CN115703768A - 用作atr激酶抑制剂的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种如式I所示的ATR抑制剂及其制备方法和应用。式I所示的化合物对ATR具有很高的抑制活性，同时具有优异的药效、体外/体内药代动力学性质和安全性，临床应用前景高。
Description
技术领域
本公开属于药物化学领域，特别是涉及一种ATR抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
ATR(Ataxia-telangiectasia and Rad3 related)是ATM Rad3相关蛋白激酶，与ATM(Ataxia-telangiectasia mutated,毛细血管扩张性共济失调突变)，DNA-PKcs(DNA-dependent protein kinase catalytic subunit,DNA依赖蛋白激酶催化亚基)同属于PI3KKs(Phosphoinositide 3kinase-related protein kinases,磷酸肌醇3激酶相关蛋白激酶)激酶家族。
受外界压力或机体内部环境影响，细胞发生DNA损伤尤其是DNA单链或双链断裂(Double Strand Breaks,DSB)和复制应激，在正常细胞中，为维持基因组稳定，DNA损伤会被DNA损伤反应(DNA-damage response,DDR)因子迅速识别，从而激活细胞周期检查点并直接进行DNA修复。根据损伤的类型，涉及不同的DNA修复途径，它们共同形成了一个高度复杂的、相互作用的针对基因毒性损伤的防御机制。
ATM和ATR都是由DNA损伤和DNA复制应激激活的，但它们的DNA损伤特异性及功能各不相同，ATM主要由双链DNA断裂激活，而ATR对广泛的DNA损伤做出反应，包括DSB和各种干扰复制的DNA损伤。两者协同作用发出DNA损伤的信号并调节下游过程。然而，许多种癌细胞在其一些DNA修复过程(如ATM信号传导)存在缺陷，从而对其剩余的完整DNA修复蛋白(如ATR)表现出更大依赖性。在ATM缺陷的癌细胞中，抑制ATR能够有效抑制癌细胞生长，起到合成致死治疗癌症的作用。
合成致死性是指，在功能类似或代偿的一对基因中，单个基因失活的发生对于细胞存活是可以容忍的，而多个基因同时破坏导致细胞死亡。相较于传统的放疗化疗等其他癌症治疗方法，基于合成致死的治疗策略有3个优势：首先，ATM是癌症中最常见的异常基因之一，据COSMIC数据库记录，在肿瘤和血液恶性肿瘤中观察到了167种不同的ATM体细胞突变(不包括未知来源的变体)，因此基于合成致死的治疗策略可对抗大多数癌症突变；其次，可根据基因突变的高选择性简单地识别出对应患者；最后，与化疗药物联合用药可以提高其疗效并降低剂量、避免或减轻不良反应。
处于临床前和临床研究阶段的ATR抑制剂包括WO2010071837A1公开的Berzosertib(VX-970),Ceralaserti(AZD6738),Elimusertib(BAY-1895344),ART0380,RP-3500,VX-803以及M1774。其中，VX-970正针对抗前列腺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌和非小细胞肺癌等适应症进行I/II或II期临床测试。AZD6738针对乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃癌及非小细胞肺癌的临床治疗已进入II期。ART0380治疗卵巢癌、RP-3500治疗实体瘤、VX-803治疗乳腺癌正在I/II期临床阶段。BAY-1895344治疗淋巴瘤,实体瘤，M1774治疗实体瘤处于临床I期。
以上临床试验已显示ATR功能的破坏在无论有无DNA损伤剂的存在下都促进癌细胞死亡。这表明ATR抑制剂作为单一药剂或作为放疗或遗传毒性化疗增敏剂都可能是有效的。
发明内容
发明要解决的问题：
现有技术公开的化合物对ATR虽然有抑制活性，但其细胞毒性高，体内PK暴露量低。因此，仍需开发更多的细胞毒性低，暴露量高的ATR高抑制活性的抑制剂。
用于解决问题的方案：
为了解决上述技术问题，本公开提供了以下技术方案：
一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物：
其中：
环A和环B分别为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
R1选自氢，氘，氰基，卤素，以及取代或未取代的羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，胍基，脲基、酰胺基，氨基磺酰胺基，磺酰胺基和HN-C(＝NH)-C1-6烷基；
R2和R5选自氢，氘，卤素，C1-6烷基，氨基，C1-6烷氧基；
或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含1-3个选自氧，氮，硫原子的5-6元杂芳基或杂环基，所述5-6元杂芳基或杂环基的环上有0-1个亚甲基可任意被-C(＝O)-，或者-C(＝NR7)-替代；
若存在，每一个R3各自独立地选自氢，氘，卤素，C1-6烷基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-6烷基；
R4选自氢，氘，C1-6烷基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C1-6烷基氨基和(C1-3烷基)2氨基；
或者R4和R5与它们所连接的原子一起形成包含1-3选自氧、氮、硫的5-7元杂环基，所述5-7元杂环基任选地被选自氘、羟基、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和C1-6烷基氨基的取代基所取代；环上有1-3个亚甲基可任意被-SO2-、-SO(＝NHR7)-、-SO2NH-、-CO-、-C(＝O)NH-、C1-6烷基氨基、C3-6环烷基氨基替代，所述C1-6烷基氨基或者C3-6环烷基氨基，其中有0-2个亚甲基可以任意被氧，氮，硫，C1-3烷基氨基所替代；
若存在，每一个R6各自独立地选自氢，氘，卤素，氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-6烷基；
Q1选自C1-6亚烷基，-CO-，氨基，-SO-，-SO2-，-C(＝NR7)-和3-7元杂环基，其中C1-6亚烷基中的0-4个亚甲基可任意被氨基，-CO-,-SO-,-SO2-,-C(＝NR7)-替代；
Q2选自-SO2-,SO,-SO(＝NR7)-,-SO2NR7-和-CO-；
每一个R7各自独立地选自氢，氘，C1-6烷基，氰基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-6烷基、C3-7环烷基，3-7元杂环基；
n1,n2,n3各自为0至2的任一整数。
发明的效果：
本公开提供的氨基吡嗪类化合物，其对ATR具有很高的抑制活性，同时具有优异的药效、体外/体内药代动力学性质和安全性，临床应用前景高。
具体实施方式
为使本发明的技术方案和有益效果能够更加明显易懂，下面通过列举具体实施例的方式进行详细说明。除非另有定义，本公开所使用的技术和科学术语与本申请所属的技术领域中的技术和科学术语的含义相同。
本公开一方面提供式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物：
其中：
环A和环B分别为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
R1选自氢，氘，氰基，卤素，以及取代或未取代的羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，胍基，脲基、酰胺基，氨基磺酰胺基，磺酰胺基和HN-C(＝NH)-C1-6烷基；
R2和R5选自氢，氘，卤素，C1-6烷基，氨基，C1-6烷氧基；
或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含1-3个选自氧，氮，硫原子的5-6元杂芳基或杂环基，所述5-6元杂芳基或杂环基的环上有0-1个亚甲基可任意被-C(＝O)-，或者-C(＝NR7)-替代；
若存在，每一个R3各自独立地选自氢，氘，卤素，C1-6烷基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-6烷基；
R4选自氢，氘，C1-6烷基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C1-6烷基氨基和(C1-3烷基)2氨基；
或者R4和R5与它们所连接的原子一起形成包含1-3选自氧、氮、硫的5-7元杂环基，所述5-7元杂环基任选地被选自氘、羟基、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和C1-6烷基氨基的取代基所取代；环上有1-3个亚甲基可任意被-SO2-、-SO(＝NHR7)-、-SO2NH-、-CO-、-C(＝O)NH-、C1-6烷基氨基、C3-6环烷基氨基替代，所述C1-6烷基氨基或者C3-6环烷基氨基，其中有0-2个亚甲基可以任意被氧，氮，硫，C1-3烷基氨基所替代；
若存在，每一个R6各自独立地选自氢，氘，卤素，氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-6烷基；
Q1选自C1-6亚烷基，-CO-，氨基，-SO-，-SO2-，-C(＝NR7)-和3-7元杂环基，其中C1-6亚烷基中的0-4个亚甲基可任意被氨基，-CO-,-SO-,-SO2-,-C(＝NR7)-替代；
Q2选自-SO2-,SO,-SO(＝NR7)-,-SO2NR7-和-CO-；
每一个R7各自独立地选自氢，氘，C1-6烷基，氰基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-6烷基、C3-7环烷基，3-7元杂环基；
n1,n2,n3各自为0至2的任一整数。
在某些实施方案中，n1为0或者1；n2为1或者2，n3优选为0或1。
在某些实施方案中，所述环A和环B选自苯环和吡啶环，优选自苯环。
在某些实施方案中，所述式I化合物为
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Q1、Q2、n1、n2、n3如上述所定义。
在某些实施方案中，R1选自氢，氘，氰基，卤素，以及取代或未取代的羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，胍基，脲基、酰胺基，氨基磺酰胺基，磺酰胺基和HN-C(＝NH)-C1-6烷基；所述取代是被选自C1-6烷基、C3-7环烷基的取代基所取代。
在某些实施方案中，R2和R5各自独立地为氢或氘。
在某些实施方案中，R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含1-3个选自氧，氮，硫原子的5-6元杂芳基或杂环基，所述5-6元杂环基的环上有0-1个亚甲基可任意被-C(＝O)-，或者-C(＝NR7)-替代；所述五元杂芳基或者五元杂环基为下列结构的任一种：
R8选自氢，氘，C1-6烷基，C3-7环烷基。
在某些实施方案中，R3为卤素或卤素取代的C1-6烷基，优选为F或CF3。
在某些实施方案中，R4为甲基或下列结构的任一种：
在某些实施方案中，R4和R5与它们所连接的原子一起形成包含1-3选自氧、氮、硫的5-7元杂环基，所述5-7元杂环基的优选为下列结构的任一种：
n4选自0到2的整数；
R9选自氧，NR7；
R10和R11各自独立地选自氢，氘，C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷基氨基；或者R10和R11与它们所连接的原子一起形成C3-7环烷基或包含1-2个选自氧，氮，硫的3-7元杂环基；
R12和R13各自独立地选自氢，氘，卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷基氨基；或者R12和R13形成＝O；
R14选自氢，氘，取代或未取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-7环烷基和3-7元杂环基，所述取代是被选自卤素、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基的取代基所取代；
R7如上述所定义。
在某些实施方案中，每一个R6各自独立地选自氢，氘和氟。
在某些实施方案中，Q1选自C1-6亚烷基，-CO-，氨基，-SO-，-SO2-，-C(＝NR7)-或为下列结构的任一种：
在某些实施方案中，Q2选自-SO2-,-SO(＝NH)-,-SO(＝NMe)-和-CO-。
在某些实施方案中，每一个R7独立地选自氢，氘，甲基和氰基。
在某些实施方案中，n4为0或1。
在某些实施方案中，R9选自氧和NH。
在某些实施方案中，R10和R11各自独立地选氢和甲基。
在某些实施方案中，R10和R11与它们所连接的原子一起形成C3-7环烷基或包含1-2个选自氧，氮，硫的3-7元杂环基；所述C3-7环烷基为环丙烷基。
在某些实施方案中，R12和R13各自独立地选自氢，氘，甲基，氟，羟基。
在某些实施方案中，R14选自氢，甲基，乙基，异丙基，环丙基，羟乙基，
在某些实施方案中，所述化合物选自：
在某些实施方案中，所述化合物选自：
本公开还提供了一种式I所示化合物的制备方法，路线1：
路线2：
本公开还提供了一种药物组合物，包括至少一种前述化合物或其可药用的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在某些实施方式中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。
在某些实施方式中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有1％-99％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有2％-98％的前述化合物。
在某些实施方式中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有1％-99％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有2％-98％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明所涉及的全部化合物及包含本发明化合物的混合物、组合物等，可以经任一给药途径给予到生物体内。给药途径可以是口服给药，静脉注射，肌肉注射，皮下注射，直肠给药，阴道给药，舌下含化，鼻腔吸入，口腔吸入，滴眼，也可局部或全身经皮给药。
本发明所涉及的全部化合物及包含本发明化合物的混合物、组合物等，可以配制成单一剂量，其中含有本发明的活性化合物以及载体、赋形剂等，给药剂型可以是片剂，胶囊剂，注射剂，颗粒剂，粉剂，栓剂，丸剂，乳膏剂，糊剂，凝胶剂，散剂，口服溶液，吸入剂，混悬剂，干悬剂，贴剂，洗剂等。这些剂型中可以含有药物制剂常用的成分，例如稀释剂，吸收剂，润湿剂，粘合剂，崩解剂，着色剂，pH调节剂，抗氧剂，抑菌剂，等渗调节剂，抗粘剂等。
上述各类剂型的合适配方可从公开途径获得，例如Remington：The Science andPractice of Pharmacy,第21版，Lippincott Williams&Wilkins于2006年出版和Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients,Chicago,Pharmaceutical Press于2005年出版.因此本领域的技术人员可以容易的制备。
根据不同个体所患疾病的性质，强度，患者的年龄、性别、体重，给药途径等因素，可以选择不同的给药剂量，本发明的化合物的给药剂量可以为每日0.01至500mg/kg,优选每日剂量为1-100mg/kg，可单次或多次给药。
本公开还提供了本公开所述的化合物其药学上可接受的盐或药物组合物在制备用于治疗和/或预防ATR激酶介导的疾病及相关疾病的药物中的用途。所述疾病选自过度或异常细胞增殖的疾病、障碍和病症，优选的，所述疾病、障碍和病症包括癌症和骨髓增殖性疾病，优选的，所述癌症选自皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、胃癌、肾癌、肾实质癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病，慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤。
本公开进一步提供了一种治疗ATR激酶介导的疾病的方法，所述哺乳动物可为人，或可为非人哺乳动物，用于治疗目的，包括给哺乳动物施用本公开所述的化合物或其可药用盐，或药物组合物。
术语解释：
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“C1-6烷基”单独或者以组合方式表示包含1-6个，特别是1-4个碳原子的饱和直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3,-二甲基-2-丁基等。优选地，“C1-6烷基”是甲基、乙基、异丙基、叔丁基中的任一种。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“C1-6亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代。
术语“C3-7环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其表示具有3到7个，特别是3-6个碳原子的饱和环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。特别的“C3-7环烷基”是环丙基、环戊基、环己基等。
术语“C1-6烷基氨基”单独或者以组合方式表示如上所定义的氨基基团，其中氨基基团的氢原子被至少一个C1-6烷基所取代，其中“C1-6烷基”表示如以上所定义，相应地，“C1-6烷基氨基”包括甲基氨基，乙基胺基，丙基氨基，异丙基氨基，正丁基胺基，异丁基氨基，2-丁基氨基，叔丁基氨基，正戊基氨基、2-戊基氨基、3-戊基氨基、2-甲基-2-丁基氨基、3-甲基-2-丁基氨基、3-甲基-1-丁基氨基、2-甲基-1-丁基氨基、正己基氨基、2-己基氨基、3-己基氨基、2-甲基-2-戊基氨基、3-甲基-2-戊基氨基、4-甲基-2-戊基氨基、3-甲基-3-戊基氨基、2-甲基-3-戊基氨基、2,3-二甲基-2-丁基氨基、3,3-二甲基-2-丁基氨基等。特别的“C1-6烷基氨基”是甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基等。
术语“C1-6烷氧基”单独或者以组合方式表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”表示如以上所定义。
术语“杂环基”指由碳原子与氮、氧或硫等杂原子组成的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的非芳香环状基团，此环状基团可以是单环或双环基团，在本发明中，杂环基中杂原子个数优选1、2、3或4,杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。“杂环基”上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。“杂环基”可以通过环上任意的环原子链接到母体分子上。
术语“3-7元杂环基”是指单环杂环基中包含3-7个碳原子和杂原子；例如氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,1-二氧硫代吗啉基。
术语“C3-7环烷基氨基”表示单独或者以组合方式表示如上所定义的氨基基团，其中氨基基团的氢原子被至少一个C3-7环烷基所取代，“C3-7环烷基”表示如以上所定义。
术语“3-7元杂环基氨基”表示单独或者以组合方式表示如上所定义的氨基基团，其中氨基基团的氢原子被至少一个C3-7杂环基所取代，“C3-7杂环基”表示如以上所定义。
术语“芳基”表示任何稳定的6-10元单环或双环芳香族基团，包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基或联苯基等。
术语“杂芳基”表示环上的碳原子被至少一个选自硫、氧或氮的杂原子置换形成的芳香环基团，此芳香环基团可以是5-7元单环或7-12双环基团。在本发明中，杂环基中杂原子个数优选1、2、3或4,例如噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等。
术语“芳基C1-6烷基”表示C1-6烷基基团被一个或多个芳基基团所取代，芳基和C1-6烷基表示如以上所定义。
术语“杂芳基C1-6烷基”表示C1-6烷基基团被一个或多个杂芳基基团所取代，杂芳基和C1-6烷基表示如以上所定义。
术语“氨基”单独或者以组合方式表示伯氨基(-NH2)，仲氨基(-NH-)或叔氨基
术语“卤素”单独或者以组合方式表示氟，氯，溴或碘。特别的是氟，氯或溴。
术语“氰基”单独或组合的是指基团-CN。
术语“羧基”单独或组合的是指基团-COOH。
术语“羟基”单独或组合的是指基团-OH。
术语“胍基”单独或组合的是指基团-NH-C(＝NH)-NH2。
术语“脲基”单独或组合的是指基团-NH-C(＝O)-NH2。
术语“酰胺基”单独或组合的是指基团-C(＝O)-NH2。
术语“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本公开所述化合物的化学结构中，键
并未指定构型，即键
可以为
或
或者同时包含
和
两种构型。本公开所述化合物的化学结构中，键
并未指定构型，即可以为Z构型或E构型，或者同时包含两种构型。
术语“异构体”包含所有的同分异构形式包括对映异构体、非对映异构体和几何异构体包括顺反异构体。因此，本发明中所设计的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体、或几何异构体(或顺反异构体)的混合物都属于本发明的范围。
术语“同位素标记物”，可以将同位素引入本发明涉及的任一化合物中，引入的同位素可以是2H，3H，13C，14C，15N，17O，18O，31P，32P，35S，18F，36Cl，具体的同位素衍生物可以通过常规技术制备。
术语“药学上可接受的盐”表示本发明的化合物以它们的药用盐的形式存在，包括酸加成盐和碱加成盐。药学上可接受的盐在S.M.Berge在J.Pharmaceutical Sciences(66卷:1-19页,1977年)中描述的pharmaceutically salts中有所描述。在本发明中，药学上可接受的无毒的酸加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机酸形成的盐，有机或无机酸包括但不限于盐酸，硫酸，氢溴酸，氢碘酸，磷酸，硝酸，高氯酸，乙酸，草酸，马来酸，富马酸，酒石酸，苯磺酸，甲磺酸，水杨酸，琥珀酸，柠檬酸，乳酸，丙酸，苯甲酸，对甲苯磺酸，苹果酸等。药学上可接受的无毒的碱加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机碱所形成的盐，包括但不限于碱金属盐，例如锂，钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如通过与含N基团的有机碱形成的铵盐或N+(C1-6烷基)4盐。
以上对本发明的涉及的术语进行了定义，本领域技术人员还可以结合现有技术对以上术语进行理解，以下基于本发明的内容以及对术语的定义进一步进行描述。
以下结合实施例进一步描述本公开所述的化合物、可药用盐的制备，但这些实施例并非限制本公开中的范围。
本公开中实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
本发明中使用的缩写如下：
CDCl3：氘代氯仿
dioxane：1,4-二氧六环
CO2：二氧化碳
conc.H2SO4：浓硫酸
DCM：二氯甲烷
DME：乙二醇二甲醚
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
DMSO-d6：氘代二甲亚砜
EtOH：乙醇
EtONa：乙醇钠
FeCl3：三氯化铁
g：克
HCOOH：甲酸
Hz：赫兹
h：小时
IC50：半最大抑制浓度
MeOH：甲醇
mg：毫克
mL：毫升
mmol：毫摩尔
MHz：兆赫兹
NaBH3CN：氰基硼氢化钠
NaOH：氢氧化钠
NH4OAc：醋酸铵
NMR：核磁共振
M：摩尔浓度
Oxalyl chloride：草酰氯
PBS：磷酸缓冲盐溶液
PdCl2(dppf)：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
TCQ：四氯苯醌
TLC：薄层色谱
TsNHNH2：对甲基苯磺酰肼
uM：微摩尔/升
μg：微克
μL：微升
δ：化学位移
以下描述本发明实施例中通用试验条件：
首先，实施例中的反应一般在氮气保护下进行。
进一步地，中间体和最终产物通过色谱柱、制备色谱板和ISCO快速制备色谱系统分离纯化。色谱柱使用硅胶填充，硅胶(300-400目)由上海泰坦科技股份有限公司生产，制备色谱板由烟台江友硅胶开发有限公司生产，ISCO所用色谱柱(粒度40-63μm，
)由常州三泰科技有限公司生产。
进一步地，LC-MS液质联用色谱仪使用Waters公司ACQUITY Arc配备QDaDetector。使用Waters XBridge C18色谱柱(规格2.1×50mm,3.5μm)。质谱(MS)采用ESI源，仅指示母体分子的分子量M，通常汇报[M+H]+。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为：1.2mL/min；HPLC的峰值是通过在220nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.01％甲酸的超纯水溶液(流动相A)和0.01％甲酸的乙腈溶液(流动相B)。梯度洗脱条件如下表1和表2所示：
表1：梯度洗脱条件1
| 时间(min) | A(H<sub>2</sub>O,0.01％HCOOH) | B(CH<sub>3</sub>CN,0.01％HCOOH) |
| 0.0-0.3 | 95-85 | 5-15 |
| 0.3-3.2 | 85-20 | 15-80 |
| 3.2-3.8 | 20-5 | 80-95 |
| 3.8-3.81 | 5-95 | 95-5 |
| 3.81-4.0 | 95 | 5 |
表2：梯度洗脱条件2
进一步地，NMR谱图采用Varian 400MHz核磁共振谱仪获得数据，常以CDCl3，DMSO-d6作为溶剂，以ppm报告化学位移。各种峰的描述如下：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，dd(双二重峰)。偶合常数使用Hz表示。
实施例1：
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)胍二盐酸盐
步骤1a：制备(E)-4-((羟基亚胺)甲基)苯甲腈
步骤1a具体方式：室温下，向4-氰基-苯甲醛(5g,38.13mmol)在四氢呋喃(30mL)和水(3mL)的混合溶液中加入羟胺盐酸盐(3.18g,45.75mmol)。将反应混合物在室温(～20℃)下搅拌16小时后。向反应体系中加入水(40mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色固体(E)-4-((羟基亚胺)亚甲基)苯甲腈(4.5g)，为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤1b：制备二(叔丁基)(5-溴-3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤1b具体方式：向二(叔丁基)(5-溴-3-乙炔基-2-吡嗪基)氨基甲酸酯(0.5g，1.26mmol)的甲醇(12mL)和水(2.4mL)的混合溶液中依次加入(E)-4-((羟基亚胺)亚甲基)苯甲腈(0.27g，1.88mmol)和双三氟乙酰碘苯(0.81g，1.88mmol)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。有机相接着用水(20mL)洗三遍。有机相分离出并用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩并柱层析分离得到二(叔丁基)(5-溴-3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(0.45g)。
步骤1c：制备二(叔丁基)(3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤1c具体方式：氮气保护下，向二(叔丁基)(5-溴-3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(1.5g，3.39mmol)的1，4-二氧六环(15mL)和水(1.5mL)混合溶液中，室温下依次4-异丙基磺酰基苯硼酸(0.77g，3.39mmol),碳酸钾(0.94g，6.78mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(0.5g，0.678mmol)。置换氮气三次后，反应液在95℃下搅拌三个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到二(叔丁基)(3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(0.6g)。
步骤1d：制备二(叔丁基)(3-(3-(4-(胺甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤1d具体方式：向二(叔丁基)(3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(540mg，0.99mmol)的甲醇(15mL)溶液中，室温下依次加入六水合氯化镍(705mg，2.97mmol)和硼氢化钠(112mg，2.97mmol)。反应液室温下搅拌1个小时之后，用氯化铵(2mL)淬灭。再加入乙酸乙酯(40mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤后，滤液倒入分液漏斗。水相用乙酸乙酯(40mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到二(叔丁基)(3-(3-(4-(胺甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(300mg)。
步骤1e：制备二(叔丁基)(3-(3-(4-(胍基亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤1e具体方式：向二(叔丁基)(3-(3-(4-(胺甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(36mg，0.053mmol)的乙腈(3mL)溶液中，依次加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸(7.5mg，0.051mmol)和N,N-二异丙基乙胺(10μL)。室温下搅拌16个小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL),所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到二(叔丁基)(3-(3-(4-(胍基亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(27mg)。
步骤1f：制备1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)胍二盐酸盐
步骤1f具体方式：向二(叔丁基)(3-(3-(4-(胍基亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(27mg，0.04mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中，加入盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)。反应液室温下搅拌1个小时后，反应液浓缩得到黄色固体1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)胍盐酸盐(22mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.94(s,1H),8.38–8.36(m,2H),8.05–8.03(m,2H),7.94–7.92(m,2H),7.80(s,1H),7.53–7.51(m,2H),7.48(brs,3H),7.35(brs,2H),7.22(brs,3H),4.52–4.50(m,2H),3.49–3.42(m,1H),1.20–1.18(m,6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:492。
实施例2：
(4-(5-氨基-6-(3-(4-((甲基氨基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)苯基)(亚胺基)(异丙基)-λ6-亚砜
步骤2a：制备(4-(丙基-2-亚磺酰亚胺基)苯基)硼酸
步骤2a具体方式：向4-(异丙基硫代)苯基硼酸(2.20g，11.22mmol)的乙醇(50mL)溶液中，加入碘苯二乙酸酯(10.84g，33.66mmol)和乙酸胺(3.46g，44.88mmol)。反应液加热到75℃并搅拌4个小时后，向反应溶液中加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)。水相浓缩成固体，再向固体中加入乙酸乙酯(50mL)和甲醇(30mL),搅拌0.5小时过滤，滤液浓缩得到黑色油状物(4-(丙基-2-亚磺酰亚胺基)苯基)硼酸(1.3g)，为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤2b：制备1-(4-(二乙氧甲基)苯基)-N-甲基亚甲基胺
步骤2b具体方式：向对苯二甲醛缩二乙醛(2g，9.60mmol)的甲醇(10mL)溶液中，依次加入三乙胺(1.6mL)和甲胺盐酸盐(0.78g，11.52mmol)。反应液室温搅拌0.5小时后，再加入硼氢化钠(0.58g,15.37mmol)。反应液再继续室温搅拌1个小时。冰水(0.1mL)加入淬灭反应，然后再加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)。分液后的水相再用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到1-(4-(二乙氧甲基)苯基)-N-甲基亚甲基胺(2.78g)。
步骤2c：制备叔丁基(4-(二乙氧甲基)苄基)(亚甲基)氨基甲酸酯
步骤2c具体方式：向1-(4-(二乙氧甲基)苯基)-N-甲基亚甲基胺(2.78g，9.58mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，依次加入三乙胺(2.91g，28.75mmol)和二叔丁基二碳酸酯(6.27g，28.75mmol)。反应液室温下搅拌4个小时。水(20mL)加入反应液。分液后水相用二氯甲烷(20mL)萃取三次。合并的有机相浓缩并柱层析分离得到叔丁基(4-(二乙氧甲基)苄基)(亚甲基)氨基甲酸酯(2.9g)。
步骤2d：制备叔丁基(E)-(4-((羟基亚胺)甲基)苄基)(甲基)氨基甲酸酯
步骤2d具体方式：将叔丁基(4-(二乙氧甲基)苄基)(甲基)氨基甲酸酯(2.9g，8.97mmol)，羟胺盐酸盐(0.75g，10.76mmol)按照类似于实施例1步骤1a的方法制备得到黄色油状物叔丁基(E)-(4-((羟基亚胺)甲基)苄基)(甲基)氨基甲酸酯(1.8g)。
步骤2e：制备叔丁基(5-溴-3-(3-(4-(((叔丁氧羰基)(亚甲基)氨基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯
步骤2e具体方式：将叔丁基(E)-(4-((羟基亚胺)甲基)苄基)(甲基)氨基甲酸酯(500mg，1.88mmol)，(E)-4-((异亚硝基)甲基)苯甲腈(500mg，1.26mmol)和双三氟乙酰碘苯(810mg，1.88mmol)按照类似于实施例1步骤1b的方法制备得到叔丁基(5-溴-3-(3-(4-(((叔丁氧羰基)(亚甲基)氨基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯(680mg)。
步骤2f：制备叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(((叔丁氧羰基)亚甲基)氨基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(2-丙基亚磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤2f具体方式：将叔丁基(5-溴-3-(3-(4-(((叔丁氧羰基)(亚甲基)氨基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯(100mg，0.151mmol)和(4-(丙基-2-基-亚磺酰亚胺基)苯基)硼酸(68mg，0.302mmol)，碳酸钾(42mg，0.302mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(22mg，0.03mmol)按照类似于实施例1步骤1c的方法制备得到黄色固体叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(((叔丁氧羰基)亚甲基)氨基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(2-丙基亚磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(65mg)。
步骤2g：制备(4-(5-氨基-6-(3-(4-((甲基氨基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)苯基)(亚胺基)(异丙基)-λ6-亚砜
步骤2g具体方式：向叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(((叔丁氧羰基)亚甲基)氨基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(2-丙基亚磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(35mg，0.046mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中，加入盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)。反应液室温下搅拌1个小时后，反应液浓缩后加入乙酸乙酯(20mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)，分液后有机相用水(20mL)洗一遍后，有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到(4-(5-氨基-6-(3-(4-((甲基氨基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)苯基)(亚胺基)(异丙基)-λ6-亚砜(14.5mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.29(s,2H),8.93(s,1H),8.33–8.31(m,2H),8.11–8.09(m,2H),7.95–7.92(m,2H),7.84(s,1H),7.74–7.72(m,2H),7.23–7.17(m,2H),4.20(s,2H),3.30–3.24(m,1H),2.58(s,3H),1.17–1.15(m,6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:463。
实施例3：3-(3-(1-H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-胺
步骤3a：制备1-H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-甲腈
步骤3a具体方式：向3,4-二氨基苯甲腈(1.0g,7.51mmol)的醋酸(15mL)溶液中，加入亚硝酸钠水溶液(0.62g亚硝酸钠溶于15mL水)。反应液室温下搅拌2个小时。加入乙酸乙酯(40mL)和水溶液(20mL)。分液后，有机相浓缩得到白色固体1-H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-甲腈(0.8g)，为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤3b：制备叔丁基-5-氰基-1-H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-氨基甲酸酯
步骤3b具体方式：将1-H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-甲腈(0.8g,5.55mmol)，三乙胺(2.27mL)和二叔丁基二碳酸酯(3.63g,16.65mmol)按照类似于实施例2步骤2c的方法制备得到叔丁基-5-氰基-1-H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-氨基甲酸酯(1.23g)。
步骤3c：制备1-H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-甲醛
步骤3c具体方式：-40℃下，向叔丁基-5-氰基-1-H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-氨基甲酸酯(1.23g,5.04mmol)的甲苯(10mL)溶液中，缓慢加入DABAL-H(12mL,1M in PhMe)。反应液-40℃下搅拌3个小时。加入L-酒石酸水溶液(1mL,1M)淬灭。乙酸乙酯(20mL)加入，体系过滤，滤液用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相浓缩得到1-H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-甲醛(160mg)，为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤3d：制备叔丁基-5-甲酰基-1-H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-氨基甲酸酯
步骤3d具体方式：将1-H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-甲醛(0.16g,1.09mmol)，三乙胺(0.44mL)和二叔丁基二碳酸酯(0.72g,3.26mmol)按照类似于实施例2步骤2c的方法制备得到叔丁基-5-甲酰基-1-H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-氨基甲酸酯(140mg)。
步骤3e：制备叔丁基(E)-6-((羟基亚胺)亚甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-羧酸酯
步骤3e具体方式：将叔丁基-5-甲酰基-1-H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-氨基甲酸酯(0.14g，0.566mmol)，羟胺盐酸盐(0.048g，0.68mmol)按照类似于实施例1步骤1a的方法制备得到黄色油状物叔丁基(E)-6-((羟基亚胺)亚甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-羧酸酯(75mg)。
步骤3f：制备二(叔丁基)-5-(5-(6-溴-3-((叔丁氧羰基)氨基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-羧酸酯
步骤3f具体方式：将叔丁基(E)-6-((羟基亚胺)亚甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-羧酸酯(75mg，0.282mmol)，(E)-4-((异亚硝基)甲基)苯甲腈(75mg，0.188mmol)和双三氟乙酰碘苯(121mg，0.282mmol)按照类似于实施例1步骤1b的方法制备得到黄色固体二(叔丁基)-5-(5-(6-溴-3-((叔丁氧羰基)氨基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-羧酸酯(30mg)。
步骤3g：制备叔丁基(3-(3-(1-H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤3g具体方式：将二(叔丁基)-5-(5-(6-溴-3-((叔丁氧羰基)氨基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-羧酸酯(30mg，0.045mmol)和4-异丙基磺酰基苯硼酸(10mg，0.045mmol)，碳酸钾(13mg，0.09mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(7mg，0.009mmol)按照类似于实施例1步骤1c的方法制备得到黄色固体叔丁基(3-(3-(1-H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(15mg)。
步骤3h：制备3-(3-(1-H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-胺
步骤3h具体方式：将叔丁基(3-(3-(1-H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(15mg，0.027mmol)和盐酸乙酸乙酯(2mL，4M)按照类似于实施例2步骤2g的方法制备得到黄色固体3-(3-(1-H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-胺(6.9mg)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.96(s,1H),8.65(brs,1H),8.41–8.39(m,2H),8.13–8.08(m,2H),8.00(s,1H),7.95–7.93(m,2H),7.25–7.24(m,3H),3.50–3.43(m,1H),1.20–1.18(m,6H).MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:462。
实施例4：1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-3-氟苄基)胍二盐酸盐
步骤4a：制备(E)-3-氟-4-((羟基亚胺)亚甲基)苯甲腈
步骤4a具体方式：向4-氰基-2-氟甲醛(2.0g,13.41mmol)的甲醇(30mL)和水(3mL)的混合溶液中加入羟胺盐酸盐(1.86g,26.82mmol)和碳酸钾(1.85g,13.41mmol)。将反应混合物在75℃下搅拌3小时后。向反应体系中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到白色固体(E)-3-氟-4-((羟基亚胺)亚甲基)苯甲腈(2.1g)，为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤4b：制备二(叔丁基)(5-溴-3-(3-(4-氰基-2-氟苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤4b具体方式：将(E)-3-氟-4-((羟基亚胺)亚甲基)苯甲腈(300mg,1.88mmol)，二(叔丁基)(5-溴-3-乙炔基-2-吡嗪基)氨基甲酸酯(500mg，1.26mmol)和双三氟乙酰碘苯(0.81g，1.88mmol)按照类似于实施例1步骤1b的方法制备得到黄色固体二(叔丁基)(5-溴-3-(3-(4-氰基-2-氟苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(450mg)。
步骤4c：制备二(叔丁基)(3-(3-(4-氰基-2氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤4c具体方式：将二(叔丁基)(5-溴-3-(3-(4-氰基-2-氟苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(450mg，0.803mmol)，4-异丙基磺酰基苯硼酸(183mg，0.803mmol),碳酸钾(222mg，1.61mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(117mg，0.16mmol)按照类似于实施例1步骤1c的方法制备得到淡黄色固体二(叔丁基)(3-(3-(4-氰基-2-氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(230mg)。
步骤4d：制备二(叔丁基)(3-(3-(4-(胺甲基)-2-氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤4d具体方式：将二(叔丁基)(3-(3-(4-氰基-2氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(100mg，0.177mmol)，六水合氯化镍(127mg，0.532mmol)和硼氢化钠(20mg，0.532mmol)按照类似于实施例1步骤1d的方法制备得到淡黄色油状物二(叔丁基)(3-(3-(4-(胺甲基)-2-氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(28mg)。
步骤4e：制备二(叔丁基)(3-(3-(2-氟-4-(胍基亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤4e具体方式：将二(叔丁基)(3-(3-(4-(胺甲基)-2-氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(28mg，0.05mmol)，1H-吡唑-1-甲脒盐酸(7mg，0.05mmol)和N,N-二异丙基乙胺(10uL)按照类似于实施例1步骤1e的方法制备得到淡黄色油二(叔丁基)(3-(3-(2-氟-4-(胍基亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(15mg)。
步骤4f：制备1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-3-氟苄基)胍二盐酸盐
步骤4f具体方式：将二(叔丁基)(3-(3-(2-氟-4-(胍基亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(15mg，0.025mmol)和盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)按照类似于实施例1步骤1f的方法制备得到黄色固体1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-3-氟苄基)胍盐酸盐(9.3mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.95(s,1H),8.50–8.47(m,1H),8.37–8.35(m,2H),8.06–8.02(m,1H),7.94–7.92(m,2H),7.61–7.60(m,1H),7.47(brs,3H),7.34(brs,3H),7.21(s,3H),4.55–4.53(m,2H),3.49–3.42(m,1H),1.19–1.17(m,6H).MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:510。
实施例5：1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)-3-环丙基脲
步骤5a：制备叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基砜基)苯基)-3-(3-(4-(((苯氧羰基)胺基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤5a具体方式：向二(叔丁基)(3-(3-(4-(胺甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(200mg,0.364mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙胺(0.15mL)和氯甲酸苯酯(114mg,0.728mmol)，将混合物在25℃搅拌2小时。将混合物浓缩并柱层析纯化得到黄色油叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基砜基)苯基)-3-(3-(4-(((苯氧羰基)胺基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(152mg)。
步骤5b：制备二(叔丁基)(3-(3-(4-((3-环丙基脲基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤5b具体方式：向叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基砜基)苯基)-3-(3-(4-(((苯氧羰基)胺基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(13mg,0.019mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入环丙胺(22mg)，将混合物在70℃搅拌2小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，分液后的水相再用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到白色固体二(叔丁基)(3-(3-(4-((3-环丙基脲基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(10mg)。
步骤5c：制备1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)-3-环丙基脲
步骤5c具体方式：将二(叔丁基)(3-(3-(4-((3-环丙基脲基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(10mg,0.015mmol)和盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)按照类似于实施例2步骤2g的方法制备得到黄色固体1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)-3-环丙基脲(1.7mg)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.93(s,1H),8.38–8.36(m,2H),7.97–7.92(m,4H),7.75(s,1H),7.45–7.43(m,2H),7.17(s,2H),6.49–6.48(m,1H),6.26(s,1H),4.31–4.30(m,2H),3.49–3.42(m,1H),2.47–2.44(m,1H),1.20–1.18(m,6H),0.62–0.58(m,2H),0.38–0.37(m,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:533。
实施例6：1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)-3-乙基脲
步骤6a：制备二(叔丁基)(3-(3-(4-((3-乙基脲基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤6a具体方式：将叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基砜基)苯基)-3-(3-(4-(((苯氧羰基)胺基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(22mg,0.03mmol)，三乙胺(4.5uL)和乙基盐酸盐(27mg,0.3mmol)按照类似于实施例5步骤5b的方法制备得到白色固体二(叔丁基)(3-(3-(4-((3-乙基脲基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(7mg)。
步骤6b：制备1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)-3-乙基脲
步骤6b具体方式：将二(叔丁基)(3-(3-(4-((3-乙基脲基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(7mg，0.01mmol)和盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)按照类似于实施例2步骤2g的方法制备得到黄色固体1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)-3-乙基脲(1.6mg)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.93(s,1H),8.38–8.36(m,2H),7.97–7.92(m,4H),7.75(s,1H),7.44–7.42(m,2H),7.17(s,2H),6.40–6.37(m,1H),5.95–5.92(m,1H),4.29–4.28(m,2H),3.49–3.42(m,1H),3.08–3.02(m,2H),1.20–1.18(m,6H),1.03–1.00(m,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:521。
实施例7：1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)-3-甲基脲
步骤7a：制备二(叔丁基)(3-(3-(4-((3-甲基脲基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤7a具体方式：将叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基砜基)苯基)-3-(3-(4-(((苯氧羰基)胺基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(15mg,0.02mmol)，三乙胺(3uL)和甲基盐酸盐(15mg,0.2mmol)按照类似于实施例5步骤5b的方法制备得到白色固体二(叔丁基)(3-(3-(4-((3-甲基脲基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(11mg)。
步骤7b：制备1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)-3-甲基脲
步骤7b具体方式：将二(叔丁基)(3-(3-(4-((3-甲基脲基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(11mg，0.018mmol)和盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)按照类似于实施例2步骤2g的方法制备得到黄色固体1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)-3-甲基脲(6.3mg)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.93(s,1H),8.38–8.36(m,2H),7.97–7.92(m,4H),7.75(s,1H),7.44–7.42(m,2H),7.16(s,2H),6.49–6.46(m,1H),5.87–5.86(m,1H),4.29–4.27(m,2H),3.47–3.44(m,1H),2.59–2.58(m,3H),1.20–1.18(m,6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:507。
实施例8：3-(3-(4-((氨基磺酰基)氨基亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-胺
步骤8a：制备叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(((N-(叔丁氧羰基)氨基磺酰基)氨基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤8a具体方式：将二(叔丁基)(3-(3-(4-(胺甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(30mg,0.05mmol)，三乙胺(20uL)和氯磺酰氨基甲酯叔-丁基(24mg,0.1mmol)按照类似于实施例5步骤5a的方法制备得到淡黄色固体叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(((N-(叔丁氧羰基)氨基磺酰基)氨基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(13mg)。
步骤8b：制备3-(3-(4-((氨基磺酰基)氨基亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-胺
步骤8b具体方式：将叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(((N-(叔丁氧羰基)氨基磺酰基)氨基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(13mg，0.02mmol)和盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)按照类似于实施例2步骤2g的方法制备得到黄色固体3-(3-(4-((氨基磺酰基)氨基亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-胺(6.2mg)。1H NMR:δ(DMSO-d6,400MHz)8.93(s,1H),8.39–8.36(m,2H),7.99–7.92(m,4H),7.78(s,1H),7.56–7.54(m,2H),7.17–7.13(m,3H),6.66(s,2H),4.18–4.16(m,2H),3.47–3.44(m,1H),1.20–1.18(m,6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:529。
实施例9：1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)-3-脲
步骤9a：制备二(叔丁基)(5-(4-(异丙基砜基)苯基)-3-(3-(4-(脲基亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤9a具体方式：将叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基砜基)苯基)-3-(3-(4-(((苯氧羰基)胺基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(22mg,0.03mmol)，氨甲醇(2mL,7M)按照类似于实施例5步骤5b的方法制备得到白色固体二(叔丁基)(5-(4-(异丙基砜基)苯基)-3-(3-(4-(脲基亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(16mg)。
步骤9b：制备1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)-3-脲
步骤9b具体方式：将二(叔丁基)(5-(4-(异丙基砜基)苯基)-3-(3-(4-(脲基亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(16mg，0.03mmol)和HCl的乙酸乙酯溶液(4M，2mL)按照类似于实施例2步骤2g的方法制备得到黄色固体1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)-3-脲(5.7mg)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.94(s,1H),8.39–8.37(m,2H),7.98–7.92(m,4H),7.77(s,1H),7.44–7.42(m,2H),7.20(s,2H),6.54–6.51(m,1H),5.59(s,2H),4.27–4.25(m,2H),3.49–3.46(m,1H),1.19–1.18(m,6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:493。
实施例10：4-(5-氨基-6-(3-(4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺二盐酸盐
步骤10a：制备二(叔丁基)(3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤10a具体方式：氮气保护下，向二(叔丁基)(5-溴-3-(3-(4-氰基苯基)5-异噁唑基)2-吡嗪基)氨基甲酸酯(200mg，0.37mmol)的1，4-二氧六环(3mL)和水(0.6mL)混合溶液中，室温(≈20℃)下依次加入4-异丙基磺酰基苯硼酸(127mg，0.41mmol),碳酸钾(102mg，0.74mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(27mg，0.037mmol)。置换氮气三次后，反应液在95℃下搅拌三个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)和水(5mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到二(叔丁基)(3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(205mg)。
步骤10b：制备二(叔丁基)(3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤10b具体方式：二(叔丁基)(3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(205mg，0.32mmol)的甲醇(3mL)溶液中，室温下依次加入六水合氯化镍(228mg，0.96mmol)和硼氢化钠(36mg，0.96mmol)。反应液室温下搅拌1个小时之后，用氯化铵饱和水溶液(2mL)淬灭。再加入乙酸乙酯(10mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)。混合溶液用硅藻土过滤后，滤液倒入分液漏斗。水相用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到二(叔丁基)(3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(33mg)。
步骤10c：制备二(叔丁基)(5-(4-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤10c具体方式：向二(叔丁基)(3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(33mg，0.050mmol)的乙腈(2mL)溶液中，依次加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸(7.3mg，0.050mmol)和N,N-二异丙基乙胺(10uL)。室温(≈20℃)下搅拌16个小时。向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL),所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到二(叔丁基)(5-(4-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(29mg)。
步骤10d：制备4-(5-氨基-6-(3-(4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺二盐酸盐
步骤10d具体方式：向二(叔丁基)(5-(4-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(29mg，0.04mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中，加入盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)。反应液室温下搅拌1个小时后，反应液浓缩得到黄色固体4-(5-氨基-6-(3-(4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺二盐酸盐(12.4mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.96(s,1H),8.40–8.38(m,2H),8.36-8.33(m,1H),8.08–8.06(m,2H),7.87–7.85(m,2H),7.82(s,1H),7.55–7.53(m,2H),7.44(brs,2H),7.31(brs,2H),7.18(brs,3H),4.53–4.52(m,2H),2.68(s,6H).MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:493。
实施例11：1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-3,5-二氟苄基)胍二盐酸盐
步骤11a：制备叔丁基N-[(叔丁氧基)羰基]-N-{3-乙炔基-5-[4-(丙烷-2-磺酰基)苯基]吡嗪-2-基}氨基甲酸酯
步骤11a具体方式：在氮气保护下，向4-异丙基磺酰基苯硼酸(500mg，2.19mmol)的1，4-二氧六环(5mL)和水(1mL)混合溶液中，在室温(～20℃)下，依次加入N-(5-溴-3-乙炔基吡嗪-2-基)-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸叔丁酯(582mg，1.46mmol),碳酸钾(606mg，4.38mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(107mg，0.15mmol)。置换氮气三次后，反应液在55℃下搅拌两个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到叔丁基N-[(叔丁氧基)羰基]-N-{3-乙炔基-5-[4-(丙烷-2-磺酰基)苯基]吡嗪-2-基}氨基甲酸酯(433mg)。
步骤11b：制备(E)-3,5-二氟-4-((羟基亚氨基)甲基)苯甲腈
步骤11b具体方式：室温下，向3,5-二氟-4-甲酰基苯甲腈(1g,5.98mmol)在四氢呋喃(10mL)和水(1mL)的混合溶液中加入羟胺盐酸盐(499mg,7.18mmol)。将反应混合物在室温(～20℃)下搅拌16小时后。向反应体系中加入水(60mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到白色固体(E)-3,5-二氟-4-((羟基亚氨基)甲基)苯甲腈(433mg)，为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤11c：制备叔丁基(3-(3-(4-氰基-2,6-二氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤11c具体方式：向(E)-3,5-二氟-4-((羟基亚氨基)甲基)苯甲腈(80mg，0.44mmol)的甲醇(5mL)和水(1mL)的混合溶液中依次加入叔丁基N-[(叔丁氧基)羰基]-N-{3-乙炔基-5-[4-(丙烷-2-磺酰基)苯基]吡嗪-2-基}氨基甲酸酯(147mg，0.29mL)和双三氟乙酰碘苯(189mg，0.44mmol)，在室温(～20℃)下搅拌过夜。向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。有机相接着用水(20mL)洗三遍。有机相分离出并用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩并柱层析分离得到叔丁基(3-(3-(4-氰基-2,6-二氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(177mg)。
步骤11d：制备叔丁基(3-(3-(4-(氨基甲基)-2,6-二氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤11d具体方式：向叔丁基(3-(3-(4-氰基-2,6-二氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(177mg，0.26mmol)的甲醇(2mL)溶液中，室温下依次加入六水合氯化镍(185mg，0.78mmol)和硼氢化钠(29mg，0.78mmol)。反应液室温下搅拌1个小时之后，用氯化铵(2mL)淬灭。再加入乙酸乙酯(40mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤后，滤液倒入分液漏斗。水相用乙酸乙酯(40mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到叔丁基(3-(3-(4-(氨基甲基)-2,6-二氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(25mg)。
步骤11e：制备叔丁基(3-(3-(2,6-二氟-4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤11e具体方式：向叔丁基(3-(3-(4-(氨基甲基)-2,6-二氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(25mg，0.042mmol)的乙腈(2mL)溶液中，依次加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸(6.3mg，0.043mmol)和N,N-二异丙基乙胺(6mg，0.045mmol)。室温(～20℃)下搅拌16个小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL),所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到叔丁基(3-(3-(2,6-二氟-4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(20mg)。
步骤11f：制备1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-3,5-二氟苄基)胍二盐酸盐
步骤11f具体方式：向叔丁基(3-(3-(2,6-二氟-4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(20mg，0.032mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中，加入盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)。反应液室温下搅拌1个小时后，反应液浓缩得到黄色固体1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-3,5-二氟苄基)胍二盐酸盐(13mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.96(s,1H),8.43–8.40(m,1H),8.36–8.34(m,2H),7.93–7.91(m,2H),7.52(s,1H),7.38(s,2H),7.32–7.30(m,2H),7.25(s,2H),7.22(s,1H),7.13(s,2H),4.55–4.54(m,2H),3.48–3.45(m,1H),1.19–1.17(m,6H).MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:528。
实施例12：1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(N，S-二甲基磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)胍二盐酸盐
步骤12a：制备(4-溴苯基)(甲基)(甲基亚氨基)-λ6-磺胺酮
步骤12a具体方式：将氢化纳(60％，于矿物油中，154mg，3.84mmol)添加至于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的(4-溴苯基)(亚氨基)(甲基)-λ6-磺胺酮(300mg，1.28mmol)中且将所得混合物在室温下搅拌5min。添加碘甲烷(0.4mL，6.41mmol)并将反应混合物搅拌过夜。在真空中浓缩混合物，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并萃取物，经MgS04干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物得(4-溴苯基)(甲基)(甲基亚氨基)-λ6-磺胺酮(330mg)。
步骤12b：制备(4-(N，S-二甲基亚砜基)苯基)硼酸
步骤12b具体方式：在氮气保护下，将((4-溴苯基)(甲基)(甲基亚氨基)-λ6-磺胺酮(230mg，0.93mmol)、4,4,4,4,5,5,5,5-八甲基-2,2-双(1,3,2-二氧杂硼烷)(353mg，1.39mmol)、乙酸钾(273mg，2.78mmol)及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(68mg，0.09mmol)溶于无水1,4-二氧六环(4mL)溶液中。置换三次氮气后，反应液在90℃下搅拌两个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到(4-(N，S-二甲基亚砜基)苯基)硼酸(197mg)。
步骤12c：制备叔丁基N-[(叔丁氧基)羰基]-N-{3-[3-(4-氰基苯基)-1,2-噁唑-5-基]-5-{4-[甲基(亚甲基)氧代-λ6-磺酰基]苯基}吡嗪-2-基}氨基甲酸酯
步骤12c具体方式：在氮气保护下，将(4-(N，S-二甲基亚砜基)苯基)硼酸(197mg，0.93mmol)、叔丁基N-{5-溴-3-[3-(4-氰基苯基)-1,2-噁唑-5-基]吡嗪-2-基}-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸酯(300mg，0.55mmol)、碳酸钾(299mg，1.66mmol)及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(41mg，0.06mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合溶液中。置换三次氮气后，反应液在90℃下搅拌两个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到叔丁基N-[(叔丁氧基)羰基]-N-{3-[3-(4-氰基苯基)-1,2-噁唑-5-基]-5-{4-[甲基(亚甲基)氧代-λ6-磺酰基]苯基}吡嗪-2-基}氨基甲酸酯(145mg)。
步骤12d：制备叔丁基N-(3-{3-[4-(氨基甲基)苯基)-1,2-噁唑-5-基}-5-{4-[甲基(甲基亚氨基)氧代-λ6-磺酰基]苯基}吡嗪-2-基)-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸酯
步骤12d具体方式：向叔丁基N-[(叔丁氧基)羰基]-N-{3-[3-(4-氰基苯基)-1,2-噁唑-5-基]-5-{4-[甲基(亚甲基)氧代-λ6-磺酰基]苯基}吡嗪-2-基}氨基甲酸酯(145mg，0.23mmol)的甲醇(2mL)溶液中，室温下依次加入六水合氯化镍(164mg，0.69mmol)和硼氢化钠(26mg，0.69mmol)。反应液室温下搅拌1个小时之后，用氯化铵饱和水溶液(2mL)淬灭。再加入乙酸乙酯(40mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤后，滤液倒入分液漏斗。水相用乙酸乙酯(40mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到叔丁基N-(3-{3-[4-(氨基甲基)苯基)-1,2-噁唑-5-基}-5-{4-[甲基(甲基亚氨基)氧代-λ6-磺酰基]苯基}吡嗪-2-基)-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸酯(15mg)。
步骤12e：制备叔丁基N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(3-{3-[4-(氨基甲酰胺甲基)苯基]-1,2-噁唑-5-基}-5-{4-[甲基(甲基亚氨基)氧代-λ6-磺酰基]苯基}吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤12e具体方式：将叔丁基N-(3-{3-[4-(氨基甲基)苯基)-1,2-噁唑-5-基}-5-{4-[甲基(甲基亚氨基)氧代-λ6-磺酰基]苯基}吡嗪-2-基)-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸酯(15mg，23.63μmol)的乙腈(1mL)溶液中，依次加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸(7mg，47.26μmol)和N,N-二异丙基乙胺(9mg，70.89μmol)。室温(～20℃)下搅拌16个小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL),所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到叔丁基N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(3-{3-[4-(氨基甲酰胺甲基)苯基]-1,2-噁唑-5-基}-5-{4-[甲基(甲基亚氨基)氧代-λ6-磺酰基]苯基}吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(15mg)。
步骤12f：制备1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(N，S-二甲基磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)胍二盐酸盐
步骤12f具体方式：向叔丁基(3-(3-(2,6-二氟-4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(15mg，22.16μmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M，2mL)。反应液室温下搅拌1个小时后，反应液浓缩得到黄色固体1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(N，S-二甲基磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)胍二盐酸盐(11mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.01(s,1H),8.50–8.48(m,2H),8.30–8.27(m,1H),8.13–8.11(m,2H),8.05–8.03(m,1H),7.81(s,1H),7.52–7.51(m,2H),7.37(s,2H),7.24(s,2H),7.12(s,2H),4.50–4.48(m,2H),3.93-3.92(m,2H),2.66(s,3H),1.23(s,3H).MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:477。
实施例13：1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(N-甲基丙烷-2-基磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)胍二盐酸盐
步骤13a：制备(4-溴苯基)(亚氨基)(异丙基)-λ6-磺胺酮
步骤13a具体方式：室温下，向(4-溴苯基)(异丙基)磺胺(1g,4.33mmol)在乙醇(10mL)溶液中加入碘苯二乙酸(4.18g,12.98mmol)和醋酸铵(1.34g,17.30mmol)。将反应混合物在室温(～20℃)下搅拌3小时后。向反应体系中加入水(60mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并柱层析分离得到(4-溴苯基)(亚氨基)(异丙基)-λ6-磺胺酮(1.07g)。
步骤13b：制备(4-溴苯基)(异丙基)(甲基亚氨基)-λ6-磺胺酮
步骤13b具体方式：将氢化纳(60％，于矿物油中，229mg，5.72mmol)添加至于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的(4-溴苯基)(亚氨基)(异丙基)-λ6-磺胺酮(500mg，1.91mmol)中且将所得混合物在室温下搅拌5分钟。添加碘甲烷(0.6mL，9.54mmol)并将反应混合物搅拌过夜。在真空中浓缩混合物，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并萃取物，经MgS04干燥，并在真空中浓缩。粗品通过硅胶色谱纯化得(4-溴苯基)(异丙基)(甲基亚氨基)-λ6-磺胺酮(490mg)。
步骤13c：制备(4-(N-甲基丙烷-2-基磺酰亚胺基)苯基)硼酸
步骤13c具体方式：在氮气保护下，将(4-溴苯基)(异丙基)(甲基亚氨基)-λ6-磺胺酮(250mg，0.91mmol)、4,4,4,4,5,5,5,5-八甲基-2,2-双(1,3,2-二氧杂硼烷)(345mg，1.36mmol)、乙酸钾(267mg，2.72mmol)及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(66mg，0.09mmol)溶于无水1,4-二氧六环(4mL)溶液中。置换三次氮气后，反应液在90℃下搅拌两个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到(4-(N-甲基丙烷-2-基磺酰亚胺基)苯基)硼酸(218mg)。
步骤13d：制备叔丁基N-[(叔丁氧基)羰基]-N-{3-[3-(4-氰基苯基)-1,2-噁唑-5-基]-5-{4-[(甲基亚氨基)(氧)(丙烷-2-基)-λ6-磺酰基]苯基}吡嗪-2-基}氨基甲酸酯
步骤13d具体方式：在氮气保护下，将(4-(N-甲基丙烷-2-基磺酰亚胺基)苯基)硼酸(218mg，0.91mmol)、叔丁基N-{5-溴-3-[3-(4-氰基苯基)-1,2-噁唑-5-基]吡嗪-2-基}-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸酯(300mg，0.55mmol)、碳酸钾(229mg，1.66mmol)及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(40mg，0.06mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合溶液中。置换三次氮气后，反应液在90℃下搅拌两个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到叔丁基N-[(叔丁氧基)羰基]-N-{3-[3-(4-氰基苯基)-1,2-噁唑-5-基]-5-{4-[(甲基亚氨基)(氧)(丙烷-2-基)-λ6-磺酰基]苯基}吡嗪-2-基}氨基甲酸酯(180mg)。
步骤13e：制备叔丁基N-(3-{3-[4-(氨基甲基)苯基)-1,2-噁唑-5-基}-5-{4-[(甲基亚氨基)(氧基)(丙烷-2-基)-λ6-磺酰基]苯基}吡嗪-2-基)-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸酯
步骤13e具体方式：向叔丁基N-[(叔丁氧基)羰基]-N-{3-[3-(4-氰基苯基)-1,2-噁唑-5-基]-5-{4-[(甲基亚氨基)(氧)(丙烷-2-基)-λ6-磺酰基]苯基}吡嗪-2-基}氨基甲酸酯(180mg，0.27mmol)的甲醇(2mL)溶液中，室温下依次加入六水合氯化镍(195mg，0.82mmol)和硼氢化钠(31mg，0.82mmol)。反应液室温下搅拌1个小时之后，用氯化铵饱和水溶液(2mL)淬灭。再加入乙酸乙酯(40mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤后，滤液倒入分液漏斗。水相用乙酸乙酯(40mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到叔丁基N-(3-{3-[4-(氨基甲基)苯基)-1,2-噁唑-5-基}-5-{4-[(甲基亚氨基)(氧基)(丙烷-2-基)-λ6-磺酰基]苯基}吡嗪-2-基)-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸酯(16mg)。
步骤13f：制备叔丁基N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(3-{3-[4-(氨基甲酰胺甲基)苯基]-1,2-噁唑-5-基}-5-{4-[(甲基亚氨基)(氧基)(丙烷-2-基)-λ6-磺酰基]苯基}吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤13f具体方式：将叔丁基N-(3-{3-[4-(氨基甲基)苯基)-1,2-噁唑-5-基}-5-{4-[(甲基亚氨基)(氧基)(丙烷-2-基)-λ6-磺酰基]苯基}吡嗪-2-基)-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸酯(16mg，24.14μmol)的乙腈(1mL)溶液中，依次加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸(7mg，48.28μmol)和N,N-二异丙基乙胺(9mg，72.42μmol)。室温(～20℃)下搅拌16个小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL),所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到叔丁基N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(3-{3-[4-(氨基甲酰胺甲基)苯基]-1,2-噁唑-5-基}-5-{4-[(甲基亚氨基)(氧基)(丙烷-2-基)-λ6-磺酰基]苯基}吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(13mg)。
步骤13g：制备1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(N-甲基丙烷-2-基磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)胍二盐酸盐
步骤13g具体方式：向叔丁基N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(3-{3-[4-(氨基甲酰胺甲基)苯基]-1,2-噁唑-5-基}-5-{4-[(甲基亚氨基)(氧基)(丙烷-2-基)-λ6-磺酰基]苯基}吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(13mg，18.44μmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中，加入盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)。反应液室温下搅拌1个小时后，反应液浓缩得到黄色固体1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(N-甲基丙烷-2-基磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)胍二盐酸盐(8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.00(s,1H),8.52–8.50(m,2H),8.34–8.31(m,1H),8.05–8.03(m,4H),7.82(s,1H),7.52–7.50(m,2H),7.40(s,2H),7.27(s,2H),7.14(s,2H),4.50–4.49(m,2H),4.28(s,1H),3.93(s,1H),2.67(s,3H),1.45–1.44(m,3H),1.26–1.25(m,3H).MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:505。
实施例14：1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)-3-甲基脲
步骤14a：(E)-4-硝基苯甲醛肟
步骤14a具体方式：室温下，向4-硝基苯甲醛(2g,13.24mmol)在四氢呋喃(30mL)的溶液中加入羟胺盐酸盐(1.02g,15.89mmol)。将反应混合物在室温(≈20℃)下搅拌16小时后。向反应体系中加入水(40mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色固体(E)-4-硝基苯甲醛肟(2.2g)，为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤14b：二叔丁基(5-溴-3-(3-(4-硝基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤14b具体方式：向二(叔丁基)(5-溴-3-乙炔基-2-吡嗪基)氨基甲酸酯(0.48g，1.20mmol)的甲醇(18mL)和水(3.6mL)的混合溶液中依次加入(E)-4-硝基苯甲醛肟(0.3g，1.81mmol)和双三氟乙酰碘苯(0.78g，1.81mmol)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。有机相接着用水(20mL)洗三遍。有机相分离出并用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩并柱层析分离得到二叔丁基(5-溴-3-(3-(4-硝基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(0.41g)。
步骤14c：制备二(叔丁基)(3-(3-(4-硝基苯基)5-异噁唑基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)2-吡嗪基)氨基甲酸酯
步骤14c具体方式：氮气保护下，向二(叔丁基)(5-溴-3-(3-(4-硝基苯基)5-异噁唑基)2-吡嗪基)氨基甲酸酯(0.37g，0.66mmol)的1，4-二氧六环(15mL)和水(1.5mL)混合溶液中，室温下依次4-异丙基磺酰基苯硼酸(0.17g，0.73mmol),碳酸钾(0.18g，1.32mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(0.10g，0.13mmol)。置换氮气三次后，反应液在95℃下搅拌三个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到二(叔丁基)(3-(3-(4-硝基苯基)5-异噁唑基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)2-吡嗪基)氨基甲酸酯(0.17g)。
步骤14d：二叔丁基(3-(3-(4-氨基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤14d具体方式：向二叔丁基(3-(3-(4-硝基苯基)5-异噁唑基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)2-吡嗪基)氨基甲酸酯(130mg，0.20mmol)的醋酸(8mL)溶液中，室温下加入还原铁粉(109mg，2.0mmol)。反应液室温下搅拌16个小时之后，用乙酸乙酯(40mL)稀释，混合液用硅藻土过滤，用碳酸氢钠水溶液(40mL)水洗至中性后倒入分液漏斗。水相用乙酸乙酯(40mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到二叔丁基(3-(3-(4-氨基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(100mg)。
步骤14e：制备二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-((苯氧羰基)氨基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤14e具体方式：向二叔丁基(3-(3-(4-氨基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(27mg,0.042mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三乙胺(0.017mL)和氯甲酸苯酯(7.3mg,0.047mmol)，将混合物在25℃搅拌2小时。将混合物浓缩并薄层层析纯化得到黄色油状化合物二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-((苯氧羰基)氨基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(20mg)。
步骤14f：二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(3-甲基脲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤14f具体方式：向二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-((苯氧羰基)氨基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(20mg，0.026mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入甲胺盐酸盐(4mg，0.052mmol)，将混合物在50℃搅拌2小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)，分液后的水相再用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到白色固体二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(3-甲基脲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(12mg)。
步骤14g：制备1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基砜基)苯基)2-吡嗪基)3-异噁唑基)苄基)-3-甲基脲
步骤14g具体方式：将二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(3-甲基脲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(12mg,0.015mmol)和HCl的乙酸乙酯溶液(4M，2mL)，反应液室温下搅拌1个小时后，浓缩，加入乙酸乙酯(20mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)，分液后有机相用水(20mL)洗一遍后，有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到黄色固体1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基砜基)苯基)2-吡嗪基)3-异噁唑基)苄基)-3-甲基脲(6.7mg)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.93(s,1H),8.82(s,1H),8.38–8.36(m,2H),7.94–7.92(m,2H),7.88–7.86(m,2H),7.69(s,1H),7.59–7.57(m,2H),7.17(s,2H),6.13–6.11(m,1H),3.48–3.44(m,1H),2.67–2.66(m,3H),1.20–1.18(m,6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:493。
实施例15：1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)脲
步骤15a：二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-脲基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤15a具体方式：将二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-((苯氧羰基)氨基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(20mg，0.026mmol)溶入氨甲醇溶液(7M,3mL)溶液中,将混合物在50℃搅拌2小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)，分液后的水相再用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到白色固体二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-脲基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(12mg)。
步骤15b：1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)脲
步骤15b具体方式：将二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(3-甲基脲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(12mg,0.015mmol)和HCl的乙酸乙酯溶液(4M，2mL)，反应液室温下搅拌1个小时后，浓缩，加入乙酸乙酯(20mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)，分液后有机相用水(20mL)洗一遍后，有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到黄色固体1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)脲(1.6mg)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.92(s,1H),8.86(s,1H),8.38–8.36(m,2H),7.94–7.92(m,2H),7.88–7.86(m,2H),7.68(s,1H),7.59–7.57(m,2H),7.15(s,2H),6.97(m,2H),3.48–3.44(m,1H),1.20–1.18(m,6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:479。
实施例16：2-1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)胍
步骤16a：2-1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)胍
步骤16a具体方式：向二叔丁基(3-(3-(4-氨基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(50mg，0.079mmol)的盐酸二氧六环(4M,3mL)溶液中加入单氰胺(10mg，0.14mmol),将混合物在80℃搅拌2小时。待反应冷却至室温后向反应溶液中加入乙酸乙酯(20mL)和碳酸氢钠水溶液(10mL)，分液后的水相再用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到白色固体2-1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)胍(18.3mg)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.95(s,1H),8.39–8.37(m,2H),8.10–8.07(m,2H),7.95–7.93(m,2H),7.82(s,1H),7.71(m,3H),7.44–7.42(m,2H),7.19(s,2H),5.40(s,2H),3.50–3.43(m,1H),1.20–1.18(m,6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:478。
实施例17：1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)-3-甲基胍二盐酸盐
步骤17a：二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-异硫氰酸根苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤17a具体方式：向二叔丁基(3-(3-(4-氨基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(110mg,0.21mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(1M,0.6mL)和硫代氯甲酸苯酯(43mg,0.25mmol)，将混合物在25℃搅拌2小时。向反应溶液中加入二氯甲烷(20mL)和水溶液(10mL)，分液后的水相再用二氯甲烷(10mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到黄色油状化合物二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-异硫氰酸根苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(70mg)。
步骤17b：二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(3-甲基硫脲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤17b具体方式：向二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-异硫氰酸根苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(200mg,0.42mmol)的乙腈(5mL)中加入甲胺盐酸盐(28mg,0.42mmol)，反应液50℃搅拌1个小时后，加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，分液后有机相用水(20mL)洗一遍后，有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到黄色固体二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(3-甲基硫脲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(150mg)。
步骤17c：二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(3-甲基胍基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤17c具体方式：二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(3-甲基硫脲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(26mg,0.04mmol)的乙腈(1.5mL)和氨水(1.5mL)反应液中加入2-碘酰基苯甲酸(13mg,0.05mmol)，反应液50℃搅拌1个小时后，加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，分液后有机相用水(20mL)洗一遍后，有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到黄色固体二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(3-甲基胍基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(5mg)。
步骤17d：1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)-3-甲基胍二盐酸盐
步骤17d具体方式：二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(3-甲基胍基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(5mg，0.007mmol)和盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)反应液室温下搅拌1个小时后，反应液浓缩得到黄色固体1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)-3-甲基胍二盐酸盐(1.7mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.98(s,1H),8.42–8.40(m,2H),8.12–8.10(m,2H),8.02–8.00(m,2H),7.86(s,1H),7.46–7.44(m,2H),3.51–3.48(m,1H),2.89–2.88(m,3H),1.22–1.21(m,6H).MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:492。
实施例18：1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)-3-乙基胍二盐酸盐
步骤18a：二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(3-乙基硫脲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤18a具体方式：向二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-异硫氰酸根苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(120mg,0.42mmol)的乙腈(5mL)中加入乙胺盐酸盐(25mg,0.13mmol)和三乙胺(63mg，0.62mmol)，反应液50℃搅拌1个小时后，加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，分液后有机相用水(20mL)洗一遍后，有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到黄色固体二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(3-乙基硫脲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(100mg)。
步骤18b：二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(3-乙基胍基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤18b具体方式：二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(3-乙基硫脲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(100mg,0.16mmol)的乙腈(2mL)和氨水(2mL)反应液中加入2-碘酰基苯甲酸(50mg,0.18mmol)，反应液50℃搅拌1个小时后，加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，分液后有机相用水(20mL)洗一遍后，有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到黄色固体二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(3-乙基胍基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(5mg)。
步骤18c：1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)-3-乙基胍二盐酸盐
步骤18c具体方式：二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(3-乙基胍基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(45mg，0.063mmol)和盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)反应液室温下搅拌1个小时后，反应液浓缩得到黄色固体1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)-3-乙基胍二盐酸盐(34.5mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.94(s,1H),8.96(s,1H),8.39–8.37(m,2H),8.17–8.15(m,1H),8.09–8.07(m,2H),7.95–7.93(m,2H)7.83(s,1H),7.42–7.40(m,2H),3.50–3.45(m,1H),3.33–2.29(m,2H),1.20–1.15(m,9H).MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:506。
实施例19：1-(6-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)吡啶-3-基)-3-甲基胍二盐酸盐
步骤19a：(E)-5-硝基吡啶甲醛肟
步骤19a具体方式：室温下，向5-硝基吡啶甲醛(1g,6.57mmol)在四氢呋喃(15mL)的溶液中加入羟胺盐酸盐(0.55g,7.89mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时后。向反应体系中加入水(40mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色固体(E)-5-硝基吡啶甲醛肟(1.1g)，为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤19b：二叔丁基(5-溴-3-(3-(5-硝基吡啶-2-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤19b具体方式：向二(叔丁基)(5-溴-3-乙炔基-2-吡嗪基)氨基甲酸酯(0.80g，1.99mmol)的甲醇(18mL)和水(3.6mL)的混合溶液中依次加入(E)-4-硝基苯甲醛肟(0.50g，2.99mmol)和双三氟乙酰碘苯(1.29g，2.99mmol)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。有机相接着用水(20mL)洗三遍。有机相分离出并用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩并柱层析分离得到二叔丁基(5-溴-3-(3-(5-硝基吡啶-2-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(0.20g)。
步骤19c：制备二(叔丁基)(3-(3-(5-硝基吡啶-2-基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)2-吡嗪基)氨基甲酸酯
步骤19c具体方式：氮气保护下，向二叔丁基(5-溴-3-(3-(5-硝基吡啶-2-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(0.20g，0.36mmol)的1，4-二氧六环(15mL)和水(1.5mL)混合溶液中，室温(～20℃)下依次4-异丙基磺酰基苯硼酸(0.082g，0.36mmol),碳酸钾(0.15g，1.07mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(0.05g，0.071mmol)。置换氮气三次后，反应液在95℃下搅拌三个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到二(叔丁基)(3-(3-(5-硝基吡啶-2-基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)2-吡嗪基)氨基甲酸酯(0.12g)。
步骤19d：二叔丁基(3-(3-(5-硝基吡啶-2-基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤19d具体方式：二(叔丁基)(3-(3-(5-硝基吡啶-2-基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)2-吡嗪基)氨基甲酸酯(120mg，0.20mmol)的醋酸(8mL)溶液中，室温下加入还原铁粉(109mg，2.0mmol)。反应液室温下搅拌16个小时之后，用乙酸乙酯(40mL)稀释，混合液用硅藻土过滤，用碳酸氢钠水溶液(40mL)水洗至中性后倒入分液漏斗。水相用乙酸乙酯(40mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到二叔丁基(3-(3-(5-硝基吡啶-2-基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(75mg)。
步骤19e：二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(5-异硫氰酸吡啶-2-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤19e具体方式：二叔丁基(3-(3-(5-硝基吡啶-2-基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(75mg,0.11mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(1M,0.35mL)和硫代氯甲酸苯酯(23mg,0.13mmol)，将混合物在25℃搅拌2小时。向反应溶液中加入二氯甲烷(20mL)和水溶液(10mL)，分液后的水相再用二氯甲烷(10mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到黄色油状化合物二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(5-异硫氰酸吡啶-2-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(53mg)。
步骤19f：二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(5-(3-甲基硫脲基)吡啶-2-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤19f具体方式：向二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(5-异硫氰酸吡啶-2-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(45mg,0.078mmol)的乙腈(5mL)中加入甲胺盐酸盐(8mg,0.12mmol)和三乙胺(24mg,0.23mmol)，反应液50℃搅拌1个小时后，加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，分液后有机相用水(20mL)洗一遍后，有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到黄色固体二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(5-(3-甲基硫脲基)吡啶-2-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(38mg)。
步骤19g：(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(5-(3-甲基胍基)吡啶-2-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸二叔丁酯
步骤19g具体方式：二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(5-(3-甲基硫脲基)吡啶-2-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(38mg,0.075mmol)的乙腈(1.5mL)和氨水(1.5mL)反应液中加入2-碘酰基苯甲酸(25mg,0.089mmol)，反应液50℃搅拌1个小时后，加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，分液后有机相用水(20mL)洗一遍后，有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到黄色固体(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(5-(3-甲基胍基)吡啶-2-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸二叔丁酯(15mg)。
步骤19h：1-(6-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)吡啶-3-基)-3-甲基胍二盐酸盐
步骤19h具体方式：二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(5-(3-甲基胍基)吡啶-2-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸二叔丁酯(15mg，0.021mmol)和盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)反应液室温下搅拌1个小时后，反应液浓缩得到黄色固体1-(6-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)吡啶-3-基)-3-甲基胍二盐酸盐(11.7mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.13(s,1H),8.96(s,1H),8.68(m,1H),8.39–8.37(m,2H),8.21–8.17(m,2H),7.95–7.93(m,2H),7.90–7.87(m,2H),7.71(s,1H),3.49–3.45(m,1H),2.87(m,3H),1.20–1.18(m,6H).MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:493。
实施例20：1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-3-氟苯基)-3-甲基胍二盐酸盐
步骤20a：(E)-2-氟-4-硝基苯甲醛肟
步骤20a具体方式：室温下向2-氟-4-硝基苯甲醛(0.5g,2.96mmol)在四氢呋喃(8mL)的溶液中加入羟胺盐酸盐(0.25g,3.55mmol)。将反应混合物在室温(～20℃)下搅拌16小时后。向反应体系中加入水(40mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色固体(E)-2-氟-4-硝基苯甲醛肟(0.7g)，为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤20b：二叔丁基(5-溴-3-(3-(2-氟-4-硝基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤20b具体方式：向二(叔丁基)(5-溴-3-乙炔基-2-吡嗪基)氨基甲酸酯(0.85g，2.14mmol)的甲醇(18mL)和水(3.6mL)的混合溶液中依次加入(E)-2-氟-4-硝基苯甲醛肟(0.59g，3.21mmol)和双三氟乙酰碘苯(1.38g，3.21mmol)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。有机相接着用水(20mL)洗三遍。有机相分离出并用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩并柱层析分离得到二叔丁基(5-溴-3-(3-(2-氟-4-硝基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(0.72g)。
步骤20c：制备二叔丁基(3-(3-(2-氟-4-硝基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤20c具体方式：氮气保护下，向二叔丁基(5-溴-3-(3-(2-氟-4-硝基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(0.30g，0.52mmol)的1，4-二氧六环(15mL)和水(1.5mL)混合溶液中，室温(～20℃)下依次4-异丙基磺酰基苯硼酸(0.12g，0.52mmol),碳酸钾(0.22g，1.55mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(0.076g，0.01mmol)。置换氮气三次后，反应液在95℃下搅拌三个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到二叔丁基(3-(3-(2-氟-4-硝基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(0.13g)。
步骤20d：二叔丁基(3-(3-(4-氨基-2-氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤20d具体方式：向二叔丁基(3-(3-(2-氟-4-硝基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(130mg，0.19mmol)的醋酸(8mL)溶液中，室温下加入还原铁粉(106mg，1.9mmol)。反应液室温下搅拌16个小时之后，用乙酸乙酯(40mL)稀释，混合液用硅藻土过滤，用碳酸氢钠水溶液(40mL)水洗至中性后倒入分液漏斗。水相用乙酸乙酯(40mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到二叔丁基(3-(3-(4-氨基-2-氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(85mg)。
步骤20e：二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-氨基-2-氟苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤20e具体方式：二叔丁基(3-(3-(4-氨基-2-氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(75mg,0.11mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(1M,0.35mL)和硫代氯甲酸苯酯(23mg,0.13mmol)，将混合物在25℃搅拌2小时。向反应溶液中加入二氯甲烷(20mL)和水溶液(10mL)，分液后的水相再用二氯甲烷(10mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到黄色油状化合物二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-氨基-2-氟苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(56mg)。
步骤20f：二叔丁基(3-(3-(2-氟-4-(3-甲基硫脲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤20f具体方式：二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-氨基-2-氟苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(56mg,0.078mmol)的乙腈(5mL)中加入甲胺盐酸盐(8mg,0.12mmol)和三乙胺(24mg,0.23mmol)，反应液50℃搅拌1个小时后，加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，分液后有机相用水(20mL)洗一遍后，有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到黄色固体二叔丁基(3-(3-(2-氟-4-(3-甲基硫脲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(38mg)。
步骤20g：二叔丁基(3-(3-(2-氟-4-(3-甲基胍基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤20g具体方式：二叔丁基(3-(3-(2-氟-4-(3-甲基硫脲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(38mg,0.075mmol)的乙腈(1.5mL)和氨水(1.5mL)反应液中加入2-碘酰基苯甲酸(25mg,0.089mmol)，反应液50℃搅拌1个小时后，加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，分液后有机相用水(20mL)洗一遍后，有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到黄色固体二叔丁基(3-(3-(2-氟-4-(3-甲基胍基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(28mg)。
步骤20h：1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-3-氟苯基)-3-甲基胍二盐酸盐
步骤20h具体方式：二叔丁基(3-(3-(2-氟-4-(3-甲基胍基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(28mg，0.039mmol)和盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)反应液室温下搅拌1个小时后，反应液浓缩得到黄色固体1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-3-氟苯基)-3-甲基胍二盐酸盐(19.1mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.16(s,1H),8.99(s,1H),8.40–8.38(m,2H),8.23–8.22(m,1H),8.11–8.07(m,2H),7.98–7.96(m,2H),7.63–7.62(m,1H)，7.42–7.39(m,1H),7.29–7.26(m,2H),3.52–3.46(m,1H),2.91–2.89(m,3H),1.23–1.21(m,6H).MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:510。
实施例21：5-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮
步骤21a：(E)-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-5-甲醛肟
步骤21a具体方式：室温下向2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-5-甲醛(0.7g,4.31mmol)在四氢呋喃(16mL)的溶液中加入羟胺盐酸盐(0.36g,5.18mmol)。将反应混合物在室温(～20℃)下搅拌16小时后。向反应体系中加入水(40mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色固体(E)-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-5-甲醛肟为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤21b：二叔丁基(5-溴-3-(3-(2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-5-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤21b具体方式：向二(叔丁基)(5-溴-3-乙炔基-2-吡嗪基)氨基甲酸酯(1.05g，2.14mmol)的甲醇(25mL)和水(5mL)的混合溶液中依次加入(E)-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-5-甲醛肟(0.7g，3.95mmol)和双三氟乙酰碘苯(1.7g，3.95mmol)，在室温(约20℃)下搅拌过夜。向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。有机相接着用水(20mL)洗三遍。有机相分离出并用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩并柱层析分离得到二叔丁基(5-溴-3-(3-(2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-5-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(0.33g)。
步骤21c：二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-5-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤21c具体方式：氮气保护下，向二叔丁基(5-溴-3-(3-(2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-5-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(0.150，0.26mmol)的1，4-二氧六环(7mL)和水(1.4mL)混合溶液中，室温下依次4-异丙基磺酰基苯硼酸(0.066g，0.29mmol),碳酸钾(0.073g，0.52mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(0.038g，0.05mmol)。置换氮气三次后，反应液在95℃下搅拌三个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-5-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(0.06g)。
步骤21d：5-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮
步骤21d具体方式：二叔丁基(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-5-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(60mg，0.13mmol)和HCl的乙酸乙酯溶液(4M，2mL)反应液室温下搅拌1个小时后，反应液用乙酸乙酯(400mL)稀释，碳酸氢钠饱和溶液洗至中性,合并并干燥有机相，浓缩得到黄色固体5-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮(39.4mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.92(s,1H),8.38–8.36(m,2H),7.94–7.92(m,2H),7.70(s,1H),7.62–7.60(m,1H),7.53(s,1H),7.15(s,2H),7.07–7.05(m,1H),3.52–3.46(m,1H),1.20–1.18(m,6H).MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:477。
实施例22：5-(5-(3-氨基-6-(4-(丙烷-2-基磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮二盐酸盐
步骤22a：二叔丁基(3-(3-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异噁唑-5-基)-5-(4-(丙-2-基亚砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤22a具体方式：氮气保护下，向二叔丁基(5-溴-3-(3-(2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-5-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(0.150，0.26mmol)的1，4-二氧六环(7mL)和水(1.4mL)混合溶液中，室温(～20℃)下依次(4-(丙-2-基磺酰亚胺酰基)苯基)硼酸(0.120g，0.52mmol),碳酸钾(0.11g，0.79mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(0.038g，0.05mmol)。置换氮气三次后，反应液在95℃下搅拌三个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到二叔丁基(3-(3-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异噁唑-5-基)-5-(4-(丙-2-基亚砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(0.07g)。
步骤22b：5-(5-(3-氨基-6-(4-(丙烷-2-基磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮二盐酸盐
步骤22b具体方式：二叔丁基(3-(3-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异噁唑-5-基)-5-(4-(丙-2-基亚砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(70mg，0.18mmol)和盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)反应液室温下搅拌1个小时后，浓缩得到黄色固体5-(5-(3-氨基-6-(4-(丙烷-2-基磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮二盐酸盐(48.1mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.97–10.95(m,2H),9.04(s,1H),8.55–8.53(m,2H),8.15–8.13(m,2H),7.78(s,1H),7.67–7.65(m,1H),7.57(s,1H),7.13–7.11(m,2H),4.25–4.18(m,1H),1.44–1.42(m,3H),1.33–1.31(m,3H).MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:476。
实施例23：1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(环丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)胍二盐酸盐
步骤23a：制备(4-(环丙基磺酰基)苯基)硼酸
步骤23a具体方式：向1-溴-4-(环丙基磺酰基)苯(500mg，2.03mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(12mL)混合溶液中，室温下依次双联频那醇硼酸酯(775mg，3.05mmol),醋酸钾(497mg，0.51mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(150mg，0.20mmol)。置换氮气三次后，反应液在95℃下搅拌三个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩得到(4-(环丙基磺酰基)苯基)硼酸(800mg)为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤23b：制备二叔丁基-(3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(环丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤23b具体方式：氮气保护下，向二(叔丁基)(5-溴-3-(3-(4-氰基苯基)5-异噁唑基)2-吡嗪基)氨基甲酸酯(0.6g，1.11mmol)的1，4-二氧六环(15mL)和水(1.5mL)混合溶液中，室温下依次加入(4-(环丙基磺酰基)苯基)硼酸(0.31g，1.33mmol),碳酸钾(0.44g，3.33mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(0.16g，0.22mmol)。置换氮气三次后，反应液在95℃下搅拌三个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到二叔丁基(3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(环丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(0.13g)。
步骤23c：制备二叔丁基(3-(3-(4-氨基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(环丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤23c具体方式：向二叔丁基(3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(环丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(125mg，0.20mmol)的甲醇(5mL)溶液中，室温下依次加入六水合氯化镍(142mg，0.60mmol)和硼氢化钠(23mg，0.60mmol)。反应液室温下搅拌1个小时之后，用氯化铵(2mL)淬灭。再加入乙酸乙酯(40mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤后，滤液倒入分液漏斗。水相用乙酸乙酯(40mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到制备二叔丁基(3-(3-(4-氨基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(环丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(21mg)。
步骤23d：制备二叔丁基(5-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(胍基甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤23d具体方式：二叔丁基(3-(3-(4-氨基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(环丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(21mg，0.034mmol)的乙腈(3mL)溶液中，依次加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸(6mg，0.038mmol)和N,N-二异丙基乙胺(8uL)。室温下搅拌16个小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL),所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到二叔丁基(5-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(胍基甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(6mg)。
步骤23e：1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(环丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)胍二盐酸盐
步骤23e具体方式：二叔丁基(5-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(胍基甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(6mg，0.01mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中，加入盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)。反应液室温下搅拌1个小时后，反应液浓缩得到黄色固体1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(环丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)胍二盐酸盐(3mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.96(s,1H),8.39–8.37(m,2H),8.22–8.20(m,1H),8.09–8.07(m,2H),8.02–7.99(m,2H),7.82(s,1H),7.54–7.52(m,2H),7.35(s,2H),7.22(s,3H),7.10(s,2H),4.52–4.51(m,2H),2.97–2.91(m,1H),1.40–1.37(m,2H),1.32–1.29(m,2H).MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:490。
实施例24：1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-2-氟苄基)胍二盐酸盐
步骤24a：制备(E)-2-氟-4-((羟基亚氨基)甲基)苄腈
步骤24a具体方式：室温下，向2-氟-4-甲酰基苄腈(500mg,3.36mmol)在四氢呋喃(30mL)的溶液中加入羟胺盐酸盐(466mg,6.71mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时后。向反应体系中加入水(40mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色固体(E)-2-氟-4-((羟基亚氨基)甲基)苄腈(430mg)，为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤24b：制备二叔丁基(5-溴-3-(3-(4-氰基-3-氟苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤24b具体方式：向二(叔丁基)(5-溴-3-乙炔基-2-吡嗪基)氨基甲酸酯(0.4g，4.88mmol)的甲醇(12mL)和水(2.4mL)的混合溶液中依次加入(E)-2-氟-4-((羟基亚氨基)甲基)苄腈(0.65g，3.25mmol)和双三氟乙酰碘苯(1.05g，4.88mmol)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。有机相接着用水(20mL)洗三遍。有机相分离出并用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩并柱层析分离得到二叔丁基(5-溴-3-(3-(4-氰基-3-氟苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(0.24g)。
步骤24c：制备二叔丁基(3-(3-(4-氰基-3-氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤24c具体方式：氮气保护下，向二叔丁基(5-溴-3-(3-(4-氰基-3-氟苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(0.2g，0.36mmol)的1，4-二氧六环(15mL)和水(1.5mL)混合溶液中，室温下依次4-异丙基磺酰基苯硼酸(0.80g，0.36mmol),碳酸钾(0.15g，1.08mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(0.052g，0.072mmol)。置换氮气三次后，反应液在95℃下搅拌三个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到二叔丁基(3-(3-(4-氰基-3-氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(0.11g)。
步骤24d：制备二叔丁基(3-(3-(4-(氨基甲基)-3-氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤24d具体方式：向二叔丁基(3-(3-(4-氰基-3-氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(107mg，0.16mmol)的甲醇(5mL)溶液中，室温下依次加入六水合氯化镍(115mg，0.48mmol)和硼氢化钠(19mg，0.48mmol)。反应液室温下搅拌1个小时之后，用氯化铵(2mL)淬灭。再加入乙酸乙酯(40mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤后，滤液倒入分液漏斗。水相用乙酸乙酯(40mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到二叔丁基(3-(3-(4-(氨基甲基)-3-氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(26mg)。
步骤24e：制备二叔丁基(3-(3-(3-氟-4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤24e具体方式：向二叔丁基(3-(3-(4-(氨基甲基)-3-氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(26mg，0.046mmol)的乙腈(3mL)溶液中，依次加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸(7mg，0.046mmol)和N,N-二异丙基乙胺(9uL)。室温(～20℃)下搅拌16个小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL),所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到二叔丁基(3-(3-(3-氟-4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(12mg)。
步骤24f：制备1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基砜基)苯基)2-吡嗪基)3-异噁唑基)苄基)胍二盐酸盐
步骤24f具体方式：向二叔丁基(3-(3-(3-氟-4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(12mg，0.02mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M，2mL)。反应液室温下搅拌1个小时后，反应液浓缩得到黄色固体1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-2-氟苄基)胍二盐酸盐(8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.99(s,1H),8.42–8.40(m,2H),8.06(s,1H),7.98–7.94(m,4H),7.93–7.90(m,1H),7.60–7.56(m,1H),7.25(s,2H),4.57–4.56(m,2H),3.54–3.48(m,1H),1.23–1.21(m,6H).MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:510。
实施例25：4-(5-氨基-6-(3-(4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺二盐酸盐
步骤25a：制备二叔丁基(3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(二甲基氨甲酰)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤25a具体方式：氮气保护下，向二(叔丁基)(5-溴-3-(3-(4-氰基苯基)5-异噁唑基)2-吡嗪基)氨基甲酸酯(0.4g，0.74mmol)的1，4-二氧六环(10mL)和水(2mL)混合溶液中，室温下依次加入N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)苯甲酰胺(0.24g，0.89mmol),碳酸钾(0.30g，2.22mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(0.10g，0.15mmol)。置换氮气三次后，反应液在95℃下搅拌三个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到二叔丁基(3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(二甲基氨甲酰)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(0.16g)。
步骤25b：制备二叔丁基(3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(二甲基氨基甲酰)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤25b具体方式：向二叔丁基(3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(二甲基氨甲酰)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(160mg，0.26mmol)的甲醇(5mL)溶液中，室温下依次加入六水合氯化镍(187mg，0.79mmol)和硼氢化钠(30mg，0.79mmol)。反应液室温下搅拌1个小时之后，用氯化铵(2mL)淬灭。再加入乙酸乙酯(40mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤后，滤液倒入分液漏斗。水相用乙酸乙酯(40mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到制备二叔丁基(3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(二甲基氨基甲酰)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(21mg)。
步骤25c：制备二叔丁基(5-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)-3-(3-(4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤25c具体方式：二叔丁基(3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(二甲基氨基甲酰)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(21mg，0.034mmol)的乙腈(3mL)溶液中，依次加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸(6mg，0.038mmol)和N,N-二异丙基乙胺(8uL)。室温(～20℃)下搅拌16个小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL),所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到二叔丁基(5-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)-3-(3-(4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(15mg)。
步骤25d：制备4-(5-氨基-6-(3-(4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺盐酸盐
步骤25d具体方式：二叔丁基(5-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)-3-(3-(4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(15mg，0.03mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M，2mL)。反应液室温下搅拌1个小时后，反应液浓缩得到黄色固体4-(5-氨基-6-(3-(4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺盐酸盐(5mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.87(s,1H),8.25–8.23(m,1H),8.21–8.15(m,2H),8.06–8.04(m,2H),7.77(s,1H),7.53–7.49(m,4H),7.36(s,3H),7.23(s,2H),7.11(s,2H),4.50–4.48(m,2H),3.00–2.97(m,6H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:457。
实施例26：4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-N-氨基甲酰苯甲酰胺二盐酸盐
步骤26a：制备甲基(E)-4-((羟亚胺)甲基)苯甲酸甲酯
步骤26a具体方式：室温下，向4-甲酰基苯甲酸甲酯(1g,6.10mmol)在四氢呋喃(30mL)的溶液中加入羟胺盐酸盐(0.51g,7.31mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时后。向反应体系中加入水(40mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色固体甲基(E)-4-((羟亚胺)甲基)苯甲酸甲酯(1.2g)为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤26b：制备4-(5-(6-溴-3-((叔丁氧羰基)氨基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯甲酸甲酯
步骤26b具体方式：向二(叔丁基)(5-溴-3-乙炔基-2-吡嗪基)氨基甲酸酯(0.89g，2.23mmol)的甲醇(12mL)和水(2.4mL)的混合溶液中依次加入甲基(E)-4-((羟亚胺)甲基)苯甲酸甲酯(0.60g，3.35mmol)和双三氟乙酰碘苯(1.44g，3.35mmol)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。有机相接着用水(20mL)洗三遍。有机相分离出并用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩并柱层析分离得到4-(5-(6-溴-3-((叔丁氧羰基)氨基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯甲酸甲酯(0.96g)。
步骤26c：制备4-(5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯甲酸甲酯
步骤26c具体方式：氮气保护下，向4-(5-(6-溴-3-((叔丁氧羰基)氨基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯甲酸甲酯(0.4g，0.70mmol)的1，4-二氧六环(15mL)和水(1.5mL)混合溶液中，室温(～20℃)下依次4-异丙基磺酰基苯硼酸(0.16g，0.70mmol),碳酸钾(0.29g，2.10mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(0.10g，0.14mmol)。置换氮气三次后，反应液在95℃下搅拌三个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到4-(5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯甲酸甲酯(0.33g)。
步骤26d：制备4-(5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯甲酸
步骤26d具体方式：向4-(5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯甲酸甲酯(150mg，0.26mmol)的甲醇(5mL)溶液中，室温下加入氢氧化锂(33mg，0.78mmol)。反应液室温下搅拌1个小时之后，用盐酸水溶液(1M)调至酸性,再加入乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩得到4-(5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯甲酸(150mg)为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤26e：制备叔丁基(3-(3-(4-(氨基甲酰氨甲酰基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤26e具体方式：向4-(5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯甲酸(75mg，0.013mmol)的N-甲基吡咯烷酮(3mL)溶液中，加入2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓(45mg，0.17mmol)并在50℃下搅拌1个小时，然后依次加入1-(叔丁氧羰基)胍(28mg，0.17mmol)和N,N-二异丙基乙胺(66uL)。室温下搅拌16个小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL),所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到叔丁基(3-(3-(4-(氨基甲酰氨甲酰基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(60mg)。
步骤26f：制备4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-N-氨基甲酰苯甲酰胺二盐酸盐
步骤26f具体方式：向叔丁基(3-(3-(4-(氨基甲酰氨甲酰基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(60mg，0.10mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中，加入盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)。反应液室温下搅拌1个小时后，反应液浓缩得到黄色固体4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-N-氨基甲酰苯甲酰胺二盐酸盐(45mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.12(s,1H),8.96(s,1H),8.73(s,2H),8.56(s,2H),8.39–8.37(m,2H),8.34–8.32(m,2H),8.26–8.24(m,2H),7.95–7.93(m,3H),7.23(s,1H),3.50–3.43(m,1H),1.23–1.21(m,6H).MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:506。
实施例27：1-(4-(5-(3-氨基-6-(1,1-二氧基-2,3-二氢苯并噻吩-5-基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)胍二盐酸盐
步骤27a：制备5-溴苯并噻吩1,1-二氧化物
步骤27a具体方式：室温下，向5-溴苯并噻吩(1g,4.72mmol)在二氯甲烷(20mL)的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(2.4g,14.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时后。向反应体系中加入过量饱和亚硫酸钠水溶液淬灭(40mL)，有机相分离出，水相用二氯甲烷(30mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩并柱层析得到白色固体5-溴苯并噻吩1,1-二氧化物(0.97g)。
步骤27b：制备5-溴-2,3-二氢苯并噻吩1,1-二氧化物
步骤27b具体方式：室温下，向5-溴苯并噻吩1,1-二氧化物(0.5g,2.05mmol)在乙醇(8mL)的溶液中加入硼氢化钠(0.12g,3.07mmol)。将反应混合物在室温(～20℃)下搅拌6小时后。向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液淬灭(4mL)后加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到白色固体5-溴-2,3-二氢苯并噻吩1,1-二氧化物(0.50g)为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤27c：制备(1,1-二氧基-2,3-二氢苯并噻吩-5-基)硼酸
步骤27c具体方式：向5-溴-2,3-二氢苯并噻吩1,1-二氧化物(500mg，2.03mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(12mL)混合溶液中，室温下依次双联频那醇硼酸酯(775mg，3.05mmol),醋酸钾(497mg，0.51mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(150mg，0.20mmol)。置换氮气三次后，反应液在80℃下搅拌三个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩得到(1,1-二氧基-2,3-二氢苯并噻吩-5-基)硼酸(800mg)为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤27d：制备二叔丁基(3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-5-(1,1-二氧基-2,3-二氢苯并噻吩-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤27d具体方式：氮气保护下，向二叔丁基(5-溴-3-(3-(4-氰基-3-氟苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(0.6g，1.11mmol)的1，4-二氧六环(15mL)和水(1.5mL)混合溶液中，室温(～20℃)下依次(1,1-二氧基-2,3-二氢苯并噻吩-5-基)硼酸(0.65g，2.22mmol),碳酸钾(0.44g，3.33mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(0.16g，0.22mmol)。置换氮气三次后，反应液在95℃下搅拌三个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到二叔丁基(3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-5-(1,1-二氧基-2,3-二氢苯并噻吩-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(0.25g)。
步骤27d：制备二叔丁基(3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(1,1-二氧基-2,3-二氢苯并噻吩-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤27d具体方式：向二叔丁基(3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-5-(1,1-二氧基-2,3-二氢苯并噻吩-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(250mg，0.40mmol)的甲醇(5mL)溶液中，室温下依次加入六水合氯化镍(284mg，1.20mmol)和硼氢化钠(23mg，1.2mmol)。反应液室温下搅拌1个小时之后，用氯化铵饱和水溶液(2mL)淬灭。再加入乙酸乙酯(40mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤后，滤液倒入分液漏斗。水相用乙酸乙酯(40mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到二叔丁基(3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(1,1-二氧基-2,3-二氢苯并噻吩-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(62mg)。
步骤27e：制备二叔丁基(5-(1,1-二氧基-2,3-二氢苯并噻吩-5-基)-3-(3-(4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤27e具体方式：向二叔丁基(3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(1,1-二氧基-2,3-二氢苯并噻吩-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(62mg，0.10mmol)的乙腈(3mL)溶液中，依次加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸(17mg，0.11mmol)和N,N-二异丙基乙胺(32uL)。室温下搅拌16个小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL),所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到二叔丁基(5-(1,1-二氧基-2,3-二氢苯并噻吩-5-基)-3-(3-(4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(25mg)。
步骤27f：制备1-(4-(5-(3-氨基-6-(1,1-二氧基-2,3-二氢苯并噻吩-5-基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)胍二盐酸盐
步骤27f具体方式：向二叔丁基(5-(1,1-二氧基-2,3-二氢苯并噻吩-5-基)-3-(3-(4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(25mg，0.037mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M，2mL)。反应液室温下搅拌1个小时后，反应液浓缩得到黄色固体1-(4-(5-(3-氨基-6-(1,1-二氧基-2,3-二氢苯并噻吩-5-基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)胍二盐酸盐(14mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.92(s,1H),8.27–8.25(m,2H),8.19–8.16(m,1H),8.06–8.04(m,2H),7.84–7.82(m,1H),7.79(s,1H),7.51–7.49(m,2H),7.32(m,1H),7.19–7.17(m,3H),7.06(s,1H),4.50–4.48(m,2H),3.67–3.63(m,2H),3.46–3.43(m,2H).MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:476。
实施例28：N-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)乙脒二盐酸盐
步骤28a：制备(E)-4-(溴甲基)苯甲醛肟
步骤28a的具体方式：将4-(溴甲基)苯甲醛(500mg,2.51mmol)和羟胺盐酸盐(346.7mg,5.02mmol)按照类似于实施例1步骤1a的方法制备得白色固体(E)-4-(溴甲基)苯甲醛肟(500mg)。
步骤28b：制备二(叔丁基)(5-溴-3-(3-(4-溴甲基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤28b具体方式：将二(叔丁基)(5-溴-3-乙炔基-吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(0.5g，1.26mmol)和(E)-4-(溴甲基)苯甲醛肟(0.40g，1.88mmol)按照类似于实施例1步骤1b的方法制备得到二(叔丁基)(5-溴-3-(3-(4-溴甲基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(350mg)。
步骤28c：制备二(叔丁基)(5-溴-3-(3-(4-乙脒基甲基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤28c具体方式：室温下，向二(叔丁基)(5-溴-3-(3-(4-溴甲基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(200mg，0.33mmol)的乙腈(3ml)溶液中加入乙脒盐酸盐(46,4mg,0.49mmol)，碳酸钾(113.8mg,0.83mmol)和碘化钾(54.8mg,0.33mmol)，反应液在室温下搅拌3小时，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。有机相接着用水(20mL)洗三遍。有机相分离出并用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩并柱层析分离得到二(叔丁基)(5-溴-3-(3-(4-乙脒基甲基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(60mg)。
步骤28d：制备二(叔丁基)(3-(3-(4-乙脒基甲基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤28d具体方式：将二(叔丁基)(5-溴-3-(3-(4-乙脒基甲基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(60mg，0.10mmol)和4-异丙基磺酰基苯硼酸(35.1mg，0.15mmol)按照类似于实施例1步骤1c的方法制备得到二(叔丁基)(3-(3-(4-乙脒基甲基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(8mg)。
步骤28e：制备N-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)乙脒二盐酸盐
步骤28e具体方式：将二(叔丁基)(3-(3-(4-乙脒基甲基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(8mg，0.011mmol)按照类似于实施例1步骤1c的方法制备得到黄色固体N-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)乙脒二盐酸盐(4mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.18(br.s,1H),9.45(s,1H),9.01(s,1H),8.98(s,1H),8.42–8.40(m,2H),8.09-8.07(m,2H),7.97–7.95(m,2H),7.85(s,1H),7.62–7.60(m,2H),7.48(brs,3H),7.35(brs,3H),7.22(brs,2H),4.63–4.62(m,2H),3.49–3.42(m,1H),2.29(s,3H),1.23–1.21(m,2H).MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:491。
实施例29：N-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)乙酰亚胺二盐酸盐
步骤29a：制备(E)-4-碘苯甲醛肟
步骤29a具体方式：将4-碘苯甲醛(500mg,2.16mmol)和羟胺盐酸盐(223.6mg,3.24mmol)按照类似于实施例1步骤1a的方法制备得到白色固体(E)-4-碘苯甲醛肟(400mg)。
步骤29b：制备二(叔丁基)(5-溴-3-(3-(4-碘苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤29b具体方式：将二(叔丁基)(5-溴-3-乙炔基-吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(500mg，1.26mmol)和(E)-4-碘苯甲醛肟(463.6mg，1.88mmol)按照类似于实施例1步骤1b的方法制备得到二(叔丁基)(5-溴-3-(3-(4-碘苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(400mg)。
步骤29c：制备二(叔丁基)(3-(3-(4-碘苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤29c具体方式：氮气保护下，将二(叔丁基)(5-溴-3-(3-(4-碘苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(400.0mg,0.62mmol)和4-异丙基磺酰基苯硼酸(169.6mg，0.74mmol)按照类似于实施例1步骤1c的方法制备得到二(叔丁基)(3-(3-(4-碘苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(90mg)。
步骤29d：制备N-(4-(5-(3-二(叔丁氧羰基)氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)乙酰亚胺
步骤29d具体方式：氮气保护下，向二(叔丁基)(3-(3-(4-碘苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(50.0mg,0.067mmol)的叔丁醇(2ml)溶液中依次加入乙脒盐酸盐(12.6mg,0.13mmol)，叔丁醇钠(19.3mmol,0.20mmol),2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(7.2mg,0.013mmol)和氯(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)(9.7mg,0.013mmol)。反应液在95℃下搅拌五个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到N-(4-(5-(3-二(叔丁氧羰基)氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)乙酰亚胺(8mg)。
步骤29e：制备N-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)乙酰亚胺二盐酸盐
步骤29e具体方式：将N-(4-(5-(3-二(叔丁氧羰基)氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)乙酰亚胺(8mg，0.012mmol)按照类似于实施例1步骤1f的方法制备得到N-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)乙酰亚胺(4mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.66(s,1H),9.7(br.s,1H),8.99(s,1H),8.78(s,1H),8.42–8.40(m,2H),8.22–8.20(m,2H),7.98–7.96(m,2H),7.90(s,1H),7.57–7.55(m,2H),7.27-7.20(m,2H),3.56-3.53(m,1H),2.42(s,3H),1.23-1.21(m,6H).MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:477。
实施例30：1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-3-(三氟甲基)苄基)胍二盐酸盐
步骤30a：制备4-甲酰基-3-(三氟甲基)苯甲腈
步骤30a具体方式：氮气保护下，向4-溴-2-(三氟甲基)苯甲醛(2g,7.96mmol)的DMF(15ml)溶液中依次加入氰化锌(1.0g,8.8mmol)和四(三苯基膦)钯(459.7mg,0.40mmol)，反应液在90℃下搅拌四个小时。冷却至室温后，反应液浓缩，然后向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取两次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到4-甲酰基-3-(三氟甲基)苯甲腈(1.1g)。
步骤30b：制备(E)-4-((羟基亚氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲腈
步骤30b具体方式：将4-甲酰基-3-(三氟甲基)苯甲腈(500mg,2.5mmol)和羟胺盐酸盐(223.6mg,3.24mmol)按照类似于实施例1步骤1a的方法制备得到白色固体(E)-4-((羟基亚氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲腈(400mg)。
步骤30c：制备二(叔丁基)(5-溴-3-(3-(2-三氟甲基-4-氰基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤30c具体方式：将二(叔丁基)(5-溴-3-乙炔基-吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(500mg，1.26mmol)和(E)-4-((羟基亚氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲腈(400mg，1.87mmol)按照类似于实施例1步骤1b的方法制备得到二(叔丁基)(5-溴-3-(3-(2-三氟甲基-4-氰基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(300mg)。
步骤30d：制备二(叔丁基)(3-(3-(2-三氟甲基-4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤30d具体方式：氮气保护下，将二(叔丁基)(5-溴-3-(3-(2-三氟甲基-4-氰基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(300.0mg,0.49mmol)和4-异丙基磺酰基苯硼酸(169.6mg，0.74mmol)按照类似于实施例1步骤1c的方法制备得到二(叔丁基)(3-(3-(2-三氟甲基-4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(100mg)。
步骤30e：制备二(叔丁基)(3-(3-(2-三氟甲基-4-(胺甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤30e具体方式：将二(叔丁基)(3-(3-(2-三氟甲基-4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(100mg，0.14mmol)按照类似于实施例1步骤1d的方法制备得到二(叔丁基)(3-(3-(2-三氟甲基-4-(胺甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(10mg)。
步骤30f：制备二(叔丁基)(3-(3-(2-三氟甲基-4-(胍基亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤30f具体方式：将二(叔丁基)(3-(3-(2-三氟甲基-4-(胺甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(10mg，0.014mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸(7.5mg，0.051mmol)按照类似于实施例1步骤1e的方法制备得到二(叔丁基)(3-(3-(2-三氟甲基-4-(胍基亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(5mg)。
步骤30g：制备1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-3-(三氟甲基)苄基)胍二盐酸盐
步骤30g具体方式：将二(叔丁基)(3-(3-(2-三氟甲基-4-(胍基亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(5mg，0.006mmol)按照类似于实施例1步骤1f的方法制备得到1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-3-(三氟甲基)苄基)胍二盐酸盐(2mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.96(s,1H),8.36–8.34(m,2H),8.30-8.27(m,1H),8.18–8.16(m,1H),7.98–7.97(m,1H),7.94-7.92(m,2H),7.87-7.85(m,1H),7.79–7.77(m,1H),7.45(s,1H),7.32(s,1H),7.19(s,1H),7.06(s,1H),4.61–4.59(m,1H),3.55–3.53(m,1H),1.19–1.17(m,6H).MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:560。
实施例31：5-(5-(3-氨基-6-(4-异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-异吲哚基-1-酮
步骤31a：制备(E)-1-氧杂异吲哚基-5-甲醛肟
步骤31a具体方式：向1-氧杂异吲哚基-5-甲醛(0.1g,0.62mmol)和羟胺盐酸盐(0.052g,0.74mmol)按照类似于实施例1步骤1a的方法制备得到白色固体(E)-1-氧杂异吲哚基-5-甲醛肟(0.175g)，为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤31b：制备二(叔丁基)(5-溴-3-(3-(1-氧杂异吲哚-5-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤31b具体方式：将(E)-1-氧杂异吲哚基-5-甲醛肟(175mg,0.62mmol)，二(叔丁基)(5-溴-3-乙炔基-2-吡嗪基)氨基甲酸酯(160mg，0.401mmol)和双三氟乙酰碘苯(0.26g，0.62mmol)按照类似于实施例1步骤1b的方法制备得到黄色固体二(叔丁基)(5-溴-3-(3-(1-氧杂异吲哚-5-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(120mg)。
步骤31c：制备二(叔丁基)(5-(4-(异丙基砜基)苯基)-3-(3-(1-氧杂异吲哚-5-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
步骤31c具体方式：将二(叔丁基)(5-溴-3-(3-(1-氧杂异吲哚-5-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(120mg，0.209mmol)，4-异丙基磺酰基苯硼酸(48mg，0.209mmol),碳酸钾(58mg，0.418mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(31mg，0.042mmol)按照类似于实施例1步骤1c的方法制备得到淡黄色固体二(叔丁基)(5-(4-(异丙基砜基)苯基)-3-(3-(1-氧杂异吲哚-5-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(90mg)。
步骤31d：制备5-(5-(3-氨基-6-(4-异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-异吲哚基-1-酮
步骤31d具体方式：将二(叔丁基)(5-(4-(异丙基砜基)苯基)-3-(3-(1-氧杂异吲哚-5-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(90mg，0.156mmol)和盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)按照类似于实施例1步骤1f的方法制备得到黄色固体5-(5-(3-氨基-6-(4-异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-异吲哚基-1-酮(24.7mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.95(s,1H),8.72(s,1H),8.39–8.37(m,2H),8.24(s,1H),8.15–8.13(m,1H),7.95–7.93(m,2H),7.88–7.84(m,2H),7.20(s,2H),4.50(s,2H),3.49–3.43(m,1H),1.20–1.19(m,6H).MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:476。
实施例32：5-(5-氨基-6-(3-(4-((亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-3-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并[b]噻吩-1，1-二氧化物
步骤32a：制备甲基-2-((4-溴苯基)硫基)乙酸酯
步骤32a具体方式：室温下，向4-溴苯硫酚(5.88g,31.10mmol)在四氢呋喃(50mL)的溶液中加入溴乙酸甲酯(7.14g,46.65mmol)和三乙胺(6.29g，62.20mmol)。将反应混合物加热至70摄氏度下搅拌3小时后。向反应体系中加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩并柱层析得到白色固体甲基-2-((4-溴苯基)硫基)乙酸酯(8.6g)。
步骤32b：制备2-((4-溴苯基)硫基)乙酸
步骤32b具体方式：室温下，向甲基-2-((4-溴苯基)硫基)乙酸酯(8.12g,31.10mmol)在甲醇(60mL)和水(20mL)混合溶液中加入氢氧化钠(2.49g,62.19mmol)。将反应混合物在室温(～20℃)下搅拌12小时后。向反应体系中加入水(300mL)后，用2M盐酸水溶液调节pH至5～6，再加入乙酸乙酯(300mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到白色固体2-((4-溴苯基)硫基)乙酸(6.3g)为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤32c：制备5-溴苯并[b]噻吩-3(2H)-酮
步骤32c具体方式：将2-((4-溴苯基)硫基)乙酸(3.0g，12.14mmol)溶于三氟甲磺酸(15mL)，反应液在80℃下搅拌0.5小时后。冷却至室温后，将反应液滴入冰水中，然后加入乙酸乙酯(100mL)，有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤三次。所得的有机相浓缩并柱层析得到黄色固体5-溴苯并[b]噻吩-3(2H)-酮(1.5g)。
步骤32d：制备5-溴苯并[b]噻吩-3(2H)-酮-1，1-二氧化物
步骤32d具体方式：将5-溴苯并[b]噻吩-3(2H)-酮(1.5g，6.55mmol)和间氯过氧苯甲酸(3.39g，19.64mmol)按照类似于实施例27步骤27a的方法制备得到黄色固体5-溴苯并[b]噻吩-3(2H)-酮-1，1-二氧化物(1.4g)。
步骤32e：制备5-溴-2，2-二甲基-苯并[b]噻吩-3(2H)-酮-1，1-二氧化物
步骤32e具体方式：向5-溴苯并[b]噻吩-3(2H)-酮-1，1-二氧化物(400mg，1.53mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液中，室温下依次加入1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(950mg，7.66mmol)和碘甲烷(2.17g，15.32mmol)。反应液加热至70摄氏度下搅拌3个小时之后，加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(40mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到白色固体5-溴-2，2-二甲基-苯并[b]噻吩-3(2H)-酮-1，1-二氧化物(380mg)。
步骤32f：制备5-溴-3-羟基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并[b]噻吩-1，1-二氧化物
步骤32f具体方式：向5-溴-2，2-二甲基-苯并[b]噻吩-3(2H)-酮-1，1-二氧化物(210mg，0.73mmol)的甲醇(5mL)溶液中，加入硼氢化钠(137mg，3.63mmol)。室温下搅拌1个小时。反应液用水淬灭(1mL)后，再加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL),所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到白色固体5-溴-3-羟基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并[b]噻吩-1，1-二氧化物(150mg)。
步骤32g：制备5-溴-3-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并[b]噻吩-1，1-二氧化物
步骤32g具体方式：零摄氏度下，向5-溴-3-羟基-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并[b]噻吩-1，1-二氧化物(150mg，0.51mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入二乙胺基三氟化硫(250mg，1.55mmol)。室温下搅拌1个小时。反应液用水淬灭(1mL)后，再加入二氯甲烷(20mL)和水(20mL),所得溶液分液，水相用二氯甲烷(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到白色固体5-溴-3-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并[b]噻吩-1，1-二氧化物(120mg)。
步骤32h：制备3-氟-2，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-1，1-二氧化物
步骤32h具体方式：将5-溴-3-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并[b]噻吩-1，1-二氧化物(120mg，0.409mmol)，联硼酸频那醇酯(208mg，0.82mmol)，醋酸钾(80mg，0.82mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(60mg，0.082mmol)按照类似于实施例27步骤27c的方法制备得到3-氟-2，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-1，1-二氧化物(230mg)为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
步骤32I：制备叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(3-氟-2，2-二甲基-1，1-二氧化-2，3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)吡嗪-2-基)氨基酸甲酯
步骤32I具体方式：将二叔丁基(5-溴-3-(3-(4-氰基-3-氟苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯(270mg，0.409mmol)，3-氟-2，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2，3-二氢苯并[b]噻吩-1，1-二氧化物(140mg，0.408mmol)，碳酸钾(113mg，0.82mmol)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(60mg，0.082mmol)按照类似于实施例27步骤27d的方法制备得到叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(3-氟-2，2-二甲基-1，1-二氧化-2，3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)吡嗪-2-基)氨基酸甲酯(130mg)。
步骤32J：制备5-(5-氨基-6-(3-(4-((亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-3-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并[b]噻吩-1，1-二氧化物
步骤32J具体方式：将叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(3-氟-2，2-二甲基-1，1-二氧化-2，3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)吡嗪-2-基)氨基酸甲酯(130mg，0.163mmol)和盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)按照类似于实施例1步骤1f的方法制备得到黄色固体5-(5-氨基-6-(3-(4-((亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-3-氟-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并[b]噻吩-1，1-二氧化物(57.2mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.99(s,1H),8.53–8.51(m,2H),8.02–7.98(m,3H),7.79(s,1H),7.56–7.54(m,2H),7.22(s,2H),6.06(s,0.5H),5.93(s,0.5H),3.82(s,2H),2.36(s,3H),1.50–1.49(m,3H),1.37(s,3H).MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:494。
以下具体描述了生物学实施数据，以进一步阐述本发明技术方案。
ATR酶活性抑制试验
使用HTRF(均相时间分辨荧光，Homogeneous Time-Resolved Fluorescence)试验筛选化合物抑制ATR激酶的能力。在反应体系中，ATR将底物p53磷酸化后加入anti-phospho-p53-Eu作为能量供体能与p53上的磷酸化位点特异性结合，加入anti-GST-d2作为能量受体与p53上携带的GST标签特异性结合。使用一定波长的激光(340nm)激发能量供体能发射出615nm波长的发射光，供体与受体之间发生能量转移，使得能量受体发射出665nm波长的发射光。使用读板机对两个发射光进行检测并求出665nm与615nm两种信号的比值，通过作图和计算即可求出待测样品的IC50。
配置实验所需的各类缓冲液体系：
1.配置含25mM HEPES(Gibco,Cat#15630-080),5mM DTT(Sigma,Cat#D0632-10G),10mM MnCl2(Sigma,Cat#7773-01-5),5mM DTT(Sigma,Cat#D0632-10G),1mg/ml BSA(Sigma,Cat#B2064-50G),0.01％Brij35(Sigma,Cat#9002-92-0),1％Glycerol(Sigma,Cat#G5516-500ML)以及H2O的ATR反应缓冲液。使用配置好的ATR缓冲液将全长的ATR酶(eurofins,Cat#14-953M)稀释至60nM。
2.制备含80nM p53(eurofins,Cat#14-952M)以及300nM ATP(Sigma,Cat#R0441)的反应底物。
3.制备检测液:HTRF detection buffer(Cisbio,Cat#62SDBRDF)将anti-phospho-p53-Eu cryptate(Cisbio,Cat#61P08KA)和anti-GST-d2(Cisbio,Cat#61GSTDLB)各稀释至1unit。
粉末状化合物以10mM的母液浓度溶解于DMSO。待测化合物从1μM终浓度开始用DMSO三倍稀释10个浓度后加入384孔板中，每孔10.05μl(含0.498％DMSO)。相应每孔加入5μl ATR，25℃孵育10分钟后，加入5μl反应底物。25℃孵育90分钟后加入10μl检测液(Detection solution)。反应过夜，在Envision 2104Multilabel Reader上读取665/615nm数据，通过XLfit软件四参数罗吉斯回归方程作出化合物抑制曲线，计算化合物抑制率。
下表显示了本申请中公开的化合物对ATR酶的相对抑制值：
分析以上实例数据，我们的化合物对ATR的抑制能力与VX-970持平或者更优。
应当理解，以上实施例均为示例性的，不用于包含权利要求所包含的所有可能的实施方式。在不脱离本公开的范围的情况下，还可以在以上实施例的基础上做出各种变形和改变。同样的，也可以对以上实施例的各个技术特征进行任意组合，以形成可能没有被明确描述的本发明的另外的实施例。因此，上述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，不对本发明专利的保护范围进行限制。
Claims (27)
1.式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物：
其中：
环A和环B分别为C6-10芳基或5-10元杂芳基；
R1选自氢，氘，氰基，卤素，以及取代或未取代的羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，胍基，脲基、酰胺基，氨基磺酰胺基，磺酰胺基和HN-C(＝NH)-C1-6烷基；
R2和R5选自氢，氘，卤素，C1-6烷基，氨基，C1-6烷氧基；
或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含1-3个选自氧，氮，硫原子的5-6元杂芳基或杂环基，所述5-6元杂芳基或杂环基的环上有0-1个亚甲基可任意被-C(＝O)-，或者-C(＝NR7)-替代；
若存在，每一个R3各自独立地选自氢，氘，卤素，C1-6烷基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-6烷基；
R4选自氢，氘，C1-6烷基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C1-6烷基氨基和(C1-3烷基)2氨基；
或者R4和R5与它们所连接的原子一起形成包含1-3选自氧、氮、硫的5-7元杂环基，所述5-7元杂环基任选地被选自氘、羟基、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和C1-6烷基氨基的取代基所取代；环上有1-3个亚甲基可任意被-SO2-、-SO(＝NHR7)-、-SO2NH-、-CO-、-C(＝O)NH-、C1-6烷基氨基、C3-6环烷基氨基替代，所述C1-6烷基氨基或者C3-6环烷基氨基，其中有0-2个亚甲基可以任意被氧，氮，硫，C1-3烷基氨基所替代；
若存在，每一个R6各自独立地选自氢，氘，卤素，氨基，C1-6烷氧基，C1-6烷基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-6烷基；
Q1选自C1-6亚烷基，-CO-，氨基，-SO-，-SO2-，-C(＝NR7)-和3-7元杂环基，其中C1-6亚烷基中的0-4个亚甲基可任意被氨基，-CO-,-SO-,-SO2-,-C(＝NR7)-替代；
Q2选自-SO2-,SO,-SO(＝NR7)-,-SO2NR7-和-CO-；
每一个R7各自独立地选自氢，氘，C1-6烷基，氰基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的C1-6烷基、C3-7环烷基，3-7元杂环基；
n1,n2,n3各自为0至2的任一整数。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，
n1为0或者1；n2为1或者2，n3优选为0或1。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，
所述环A和环B选自苯环和吡啶环，优选自苯环。
4.如权利要求1至3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，所述式I化合物为
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Q1、Q2、n1、n2、n3如权利要求1-3任一项所定义。
5.如权利要求1至4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，
R1选自氢，氘，氰基，卤素，以及取代或未取代的羟基，氨基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-7环烷基，3-7元杂环基，胍基，脲基、酰胺基，氨基磺酰胺基，磺酰胺基和HN-C(＝NH)-C1-6烷基；所述取代是被选自C1-6烷基、C3-7环烷基的取代基所取代。
6.如权利要求1至5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，
R2和R5各自独立地为氢或氘。
7.如权利要求1至6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，
R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含1-3个选自氧，氮，硫原子的5-6元杂芳基或杂环基，所述5-6元杂环基的环上有0-1个亚甲基可任意被-C(＝O)-，或者-C(＝NR7)-替代；所述五元杂芳基或者五元杂环基为下列结构的任一种：
R8选自氢，氘，C1-6烷基，C3-7环烷基。
8.如权利要求1至7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，
R3为卤素或卤素取代的C1-6烷基，优选为F或CF3。
9.如权利要求1至8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，
R4为甲基或下列结构的任一种：
10.如权利要求1至9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，
R4和R5与它们所连接的原子一起形成包含1-3选自氧、氮、硫的5-7元杂环基，所述5-7元杂环基优选为下列结构的任一种：
n4选自0到2的整数；
R9选自氧，NR7；
R10和R11各自独立地选自氢，氘，C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷基氨基；或者R10和R11与它们所连接的原子一起形成C3-7环烷基或包含1-2个选自氧，氮，硫的3-7元杂环基；
R12和R13各自独立地选自氢，氘，卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷基氨基；或者R12和R13形成＝O；
R14选自氢，氘，取代或未取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，C3-7环烷基和3-7元杂环基，所述取代是被选自卤素、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基的取代基所取代；
R7如权利要求1至9任一项所定义。
11.如权利要求1至10任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，
每一个R6各自独立地选自氢，氘和氟。
12.如权利要求1至11任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，
Q1选自C1-6亚烷基，-CO-，氨基，-SO-，-SO2-，-C(＝NR7)-或为下列结构的任一种：
13.如权利要求1至12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，
Q2选自-SO2-,-SO(＝NH)-,-SO(＝NMe)-和-CO-。
14.如权利要求1至13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，
每一个R7独立地选自氢，氘，甲基和氰基。
15.如权利要求10至13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，
n4为0或1。
16.如权利要求1至15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，
R9选自氧和NH。
17.如权利要求1至16任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，
R10和R11各自独立地选氢和甲基。
18.如权利要求1至17任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，
R10和R11与它们所连接的原子一起形成C3-7环烷基或包含1-2个选自氧，氮，硫的3-7元杂环基；所述C3-7环烷基为环丙烷基。
19.如权利要求1至18任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，
R12和R13各自独立地选自氢，氘，甲基，氟，羟基。
20.如权利要求1至19任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，
R14选自氢，甲基，乙基，异丙基，环丙基，羟乙基，
21.一种化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，所述化合物选自：
22.一种化合物或其酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，所述化合物选自：
23.一种药物组合物，其包含权利要求1-22任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物。
24.权利要求1-22任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者权利要求23所述的药物组合物，其用作预防和/或治疗ATR牵连的疾病。
25.权利要求1-22任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者权利要求23所述的药物组合物，在制备预防和/或治疗ATR牵连的疾病的药物中的应用。
26.权利要求1-22任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者权利要求23所述的药物组合物，其用作预防和/或治疗过度或异常细胞增殖的疾病、障碍和病症；优选的，所述疾病、障碍和病症包括癌症和骨髓增殖性疾病；优选的，所述癌症选自皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、胃癌、肾癌、肾实质癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病，慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤。
27.权利要求1-22任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者权利要求23所述的药物组合物，在制备预防和/或治疗过度或异常细胞增殖的疾病、障碍和病症的药物中的应用；优选的，所述疾病、障碍和病症包括癌症和骨髓增殖性疾病；优选的，所述癌症选自皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、胃癌、肾癌、肾实质癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病，慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤。
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