및 9.30 (br s, 1H) ppm; MS (ES+) 486.35
화합물 IA-98: [5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-(3-아미노-1-피페리딜)메탄온
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.19 (d, 6H), 1.34-1.38 (m, 1H), 1.48-1.51 (m, 1H), 1.76-1.92 (m, 3H), 2.67-2.81 (m, 2H), 3.17-3.29 (m, 2H), 3.50-3.99 (m, 1H), 4.09-4.10 (m, 0.5H), 4.12-4.23 (m, 0.5H), 4.24-4.30 (m, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.32 (dd, 2H) 및 9.09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 472.28
화합물 IA-113: 부틸 5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-카복실레이트
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.97 (t, 3H), 1.19 (d, 6H), 1.46 (d, 2H), 1.75-1.78 (m, 2H), 2.08 (s, 1H), 3.47-3.55 (m, 1H), 4.46 (t, 2H), 7.75 (br s, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.31 (d, 2H) 및 9.10 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 446.22
화합물 IA-120: (3-아미노아제티딘-1-일)-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메탄온
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.18-1.20 (m, 6H), 2.50 (br s, 1H), 2.55 (s, 1H), 3.05 (br s, 2H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.76-3.80 (m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 4.22-4.26 (m, 1H), 4.31-4.36 (m, 1H), 4.76-4.79 (m, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.32 (d, 2H) 및 9.09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 444.28
화합물 IA-133: [5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-(3-아미노피롤리딘-1-일)메탄온
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.19 (d, 6H), 1.65-1.80 (m, 1H), 1.95-2.10 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.55-3.75 (m, 3H), 3.95-4.10 (m, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.32 (d, 2H) 및 9.09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 458.37
화합물 IA-255: 5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-N-(3-피페리딜메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-카복스아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.05-1.10 (m, 1H), 1.19 (d, 6H), 1.25-1.35 (m, 1H), 1.55-1.59 (m, 1H), 1.73-1.75 (m, 1H), 2.19-2.22 (m, 1H), 2.33-2.40 (m, 1H), 2.80-2.82 (m, 1H), 2.91-2.94 (m, 1H), 3.18 (s, 1H), 3.18-3.21 (m, 2H), 3.47-3.50 (m, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.33 (d, 2H), 9.09 (s, 1H) 및 9.44 - 9.47 (m, 1H) ppm; MS (ES+) 486.29
실시예 56A: (2S)-N-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-2-카복스아미드 (화합물 IA-211)
반응식
Figure 112014123419942-pat00268
화합물 IA-211은 방법 IV-C, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-AY, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-AAC, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AAC
단계 1: (2S)-N-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-2-카복스아미드
C 담지 Pd(습윤, degussa)(50㎎)을 MeOH(5㎖)/EtOAc(5㎖) 중의 (S)-벤질 2-(5-(3-아미노-6-(4-(이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일카바모일)피페리딘-1-카복실레이트(251㎎, 0.25mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 H2 분위기하에 두었다. 반응물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되었을 때, Pd를 여과하여 제거하고, 용매를 진공 제거하였다. 이 재료를 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10μM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 분획들을 회수하고, 동결-건조시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(56.4㎎, 39%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.19 (d, 6H), 1.38-1.49 (m, 2H), 1.51-1.61 (m, 1H), 1.80-1.83 (m, 1H), 1.89-1.92 (m, 1H), 2.09-2.11 (m, 1H), 3.01 (br s, 2H), 3.19-3.23 (m, 1H), 3.47-3.51 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.31 (br s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.52 (d, 2H), 9.06 (s, 1H) 및 11.04 (br s, 1H) ppm; MS (ES+) 472.3
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IA-211에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IA-160: (1R,4S,6S)-N-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-6-카복스아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.18 (d, 6H), 1.34-1.45 (m, 2H), 1.55-1.76 (m, 4H), 2.68 (br d, 1H), 3.44-3.52 (m, 1H), 3.64 (s, 0.6H), 3.76 (s, 0.4H), 4.25 (s, 0.6H), 4.33 (s, 0.4H), 7.88 (d, 1.2H), 7.90 (br s, 2H), 7.92 (d, 0.8H), 8.31 (d, 0.8H), 8.53 (d, 1.2H), 9.00 (d, 1H), 10.43 (s, 0.4H) 및 10.86 (s, 0.6H) ppm; MS (ES+) 484.3
화합물 IA-217: (2S)-N-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피롤리딘-2-카복스아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.18 (d, 6H), 1.67-1.72 (m, 1H), 2.04-2.21 (m, 2H), 3.00 (br s, 2H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.45-3.59 (m, 3H), 4.28-4.34 (m, 1H), 7.82 (br s, 2H), 7.88-7.92 (m, 2H), 8.44-8.53 (m, 2H), 9.00 - 9.01 (2×s, 1H) 및 10.87 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 458.3
실시예 57A: 5-(4-이소프로필설포닐페닐)-3-[3-[4-(메틸아미노메틸)페닐]이속사졸-5-일]피라진-2-아민 (화합물 IIA-7)
반응식
Figure 112014123419942-pat00269
화합물 IIA-7은 방법 IV-F, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-AAD, 단계 1 내지 4를 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AAD
단계 1: 3급-부틸 N-(3-에티닐-5-(4-(이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-일)N-3급-부톡시카보닐-카바메이트
3급-부틸 N-[5-브로모-3-(2-트리메틸실릴에티닐)피라진-2-일]-N-3급-부톡시카보닐-카바메이트(3g, 6.377mmol) 및 (4-이소프로필설포닐페닐)보론산(1.491g, 6.536mmol)을 MeCN(60.00㎖)에 용해시킨 후, 물(12.00㎖) 및 K3PO4(2.706g, 12.75mmol)로 처리하고, 이후 탈기/질소 플러싱(5회 주기)하였다. Pd[P(tBu)3]2(162.9㎎, 0.3188mmol)로 처리하고, 다시 진공/질소 플러싱(5회)하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 4℃에서 에틸 아세테이트(500㎖), 물(90㎖) 및 1% 수성 메타중아황산나트륨의 혼합물에 신속하게 붓고, 잘 진탕하고, 층들을 분리시켰다. 유기 분획을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 실리카 상에서 3-머캅토프로필 에틸 설파이드로 처리하고(0.8mmol/g)(1g), 실리카 겔 상에 예비-흡수시킨 후, 실리카 겔 상에서 30-40% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획들을 합하고, 진공 농축하여 생성물을 황색/갈색 점성 오일로서 수득하였다. 석유 에테르로 연화시키고, 약간의 디에틸 에테르 및 소량의 디클로로메탄을 첨가하였다. 실온에서 30분간 방치하고, 형성된 베이지색 결정을 여과에 의해 단리하여 생성물을 베이지색 고체로서 제공하였다(1.95g, 61%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (m, 6H), 1.39 (s, 18H), 3.50 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.46 (m, 2H) 및 9.37 (s, 1H) ppm.
단계 2: 3급-부틸 N-[5-(4-(이소프로필설포닐)페닐)-3-(3-(4-메틸)페닐이속사졸-5-일)피라진-2-일]-N-3급-부톡시카보닐-카바메이트
THF(141.6㎖) 중의 3급-부틸 N-3급-부톡시카보닐-N-[3-에티닐-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]카바메이트(6.8g, 13.56mmol) 및 N-하이드록시-4-메틸-벤즈이미도일 클로라이드(2.706g, 13.56mmol)의 용액에 TEA(1.646g, 2.267㎖, 16.27mmol)를 실온에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새, 이어서 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, CH2Cl2(30㎖)에 용해시키고, 염수(1×50㎖) 및 수성 NaHCO3(1×50㎖)로 세척하였다. 유기 추출물들을 MgSO4로 건조시킨 후, 실리카 겔 컬럼(300㎖) 상에 따랐다. 20% EtOAc/석유 에테르로 용리하여 생성물을 수득하였다(7.1g, 82%).
1H NMR (400 Mhz, DMSO) d 1.21 (m, 6H), 1.33 (s, 18H), 3.34 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.92 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.07 (m, 2H), 8.66 (m, 2H0 및 9.51 (s, 1H) ppm
단계 3: 3급-부틸 N-[5-(4-(이소프로필설포닐)페닐)-3-(3-(4-브로모메틸)페닐이속사졸-5-일)피라진-2-일]-N-3급-부톡시카보닐-카바메이트
3급-부틸 N-3급-부톡시카보닐-N-[5-(4-이소프로필설포닐페닐)-3-[3-(p-톨릴)이속사졸-5-일]피라진-2-일]카바메이트(1g, 1.575mmol)를 에틸 아세테이트(10㎖)에 용해시키고, NBS(364.5㎎, 2.048mmol) 및 AIBN(25.86㎎, 0.1575mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 75℃로 가열하고, 밝은 램프 아래에 1시간 동안 두었다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 진공 농축하여 오일을 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 4: 5-(4-이소프로필설포닐페닐)-3-[3-[4-(메틸아미노메틸)페닐]이속사졸-5-일]피라진-2-아민
3급-부틸 N-[3-[3-[4-(브로모메틸)페닐]이속사졸-5-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-N-3급-부톡시카보닐-카바메이트(60㎎, 0.08408mmol)를 에탄올(3㎖) 중의 메틸아민 용액(791.3㎎, 8.408mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 제거하여 오일을 수득하였다. 오일을 CH2Cl2(10㎖)에 재용해시키고, 모든 과량의 아민을 제거하기 위해 농축하여 오일을 수득하였다. 오일을 CH2Cl2(5㎖)에 흡수시키고, TFA(479.4㎎, 323.9㎕, 4.204mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10μM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 생성물 분획들을 중탄산염 카트리지에 통과시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(13.6g, 수율 28%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.22 (d, 6H), 2.6-2.65 (m, 3H), 3.5-3.6 (m, 1H), 4.2-4.25 (m, 2H), 7.2-73 (br s, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.1 (d, 2H), 8.4 (d, 2H), 8.85 (br s, 2H) 및 8.92 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 464.4
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IIA-7에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IIA-4: 2-(2-(4-(5-(3-아미노-6-(4-(이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-일)이속사졸-3-일)벤질아미노)에톡시)에탄올
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.22 (d, 6H), 3.2-3.25 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.6-3.63 (m, 2H), 3.5-3.8 (m, 2H), 4.3-4.35 (m, 2H), 4.75 (br s, 1H), 7.2-73 (br s, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.1 (d, 2H), 8.4 (d, 2H) 및 8.9-9.05 (m, 3H) ppm; MS (ES+) 538.4
화합물 IIA-5: 3-[3-[4-(아미노메틸)페닐]이속사졸-5-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.22 (d, 6H), 3.5-3.6 (m, 1H), 4.2-4.25 (m, 2H), 7.2-73 (br s, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.1 (d, 2H), 8.4 (d, 2H), 8.2 (br s, 2H) 및 8.97 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 450.4
화합물 IIA-6: 5-(4-(이소프로필설포닐)페닐)-3-(3-(4-((프로필아미노)메틸)페닐)이속사졸-5-일)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 0.95 (t, 3H), 1.22 (d, 6H), 1.6-1.7 (m, 2H), 2.9-3.0 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 1H), 4.2-4.25 (m, 2H), 7.2-73 (br s, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.1 (d, 2H), 8.4 (d, 2H), 8.8 (br s, 2H) 및 8.97 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 492.4
화합물 IIA-8: 3-[3-[4-[(이소프로필아미노)메틸]페닐]이속사졸-5-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.2 (d, 6H), 1.3 (d, 6H), 3.5-3.6 (m, 1H), 4.2-4.25 (m, 2H), 7.2-73 (br s, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.1 (d, 2H), 8.4 (d, 2H), 8.7 (br s, 2H) 및 8.95 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 492.4
화합물 IIA-9: 2-(4-(5-(3-아미노-6-(4-(이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-일)이속사졸-3-일)벤질아미노)에탄올
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.22 (d, 6H), 3.0-3.1 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.65-3.7 (m, 2H), 4.2-4.25 (m, 2H), 5.3 (br s, 1H), 7.2-73 (br s, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.1 (d, 2H), 8.4 (d, 2H), 8.8 (br s, 2H) 및 8.87 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 494.3
화합물 IIA-10: 3-[3-[4-(에틸아미노메틸)페닐]이속사졸-5-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.22 (d, 6H), 1.25 (t, 3H), 3.0-3.1 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 1H), 4.2-4.25 (m, 2H), 7.2-73 (br s, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.1 (d, 2H), 8.4 (d, 2H), 8.8 (br s, 2H) 및 8.97 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 478.4
화합물 IIA-11: 1-(4-(5-(3-아미노-6-(4-(이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-일)이속사졸-3-일)벤질아미노)프로판-2-올
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.05 (d, 3H), 1.22 (d, 6H), 3.0-3.1 (m, 2H), 2.65-2.7 (m, 1H), 2.8-2.85 (m, 1H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.8-3.85 (m, 1H), 4.2-4.25 (m, 2H), 5.3-5.33 (m, 1H), 7.2 (br s, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 8.35 (d, 2H), 8.8 (br s, 2H) 및 8.87 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 508.4
실시예 58A: 5-(4-이소프로필설포닐페닐)-3-[5-[4-[1-(메틸아미노)에틸]페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민 (화합물 IA-212)
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Figure 112014123419942-pat00270
화합물 IA-212는 방법 IV-C, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-R, 단계 1, 이후, 방법 IV-AAE, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AAE
단계 1: 5-(4-이소프로필설포닐페닐)-3-[5-[4-[1-(메틸아미노)에틸]페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민
1-[4-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]에탄온(130㎎, 0.2805mmol), 메틸아민 하이드로클로라이드(37.88㎎, 0.5610mmol), Ti(OiPr)4(159.4㎎, 165.5㎕, 0.5610mmol) 및 트리에틸아민(56.77㎎, 78.20㎕, 0.5610mmol)의 혼합물을 실온에서 질소하에 에탄올(2㎖) 중에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 붕수소화나트륨(15.92㎎, 16.85㎕, 0.4208mmol)으로 처리하고, 실온에서 주말 동안 교반한 후, 수성 암모니아(4㎖의 물 중 1㎖ 농축)로 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물들을 MgSO4로 건조시키고, 진공 농축하였다. 잔류물을 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10μM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 생성물 분획들을 중탄산염 카트리지에 통과시키고, 진공 농축하였다. 고체를 아세토니트릴로 연화시켜 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다(27.0㎎, 22%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 1.28 (d, 3H), 4.48 (m, 1H), 3.69 (q, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.98 (v br s, 2H), 8.12 (d, 2H) 및 9.07 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 479.3
실시예 59A: 5-(4-이소프로필설포닐페닐)-3-[5-[2-메틸-4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민 (화합물 IA-166)
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Figure 112014123419942-pat00271
화합물 IA-166은 방법 IV-B, 단계 1 내지 4, 이후, 방법 IV-AAF, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AAF
단계 1: 5-(4-이소프로필설포닐페닐)-3-[5-[2-메틸-4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민
CH2Cl2(10㎖) 중의 3급-부틸 N-[[4-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-메틸-페닐]메틸]-N-메틸-카바메이트(120㎎, 0.2074mmol) 용액에 TFA(709.5㎎, 479.4㎕, 6.222mmol)를 첨가하고, 수득된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, CH2Cl2(20㎖)에 재용해시키고, 농축하였다. 잔류물을 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10μM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 생성물 분획들을 합하고, 동결건조시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(48.0㎎, 39%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.2 (d, 6H), 2.6 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.0-8.1 (m, 3H), 8.2 (d, 1H), 8.4 (d, 2H), 8.8 (br s, 2H) 및 9.2 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 479.4
실시예 60A: 5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-카복실산 (화합물 IA-128)
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Figure 112014123419942-pat00272
화합물 IA-128은 방법 IV-C, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-AAB, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-AAG, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AAG
단계 1: 5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-카복실산
NaOH(1M, 59.90㎕, 0.05990mmol) 중의 에틸 5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-카복실레이트(50㎎, 0.1198mmol) 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(0.5㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분간 교반한 후, 여과하였다. 수득된 황색 고체를 진공 건조시켜 생성물을 수득하였다(30.93㎎, 62%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.19 (d, 6H), 3.40-3.49 (m, 1H), 7.90 (br s, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.32 (d, 2H) 및 9.00 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 390.13
실시예 61A: 3-(5-에티닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민 (화합물 IA-258)
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Figure 112014123419942-pat00273
화합물 IA-258은 방법 IV-C, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-AAH, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AAH
단계 1: 3-(5-에티닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
디브로모(트리페닐)포스포란(1.208g, 2.862mmol)을 실온에서 아세토니트릴(3.000㎖) 중의 3-트리메틸실릴프로프-2-인산(84.8㎎, 0.60mmol) 및 3-아미노-6-(4-(이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-카보하이드라지드(200㎎, 0.60mmol) 현탁액에 첨가하고, 수득된 용액을 30분간 교반하였다. 이후, DIPEA(385.4㎎, 519.4㎕, 2.982mmol)를 첨가하였고, 침전물이 빠르게 형성되었다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 메탄올(5㎖)에 흡수시키고, 탄산칼륨(131.9㎎, 0.9541mmol)을 첨가하고, 수득된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(5㎖)와 물(5㎖)로 희석하고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2×5㎖)로 더 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 농축하였다. 이 재료를 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10μM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 생성물 분획들을 동결 건조시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(56.1㎎, 수율 27%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.18 (m, 6H), 3.44 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 8.32 (m, 2H) 및 9.08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 370.14
실시예 62A: 2-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아세트산 (화합물 IA-78)
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Figure 112014123419942-pat00274
화합물 IA-78은 방법 IV-C, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-X, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-AAI, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AAI
단계 1: 2-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]아세트산
TFA(500㎕, 6.490mmol)를 CH2Cl2(5㎖) 중의 3급-부틸 2-(5-(3-아미노-6-(4-(이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아세테이트(45㎎, 0.083mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2(2×5㎖) 및 에테르(2×5㎖)와 함께 공비시켰다. 이 재료를 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10μM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 분획들을 회수하고, 동결-건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(16.7㎎, 49%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.19 (d, 6H), 3.45 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 7.85 (br s, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.30 (d, 2H), 9.04 (s, 1H) 및 13.30 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 404.2
실시예 63A: 5-(4-이소프로필설포닐페닐)-3-[5-[2-메톡시-4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민 (화합물 IA-171)
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Figure 112014123419942-pat00275
화합물 IA-171은 방법 IV-B, 단계 1 내지 4, 이후, 방법 IV-AAJ, 단계 1 내지 3을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AAJ
단계 1: 디-3급-부틸(5-(4-(이소프로필설포닐)페닐)-3-(5-(2-메톡시-4-메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)이미노디카보네이트
디-3급-부틸디카보네이트(703.2㎎, 740.2㎕, 3.222mmol) 및 DMAP(7.872㎎, 0.06444mmol)를 아세토니트릴(10㎖) 및 THF(10㎖)의 혼합물 중의 5-(4-이소프로필설포닐페닐)-3-[5-(2-메톡시-4-메틸-페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민(300㎎, 0.6444mmol) 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 20% 디에틸 에테르/석유 에테르로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획들을 합하고, 진공 농축하여 생성물을 수득하였다(253㎎, 59%); MS (ES+) 666.31
단계 2: 디-3급-부틸(5-(4-(이소프로필설포닐)페닐)-3-(5-(2-메톡시-4-메틸아미노메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)이미노디카보네이트
NBS(120.3㎎, 0.6760mmol) 및 AIBN(17.08㎎, 0.1040mmol)을 에틸 아세테이트(40㎖) 중의 3급-부틸 N-3급-부톡시카보닐-N-[5-(4-이소프로필설포닐페닐)-3-[5-(2-메톡시-4-메틸-페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]카바메이트(346.2㎎, 0.5200mmol) 용액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 밝은 램프 아래에서 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실온에서 에탄올 중의 메틸아민(2.447g, 26.00mmol)에 직접 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 진공 농축하여 오일을 수득하였다. 오일을 CH2Cl2(50㎖)에 재용해시키고, 진공 농축하여 모든 과량의 아민을 제거하였다. 생성물을 실리카 상에서 5% MeOH/CH2Cl2로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획들을 합하고, 진공 농축하여 생성물을 황색 오일로서 수득하였다(148㎎, 41%)
단계 3: 5-(4-이소프로필설포닐페닐)-3-[5-[2-메톡시-4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민
TFA(393.7㎎, 266.0㎕, 3.453mmol)를 CH2Cl2(10㎖) 중의 3급-부틸 N-3급-부톡시카보닐-N-[5-(4-이소프로필설포닐페닐)-3-[5-[2-메톡시-4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]카바메이트(80㎎, 0.1151mmol) 용액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 농축하여 오일을 수득하였다. 오일을 CH2Cl2(10㎖)에 재용해시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10μM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 분획들을 회수하고, 동결-건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(27.1㎎, 39%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.3 (d, 6H), 2.65-2.7 (m, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 4.25-4.3 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 8.0 (d, 2H), 8.1 (d, 1H), 8.38 (d, 2H), 8.92 (br s, 2H) 및 9.1 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 495.3
실시예 64A: 5-(2-플루오로-4-이소프로필설포닐-페닐)-3-[5-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민 (화합물 IA-292)
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Figure 112014123419942-pat00276
화합물 IA-292는 방법 IV-AAK, 단계 1 내지 5를 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AAK
단계 1: 3급-부틸 4-(2-(3-아미노-6-브로모피라진-2-카보닐)하이드라진카보닐)벤질(메틸)카바메이트
DMF(7.769㎖) 중의 3급-부틸 N-[[4-(하이드라진카보닐)페닐]메틸]-N-메틸-카바메이트(1g, 3.580mmol) 용액 및 2-아미노-5-브로모-피리딘-3-카복실산(776.9㎎, 3.580mmol)에 트리에틸아민(724.5㎎, 997.9㎕, 7.160mmol), 이어서 TBTU(1.724g, 5.370mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖) 및 물(20㎖)로 희석하고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2×20㎖)로 더 추출하고, 합한 유기 추출물들을 탄산수소나트륨 포화 수용액(1×20㎖)과 염수(1×20㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2로 연화시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(1.71g, 수율 58%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.39-1.45 (m, 9H), 2.80 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.24 (d, 1H), 10.50 (s, 1H) 및 10.54 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 480.16
단계 2: 3급-부틸 4-((5-(3-아미노-6-브로모피라진-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)벤질(메틸)카바메이트
무수 MeCN(14.88㎖) 중의 3급-부틸 N-[[4-[[(2-아미노-5-브로모-피리딘-3-카보닐)아미노]카바모일]페닐]메틸]-N-메틸-카바메이트(992.3㎎, 2.074mmol) 용액에 0℃에서 DIPEA(804.2㎎, 1.084㎖, 6.222mmol), 이어서 디브로모(트리페닐)포스포란(1.185g, 2.696mmol)을 분할 첨가하고, 수득된 혼합물을 0℃에서 1시간, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시킨 후, ISCO 컬럼 컴패니언 시스템을 사용하는 컬럼 크로마토그래피(40g 컬럼, 0-20% EtOAc/석유 에테르)로 정제하였다. 생성물 분획들을 합하고, 진공 농축하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(681.6㎎, 수율 63%).
1H NMR (400.0 MHZ, DMSO) d 1.39-1.46 (d, 9H, 4.48 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 8.32 (d, 1H) 및 8.49 (d, 1H) ppm; MS (ES+) 462.12
단계 3: 3급-부틸 N-[[4-[5-[3-[비스(3급-부톡시카보닐)아미노]-6-브로모-피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]메틸]-N-메틸-카바메이트
디-3급-부틸 디카보네이트(1.306g, 1.375㎖, 5.984mmol)를 실온에서 무수 THF(20㎖) 중의 3급-부틸 N-[[4-[5-(3-아미노-6-브로모-피라진-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]메틸]-N-메틸-카바메이트(885㎎, 1.496mmol) 및 DMAP(18.28㎎, 0.1496mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 추가의 DIPEA(580.0㎎, 781.7㎕, 4.488mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(1.306g, 1.375㎖, 5.984mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용해를 돕기 위해 CH2Cl2(10㎖)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(ISCO 컴패니언, 40g 컬럼, 0→50% EtOAc/석유 에테르로 용리, CH2Cl2 중에 로딩)로 정제하여 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(810㎎, 수율 82%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.26 (s, 18H), 1.37 - 1.45 (m, 9H), 2.85 (br s, 3H), 4.49 (s, 2H), 7.50 (d, 2H), 8.15 (d, 2H) 및 8.95 (d, 2H) ppm
단계 4: 3급-부틸 4-(5-(3-비스(3급-부톡시카보닐)아미노-6-(2-플루오로-4-(이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤질(메틸)카바메이트
3급-부틸 N-[[4-[5-[3-[비스(3급-부톡시카보닐)아미노]-6-브로모-피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]메틸]-N-메틸-카바메이트(100㎎, 0.1512mmol)를 DMF(1㎖)에 용해시키고, 2-(2-플루오로-4-이소프로필설포닐-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(74.44㎎, 0.2268mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(6.254㎎, 0.01512mmol)를 첨가하였다. Na2CO3(2M, 226.8㎕, 0.4536mmol)을 첨가하고, 반응물을 밀폐된 관에서 질소 분위기하에 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(5㎖)와 물(5㎖) 사이에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc(2×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 물(3×5㎖)과 염수(2×5㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(ISCO 컴패니언, 24g 컬럼, 0→50% EtOAc/석유 에테르로 용리, CH2Cl2 중에 로딩)로 정제하여 생성물을 회백색 고체로서 수득하였고(114.4㎎, 수율 96%), 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 5: 5-(2-플루오로-4-이소프로필설포닐-페닐)-3-[5-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민
TFA(1㎖, 12.98mmol)를 CH2Cl2(5㎖) 중의 3급-부틸 4-(5-(3-비스(3급-부톡시카보닐)아미노-6-(2-플루오로-4-(이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤질(메틸)카바메이트(114㎎, 0.1456mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2(2회) 및 에테르(2회)와 함께 공비시켰다. 이 재료를 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10μM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 생성물 분획들을 회수하고, 중탄산나트륨 카트리지에 통과시키고, 동결-건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(43.5㎎, 수율 62%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.23 (d, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.00 (br s, 2H), 8.10 (d, 2H), 8.32 (t, 1H) 및 8.80 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 483.3
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IA-292에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다. 또한, 화합물 P1 내지 P72, P146 및 P149는 방법 AAK에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조될 수도 있다.
화합물 IA-290: 5-[4-이소프로필설포닐-3-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-[5-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.24 (d, 6H), 2.61 (s, 3H), 3.53 (sept, 1H), 4.24 (s, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.41 (dd, 1H) 및 9.17 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 549.2
화합물 IA-293: 5-(4-이소프로필설포닐-2-메틸-페닐)-3-[5-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.22 (d, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.48 (d, 1H), 3.74 (s, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.81 - 7.85 (m, 4H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H) 및 8.60 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 479.3
화합물 IA-294: 5-(4-(사이클로펜틸설포닐)페닐)-3-(5-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민
화합물 IA-295: 5-[5-아미노-6-[5-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-2-이소프로필설포닐-벤조니트릴
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.28 (d, 6H), 2.30 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 7.62 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 8.22 (d, 1H), 8.71 (dd, 1H), 8.87 (s, 1H) 및 9.19 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 490.3
화합물 IA-298: 3-(5-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(4-(1-메틸피롤리딘-3-일설포닐)페닐)피라진-2-아민
화합물 IA-300: 5-(5-이소프로필설포닐-2-피리딜)-3-[5-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.23 (d, 6H), 2.64 (s, 3H), 3.59 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.28 (d, 2H), 8.37 - 8.39 (m, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.87 (br s, 2H), 9.05 (s, 1H) 및 9.30 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 466.2
화합물 IA-303: 5-(6-이소프로필설포닐-3-피리딜)-3-[5-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.24 (d, 6H), 2.31 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.91 (br s, 2H), 8.14 - 8.20 (m, 3H), 8.81 (dd, 1H), 9.15 (s, 1H) 및 9.54 (d, 1H) ppm; MS (ES+) 466.2
화합물 IA-305: 5-(3-클로로-4-이소프로필설포닐-페닐)-3-[5-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.24 (d, 6H), 2.30 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.79 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 8.11 - 8.14 (m, 3H), 8.38 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H) 및 9.12 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 499.3
화합물 IA-312: 5-(4-이소프로필설포닐-3-메틸-페닐)-3-[5-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.96 - 7.98 (m, 1H), 8.14 (d, 2H), 8.20 - 8.23 (m, 2H) 및 9.06 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 479.3
화합물 IA-314: 5-(3-플루오로-4-이소프로필설포닐-페닐)-3-[5-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.25 (d, 6H), 2.30 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.93 - 7.97 (m, 1H), 8.13 (d, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.24 (dd, 1H) 및 9.10 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 483.2
화합물 IA-316: 5-(2-클로로-4-이소프로필설포닐-페닐)-3-[5-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.24 (d, 6H), 2.28 (s, 3H), 3.63 (t, 1H), 3.74 (s, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.99 - 8.07 (m, 5H) 및 8.71 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 499.2
화합물 IA-322: 5-[2-(디플루오로메틸)-4-이소프로필설포닐-페닐]-3-[5-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.23 (d, 6H), 2.28 (s, 3H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 7.59-7.62 (m, 3H), 8.06 (d, 2H), 8.16 (s, 2H), 8.20 (s, 1H) 및 8.80 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 515.3
화합물 IA-326: 5-(3-에틸-4-이소프로필설포닐-페닐)-3-[5-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.21 (d, 6H), 1.34 (t, 3H), 2.68 (t, 3H), 3.09 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.21 - 8.27 (m, 4H), 8.88 (s, 2H) 및 9.11 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 493.3
화합물 IA-331: 2-[5-아미노-6-[5-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-5-이소프로필설포닐-벤조니트릴
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.23 (d, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.66 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 7.60 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 8.24 (m, 1H), 8.38 - 8.42 (m, 2H) 및 9.00 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 490.1
실시예 65A: 5-(4-이소프로필설포닐페닐)-3-[3-[2-메틸-4-(메틸아미노메틸)페닐]이속사졸-5-일]피라진-2-아민 (화합물 IIA-12)
반응식
Figure 112014123419942-pat00277
화합물 IIA-12는 방법 IV-F, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-AAD, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-AAL, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AAL
단계 1: 5-(4-이소프로필설포닐페닐)-3-[3-[2-메틸-4-(메틸아미노메틸)페닐] 이속사졸-5-일]피라진-2-아민
TFA(556.9㎎, 376.3㎕, 4.884mmol)를 디클로로메탄(4.750㎖) 중의 3급-부틸 N-[[4-[5-[3-[비스(3급-부톡시카보닐)아미노]-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]이속사졸-3-일]-3-메틸-페닐]메틸]-N-메틸-카바메이트(190㎎, 0.2442mmol) 용액에 첨가하고, 수득된 황색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 메탄올(2㎖)과 디클로로메탄(1㎖)에 흡수시키고, SCX 카트리지에 통과시키고, 생성물을 메탄올 중 2M 암모니아로 용리하고, 진공 농축하였다. 여액을 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10μM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 추가 정제하였다. 생성물 분획들을 회수하고, 동결건조시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(96.4㎎, 수율 69%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.18 (d, 6H), 2.61 (s, 3H), 2.62 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 7.24 (br s, 2H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.93 (m, 2H), 8.37 (m, 2H), 8.81 (br s, 2H) 및 8.97 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 478.3
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IIA-12에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IIA-13: 3-[3-[3-클로로-4-(메틸아미노메틸)페닐]이속사졸-5-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.19 (m, 6H), 2.71 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 7.24 (br s, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.12 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.38 (m, 2H) 및 8.98 (br s, 2H) ppm; MS (ES+) 498.25
화합물 IIA-14: 3-[3-[2-플루오로-4-(메틸아미노메틸)페닐]이속사졸-5-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.18 (m, 6H), 2.63 (m, 3H), 3.47 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 7.26 (br s, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.13 (t, 1H), 8.36 (m, 2H), 8.88 (br s, 2H) 및 8.98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 482.0
화합물 IIA-15: 3-[3-[2-클로로-4-(메틸아미노메틸)페닐]이속사졸-5-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.18 (d, 6H), 2.63 (t, 3H), 3.49 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 7.25 (br s, 2H), 7.63-7.65 (m, 2H), 7.85 (m, 1H),7.93 (m, 3H), 8.36 (m, 2H), 8.87 (br s, 2H) 및 8.98 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 498.2
실시예 66A: 5-(4-(에틸설포닐)페닐)-3-(5-(3-((메틸아미노)메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민 (화합물 IA-307)
반응식
Figure 112014123419942-pat00278
화합물 IA-307은 방법 IV-AJ, 단계 1, 이후, 방법 IV-AAM, 단계 1 내지 3을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AAM
단계 1: 5-브로모-3-(5-(4-(브로모메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민
디브로모(트리페닐)포스포란(37.29g, 88.35mmol)을 아세토니트릴(143.4㎖) 중의 4-(브로모메틸)벤조산(4.318g, 20.08mmol) 및 3-아미노-6-브로모-피라진-2-카보하이드라지드(4.66g, 20.08mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 휘니그 염기(Hunig's base)(15.57g, 20.98㎖, 120.5mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 휘니그 염기를 첨가하는 동안 관찰된 발열을 얼음욕으로 완화시켰다(온도는 20±4로 유지되었다). 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 고체를 냉각된 아세토니트릴로 세척하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(5.45g, 수율 66.7%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 4.82 (s, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.11 (d, 2H) 및 8.45 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 412.1.
단계 2: 5-브로모-3-(5-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민
5-브로모-3-(5-(4-(브로모메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민(100㎎, 0.2433mmol) 및 Na2CO3(77.36㎎, 0.7299mmol)을 메틸아민(2M, 182.4㎕, 0.36mmol)에 현탁 처리하였다. 반응물을 10분간 60℃로 가열한 후, 추가의 메틸아민(2M, 426.0㎕, 0.86mmol)을 첨가하고, 반응물을 다시 10분간 60℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물(5㎖)로 희석하고, 디클로로메탄(3×5㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하여 5-브로모-3-[5-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민을 황색 고체로서 수득하였다(74.7㎎, 85.34% 수율); MS (ES+) 362.3
단계 3: 5-(4-(에틸설포닐)페닐)-3-(5-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민
0.5-2.0㎖ 마이크로웨이브 바이알에 5-브로모-3-[5-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민(100㎎, 0.24mmol), 4-(에틸설포닐)페닐보론산(56.72㎎, 0.265mmol), 디옥산(1㎖) 및 Na2CO3 수용액(2M 용액, 361.3㎕, 0.72mmol)을 첨가하였다. 이후, 팔라듐;트리페닐포스판(13.91㎎, 0.012mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀폐시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 30분간 150℃로 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 DMSO(2㎖)로 희석하고 여과한 후, 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10μM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 생성물 분획들을 회수하고, 증발 건조시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(64.35㎎, 수율 65%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.14 (t, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.33-3.39 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.41 (d, 2H), 8.93 (s, 2H) 및 9.09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 451.0
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IA-307에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IA-289: 5-[4-(2-디메틸아미노에틸설포닐)페닐]-3-[5-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민; MS (ES+) 494.0
화합물 IA-296: 4-[5-아미노-6-[5-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤젠설폰아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.64 (t, 3H), 2.67 (s, 6H), 4.28-4.30 (m, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.40 (d, 2H), 8.92 (s, 2H) 및 9.08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 466.0
화합물 IA-297: 5-[4-(아제티딘-1-일설포닐)페닐]-3-[5-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.01 (td, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.72 (t, 4H), 4.29 (s, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.45 (d, 2H), 8.94 (s, 2H) 및 9.10 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 478.0
화합물 IA-301: 3-[4-[5-아미노-6-[5-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]페닐]설포닐프로판-1-올
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.71 (dd, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.28-3.45 (m, 4H), 4.29 (s, 2H), 4.68 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 8.41 (d, 2H), 8.90 (s, 2H) 및 9.09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 481.0
화합물 IA-302: 3-[5-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-테트라하이드로푸란-3-일설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.14-2.20 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.66 (dd, 1H), 3.77 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 4.23-4.26 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.42 (d, 2H), 8.94 (s, 2H) 및 9.09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 493.0
화합물 IA-304: 4-[5-아미노-6-[5-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]-N-(2-하이드록시에틸)벤젠설폰아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.63 (d, 3H), 2.84 (q, 2H), 3.39 (t, 2H), 4.29 (s, 2H), 7.74 (q, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.34 (d, 2H), 8.99 (s, 2H) 및 9.05 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 482.0
화합물 IA-308: 3-[5-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[4-(옥세탄-3-일설포닐)페닐]피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.64 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 4.77-4.82 (m, 4H), 4.96 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.41-8.43 (m, 2H), 8.89 (s, 2H) 및 9.09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 479.0
화합물 IA-310: 3-[5-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.94 (t, 3H), 1.60 (q, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.32-3.36 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.39-8.41 (m, 2H), 8.95 (d, 2H) 및 9.08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 465.0
화합물 IA-313: 3-[5-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-2급-부틸설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 0.94 (t, 3H), 1.19 (d, 3H), 1.32-1.40 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 1H), 2.28 (d, 3H), 3.26-3.31 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 8.40 (d, 2H) 및 9.06 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 479.0
화합물 IA-288: 3-[5-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-메틸설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.64 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.06 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.39-8.41 (m, 2H), 8.92 (s, 2H) 및 9.09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 437.0
화합물 IA-323: 3-[5-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-테트라하이드로피란-4-일설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.52-1.63 (m, 2H), 11.78 (d, 2H), 2.64 (t, 3H), 3.30 (dd, 2H), 3.57-3.64 (m, 1H), 3.92 (dd, 2H), 4.28-4.30 (m, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.41-8.43 (m, 2H), 8.91 (s, 2H) 및 9.01 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 507
화합물 IA-324: 5-[4-[2-(디메틸아미노)-1-메틸-에틸]설포닐페닐]-3-[5-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.30 (d, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.35 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.90-7.97 (m, 2H), 8.06 (d, 2H), 8.25 (d, 2H), 8.47 (d, 2H), 9.03 (s, 2H), 9.13 (s, 1H) 및 9.65 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 508
화합물 IA-328: 4-[4-[5-아미노-6-[5-[2-플루오로-4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]페닐]설포닐-2-메틸-펜탄-2-올; MS (ES+) 541
화합물 IA-332: 3-[5-[2-플루오로-4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-[4-(3-메톡시-1-메틸-프로필)설포닐페닐]피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.24 (d, 3H), 1.51-1.57 (m, 1H), 2.07-2.14 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.40-3.45 (m, 3H), ), 4.33 (s, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.31 (t, 1H), 8.40 (d, 2H), 9.06 (s, 2H) 및 9.12 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 528
화합물 IA-338: 3-[5-[2-플루오로-4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-2급-부틸설포닐페닐)피라진-2-아민; MS (ES+) 497
화합물 IA-344: 3-[5-[2-플루오로-4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-테트라하이드로피란-4-일설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.52-1.63 (m, 2H), 1.77 (d, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.30 (dd, 2H), 3.56-3.64 (m, 1H), 3.92 (dd, 2H), 4.31 (s, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.28 (t, 1H), 8.37-8.39 (m, 1H), 8.98 (s, 2H) 및 9.09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 525
화합물 IA-347: 3-[5-[2-플루오로-4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-테트라하이드로푸란-3-일설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.13-2.20 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.66 (dd, 1H), 3.74-3.80 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.22-4.28 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 8.29 (t, 1H), 8.38 (d, 2H), 8.96 (s, 2H) 및 9.10 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 511
화합물 IA-330: 5-[4-(3-메톡시-1-메틸-프로필)설포닐페닐]-3-[5-[4-(메틸아미노메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민; MS (ES+) 509
실시예 67A: 2-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(메틸아미노메틸)페놀 (화합물 IA-291)
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Figure 112014123419942-pat00279
화합물 IA-291은 방법 IV-C, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-AR, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-AAN, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AAN
단계 1: 2-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(메틸아미노메틸)페놀
디옥산(3㎖) 중의 3급-부틸 N-[[4-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-3-클로로-페닐]메틸]-N-메틸-카바메이트(130㎎, 0.2170mmol) 용액에 1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온;팔라듐(6.239㎎, 0.01085mmol), 디-3급-부틸-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판(13.82㎎, 0.03255mmol) 및 수산화칼륨(1M, 434.0㎕, 0.4340mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 추가의 1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온;팔라듐(6.239㎎, 0.01085mmol), 디-3급-부틸-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판(13.82㎎, 0.03255mmol) 및 수산화칼륨(1M, 434.0㎕, 0.4340mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 추가로 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 상에서 20% EtOAc/석유 에테르로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획들을 합하고, 진공 농축하였다. 이 혼합물을 DCM(10㎖)에 용해시키고, TFA(247.4㎎, 167.2㎕, 2.170mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공 농축하여 오일을 수득하였다. 이것을 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10μM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 생성물 분획들을 회수하고, 동결건조시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(24.0㎎, 수율 18%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.31 (m, 6H), 2.80 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 8.04 (m, 2H), 8.19 (m, 1H), 8.41 (m, 2H) 및 8.95 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 481.2
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 I-291에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 I-320: 5-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-(메틸아미노메틸)페놀
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.3 (d, 6H), 2.7 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H),4.45 (s, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.8-7.83 (m, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.4 (d, 2H) 및 8.95 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 481.2
실시예 67A: 2-[5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)피라진-2-일]-5-(1,4-디아제판-1-카보닐)벤조니트릴 (화합물 IV-2)
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Figure 112014123419942-pat00280
화합물 IVA-2는 방법 IV-D, 단계 1, 이후, 방법 IV-AAO, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AAO
단계 1: 2-[5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)피라진-2-일]-5-(1,4-디아제판-1-카보닐)벤조니트릴
메틸 4-브로모-3-시아노-벤조에이트(100㎎, 0.4166mmol), 아세트산칼륨(122.7㎎, 1.250mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(158.7㎎, 0.6249mmol) 및 1-사이클로펜타-1,4-디에닐-디페닐-포스판;디클로로메탄;디클로로팔라듐;철(34.02㎎, 0.04166mmol)의 혼합물을 디옥산(10㎖) 중에서 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 팔라듐;트리페닐포스판(48.14㎎, 0.04166mmol), 탄산나트륨(2M, 625.0㎕, 1.250mmol) 및 5-브로모-3-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)피라진-2-아민(139.2㎎, 0.4166mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 조건하에 1시간 동안 140℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수득된 카복실산을 여과하여 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 DMF(3㎖)에 용해시키고, 1,4-디아제판(208.3㎎, 2.083mmol) 및 TBTU(267.5㎎, 0.8332mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(5㎖)로 희석하고, 유기 추출물을 물(1×5㎖) 및 염수(1×5㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 농축하여 고체를 수득하였다. 이 고체를 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10μM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 생성물 분획들을 회수하고, 동결건조시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(60㎎, 수율 25%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.9-2.1 (m, 2H), 3.3-3.4 (m, 4H), 3.5-3.55 (m, 2H), 3.65-3.7 (m, 1H), 3.7-3.75 (m, 1H), 3.8-3.9 (m, 2H), 7.5-7.6 (m, 3H), 7.8 (d, 1H), 8.1-8.22 (m, 3H), 8.25 (br s, 1H), 8.75 (br s, 2H) 및 8.8 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 483.2
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IVA-2에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IVA-1: 4-[5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)피라진-2-일]-3-시아노-N,N-디메틸-벤즈아미드
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.0 (d, 6H), 7.6-7.65 (m, 3H), 7.85 (d, 1H), 8.1-8.2 (m, 4H), 8.25 (br s, 1H) 및 8.8 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 428.1
실시예 68A: 4-[5-아미노-6-[5-(2-시아노아닐리노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]피라진-2-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드 (화합물 IVA-3)
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Figure 112014123419942-pat00281
화합물 IVA-3은 방법 IV-C, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-AAP, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AAP
단계 1: 2-[5-아미노-6-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)피라진-2-일]-5-(1,4-디아제판-1-카보닐)벤조니트릴
CH2Cl2(1.425㎖) 중의 4-(5-아미노-6-(하이드라진카보닐)피라진-2-일)-N,N-디메틸벤즈아미드(75㎎, 0.2373mmol) 및 2-이소티오시아나토벤조니트릴(38.01㎎, 0.2373mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에테르를 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하여 황색 고체를 수득하였다. 이것을 무수 아세토니트릴(1.5㎖)에 흡수시킨 후, 얼음욕에서 냉각시켰다. DIPEA(92.01㎎, 124.0㎕, 0.7119mmol)를 첨가한 후, 디브로모(트리페닐)포스포란(130.2㎎, 0.3085mmol)을 분할 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 여과하였다. 고체를 아세토니트릴(5㎖)로 더 세척하고, 진공 건조시켜 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다(68.0㎎, 수율 62%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 3.01 (d, 6H), 5.76 (s, 2H), 7.55-7.60 (m, 3H), 7.73 (d, 1H), 7.83-7.87 (m, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.43-8.45 (m, 1H) 및 8.91 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 443.17
실시예 69A: 3-[3-[2-플루오로-4-(메틸아미노메틸)페닐]이속사졸-5-일]-5-(4-테트라하이드로푸란-3-일설포닐페닐)피라진-2-아민 (화합물 IIA-16)
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Figure 112014123419942-pat00282
화합물 IIA-16은 방법 IV-F, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-AAD, 단계 1 내지 2, 이후, 방법 IV-AAQ, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AAQ
단계 1: 3-[3-[2-플루오로-4-(메틸아미노메틸)페닐]이속사졸-5-일]-5-(4-테트라하이드로푸란-3-일설포닐페닐)피라진-2-아민
TFA(281.6㎎, 190.3㎕, 2.470mmol)를 실온에서 디클로로메탄(2.069㎖) 중의 3급-부틸 N-[[4-[5-[3-[비스(3급-부톡시카보닐)아미노]-6-(4-테트라하이드로푸란-3-일설포닐페닐)피라진-2-일]이속사졸-3-일]-3-플루오로-페닐]메틸]-N-메틸-카바메이트(100㎎, 0.1235mmol) 용액에 첨가하고, 수득된 용액을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10μM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 생성물 분획들을 회수하고, 동결건조시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(34.0㎎, 수율 44%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.13-2.19 (m, 2H), 2.63 (m, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.21-4.28 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.60 -7.65 (m, 2H), 8.00 (m, 2H), 8.12 (t, 1H), 8.36 (m, 2H) 및 8.94 (m, 3H) ppm; MS (ES+) 510.2
실시예 70A: 3-[5-[4-[(1S)-1-아미노-2,2,2-트리플루오로-에틸]페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민 (화합물 IA-325)
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Figure 112014123419942-pat00283
화합물 IA-325는 방법 IV-B, 단계 1 내지 4, 이후, 방법 IV-AAR, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AAR
단계 1: 3-[5-[4-[(1S)-1-아미노-2,2,2-트리플루오로-에틸]페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-아민
HCl(3M, 35.27㎕, 0.1058mmol)을 MeOH(1㎖) 중의 N-[(1S)-1-[4-[5-[3-아미노-6-(4-이소프로필설포닐페닐)피라진-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]-2,2,2-트리플루오로-에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아미드(253.3㎎, 0.05288mmol) 용액에 첨가하고, 수득된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축 건조시키고, 잔류물을 아세토니트릴로 연화시키고, 여과하였다. 고체를 아세토니트릴/물/MeOH의 혼합물에 흡수시키고, 중탄산염 카트리지에 통과시켰다. 용리액을 진공 농축한 후, 아세토니트릴로 연화시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(26㎎, 수율 99%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 6H), 2.68 (d, 2H), 3.41 - 3.51 (m, 1H), 4.65 - 4.75 (m, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.41 (d, 2H) 및 9.08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 519.1
실시예 71A: 5-[4-[2-(디메틸아미노)-1-메틸-에틸]설포닐페닐]-3-[5-(2-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민 (화합물 IA-337)
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Figure 112014123419942-pat00284
화합물 IA-337은 방법 IV-AAS, 단계 1 내지 2를 사용하여 제조되었다.
방법 IV-AAS
단계 1: 5-브로모-3-(5-(2-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민
DMF(20.00㎖) 중의 2-플루오로벤조하이드라지드(2g, 12.98mmol), 3-아미노-6-브로모-피라진-2-카복실산(2.830g, 12.98mmol) 및 TBTU(5.002g, 15.58mmol)의 현탁액에 DIPEA(3.691g, 4.974㎖, 28.56mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20㎖)에 희석하고, EtOAc(3×20㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물들을 물(3×20㎖) 및 염수(1×20㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 농축하였다. 이후, 잔류물을 아세토니트릴로 연화시키고, 여과하고, 건조시켜서 3-아미노-6-브로모-N'-(2-플루오로페닐카보닐)피라진-2-카보하이드라지드를 주황색 고체로서 수득하였다. 이것을 MeCN(20.00㎖)에 흡수시키고, 브로모(트리페닐)포스포늄(5.331g, 15.58mmol)을 첨가한 후, DIPEA(3.691g, 4.974㎖, 28.56mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반한 후, 여과하였다. 고체를 아세토니트릴로 세척하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(1.46g, 67%).
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.48-7.54 (m, 2H), 7.75 (m, 3H), 8.12 (m, 1H) 및 8.45 (m, 1H) ppm; MS (ES+) 338.03
단계 2: 5-[4-[2-(디메틸아미노)-1-메틸-에틸]설포닐페닐]-3-[5-(2-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민
2-(4-브로모페닐)설포닐-N,N-디메틸-프로판-1-아민(100㎎, 0.3233mmol)을 디옥산(1.774㎖)에 용해시키고, 비스(피나콜라토)디보론(123.6㎎, 0.4866mmol) 및 아세트산칼륨(95.50㎎, 0.9731mmol)을 첨가하였다. 반응물을 5회 탈기 및 질소 충전시킨 후, Pd(dppf)Cl2.DCM(26.40㎎, 0.03233mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10분간 N2 버블링하였다. 이후, 5-브로모-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민(102.9㎎, 0.3233mmol) 및 Na2CO3 수용액(2M, 485.0㎕, 0.9699mmol)을 첨가하였다. 추가로 10분간 N2 버블링한 후, Pd(PPh3)4(37.47㎎, 0.03243mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조건하에 30분간 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 MeCN/MeOH로 용리하는 SCX-2 카트리지에 통과시키고, MeOH 및 MeCN 중의 2M NH3 200㎖로 세척하여 화합물을 용리하였다. 용매를 증발시켜 갈색 고체를 수득하였고, 이것을 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10μM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 생성물 분획들을 회수하고, 동결건조시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(67.1㎎, 수율 33%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.29 (d, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.35 (d, 1H), 3.48 (d, 1H), 4.09 (s, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.76-7.81 (m, 1H), 8.06 (d, 2H), 8.20 (m, 1H), 8.43 (d, 2H), 9.12 (s, 1H) 및 9.41 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 483
하기 화합물들은 모두 상기 화합물 IA-337에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
화합물 IA-327: 3-[5-(2-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-테트라하이드로피란-4-일설포닐페닐)피라진-2-아민; MS (ES+) 482
화합물 IA-339: 3-[4-[5-아미노-6-[5-(2-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-일]페닐]설포닐부탄-1-올
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 3H), 1.37-1.46 (m, 1H), 1.99-2.02 (m, 1H), 3.38-3.43 (m, 2H), 3.52 (s, 1H), 4.66 (t, 1H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.37 (d, 2H) 및 9.08 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 470
화합물 IA-343: 5-[4-[3-(디메틸아미노)-1-메틸-프로필]설포닐페닐]-3-[5-(2-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 1.20 (d, 3H), 1.76-1.82 (m, 1H), 2.14-2.20 (m, 1H), 2.79 (s, 6H), 3.21 (s, 2H), 3.47-3.55 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.75-7.81 (m, 1H), 8.01 (d, 2H), 8.19 (m, 1H), 8.40 (d, 2H), 9.10 (s, 1H) 및 9.58 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 497
화합물 IA-349: 3-[5-(2-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-5-(4-테트라하이드로푸란-3-일설포닐페닐)피라진-2-아민
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) d 2.13-2.19 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.74-3.80 (m, 1H), 3.86 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 4.22-4.28 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.75-7.80 (m, 1H), 8.04 (d, 2H), 8.20 (m, 1H0, 8.38 (d, 2H) 및 9.09 (s, 1H) ppm; MS (ES+) 468
실시예 72A: 3-(3-(4-((디메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)이속사졸-5-일)-5-(3-플루오로-4-(이소프로필설포닐)페닐)피라진-2-아민 (화합물 IIA-17)
반응식
Figure 112014123419942-pat00285
화합물 IIA-17은 방법 IV-F, 단계 1 내지 4, 이후, 방법 IV-AAT, 단계 1을 사용하여 제조되었다.
3급-부틸 N-[[4-[5-[3-[비스(3급-부톡시카보닐)아미노]-6-브로모-피라진-2-일]이속사졸-3-일]-3-플루오로-페닐]메틸]-N-메틸-카바메이트(150㎎, 0.2211mmol), 2-(3-플루오로-4-이소프로필설포닐-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(72.57㎎, 0.2211mmol) 및 Na2CO3(46.87㎎, 0.4422mmol)을 MeCN(2.486㎖)/물(2.486㎖)에 현탁시켰다. 혼합물을 탈기(5회 N2-진공 주기)시키고, Pd(PPh3)4(25.55㎎, 0.02211mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 탈기시키고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조건하에 20분간 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물(5㎖) 및 에틸 아세테이트(5㎖)로 희석하고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2×10㎖)로 더 추출하고, 합한 유기 추출물들을 MgSO4로 건조시키고, 진공 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄(3㎖)에 흡수시키고, TFA(504.2㎎, 340.7㎕, 4.422mmol)를 첨가하였다. 수득된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 진공 농축하였다. 잔류물을 역상 제조용 HPLC[Waters Sunfire C18, 10μM, 100Å 컬럼, 구배: 10% - 95% B (용매 A: 물 중 0.05% TFA; 용매 B: CH3CN) 25㎖/분으로 16분간]로 정제하였다. 생성물 분획들을 회수하고, 동결건조시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(47.5㎎, 수율 45%); MS (ES+) 500.1
화합물 P73 내지 P144, P145, P147-P148 및 P150은 방법 AAT에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
표 A의 화합물들은 본원에 기술된 방법들 뿐만 아니라 당업계에 공지된 방법들을 사용하여 합성되었다. 더욱 상세하게, 이들 화합물들은 하기 방법들 중 하나 이상을 사용하여 제조되었다: 옥사디아졸릴 화합물(화학식 IA의 화합물)은 반응식 I-B2 및 I-B3에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있고, 이속사졸릴 화합물(화학식 IIA의 화합물)은 반응식 I-E1 및 I-E2에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 트리아졸릴 화합물(화학식 IIIA의 화합물)은 반응식 I-F1 및 I-F2에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
표 A
Figure 112014123419942-pat00286
Figure 112014123419942-pat00287
Figure 112014123419942-pat00288
Figure 112014123419942-pat00289
Figure 112014123419942-pat00290
Figure 112014123419942-pat00291
실시예 73A : 3-아미노-N-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-6-(4-(디메틸카바모일)페닐)피라진-2-카복스아미드 (화합물 V-1)
반응식
Figure 112014123419942-pat00292
화합물 V-1은 방법 V-A, 단계 1 내지 2를 사용하여 제조되었다.
방법 V-A
단계 1: 3-아미노-6-(4-(디메틸카바모일)페닐)피라진-2-카복실산
아세토니트릴(30㎖) 및 물(30㎖) 중의 메틸 3-아미노-6-브로모-피라진-2-카복실레이트(6.01g, 25.9mmol, 1.0당량), 4-(디메틸카바모일)페닐보론산(5.00g, 25.9mmol, 1.0당량), Na2CO3(5.49g, 51.8mmol, 2.0당량) 및 Pd(PPh3)4(2.99g, 2.59mmol, 0.1당량)을 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하여 제거하였다. 1M HCl을 첨가하여 수성 여액을 pH 4로 산성화한 후, 디클로로메탄(3×20㎖)으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 농축하여 부제 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(2.42g, 수율 65%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) δ 2.95 (3H, br s), 3.00 (3H, br s), 7.49-7.51 (2H, m), 7.58 (2H, br s), 8.15 92H, d), 8.95 (1H, s),13.25 (1H, br s) ppm; MS (ES+) 287.13.
단계 2: 3-아미노-N-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-6-(4-(디메틸카바모일)페닐)피라진-2-카복스아미드
DMF(1.1㎖) 중의 아미노-6-(4-(디메틸카바모일)페닐)피라진-2-카복실산(112.5㎎, 0.3930mmol, 1.0당량)을 1H-벤즈이미다졸-2-아민(62.8㎎, 0.4716mmol, 1.2당량) 및 트리에틸아민(39.8㎎, 54.8㎕, 0.3930mmol, 1.0당량)으로 처리한 후, TBTU(176.7㎎, 0.5502mmol, 1.4당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 교반된 물(15㎖)에 적가하였다. 이것을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 수득된 침전물을 여과하여 단리하고, 물로 세척하였다. 잔류물을 고온의 아세토니트릴로부터 재결정화하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(63.1㎎, 수율 40%).
1H NMR (400.0 MHz, DMSO) δ 2.97 (3H, br s), 3.02 (3H, br s), 7.15-7.18 (2H, m), 7.51-7.55 (4H, m), 7.83 (2H, br s), 8.34 (2H, d), 9.04 (1H, s), 11.50 (1H, br s), 12.35 (1H, br s) ppm; MS (ES+) 402.08.
화합물 V-1 내지 V-30은 화합물 V-1을 제조하는 데 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조될 수도 있다.
Figure 112014123419942-pat00293
Figure 112014123419942-pat00294
표 B의 화합물들은 본원에 기술된 방법들 뿐만 아니라 당업계에 공지된 방법들을 사용하여 합성되었다. 더욱 상세하게, 이들 화합물들은 하기 방법들 중 하나 이상을 사용하여 제조되었다: 벤조티아졸릴 화합물은 반응식 I-H1 및 I-H2에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있고, 벤족사졸릴 화합물은 반응식 I-G1에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 벤즈이미다졸릴 화합물은 반응식 I-I1 및 I-I2에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 헤테로방향족 아미드는 반응식 I-A1 및 I-A2에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
표 B
Figure 112014123419942-pat00295
Figure 112014123419942-pat00296
Figure 112014123419942-pat00297
실시예 75A: 세포 ATR 억제 분석:
하이드록시우레아 처리된 세포에서의 ATR 기질 히스톤 H2AX의 인산화를 검측하는 면역형광 현미경 분석을 사용하여 화합물들을 이들의 세포내 ATR 억제 능력에 대해 선별할 수 있다. 10% 소 태아 혈청(JRH Biosciences 12003), 1:100 희석된 페니실린/스트렙토마이신 용액(Sigma P7539) 및 2mM L-글루타민(Sigma G7513)으로 보강된 맥코이(McCoy) 5A 배지(Sigma M8403) 중에서 HT29 세포를 96웰 블랙 이미징 플레이트(black imaging plate)(BD 353219)에 웰당 14,000 세포로 평판배양하고, 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 부착시켰다. 이후, 화합물을 최종 농도 25μM로부터 3배 계열 희석으로 세포 배지에 첨가하고, 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 배양하였다. 15분 후, 하이드록시우레아(Sigma H8627)를 최종 농도 2mM로 첨가하였다.
하이드록시우레아로 처리한 지 45분 후, 세포를 PBS 중에서 세척하고, PBS(Polysciences Inc 18814)에 희석된 4% 포름알데하이드 중에서 10분간 고정시키고, PBS 중 0.2% Tween-20(세척 완충액) 중에서 세척하고, PBS 중 0.5% Triton X-100 중에서 10분간 투과화시켰다(모두 실온에서). 이후, 세포를 세척 완충액 중에서 1회 세척하고, 세척 완충액에 희석된 10% 염소 혈청(Sigma G9023)(차단 완충액) 중에 실온에서 30분간 차단시켰다. 이후, H2AX 인산화 수준을 검측하기 위해, 차단 완충액에 1:250으로 희석된 1차 항체(마우스 모노클로날 항-인산화된 히스톤 H2AX Ser139 항체; Upstate 05-636) 중에서 세포를 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 이후, 세포를 세척 완충액 중에서 5회 세척한 후, 세척 완충액에 각각 1:500 및 1:5000으로 희석된 2차 항체(염소 항-마우스 Alexa Fluor 488 접합된 항체; Invitrogen A11029)와 Hoechst 염색(Invitrogen H3570)와의 혼합물 중에서 1시간 동안 실온의 암실에서 배양하였다. 이후, 세포를 세척 완충액 중에서 5회 세척하고, 마지막으로 영상화하기 전에 100㎕ PBS를 각 웰에 첨가하였다.
인산화된 H2AX Ser139 및 DNA 염색을 정량화하기 위해 BD 패스웨이 855 바이오이미저(BD Pathway 855 Bioimager) 및 애토비전(Attovision) 소프트웨어(BD Biosciences, Version 1.6/855)를 각각 사용하여 Alexa Fluor 488 및 Hoechst 강도에 대해 세포를 영상화하였다. 이후, BD 이미지 데이터 익스플로러(BD Image Data Explorer) 소프트웨어(BD Biosciences Version 2.2.15)를 사용하여 각 웰에 대해 20배 확대율에서의 9개 영상의 몽타주에서 인산화된 H2AX-양성 핵의 백분율을 산출하였다. 인산화된 H2AX-양성 핵은 하이드록시우레아로 처리되지 않은 세포에서의 평균 Alexa Fluor 488 강도의 1.75배의 Alexa Fluor 488 강도를 함유하는 Hoechst-양성 영역으로서 정의된다. 마지막으로 H2AX 양성 핵의 백분율을 각각의 화합물 농도에 대해 플로팅하고, 프리즘(Prism) 소프트웨어(Macintosh용 GraphPad Prism 버전 3.0cx, GraphPad Software, San Diego California, USA)를 사용하여 세포내 ATR 억제에 대한 IC50을 측정하였다.
본원에 기술된 화합물들은 또한 당업계에 공지된 기타 방법들에 따라 시험될 수 있다[참조예: Sarkaria et al, "Inhibition of ATM and ATR Kinase Activities by the Radiosensitizing Agent, Caffeine", Cancer Research 59: 4375-5382 (1999); Hickson et al, "Identification and Characterization of a Novel and Specific Inhibitor of the Ataxia-Telangiectasia Mutated Kinase ATM", Cancer Research 64: 9152-9159 (2004); Kim et al, "Substrate Specificities and Identification of Putative Substrates of ATM Kinase Family Members", The Journal of Biological Chemistry, 274(53): 37538-37543 (1999); 및 Chiang et al, "Determination of the catalytic activities of mTOR and other members of the phosphoinositide-3-kinase-related kinase family", Methods Mol. Biol. 281:125-41 (2004)].
실시예 76A: ATR 억제 분석:
방사성-인산염 혼입 분석(radioactive-phosphate incorporation assay)을 사용하여 화합물들을 이들의 ATR 키나제 억제 능력에 대해 선별하였다. 분석은 50mM Tris/HCl(pH 7.5), 10mM MgCl2 및 1mM DTT의 혼합물 중에서 수행되었다. 최종 기질 농도는 10μM [γ-33P]ATP(3mCi 33P ATP/mmol ATP, Perkin Elmer) 및 800μM 표적 펩타이드(ASELPASQPQPFSAKKK)였다.
분석은 5nM 전장 ATR의 존재하에 25℃에서 수행되었다. ATP 및 관심 시험 화합물을 제외하고, 앞서 열거된 시약들을 모두 함유하는 분석용 저장 완충 용액을 제조하였다. 상기 저장 용액 13.5㎕를 96웰 플레이트에 투입한 후, 시험 화합물의 계열 희석물(통상적으로 최종 농도 15μM로부터 출발하여 3배 계열 희석)을 함유하는 DMSO 저장 용액 2㎕를 2회씩 첨가하였다(최종 DMSO 농도 7%). 플레이트를 25℃에서 10분간 예비-항온처리하고, [γ-33P]ATP(최종 농도 10μM) 15㎕를 첨가하여 반응을 개시하였다.
24시간 후, 2mM ATP를 함유하는 0.1M 인산 30㎕를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 다중 선별 포스포셀룰로오스 필터 96웰 플레이트(Millipore, Cat no. MAPHN0B50)를 0.2M 인산 100㎕로 예비처리한 후, 중지된 분석 혼합물 45㎕를 첨가하였다. 플레이트를 0.2M 인산(5×200㎕)으로 세척하였다. 건조시킨 후, 옵티페이스 '수퍼믹스'(Optiphase 'SuperMix') 액체 신틸레이션 칵테일(Perkin Elmer) 100㎕를 웰에 첨가한 후, 신틸레이션 계수하였다(1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac).
모든 데이터 점들에 대한 평균 바탕 값을 제거한 후, 프리즘 소프트웨어 패키지(Macintosh용 GraphPad Prism 버전 3.0cx, GraphPad Software, San Diego California, USA)를 사용하여 초기 속도 데이터의 비선형 회귀 분석으로부터 Ki(app) 데이터를 산출하였다.
본원의 화합물들의 ATR 억제 Ki 값들을 보여주는 도표가 아래에 기재되어 있다. Ki 값이 ≤ 10nM인 화합물은 "+++"로 표시된다. 10nM < Ki 값 ≤ 100nM인 화합물은 "++"로 표시된다. 100nM < Ki 값 ≤ 5μM인 화합물은 "+"로 표시된다.
Figure 112014123419942-pat00298
Figure 112014123419942-pat00299
Figure 112014123419942-pat00300
Figure 112014123419942-pat00301
Figure 112014123419942-pat00302
실시예 77A: 시스플라틴 감작화 분석
96시간 세포 생존율(MTS) 분석을 사용하여 HCT116 대장암 세포를 시스플라틴에 감작시키는 능력에 대해 화합물들을 선별하였다. 시스플라틴에 대한 ATM 신호전달에서의 결함을 갖는 HCT116 세포[참조예: Kim et al.; Oncogene 21:3864 (2002); 및 Takemura et al.; JBC 281:30814 (2006)]를 10% 소 태아 혈청(JRH Biosciences 12003), 1:100 희석된 페니실린/스트렙토마이신 용액(Sigma P7539) 및 2mM L-글루타민(Sigma G7513)으로 보강된 맥코이 5A 배지(Sigma M8403) 중에서 96웰 폴리스티렌 플레이트(Costar 3596)에 웰당 470 세포로 평판배양하고, 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 부착시켰다. 이후, 화합물 및 시스플라틴을 둘 다 동시에 최종 세포 용적 200㎕ 중 전체 매트릭스 농도로서 최종 농도 10μM로부터 2배 계열 희석으로 세포 배지에 첨가하고, 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 배양하였다. 96시간 후, MTS 시약(Promega G358a) 40㎕를 각 웰에 첨가하고, 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 1시간 동안 배양하였다. 마지막으로, 스펙트라맥스 플러스(SpectraMax Plus) 384 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 490㎚에서 흡광도를 측정하고, 시스플라틴 단독의 IC50을 적어도 3배 감소시키는 데 필요한 화합물의 농도(소수 첫째 자리까지)를 기록하였다.
IC50 또는 Ki 값이 ≤ 100nM인 화합물은 "+++"로 표시된다. 100nM < IC50 또는 Ki 값 ≤ 1μM인 화합물은 "++"로 표시된다. 1μM < IC50 또는 Ki 값 ≤ 20μM인 화합물은 "+"로 표시된다.
표 C
Figure 112014123419942-pat00303
본 발명의 다수의 양태들이 기술되어 있으나, 본원의 기본 실시예들은 본 발명의 화합물, 방법 및 공정을 사용하는 기타 양태들을 제공하도록 변화될 수 있는 것이 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위는 본원에 예로서 제시된 특정 양태들에 의해서가 아니라 첨부된 특허청구범위에 의해서 정의된다는 것을 이해할 것이다.

Claims (243)

  1. 화학식 IA의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    [화학식 IA]
    Figure 112016103695016-pat00427

    상기 화학식 IA에서,
    Y는 C1-C10지방족 쇄이고, 여기서 상기 지방족 쇄의 3개 이하의 메틸렌 단위는 O, NR0, S, C(O) 또는 S(O)2로 대체되거나 비대체되고,
    환 A는
    Figure 112016103695016-pat00428
    이고,
    J3은 H 또는 C1-4알킬이고, 여기서 상기 알킬 그룹의 1개의 메틸렌 단위는 O, NH, N(C1-4알킬) 또는 S로 대체되거나 비대체될 수 있고 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 비치환될 수 있고,
    Q는 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 모노사이클릭 방향족 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 8 내지 10원의 바이사이클릭 방향족 환이고,
    R5는 H; 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원의 모노사이클릭 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 8 내지 10원의 바이사이클릭 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환이고, R5는 1 내지 5개의 J5 그룹으로 치환되거나 비치환되고,
    L은 C1-4알킬 쇄이고, 여기서 상기 알킬 쇄의 2개 이하의 메틸렌 단위는 O, NR6, S, -C(O)-, -SO- 또는 -SO2-로 대체되거나 비대체되고,
    R0은 H 또는 C1-C6알킬이고, 여기서 상기 알킬 쇄의 하나의 메틸렌 단위는 O, NH, N(C1-4알킬) 또는 S로 대체되거나 비대체될 수 있고,
    R1은 H 또는 C1-C6알킬이고,
    R2는 H, C1-C6알킬, -(C2-C6알킬)-Z, 또는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 8원의 사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 탄소원자를 통해 결합되고 하나의 JZ로 치환되거나 비치환되거나,
    R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 하나의 JZ1로 치환되거나 비치환되고,
    JZ1은 할로, CN, C1-C8지방족, -(X)t-CN 또는 -(X)r-Z이고, 여기서 상기 C1-C8지방족의 2개 이하의 메틸렌 단위는 O, NR, S, P(O), C(O), S(O) 또는 S(O)2로 대체되거나 비대체될 수 있고, 여기서 상기 C1-C8지방족은 할로, CN 또는 NO2로 치환되거나 비치환되고,
    X는 C1-C4알킬이고,
    t, r 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
    Z는 -NR3R4이고,
    R3은 H 또는 C1-C2알킬이고,
    R4는 H 또는 C1-C6알킬이거나,
    R3 및 R4는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 하나의 JZ로 치환되거나 비치환되고,
    R6은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고,
    JZ는 독립적으로 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4지방족), CO2(C1-4지방족), O(할로C1-4지방족) 또는 할로C1-4지방족이고,
    J5는 독립적으로 할로, 옥소, CN, NO2, X1-R 또는 -(X1)p-Q4이고,
    X1은 C1-10지방족이고, 여기서 상기 C1-10지방족의 1 내지 3개의 메틸렌 단위는 -NR'-, -O-, -S-, C(=NR'), C(O), S(O)2 또는 S(O)로 대체되거나 비대체되고, 여기서 X1은 1 내지 4개의 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4지방족), C(O)NH2, C(O)NH(C1-4지방족), C(O)N(C1-4지방족)2, SO(C1-4지방족), SO2(C1-4지방족), SO2NH(C1-4지방족), SO2NH(C1-4지방족), NHC(O)(C1-4지방족), 또는 N(C1-4지방족)C(O)(C1-4지방족)으로 독립적으로 치환되거나 비치환되고, 여기서 상기 C1-4지방족은 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 비치환되고,
    Q4는 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 포화 또는 불포화 모노사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원의 포화 또는 불포화 바이사이클릭 환이고, Q4는 각각 1 내지 5개의 JQ4로 치환되거나 비치환되고,
    JQ4는 할로, CN, 또는 2개 이하의 메틸렌 단위가 O, NR*, S, C(O), S(O) 또는 S(O)2로 대체되거나 비대체되는 C1-4알킬이고,
    R은 H 또는 C1-4알킬이고, 여기서 상기 C1-4알킬은 1 내지 4개의 할로로 치환되거나 비치환되고,
    J2는 할로; CN; 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 방향족 또는 비방향족 모노사이클릭 환; 또는 2개 이하의 메틸렌 단위가 O, NR", C(O), S, S(O) 또는 S(O)2로 대체되거나 비대체되는 C1-10지방족 그룹이고, 여기서 상기 C1-10지방족 그룹은 1 내지 3개의 할로 또는 CN으로 치환되거나 비치환되고, 상기 모노사이클릭 환은 1 내지 3개의 할로; CN; C3-6사이클로알킬; 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원의 헤테로사이클릴; 또는 알킬 쇄의 하나 이하의 메틸렌 단위가 O, NR" 또는 S로 대체되거나 비대체되는 C1-4알킬로 치환되거나 비치환되고, 여기서 상기 C1-4알킬은 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 비치환되고,
    q는 0, 1 또는 2이고,
    p는 0 또는 1이고,
    R', R" 및 R*은 각각 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이거나 존재하지 않고, 여기서 상기 C1-4알킬은 1 내지 4개의 할로로 치환되거나 비치환되고,
    단, 화학식 IA의 화합물은 5-(4-이소프로필설포닐페닐)-3-[3-[4-(메틸아미노메틸)페닐]이속사졸-5-일]피라진-2-아민이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    Y가 C1-C6지방족 쇄이고, 여기서 상기 알킬 쇄의 하나의 메틸렌 단위는 C(O) 또는 -NR0-로 대체되거나 비대체되고,
    R5가 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원의 모노사이클릭 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 8 내지 10원의 바이사이클릭 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환이고, R5는 1 내지 5개의 J5 그룹으로 치환되거나 비치환되고,
    JZ1이 -(X)t-CN, C1-C6알킬 또는 -(X)r-Z이고,
    X1이 C1-10지방족이고, 여기서 상기 C1-10지방족의 1 내지 3개의 메틸렌 단위는 -NR'-, -O-, -S-, C(O), S(O)2 또는 S(O)로 대체되거나 비대체되고, 여기서 X1은 1 내지 4개의 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4지방족), C(O)NH2, C(O)NH(C1-4지방족), C(O)N(C1-4지방족)2, SO(C1-4지방족), SO2(C1-4지방족), SO2NH(C1-4지방족), SO2NH(C1-4지방족), NHC(O)(C1-4지방족), 또는 N(C1-4지방족)C(O)(C1-4지방족)으로 독립적으로 치환되거나 비치환되고, 여기서 상기 C1-4지방족은 1 내지 3개의 할로로 치환되거나 비치환되는, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, J3이 H인, 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    Y가 NH이고,
    R5가 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환이고, R5는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 방향족 환에 융합되거나 비융합되고, R5는 각각 1 내지 5개의 J5 그룹으로 치환되거나 비치환되고,
    L이 -C(O)- 또는 -SO2-이고,
    R1이 H 또는 C1-C6알킬이고,
    R2가 -(C2-C6알킬)-Z, 또는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 8원의 사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 탄소원자를 통해 결합되고 하나의 JZ로 치환되거나 비치환되거나,
    R1 및 R2가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 하나의 JZ1로 치환되거나 비치환되고,
    JZ1이 -(X)t-CN, C1-C6알킬 또는 -(X)r-Z이고,
    R3이 H 또는 C1-C2알킬이고,
    R4가 H 또는 C1-C6알킬이거나,
    R3 및 R4가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 하나의 JZ로 치환되거나 비치환되고,
    J5가 할로겐, NO2, CN, O(할로C1-4지방족), 할로C1-4지방족, 또는 2개 이하의 메틸렌 단위가 C(O), O 또는 NR'로 대체되거나 비대체되는 C1-6지방족 그룹이고,
    J2가 할로, 1 내지 3개의 플루오로로 치환되거나 비치환되는 C1-C2알킬, 또는 CN인,
    화합물.
  5. 제4항에 있어서, L이 -C(O)-이고, m이 0이고, R1 및 R2가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성하는, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 헤테로사이클릴이 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐 또는 1,4-디아제파닐인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, m이 0이고, q가 0이고, -L-NR1R2가 C(O)피롤리디닐, C(O)피페리디닐, C(O)피페라지닐, C(O)아제파닐, C(O)1,4-디아제파닐, C(O)NH-피페리디닐, C(O)NHCH2CH2-피롤리디닐, C(O)NHCH2CH2-피페리디닐 또는 CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2이고, 여기서 상기 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐 또는 1,4-디아제파닐은 C1-4알킬 또는 N(C1-4알킬)2로 치환되거나 비치환되는, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, J2가 할로, CN, 페닐, 옥사졸릴, 또는 2개 이하의 메틸렌 단위가 O, NR", C(O), S, S(O) 또는 S(O)2로 대체되거나 비대체되는 C1-6지방족 그룹이고, 상기 C1-6지방족 그룹은 1 내지 3개의 플루오로 또는 CN으로 치환되거나 비치환되는, 화합물.
  9. 제3항에 있어서, 화학식 IIA를 갖는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    [화학식 IIA]
    Figure 112016103695016-pat00429

    상기 화학식 IIA에서,
    환 A는
    Figure 112016103695016-pat00430
    이고,
    Y는 C1-C4알킬 쇄이고, 여기서 상기 알킬 쇄의 하나의 메틸렌 단위는 -NR0-로 대체되거나 비대체되고,
    Q는 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 모노사이클릭 방향족 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 8 내지 10원의 바이사이클릭 방향족 환이고,
    R5는 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환이고, R5는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 방향족 환에 융합되거나 비융합되고, R5는 각각 1 내지 5개의 J5 그룹으로 치환되거나 비치환되고,
    L은 -C(O)- 또는 -SO2-이고,
    R1은 H 또는 C1-C6알킬이고,
    R0은 H 또는 C1-C6알킬이고,
    R2는 C1-C6알킬, -(C2-C6알킬)-Z, 또는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 8원의 사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 탄소원자를 통해 결합되고 하나의 JZ로 치환되거나 비치환되거나,
    R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 하나의 JZ1로 치환되거나 비치환되고,
    JZ1은 (X)t-CN, C1-C6알킬 또는 -(X)r-Z이고,
    X는 C1-C4알킬이고,
    t, r 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
    Z는 -NR3R4이고,
    R3은 H 또는 C1-C2알킬이고,
    R4는 H 또는 C1-C6알킬이거나,
    R3 및 R4는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 하나의 JZ로 치환되거나 비치환되고,
    JZ는 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4지방족), CO2(C1-4지방족), O(할로C1-4지방족) 또는 할로C1-4지방족이고,
    J5는 할로겐, NO2, CN, O(할로C1-4지방족), 할로C1-4지방족, 또는 2개 이하의 메틸렌 단위가 C(O), O 또는 NR'로 대체되거나 비대체되는 C1-6지방족 그룹이고,
    J2는 할로; CN; 페닐; 옥사졸릴; 또는 2개 이하의 메틸렌 단위가 O, NR", C(O), S, S(O) 또는 S(O)2로 대체되거나 비대체되는 C1-6지방족 그룹이고, 상기 C1-6지방족 그룹은 1 내지 3개의 플루오로 또는 CN으로 치환되거나 비치환되고,
    R' 및 R"는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고,
    q는 0, 1 또는 2이고,
    p는 0 또는 1이다.
  10. 제9항에 있어서, Q가 페닐 또는 피리딜인, 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
    표 IIA-2(1부)
    Figure 112016103695016-pat00431


    표 IIA-2(2부)
    Figure 112016103695016-pat00432

    Figure 112016103695016-pat00433
  12. 제1항에 있어서, p가 0인, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, Q가 페닐, 인돌릴, 피리딜, 나프틸 또는 벤조티에닐, 또는 퀴놀리닐인, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, Q가 페닐 또는 피리딜인, 화합물.
  15. 제14항에 있어서, J2가 -OCH3, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2N(CH3)2 또는 피페라지닐인, 화합물.
  16. 제14항에 있어서, Q가 오르토 위치에서, 파라 위치에서, 또는 오르토 위치와 파라 위치 둘 다에서 치환되거나 비치환된, 화합물.
  17. 제14항에 있어서, Q가 파라 위치에서 J2로 치환되거나 비치환되고, 여기서 J2는 환 Q에 결합된 메틸렌 그룹이 -SO2-로 대체되거나 비대체된 C1-6지방족 그룹인, 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 3 내지 6원의 헤테로사이클릴이 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐인, 화합물.
  19. 제14항에 있어서, Q가 파라 위치에서 -SO2(C1-4알킬), -SO2(C1-4알킬)N(C1-4알킬)2, C(O)N(C1-4알킬)2, C(O)(1,4-디아제파닐), CO(아제파닐), C(O)(피페라지닐) 또는 C(O)(피페리디닐)로 치환되거나 비치환된, 화합물.
  20. 제16항에 있어서, C1-6지방족 그룹의 적어도 하나 이상의 메틸렌 단위가 O, NR" 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되거나 비대체되는, 화합물.
  21. 제14항에 있어서, Q가 페닐인, 화합물.
  22. 제21항에 있어서, Q가 오르토 위치에서 J2로 치환되거나 비치환되고, 여기서 J2는 CH2OH, CHF2, S(O)CH3 또는 S(O)CH2CH3인, 화합물.
  23. 제21항에 있어서, J2가 CH2CH2OH, SCH(CH3)2, -C≡CCH3, 할로, CN, CON(CH3)2, CH2CN, S(O)CH2CH2NH2, SCH2CH2NH2, C(O)OCH3, CH2N(CH3)2, S(O)CH2CH2NHBOC, N(CH3)2, NHSO2CH3, CH=CHF, CH2OCH3, CH=CH2, SCH2CH3 또는 -CH=CH인, 화합물.
  24. 제21항에 있어서, Q가 파라 위치에서 J2로 치환되거나 비치환되고, 여기서 J2는 -SO2(C1-4알킬), -SO2(C3-6사이클로알킬), -SO2(3 내지 6원 헤테로사이클릴), -SO2(C1-4알킬)N(C1-4알킬)2, -C(O)(C1-4알킬), -(C1-4알킬)N(C1-4알킬)2 또는 -NHC(O)(C1-4알킬)인, 화합물.
  25. 제21항에 있어서, Q가 메타 위치에서 J2로 치환되거나 비치환되고, 여기서 J2는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, 할로C1-4알킬, 할로C1-4알콕실, CN, SO2(C1-4알킬), NHSO2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), C(O)NH2, NHC(O)(C1-4알킬), -(C1-4알킬)-OH, -(C1-4알킬)-O(C1-4알킬), -(C1-4알킬)-NH2, -(C1-4알킬)-N(C1-4알킬)2 또는 -(C1-4알킬)NH(C1-4알킬)인, 화합물.
  26. 제14항에 있어서, Q가 피리딜인, 화합물.
  27. 제14항에 있어서, Q가 오르토 위치에서 하나의 J2로 치환되거나 비치환되고, 여기서 J2는 CN인, 화합물.
  28. 제14항에 있어서, Q가 1 또는 2개의 J2로 치환되거나 비치환되고, 여기서 J2는 2개 이하의 메틸렌 단위가 O 또는 NR"로 대체되거나 비대체되는 C1-6지방족 그룹인, 화합물.
  29. 제28항에 있어서, J2가 -OCH3, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2N(CH3)2 또는 피페라지닐인, 화합물.
  30. 제1항에 있어서, p가 1인, 화합물.
  31. 제30항에 있어서, Q가 페닐, 피리딜 또는 나프틸인, 화합물.
  32. 제31항에 있어서, Q가 페닐인, 화합물.
  33. 제30항에 있어서, L이 -C(O)- 또는 -SO2-인, 화합물.
  34. 제30항에 있어서, R1 및 R2가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 질소, 황, 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성하는, 화합물.
  35. 제34항에 있어서, 상기 헤테로사이클릭 환이 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 1,4-디아제파닐 또는 1,4-옥사제파닐인, 화합물.
  36. 제35항에 있어서, 상기 헤테로사이클릭 환이 할로, CN, C1-6지방족, 할로C1-6지방족, -C(O)O(C1-6지방족), C(O)H, C(O)(C1-6지방족), P(O)(OC1-4알킬)2, NH(C1-6지방족) 또는 N(C1-6지방족)2로 치환되거나 비치환되는, 화합물.
  37. 제9항에 있어서, m이 0이고, R5가 페닐, 피페리디닐 또는 티에닐인, 화합물.
  38. 제37항에 있어서, Q가 파라 위치에서 -SO2(C1-4알킬), -SO2(C1-4알킬)N(C1-4알킬)2, C(O)N(C1-4알킬)2, C(O)(1,4-디아제파닐), C(O)(피페라지닐) 또는 C(O)(피페리디닐)로 치환되거나 비치환되는, 화합물.
  39. 제37항에 있어서, R5가 페닐인, 화합물.
  40. 제39항에 있어서, R5가 1 또는 2개의 J5 그룹으로 치환되거나 비치환되고, 여기서 J5는 할로, CN, NO2, X1-R 또는 -(X1)p-Q4이고, p는 0 내지 1이고, X1은 C1-10지방족이고, 여기서 상기 C1-6지방족의 1 내지 3개의 메틸렌 단위는 -NR'-, -O-, -S-, C(=NH)-, C(O), S(O)2 또는 S(O)로 대체되거나 비대체되고, R은 H이고, Q4는 O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 6원의 모노사이클릭 환이고, 여기서 X1은 1 내지 3개의 할로 또는 CN으로 치환되거나 비치환되는, 화합물.
  41. 제39항에 있어서, J5가 X1의 1 또는 2개의 메틸렌 단위가 -O- 또는 -NR'-로 대체되거나 비대체된 C1-10지방족 쇄인, 화합물.
  42. 제40항에 있어서, Q4가 피롤리디닐, 아제티디닐, 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환되거나 비치환되는 3 내지 6원의 헤테로사이클릭 환인, 화합물.
  43. 제37항에 있어서, J5가 할로, C1-6알킬, NO2, CN, C1-6알킬, -CH=CH2, OH, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, NH2, CH2NH2, CH2OH, CH(CH3)NHCH3, C(CH3)2NH2, CH2CH2NH2, CH2CH2OH, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH(CH3)NH2, CH(CH3)NHC(O)O(CH3)3, CH2NHC(CH3)2, CH2NHCH2CHF2, CH2NHCH2CH(CH3)OH, CH2NHCH2C(CH3)2OH, CH2NHCH2CH(OH)-사이클로프로필, CH2NHCH2CH2N(CH3)2, CH2NHCH(CH2CH3)3, CH2NHCH3, CH2NHCH2CH3, CH2NHCH2CH2CH3, CH2NH-사이클로프로필, CH2NHCH2CH2OH, CH2NHCH2CH2OCH3, CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH, 아제티디닐, 피롤리디닐, CF3, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(CH3), 티에닐, CH2NH-사이클로프로필, CH2NH(CH2OH)3, OCH2CH2OH, OCH2CH2CH2OH, OCH2CH2NHC(O)OC(CH3)3, CH2NHC(O)O(CH3)3 또는 CH2OC(O)CH3인, 화합물.
  44. 제9항에 있어서, m이 1인, 화합물.
  45. 제44항에 있어서, Y가 -NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, C(O)NH, C(O)NHCH2, C(O), -NHCH(CH3)- 또는 -N(CH3)CH2-이고, R5가 페닐인, 화합물.
  46. 제45항에 있어서, R5가 할로 또는 C1-4알킬로 치환되거나 비치환되고, 이때, 1개 이하의 메틸렌 단위는 O, NR' 또는 S로 대체되거나 비대체되는, 화합물.
  47. 화학식 IA-ii의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    [화학식 IA-ii]
    Figure 112016103695016-pat00434

    상기 화학식 IA-ii에서,
    Y는 NH이고,
    환 A는
    Figure 112016103695016-pat00435
    이고,
    R5는 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 환이고, R5는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 방향족 환에 융합되거나 비융합되고, R5는 각각 1 내지 5개의 J5 그룹으로 치환되거나 비치환되고,
    L은 -C(O)- 또는 -SO2-이고,
    R1은 H 또는 C1-C6알킬이고,
    R2는 -(C2-C6알킬)-Z, 또는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 8원의 사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 탄소원자를 통해 결합되고 하나의 JZ로 치환되거나 비치환되거나,
    R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클릭 환은 하나의 JZ1로 치환되거나 비치환되고,
    JZ1은 -(X)t-CN, C1-C6알킬 또는 -(X)r-Z이고,
    X는 C1-C4알킬이고,
    t, r 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1이고,
    Z는 -NR3R4이고,
    R3은 H 또는 C1-C2알킬이고,
    R4는 H 또는 C1-C6알킬이거나,
    R3 및 R4는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 환은 하나의 JZ로 치환되거나 비치환되고,
    JZ 및 J5는 각각 독립적으로 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4지방족), CO2(C1-4지방족), O(할로C1-4지방족) 또는 할로C1-4지방족이고,
    J2는 할로, 1 내지 3개의 플루오로로 치환되거나 비치환되는 C1-C2알킬, 또는 CN이고,
    q는 0, 1 또는 2이다.
  48. 제47항에 있어서, m이 0인, 화합물.
  49. 제47항에 있어서, q가 0인, 화합물.
  50. 제48항에 있어서, t가 0인, 화합물.
  51. 제47항에 있어서, R1 및 R2가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 및 1,4-디아제파닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴을 형성하는, 화합물.
  52. 제50항에 있어서, R1이 H 또는 C1-C6알킬이고, R2가 -(C2-C6알킬)-Z인, 화합물.
  53. 제47항에 있어서, m이 0이고, q가 0이고, -L-NR1R2가 C(O)피롤리디닐, C(O)피페리디닐, C(O)피페라지닐, C(O)아제파닐, C(O)1,4-디아제파닐, C(O)NH-피페리디닐, C(O)NHCH2CH2-피롤리디닐, C(O)NHCH2CH2-피페리디닐 또는 CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2이고, 여기서 상기 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐 또는 1,4-디아제파닐은 C1-4알킬 또는 N(C1-4알킬)2로 치환되거나 비치환되는, 화합물.
  54. 제1항에 있어서, 화학식 IA-iii을 갖는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    [화학식 IA-iii]
    Figure 112016103695016-pat00436

    상기 화학식 IA-iii에서,
    환 A는
    Figure 112016103695016-pat00437
    이고,
    J5o는 H, F, Cl, C1-4지방족, O(C1-3지방족) 또는 OH이고,
    J5p는
    Figure 112016103695016-pat00438
    이고,
    J5p1은 H, C1-4지방족, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 또는 테트라하이드로피라닐이고, 여기서 J5p1은 1 또는 2개의 OH 또는 할로로 치환되거나 비치환되고,
    J5p2는 H, 메틸, 에틸, CH2F, CF3 또는 CH2OH이고,
    J2o는 H, CN 또는 SO2CH3이고,
    J2m은 H, F, Cl 또는 메틸이고,
    J2p는 -SO2(C1-6알킬), -SO2(C3-6사이클로알킬), -SO2(4 내지 6원 헤테로사이클릴), -SO2(C1-4알킬)N(C1-4알킬)2 또는 -SO2(C1-4알킬)-(4 내지 6원 헤테로사이클릴)이고, 여기서 상기 헤테로사이클릴은 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 J2p는 1 내지 3개의 할로, OH 또는 O(C1-4알킬)로 치환되거나 비치환된다.
  55. 제1항, 제9항, 제11항, 제47항, 및 제54항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 환자의 암 치료용 약제학적 조성물.
  56. 제55항에 있어서, DNA-손상제로인 추가의 치료제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  57. 제56항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 단일 투여 형태로서 상기 화합물과 함께 투여되거나 다중 투여 형태의 부분으로서 상기 화합물과 별개로 투여되는, 약제학적 조성물.
  58. 제57항에 있어서, 상기 DNA-손상제가 화학요법제 또는 방사선 치료제인, 약제학적 조성물.
  59. 제57항에 있어서, 상기 DNA-손상제가 이온화 방사선, 방사선유사작용 네오카지노스타틴(neocarzinostatin), 백금 제제, 토포 I 억제제, 토포 II 억제제, 항대사물질, 알킬화제, 알킬 설폰산염, 또는 항생제인, 약제학적 조성물.
  60. 제59항에 있어서, 상기 백금 제제가 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴, 로바플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 피코플라틴, 사트라플라틴, 프롤린닥, 또는 아로플라틴인, 약제학적 조성물.
  61. 제59항에 있어서, 상기 DNA-손상제가 백금 제제 또는 이온화 방사선인, 약제학적 조성물.
  62. 제56항에 있어서, 상기 암이 입, 심장, 폐, 위장, 간, 뼈, 신경계, 부인과, 피부, 갑상선, 및 부신의 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고형 종양인, 약제학적 조성물.
  63. 제56항에 있어서, 상기 암이 폐암, 두경부암, 췌장암, 위암, 또는 뇌암인, 약제학적 조성물.
  64. 제56항의 약제학적 조성물을 생물학적 시료와 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 시료에서 ATR의 억제방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 생물학적 시료가 세포인, 생물학적 시료에서 ATR의 억제방법.
  66. 제62항에 있어서, 상기 암이 ATM 신호전달 연쇄반응에서의 결함을 가진 암인, 약제학적 조성물.
  67. 제63항에 있어서, 상기 암이 ATM 신호전달 연쇄반응에서의 결함을 가진 암인, 약제학적 조성물.
  68. 제66항에 있어서, 상기 결함이 ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, 및 H2AX 중의 하나 이상의 이상 발현 또는 활성인, 약제학적 조성물.
  69. 제67항에 있어서, 상기 결함이 ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, 및 H2AX 중의 하나 이상의 이상 발현 또는 활성인, 약제학적 조성물.
  70. 제62항에 있어서, 상기 암이 K-Ras, N-Ras, H-Ras, Raf, Myc, Mos, E2F, Cdc25A, CDC4, CDK2, 사이클린 E, 사이클린 A, 및 Rb 중의 하나 이상의 이상 발현 또는 활성을 갖고 있는, 약제학적 조성물.
  71. 제63항에 있어서, 상기 암이 K-Ras, N-Ras, H-Ras, Raf, Myc, Mos, E2F, Cdc25A, CDC4, CDK2, 사이클린 E, 사이클린 A, 및 Rb 중의 하나 이상의 이상 발현 또는 활성을 갖고 있는, 약제학적 조성물.
  72. 제56항에 있어서, 상기 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 방사선감작제 또는 화학감작제로서 사용되는, 약제학적 조성물.
  73. 제56항에 있어서, 상기 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 암 치료를 위한 단일 제제(단독요법제)로서 사용되는, 약제학적 조성물.
  74. 제1항, 제9항, 제11항, 제47항, 및 제54항 중 어느 한 항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, DNA-손상 반응(DDR) 결함을 가진 암 환자를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  75. 제74항에 있어서, 상기 결함이 ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 또는 H2AX의 돌연변이 또는 손실인, 약제학적 조성물.
  76. 제62항에 있어서, 상기 암이 구강암, 구순암, 설암, 입 암, 인두암, 심장육종, 심장점액종, 심장횡문근종, 심장섬유종, 심장지방종, 심장기형종, 기관지 암종, 폐포 암종, 기관지 선종, 폐육종, 폐림프종, 연골종성 과오종, 중피종, 식도암, 위암, 췌장암, 소장 또는 작은 창자암, 대장 또는 큰 창자암(large bowel or large intestine cancer), 결장암, 결장-직장암, 대장암(colorectal cancer), 직장암, 신장암, 방광암, 요도암, 전립선암, 고환암, 간암, 담관암종, 간아세포종, 간혈관육종, 간세포선종, 간혈관종, 담로암, 골원성 육종, 섬유육종, 골 악성 섬유 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 골 악성 림프종, 다발성 골수종, 악성 거대세포 종양 척색종, 골연골종, 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대세포 종양, 두개골암, 수막암, 뇌암, 척수암, 자궁암, 자궁경부암, 난소암, 외음부암, 질암, 나팔관암, 유방암, 악성 흑색종, 기저 세포암, 편평 세포암, 카포시 육종, 각질극세포종, 사마귀 이형성 모반, 피부지방종, 피부혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선, 유두상 갑상선 암종, 여포성 갑상선 암종, 수질 갑상선 암종, 다발성 내분비 종양형성 타입 2A, 다발성 내분비 종양형성 타입 2B, 가족성 수질 갑상선암, 크롬친화성세포종, 부신경절종, 또는 신경아세포종인, 약제학적 조성물.
  77. 제59항에 있어서, 상기 토포 I 억제제가 캄프토테신, 토포테칸, 이리노테칸/SN38, 루비테칸, 또는 벨로테칸인, 약제학적 조성물.
  78. 제59항에 있어서, 상기 토포 II 억제제가 에토포시드, 다우노루비신, 독소루비신, 아클라루비신, 에피루비신, 이다루비신, 암루비신, 피라루비신, 발루비신, 조루비신, 또는 테니포시드인, 약제학적 조성물.
  79. 제59항에 있어서, 상기 항대사물질이 아미노프테린, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 펜토스타틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 플루다라빈, 티오구아닌, 머캅토푸린, 플루오로우라실, 카페시타빈, 테가푸르, 카르모푸르, 플록수리딘, 시타라빈, 겜시타빈, 아자시티딘, 또는 하이드록시우레아인, 약제학적 조성물.
  80. 제59항에 있어서, 상기 알킬화제가 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 트로포스파미드, 클로람부실, 멜팔란, 프레드니무스틴, 벤다무스틴, 우라무스틴, 에스트라무스틴, 카무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 포테무스틴, 니무스틴, 라니무스틴, 스트렙토조신, 부설판, 만노설판, 트레오설판, 카보쿠온, 티오테파, 트리아지쿠온, 트리에틸렌멜라민, 프로카바진, 다카바진, 테모졸로미드, 알트레타민, 미토브로니톨, 악티노마이신, 블레오마이신, 미토마이신, 또는 플리카마이신인, 약제학적 조성물.
  81. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IA의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  82. 제47항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IA-ii의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  83. 제55항에 있어서, 상기 화합물이 화합물의 약제학적으로 허용되는 염인, 약제학적 조성물.
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