CN117794924A - 用作atr激酶抑制剂的化合物 - Google Patents
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Abstract
一种如式I所示的ATR激酶抑制剂及其制备方法和应用。
Description
本公开属于药物化学领域，特别是涉及一种ATR激酶抑制剂及其制备方法和应用。
ATR(Ataxia-telangiectasia and Rad3 related)是ATM Rad3相关蛋白激酶，与ATM(Ataxia-telangiectasia mutated,毛细血管扩张性共济失调突变)，DNA-PKcs(DNA-dependent protein kinase catalytic subunit,DNA依赖蛋白激酶催化亚基)同属于PI3KKs(Phosphoinositide 3 kinase-related protein kinases,磷酸肌醇3激酶相关蛋白激酶)激酶家族。
受外界压力或机体内部环境影响，细胞发生DNA损伤尤其是DNA单链或双链断裂(Double Strand Breaks,DSB)和复制应激，在正常细胞中，为维持基因组稳定，DNA损伤会被DNA损伤反应(DNA-damage response,DDR)因子迅速识别，从而激活细胞周期检查点并直接进行DNA修复。根据损伤的类型，涉及不同的DNA修复途径，它们共同形成了一个高度复杂的、相互作用的针对基因毒性损伤的防御机制。
ATM和ATR都是由DNA损伤和DNA复制应激激活的，但它们的DNA损伤特异性及功能各不相同，ATM主要由双链DNA断裂激活，而ATR对广泛的DNA损伤做出反应，包括DSB和各种干扰复制的DNA损伤。两者协同作用发出DNA损伤的信号并调节下游过程。然而，许多种癌细胞在其一些DNA修复过程(如ATM信号传导)存在缺陷，从而对其剩余的完整DNA修复蛋白(如ATR)表现出更大依赖性。在ATM缺陷的癌细胞中，抑制ATR能够有效抑制癌细胞生长，起到合成致死治疗癌症的作用。
合成致死性是指，在功能类似或代偿的一对基因中，单个基因失活的发生对于细胞存活是可以容忍的，而多个基因同时破坏导致细胞死亡。相较于传统的放疗化疗等其他癌症治疗方法，基于合成致死的治疗策略有3个优势：首先，ATM是癌症中最常见的异常基因之一，据COSMIC数据库记录，在肿瘤和血液恶性肿瘤中观察到了167种不同的ATM体细胞突变(不包括未知来源的变体)，因此基于合成致死的治疗策略可对抗大多数癌症突变；其次，可根据基因突变的高选择性简单地识别出对应患者；最后，与化疗药物联合用药可以提高其疗效并降低剂量、避免或减轻不良反应。
处于临床前和临床研究阶段的ATR激酶抑制剂包括WO2010071837A1公开的Berzosertib(VX-970)、Ceralaserti(AZD6738)、Elimusertib(BAY-1895344)、ART0380、RP-3500、VX-803以及M1774。其中，VX-970正针对抗前列腺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌和非小细胞肺癌等适应症进行I/II或II期临床测试。AZD6738针对乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃癌及非小细胞肺癌的临床治疗已进入II期。ART0380治疗卵巢癌、RP-3500治疗实体瘤、VX-803治疗乳腺癌正在I/II期临床阶段。BAY-1895344治疗淋巴瘤及实体瘤，M1774治疗实体瘤处于临床I期。
以上临床试验已显示ATR功能的破坏在无论有无DNA损伤剂的存在下都促进癌细胞死亡。这表明ATR激酶抑制剂作为单一药剂或作为放疗或遗传毒性化疗增敏剂都可能是有效的。
发明内容
本公开要解决的问题：
现有技术公开的化合物对ATR虽然有抑制活性，但其细胞毒性高，体内PK暴露量低。因此，仍需开发更多的细胞毒性低，暴露量高的ATR高抑制活性的抑制剂。
用于解决问题的方案：
为了解决上述技术问题，本公开提供了以下技术方案：
一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物：
其中：
环A、环B和环C分别为6至10元芳基或5至10元杂芳基；
R
1选自氢、氘、氰基、卤素、以及取代或未取代的羟基、氨基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、3至7元环烷基、3至7元杂环基、胍基、脲基、酰胺基、氨基磺酰胺基、磺酰胺基和HN-C(＝NH)-C
1-6烷基；
R
2和R
5选自氢、氘、卤素、C
1-6烷基、氨基和C
1-6烷氧基；
或者R
1和R
2与它们所连接的原子一起形成包含1至3个选自氧、氮和硫原子的5至6元杂芳基或杂环基，所述5至6元杂芳基或杂环基的环上有0或1个亚甲基可任意被-C(＝O)-或-C(＝NR
7)-替代；
若存在，每一个R
3各自独立地选自氢、氘、卤素、C
1-6烷基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C
1-6烷基和C
1-6烷氧基的取代基所取代的C
1-6烷基；
R
4选自氢、氘、C
1-6烷基、3至7元环烷基、3至7元杂环基、C
1-6烷基氨基和(C
1-3烷基)
2氨基；
或者R
4和R
5与它们所连接的原子一起形成包含1至3个选自氧、氮和硫的5至7元杂环基，所述5至7元杂环基任选地被选自氘、羟基、C
1-6烷基、卤素、C
1-6烷氧基和C
1-6烷基氨基的取代基所取代；环上有1至3个亚甲基可任意被-SO
2-、-SO(＝NR
7)-、-SO
2NH-、-CO-、-C(＝O)NH-、C
1-6烷基氨基或3至6元环烷基氨基替代；所述C
1-6烷基氨基或者3至6元环烷基氨基，其中有0至2个亚甲基可以任意被氧、氮、硫或C
1-3烷基氨基所替代；
若存在，每一个R
6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C
1-6烷基和C
1-6烷氧基的取代基所取代的C
1-6烷基；
Q
1选自C
1-6亚烷基、-CO-、氨基、-SO-、-SO
2-、-C(＝NR
7)-和3至7元杂环基，其中C
1-6亚烷基中的0至4个亚甲基可任意被氨基、-CO-、-SO-、-SO
2或-C(＝NR
7)-替代；
Q
2选自-SO
2-、SO、-SO(＝NR
7)-、-SO
2NR
7-和-CO-；
每一个R
7各自独立地选自氢、氘、C
1-6烷基、氰基、3至7元环烷基、3至7元杂环基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基氨基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C
1-6烷基和C
1-6烷氧基的取代基所取代的C
1-6烷基、3至7元环烷基和3至7元杂环基；且
n1、n2和n3各自为0至2的任一整数。
本公开的效果：
本公开提供的氨基吡嗪类化合物，其对ATR具有很高的抑制活性，同时具有优异的药效、体外/体内药代动力学性质和安全性，临床应用前景高。
图1不同给药组给药后小鼠体重变化图
图2不同给药组给药后小鼠瘤体积变化(绝对值)图
图3不同给药组给药后小鼠瘤体积变化(百分比)图
为使本公开的技术方案和有益效果能够更加明显易懂，下面通过列举具体实施例的方式进行详细说明。除非另有定义，本公开所使用的技术和科学术语与本申请所属的技术领域中的技术和科学术语的含义相同。
本公开一方面提供式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物：
其中：
环A、环B和环C分别为6至10元芳基或5至10元杂芳基；
R
1选自氢、氘、氰基、卤素、以及取代或未取代的羟基、氨基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、3至7元环烷基、3至7元杂环基、胍基、脲基、酰胺基、氨基磺酰胺基、磺酰胺基和HN-C(＝NH)-C
1-6烷基；
R
2和R
5选自氢、氘、卤素、C
1-6烷基、氨基和C
1-6烷氧基；
或者R
1和R
2与它们所连接的原子一起形成包含1至3个选自氧、氮和硫原子的5至6元杂芳基或杂环基，所述5至6元杂芳基或杂环基的环上有0或1个亚甲基可任意被-C(＝O)-或-C(＝NR
7)-替代；
若存在，每一个R
3各自独立地选自氢、氘、卤素、C
1-6烷基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C
1-6烷基和C
1-6烷氧基的取代基所取代的C
1-6烷基；
R
4选自氢、氘、C
1-6烷基、3至7元环烷基、3至7元杂环基、C
1-6烷基氨基和(C
1-3烷基)
2氨基；
或者R
4和R
5与它们所连接的原子一起形成包含1至3个选自氧、氮和硫的5至7元杂环基，所述5至7元杂环基任选地被选自氘、羟基、C
1-6烷基、卤素、C
1-6烷氧基和C
1-6烷基氨基的取代基所取代；环上有1至3个亚甲基可任意被-SO
2-、-SO(＝NR
7)-、-SO
2NH-、-CO-、-C(＝O)NH-、C
1-6烷基氨基或3至6元环烷基氨基替代；所述C
1-6烷基氨基或者3至6元环烷基氨基，其中有0至2个亚甲基可以任意被氧、氮、硫或C
1-3烷基氨基所替代；
若存在，每一个R
6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基和被选自氰基、氨基、 羟基、卤素、C
1-6烷基和C
1-6烷氧基的取代基所取代的C
1-6烷基；
Q
1选自C
1-6亚烷基、-CO-、氨基、-SO-、-SO
2-、-C(＝NR
7)-和3至7元杂环基，其中C
1-6亚烷基中的0至4个亚甲基可任意被氨基、-CO-、-SO-、-SO
2或-C(＝NR
7)-替代；
Q
2选自-SO
2-、SO、-SO(＝NR
7)-、-SO
2NR
7-和-CO-；
每一个R
7各自独立地选自氢、氘、C
1-6烷基、氰基、3至7元环烷基、3至7元杂环基、C
1-6烷氧基、C
1-6烷基氨基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C
1-6烷基和C
1-6烷氧基的取代基所取代的C
1-6烷基、3至7元环烷基和3至7元杂环基；且
n1、n2和n3各自为0至2的任一整数。
在某些实施方案中，所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其中n1为0或者1；n2为1或者2，且n3优选为0或1。
在某些实施方案中，所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其中n1为0或1。
在某些实施方案中，所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其中n2为0或1。
在某些实施方案中，所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其中n3为0或1。
在某些实施方案中，所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其中n1为0或1；n2为0或1；且n3为0或1。
在某些实施方案中，所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其中所述环A和环B选自苯基和5至6元杂芳基；优选地，所述环A和环B选自苯基和6元杂芳基；更优选地，所述环A和环B选自苯基和吡啶基，最优选地，所述环A和环B选自苯基。
在某些实施方案中，所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其中所述环C为5至6元杂芳基；优选地，所述环C为5元杂芳基；更优选地，所述环C选自异噁唑、噁二唑和噻二唑；最优选地，所述环C选自异噁唑和噁二唑。在某些实施方案中，所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其为式I-a
所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其中R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、Q
1、Q
2、n1、n2和n3如式I中所定义。
在某些实施方案中，所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其为式I-b所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物：
其中：
环C为5元杂芳基；
L为CR
10aR
11a或NR
14a；
n4a为0、1或2；
R
9a选自氧和NR
7；
R
10a和R
11a各自独立地选自氢、氘、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基和C
1-6烷基氨基；或者R
10和R
11与它们所连接的原子一起形成3至7元环烷基或包含1或2个选自氧、氮和硫的3至7元杂环基；
R
12a和R
13a各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基和C
1-6烷基氨基；或者R
12a和R
13a形成＝O；
R
14a选自氢、氘、取代或未取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、3至7元环烷基和3至7元杂环基，所述取代是被选自卤素、羟基、氨基、C
1-6烷基氨基和(C
1-6烷基)
2氨基的取代基所取代；
R
1、R
2、R
3、R
6、R
7、Q
1、n1、n2和n3如式I中所定义。
在某些实施方案中，所述的式I或式I-b所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其为式I-b-1或式I-b-2所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物：
其中：
环C、R
1、R
2、R
3、R
6、R
7、Q
1、n1、n2、n3、L、n4a、R
9a和R
12a如式I-b中所定义。
在某些实施方案中，所述的式I、式I-b、式I-b-1或式I-b-2所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其中所述环C为5至6元杂芳基；优选地，所述环C为5元杂芳基；更优选地，所述环C选自异噁唑、噁二唑和噻二唑；最优选地，所述环C选自异噁唑和噁二唑。
在某些实施方案中，所述的式I、式I-b、式I-b-1或式I-b-2所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其中所述环C选自
优选为
在某些实施方案中，式I-b、式I-b-1或式I-b-2所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其中n4a为0或1；优选地，n4a为0。
在某些实施方案中，所述的式I-b、式I-b-1或式I-b-2所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其中R
9a选自氧和NH；优选地，R
9a选自氧。
在某些实施方案中，所述的式I-b、式I-b-1或式I-b-2所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其中L为CR
10aR
11a，R
10a和R
11a各自独立地选自氢、氘、C
1-6烷基和C
1-6烷氧基；优选地，L为CR
10aR
11a，R
10a和R
11a各自独立地选自氢和C
1-6烷基；更优选地，L为CR
10aR
11a，R
10a和R
11a均为C
1-6烷基；最优选地，L为CR
10aR
11a，R
10a和R
11a均为甲基。
在某些实施方案中，所述的式I-b、式I-b-1或式I-b-2所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其中R
10a和R
11a与它们所连接的原子一起形成3至7元环烷基或包含1或2个选自氧、氮和硫的3至7元杂环基；所述3至7元环烷基为环丙烷基。
在某些实施方案中，所述的式I-b、式I-b-1或式I-b-2所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其中R
12a和R
13a各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基；优选地，R
12a和R
13a各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基和C
1-6烷基；更优选地，R
12a和R
13a各自独立地选自氢、氘、甲基、氟和羟基；进一步优选地，R
12a和R
13a各自独立地选自氢和氟；最优选地，R
12a为氢，且R
13a为氟。
在某些实施方案中，所述的式I-b、式I-b-1或式I-b-2所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其中R
14a选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、羟乙基和
在某些实施方案中，所述的式I-b所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其中
为
R
10a、R
11a、R
12a和R
13a如式I-b中所定义；优选地，
为
R
10a、R
11a和R
12a如式I-b中所定义；更优选地，
为
最优选地，
为
在某些实施方案中，所述的式I-b-1所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其中
为
R
10a、R
11a和R
12a如式I-b-1中所定义； 优选地，
为
在某些实施方案中，所述的式I-b-2所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其中
为
R
10a、R
11a和R
12a如式I-b-2中所定义；优选地，
为
在某些实施方案中，所述的式I、式I-a、式I-b、式I-b-1或式I-b-2所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其中R
1选自氢、氘、氰基、卤素、以及取代或未取代的羟基、氨基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、3至7元环烷基、3至7元杂环基、胍基、脲基、酰胺基、氨基磺酰胺基、磺酰胺基和HN-C(＝NH)-C
1-6烷基；所述取代是被选自C
1-6烷基或3至7元环烷基的取代基所取代；优选地，R
1选自氢、取代或未取代的氨基、C
1-6烷基、胍基、脲基、3至7元杂环基、氨基磺酰胺基和HN-C(＝NH)-C
1-6烷基；所述取代是被选自C
1-6烷基或3至7元环烷基的取代基所取代；更优选地，R
1选自氢、甲基、乙基、
在某些实施方案中，所述的式I、式I-a、式I-b、式I-b-1或式I-b-2所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其中R
2和R
5各自独立地选自氢、氘、卤素和C
1-6烷基；优选地，R
2和R
5各自独立地为氢或氘。
在某些实施方案中，所述的式I、式I-a、式I-b、式I-b-1或式I-b-2所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其中R
1和R
2与它们所连接的原子一起形成包含1至3个选自氧、氮和硫原子的5至6元杂芳基或杂环基，所述5至6元杂环基的环上有0或1个亚甲基可任意被-C(＝O)-或-C(＝NR
7)-替代；所述5至6元杂芳基或者5至6元杂环基为下列结构的任一种：
其中：R
8选自氢、氘、C
1-6烷基和3至7元环烷基；优选地，R
8为氢。
在某些实施方案中，所述的式I、式I-a、式I-b、式I-b-1或式I-b-2所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其中R
3为卤素或卤素取代的C
1-6烷基，优选为F或 CF
3。
在某些实施方案中，所述的式I、式I-a、式I-b、式I-b-1或式I-b-2所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其中R
3选自氢原子、卤素、C
1-6烷基和卤素取代的C
1-6烷基；优选地，R
3选自氢原子、卤素和卤素取代的C
1-6烷基；更优选地，R
3选自氢原子、F和CF
3。
在某些实施方案中，所述的式I或式I-a所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其中R
4选自C
1-6烷基、3至7元环烷基、C
1-6烷基氨基和(C
1-3烷基)
2氨基；优选地，R
4为甲基或下列结构的任一种：
在某些实施方案中，所述的式I或式I-a所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其中R
4和R
5与它们所连接的原子一起形成包含1至3个选自氧、氮和硫的5至7元杂环基，所述5至7元杂环基优选为下列结构的任一种：
n4选自0到2的整数；
R
9选自氧和NR
7；
R
10和R
11各自独立地选自氢、氘、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基和C
1-6烷基氨基；或者R
10和R
11与它们所连接的原子一起形成3至7元环烷基或包含1或2个选自氧、氮和硫的3至7元杂环基；
R
12和R
13各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基和C
1-6烷基氨基；或者R
12和R
13形成＝O；
R
14选自氢、氘、取代或未取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、3至7元环烷基和3至7元杂环基，所述取代是被选自卤素、羟基、氨基、C
1-6烷基氨基和(C
1-6烷基)
2氨基的取代基所取代；
R
7如式I中所定义。
在某些实施方案中，所述的式I、式I-a、式I-b、式I-b-1或式I-b-2所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其中每一个R
6各自独立地选自氢、氘和氟。
在某些实施方案中，所述的式I、式I-a、式I-b、式I-b-1或式I-b-2所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其中Q
1选自C
1-6亚烷基、-CO-、氨基、-SO-、-SO
2-、-C(＝NR
7)-或为下列结构的任一种：
优选地，Q
1选自C
1-6亚烷基、-CO-、
在某些实施方案中，所述的式I或式I-a所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化 物、前药或同位素标记物，其中Q
2选自-SO
2-、-SO(＝NH)-、-SO(＝NMe)-和-CO-。
在某些实施方案中，所述的式I、式I-a、式I-b、式I-b-1或式I-b-2所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其中每一个R
7独立地选自氢、氘、甲基和氰基；优选地，每一个R
7独立地选自氢和甲基。
在某些实施方案中，所述的式II-a或式II-b中n4为0或1。
在某些实施方案中，所述的式II-a、式II-b或II-c中R
9选自氧和NH。
在某些实施方案中，所述的式II-a中R
10和R
11各自独立地选自氢、氘、C
1-6烷基和C
1-6烷氧基；优选地，R
10和R
11各自独立地选自氢和C
1-6烷基；更优选地，R
10和R
11各自独立地选自氢和甲基。
在某些实施方案中，所述的式II-a中R
10和R
11与它们所连接的原子一起形成3至7元环烷基或包含1或2个选自氧、氮和硫的3至7元杂环基；所述3至7元环烷基为环丙烷基。
在某些实施方案中，所述的式II-a中R
12和R
13各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基；优选地，R
12和R
13各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基和C
1-6烷基；更优选地，R
12和R
13各自独立地选自氢、氘、甲基、氟和羟基；进一步优选地，R
12和R
13各自独立地选自氢和氟；最优选地，R
12为氢，且R
13为氟。
在某些实施方案中，所述的式II-b中R
14选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、羟乙基和
表A本公开的典型化合物包括但不限于：
本公开还提供了一种式I所示化合物的制备方法，
路线1：
路线2：
在某些实施方式中，步骤S1是在双三氟乙酰碘苯存在下发生反应。
在某些实施方式中，步骤S2是在双联频哪醇硼酸酯存在下发生反应。
在某些实施方式中，步骤S2是在碱存在下发生反应。
在某些实施方式中，步骤S2中所述碱选自无机碱和有机碱。
在某些实施方式中，步骤S2中所述无机碱选自氢化钠、磷酸钾、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾中的一种或多种。
在某些实施方式中，步骤S2中所述有机碱选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的一种或多种。
在某些实施方式中，步骤S2是在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯存在下发生反应。
在某些实施方式中，步骤S3是在碱存在下发生反应。
在某些实施方式中，步骤S3中所述碱选自无机碱和有机碱。
在某些实施方式中，步骤S3中所述无机碱选自氢化钠、磷酸钾、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾中的一种或多种。
在某些实施方式中，步骤S3中所述有机碱选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的一种或多种。
在某些实施方式中，步骤S3是在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯存在下发生反应。
在某些实施方式中，步骤S4是在酸存在下发生反应。
在某些实施方式中，步骤S4中所述酸选自盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸中的一种或多种。
在某些实施方式中，当所述式a、b、c、d、I化合物中R
1基团中存在氨基时，所述方法还包括对所述氨基上保护基和脱保护基的步骤。
在某些实施方式中，所述保护基选自Boc和Cbz。
路线3：
路线4：
路线5：
在某些实施方式中，步骤S1是在水合肼存在下发生反应。
在某些实施方式中，步骤S2是在碱存在下发生反应。
在某些实施方式中，步骤S2中所述碱选自无机碱和有机碱。
在某些实施方式中，步骤S2中所述无机碱选自氢化钠、磷酸钾、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾中的一种或多种。
在某些实施方式中，步骤S2中所述有机碱选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的一种或多种。
在某些实施方式中，步骤S2是在O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯存在下发生反应。
在某些实施方式中，步骤S3是在碱存在下发生反应。
在某些实施方式中，步骤S3中所述碱选自无机碱和有机碱。
在某些实施方式中，步骤S3中所述无机碱选自氢化钠、磷酸钾、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾中的一种或多种。
在某些实施方式中，步骤S3中所述有机碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的一种或多种。
在某些实施方式中，步骤S3是在二溴三苯基膦存在下发生反应。
在某些实施方式中，步骤S4是在碱存在下发生反应。
在某些实施方式中，步骤S4中所述碱选自无机碱和有机碱。
在某些实施方式中，步骤S4中所述无机碱选自氢化钠、磷酸钾、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾中的一种或多种。
在某些实施方式中，步骤S4中所述有机碱选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的一种或多种。
在某些实施方式中，步骤S4是在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯存在下发生反应。
在某些实施方式中，当所述式c、d、I化合物中R
1基团中存在氨基时，所述方法还包括对所述氨基上保护基和脱保护基的步骤。
在某些实施方式中，所述保护基选自Boc和Cbz。
本公开还提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的本公开式I、式I-a、式I-b、式I-b-1、式I-b-2或表A或表B所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在某些实施方式中，本公开所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。
在某些实施方式中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的本公开式I、式I-a、式I-b、式I-b-1、式I-b-2或表A或表B所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的本公开式I、式I-a、式I-b、式I-b-1、式I-b-2或表A或表B所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的本公开式I、式I-a、式I-b、式I-b-1、式I-b-2或表A或表B所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有1％-99％的本公开式I、式I-a、式I-b或表A或表B所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有2％-98％的本公开式I、式I-a、式I-b、式I-b-1、式I-b-2或表A或表B所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物。
在某些实施方式中，基于组合物的总重量，本公开所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，本公开所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，本公开所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，本公开所述的药物组合物含有1％-99％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，本公开所述的药物组合物含有2％-98％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开所涉及的式I、式I-a、式I-b、式I-b-1、式I-b-2或表A或表B所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物及包含其的混合物、组合物等，可以经任一给药途径给予到生物体内。给药途径可以是口服给药、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、直肠给药、阴道给药、舌下含化、鼻腔吸入、口腔吸入、滴眼、也可局部或全身经皮给药。
本公开所涉及的式I、式I-a、式I-b、式I-b-1、式I-b-2或表A或表B所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物及包含其的混合物、组合物等，可以配制成单一剂量，其中含有本发明的活性化合物以及载体、赋形剂等，给药剂型可以是片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、粉剂、栓剂、丸剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、散剂、口服溶液、吸入剂、混悬剂、干悬剂、贴剂和洗剂等。这些剂型中可以含有药物制剂常用的成分，例如稀释剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂等渗调节剂和抗粘剂等。
上述各类剂型的合适配方可从公开途径获得，例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版；Lippincott Williams&Wilkins于2006年出版和Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients,Chicago,Pharmaceutical Press于2005年出版，因此本领域的技术人员可以容易的制备。
根据不同个体所患疾病的性质、强度、患者的年龄、性别、体重和给药途径等因素，可以选择不同的给药剂量，本公开的化合物的给药剂量可以为每日0.01至500mg/kg，优选每日剂量为1-100mg/kg，可单次或多次给药。
本公开还提供了一种式I、式I-a、式I-b、式I-b-1、式I-b-2或表A或表B所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物或或包含其的药物组合物，其中所述同位素选自
2H、
3H、
13C、
14C、
15N、
17O、
18O、
31P、
32P、
35S、
18F和
36Cl，优选地，所述同位素为
2H。
本公开还提供了一种式I、式I-b、式I-b-1或式I-b-2所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构 体、溶剂化物、前药或同位素标记物或或包含其的药物组合物，其中环C被同位素取代，所述同位素选自
2H、
3H、
13C、
14C、
15N、
17O、
18O、
31P、
32P、
35S、
18F和
36Cl，优选地，所述同位素为
2H。
本公开还提供了一种式I、式I-a、式I-b、式I-b-1、式I-b-2或表A或表B所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物或或包含其的药物组合物在制备用于抑制ATR激酶的药物中的应用。
本公开还提供了一种式I、式I-a、式I-b、式I-b-1、式I-b-2或表A或表B所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物或包含其的药物组合物在制备用于预防和/或治疗ATR激酶介导的疾病或病症的药物中的应用。
本公开还提供了一种式I、式I-a、式I-b、式I-b-1、式I-b-2或表A或表B所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物或包含其的药物组合物在制备用于预防和/或治疗ATR激酶介导的疾病或病症的药物中的应用；其中所述的疾病或病症为过度或异常细胞增殖的疾病、障碍和病症；优选地，所述疾病、障碍和病症选自癌症和骨髓增殖性疾病；更优选地，所述癌症选自皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结直肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、食管癌、舌癌、胃癌、肾癌、宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、鳞状细胞癌、胶质瘤、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝癌、支气管癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤和精原细胞瘤；其中，所述的结直肠癌优选为结肠癌和直肠癌；所述的肾癌优选为肾实质癌；所述的胶质瘤优选为星形细胞瘤；所述的肝癌优选为肝细胞癌；所述的肺癌优选为小细胞肺癌或非小细胞肺癌；所述的肉瘤优选选自横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤和纤维肉瘤。
本公开还提供了一种式I、式I-a、式I-b、式I-b-1、式I-b-2或表A或表B所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物或包含其的药物组合物，其用作药物。
本公开还提供了一种式I、式I-a、式I-b、式I-b-1、式I-b-2或表A或表B所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物或包含其的药物组合物，其用作ATR激酶抑制剂。
本公开还提供了一种式I、式I-a、式I-b、式I-b-1、式I-b-2或表A或表B所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物或包含其的药物组合物，其用作预防和/或治疗ATR激酶介导的疾病或病症。
本公开还提供了一种式I、式I-a、式I-b、式I-b-1、式I-b-2或表A或表B所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物或包含其的药物组合物，其用作预防和/或治疗ATR激酶介导的疾病或病症；其中所述的疾病或病症为过度或异常细胞增殖的疾病、障碍和病症；优选地，所述疾病、障碍和病症选自癌症和骨髓增殖性疾病；更优选地，所述癌症选自皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结直肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、食管癌、舌癌、胃癌、肾癌、宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、鳞状细胞癌、胶质瘤、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝癌、支气管癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤和精原细胞瘤；其中，所述的结直肠癌优选为结肠癌和直肠癌；所述的肾癌优选为肾实质癌；所述的胶质瘤优选为星形细胞瘤；所述的肝癌优选为肝细胞癌；所述的 肺癌优选为小细胞肺癌或非小细胞肺癌；所述的肉瘤优选选自横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤和纤维肉瘤。
本公开还提供了一种抑制ATR激酶的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的式I、式I-a、式I-b、式I-b-1、式I-b-2或表A或表B所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物或包括其的药物组合物。
本公开还提供了一种预防和/或治疗ATR激酶介导的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的式I、式I-a、式I-b、式I-b-1、式I-b-2或表A或表B所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物或包括其的药物组合物。
本公开还提供了一种预防和/或治疗ATR激酶介导的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的式I、式I-a、式I-b、式I-b-1、式I-b-2或表A或表B所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物或包括其的药物组合物；其中所述的疾病或病症为过度或异常细胞增殖的疾病、障碍和病症；优选地，所述疾病、障碍和病症选自癌症和骨髓增殖性疾病；更优选地，所述癌症选自皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结直肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、食管癌、舌癌、胃癌、肾癌、宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、鳞状细胞癌、胶质瘤、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝癌、支气管癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤和精原细胞瘤；其中，所述的结直肠癌优选为结肠癌和直肠癌；所述的肾癌优选为肾实质癌；所述的胶质瘤优选为星形细胞瘤；所述的肝癌优选为肝细胞癌；所述的肺癌优选为小细胞肺癌或非小细胞肺癌；所述的肉瘤优选选自横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤和纤维肉瘤。
本公开进一步提供了一种治疗ATR激酶介导的疾病的方法，所述哺乳动物可为人，或可为非人哺乳动物，用于治疗目的，包括给哺乳动物施用本公开式I、式I-a、式I-b、式I-b-1、式I-b-2或表A或表B所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物或包括其的药物组合物。
术语解释
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“C
1-6烷基”单独或者以组合方式表示包含1-6个，特别是1-4个碳原子的饱和直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3,-二甲基-2-丁基等。优选地，“C
1-6烷基”是甲基、乙基、异丙基、叔丁基中的任一种。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“C
1-6亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH
2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH
3)-)、1,2-亚乙基(-CH
2CH
2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH
2CH
3)-)、1,2-亚丙基(-CH
2CH(CH
3)-)、1,3-亚丙基(-CH
2CH
2CH
2-)、1,4-亚丁基(-CH
2CH
2CH
2CH
2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代。
术语“3至7元环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其表示具有3到7个，特别是3-6个碳原子的饱和环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。特别的“C
3-7环烷基”是环丙基、环戊基、环己基等。
术语“C
1-6烷基氨基”单独或者以组合方式表示如上所定义的氨基基团，其中氨基基团的氢原子被至少一个C
1-6烷基所取代，其中“C
1-6烷基”表示如以上所定义，相应地，“C
1-6烷基氨基”包括甲基氨基，乙基胺基，丙基氨基，异丙基氨基，正丁基胺基，异丁基氨基，2-丁基氨基，叔丁基氨基，正戊基氨基、2-戊基氨基、3-戊基氨基、2-甲基-2-丁基氨基、3-甲基-2-丁基氨基、3-甲基-1-丁基氨基、2-甲基-1-丁基氨基、正己基氨基、2-己基氨基、3-己基氨基、2-甲基-2-戊基氨基、3-甲基-2-戊基氨基、4-甲基-2-戊基氨基、3-甲基-3-戊基氨基、2-甲基-3-戊基氨基、2,3-二甲基-2-丁基氨基、3,3-二甲基-2-丁基氨基等。特别的“C
1-6烷基氨基”是甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基等。
术语“C
1-6烷氧基”单独或者以组合方式表示基团C
1-6烷基-O-，其中“C
1-6烷基”表示如以上所定义。
术语“杂环基”指由碳原子与氮、氧或硫等杂原子组成的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的非芳香环状基团，此环状基团可以是单环或双环基团，在本发明中，杂环基中杂原子个数优选1、2、3或4,杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。“杂环基”上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。“杂环基”可以通过环上任意的环原子链接到母体分子上。
术语“3至7元杂环基”是指单环杂环基中包含3至7个碳原子和杂原子；例如氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,1-二氧硫代吗啉基。
术语“3至7元环烷基氨基”表示单独或者以组合方式表示如上所定义的氨基基团，其中氨基基团的氢原子被至少一个C
3-7环烷基所取代，“C
3-7环烷基”表示如以上所定义。
术语“3至7元杂环基氨基”表示单独或者以组合方式表示如上所定义的氨基基团，其中氨基基团的氢原子被至少一个3至7元杂环基所取代，“3至7元杂环基”表示如以上所定义。
术语“芳基”表示任何稳定的6至10元单环或双环芳香族基团，包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基或联苯基等。
术语“杂芳基”表示环上的碳原子被至少一个选自硫、氧或氮的杂原子置换形成的芳香环基团，此芳香环基团可以是5-7元单环或7-12双环基团。在本发明中，杂环基中杂原子个数优选1、2、3或4，例如噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等。
术语“芳基C
1-6烷基”表示C
1-6烷基基团被一个或多个芳基基团所取代，芳基和C
1-6烷基表示如以上所定义。
术语“杂芳基C
1-6烷基”表示C
1-6烷基基团被一个或多个杂芳基基团所取代，杂芳基和C
1-6烷基表示如以上所定义。
术语“氨基”单独或者以组合方式表示伯氨基(-NH
2)，仲氨基(-NH-)或叔氨基
术语“卤素”单独或者以组合方式表示氟，氯，溴或碘。特别的是氟，氯或溴。
术语“氰基”单独或组合的是指基团-CN。
术语“羧基”单独或组合的是指基团-COOH。
术语“羟基”单独或组合的是指基团-OH。
术语“胍基”单独或组合的是指基团-NH-C(＝NH)-NH
2。
术语“脲基”单独或组合的是指基团-NH-C(＝O)-NH
2。
术语“酰胺基”单独或组合的是指基团-C(＝O)-NH
2。
术语“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
术语“替代”是指某一个基团被另一个基团完全替换，如亚甲基被杂原子如氧原子或氮原子替代等。
本公开所述化合物的化学结构中，键
并未指定构型，即键
可以为
或者同时包含
两种构型。键
表示单一构型，为
本公开所述化合物的化学结构中，键
并未指定构型，即可以为Z构型或E构型，或者同时包含两种构型。
术语“异构体”包含所有的同分异构形式包括对映异构体、非对映异构体和几何异构体包括顺反异构体。因此，本发明中所设计的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体、或几何异构体(或顺反异构体)的混合物都属于本发明的范围。
术语“同位素标记物”，可以将同位素引入本发明涉及的任一化合物中，引入的同位素可以是
2H，
3H，
13C，
14C，
15N，
17O，
18O，
31P，
32P，
35S，
18F，
36Cl，优选地，引入的同位素可以是
2H，
3H，
13C，
14C，更优选地，引入的同位素是
2H，具体的同位素衍生物可以通过常规技术制备。
术语“药学上可接受的盐”表示本发明的化合物以它们的药用盐的形式存在，包括酸加成盐和碱加成盐。药学上可接受的盐在S.M.Berge在J.Pharmaceutical Sciences(66卷:1-19页,1977年)中描述的pharmaceutically salts中有所描述。在本发明中，药学上可接受的无毒的酸加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机酸形成的盐，有机或无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、高氯酸、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苯磺酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、丙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸和苹果酸等。药学上可接受的无毒的碱加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机碱所形成的盐，包括但不限于碱金属盐，例如锂，钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如通过与含N基团的有机碱形成的铵盐或N
+(C
1-6烷基)
4盐。
以上对本发明的涉及的术语进行了定义，本领域技术人员还可以结合现有技术对以上术语进行理解，以下基于本发明的内容以及对术语的定义进一步进行描述。
以下结合实施例进一步描述本公开所述的化合物、可药用盐的制备，但这些实施例并非限制本公开中的范围。
本公开中实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
本发明中使用的缩写如下：
CDCl
3：氘代氯仿
dioxane：1,4-二氧六环
CO
2：二氧化碳
conc.H
2SO
4：浓硫酸
DCM：二氯甲烷
DME：乙二醇二甲醚
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
DMSO-d
6：氘代二甲亚砜
EtOH：乙醇
EtONa：乙醇钠
FeCl
3：三氯化铁
g：克
HCOOH：甲酸
Hz：赫兹
h：小时
IC
50：半最大抑制浓度
MeOH：甲醇
mg：毫克
mL：毫升
mmol：毫摩尔
MHz：兆赫兹
NaBH
3CN：氰基硼氢化钠
NaOH：氢氧化钠
NH
4OAc：醋酸铵
NMR：核磁共振
M：摩尔浓度
Oxalyl chloride：草酰氯
PBS：磷酸缓冲盐溶液
PdCl
2(dppf)：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
TCQ：四氯苯醌
TLC：薄层色谱
TsNHNH
2：对甲基苯磺酰肼
uM：微摩尔/升
μg：微克
μL：微升
δ：化学位移
以下描述本发明实施例中通用试验条件：
首先，实施例中的反应一般在氮气保护下进行。
进一步地，中间体和最终产物通过色谱柱、制备色谱板和ISCO快速制备色谱系统分离纯化。色谱柱使用硅胶填充，硅胶(300-400目)由上海泰坦科技股份有限公司生产，制备色谱板由烟台江友硅胶开发有限公司生产，ISCO所用色谱柱(粒度40-63μm，
)由常州三泰科技有限公司生产。
进一步地，LC-MS液质联用色谱仪使用Waters公司ACQUITY Arc配备QDa Detector。使用Waters XBridge C18色谱柱(规格2.1×50mm，3.5μm)。质谱(MS)采用ESI源，仅指示母体分子的分子量M，通常汇报[M+H]
+。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为：1.2mL/min；HPLC的峰值是通过在220nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.01％甲酸的超纯水溶液(流动相A)和0.01％甲酸的乙腈溶液(流动相B)。梯度洗脱条件如下表C和表D所示：
表C：梯度洗脱条件1
| 时间(min) | A(H 2O,0.01％HCOOH) | B(CH 3CN,0.01％HCOOH) |
| 0.0-0.3 | 95-85 | 5-15 |
| 0.3-3.2 | 85-20 | 15-80 |
| 3.2-3.8 | 20-5 | 80-95 |
| 3.8-3.81 | 5-95 | 95-5 |
| 3.81-4.0 | 95 | 5 |
表D：梯度洗脱条件2
| 时间(min) | A(H 2O,0.01％HCOOH) | B(CH 3CN,0.01％HCOOH) |
| 0.00-5.90 | 95-5 | 5-95 |
| 5.90-5.91 | 5-95 | 95-5 |
| 5.91-6.00 | 95 | 5 |
进一步地，NMR谱图采用Varian 400MHz核磁共振谱仪获得数据，常以CDCl
3，DMSO-d
6作为溶剂，以ppm报告化学位移。各种峰的描述如下：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，dd(双二重峰)。偶合常数使用Hz表示。
实施例1
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)胍二盐酸盐1
第一步
(E)-4-((羟基亚胺)甲基)苯甲腈1a
室温下，向4-氰基-苯甲醛(5g，38.13mmol)在四氢呋喃(30mL)和水(3mL)的混合溶液中加入羟胺盐酸盐(3.18g，45.75mmol)。将反应混合物在室温(～20℃)下搅拌16小时后。向反应体系中加入水(40mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色固体(E)-4-((羟基亚胺)甲基)苯甲腈1a(4.5g)，为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
第二步
叔丁基(5-溴-3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯1b
向叔丁基(5-溴-3-乙炔基-2-吡嗪基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯(0.5g，1.26mmol)的甲醇(12mL)和水(2.4mL)的混合溶液中依次加入(E)-4-((羟基亚胺)甲基)苯甲腈1a(0.27g，1.88mmol)和双三氟乙酰碘苯(0.81g，1.88mmol)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。有机相接着用水(20mL)洗三遍。有机相分离出并用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩并柱层析分离得到叔丁基(5-溴-3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯1b(0.45g)。
第三步
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯1c
氮气保护下，向叔丁基(5-溴-3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯1b(1.5g，3.39mmol)的1,4-二氧六环(15mL)和水(1.5mL)混合溶液中，室温下依次加入4-异丙基磺酰基苯硼酸(0.77g，3.39mmol)，碳酸钾(0.94g，6.78mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.5g，0.678mmol)。置换氮气三次后，反应液在95℃下搅拌三个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯1c(0.6g)。
第四步
叔丁基(3-(3-(4-(胺甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯1d
向叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯1c(540mg，0.99mmol)的甲醇(15mL)溶液中，室温下依次加入六水合氯化镍(705mg，2.97mmol)和硼氢化钠(112mg，2.97mmol)。反应液室温下搅拌1个小时之后，用氯化铵(2mL)淬灭。再加入乙酸乙酯(40mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤后，滤液倒入分液漏斗。水相用乙酸乙酯(40mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到叔丁基(3-(3-(4-(胺甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯1d(300mg)。
第五步
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(胍基亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯1e
向叔丁基(3-(3-(4-(胺甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯1d(36mg，0.053mmol)的乙腈(3mL)溶液中，依次加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸(7.5mg，0.051mmol)和N,N-二异丙基乙胺(10μL)。室温下搅拌16个小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL),所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(胍基亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯1e(27mg)。
第六步
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)胍二盐酸盐1
向叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(胍基亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯1e(27mg，0.04mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中，加入盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)。反应液室温下搅拌1个小时后，反应液浓缩得到黄色固体1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)胍二盐酸盐1(22mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ8.94(s,1H),8.38–8.36(m,2H),8.05–8.03(m,2H),7.94–7.92(m,2H),7.80(s,1H),7.53–7.51(m,2H),7.48(brs,3H),7.35(brs,2H),7.22(brs,3H),4.52–4.50(m,2H),3.49–3.42(m,1H),1.20–1.18(m,6H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:492。
实施例2
(4-(5-氨基-6-(3-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)苯基)(亚胺基)(异丙基)-λ
6-亚砜2
第二步
(4-(丙基-2-亚磺酰亚胺基)苯基)硼酸2a
向4-(异丙基硫代)苯基硼酸(2.20g，11.22mmol)的乙醇(50mL)溶液中，加入碘苯二乙酸酯(10.84g，33.66mmol)和乙酸胺(3.46g，44.88mmol)。反应液加热到75℃并搅拌4个小时后，向反应溶液中加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)。水相浓缩成固体，再向固体中加入乙酸乙酯(50mL)和甲醇(30mL)，搅拌0.5小时过滤，滤液浓缩得到黑色油状物(4-(丙基-2-亚磺酰亚胺基)苯基)硼酸2a(1.3g)，为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
第二步
1-(4-(二乙氧甲基)苯基)-N-甲基亚甲基胺2b
向对苯二甲醛缩二乙醛(2g，9.60mmol)的甲醇(10mL)溶液中，依次加入三乙胺(1.6mL)和甲胺盐酸盐(0.78g，11.52mmol)。反应液室温搅拌0.5小时后，再加入硼氢化钠(0.58g，15.37mmol)。反应液再继续室温搅拌1个小时。冰水(0.1mL)加入淬灭反应，然后再加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)。分液后的水相再用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到1-(4-(二乙氧甲基)苯基)-N-甲基亚甲基胺2b(2.78g)。
第三步
叔丁基(4-(二乙氧甲基)苄基)(亚甲基)氨基甲酸酯2c
向1-(4-(二乙氧甲基)苯基)-N-甲基亚甲基胺2b(2.78g，9.58mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，依次加入三乙胺(2.91g，28.75mmol)和二叔丁基二碳酸酯(6.27g，28.75mmol)。反应液室温下搅拌4个小时。水(20mL)加入反应液。分液后水相用二氯甲烷(20mL)萃取三次。合并的有机相浓缩并柱层析分离得到叔丁基(4-(二乙氧甲基)苄基)(亚甲基)氨基甲酸酯2c(2.9g)。
第四步
叔丁基(E)-(4-((羟基亚胺)甲基)苄基)(甲基)氨基甲酸酯2d
将叔丁基(4-(二乙氧甲基)苄基)(亚甲基)氨基甲酸酯2c(2.9g，8.97mmol)，羟胺盐酸盐(0.75g，10.76 mmol)按照类似于实施例1第一步的方法制备得到黄色油状物叔丁基(E)-(4-((羟基亚胺)甲基)苄基)(甲基)氨基甲酸酯2d(1.8g)。
第五步
叔丁基(5-溴-3-(3-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯2e
将叔丁基(E)-(4-((羟基亚胺)甲基)苄基)(甲基)氨基甲酸酯2d(500mg，1.88mmol)，(E)-4-((异亚硝基)甲基)苯甲腈(500mg，1.26mmol)和双三氟乙酰碘苯(810mg，1.88mmol)按照类似于实施例1第二步的方法制备得到叔丁基(5-溴-3-(3-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯2e(680mg)。
第六步
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(丙基-2-基亚磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯2f
将叔丁基(5-溴-3-(3-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯2e(100mg，0.151mmol)和(4-(丙基-2-基-亚磺酰亚胺基)苯基)硼酸(68mg，0.302mmol)，碳酸钾(42mg，0.302mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(22mg，0.03mmol)按照类似于实施例1第三步的方法制备得到黄色固体叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(丙基-2-基亚磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯2f(65mg)。
第七步
(4-(5-氨基-6-(3-(4-((甲基氨基)(甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)苯基)(亚胺基)(异丙基)-λ
6-亚砜2
向叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(丙基-2-基亚磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯2f(35mg，0.046mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中，加入盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)。反应液室温下搅拌1个小时后，反应液浓缩后加入乙酸乙酯(20mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)，分液后有机相用水(20mL)洗一遍后，有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到(4-(5-氨基-6-(3-(4-((甲基氨基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)苯基)(亚胺基)(异丙基)-λ
6-亚砜2(14.5mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ9.29(s,2H),8.93(s,1H),8.33–8.31(m,2H),8.11–8.09(m,2H),7.95–7.92(m,2H),7.84(s,1H),7.74–7.72(m,2H),7.23–7.17(m,2H),4.20(s,2H),3.30–3.24(m,1H),2.58(s,3H),1.17–1.15(m,6H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:463。
实施例3
3-(3-(1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-胺3
第一步
1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-甲腈3a
向3,4-二氨基苯甲腈(1.0g，7.51mmol)的醋酸(15mL)溶液中，加入亚硝酸钠水溶液(0.62g亚硝酸钠溶于15mL水)。反应液室温下搅拌2个小时。加入乙酸乙酯(40mL)和水溶液(20mL)。分液后，有机相浓缩得到白色固体1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-甲腈3a(0.8g)，为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
第二步
叔丁基-5-氰基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-氨基甲酸酯3b
将1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-甲腈3a(0.8g，5.55mmol)，三乙胺(2.27mL)和二叔丁基二碳酸酯(3.63g，16.65mmol)按照类似于实施例2第三步的方法制备得到叔丁基-5-氰基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-氨基甲酸酯3b(1.23g)。
第三步
1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-甲醛3c
-40℃下，向叔丁基-5-氰基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-氨基甲酸酯3b(1.23g，5.04mmol)的甲苯(10mL)溶液中，缓慢加入DABAL-H(12mL，1M in PhMe)。反应液-40℃下搅拌3个小时。加入L-酒石酸水溶液(1mL，1M)淬灭。乙酸乙酯(20mL)加入，体系过滤，滤液用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相浓缩得到1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-甲醛3c(160mg)，为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
第四步
叔丁基-5-甲酰基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-氨基甲酸酯3d
将1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-甲醛3c(0.16g，1.09mmol)，三乙胺(0.44mL)和二叔丁基二碳酸酯(0.72g，3.26mmol)按照类似于实施例2第三步的方法制备得到叔丁基-5-甲酰基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-氨基甲酸酯3d(140mg)。
第五步
叔丁基(E)-5-((羟基亚胺)亚甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-羧酸酯3e
将叔丁基-5-甲酰基-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-氨基甲酸酯3d(0.14g，0.566mmol)，羟胺盐酸盐(0.048g，0.68mmol)按照类似于实施例1第一步的方法制备得到黄色油状物叔丁基(E)-5-((羟基亚胺)亚甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-羧酸酯3e(75mg)。
第六步
叔丁基5-(5-(6-溴-3-(N,N-二(叔丁氧羰基)氨基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-羧酸酯3f
将叔丁基(E)-5-((羟基亚胺)亚甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-羧酸酯3e(75mg，0.282mmol)，(E)-4-((异亚硝基)甲基)苯甲腈(75mg，0.188mmol)和双三氟乙酰碘苯(121mg，0.282mmol)按照类似于实施例1第二步的方法制备得到黄色固体叔丁基5-(5-(6-溴-3-(N,N-二(叔丁氧羰基)氨基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-羧酸酯3f(30mg)。
第七步
叔丁基(3-(3-(1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯3g
将叔丁基5-(5-(6-溴-3-(N,N-二(叔丁氧羰基)氨基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-1-羧酸酯3f(30mg，0.045mmol)和4-异丙基磺酰基苯硼酸(10mg，0.045mmol)，碳酸钾(13mg，0.09mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(7mg，0.009mmol)按照类似于实施例1第三步的方法制备得到黄色固体叔丁基(3-(3-(1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯3g(15mg)。
第八步
3-(3-(1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-胺3
将叔丁基(3-(3-(1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯3g(15mg，0.027mmol)和盐酸乙酸乙酯(2mL，4M)按照类似于实施例2第七步的方法制备得到黄色固体3-(3-(1H-苯并[d][1,2,3]三氮唑-5-基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-胺3(6.9mg)。
1H NMR(DMSO-d
6,400MHz)：δ8.96(s,1H),8.65(brs,1H),8.41–8.39(m,2H),8.13–8.08(m,2H),8.00(s,1H),7.95–7.93(m,2H),7.25–7.24(m,3H),3.50–3.43(m,1H),1.20–1.18(m,6H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:462。
实施例4
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-3-氟苄基)胍二盐酸盐4
第一步
(E)-3-氟-4-((羟基亚胺)亚甲基)苯甲腈4a
向4-氰基-2-氟甲醛(2.0g，13.41mmol)的甲醇(30mL)和水(3mL)的混合溶液中加入羟胺盐酸盐(1.86g，26.82mmol)和碳酸钾(1.85g，13.41mmol)。将反应混合物在75℃下搅拌3小时后。向反应体系中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到白色固体(E)-3-氟-4-((羟基亚胺)亚甲基)苯甲腈4a(2.1g)，为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
第二步
叔丁基(叔丁氧羰基)(5-溴-3-(3-(4-氰基-2-氟苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯4b
将(E)-3-氟-4-((羟基亚胺)亚甲基)苯甲腈4a(300mg，1.88mmol)，叔丁基(5-溴-3-乙炔基-2-吡嗪基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯(500mg，1.26mmol)和双三氟乙酰碘苯(0.81g，1.88mmol)按照类似于实施例1第二步的方法制备得到黄色固体叔丁基(叔丁氧羰基)(5-溴-3-(3-(4-氰基-2-氟苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯4b(450mg)。
第三步
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-氰基-2氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯4c
将叔丁基(叔丁氧羰基)(5-溴-3-(3-(4-氰基-2-氟苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯4b(450mg，0.803mmol)，4-异丙基磺酰基苯硼酸(183mg，0.803mmol)，碳酸钾(222mg，1.61mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(117mg，0.16mmol)按照类似于实施例1第三步的方法制备得到淡黄色固体叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-氰基-2氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯4c(230mg)。
第四步
叔丁基(3-(3-(4-(胺甲基)-2-氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯4d
将叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-氰基-2氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯4c(100mg，0.177mmol)，六水合氯化镍(127mg，0.532mmol)和硼氢化钠(20mg，0.532mmol)按照类似于实施例1第四步的方法制备得到淡黄色油状物叔丁基(3-(3-(4-(胺甲基)-2-氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯4d(28mg)。
第五步
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(2-氟-4-(胍基亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯4e
将叔丁基(3-(3-(4-(胺甲基)-2-氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯4d(28mg，0.05mmol)，1H-吡唑-1-甲脒盐酸(7mg，0.05mmol)和N,N-二异丙基乙胺(10μL)按照类似于实施例1第五步的方法制备得到淡黄色油状叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(2-氟-4-(胍基亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯4e(15mg)。
第六步
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-3-氟苄基)胍二盐酸盐4
将叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(2-氟-4-(胍基亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯4e(15mg，0.025mmol)和盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)按照类似于实施例1第六步的方法制备得到黄色固体1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-3-氟苄基) 胍二盐酸盐4(9.3mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ8.95(s,1H),8.50–8.47(m,1H),8.37–8.35(m,2H),8.06–8.02(m,1H),7.94–7.92(m,2H),7.61–7.60(m,1H),7.47(brs,3H),7.34(brs,3H),7.21(s,3H),4.55–4.53(m,2H),3.49–3.42(m,1H),1.19–1.17(m,6H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:510。
实施例5
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)-3-环丙基脲5
第一步
叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(((苯氧羰基)胺基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯5a
向叔丁基(3-(3-(4-(胺甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯1d(200mg，0.364mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙胺(0.15mL)和氯甲酸苯酯(114mg，0.728mmol)，将混合物在25℃搅拌2小时。将混合物浓缩并柱层析纯化得到黄色油状物叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(((苯氧羰基)胺基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯5a(152mg)。
第二步
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-((3-环丙基脲基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯5b
向叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(((苯氧羰基)胺基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯5a(13mg，0.019mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入环丙胺(22mg)，将混合物在70℃搅拌2小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，分液后的水相再用乙酸乙酯 (20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到白色固体叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-((3-环丙基脲基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯5b(10mg)。
第三步
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)-3-环丙基脲5
将叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-((3-环丙基脲基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯5b(10mg，0.015mmol)和盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)按照类似于实施例2第七步的方法制备得到黄色固体1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)-3-环丙基脲5。
1H NMR(DMSO-d
6,400MHz):δ8.93(s,1H),8.38–8.36(m,2H),7.97–7.92(m,4H),7.75(s,1H),7.45–7.43(m,2H),7.17(s,2H),6.49–6.48(m,1H),6.26(s,1H),4.31–4.30(m,2H),3.49–3.42(m,1H),2.47–2.44(m,1H),1.20–1.18(m,6H),0.62–0.58(m,2H),0.38–0.37(m,2H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:533。
实施例6
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)-3-乙基脲6
第一步
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-((3-乙基脲基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯6a
将叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(((苯氧羰基)胺基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯5a(22mg，0.03mmol)，三乙胺(4.5μL)和乙基盐酸盐(27mg，0.3mmol)按照类似于实施例5第二步的方法制备得到白色固体叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-((3-乙基脲基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯6a(7mg)。
第二步
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)-3-乙基脲6
将叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-((3-乙基脲基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯6a(7mg，0.01mmol)和盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)按照类似于实施例2第七步的方法制备得到黄色固体1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)-3- 乙基脲6(1.6mg)。
1H NMR(DMSO-d
6,400MHz):δ8.93(s,1H),8.38–8.36(m,2H),7.97–7.92(m,4H),7.75(s,1H),7.44–7.42(m,2H),7.17(s,2H),6.40–6.37(m,1H),5.95–5.92(m,1H),4.29–4.28(m,2H),3.49–3.42(m,1H),3.08–3.02(m,2H),1.20–1.18(m,6H),1.03–1.00(m,3H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:521。
实施例7
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)-3-甲基脲7
第一步
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-((3-甲基脲基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯7a
将叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(((苯氧羰基)胺基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯5a(15mg，0.02mmol)，三乙胺(3μL)和甲基盐酸盐(15mg，0.2mmol)按照类似于实施例5第二步的方法制备得到白色固体叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-((3-甲基脲基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯7a(11mg)。
第二步
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)-3-甲基脲7
将叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-((3-甲基脲基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯7a(11mg，0.018mmol)和盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)按照类似于实施例2第七步的方法制备得到黄色固体1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)-3-甲基脲7(6.3mg)。
1H NMR(DMSO-d
6,400MHz):δ8.93(s,1H),8.38–8.36(m,2H),7.97–7.92(m,4H),7.75(s,1H),7.44–7.42(m,2H),7.16(s,2H),6.49–6.46(m,1H),5.87–5.86(m,1H),4.29–4.27(m,2H),3.47–3.44(m,1H),2.59–2.58(m,3H),1.20–1.18(m,6H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:507。
实施例8
3-(3-(4-((氨基磺酰基)氨基亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-胺8
第一步
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(((N-(叔丁氧羰基)氨基磺酰基)氨基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯8a
将叔丁基(3-(3-(4-(胺甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯1d(30mg，0.05mmol)，三乙胺(20μL)和氯磺酰氨基甲酯叔丁基(24mg，0.1mmol)按照类似于实施例5第一步的方法制备得到淡黄色固体叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(((N-(叔丁氧羰基)氨基磺酰基)氨基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯8a(13mg)。
第二步
3-(3-(4-((氨基磺酰基)氨基亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-胺8
将叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(((N-(叔丁氧羰基)氨基磺酰基)氨基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯8a(13mg，0.02mmol)和盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)按照类似于实施例2第七步的方法制备得到黄色固体3-(3-(4-((氨基磺酰基)氨基亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-胺8(6.2mg)。
1H NMR:δ(DMSO-d
6,400MHz)8.93(s,1H),8.39–8.36(m,2H),7.99–7.92(m,4H),7.78(s,1H),7.56–7.54(m,2H),7.17–7.13(m,3H),6.66(s,2H),4.18–4.16(m,2H),3.47–3.44(m,1H),1.20–1.18(m,6H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:529。
实施例9
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)-3-脲9
第一步
叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基砜基)苯基)-3-(3-(4-(脲基亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯9a
将叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(((苯氧羰基)胺基)亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯5a(22mg，0.03mmol)，氨甲醇(2mL，7M)按照类似于实施例5第二步的方法制备得到白色固体叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(脲基亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯9a(16mg)。
第二步
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)-3-脲9
将叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(脲基亚甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯9a(16mg，0.03mmol)和HCl的乙酸乙酯溶液(4M，2mL)按照类似于实施例2第七步的方法制备得到黄色固体1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)-3-脲9(5.7mg)。
1H NMR(DMSO-d
6,400MHz)：δ8.94(s,1H),8.39–8.37(m,2H),7.98–7.92(m,4H),7.77(s,1H),7.44–7.42(m,2H),7.20(s,2H),6.54–6.51(m,1H),5.59(s,2H),4.27–4.25(m,2H),3.49–3.46(m,1H),1.19–1.18(m,6H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:493。
实施例10
4-(5-氨基-6-(3-(4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺二盐酸盐10
第一步
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯10a
氮气保护下，向叔丁基(5-溴-3-(3-(4-氰基苯基)5-异噁唑基)2-吡嗪基(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯(200mg，0.37mmol)的1,4-二氧六环(3mL)和水(0.6mL)混合溶液中，室温(≈20℃)下依次加入4-异丙基磺酰基苯硼酸(127mg，0.41mmol),碳酸钾(102mg，0.74mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(27mg，0.037mmol)。置换氮气三次后，反应液在95℃下搅拌三个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)和水(5mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯10a(205mg)。
第二步
叔丁基(3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰
基)氨基甲酸酯10b
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯10a(205mg，0.32mmol)的甲醇(3mL)溶液中，室温下依次加入六水合氯化镍(228mg，0.96mmol)和硼氢化钠(36mg，0.96mmol)。反应液室温下搅拌1个小时之后，用氯化铵饱和水溶液(2mL)淬灭。再加入乙酸乙酯(10mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)。混合溶液用硅藻土过滤后，滤液倒入分液漏斗。水相用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到叔丁基(3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯10b(33mg)。
第三步
叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯10c
向叔丁基(3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯10b(33mg，0.050mmol)的乙腈(2mL)溶液中，依次加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸(7.3mg，0.050mmol)和N,N-二异丙基乙胺(10uL)。室温(≈20℃)下搅拌16个小时。向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL),所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯10c(29mg)。
第四步
4-(5-氨基-6-(3-(4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺二盐酸盐10
向叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯10c(29mg，0.04mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中，加入盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)。反应液室温下搅拌1个小时后，反应液浓缩得到黄色固体4-(5-氨基-6-(3-(4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺二盐酸盐10(12.4mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ8.96(s,1H),8.40–8.38(m,2H),8.36-8.33(m,1H),8.08–8.06(m,2H),7.87–7.85(m,2H),7.82(s,1H),7.55–7.53(m,2H),7.44(brs,2H),7.31(brs,2H),7.18(brs,3H),4.53–4.52(m,2H),2.68(s,6H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:493。
实施例11
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-3,5-二氟苄基)胍二盐酸盐11
第一步
叔丁基(叔丁氧基羰基)(3-乙炔基-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯11a
在氮气保护下，向4-异丙基磺酰基苯硼酸(500mg，2.19mmol)的1，4-二氧六环(5mL)和水(1mL)混合溶液中，在室温(～20℃)下，依次加入N-(5-溴-3-乙炔基吡嗪-2-基)-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸叔丁酯(582mg，1.46mmol)，碳酸钾(606mg，4.38mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(107mg，0.15mmol)。置换氮气三次后，反应液在55℃下搅拌两个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到叔丁基(叔丁氧基羰基)(3-乙炔基-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯11a(433mg)。
第二步
(E)-3,5-二氟-4-((羟基亚氨基)甲基)苯甲腈11b
室温下，向3,5-二氟-4-甲酰基苯甲腈(1g，5.98mmol)在四氢呋喃(10mL)和水(1mL)的混合溶液中加入羟胺盐酸盐(499mg，7.18mmol)。将反应混合物在室温(～20℃)下搅拌16小时后。向反应体系中加入水(60mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到白色固体(E)-3,5-二氟-4-((羟基亚氨基)甲基)苯甲腈11b(433mg)，为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
第三步
叔丁基(3-(3-(4-氰基-2,6-二氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯11c
向(E)-3,5-二氟-4-((羟基亚氨基)甲基)苯甲腈11b(80mg，0.44mmol)的甲醇(5mL)和水(1mL)的混合溶液中依次加入叔丁基(叔丁氧基羰基)(3-乙炔基-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯11a(147 mg，0.29mL)和双三氟乙酰碘苯(189mg，0.44mmol)，在室温(～20℃)下搅拌过夜。向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。有机相接着用水(20mL)洗三遍。有机相分离出并用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩并柱层析分离得到叔丁基(3-(3-(4-氰基-2,6-二氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯11c(177mg)。
第四步
叔丁基(3-(3-(4-(氨基甲基)-2,6-二氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯11d
向叔丁基(3-(3-(4-氰基-2,6-二氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯11c(177mg，0.26mmol)的甲醇(2mL)溶液中，室温下依次加入六水合氯化镍(185mg，0.78mmol)和硼氢化钠(29mg，0.78mmol)。反应液室温下搅拌1个小时之后，用氯化铵(2mL)淬灭。再加入乙酸乙酯(40mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤后，滤液倒入分液漏斗。水相用乙酸乙酯(40mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到叔丁基(3-(3-(4-(氨基甲基)-2,6-二氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯11d(25mg)。
第五步
叔丁基(3-(3-(2,6-二氟-4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯11e
向叔丁基(3-(3-(4-(氨基甲基)-2,6-二氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯11d(25mg，0.042mmol)的乙腈(2mL)溶液中，依次加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸(6.3mg，0.043mmol)和N,N-二异丙基乙胺(6mg，0.045mmol)。室温(～20℃)下搅拌16个小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到叔丁基(3-(3-(2,6-二氟-4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯11e(20mg)。
第六步
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-3,5-二氟苄基)胍二盐酸盐11
向叔丁基(3-(3-(2,6-二氟-4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯11e(20mg，0.032mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中，加入盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)。反应液室温下搅拌1个小时后，反应液浓缩得到黄色固体1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-3,5-二氟苄基)胍二盐酸盐11(13mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ8.96(s,1H),8.43–8.40(m,1H),8.36–8.34(m,2H),7.93–7.91(m,2 H),7.52(s,1H),7.38(s,2H),7.32–7.30(m,2H),7.25(s,2H),7.22(s,1H),7.13(s,2H),4.55–4.54(m,2H),3.48–3.45(m,1H),1.19–1.17(m,6H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:528。
实施例12
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(N,S-二甲基磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)胍二盐酸盐12
第一步
(4-溴苯基)(甲基)(甲基亚氨基)-λ
6-磺胺酮12a
将氢化纳(60％，于矿物油中，154mg，3.84mmol)添加至于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的(4-溴苯基)(亚氨基)(甲基)-λ
6-磺胺酮(300mg，1.28mmol)中且将所得混合物在室温下搅拌5min。添加碘甲烷(0.4mL，6.41mmol)并将反应混合物搅拌过夜。在真空中浓缩混合物，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并萃取物，经MgSO
4干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物得(4-溴苯基)(甲基)(甲基亚氨基)-λ
6-磺胺酮12a(330mg)。
第二步
(4-(N,S-二甲基亚磺酰基)苯基)硼酸12b
在氮气保护下，将(4-溴苯基)(甲基)(甲基亚氨基)-λ
6-磺胺酮12a(230mg，0.93mmol)、4,4,4,4,5,5,5,5-八甲基-2,2-双(1,3,2-二氧杂硼烷)(353mg，1.39mmol)、乙酸钾(273mg，2.78mmol)及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(68mg，0.09mmol)溶于无水1,4-二氧六环(4mL)溶液中。置换三次氮气后，反应液在90℃下搅拌两个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到(4-(N,S-二甲基亚磺酰基)苯基)硼酸12b(197mg)。
第三步
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-氰基苯基)异恶唑-5-基)-5-(4-(N,S-二甲基磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯12c
在氮气保护下，将(4-(N,S-二甲基亚磺酰基)苯基)硼酸12b(197mg，0.93mmol)、叔丁基N-{5-溴-3-[3-(4-氰基苯基)-1,2-噁唑-5-基]吡嗪-2-基}-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸酯(300mg，0.55mmol)、碳酸钾(299mg，1.66mmol)及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(41mg，0.06mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合溶液中。置换三次氮气后，反应液在90℃下搅拌两个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-氰基苯基)异恶唑-5-基)-5-(4-(N,S-二甲基磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯12c(145mg)。
第四步
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)异恶唑-5-基)-5-(4-(N,S-二甲基磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯12d
向叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-氰基苯基)异恶唑-5-基)-5-(4-(N,S-二甲基磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯12c(145mg，0.23mmol)的甲醇(2mL)溶液中，室温下依次加入六水合氯化镍(164mg，0.69mmol)和硼氢化钠(26mg，0.69mmol)。反应液室温下搅拌1个小时之后，用氯化铵饱和水溶液(2mL)淬灭。再加入乙酸乙酯(40mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤后，滤液倒入分液漏斗。水相用乙酸乙酯(40mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)异恶唑-5-基)-5-(4-(N,S-二甲基磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯12d(15mg)。
第五步
叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(N,S-二甲基磺酰亚胺基)苯基)-3-(3-(4-(胍基甲基)苯基)异恶唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯12e
将叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)异恶唑-5-基)-5-(4-(N,S-二甲基磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯12d(15mg，23.63μmol)的乙腈(1mL)溶液中，依次加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸(7mg，47.26μmol)和N,N-二异丙基乙胺(9mg，70.89μmol)。室温(～20℃)下搅拌16个小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL),所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(N,S-二甲基磺酰亚胺基)苯基)-3-(3-(4-(胍基甲基)苯基)异恶唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯12e(15mg)。
第六步
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(N,S-二甲基磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)胍二盐酸盐12
向叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(N,S-二甲基磺酰亚胺基)苯基)-3-(3-(4-(胍基甲基)苯基)异恶唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯12e(15mg，22.16μmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M，2mL)。反应液室温下搅拌1个小时后，反应液浓缩得到黄色固体1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(N,S-二甲基磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)胍二盐酸盐12(11mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)：δ9.01(s,1H),8.50–8.48(m,2H),8.30–8.27(m,1H),8.13–8.11(m,2H),8.05–8.03(m,1H),7.81(s,1H),7.52–7.51(m,2H),7.37(s,2H),7.24(s,2H),7.12(s,2H),4.50–4.48(m,2H),3.93-3.92(m,2H),2.66(s,3H),1.23(s,3H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:477。
实施例13
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(N-甲基丙烷-2-基磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)胍二盐酸盐13
第一步
(4-溴苯基)(亚氨基)(异丙基)-λ
6-磺胺酮13a
室温下，向(4-溴苯基)(异丙基)磺胺(1g，4.33mmol)在乙醇(10mL)溶液中加入碘苯二乙酸(4.18g，12.98mmol)和醋酸铵(1.34g，17.30mmol)。将反应混合物在室温(～20℃)下搅拌3小时后。向反应体系中加入水(60mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并柱层析分离得到(4-溴苯基)(亚氨基)(异丙基)-λ
6-磺胺酮13a(1.07g)。
第二步
(4-溴苯基)(异丙基)(甲基亚氨基)-λ
6-磺胺酮13b
将氢化纳(60％，于矿物油中，229mg，5.72mmol)添加至于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的(4-溴苯基)(亚氨基)(异丙基)-λ
6-磺胺酮13a(500mg，1.91mmol)中且将所得混合物在室温下搅拌5分钟。添加碘甲烷(0.6mL，9.54mmol)并将反应混合物搅拌过夜。在真空中浓缩混合物，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并萃取物，经MgSO
4干燥，并在真空中浓缩。粗品通过硅胶色谱纯化得(4-溴苯基)(异丙基)(甲基亚氨基)-λ
6-磺胺酮13b(490mg)。
第三步
(4-(N-甲基丙烷-2-基磺酰亚胺基)苯基)硼酸13c
在氮气保护下，将(4-溴苯基)(异丙基)(甲基亚氨基)-λ
6-磺胺酮13b(250mg，0.91mmol)、4,4,4,4,5,5,5,5-八甲基-2,2-双(1,3,2-二氧杂硼烷)(345mg，1.36mmol)、乙酸钾(267mg，2.72mmol)及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(66mg，0.09mmol)溶于无水1,4-二氧六环(4mL)溶液中。置换三次氮气后，反应液在90℃下搅拌两个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到(4-(N-甲基丙烷-2-基磺酰亚胺基)苯基)硼酸13c(218mg)。
第四步
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-氰基苯基)异恶唑-5-基)-5-(4-(N-甲基丙基-2-基磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯13d
在氮气保护下，将(4-(N-甲基丙烷-2-基磺酰亚胺基)苯基)硼酸13c(218mg，0.91mmol)、叔丁基(5-溴-3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯1b(300mg，0.55mmol)、碳酸钾(229mg，1.66mmol)及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(40mg，0.06mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合溶液中。置换三次氮气后，反应液在90℃下搅拌两个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-氰基苯基)异恶唑-5-基)-5-(4-(N-甲基丙基-2-基磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯13d(180mg)。
第五步
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)异恶唑-5-基)-5-(4-(N-甲基丙基-2-基磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯13e
向叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-氰基苯基)异恶唑-5-基)-5-(4-(N-甲基丙基-2-基磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯13d(180mg，0.27mmol)的甲醇(2mL)溶液中，室温下依次加入六水合氯化镍(195mg，0.82mmol)和硼氢化钠(31mg，0.82mmol)。反应液室温下搅拌1个小时之后，用氯化铵饱和水溶液(2mL)淬灭。再加入乙酸乙酯(40mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤后，滤液倒入分液漏斗。水相用乙酸乙酯(40mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到 叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)异恶唑-5-基)-5-(4-(N-甲基丙基-2-基磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯13e(16mg)。
第六步
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(胍基甲基)苯基)异恶唑-5-基)-5-(4-(N-甲基丙基-2-基磺酰亚胺基)苯基)-吡嗪-2-基)氨基甲酸酯13f
将叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)异恶唑-5-基)-5-(4-(N-甲基丙基-2-基磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯13e(16mg，24.14μmol)的乙腈(1mL)溶液中，依次加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸(7mg，48.28μmol)和N,N-二异丙基乙胺(9mg，72.42μmol)。室温(～20℃)下搅拌16个小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL),所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(胍基甲基)苯基)异恶唑-5-基)-5-(4-(N-甲基丙基-2-基磺酰亚胺基)苯基)-吡嗪-2-基)氨基甲酸酯13f(13mg)。
第七步
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(N-甲基丙烷-2-基磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)胍二盐酸盐13
向叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(胍基甲基)苯基)异恶唑-5-基)-5-(4-(N-甲基丙基-2-基磺酰亚胺基)苯基)-吡嗪-2-基)氨基甲酸酯13f(13mg，18.44μmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中，加入盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)。反应液室温下搅拌1个小时后，反应液浓缩得到黄色固体1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(N-甲基丙烷-2-基磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)胍二盐酸盐13(8mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ9.00(s,1H),8.52–8.50(m,2H),8.34–8.31(m,1H),8.05–8.03(m,4H),7.82(s,1H),7.52–7.50(m,2H),7.40(s,2H),7.27(s,2H),7.14(s,2H),4.50–4.49(m,2H),4.28(s,1H),3.93(s,1H),2.67(s,3H),1.45–1.44(m,3H),1.26–1.25(m,3H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:505。
实施例14
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)-3-甲基脲14
第一步
(E)-4-硝基苯甲醛肟14a
室温下，向4-硝基苯甲醛(2g，13.24mmol)在四氢呋喃(30mL)的溶液中加入羟胺盐酸盐(1.02g，15.89mmol)。将反应混合物在室温(≈20℃)下搅拌16小时后。向反应体系中加入水(40mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色固体(E)-4-硝基苯甲醛肟14a(2.2g)，为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
第二步
叔丁基(5-溴-3-(3-(4-硝基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯14b
向叔丁基(5-溴-3-乙炔基-2-吡嗪基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯(0.48g，1.20mmol)的甲醇(18mL)和水(3.6mL)的混合溶液中依次加入(E)-4-硝基苯甲醛肟14a(0.3g，1.81mmol)和双三氟乙酰碘苯(0.78g，1.81mmol)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。有机相接着用水(20mL)洗三遍。有机相分离出并用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩并柱层析分离得到叔丁基(5-溴-3-(3-(4-硝基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯14b(0.41g)。
第三步
叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-硝基苯基)异噁唑-5-基)-吡嗪-2-基)氨基甲酸酯14c
氮气保护下，向叔丁基(5-溴-3-(3-(4-硝基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯14b(0.37g，0.66mmol)的1,4-二氧六环(15mL)和水(1.5mL)混合溶液中，室温下依次4-异丙基磺酰基苯硼酸(0.17g，0.73mmol)，碳酸钾(0.18g，1.32mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.10g，0.13mmol)。置换氮气三次后，反应液在95℃下搅拌三个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-硝基苯基)异噁唑-5-基)-吡嗪-2-基)氨基甲酸酯14c(0.17g)。
第四步
叔丁基(3-(3-(4-氨基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯
14d
向叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-硝基苯基)5-异噁唑基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯14c(130mg，0.20mmol)的醋酸(8mL)溶液中，室温下加入还原铁粉(109mg，2.0mmol)。反应 液室温下搅拌16个小时之后，用乙酸乙酯(40mL)稀释，混合液用硅藻土过滤，用碳酸氢钠水溶液(40mL)水洗至中性后倒入分液漏斗。水相用乙酸乙酯(40mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到叔丁基(3-(3-(4-氨基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯14d(100mg)。
第五步
叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-((苯氧羰基)氨基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯14e
向叔丁基(3-(3-(4-氨基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯14d(27mg，0.042mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三乙胺(0.017mL)和氯甲酸苯酯(7.3mg，0.047mmol)，将混合物在25℃搅拌2小时。将混合物浓缩并薄层层析纯化得到黄色油状物叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-((苯氧羰基)氨基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯14e(20mg)。
第六步
叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(3-甲基脲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯14f
向叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-((苯氧羰基)氨基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯14e(20mg，0.026mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入甲胺盐酸盐(4mg，0.052mmol)，将混合物在50℃搅拌2小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)，分液后的水相再用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到白色固体叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(3-甲基脲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯14f(12mg)。
第七步
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)-3-甲基脲14
将叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(3-甲基脲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯14f(12mg，0.015mmol)和HCl的乙酸乙酯溶液(4M，2mL)，反应液室温下搅拌1个小时后，浓缩，加入乙酸乙酯(20mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)，分液后有机相用水(20mL)洗一遍后，有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到黄色固体1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)-3-甲基脲14(6.7mg)。
1H NMR(DMSO-d
6,400MHz):δ8.93(s,1H),8.82(s,1H),8.38–8.36(m,2H),7.94–7.92(m,2H),7.88–7.86(m,2H),7.69(s,1H),7.59–7.57(m,2H),7.17(s,2H),6.13–6.11(m,1H),3.48–3.44(m,1H),2.67–2.66(m,3H),1.20–1.18(m,6H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:493。
实施例15
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)脲15
第一步
叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-脲基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯15a
将叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-((苯氧羰基)氨基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯14e(20mg，0.026mmol)溶入氨甲醇溶液(7M，3mL)溶液中，将混合物在50℃搅拌2小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)，分液后的水相再用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到白色固体叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-脲基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯15a(12mg)。
第二步
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)脲15
将叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-脲基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯15a(12mg，0.015mmol)和HCl的乙酸乙酯溶液(4M，2mL)，反应液室温下搅拌1个小时后，浓缩，加入乙酸乙酯(20mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)，分液后有机相用水(20mL)洗一遍后，有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到黄色固体1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)脲15。
1H NMR(DMSO-d
6,400MHz):δ8.92(s,1H),8.86(s,1H),8.38–8.36(m,2H),7.94–7.92(m,2H),7.88–7.86(m,2H),7.68(s,1H),7.59–7.57(m,2H),7.15(s,2H),6.97(m,2H),3.48–3.44(m,1H),1.20–1.18(m,6H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:479。
实施例16
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)胍16
向叔丁基(3-(3-(4-氨基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯14d(50mg，0.079mmol)的盐酸二氧六环(4M，3mL)溶液中加入单氰胺(10mg，0.14mmol)，将混合物在80℃搅拌2小时。待反应冷却至室温后向反应溶液中加入乙酸乙酯(20mL)和碳酸氢钠水溶液(10mL)，分液后的水相再用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到白色固体1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)胍16(18.3mg)。
1H NMR(DMSO-d
6,400MHz)：δ8.95(s,1H),8.39–8.37(m,2H),8.10–8.07(m,2H),7.95–7.93(m,2H),7.82(s,1H),7.71(m,3H),7.44–7.42(m,2H),7.19(s,2H),5.40(s,2H),3.50–3.43(m,1H),1.20–1.18(m,6H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:478。
实施例17
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)-3-甲基胍二盐酸盐17
第一步
叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-异硫氰酸根苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯17a
向叔丁基(3-(3-(4-氨基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯14d(110mg，0.21mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(1M，0.6mL)和硫代氯甲酸苯酯(43mg，0.25mmol)，将混合物在25℃搅拌2小时。向反应溶液中加入二氯甲烷(20mL)和水溶液(10mL)，分液后的水相再用二氯甲烷(10mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到黄色油状物叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-异硫氰酸根苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯17a(70mg)。
第二步
叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(3-甲基硫脲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯17b
向叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-异硫氰酸根苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯17a(200mg，0.42mmol)的乙腈(5mL)中加入甲胺盐酸盐(28mg，0.42mmol)，反应液50℃ 搅拌1个小时后，加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，分液后有机相用水(20mL)洗一遍后，有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到黄色固体叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(3-甲基硫脲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯17b(150mg)。
第三步
叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(3-甲基胍基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯17c
叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(3-甲基硫脲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯17b(26mg，0.04mmol)的乙腈(1.5mL)和氨水(1.5mL)反应液中加入2-碘酰基苯甲酸(13mg，0.05mmol)，反应液50℃搅拌1个小时后，加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，分液后有机相用水(20mL)洗一遍后，有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到黄色固体叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(3-甲基胍基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯17c(5mg)。
第四步
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)-3-甲基胍二盐酸盐17
叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(3-甲基胍基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯17c(5mg，0.007mmol)和盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)反应液室温下搅拌1个小时后，反应液浓缩得到1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)-3-甲基胍二盐酸盐17(1.7mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ8.98(s,1H),8.42–8.40(m,2H),8.12–8.10(m,2H),8.02–8.00(m,2H),7.86(s,1H),7.46–7.44(m,2H),3.51–3.48(m,1H),2.89–2.88(m,3H),1.22–1.21(m,6H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:492。
实施例18
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)-3-乙基胍二盐酸盐18
第一步
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(3-乙基硫脲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-吡嗪-2-基)氨基甲酸酯18a
向叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-异硫氰酸根苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯17a(120mg，0.42mmol)的乙腈(5mL)中加入乙胺盐酸盐(25mg，0.13mmol)和三乙胺(63mg，0.62mmol)，反应液50℃搅拌1个小时后，加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，分液后有机相用水(20mL)洗一遍后，有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到黄色固体叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(3-乙基硫脲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-吡嗪-2-基)氨基甲酸酯18a(100mg)。
第二步
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(3-乙基胍基)苯基)异噁唑-5-基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-吡嗪-2-基)氨基甲酸酯18b
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(3-乙基硫脲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-吡嗪-2-基)氨基甲酸酯18a(100mg，0.16mmol)的乙腈(2mL)和氨水(2mL)反应液中加入2-碘酰基苯甲酸(50mg，0.18mmol)，反应液50℃搅拌1个小时后，加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，分液后有机相用水(20mL)洗一遍后，有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到黄色固体叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(3-乙基胍基)苯基)异噁唑-5-基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-吡嗪-2-基)氨基甲酸酯18b(5mg)。
第三步
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)-3-乙基胍二盐酸盐18
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(3-乙基胍基)苯基)异噁唑-5-基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-吡嗪-2-基)氨基甲酸酯18b(45mg，0.063mmol)和盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)反应液室温下搅拌1个小时后，反应液浓缩得到黄色固体1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)-3-乙基胍二盐酸盐18(34.5mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ9.94(s,1H),8.96(s,1H),8.39–8.37(m,2H),8.17–8.15(m,1H),8.09–8.07(m,2H),7.95–7.93(m,2H)7.83(s,1H),7.42–7.40(m,2H),3.50–3.45(m,1H),3.33–2.29(m,2H),1.20–1.15(m,9H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:506。
实施例19
1-(6-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)吡啶-3-基)-3-甲基胍二盐酸盐19
第一步
(E)-5-硝基吡啶甲醛肟19a
室温下，向5-硝基吡啶甲醛(1g,6.57mmol)在四氢呋喃(15mL)的溶液中加入羟胺盐酸盐(0.55g,7.89mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时后。向反应体系中加入水(40mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色固体(E)-5-硝基吡啶甲醛肟19a(1.1g)，为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
第二步
叔丁基(5-溴-3-(3-(5-硝基吡啶-2-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯19b
向叔丁基(5-溴-3-乙炔基-2-吡嗪基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯(0.80g，1.99mmol)的甲醇(18mL)和水(3.6mL)的混合溶液中依次加入(E)-5-硝基苯甲醛肟19a(0.50g，2.99mmol)和双三氟乙酰碘苯(1.29g，2.99mmol)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。有机相接着用水(20mL)洗三遍。有机相分离出并用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩并柱层析分离得到叔丁基(5-溴-3-(3-(5-硝基吡啶-2-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯19b(0.20g)。
第三步
叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(5-硝基吡啶-2-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯19c
氮气保护下，向叔丁基(5-溴-3-(3-(5-硝基吡啶-2-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯19b(0.20g，0.36mmol)的1,4-二氧六环(15mL)和水(1.5mL)混合溶液中，室温(～20℃)下依次4-异丙基磺酰基苯硼酸(0.082g，0.36mmol),碳酸钾(0.15g，1.07mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.05g，0.071mmol)。置换氮气三次后，反应液在95℃下搅拌三个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(5-硝基吡啶-2-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯19c(0.12g)。
第四步
叔丁基(3-(3-(5-氨基吡啶-2-基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯19d
向叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(5-硝基吡啶-2-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯19c(120mg，0.20mmol)的醋酸(8mL)溶液中，室温下加入还原铁粉(109mg，2.0mmol)。反应液室温下搅拌16个小时之后，用乙酸乙酯(40mL)稀释，混合液用硅藻土过滤，用碳酸氢钠水溶液(40mL)水洗至中性后倒入分液漏斗。水相用乙酸乙酯(40mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到叔丁基(3-(3-(5-氨基吡啶-2-基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯19d(75mg)。
第五步
叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(5-异硫氰酸吡啶-2-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯19e
向叔丁基(3-(3-(5-硝基吡啶-2-基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯19d(75mg，0.11mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(1M，0.35mL)和硫代氯甲酸苯酯(23mg，0.13mmol)，将混合物在25℃搅拌2小时。向反应溶液中加入二氯甲烷(20mL)和水溶液(10mL)，分液后的水相再用二氯甲烷(10mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到黄色油状物叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(5-异硫氰酸吡啶-2-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯19e(53mg)。
第六步
叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(5-(3-甲基硫脲基)吡啶-2-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯19f
向叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(5-异硫氰酸吡啶-2-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯19e(45mg，0.078mmol)的乙腈(5mL)中加入甲胺盐酸盐(8mg，0.12mmol)和三乙胺(24mg，0.23mmol)，反应液50℃搅拌1个小时后，加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，分液后有机相用水(20mL)洗一遍后，有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到黄色固体叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(5-(3-甲基硫脲基)吡啶-2-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯19f(38mg)。
第七步
叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(5-(3-甲基胍基)吡啶-2-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯19g
叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(5-(3-甲基硫脲基)吡啶-2-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯19f(38mg，0.075mmol)的乙腈(1.5mL)和氨水(1.5mL)反应液中加入2-碘酰基苯甲酸(25mg，0.089mmol)，反应液50℃搅拌1个小时后，加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，分液后有机相用水(20mL)洗一遍后，有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到黄色固体叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(5-(3-甲基胍基)吡啶-2-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯19g(15mg)。
第八步
1-(6-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)吡啶-3-基)-3-甲基胍二盐酸盐19
叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(5-(3-甲基胍基)吡啶-2-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯19g(15mg，0.021mmol)和盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)反应液室温下搅拌1个小时后，反应液浓缩得到黄色固1-(6-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)吡啶-3-基)-3-甲基胍二盐酸盐19(11.7mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ10.13(s,1H),8.96(s,1H),8.68(m,1H),8.39–8.37(m,2H),8.21–8.17(m,2H),7.95–7.93(m,2H),7.90–7.87(m,2H),7.71(s,1H),3.49–3.45(m,1H),2.87(m,3H),1.20–1.18(m,6H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:493。
实施例20
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-3-氟苯基)-3-甲基胍二盐酸盐20
第一步
(E)-2-氟-4-硝基苯甲醛肟20a
室温下向2-氟-4-硝基苯甲醛(0.5g,2.96mmol)在四氢呋喃(8mL)的溶液中加入羟胺盐酸盐(0.25g,3.55mmol)。将反应混合物在室温(～20℃)下搅拌16小时后。向反应体系中加入水(40mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色固体(E)-2-氟-4-硝基苯甲醛肟20a(0.7g)，为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
第二步
叔丁基(5-溴-3-(3-(2-氟-4-硝基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯20b
向叔丁基(5-溴-3-乙炔基-2-吡嗪基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯(0.85g，2.14mmol)的甲醇(18mL)和水(3.6mL)的混合溶液中依次加入(E)-2-氟-4-硝基苯甲醛肟20a(0.59g，3.21mmol)和双三氟乙酰碘苯(1.38g，3.21mmol)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。有机相接着用水(20mL)洗三遍。有机相分离出并用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩并柱层析分离得到叔丁基(5-溴-3-(3-(2-氟-4-硝基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯20b(0.72g)。
第三步
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(2-氟-4-硝基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯20c
氮气保护下，向叔丁基(叔丁氧羰基)(5-溴-3-(3-(2-氟-4-硝基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯20b(0.30g，0.52mmol)的1,4-二氧六环(15mL)和水(1.5mL)混合溶液中，室温(～20℃)下依次4-异丙基磺酰基苯硼酸(0.12g，0.52mmol),碳酸钾(0.22g，1.55mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.076g，0.01mmol)。置换氮气三次后，反应液在95℃下搅拌三个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(2-氟-4-硝基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯20c(0.13g)。
第四步
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-氨基-2-氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯20d
向叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(2-氟-4-硝基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯20c(130mg，0.19mmol)的醋酸(8mL)溶液中，室温下加入还原铁粉(106mg，1.9mmol)。反应液室温下搅拌16个小时之后，用乙酸乙酯(40mL)稀释，混合液用硅藻土过滤，用碳酸氢钠水溶液(40mL)水洗至中性后倒入分液漏斗。水相用乙酸乙酯(40mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-氨基-2-氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯20d(85mg)。
第五步
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(2-氟-4-异硫氰酸根苯基)异噁唑-5-基)-(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-吡嗪-2-基) 氨基甲酸酯20e
向叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-氨基-2-氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯20d(75mg，0.11mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(1M，0.35mL)和硫代氯甲酸苯酯(23mg，0.13mmol)，将混合物在25℃搅拌2小时。向反应溶液中加入二氯甲烷(20mL)和水溶液(10mL)，分液后的水相再用二氯甲烷(10mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到黄色油状物叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(2-氟-4-异硫氰酸根苯基)异噁唑-5-基)-(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-吡嗪-2-基)氨基甲酸酯20e(56mg)。
第六步
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(2-氟-4-(3-甲基硫脲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯20f
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(2-氟-4-异硫氰酸根苯基)异噁唑-5-基)-(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-吡嗪-2-基)氨基甲酸酯20e(56mg，0.078mmol)的乙腈(5mL)中加入甲胺盐酸盐(8mg,0.12mmol)和三乙胺(24mg,0.23mmol)，反应液50℃搅拌1个小时后，加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，分液后有机相用水(20mL)洗一遍后，有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到黄色固体叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(2-氟-4-(3-甲基硫脲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯20f(38mg)。
第七步
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(2-氟-4-(3-甲基胍基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯20g
向叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(2-氟-4-(3-甲基硫脲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯20f(38mg，0.075mmol)的乙腈(1.5mL)和氨水(1.5mL)反应液中加入2-碘酰基苯甲酸(25mg，0.089mmol)，反应液50℃搅拌1个小时后，加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，分液后有机相用水(20mL)洗一遍后，有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到黄色固体叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(2-氟-4-(3-甲基胍基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯20g(28mg)。
第八步
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-3-氟苯基)-3-甲基胍二盐酸盐20
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(2-氟-4-(3-甲基胍基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯20g(28mg，0.039mmol)和盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)反应液室温下搅拌1个小时后，反应液浓缩得到黄色固体1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-3-氟苯基)-3-甲基胍二盐酸盐20(19.1mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ10.16(s,1H),8.99(s,1H),8.40–8.38(m,2H),8.23–8.22(m,1H),8.11–8.07(m,2H),7.98–7.96(m,2H),7.63–7.62(m,1H)，7.42–7.39(m,1H),7.29–7.26(m,2H),3.52–3.46(m,1H),2.91–2.89(m,3H),1.23–1.21(m,6H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:510。
实施例21
5-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮21
第一步
(E)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛肟21a
室温下向2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-5-甲醛(0.7g，4.31mmol)在四氢呋喃(16mL)的溶液中加入羟胺盐酸盐(0.36g，5.18mmol)。将反应混合物在室温(～20℃)下搅拌16小时后。向反应体系中加入水(40mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色固体(E)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛肟21a为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
第二步
叔丁基(5-溴-3-(3-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯21b
向叔丁基(5-溴-3-乙炔基-2-吡嗪基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯(1.05g，2.14mmol)的甲醇(25mL)和水(5mL)的混合溶液中依次加入(E)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛肟21a(0.7g，3.95mmol)和双三氟乙酰碘苯(1.7g，3.95mmol)，在室温(约20℃)下搅拌过夜。向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。有机相接着用水(20mL)洗三遍。有机相分离出并用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩并柱 层析分离得到叔丁基(5-溴-3-(3-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯21b(0.33g)。
第三步
叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯21c
氮气保护下，向叔丁基(5-溴-3-(3-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯21b(0.150，0.26mmol)的1,4-二氧六环(7mL)和水(1.4mL)混合溶液中，室温下依次4-异丙基磺酰基苯硼酸(0.066g，0.29mmol)，碳酸钾(0.073g，0.52mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.038g，0.05mmol)。置换氮气三次后，反应液在95℃下搅拌三个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯21c(0.06g)。
第四步
5-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮21
叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯21c(60mg，0.13mmol)和HCl的乙酸乙酯溶液(4M，2mL)反应液室温下搅拌1个小时后，反应液用乙酸乙酯(400mL)稀释，碳酸氢钠饱和溶液洗至中性，合并并干燥有机相，浓缩得到黄色固体5-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮21(39.4mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ8.92(s,1H),8.38–8.36(m,2H),7.94–7.92(m,2H),7.70(s,1H),7.62–7.60(m,1H),7.53(s,1H),7.15(s,2H),7.07–7.05(m,1H),3.52–3.46(m,1H),1.20–1.18(m,6H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:477。
实施例22
5-(5-(3-氨基-6-(4-(丙烷-2-基磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮二盐酸盐22
第一步
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异噁唑-5-基)-5-(4-(丙-2-基亚磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯22a
氮气保护下，向叔丁基(5-溴-3-(3-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯21b(0.150，0.26mmol)的1,4-二氧六环(7mL)和水(1.4mL)混合溶液中，室温(～20℃)下依次(4-(丙-2-基磺酰亚胺酰基)苯基)硼酸(0.120g，0.52mmol),碳酸钾(0.11g，0.79mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.038g，0.05mmol)。置换氮气三次后，反应液在95℃下搅拌三个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异噁唑-5-基)-5-(4-(丙-2-基亚磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯22a(0.07g)。
第二步
5-(5-(3-氨基-6-(4-(丙烷-2-基磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮二盐酸盐22
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)异噁唑-5-基)-5-(4-(丙-2-基亚磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯22a(70mg，0.18mmol)和盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)反应液室温下搅拌1个小时后，浓缩得到黄色固体5-(5-(3-氨基-6-(4-(丙烷-2-基磺酰亚胺基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮二盐酸盐22(48.1mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ10.97–10.95(m,2H),9.04(s,1H),8.55–8.53(m,2H),8.15–8.13(m,2H),7.78(s,1H),7.67–7.65(m,1H),7.57(s,1H),7.13–7.11(m,2H),4.25–4.18(m,1H),1.44–1.42(m,3H),1.33–1.31(m,3H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:476。
实施例23
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(环丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)胍二盐酸盐23
第一步
(4-(环丙基磺酰基)苯基)硼酸23a
向1-溴-4-(环丙基磺酰基)苯(500mg，2.03mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(12mL)混合溶液中，室温 下依次加入双联频那醇硼酸酯(775mg，3.05mmol)，醋酸钾(497mg，0.51mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(150mg，0.20mmol)。置换氮气三次后，反应液在95℃下搅拌三个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩得到(4-(环丙基磺酰基)苯基)硼酸23a(800mg)为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
第二步
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(环丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯23b
氮气保护下，向叔丁基(5-溴-3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯1b(0.6g，1.11mmol)的1,4-二氧六环(15mL)和水(1.5mL)混合溶液中，室温下依次加入(4-(环丙基磺酰基)苯基)硼酸23a(0.31g，1.33mmol),碳酸钾(0.44g，3.33mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.16g，0.22mmol)。置换氮气三次后，反应液在95℃下搅拌三个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(环丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯23b(0.13g)。
第三步
叔丁基(3-(3-(4-氨基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(环丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯23c
向叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(环丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯23b(125mg，0.20mmol)的甲醇(5mL)溶液中，室温下依次加入六水合氯化镍(142mg，0.60mmol)和硼氢化钠(23mg，0.60mmol)。反应液室温下搅拌1个小时之后，用氯化铵(2mL)淬灭。再加入乙酸乙酯(40mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤后，滤液倒入分液漏斗。水相用乙酸乙酯(40mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到制备叔丁基(3-(3-(4-氨基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(环丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯23c(21mg)。
第四步
叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(胍基甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯23d
向叔丁基(3-(3-(4-氨基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(环丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯23c(21mg，0.034mmol)的乙腈(3mL)溶液中，依次加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸(6mg，0.038mmol)和N,N-二异丙基乙胺(8μL)。室温下搅拌16个小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(胍基甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯23d(6mg)。
第五步
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(环丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)胍二盐酸盐23
向叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(4-(胍基甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯23d(6mg，0.01mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中，加入盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)。反应液室温下搅拌1个小时后，反应液浓缩得到黄色固体1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(环丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)胍二盐酸盐23(3mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ8.96(s,1H),8.39–8.37(m,2H),8.22–8.20(m,1H),8.09–8.07(m,2H),8.02–7.99(m,2H),7.82(s,1H),7.54–7.52(m,2H),7.35(s,2H),7.22(s,3H),7.10(s,2H),4.52–4.51(m,2H),2.97–2.91(m,1H),1.40–1.37(m,2H),1.32–1.29(m,2H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:490。
实施例24
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-2-氟苄基)胍二盐酸盐24
第一步
(E)-2-氟-4-((羟基亚氨基)甲基)苄腈24a
室温下，向2-氟-4-甲酰基苄腈(500mg，3.36mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入羟胺盐酸盐(466mg，6.71mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时后。向反应体系中加入水(40mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色固体(E)-2-氟-4-((羟基亚氨基)甲基)苄腈24a(430mg)，为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
第二步
叔丁基(5-溴-3-(3-(4-氰基-3-氟苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯24b
向叔丁基(5-溴-3-乙炔基-2-吡嗪基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯(0.4g，4.88mmol)的甲醇(12mL)和水(2.4mL)的混合溶液中依次加入(E)-2-氟-4-((羟基亚氨基)甲基)苄腈24a(0.65g，3.25mmol)和双三氟乙酰碘苯(1.05g，4.88mmol)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。有机相接着用水(20mL)洗三遍。有机相分离出并用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩并柱层析分离得到叔丁基(5-溴-3-(3-(4-氰基-3-氟苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯24b(0.24g)。
第三步
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-氰基-3-氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯24c
氮气保护下，向叔丁基(5-溴-3-(3-(4-氰基-3-氟苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯24b(0.2g，0.36mmol)的1,4-二氧六环(15mL)和水(1.5mL)混合溶液中，室温下依次加入4-异丙基磺酰基苯硼酸(0.80g，0.36mmol)，碳酸钾(0.15g，1.08mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.052g，0.072mmol)。置换氮气三次后，反应液在95℃下搅拌三个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-氰基-3-氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯24c(0.11g)。
第四步
叔丁基(3-(3-(4-(氨基甲基)-3-氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯24d
向叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-氰基-3-氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯24c(107mg，0.16mmol)的甲醇(5mL)溶液中，室温下依次加入六水合氯化镍(115mg，0.48mmol)和硼氢化钠(19mg，0.48mmol)。反应液室温下搅拌1个小时之后，用氯化铵(2mL)淬灭。再加入乙酸乙酯(40mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤后，滤液倒入分液漏斗。水相用乙酸乙酯(40mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到叔丁基(3-(3-(4-(氨基甲基)-3-氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯24d(26mg)。
第五步
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(3-氟-4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯24e
向叔丁基(3-(3-(4-(氨基甲基)-3-氟苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯24d(26mg，0.046mmol)的乙腈(3mL)溶液中，依次加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸(7mg，0.046mmol)和N,N-二异丙基乙胺(9μL)。室温(～20℃)下搅拌16个小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(3-氟-4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯24e(12mg)。
第六步
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-2-氟苄基)胍二盐酸盐24
向叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(3-氟-4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯24e(12mg，0.02mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M，2mL)。反应液室温下搅拌1个小时后，反应液浓缩得到黄色固体1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-2-氟苄基)胍二盐酸盐24(8mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ8.99(s,1H),8.42–8.40(m,2H),8.06(s,1H),7.98–7.94(m,4H),7.93–7.90(m,1H),7.60–7.56(m,1H),7.25(s,2H),4.57–4.56(m,2H),3.54–3.48(m,1H),1.23–1.21(m,6H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:510。
实施例25
4-(5-氨基-6-(3-(4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺二盐酸盐25
第一步
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(二甲基氨甲酰)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯
25a
氮气保护下，向叔丁基(5-溴-3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯1b(0.4g，0.74mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)混合溶液中，室温下依次加入N,N-二甲基-4-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)苯甲酰胺(0.24g，0.89mmol)，碳酸钾(0.30g，2.22mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.10g，0.15mmol)。置换氮气三次后，反应液在95℃下搅拌三个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(二甲基氨甲酰)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯25a(0.16g)。
第二步
叔丁基(3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(二甲基氨基甲酰)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯25b
向叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(二甲基氨甲酰)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯25a(160mg，0.26mmol)的甲醇(5mL)溶液中，室温下依次加入六水合氯化镍(187mg，0.79mmol)和硼氢化钠(30mg，0.79mmol)。反应液室温下搅拌1个小时之后，用氯化铵(2mL)淬灭。再加入乙酸乙酯(40mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤后，滤液倒入分液漏斗。水相用乙酸乙酯(40mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到叔丁基(3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(二甲基氨基甲酰)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯25b(21mg)。
第三步
叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)-3-(3-(4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯25c
叔丁基(3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(二甲基氨基甲酰)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯25b(21mg，0.034mmol)的乙腈(3mL)溶液中，依次加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸(6mg，0.038mmol)和N,N-二异丙基乙胺(8μL)。室温(～20℃)下搅拌16个小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL),所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)-3-(3-(4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯25c(15mg)。
第四步
4-(5-氨基-6-(3-(4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺二盐酸盐25
叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)-3-(3-(4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯25c(15mg，0.03mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M，2mL)。反应液室温下搅拌1个小时后，反应液浓缩得到黄色固体4-(5-氨基-6-(3-(4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺二盐酸盐25(5mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ8.87(s,1H),8.25–8.23(m,1H),8.21–8.15(m,2H),8.06–8.04(m,2H),7.77(s,1H),7.53–7.49(m,4H),7.36(s,3H),7.23(s,2H),7.11(s,2H),4.50–4.48(m,2H),3.00–2.97(m,6H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:457。
实施例26
4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-N-氨基甲酰苯甲酰胺二盐酸盐26
第一步
(E)-4-((羟亚胺)甲基)苯甲酸甲酯26a
室温下，向4-甲酰基苯甲酸甲酯(1g，6.10mmol)在四氢呋喃(30mL)的溶液中加入羟胺盐酸盐(0.51g，7.31mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时后。向反应体系中加入水(40mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黄色固体(E)-4-((羟亚胺)甲基)苯甲酸甲酯26a(1.2g)为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
第二步
4-(5-(3-(二(叔丁氧羰基)氨基)-6-溴-吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯甲酸甲酯26b
向叔丁基(5-溴-3-乙炔基-2-吡嗪基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯(0.89g，2.23mmol)的甲醇(12mL)和水(2.4mL)的混合溶液中依次加入(E)-4-((羟亚胺)甲基)苯甲酸甲酯26a(0.60g，3.35mmol)和双三氟乙酰碘苯(1.44g，3.35mmol)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。有机相接着用水(20mL)洗三遍。有机相分离出并用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩并柱层析分离得到4-(5-(3-(二(叔丁氧羰基)氨基)-6-溴-吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯甲酸甲酯26b(0.96g)。
第三步
4-(5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯甲酸甲酯26c
氮气保护下，向4-(5-(6-溴-3-(N,N-二(叔丁氧羰基)氨基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯甲酸甲酯26b(0.4g， 0.70mmol)的1,4-二氧六环(15mL)和水(1.5mL)混合溶液中，室温(～20℃)下依次4-异丙基磺酰基苯硼酸(0.16g，0.70mmol),碳酸钾(0.29g，2.10mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.10g，0.14mmol)。置换氮气三次后，反应液在95℃下搅拌三个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到4-(5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯甲酸甲酯26c(0.33g)。
第四步
4-(5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯甲酸26d
向4-(5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯甲酸甲酯26c(150mg，0.26mmol)的甲醇(5mL)溶液中，室温下加入氢氧化锂(33mg，0.78mmol)。反应液室温下搅拌1个小时之后，用盐酸水溶液(1M)调至酸性，再加入乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩得到4-(5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯甲酸26d(150mg)为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
第五步
叔丁基(3-(3-(4-(脒基氨甲酰基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯26e
向4-(5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯甲酸26d(75mg，0.013mmol)的N-甲基吡咯烷酮(3mL)溶液中，加入2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓(45mg，0.17mmol)并在50℃下搅拌1个小时，然后依次加入1-(叔丁氧羰基)胍(28mg，0.17mmol)和N,N-二异丙基乙胺(66uL)。室温下搅拌16个小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到叔丁基(3-(3-(4-(脒基氨甲酰基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯26e(60mg)。
第六步
4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-N-脒基苯甲酰胺二盐酸盐26
向叔丁基(3-(3-(4-(脒基氨甲酰基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯26e(60mg，0.10mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中，加入盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)。反应液室温下搅拌1个小时后，反应液浓缩得到黄色固体4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-N-脒基苯甲酰胺二盐酸盐26(45mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ12.12(s,1H),8.96(s,1H),8.73(s,2H),8.56(s,2H),8.39–8.37(m,2H),8.34–8.32(m,2H),8.26–8.24(m,2H),7.95–7.93(m,3H),7.23(s,1H),3.50–3.43(m,1H),1.23–1.21(m,6H)。
MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:506。
实施例27
1-(4-(5-(3-氨基)-6-(1,1-二氧基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)胍二盐酸盐27
第一步
5-溴苯并[b]噻吩1,1-二氧化物27a
室温下，向5-溴苯并噻吩(1g，4.72mmol)在二氯甲烷(20mL)的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(2.4g，14.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时后。向反应体系中加入过量饱和亚硫酸钠水溶液淬灭(40mL)，有机相分离出，水相用二氯甲烷(30mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩并柱层析得到白色固体5-溴苯并[b]噻吩1,1-二氧化物27a(0.97g)。
第二步
5-溴-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物27b
室温下，向5-溴苯并[b]噻吩1,1-二氧化物27a(0.5g，2.05mmol)在乙醇(8mL)的溶液中加入硼氢化钠(0.12g，3.07mmol)。将反应混合物在室温(～20℃)下搅拌6小时后。向反应体系中加入饱和氯化铵水溶液淬灭(4mL)后加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到白色固体5-溴-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物27b(0.50g)为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
第三步
(1,1-二氧基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)硼酸27c
向5-溴-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物27b(500mg，2.03mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(12mL) 混合溶液中，室温下依次加入双联频那醇硼酸酯(775mg，3.05mmol)，醋酸钾(497mg，0.51mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(150mg，0.20mmol)。置换氮气三次后，反应液在80℃下搅拌三个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩得到(1,1-二氧基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)硼酸27c(800mg)为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
第四步
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-5-(1,1-二氧基-2,3-二氢苯并噻吩-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯27d
氮气保护下，向叔丁基(5-溴-3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯1b(0.6g，1.11mmol)的1,4-二氧六环(15mL)和水(1.5mL)混合溶液中，室温(～20℃)下依次(1,1-二氧基-2,3-二氢苯并噻吩-5-基)硼酸27c(0.65g，2.22mmol)，碳酸钾(0.44g，3.33mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.16g，0.22mmol)。置换氮气三次后，反应液在95℃下搅拌三个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-5-(1,1-二氧基-2,3-二氢苯并噻吩-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯27d(0.25g)。
第五步
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(1,1-二氧基-2,3-二氢苯并噻吩-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯27e
向叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-氰基苯基)异噁唑-5-基)-5-(1,1-二氧基-2,3-二氢苯并噻吩-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯27d(250mg，0.40mmol)的甲醇(5mL)溶液中，室温下依次加入六水合氯化镍(284mg，1.20mmol)和硼氢化钠(23mg，1.2mmol)。反应液室温下搅拌1个小时之后，用氯化铵饱和水溶液(2mL)淬灭。再加入乙酸乙酯(40mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤后，滤液倒入分液漏斗。水相用乙酸乙酯(40mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(1,1-二氧基-2,3-二氢苯并噻吩-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯27e(62mg)。
第六步
叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(1,1-二氧基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)-3-(3-(4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯27f
向叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(氨基甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(1,1-二氧基-2,3-二氢苯并噻吩-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯27e(62mg，0.10mmol)的乙腈(3mL)溶液中，依次加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸(17mg，0.11mmol)和N,N-二异丙基乙胺(32μL)。室温下搅拌16个小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL),所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(1,1-二氧基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)-3-(3-(4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯27f(25mg)。
第七步
1-(4-(5-(3-氨基)-6-(1,1-二氧基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)胍二盐酸盐27
向叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(1,1-二氧基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)-3-(3-(4-(胍甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯27f(25mg，0.037mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M，2mL)。反应液室温下搅拌1个小时后，反应液浓缩得到黄色固体1-(4-(5-(3-氨基)-6-(1,1-二氧基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)胍二盐酸盐27(14mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ8.92(s,1H),8.27–8.25(m,2H),8.19–8.16(m,1H),8.06–8.04(m,2H),7.84–7.82(m,1H),7.79(s,1H),7.51–7.49(m,2H),7.32(m,1H),7.19–7.17(m,3H),7.06(s,1H),4.50–4.48(m,2H),3.67–3.63(m,2H),3.46–3.43(m,2H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:476。
实施例28
N-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)乙脒二盐酸盐28
第一步
(E)-4-(溴甲基)苯甲醛肟28a
将4-(溴甲基)苯甲醛(500mg，2.51mmol)和羟胺盐酸盐(346.7mg，5.02mmol)按照类似于实施例1第一步的方法制备得白色固体(E)-4-(溴甲基)苯甲醛肟28a(500mg)。
第二步
叔丁基(5-溴-3-(3-(4-溴甲基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯28b
将叔丁基(5-溴-3-乙炔基-吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯(0.5g，1.26mmol)和(E)-4-(溴甲基)苯甲醛肟28a(0.40g，1.88mmol)按照类似于实施例1第二步的方法制备得到叔丁基(5-溴-3-(3-(4-溴甲基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯28b(350mg)。
第三步
叔丁基(3-(3-(4-乙脒基甲基苯基)异噁唑-5-基)-5-溴吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯28c
室温下，向叔丁基(5-溴-3-(3-(4-溴甲基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯28b(3ml)溶液中加入乙脒盐酸盐(46.4mg，0.49mmol)，碳酸钾(113.8mg，0.83mmol)和碘化钾(54.8mg，0.33mmol)，反应液在室温下搅拌3小时，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。有机相接着用水(20mL)洗三遍。有机相分离出并用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩并柱层析分离得到叔丁基(3-(3-(4-乙脒基甲基苯基)异噁唑-5-基)-5-溴吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯28c(60mg)。
第四步
叔丁基(3-(3-(4-乙脒基甲基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯28d
将叔丁基(3-(3-(4-乙脒基甲基苯基)异噁唑-5-基)-5-溴吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯28c(60mg，0.10mmol)和4-异丙基磺酰基苯硼酸(35.1mg，0.15mmol)按照类似于实施例1第三步的方法制备得到叔丁基(3-(3-(4-乙脒基甲基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯28d(8mg)。
第五步
N-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)乙脒二盐酸盐28
将叔丁基(3-(3-(4-乙脒基甲基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯28d(8mg，0.011mmol)按照类似于实施例1第三步的方法制备得到黄色固体N-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苄基)乙脒二盐酸盐28(4mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ10.18(br.s,1H),9.45(s,1H),9.01(s,1H),8.98(s,1H),8.42–8.40(m,2H),8.09-8.07(m,2H),7.97–7.95(m,2H),7.85(s,1H),7.62–7.60(m,2H),7.48(brs,3H),7.35(brs,3H),7.22(brs,2H),4.63–4.62(m,2H),3.49–3.42(m,1H),2.29(s,3H),1.23–1.21(m,2H)。
MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:491。
实施例29
N-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)乙酰亚胺二盐酸盐29
第一步
(E)-4-碘苯甲醛肟29a
将4-碘苯甲醛(500mg,2.16mmol)和羟胺盐酸盐(223.6mg,3.24mmol)按照类似于实施例1第一步的方法制备得到白色固体(E)-4-碘苯甲醛肟29a(400mg)。
第二步
叔丁基(5-溴-3-(3-(4-碘苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯29b
将叔丁基(5-溴-3-乙炔基-吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯(500mg，1.26mmol)和(E)-4-碘苯甲醛肟29a(463.6mg，1.88mmol)按照类似于实施例1第二步的方法制备得到叔丁基(5-溴-3-(3-(4-碘苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯29b(400mg)。
第三步
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-碘苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基砜基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯29c
氮气保护下，将叔丁基(5-溴-3-(3-(4-碘苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯29b(400.0mg，0.62mmol)和4-异丙基磺酰基苯硼酸(169.6mg，0.74mmol)按照类似于实施例1第三步的方法制备得到叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-碘苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯29c(90mg)。
第四步
叔丁基(3-(3-(4-乙酰亚胺基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯29d
氮气保护下，向叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-碘苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯29c(50.0mg，0.067mmol)的叔丁醇(2ml)溶液中依次加入乙脒盐酸盐(12.6mg，0.13mmol)，叔丁醇钠(19.3mmol，0.20mmol)，2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(7.2mg,0.013mmol)和氯(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)(9.7mg，0.013mmol)。反应液在95℃下搅拌五个小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。混合溶液用硅藻土过滤，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到叔丁基(3-(3-(4-乙酰亚胺基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯29d(8mg)。
第五步
N-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)乙酰亚胺二盐酸盐29
将叔丁基(3-(3-(4-乙酰亚胺基苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯29d(8mg，0.012mmol)按照类似于实施例1第六步的方法制备得到N-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)苯基)乙酰亚胺二盐酸盐29(4mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.66(s,1H),9.7(br.s,1H),8.99(s,1H),8.78(s,1H),8.42–8.40(m,2H),8.22–8.20(m,2H),7.98–7.96(m,2H),7.90(s,1H),7.57–7.55(m,2H),7.27-7.20(m,2H),3.56-3.53(m,1H),2.42(s,3H),1.23-1.21(m,6H)。
MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:477。
实施例30
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-3-(三氟甲基)苄基)胍二盐酸盐30
第一步
4-甲酰基-3-(三氟甲基)苯甲腈30a
氮气保护下，向4-溴-2-(三氟甲基)苯甲醛(2g，7.96mmol)的DMF(15ml)溶液中依次加入氰化锌(1.0g，8.8mmol)和四(三苯基膦)钯(459.7mg，0.40mmol)，反应液在90℃下搅拌四个小时。冷却至室温后，反应液浓缩，然后向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取两次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到4-甲酰基-3-(三氟甲基)苯甲腈30a(1.1g)。
第二步
(E)-4-((羟基亚氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲腈30b
将4-甲酰基-3-(三氟甲基)苯甲腈30a(500mg，2.5mmol)和羟胺盐酸盐(223.6mg，3.24mmol)按照类似于实施例1第一步的方法制备得到白色固体(E)-4-((羟基亚氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲腈30b(400mg)。
第三步
叔丁基(5-溴-3-(3-(2-三氟甲基-4-氰基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯30c
将叔丁基(5-溴-3-乙炔基-吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯(500mg，1.26mmol)和(E)-4-((羟基亚氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲腈30b(400mg，1.87mmol)按照类似于实施例1第二步的方法制备得到叔丁基(5-溴-3-(3-(2-三氟甲基-4-氰基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯30c(300mg)。
第四步
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯30d
氮气保护下，将叔丁基(5-溴-3-(3-(2-三氟甲基-4-氰基苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯30c(300.0mg，0.49mmol)和4-异丙基磺酰基苯硼酸(169.6mg，0.74mmol)按照类似于实施例1第三步的方法制备得到叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯30d(100mg)。
第五步
叔丁基(3-(3-(4-氨甲基-2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯30e
将叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯30d(100mg，0.14mmol)按照类似于实施例1第四步的方法制备得到叔丁基(3-(3-(4-氨甲基-2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯30e(10 mg)。
第六步
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(胍基亚甲基)-2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯30f
将叔丁基(3-(3-(4-氨甲基-2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯30e(10mg，0.014mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸(7.5mg，0.051mmol)按照类似于实施例1第五步的方法制备得到叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(胍基亚甲基)-2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯30f(5mg)。
第七步
1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-3-(三氟甲基)苄基)胍二盐酸盐30
将叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(胍基亚甲基)-2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯30f(5mg，0.006mmol)按照类似于实施例1第六步的方法制备得到1-(4-(5-(3-氨基-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-3-(三氟甲基)苄基)胍二盐酸盐30(2mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ8.96(s,1H),8.36–8.34(m,2H),8.30-8.27(m,1H),8.18–8.16(m,1H),7.98–7.97(m,1H),7.94-7.92(m,2H),7.87-7.85(m,1H),7.79–7.77(m,1H),7.45(s,1H),7.32(s,1H),7.19(s,1H),7.06(s,1H),4.61–4.59(m,1H),3.55–3.53(m,1H),1.19–1.17(m,6H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:560。
实施例31
5-(5-(3-氨基-6-(4-异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-异吲哚基-1-酮31
第一步
(E)-1-氧杂异吲哚基-5-甲醛肟31a
向1-氧杂异吲哚基-5-甲醛(0.1g，0.62mmol)和羟胺盐酸盐(0.052g，0.74mmol)按照类似于实施例1第一步的方法制备得到白色固体(E)-1-氧杂异吲哚基-5-甲醛肟31a(0.175g)，为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
第二步
叔丁基(5-溴-3-(3-(1-氧杂异吲哚-5-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯31b
将(E)-1-氧杂异吲哚基-5-甲醛肟31a(175mg，0.62mmol)，二(叔丁基)(5-溴-3-乙炔基-2-吡嗪基)氨基甲酸酯(160mg，0.401mmol)和双三氟乙酰碘苯(0.26g，0.62mmol)按照类似于实施例1第二步的方法制备得到黄色固体叔丁基(5-溴-3-(3-(1-氧杂异吲哚-5-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯31b(120mg)。
第三步
叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基砜基)苯基)-3-(3-(1-氧杂异吲哚-5-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯31c
将叔丁基(5-溴-3-(3-(1-氧杂异吲哚-5-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯31b(120mg，0.209mmol)，4-异丙基磺酰基苯硼酸(48mg，0.209mmol)，碳酸钾(58mg，0.418mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(31mg，0.042mmol)按照类似于实施例1第三步的方法制备得到淡黄色固体叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(1-氧杂异吲哚-5-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯31c(90mg)。
第四步
5-(5-(3-氨基-6-(4-异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-异吲哚基-1-酮31
将叔丁基(叔丁氧羰基)(5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3-(3-(1-氧杂异吲哚-5-基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯31c(90mg，0.156mmol)和盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)按照类似于实施例1第六步的方法制备得到黄色固体5-(5-(3-氨基-6-(4-异丙基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)-异吲哚基-1-酮31(24.7mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ8.95(s,1H),8.72(s,1H),8.39–8.37(m,2H),8.24(s,1H),8.15–8.13(m,1H),7.95–7.93(m,2H),7.88–7.84(m,2H),7.20(s,2H),4.50(s,2H),3.49–3.43(m,1H),1.20–1.19(m,6H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:476。
实施例32
5-(5-氨基-6-(3-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)异恶唑-5-基)吡嗪-2-基)-3-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物32
第一步
甲基-2-((4-溴苯基)硫基)乙酸酯32a
室温下，向4-溴苯硫酚(5.88g，31.10mmol)在四氢呋喃(50mL)的溶液中加入溴乙酸甲酯(7.14g，46.65mmol)和三乙胺(6.29g，62.20mmol)。将反应混合物加热至70摄氏度下搅拌3小时后。向反应体系中加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩并柱层析得到白色固体甲基-2-((4-溴苯基)硫基)乙酸酯32a(8.6g)。
第二步
2-((4-溴苯基)硫基)乙酸32b
室温下，向甲基-2-((4-溴苯基)硫基)乙酸酯32a(8.12g，31.10mmol)在甲醇(60mL)和水(20mL)混合溶液中加入氢氧化钠(2.49g，62.19mmol)。将反应混合物在室温(～20℃)下搅拌12小时后。向反应体系中加入水(300mL)后，用2M盐酸水溶液调节pH至5～6，再加入乙酸乙酯(300mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到白色固体2-((4-溴苯基)硫基)乙酸32b(6.3g)为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
第三步
5-溴苯并[b]噻吩-3(2H)-酮32c
将2-((4-溴苯基)硫基)乙酸(3.0g，12.14mmol)溶于三氟甲磺酸(15mL)，反应液在80℃下搅拌0.5小时后。冷却至室温后，将反应液滴入冰水中，然后加入乙酸乙酯(100mL)，有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤三次。所得的有机相浓缩并柱层析得到黄色固体5-溴苯并[b]噻吩-3(2H)-酮32c(1.5g)。
第四步
5-溴苯并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物32d
将5-溴苯并[b]噻吩-3(2H)-酮32c(1.5g，6.55mmol)和间氯过氧苯甲酸(3.39g，19.64mmol)按照类似于实施例27第一步的方法制备得到黄色固体5-溴苯并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物32d(1.4g)。
第五步
5-溴-2,2-二甲基-苯并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物32e
向5-溴苯并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物32d(400mg，1.53mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液中，室温下依次加入1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(950mg，7.66mmol)和碘甲烷(2.17g，15.32mmol)。反应液加热至70摄氏度下搅拌3个小时之后，加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(40mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并柱层析分离得到白色固体5-溴-2,2-二甲基-苯并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物32e(380mg)。
第六步
5-溴-3-羟基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物32f
向5-溴-2,2-二甲基-苯并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物32e(210mg，0.73mmol)的甲醇(5mL)溶液中，加入硼氢化钠(137mg，3.63mmol)。室温下搅拌1个小时。反应液用水淬灭(1mL)后，再加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL),所得溶液分液，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到白色固体5-溴-3-羟基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物32f(150mg)。
第七步
5-溴-3-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物32g
零摄氏度下，向5-溴-3-羟基-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物32f(150mg，0.51mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入二乙胺基三氟化硫(250mg，1.55mmol)。室温下搅拌1个小时。反应液用水淬灭(1mL)后，再加入二氯甲烷(20mL)和水(20mL)，所得溶液分液，水相用二氯甲烷(20mL)萃取三次，合并的有机相浓缩并经柱层析色谱分离得到白色固体5-溴-3-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物32g(120mg)。
第八步
3-氟-2,2-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物32h
将5-溴-3-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物32g(120mg，0.409mmol)，联硼酸频那醇酯(208mg，0.82mmol)，醋酸钾(80mg，0.82mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(60mg，0.082mmol)按照类似于实施例27第三步的方法制备得到3-氟-2,2-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物32h(230mg)为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
第九步
叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(3-氟-2,2-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)吡嗪-2-基)氨基酸甲酯32i
将3-氟-2,2-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物32h(270mg，0.409mmol)，3-氟-2,2-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物(140mg，0.408mmol)，碳酸钾(113mg，0.82mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(60mg，0.082mmol)按照类似于实施例27第四步的方法制备得到叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(3-氟-2,2-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)吡嗪-2-基)氨基酸甲酯32i(130mg)。
第十步
5-(5-氨基-6-(3-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)异恶唑-5-基)吡嗪-2-基)-3-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩
1,1-二氧化物32
将叔丁基(叔丁氧羰基)(3-(3-(4-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(3-氟-2,2-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)吡嗪-2-基)氨基酸甲酯32i(130mg，0.163mmol)和盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)按照类似于实施例1第六步的方法制备得到黄色固体5-(5-氨基-6-(3-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)异恶唑-5-基)吡嗪-2-基)-3-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物32(57.2mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ8.99(s,1H),8.53–8.51(m,2H),8.02–7.98(m,3H),7.79(s,1H),7.56–7.54(m,2H),7.22(s,2H),6.06(s,0.5H),5.93(s,0.5H),3.82(s,2H),2.36(s,3H),1.50–1.49(m,3H),1.37(s,3H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:494。
实施例33-1或实施例33-2
(R)-5-(5-氨基-6-(5-(4-((甲基氨基)亚甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-3-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物33-1
或
(S)-5-(5-氨基-6-(5-(4-((甲基氨基)亚甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-3-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物33-2
第一步
(R)-5-溴-3-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物33a-1
或
(S)-5-溴-3-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物33a-2
将5-溴-3-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物32g(300mg，1.02mmol)经过SFC(仪器：SHIMADZU LC-30AD，柱：DAICEL AD-H，4.6mmI.D.*250mmL 5μm,流动相：CO
2/MeOH[0.1％NH
3(7M Solution in MeOH)]＝60/40，流速：2.5mL/min，波长：UV 214nM/254nM，温度：40℃)拆分得到33a-1或33a-2(144mg，保留时间：3.812min)。
第二步
(R)-3-氟-2,2-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物33b-1
或
(S)-3-氟-2,2-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物33b-2
将33a-1或33a-2(85mg，0.289mmol，保留时间：3.812min)，联硼酸频那醇酯(147mg，0.58mmol)，醋酸钾(57mg，0.58mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(42mg，0.058mmol)按照类似于实施例27第三步的方法制备得到33b-1或33b-2(150mg)为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
第三步
3-氨基-6-溴吡嗪基-2-酰基肼33c
室温下，向3-氨基-6-溴吡嗪基-2-羧酸甲酯(3.0g,12.93mmol)在乙醇(15mL)的溶液中加入水合肼(1.88mL，38.79mmol)。将反应混合物加热至80摄氏度下搅拌2小时后，反应液冷却后并浓缩并柱层析得到淡黄色油状物3-氨基-6-溴吡嗪基-2-酰基肼33c(2.7g)。
第四步
叔丁基(4-(2-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧基)肼-1-羧基)苄基)(甲基)氨基甲酸酯33d
室温下，向4-(((叔-丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸(500mg，1.88mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的溶液中加入3-氨基-6-溴吡嗪基-2-酰基肼33c(525mg，2.26mmol)，三乙胺(0.57mL，4.15mmol)和O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(726mg，2.26mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时后，向反应体系中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩并柱层析得到黄色油状物叔丁基(4-(2-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧基)肼-1-羧基)苄基)(甲基)氨基甲酸酯33d(800mg)。
第五步
叔丁基(4-(5-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)(甲基)氨基甲酸酯33e
室温下，向叔丁基(4-(2-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧基)肼-1-羧基)苄基)(甲基)氨基甲酸酯33d(800mg，1.67 mmol)在无水乙腈(10mL)的溶液中加入二异丙基乙胺(0.87mL，5.01mmol)。二溴三苯基膦(915mg，2.17mmol)缓慢加入混合反应液中后，在室温下搅拌16小时。向反应体系中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩并柱层析得到白色固体叔丁基(4-(5-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)(甲基)氨基甲酸酯33e(330mg)。
第六步
叔丁基(R)-(4-(5-(3-氨基-6-(3-氟-2,2-二甲基-1,1-二氧-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)吡嗪-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)(甲基)氨基甲酸酯33f-1
或
叔丁基(S)-(4-(5-(3-氨基-6-(3-氟-2,2-二甲基-1,1-二氧-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)吡嗪-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)(甲基)氨基甲酸酯33f-2
将叔丁基(4-(5-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)(甲基)氨基甲酸酯33e(130mg，0.282mmol)，33b-1或33b-2(96mg，0.281mmol)，碳酸钾(78mg，0.563mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(42mg，0.056mmol)按照类似于实施例27第四步的方法制备得到标题产物33f-1或33f-2(100mg)。
第七步
(R)-5-(5-氨基-6-(5-(4-((甲基氨基)亚甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-3-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物33-1
或
(S)-5-(5-氨基-6-(5-(4-((甲基氨基)亚甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-3-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物33-2
将化合物33f-1或33f-2(100mg，0.168mmol)和盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)按照类似于实施例1第六步的方法制备得到黄色固体标题产物33-1或33-2(51.2mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ9.12(s,1H),8.56–8.53(m,2H),8.24–8.21(m,2H),8.07–8.05(m,1H),7.78–7.76(m,2H),6.11(s,0.5H),5.98(s,0.5H),4.16(s,2H),2.54(s,3H),1.51–1.50(m,3H),1.38(s,3H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:495。
实施例34
5-(5-氨基-6-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)异噁唑-3-基)吡嗪-2-基)-3-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物34
第一步
(E)-3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲醛肟34a
室温下，向3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲醛(200mg，1.00mmol)在四氢呋喃(4mL)的溶液中加入羟胺盐酸盐(138mg，2.00mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时后。向反应体系中加入水(10mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到白色固体(E)-3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲醛肟34a(230mg)，为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
第二步
1-(4-乙炔基苯基)-N-甲基甲胺34b
室温下，向4-乙炔基苯甲醛(1g，7.69mmol)在甲醇(10mL)的加入甲氨盐酸盐(572mg，8.46mmol)，氰基硼氢化钠(966mg，15.38mmol)和乙酸(50mg，0.77mmol)。反应混合物在室温下搅拌4小时后，向反应体系中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩并柱层析得到无色油状物1-(4-乙炔基苯基)-N-甲基甲胺34b(500mg)。
第三步
(4-乙炔基苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯34c
室温下，向1-(4-乙炔基苯基)-N-甲基甲胺34b(500mg，2.04mmol)在二氯甲烷(13mL)的溶液中加入三乙胺(413mg，4.08mmol)，二碳酸二叔丁酯(668mg，3.06mmol)。反应混合物在室温下搅拌4小时后，向反应体系中加入水(50mL)和二氯甲烷(50mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩并柱层析得到无色油状物(4-乙炔基苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯34c(550mg)。
第四步
叔丁基(4-(3-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)异噁唑-5-基)苄基)(甲基)氨基甲酸酯34d
向(4-乙炔基苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯34c(0.48g，1.20mmol)的甲醇(10mL)和水(2mL)的混合溶液中依次加入(E)-3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲醛肟(0.135g，0.63mmol)和双三氟乙酰碘苯(0.404g，0.94mmol)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。有机相用水(20mL)洗三遍。有机相分离出并用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩并柱层析分离得到叔丁基(4-(3-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)异噁唑-5-基)苄基)(甲基)氨基甲酸酯34d(0.10g)。
第五步
叔丁基(4-(3-(3-氨基-6-(3-氟-2,2-二甲基-1,1-二氧基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)吡嗪-2-基)异噁唑-5-基)苄基)(甲基)氨基甲酸酯34e
将叔丁基(4-(3-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)异噁唑-5-基)苄基)(甲基)氨基甲酸酯34d(100mg，0.169mmol)，3-氟-2,2-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物32h(57mg，0.169mmol)，碳酸钾(69mg，0.507mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(12mg，0.017mmol)按照类似于实施例27步第四步的方法制备得到叔丁基(4-(3-(3-氨基-6-(3-氟-2,2-二甲基-1,1-二氧基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)吡嗪-2-基)异噁唑-5-基)苄基)(甲基)氨基甲酸酯34e(80mg)。
第五步
5-(5-氨基-6-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)异噁唑-3-基)吡嗪-2-基)-3-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物34
将叔丁基(4-(3-(3-氨基-6-(3-氟-2,2-二甲基-1,1-二氧基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)吡嗪-2-基)异噁唑-5-基)苄基)(甲基)氨基甲酸酯34e(80mg，0.134mmol)和盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)按照类似于实施例1第六步的方法制备得到黄色固体5-(5-氨基-6-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)异噁唑-3-基)吡嗪-2-基)-3-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物34(31.7mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ9.12(s,1H),8.63–8.59(m,2H),8.02–8.00(m,3H),7.87(s,1H),7.57–7.55(m,2H),6.04(s,0.5H),5.91(s,0.5H),3.78(s,2H),2.32(s,3H),1.51–1.50(m,3H),1.38(s,3H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:494。
实施例35-1或实施例35-2
(R)-5-(5-氨基-6-(3-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-3-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物35-1
或
(S)-5-(5-氨基-6-(3-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-3-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物35-2
第一步
(5-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-(3-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)硼酸35a
室温下，向叔丁基(5-溴-3-(3-(4-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯2e(220mg，0.33mmol)的乙二醇二甲醚溶液(2mL)的溶液中加入双联频哪醇硼酸酯(101mg，0.40mmol)，醋酸钾(98mg，1.00mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(24mg，0.03mmol)。将反应混合物在氮气保护下60℃搅拌3h后，向反应体系中加入水(10mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黑色油状物(5-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-(3-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)硼酸35a(230mg)，为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
第二步
叔丁基(R)-(叔丁氧基羰基)(3-(3-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(3-氟-2,2-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯35b-1
或
叔丁基(S)-(叔丁氧基羰基)(3-(3-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)-5-(3-氟-2,2-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸酯35b-2
室温下，向(5-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-(3-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)硼酸35a(213.7mg，0.34mmol)的1,4二氧六环(3mL)和水(0.6mL)溶液中加入化合物33a-1或33a-2(100mg，0.34mmol)，碳酸钾(94.3mg，0.68mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(25mg，0.03mmol)。将反应混合物在氮气保护和60摄氏度下搅拌3h后，向反应体系中加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩并柱层析得到棕色油状物35b-1或35b-2(120mg)
第三步
(R)-5-(5-氨基-6-(3-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-3-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物35-1
或
(S)-5-(5-氨基-6-(3-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基)吡嗪-2-基)-3-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物35-2
将化合物35b-1或35b-2(120mg，0.15mmol)和盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)按照类似于实施例1第六步的方法制备得到黄色固体标题产物35-1或35-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ8.99(s,1H),8.54–8.51(m,2H),8.03–7.96(m,3H),7.79(s,1H),7.50(m,2H),7.24(s,2H)6.06(s,0.5H),5.93(s,0.5H),5.75(s,1H),3.73(s,2H),2.30(s,3H),1.50–1.49(m,3H),1.37(s,3H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:494。
实施例36
5-(5-氨基-6-(5-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-3-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物36
第一步
5-溴-3-(5-(4-(溴甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺36a
室温下，向3-氨基-6-溴吡嗪-2-碳酰肼(1.294g，5.58mmol)的乙腈(20mL)中，加入4-(溴甲基)苯甲酸(1.20g，5.58mmol)和二溴三苯基膦(10.0g，22.321mmol)，在氮气保护下于25摄氏度下搅拌1小时后缓慢滴加二异丙基乙基胺(2.884g，22.321mmol)，滴毕，于30℃搅拌12h。反应结束后，加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并的有 机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩并柱层析得到黄色固体5-溴-3-(5-(4-(溴甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺36a(1.10g)。
第二步
5-溴-3-(5-(4-(((1-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺36b
室温下，5-溴-3-(5-(4-(溴甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺36a(500mg，1.22mmol)，1-甲基哌啶-4-胺(167mg，1.46mmol)和碳酸钠(387mg，3.65mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，混合液加热至60摄氏度搅拌3h后，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩并柱层析得到黄色固体5-溴-3-(5-(4-(((1-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺36b(300mg)。
第三步
5-(5-氨基-6-(5-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-3-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物36
将5-溴-3-(5-(4-(((1-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-胺36b(120mg，0.27mmol)，1-甲基哌啶-4-胺，3-氟-2,2-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物32h(96mg，0.28mmol)，碳酸钾(112mg，0.81mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(20mg，0.03mmol)按照类似于实施例27第四步的方法制备得到5-(5-氨基-6-(5-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡嗪-2-基)-3-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物36(18.68mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ9.10(s,1H),8.55–8.52(m,2H),8.10–8.04(m,3H),7.65–7.63(m,2H),6.11(s,0.5H),5.98(s,0.5H),3.84(s,2H),2.70–2.67(m,3H),2.34–2.32(m,2H),2.15(s,3H),1.83–1.87(m,4H),1.50(m,3H),1.38(s,3H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:578。
实施例37
5-(5-氨基-6-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡嗪-2-基)-3-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物37
第一步
(4-(肼羰基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯37a
室温下，向4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(3.0g，10.75mmol)在乙醇(15mL)的溶液中加入水合肼(1.57mL，32.24mmol)。将反应混合物加热至80摄氏度下搅拌2小时后，反应液冷却后浓缩并柱层析得到淡黄色油状物(4-(肼羰基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯37a(2.7g)。
第二步
2-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酰基)肼-1-羧酸叔丁酯37b
室温下将(4-(肼羰基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯37a(2.5g，8.9mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在氮气保护室温条件下，滴加二碳酸二叔丁酯(3.85g，17.83mmol)，滴毕搅拌12h。反应结束后向反应体系中加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩并柱层析得到无色油状物2-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酰基)肼-1-羧酸叔丁酯37b(2.5g)。
第三步
2-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基硫代羰基)肼-1-羧酸叔丁酯37c
在零摄氏度下，将2-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酰基)肼-1-羧酸叔丁酯37b(2.5g，6.25mmol)和劳森试剂(10.1g，25.12mmol)溶于甲苯(15mL)中，在氮气保护下于100℃搅拌12h。反应结束后向体系中加入水(10mL)淬灭，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩并柱层析得到黄色固体2-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基硫代羰基)肼-1-羧酸叔丁酯37c(2g)。
第四步
4-((甲氨基)甲基)苯并硫代酰肼37d
室温下将2-(4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基硫代羰基)肼-1-羧酸叔丁酯37c(2.0g，5.031mmol)溶于MeOH(10mL)中，加入盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)，将反应液在氮气保护下于25摄氏度搅拌2h，反应结束后将反应液减压浓缩得到黄色油状物叔丁基4-((甲氨基)甲基)苯并硫代酰肼37d粗品 (650mg)直接用于下一步反应。
第五步
5-溴-3-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡嗪-2-胺37e
室温下，向4-((甲氨基)甲基)苯并硫代酰肼37d(500mg，2.56mmol)的无水乙腈(10mL)的溶液中加入二异丙基乙胺(1.985g，15.36mmol)。二溴三苯基膦(4.860g，10.24mmol)缓慢加入混合反应液中后，在室温下搅拌48小时。向反应体系中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩并柱层析得到黄色固体5-溴-3-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡嗪-2-胺37e(200mg)。
第六步
5-(5-氨基-6-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡嗪-2-基)-3-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物37
将5-溴-3-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡嗪-2-胺37e(200mg，0.53mmol)3-氟-2,2-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物32h(216mg，0.64mmol)，碳酸钠(168mg，1.59mmol)和四(三苯基膦)钯(61mg，0.053mmol)，混合物在微波150℃下反应30min。反应结束后，旋干，经柱层析纯化得到黄色固体5-(5-氨基-6-(5-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡嗪-2-基)-3-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物37(20.26mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ9.06(s,1H),8.48–8.45(m,2H),8.07–8.05(m,5H),7.56–7.54(m,2H),6.09(s,0.5H),5.96(s,0.5H),3.77(s,2H),2.34(s,3H),1.50–1.49(m,3H),1.38(s,3H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:511。
实施例38-1或实施例38-2
(R)-5-(5-氨基-6-(3-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基-4-氘)吡嗪-2-基)-3-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物38-1
或
(S)-5-(5-氨基-6-(3-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基-4-氘)吡嗪-2-基)-3-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物38-2
第一步
(5-溴-3-(氘代乙炔基)吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯38a
将叔丁基(5-溴-3-乙炔基-2-吡嗪基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯(1g，3.3mmol)溶于氘代甲醇溶液(10mL)中，混合液在氮气保护下加热至70℃搅拌48小时。反应结束后，将反应液直接旋干得到粗棕色固体(5-溴-3-(氘代乙炔基)吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯38a(0.7g)，为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
第二步
(4-(5-(6-溴-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基-4-氘)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯38b
向(5-溴-3-(氘代乙炔基)吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯38a(500mg，1.25mmol)的甲醇(12mL)和水(2.4mL)的混合溶液中依次加入(E)-(4-((羟基亚氨基)甲基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(332mg，1.25mmol)和双三氟乙酰碘苯(646.3mg，1.50mmol)，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。有机相用水(20mL)洗三遍。有机相分离出并用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩并柱层析分离得到(4-(5-(6-溴-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基-4-氘)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯38b(800mg)。
第三步
叔丁基(4-(5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基-4-氘)苄基)(甲基)氨基甲酸酯38c
室温下，向(4-(5-(6-溴-3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基-4-氘)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯38b(100mg，0.18mmol)的乙二醇二甲醚溶液(2mL)的溶液中加入双联频哪醇硼酸酯(54mg，0.21mmol)，醋酸钾(52mg，0.53mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(13mg，0.02mmol)。将反应混合物在氮气保护下60摄氏度下搅拌3h后，向反应体系中加入水(10mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到黑色油状物叔丁基(4-(5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基-4-氘)苄基)(甲基)氨基甲酸酯38c(180mg)为粗产品并在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。
第四步
叔丁基(R)-(4-(5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(3-氟-2,2-二甲基-1,1-二氧基-2,3-二氢苯并【b】噻吩-5-基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基-4-氘)苄基(甲基)氨基甲酸酯38d-1
或
叔丁基(S)-(4-(5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(3-氟-2,2-二甲基-1,1-二氧基-2,3-二氢苯并【b】噻吩-5-基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基-4-氘)苄基(甲基)氨基甲酸酯38d-2
向叔丁基(4-(5-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)吡嗪-2-基)异噁唑-3-基-4-氘)苄基)(甲基)氨基甲酸酯38c(180mg，0.34mmol)的1,4二氧六环(3mL)和水(0.6mL)溶液中加入33a-1或33a-2(105mg，0.36mmol)，碳酸钾(142mg，1.02mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(25mg，0.03mmol)。将反应混合物在氮气保护下100摄氏度下搅拌3h后，向反应体系中加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，有机相分离出，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩并柱层析得到棕色油状物38d-1或38d-2(120mg)。
第五步
(R)-5-(5-氨基-6-(3-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基-4-氘)吡嗪-2-基)-3-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物38-1
或
(S)-5-(5-氨基-6-(3-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)异噁唑-5-基-4-氘)吡嗪-2-基)-3-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并[b]噻吩1,1-二氧化物38-2
将化合物38d-1或38d-2(120mg，0.17mmol)和盐酸乙酸乙酯混合溶液(4M，2mL)按照类似于实施例1第六步的方法制备得到黄色固体标题化合物38-1或38-1(66.12mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6):δ8.99(s,1H),8.53–8.51(m,2H),8.01–7.99(m,3H),7.56–7.54(m,2H),7.24(s,2H),6.06(s,0.5H),5.93(s,0.5H),3.84(s,2H),2.37(s,3H),1.50–1.49(m,3H),1.37(s,3H)。
MS实测值(ESI
+)[(M+H)
+]:495。
生物学评价
以下具体描述了生物学实施数据，以进一步阐述本公开技术方案。
测试例1：ATR酶活性抑制试验
使用HTRF(均相时间分辨荧光，Homogeneous Time-Resolved Fluorescence)试验筛选化合物抑制ATR激酶的能力。在反应体系中，ATR将底物p53磷酸化后加入anti-phospho-p53-Eu作为能量供体能与p53上的磷酸化位点特异性结合，加入anti-GST-d2作为能量受体与p53上携带的GST标签特异性结合。使用一定波长的激光(340nm)激发能量供体能发射出615nm波长的发射光，供体与受体之间发生能量转移，使得能量受体发射出665nm波长的发射光。使用读板机对两个发射光进行检测并求出665nm与615nm两种信号的比值，通过作图和计算即可求出待测样品的IC
50。
配置实验所需的各类缓冲液体系：
1.配置含25mM HEPES(Gibco,Cat#15630-080)，5mM DTT(Sigma,Cat#D0632-10G)，10mM MnCl
2(Sigma,Cat#7773-01-5)，5mM DTT(Sigma,Cat#D0632-10G)，1mg/mL BSA(Sigma,Cat#B2064-50G)，0.01％Brij35(Sigma,Cat#9002-92-0)，1％Glycerol(Sigma,Cat#G5516-500ML)以及H
2O的ATR反应缓冲液。使用配置好的ATR缓冲液将全长的ATR酶(eurofins,Cat#14-953M)稀释至60nM。
2.制备含80nM p53(eurofins,Cat#14-952M)以及300nM ATP(Sigma,Cat#R0441)的反应底物。
3.制备检测液:HTRF detection buffer(Cisbio,Cat#62SDBRDF)将anti-phospho-p53-Eu cryptate(Cisbio,Cat#61P08KA)和anti-GST-d2(Cisbio,Cat#61GSTDLB)各稀释至1unit。
粉末状化合物以10mM的母液浓度溶解于DMSO。待测化合物从1μM终浓度开始用DMSO三倍稀释10个浓度后加入384孔板中，每孔10.05μL(含0.498％DMSO)。相应每孔加入5μLATR，25℃孵育10分钟后，加入5μL反应底物。25℃孵育90分钟后加入10μL检测液(Detection solution)。反应过夜，在Envision 2104Multilabel Reader上读取665/615nm数据，通过XLfit软件四参数罗吉斯回归方程作出化合物抑制曲线，计算化合物抑制率。
下表1显示了本申请中公开的化合物对ATR酶的相对抑制值：
表1化合物对ATR酶的相对抑制值
| 实施例编号 | IC 50(nM) |
| 实施例1 | 0.97 |
| 实施例2 | 2.79 |
| 实施例3 | 1.60 |
| 实施例4 | 0.83 |
| 实施例5 | 2.32 |
| 实施例6 | 2.90 |
| 实施例7 | 1.04 |
| 实施例8 | 3.64 |
| 实施例9 | 1.83 |
| 实施例10 | 1.75 |
| 实施例11 | 0.82 |
| 实施例12 | 2.53 |
| 实施例13 | 1.68 |
| 实施例14 | 1.42 |
| 实施例15 | 2.00 |
| 实施例16 | 9.74 |
| 实施例17 | 0.93 |
| 实施例18 | 1.16 |
| 实施例19 | 1.26 |
| 实施例20 | 1.81 |
| 实施例21 | 1.31 |
| 实施例22 | 1.21 |
| 实施例23 | 0.70 |
| 实施例24 | 1.08 |
| 实施例25 | 1.98 |
| 实施例26 | 2.06 |
| 实施例27 | 0.75 |
| 实施例28 | 1.29 |
| 实施例29 | 3.12 |
| 实施例30 | 3.35 |
| 实施例31 | 4.00 |
| 实施例32 | 2.09 |
| 实施例33-1或33-2 | 0.83 |
| 实施例34 | 0.92 |
| 实施例35-1或35-2 | 0.41 |
| 实施例36 | 0.57 |
| 实施例37 | 0.77 |
| 实施例38-1或38-2 | 0.75 |
| VX-970(Berzosertib) | 1.94 |
结论：分析以上实例数据，我们的化合物对ATR的抑制能力与VX-970持平或者更优。
测试例2：NCI-H23皮下移植瘤模型测试化合物的体内药效学作用
一、实验方法：
1、细胞培养：人肺癌NCI-H23细胞(ATCC，货号：CRL-5800)体外单层培养，培养条件为RPMI 1640培养基中加10％胎牛血清，1％青霉素/链霉素/两性霉素B，37℃ 5％CO
2孵箱培养。一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞，计数，接种。
2、动物：CB.17/SCID小鼠，雌性，6-8周龄，体重18-22克。共需84只。由北京维通利华实验动物技术有限公司或同等资质供应商提供。
3、测试化合物信息如下表2所示：
表2：测试化合物信息
| 测试化合物 | 货号/纯度 |
| Cisplatin | TCI/D3371-100MG |
| VX-970 | 99.68％ |
| 实施例33-1或33-2 | 99.73％ |
| 实施例38-1或38-2 | 99.12％ |
4、肿瘤接种：将0.2mL(10×10
6个)NCI-H23细胞(加基质胶，体积比为1:1)皮下接种于每只小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到约200mm
3时开始分组给药。实验分组和给药方案见下表3。给药前称重动物，测量瘤体积。根据瘤体积随机分组(随机区组设计)。
表3：动物实验分组和给药
二、实验指标：
1、实验指标是考察肿瘤生长是否被抑制、延缓或治愈。每周三次用游标卡尺测量肿瘤直径。
2、肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b
2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。
3、化合物的抑瘤疗效用TGI(％)和Tumor change(％)评价。
4、TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝[1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。TGI(％)：大于100，给药后小鼠肿瘤不在增长，有抑制。
5、Tumor change(％)的计算：Tumor change(％)＝(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/该处理组开始给药时平均瘤体积×100％。Tumor change(％)：小于0，给药后小鼠肿瘤不在增长，有抑制。
6、数据分析：T检验用于两组间比较。p<0.05认为有显著性差异。
三、实验结果：
给药后，Cisplatin+VX-970组、Cisplatin+实施例33-1或33-2组和Cisplatin+实施例38-1或38-2组小鼠体重具有下降，但各组间体重下降无差异，如图1所示(注：图1中下方黑色箭头ATR激酶抑制剂给药，上方灰色箭头顺铂给药)。给药后，各组瘤体积与给药前相比均有下降趋势，如图2和图3所示，与Cisplatin+VX-970组相比，Cisplatin+实施例33-1或33-2组和Cisplatin+实施例38-1或38-2组瘤体积下降更明显，T检验，p<0.05，说明实施例33-1或33-2和实施例38-1或38-2分别与Cisplatin联合用药后，抑制肿瘤生长的效果比VX-970联合Cisplatin用药更佳。
给药后14天，Cisplatin+VX-970组为Tumor change(％)为-12％，TGI(％)为128％；Cisplatin+实施例33-1或33-2组Tumor change(％)为-66％，TGI(％)为245％；Cisplatin+实施例38-1或38-2组Tumor change(％)为-29％，TGI(％)为159％(表4)。
表4 TGI(％)和Tumor change(％)
应当理解，以上实施例均为示例性的，不用于包含权利要求所包含的所有可能的实施方式。在不脱离本公开的范围的情况下，还可以在以上实施例的基础上做出各种变形和改变。同样的，也可以对以上实施例的各个技术特征进行任意组合，以形成可能没有被明确描述的本公开的另外的实施例。因此，上述实施例仅表达了本公开的几种实施方式，不对本公开专利的保护范围进行限制。
Claims (27)
- 式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物：其中：环A、环B和环C分别为6至10元芳基或5至10元杂芳基；R 1选自氢、氘、氰基、卤素、以及取代或未取代的羟基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3至7元环烷基、3至7元杂环基、胍基、脲基、酰胺基、氨基磺酰胺基、磺酰胺基和HN-C(＝NH)-C 1-6烷基；R 2和R 5选自氢、氘、卤素、C 1-6烷基、氨基和C 1-6烷氧基；或者R 1和R 2与它们所连接的原子一起形成包含1至3个选自氧、氮和硫原子的5至6元杂芳基或杂环基，所述5至6元杂芳基或杂环基的环上有0或1个亚甲基可任意被-C(＝O)-或-C(＝NR 7)-替代；若存在，每一个R 3各自独立地选自氢、氘、卤素、C 1-6烷基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基的取代基所取代的C 1-6烷基；R 4选自氢、氘、C 1-6烷基、3至7元环烷基、3至7元杂环基、C 1-6烷基氨基和(C 1-3烷基) 2氨基；或者R 4和R 5与它们所连接的原子一起形成包含1至3个选自氧、氮和硫的5至7元杂环基，所述5至7元杂环基任选地被选自氘、羟基、C 1-6烷基、卤素、C 1-6烷氧基和C 1-6烷基氨基的取代基所取代；环上有1至3个亚甲基可任意被-SO 2-、-SO(＝NR 7)-、-SO 2NH-、-CO-、-C(＝O)NH-、C 1-6烷基氨基或3至6元环烷基氨基替代；所述C 1-6烷基氨基或者3至6元环烷基氨基，其中有0至2个亚甲基可以任意被氧、氮、硫或C 1-3烷基氨基所替代；若存在，每一个R 6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基的取代基所取代的C 1-6烷基；Q 1选自C 1-6亚烷基、-CO-、氨基、-SO-、-SO 2-、-C(＝NR 7)-和3至7元杂环基，其中C 1-6亚烷基中的0至4个亚甲基可任意被氨基、-CO-、-SO-、-SO 2或-C(＝NR 7)-替代；Q 2选自-SO 2-、SO、-SO(＝NR 7)-、-SO 2NR 7-和-CO-；每一个R 7各自独立地选自氢、氘、C 1-6烷基、氰基、3至7元环烷基、3至7元杂环基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基的取代基所取代的C 1-6烷基、3至7元环烷基和3至7元杂环基；且n1、n2和n3各自为0至2的任一整数。
- 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，n1为0或1；n2为1或2；且n3优选为0或1。
- 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，所述环A和环B选自苯基和吡啶基，优选自苯基；优选地，所述环C选自异噁唑、噁二唑和噻二唑，优选自异噁唑和噁二唑。
- 如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，所述式I化合物为 其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、Q 1、Q 2、n 1、n 2和n 3如权利要求1中所定义。
- 如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R 1选自氢、氘、氰基、卤素、以及取代或未取代的羟基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3至7元环烷基、3至7元杂环基、胍基、脲基、酰胺基、氨基磺酰胺基、磺酰胺基和HN-C(＝NH)-C 1-6烷基；所述取代是被选自C 1-6烷基或3至7元环烷基的取代基所取代。
- 如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R 2和R 5各自独立地为氢或氘。
- 如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R 1和R 2与它们所连接的原子一起形成包含1至3个选自氧、氮和硫原子的5至6元杂芳基或杂环基，所述5至6元杂环基的环上有0或1个亚甲基可任意被-C(＝O)-或-C(＝NR 7)-替代；所述5至6元杂芳基或5至6元杂环基为下列结构的任一种：R 8选自氢、氘、C 1-6烷基和3至7元环烷基。
- 如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R 3为卤素或卤素取代的C 1-6烷基，优选为F或CF 3。
- 如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R 4为甲基或下列结构的任一种：
- 如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R 4和R 5与它们所连接的原子一起形成包含1至3个选自氧、氮和硫的5至7元杂环基，所述5至7元杂环基优选为下列结构的任一种：n4选自0到2的整数；R 9选自氧和NR 7；R 10和R 11各自独立地选自氢、氘、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和C 1-6烷基氨基；或者R 10和R 11与它们所连接的原子一起形成3至7元环烷基或包含1或2个选自氧、氮和硫的3至7元杂环基；R 12和R 13各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基和C 1-6烷基氨基；或者R 12和R 13形成＝O；R 14选自氢、氘、取代或未取代的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3至7元环烷基和3至7元杂环基，所述取代是被选自卤素、羟基、氨基、C 1-6烷基氨基和(C 1-6烷基) 2氨基的取代基所取代；R 7如权利要求1中所定义。
- 如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，每一个R 6各自独立地选自氢、氘和氟。
- 如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，Q 1选自C 1-6亚烷基、-CO-、氨基、-SO-、-SO 2-、-C(＝NR 7)-或为下列结构的任一种：
- 如权利要求1至9、11和12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，Q 2选自-SO 2-、-SO(＝NH)-、-SO(＝NMe)-和-CO-。
- 如权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，每一个R 7独立地选自氢、氘、甲基和氰基。
- 如权利要求10至12和14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，n4为0或1。
- 如权利要求10至12、14和15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R 9选自氧和NH。
- 如权利要求10至12、14至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R 10和R 11各自独立地选氢和甲基。
- 如权利要求10至12、14至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R 10和R 11与它们所连接的原子一起形成3至7元环烷基或包含1或2个选自氧、氮和硫的3至7元杂环基；所述3至7元环烷基为环丙烷基。
- 如权利要求10至12、14至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R 12和R 13各自独立地选自氢、氘、甲基、氟和羟基。
- 如权利要求10至12、15和16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R 14选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、羟乙基和
- 一种化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，所述化合物选自：
- 一种化合物或其酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，所述化合物选自：
- 如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，所述同位素选自 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F和 36Cl，优选地，所述同位素为 2H。
- 一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的如权利要求1至23中任一项所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
- 如权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者如权利要求24所述的药物组合物，其在制备用于抑制ATR激酶的药物中的应用。
- 如权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者如权利要求24所述的药物组合物，在制备用于预防和/或治疗ATR激酶介导的疾病或病症的药物中的应用。
- 如权利要求26所述的应用，其中所述的疾病或病症为过度或异常细胞增殖的疾病、障碍和病症；地，所述疾病、障碍和病症选自癌症和骨髓增殖性疾病；更优选地，所述癌症选自皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结直肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、食管癌、舌癌、胃癌、肾癌、宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、鳞状细胞癌、胶质瘤、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝癌、支气管癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤和精原细胞瘤；其中，所述的结直肠癌优选为结肠癌和直肠癌；所述的肾癌优选为肾实质癌；所述的胶质瘤优选为星形细胞瘤；所述的肝癌优选为肝细胞癌；所述的肺癌优选为小细胞肺癌或非小细胞肺癌；所述的肉瘤优选选自横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤和纤维肉瘤。
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