TW202400582A - 驅動蛋白kif18a抑制劑及其應用 - Google Patents

驅動蛋白kif18a抑制劑及其應用 Download PDF

Info

Publication number
TW202400582A
TW202400582A TW112117569A TW112117569A TW202400582A TW 202400582 A TW202400582 A TW 202400582A TW 112117569 A TW112117569 A TW 112117569A TW 112117569 A TW112117569 A TW 112117569A TW 202400582 A TW202400582 A TW 202400582A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
ring
halogenated
group
compound
Prior art date
Application number
TW112117569A
Other languages
English (en)
Inventor
肖貽崧
谷曉輝
賴焜民
Original Assignee
大陸商上海湃隆生物科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商上海湃隆生物科技有限公司 filed Critical 大陸商上海湃隆生物科技有限公司
Publication of TW202400582A publication Critical patent/TW202400582A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本發明提供了一種KIF18抑制劑及其合成方法，本發明的化合物能夠調節KIF18A蛋白，從而影響細胞週期和細胞增殖過程以治療癌症和癌症相關疾病。本發明還包括包含所述化合物的藥物組合物以及用於治療與KIF18A活性相關的病況的方法。

Description

驅動蛋白KIF18A抑制劑及其應用
本發明屬於醫藥領域，涉及一類驅動蛋白KIF18A抑制劑及其作為抑制癌細胞增殖和治療癌症的用途。
本申請要求以下申請的優先權： 1）於2022年05月13日提交到中國國家智慧財產權局、申請號為202210520744.0、發明名稱為“驅動蛋白KIF18A抑制劑及其應用”的中國專利申請； 2）於2022年07月25日提交到中國國家智慧財產權局、申請號為202210878192.0、發明名稱為“驅動蛋白KIF18A抑制劑及其應用”的中國專利申請； 3）於2022年09月27日提交到中國國家智慧財產權局、申請號為202211183092.2、發明名稱為“驅動蛋白KIF18A抑制劑及其應用”的中國專利申請； 4）於2022年12月02日提交到中國國家智慧財產權局、申請號為202211537992.2、發明名稱為“驅動蛋白KIF18A抑制劑及其應用”的中國專利申請； 5）於2023年01月16日提交到中國國家智慧財產權局、申請號為202310071265.X、發明名稱為“驅動蛋白KIF18A抑制劑及其應用”的中國專利申請； 6）於2023年03月22日提交到中國國家智慧財產權局、申請號為202310288871.7、發明名稱為“驅動蛋白KIF18A抑制劑及其應用”的中國專利申請； 7）於2023年04月27日提交到中國國家智慧財產權局、申請號為202310475180.8、發明名稱為“驅動蛋白KIF18A抑制劑及其應用”的中國專利申請； 其全部內容均通過引用結合在本申請中。
KIF18A是驅動蛋白kinesin-8家族中的一員，在細胞內能夠依靠水解ATP釋放的能量，以微管為軌道向正極方向運動。同時，KIF18A定位在微管正極末端，可調控微管的動態不穩定性，發揮類似於微管解聚酶的活性。在有絲分裂過程中，KIF18A能夠調控紡錘體微管動力學和染色體振幅，對有絲分裂期染色體及時完成整列、維持基因組穩定和順利完成有絲分裂具有關鍵作用。
KIF18A基因屬於驅動蛋白kinesin-8亞家族並且是一個正端定向馬達。KIF18A被認為影響著絲粒微管的正端的動力學以控制正確的染色體定位和紡錘體張力。人KIF18A的耗盡在HeLa宮頸癌細胞中導致更長的紡錘體，在中期增加的染色體振盪(chromosome oscillation)以及有絲分裂紡錘體組裝檢查點的激活(MI Mayr等人，Current Biology[當代生物學]17，488–98，2007)。KIF18A似乎是癌症治療的可行靶標。KIF18A在多種類型的癌症中過表達，包括但不限於結腸癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、頭癌、頸癌、子宮頸癌和卵巢癌。此外，在癌細胞系中，基因缺失或敲除或KIF18A抑制影響有絲分裂紡錘體裝置。特別地，已發現抑制KIF18A來誘導有絲分裂細胞停滯，這是一種已知的弱點，其可以通過凋亡、有絲分裂災變或多相驅動致死性或分裂間期中有絲分裂滑脫後的死亡來促進有絲分裂細胞死亡。因此，對尋找KIF18A蛋白的抑制劑存在著強烈的興趣。因此，KIF18A ATP酶活性的抑制是一種有前途的開發新的抗癌劑的方法。
本發明屬於醫藥領域，涉及一類驅動蛋白KIF18A抑制劑，具體涉及所述化合物或其立體異構體，互變異構體，內消旋體，外消旋體，對映異構體，非對映異構體或其混合物形式或其可藥用的鹽，共晶，代謝產物，溶劑化物，前藥或同位素標記物，其製備方法及含有該類化合物的藥物組合及其作為治療劑，尤其作為抑制癌細胞增殖和治療癌症的用途。
本發明提供了一類新的化合物，所述化合物單獨或在與微管的結合複合物中用於調節KIF18A蛋白，用以治療KIF18A介導的病症和/或疾病，包括癌症、炎症或纖毛病理學。
本發明提供的化合物具有基於MT的KIF18A調節活性，特別地，具有KIF18A抑制活性。為此，本發明還提供了這些化合物及其藥學上可接受的鹽在製備和製造用於治療性、預防性、急性或慢性治療KIF18A介導的疾病和障礙(包括但不限於癌症)的藥物組合物或藥物中的用途。
本發明提供了技術方案：具有式(I)結構的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物： 式(I) 其中，W 1表示CR W1或N； 其中，W 2表示CR W2或N； 其中，W 3表示CR W3或N； 其中，Z表示-CR TR T'或-NR SR S'； 其中，R T和R T'與與之共同相連的C原子一起形成具有選自以下結構的環： ； 其中，R S和R S'與與之共同相連的N原子一起形成具有選自以下結構的環： ； 其中，Y 1、Y 2、Y 3各自獨立地表示-(CR aR b) o-(NR a) p-(CR a'R b ') q-； 其中，A、B各自獨立地表示-(CR aR b) m-； 其中，L 1表示-C(O)NH-、-HNC(O)-、5-6元雜芳基、 、 、 、 、 、 ； 其中，L 2表示不存在、-C 1-C 6亞烷基-、-NR a-、-NR a(C 1-C 6亞烷基)-、-C(O)NR a(C 1-C 6亞烷基)-、-O-、-O-(C 1-C 6亞烷基)、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-S(O) 2NR a-或者-S(O)(NR a)-； 其中，R 1表示L 3-R 3； 其中，L 3表示不存在、C 1-C 6亞烷基、-NR a-、-NR aSO 2-、-SO 2NR a-、-S(=O)(NR a)-、-P(O)(OR a) 2、-NR aP(O)(OR a) 2或-NR aP(O)(R a) 2； 其中，R 3表示不存在、氫或者被0-3個選自鹵素、-OR a、-NR aR b、氰基、-O-鹵代C 1-C 6烷基之基團取代的C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基； 其中，R W1、R W2和R W3各自獨立地表示氫、鹵素、氰基、硝基、羥基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、鹵代C 1-C 6烷基、-OR a、-SO 3R a、-S(O)R a、-O-鹵代C 1-C 6烷基、-SR a、-SF 5或-NR aR b； 其中，Cy 1表示6-12元芳基或者5-12元雜芳基；並且所述的Cy 1還可以任意地被0-3個選自以下取代基的基團所取代：鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、OR a、-O-鹵代C 1-C 6烷基、5-6元雜芳基、苯基、-SR a、-SF 5、氰基、硝基、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-C(O)R a、-P(O)R aR b、-C(O)OR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a和-S(O) 2NR aR b； 其中，Cy 2表示3-12元飽和或不飽和的單環或者雙環，該環中可以任意地含有0-3個選自O、N和S的雜原子，並且所述的Cy 2還可以任意地被0-3個選自以下取代基的基團所取代：鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、-OR a、-O-鹵代C 1-C 6烷基、-SR a、-SF 5、氰基、硝基、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-C(O)OR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a和-S(O) 2NR aR b； 其中，環A表示飽和或者不飽和的4-12元環，優選為5-12元環；並且該環中可以任意地含有0-3個選自O、N和S的雜原子，並且所述的環A還可以任意地被0-3個選自以下取代基的基團所取代：鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、-OR a、-O-鹵代C 1-C 6烷基、-SR a、-SF 5、氰基、硝基、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-C(O)OR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a和-S(O) 2NR aR b； 其中，R a、R b、R a'、R b'各自獨立地表示氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、鹵代C 1-C 6烷基或羥基C 1-C 6烷基；或者R a、R b一起與與之相連的原子形成3-6元飽和或不飽和環，該環中可以任意地含有0-2個選自O、S和N的雜原子；或者R a'、R b'一起與與之相連的原子形成3-6元飽和或不飽和環，該環中可以任意地含有0-2個選自O、S和N的雜原子； 其中，m、o、p、q表示0-3的整數。
除此之外，本發明提供了一種具有式(II)結構的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物： 式(II) 其中，W 1表示CR W1或N； 其中，W 2表示CR W2或N； 其中，Z表示-CR TR T'或-NR SR S'； 其中，R T和R T'與與之共同相連的C原子一起形成具有選自以下結構的環： ； 其中，R S和R S'與與之共同相連的N原子一起形成具有選自以下結構的環： ； 其中，Y 1、Y 2、Y 3各自獨立地表示-(CR aR b) o-(NR a) p-(CR a'R b ') q-； 其中，A、B各自獨立地表示-(CR aR b) m-； 其中，L 1表示-C(O)NH-、-HNC(O)-、5-6元雜芳基、 、 、 、 、 、 ； 其中，L 2表示不存在、-C 1-C 6亞烷基-、-NR a-、-NR a(C 1-C 6亞烷基)-、-C(O)NR a(C 1-C 6亞烷基)-、-O-、-O-(C 1-C 6亞烷基)、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-S(O) 2NR a-或者-S(O)(NR a)-； 其中，R 1表示L 3-R 3； 其中，L 3表示不存在、C 1-C 6亞烷基、-NR a-、-NR aSO 2-、-SO 2NR a-、-S(=O)(NR a)-、-P(O)(OR a) 2、-NR aP(O)(OR a) 2或-NR aP(O)(R a) 2； 其中，R 3表示不存在、氫或者被0-3個選自鹵素、-OR a、-NR aR b、氰基、-O-鹵代C 1-C 6烷基之基團取代的C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基； 其中，R W1和R W2各自獨立地表示氫、鹵素、氰基、硝基、羥基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、鹵代C 1-C 6烷基、-OR a、-SO 3R a、-S(O)R a、-O-鹵代C 1-C 6烷基、-SR a、-SF 5或-NR aR b； 其中，Cy 1表示6-12元芳基或者5-12元雜芳基；並且所述的Cy 1還可以任意地被0-3個選自以下取代基的基團所取代：鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、OR a、-O-鹵代C 1-C 6烷基、5-6元雜芳基、苯基、-SR a、-SF 5、氰基、硝基、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-C(O)R a、-P(O)R aR b、-C(O)OR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a和-S(O) 2NR aR b； 其中，Cy 2表示3-12元飽和或不飽和的單環或者雙環，該環中可以任意地含有0-3個選自O、N和S的雜原子，並且所述的Cy 2還可以任意地被0-3個選自以下取代基的基團所取代：鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、-OR a、-O-鹵代C 1-C 6烷基、-SR a、-SF 5、氰基、硝基、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-C(O)OR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a和-S(O) 2NR aR b； 其中，環A表示飽和或者不飽和的4-12元環，優選為5-12元環；並且該環中可以任意地含有0-3個選自O、N和S的雜原子，並且所述的環A還可以任意地被0-3個選自以下取代基的基團所取代：鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、-OR a、-O-鹵代C 1-C 6烷基、-SR a、-SF 5、氰基、硝基、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-C(O)OR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a和-S(O) 2NR aR b； 其中，R a、R b、R a'、R b'各自獨立地表示氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、鹵代C 1-C 6烷基或羥基C 1-C 6烷基；或者R a、R b一起與與之相連的原子形成3-6元飽和或不飽和環，該環中可以任意地含有0-2個選自O、S和N的雜原子；或者R a'、R b'一起與與之相連的原子形成3-6元飽和或不飽和環，該環中可以任意地含有0-2個選自O、S和N的雜原子； 其中，m、o、p、q表示0-3的整數。
在本發明的優選技術方案中，其中，W 1表示CH或N。
在本發明的優選技術方案中，其中，W 2表示CH或N。
在本發明的優選技術方案中，其中， L 3表示-NR aSO 2-、-SO 2NR a-或-S(=O)(NR a)-。
在本發明的優選技術方案中，其中， L 3表示-NR aSO 2-。
在本發明的優選技術方案中，其中，R 3表示氫或者被0-3個選自鹵素、-OR a、-NR aR b、氰基和-O-鹵代C 1-C 6烷基之基團取代的C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基。
在本發明的優選技術方案中，其中，R 3表示被0-3個選自鹵素、-OR a、-NR aR b、氰基和-O-鹵代C 1-C 6烷基之基團取代的C 1-C 6烷基。
在本發明的優選技術方案中，其中，Z表示-NR SR S'。
在本發明的優選技術方案中，其中，Z表示： ； 其中，R a、R b各自獨立地表示氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、鹵代C 1-C 6烷基或羥基C 1-C 6烷基；或者R a、R b一起與與之相連的原子形成3-6元飽和或不飽和環，該環中可以任意地含有0-2個選自O、S和N的雜原子。
在本發明的優選技術方案中，其中，Z表示： ，其中，R a、R b各自獨立地表示氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、鹵代C 1-C 6烷基或羥基C 1-C 6烷基；或者R a、R b一起與與之相連的原子形成3-6元飽和或不飽和環，該環中可以任意地含有0-2個選自O、S和N的雜原子。
在本發明的優選技術方案中，其中，Z表示： 。
在本發明的優選技術方案中，其中，L 1表示-C(O)NH-、-HNC(O)-、5-6元雜芳基、 、 、 、 、 、 。
在本發明的優選技術方案中，其中，L 1表示-C(O)NH-。
在本發明的優選技術方案中，其中，L 1表示-C(O)NH-、-HNC(O)-、5-6元雜芳基、 、 、 、 、 、 。
在本發明的優選技術方案中，其中，L 1表示以下任意基團之一： 。
在本發明的優選技術方案中，其中，Cy 1表示被0-3個選自以下取代基：鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、OR a、-O-鹵代C 1-C 6烷基、5-6元雜芳基、苯基、-SR a、-SF 5、氰基、硝基、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-C(O)R a、-P(O)R aR b、-C(O)OR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a和-S(O) 2NR aR b取代的以下任意基團之一： 例如： 。
在本發明的優選技術方案中，其中，Cy 1表示被0-3個選自以下取代基：鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、OR a、-O-鹵代C 1-C 6烷基、5-6元雜芳基、苯基、-SR a、-SF 5、氰基、硝基、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-C(O)R a、-P(O)R aR b、-C(O)OR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a和-S(O) 2NR aR b取代的以下任意基團之一： 。
在本發明的優選技術方案中，其中，Cy 1表示被0-3個選自以下取代基：鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、OR a、-O-鹵代C 1-C 6烷基、5-6元雜芳基、苯基、-SR a、-SF 5、氰基、硝基、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-C(O)R a、-P(O)R aR b、-C(O)OR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a和-S(O) 2NR aR b取代的 。
在本發明的優選技術方案中，其中，Cy 1表示被苯基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、N-甲基吡唑基取代的 。
在本發明的優選技術方案中，其中，Cy 1表示以下基團： 。
在本發明的優選技術方案中，其中，Cy 1表示被0-3個選自以下取代基：鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、OR a、-O-鹵代C 1-C 6烷基、5-6元雜芳基、苯基、-SR a、-SF 5、氰基、硝基、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-C(O)R a、-P(O)R aR b、-C(O)OR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a和-S(O) 2NR aR b取代的 。
在本發明的優選技術方案中，其中，L 2表示不存在、-C 1-C 6亞烷基-或-NH-。
在本發明的優選技術方案中，其中，L 2表示不存在。
在本發明的優選技術方案中，其中，Cy 2表示被0-3個選自以下取代基：鹵素、氰基、硝基、羥基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、鹵代C 1-C 6烷基、-OR a、-SO 3R a、-S(O)R a、-O鹵代C 1-C 6烷基、-SR a、-SF 5或NR aR b取代的嗎啉基、呱啶基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、呱嗪基或四氫呋喃基，其中，R a、R b各自獨立地表示氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、鹵代C 1-C 6烷基或羥基C 1-C 6烷基；或者R 1a、R 1b一起與與之相連的原子形成3-6元環，該環中含有0-2個選自O、N和S的雜原子。
在本發明的優選技術方案中，其中，Cy 2表示 。
在本發明的優選技術方案中，其中，環A表示苯環或者 ； 其中，W 1表示CH或N； 其中，虛線表示單鍵或者雙鍵； 並且環A還可以任意地被0-3個選自以下取代基的基團所取代：鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、-OR a、-O-鹵代C 1-C 6烷基、-SR a、-SF 5、氰基、硝基、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-C(O)OR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a和-S(O) 2NR aR b。
在本發明的優選技術方案中，其中，環A表示 ； 其中，W 1表示CH或N； 並且環A還可以任意地被0-3個選自以下取代基的基團所取代：鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、-OR a、-O-鹵代C 1-C 6烷基、-SR a、-SF 5、氰基、硝基、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-C(O)OR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a和-S(O) 2NR aR b。
在本發明的優選技術方案中，其中，環A表示：苯環、吡啶環、吡嗪環、環丁烷環、環戊烷環、四氫呋喃環、噁唑環、噻唑環、噻吩環、吡唑環、咪唑環、呱啶環、六氫吡喃環、環己烷環；並且環A還可以任意地被0-3個選自以下取代基的基團所取代：鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、-OR a、-O-鹵代C 1-C 6烷基、-SR a、-SF 5、氰基、硝基、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-C(O)OR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a和-S(O) 2NR aR b。
在本發明的優選技術方案中，其中，環A與其相稠合的 環一起形成如下結構： ； 並且環A還可以任意地被0-3個選自以下取代基的基團所取代：鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、-OR a、-O-鹵代C 1-C 6烷基、-SR a、-SF 5、氰基、硝基、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-C(O)OR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a和-S(O) 2NR aR b。
在本發明的優選技術方案中，其中，環A與其相稠合的 環一起形成如下結構： 。
具體地，本發明提供化合物，具有以下結構： 。
除此之外，本發明還提供了一種藥物組合物，其含有本發明技術方案中任意一種化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物，以及其藥學上可接受的載體。
除此之外，本發明還提供了一種通過抑制KIF18A來治療腫瘤的方法，包括向有需要的個體施用本發明中任意一種化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物。
定義
如無相反指示，本發明的化合物除化合物具體結構之外，還可以被延伸解讀還包括該化合物藥學上可接受的鹽，其立體異構體、同位素異構體（例如氘代化物）、溶劑合物、水合物、前藥、代謝產物，也即是該化合物藥學上可接受的鹽，其立體異構體、同位素異構體、溶劑合物、水合物、前藥、代謝產物也落入化合物的保護範圍。
除非另有述及，否則於本專利說明書與權利請求中使用的下述術語具有下文所討論的意義。再者，此處定義的許多基團可選擇性地被取代。在此定義部分中典型取代基的清單是作為舉例，並非意欲限制本專利說明書與權利要求書中別處所定義的取代基。
術語“烷基”是指飽和脂族烴基團或連接臂，包括1至20個碳原子，優選為1至12個碳原子，更優選為1至8個碳原子，或1至6個碳原子，或1至4個碳原子的直鏈與支鏈基團。“低級烷基”特別指具有1至4個碳原子的烷基。烷基的實例包括-(CH 2) 3-，甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基等。烷基可為被取代或未被取代。典型取代基包括環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳基硫基、氰基、鹵代基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲醯基、N-氨基甲醯基、O-硫代氨基甲醯基、N-硫代氨基甲醯基、C-醯氨基、N-醯胺基、C-羧基、O-羧基、硝基、矽烷基、氨基及-NR xR y，其中R x與R y獨立選自包括氫、烷基、環烷基、芳基、羰基、乙醯基、磺醯基、三氟甲烷磺醯基及合併的5-或6-元雜環基環。
術語“烯基”表示含一個或更多個雙鍵且通常長度為2至20個碳原子的直鏈或支鏈的烴基。例如，“C 2-C 6烯基”含有兩個至六個碳原子。烯基包括但不限於例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
術語“炔基”表示含一個或更多個三鍵且通常長度為2至20個碳原子的直鏈或支鏈的烴基。例如，“C 2-C 6炔基”含有兩個至六個碳原子。代表性炔基包括但不限於例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基等。
術語“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C 1-C 6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6烷氧基。烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和異丙氧基)和叔丁氧基。類似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”表示具有指定數量碳原子的經硫橋連接的如上文所定義的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
術語“環烷基”是指3至8元全碳單環狀環或二環結構，全碳5-元/6-元或6-元/6-元經稠合的雙環狀環，或多環狀稠合環(“經稠合”環系統是指在此系統中的每一個環系與此系統中的其它環至少共有一個相鄰碳原子)基團，其中一或多個環可含有一或多個雙鍵，但這樣的環均不具有完整的共軛π-電子系統，亦或雙環通過共用一個碳形成螺環。環烷基的實例是(但不限於)環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、環己二烯、金剛烷、環庚烷、環庚三烯等。二環的環狀烷基包括橋環、螺環或融合環的環烷 基。環烷基的說明性實例衍生自(但不限於)下列： 。
“芳基”是指6至12個碳原子的全碳單環狀或稠合環多環基團，具有完整共扼π-電子系統。芳基的實例是但不限於苯基、萘基及蒽基。芳基可為被取代或未被取代。典型取代基包括鹵代基、三鹵代甲基、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳基硫基、氰基、硝基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-氨基甲醯基、N-氨基甲醯基、O-硫代氨基甲醯基、N-硫代氨基甲醯基、C-醯氨基、N-醯胺基、亞磺醯基、磺醯基、氨基及-NR aR b，其中R a與R b系如上文定義。芳基稠合飽和或不飽和環烷基/飽和或不飽和雜環烷基可看作為芳基的特殊取代基，典型的實例包括但不限於： 。
“雜芳基”是指5至12個環原子的單環狀或稠合環，含有一、二、三或四個選自N, O及S的環雜原子，其餘環原子為C，且此外，具有完整共扼π-電子系統。典型的雜芳基的實例是但不限於吖啶基、氮雜環丁基、吖辛因基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並硫代呋喃基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並噁唑啉基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑啉基、哢唑基、4aH-哢唑基、哢啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃並[2,3-b]四氫呋喃基、呋喃基、呋咱 基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑並吡啶基、假吲哚基(indolenyl)、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基(isatinoyl)、異苯並呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑並吡啶基、異噁唑基、異噁唑並吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、二氮雜萘基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑並吡啶基、噁唑烷基、萘嵌間二氮雜苯基、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、呱嗪基、呱啶基、呱啶酮基、4-呱啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑並吡啶基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並噁唑基、吡啶並咪唑基、吡啶並噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑並吡啶基、噻吩並噻唑基、噻吩並噁唑基、噻吩並咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫噸基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、1H-吲唑基、苯並咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫-喹啉基、2,3-二氫-苯並呋喃基、色滿基、1,2,3,4-四氫-喹喔啉基和1,2,3,4-四氫-喹唑啉基。術語“雜芳基”還可以包括由 上述所定義的“芳基”與單環“雜芳基”所形成的聯芳基結構，例如但不限於“-苯基聯吡啶基-”、“-苯基聯嘧啶基”、“-吡啶基聯苯基”、“-吡啶基聯嘧啶基-”、“-嘧啶基聯苯基-”；其中本發明還包括含有例如上述雜環的稠環和螺環化合物。
藥學上可接受的雜芳基是足夠穩定以被連接至本發明的化合物被配製成藥物組合物，及隨後被施用有需要的病患者。
除非另有定義，本發明的取代基的定義是各自獨立而非互相關聯的，例如對於取代基中R a(或者R b)而言，其在不同的取代基的定義中是各自獨立的。具體而言，對於R a(或者R b)在一種取代基中選擇一種定義時，並不意味著該R a(或者R b)在其他取代基中都具有該相同的定義。更具體而言，例如(僅列舉非窮舉)對於NR aR b中，當R a(或者R b)的定義選自氫時，其並不意味著在-C(O)-NR aR b中R a(或者R b)必然為氫。
“鹵代”或“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。“鹵代烷基”意欲包括具有指定碳原子數且取代有1個或多個鹵素的支鏈和直鏈飽和脂族烴基團。鹵代烷基的實例包括但不限於氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。鹵代烷基的實例還包括意欲包括具有指定碳原子數且取代有1個或多個氟原子的支鏈和直鏈飽和脂族烴基團的“氟烷基”。
“鹵代烷氧基”或“鹵代烷基氧基”表示具有指定數量碳原子的經氧橋連接的如上文所定義的鹵代烷基。例如，“C 1-C 6鹵代烷氧基”意欲包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6鹵代烷氧基。鹵代烷氧基的實例包括但不限於三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。類似地，“鹵代烷基硫基”或“硫代鹵代烷氧基”表示具有指定數量碳原子的經硫橋連接的如上文所定義的鹵代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
本公開內容中，當提到一些取代基團時使用Cx1-Cx2的表述，這表示所述取代基團中的碳原子數可以是x1至x2個。例如，C0-C8表示所述基團含有0、1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子，C1-C8 表示所述基團含有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子，C2-C8表示所述基團含有2、3、4、5、6、7或8個碳原子，C3-C8表示所述基團含有3、4、5、6、7或8個碳原子，C4-C8表示所述基團含有4、5、6、7或8個碳原子，C0-C6表示所述基團含有0、1、2、3、4、5或6個碳原子，C1-C6表示所述基團含有1、2、3、4、5或6個碳原子，C2-C6表示所述基團含有2、3、4、5或6個碳原子，C3-C6表示所述基團含有3、4、5或6個碳原子。
本公開內容中，當提到環狀基團(例如芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基)時使用“x1-x2元環”的表述，這表示該基團的環原子數可以是x1至x2個。例如，所述3-12元環狀基團可以是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元環，其環原子數可以是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個；3-6元環表示該環狀基團可以是3、4、5或6元環，其環原子數可以是3、4、5或6個；3-8元環表示該環狀基團可以是3、4、5、6、7或8元環，其環原子數可以是3、4、5、6、7或8個；3-9元環表示該環狀基團可以是3、4、5、6、7、8或9元環，其環原子數可以是3、4、5、6、7、8或9個；4-7元環表示該環狀基團可以是4、5、6或7元環，其環原子數可以是4、5、6或7個；5-8元環表示該環狀基團可以是5、6、7或8元環，其環原子數可以是5、6、7或8個；5-12元環表示該環狀基團可以是5、6、7、8、9、10、11或12元環，其環原子數可以是5、6、7、8、9、10、11或12個；6-12元環表示該環狀基團可以是6、7、8、9、10、11或12元環，其環原子數可以是6、7、8、9、10、11或12個。所述環原子可以是碳原子 或雜原子，例如選自N、O和S的雜原子。當所述環是雜環時，所述雜環可以含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多個環雜原子，例如選自N、O和S的雜原子。
本發明內容中，一個或更多個鹵素可以各自獨立地選自氟、氯、溴和碘。
本文中所用的術語“取代”意指至少一個氫原子被非氫基團替代，條件是維持正常化合價且所述取代得到穩定的化合物。本文所用的環雙鍵為在兩個相鄰環原子之間形成的雙鍵(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
在本發明化合物上存在氮原子(例如胺)的情形下，可通過使用氧化劑(例如mCPBA和/或過氧化氫)進行處理來將這些氮原子轉化成N-氧化物以獲得本發明的其它化合物。因此，所顯示和要求保護的氮原子視為均涵蓋所顯示氮及其N-氧化物以獲得本發明衍生物。
當任何變數在化合物的任何組成或式中出現一次以上時，其每次出現時的定義均獨立於其在其它每種情況下出現時的定義。因此，例如如果顯示基團取代有0-3個R，則所述基團可任選地取代有至多三個R基團，且在每次出現時R獨立地選自R的定義。此外，取代基和/或變數的組合僅在上述組合可產生穩定的化合物時才容許存在。
本文使用的術語“患者”是指通過本發明的方法進行治療的有機體。這類有機體優選包括但不限於哺乳動物(例如鼠類、猿/猴、馬、牛、豬、犬、貓等)且最優選是指人類。
本文使用的術語“有效量”意指將會引起例如研究人員或臨床醫師所尋求的組織、系統、動物或人的生物學或醫學回應的藥物或藥劑(即本發明化合物)的量。此外，術語“治療有效量”意指這樣的量：與未接受上述量的相應受試者相比，所述量導致改善的治療、治癒、預防或減輕疾病、病症或副作用，或降低在疾病或病症的進展速度。有效量可以一個或更多個給藥、施用或劑量給予且不意欲被特定的製劑或給藥途徑限制。該術語還包括在其範圍內的增強正常生理機能的有效量。
本文使用的術語“治療”包括其廣義上的含義，涵蓋對物件的治療性處理和/或預防性處理。具體而言，所述“治療”包括導致病症、疾病、障礙等的緩和、抑制、消除和改善和/或預防的任何處理，例如減輕、減少、調節、改善、消除、預防、防止或改善其症狀。所述治療性處理包括緩和、抑制或改善疾病的症狀或狀況；抑制併發症的產生；改善潛在代謝綜合症；抑制疾病或症狀的產生，如控制疾病或情況的發展；減輕疾病或症狀；使疾病或症狀減退；減輕由疾病或症狀引起的併發症，或治療由疾病或症狀引起的徵兆。所述預防性處理包括事先處理以防止、阻斷或延遲、減緩疾病或病症的發生或發展或者減弱疾病或病症的嚴重程度。
同樣，“治療劑”也包括對物件具有治療性處理和/或預防性處理的藥劑或試劑。
術語“藥用”或“藥學上可接受的”在本文中用於指如下那些化合物、物質、組合物和/或劑型：在合理醫學判斷的範圍內，其適於與人類和動物的組織接觸使用而無過高毒性、刺激性、過敏反應和/或其它問題或併發症，並與合理的益處/風險比相稱。
特定藥學及醫學術語
術語“癌症”，如本文所用，指一種不能控制的細胞的異常生長，並且在某種條件下能夠轉移(傳播)。這種類型的癌症包括但不限於，實體腫瘤(如膀胱、腸、腦、胸、子宮、心臟、腎、肺、淋巴組織(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其它內分泌器官(如甲狀腺)、前列腺、皮膚(黑色素瘤)或血液瘤(如非白血性白血病)。
術語“聯合給藥”或其類似術語，如本文所用，指將幾種所選的治療藥物給一個病人用藥，以相同或不同的給藥方式在相同或不同的時間給藥。
術語“增強”或“能增強”，如本文所用，指預期的結果能夠在效價或是持續時間方面都有增加或延長。因此，在增強藥物的治療效果方面，術語“能增強”指藥物在系統中有提高或延長效價或持續時間的能力。本文所用的“增效值”，指在理想的系統中，能夠最大限度地的增強另外一個治療藥物的能力。
術語“免疫性疾病”指對內源性或外源性抗原產生的不良或有害反應的疾病或症狀。結果通常會造成細胞的功能障礙、或因此而破壞並造成機能障礙、或破壞可能產生免疫症狀的器官或組織。
術語“試劑盒”與“產品包裝”是同義詞。
術語“對象”、“受試者”或“病人”包括哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物包括但不限於，哺乳類：人、非人靈長類如猩猩、猿及猴類；農業動物如牛、馬、山羊、綿羊、豬；家畜如兔、狗；實驗動物包括齧齒類，如大鼠、小鼠及豚鼠等。非哺乳類動物包括但不限於，鳥、魚等。在一優選例中，所選哺乳動物是人。
如本文所用，某一化合物或藥物組合物，給藥後，可以使某一疾病、症狀或情況得到改善，尤指其嚴重度得到改善，延遲發病，減緩病情進展，或減少病情持續時間。無論固定給藥或臨時給藥、持續給藥或斷續給藥，可以歸因於或與給藥有關的情況。
給藥途徑
適合的給藥途徑包括但不限於，口服、靜脈注射、直腸、氣霧劑、非腸道給藥、眼部給藥、肺部給藥、經皮給藥、陰道給藥、耳道給藥、鼻腔給藥及局部給藥。此外，僅作舉例說明，腸道外給藥，包括肌肉注射、皮下注射、靜脈注射、髓內注射、心室注射、腹膜內注射、淋巴管內注射、及鼻內注射。
本發明化合物給藥方式可以是局部的給藥方式。在特定的具體實施例中，長效製劑通過植入給藥(例如皮下或肌肉)或通過肌肉注射。此外，在另一具體化實施例中，藥物通過靶向藥物給藥系統來給藥。例如，由器官特異性抗體包裹的脂質體。在這種具體實施例中，所述脂質體被選擇性的導向特定器官並吸收。
藥物組合物和劑量
本文使用的短語“可藥用載體”意指藥用物質、組合物或媒介物，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、製造助劑(例如潤滑劑、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅或硬脂酸)或溶劑包囊物質，其涉及將主題化合物從一個器官或身體的部分攜帶或運送至另一個器官或身體的部分。每種載體在與製劑的其它成分相容和對患者無害的意義上必須是“可接受的”。
術語“藥物組合物”意指包含本發明化合物與任選的其它可藥用載體的組合物。“可藥用載體”是指本領域中通常接受用於將生物活性劑遞送至動物(具體為哺乳動物)的介質，包括(即)佐劑、賦形劑或媒介物，諸如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流動調控劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、增甜劑、矯味劑、芳香劑、抗細菌劑、抗真菌劑、潤滑劑和分散劑，這取決於給藥模式和劑型的性質。
本發明的藥用組合物可包含治療有效量的與任選的一種或多種可藥用載體(添加劑)和/或稀釋劑一起配製的一種或多種本發明的化合物，以及任選的一種或多種其它治療劑。可通過任意合適方式給予本發明化合物以用於任意上述用途，例如口服，諸如片劑、丸劑、粉劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、懸浮液(包括奈米懸浮液、微懸浮液、噴霧乾燥的分散液)、糖漿和乳液；經舌下；含服；經腸胃外，諸如通過皮下、靜脈內、肌內或胸骨內注射或輸注技術(例如以無菌可注射水性或非水性溶液或懸浮液形式)；經鼻，包括向鼻膜給藥，諸如通過吸入噴霧；局部，諸如以乳膏劑或軟膏劑形式；或經直腸，諸如以栓劑形式；或經瘤內注射。它們可單獨給藥，但通常使用基於所選給藥途徑和標準藥學實踐選擇的藥物載體給藥。
根據本領域技術人員認識範圍內的諸多因素來調配可藥用載體。這些因素包括，但不限於：所調配活性劑的類型和性質；含有活性劑的組合物所要給藥的受試者；組合物的預期給藥途徑；及所靶向的治療適應症。藥用載體包括水性和非水性液體介質及各種固體和半固體劑型。
上述載體可包括除活性劑外的諸多不同成分和添加劑，上述其它成分出於本領域技術人員公知的各種原因包括於製劑中，例如穩定活性劑、黏合劑等。關於合適的藥用載體和載體選擇中所涉及的因素的描述可參見多個容易獲得的來源，例如Allen L.V.Jr.et al.Remington: The Science and Practice of Pharmacy(2 Volumes),22nd Edition(2012),Pharmaceutical Press。
當然，本發明化合物的劑量方案取決於已知因素而有所變化，諸如具體藥劑的藥效學特性及其給藥模式和途徑；接受者的物種、年齡、性別、健康狀況、醫學病狀和重量；症狀的性質和程度；同時治療的種類；治療頻率；給藥途徑、患者的腎和肝功能及期望效應。根據一般指導，當用於指定效應時，各活性成分的日口服劑量應為約0.001mg/天至約10-5000mg/天，優選地為約0.01mg/天至約1000mg/天，且最優選地為約0.1mg/天至約250mg/天。在恆速輸注期間，靜脈內最優選劑量應為約0.01mg/kg/分鐘至約10mg/kg/分鐘。本發明化合物可以單一日劑量給藥，或可以每日兩次、三次或四次的分開劑量給藥總日劑量。
所述化合物通常以與根據預期給藥形式(例如口服片劑、膠囊劑、酏劑和糖漿劑)適當地選擇且與常規藥學實踐相符合的合適藥物稀釋劑、賦形劑或載體(在本文中統稱為藥物載體)的混合物形式進行給藥。
適於給藥的劑型(藥物組合物)可含有約1毫克至約2000毫克活性成分/劑量單位。在這些醫藥組合物中，以組合物的總重量計，活性成分通常將以約0.1-95重量％的量存在。
本發明範圍包括(單獨或與可藥物載體組合)包含治療有效量的至少一種本發明化合物作為活性成分的藥物組合物。任選地，本發明化合物可單獨使用、與本發明其它化合物組合使用或與一種或多種其它治療劑(例如抗癌劑或其它藥學活性物質)組合使用。
不考慮所選擇的給藥路徑，通過本領域技術人員已知的常規方法來將本發明的化合物(其可以合適的水合形式使用)和/或本發明的藥物組合物配製成藥用劑量形式。
可改變活性成分在本發明的藥物組合物中的實際劑量水準，從而獲得對於實現特定患者的期望的治療回應、組成和給藥模式有效的而對患者無毒的活性成分量。
選定的劑量水準會取決於多種因素，包括所用的本發明的特定化合物或其酯、鹽或醯胺的活性；給藥路徑；給藥時間；所用的特定化合物的排泄速率；吸收速率和程度；治療的持續時間；與所用的特定化合物組合使用的其它藥物、化合物和/或物質；所治療的患者的年齡、性別、重量、狀況、一般健康和先前的醫學史等醫學領域公知的因素。
具有本領域普通技術的醫生或獸醫可容易地確定並開出有效量的所需藥物組合物。例如，為了達到所期望的治療效果，醫師或獸醫可在低於所需的水準開始藥物組合物中所用的本發明化合物的較量，並逐步增加劑量直至實現所期望的效果。通常，合適日劑量的本發明化合物將是有效產生治療效果的最低劑量的化合物的量。此種有效劑量通常取決於上述因素。通常，口服、靜脈內、腦室內和皮下劑量的用於患者的本發明化合物的範圍為約0.01至約50mg/kg體重/天。如果需要的話，有效日劑量的活性化合物可以兩個、三個、四個、五個、六個或更多個亞劑量在一天當中的適當的間隔分別給藥，任選地呈單位劑型形式。在本發明的某些方面中，服藥為每天一次給藥。
雖然本發明化合物可單獨給藥，但優選以藥物製劑(組合物)形式給予化合物。
試劑盒/產品包裝
為了用於上述適應症的治療，試劑盒/產品包裝也在此進行描述。這些試劑盒可以由輸送器、藥包或容器盒組成，容器盒可被劃分成多格，以容納一種或多種容器，如管形瓶、試管及類似物等，每個容器中包含所述方法中的單獨一種成分。合適的容器包括瓶子，管形瓶，注射器和試管等。容器由可接受的玻璃或塑膠等材料製作而成。
舉例來講，容器可裝有一種或多種在此所述的化合物，化合物可能以藥物組分形式存在，也可能與在本文中所述的其它成分組成混合物體存在。容器可有一個無菌輸出口(例如容器可為靜脈輸液包或瓶，瓶塞可被皮下注射器針頭刺破)。這樣的試劑盒可帶有一種化合物，及本文中所述的使用方法的說明、標籤或操作說明。
一個典型的試劑盒可包括一種或多種容器，為適應商業推廣和使用者對化合物使用的需求，每個容器裝有一種或多種材料(如試劑，也可以是濃縮的母液，和/或器械)。這些材料包括但不局限於緩衝液、稀釋液、濾器、針頭、注射器、輸送器、包、容器、瓶和/或試管，附有內容清單和/或使用說明書，內置包裝也附有說明書。整套的說明都要包括在內。
標籤可顯示在容器上或與容器緊密相關。標籤出現在容器上即指標籤字母、數位或其它特徵被黏貼、鑄模、刻在容器上；標籤也可出現在裝有多種容器的容器盒或運輸盒內，如在產品插頁中。一個標籤可用來提示內容物的某種特定治療用途。標籤也可標示內容物使用說明，諸如在上述方法中描述的。
在本說明書中被描述的所有特徵(包括任何所述的請求項、摘要和圖)，和/或任何方法或過程中涉及的所有步驟，均有可能以任意一種組合存在，除非某些特徵或步驟在同一組合中是相互排斥的。
本發明提到的上述特徵，或實施例提到的特徵可以任意組合。本案說明書所揭示的所有特徵可與任何組合物形式並用，說明書中所揭示的各個特徵，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特徵取代。因此除有特別說明，所揭示的特徵僅為均等或相似特徵的一般性例子。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分數、比率、比例、或份數按重量計。
本發明中的重量體積百分比中的單位是本領域技術人員所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶質的重量。除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用於本發明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示範之用。
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀。測定溶劑在譜圖解析中註明。
MS的測定用Agilent 1200-G1956A/1200-6110A/1200-6140A/1260-6125B/ Prime-6125B/1260-6120液質聯用儀，SHIMADZU 20A-2010/20A-2020液質聯用儀，Waters ACQ-QDA液質聯用儀。
HPLC分析使用SHIMADZU 20A 高效液相色譜儀。
SFC分析測定使用Waters UPCC with PDA Detector and QDa Detector超高效合相色譜儀，Waters UPC2 with PDA detector超高效合相色譜儀，Agilent 1260 with DAD detector高效液相色譜儀，Shimadzu LC-20AB with PDA detector高效液相色譜儀，Shimadzu LC-20AD with PDA detector高效液相色譜儀。
製備型HPLC分離使用Shimadzu LC-20AP pump，Shimadzu LH-40 Liquid Handler，Shimadzu SPD-20A Detector，Gilson GX-281 Liquid Handler，Gilson 322 pump，Gilson 156 UV Detector製備型色譜儀。
SFC分離使用The Berger MG II、MG III，Sepiatec's Prep SFC 100 system，Waters Prep 80Q SFC SYSTEM、Prep 150 AP SFC SYSTEM、Prep 200 SFC SYSTEM、Prep 350 SFC SYSTEM。
快速柱色譜分離使用Biotage IsoleraOne快速製備色譜儀。
薄層層析矽膠板使用安徽良臣矽源材料有限公司的GF254丙烯酸黏合劑矽膠板，薄層色譜法（TLC）使用的矽膠板採用的規格是0.25mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.5mm。
加壓氫化反應氫化瓶和氫氣鋼瓶。
微波反應使用Biotage Initiator+ 微波合成儀。
手套箱使用德力斯DELLIX 定製手套箱。
下面通過實施例對本發明進行詳細描述，但並不意味著對本發明任何不利限制。本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。對本領域的技術人員而言，在不脫離本發明精神和範圍的情況下針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
實施例 1: N-(2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(2-羥基乙基磺醯氨基)-7-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-甲醯胺
第一步：向二甲基 3-氧亞基戊二酯(20.0 g，114 mmol)和氨基腈(7.24 g, 172 mmol)的二氧六環(100 mL)的溶液中加入乙醯丙酮化鎳(2.95 g，11.5 mmol)，將混合物加熱至100°C攪拌16小時，大量黃色固體析出。將析出的固體過濾旋乾得到黃色固體甲基 2-氨基-4,6-二羥基尼古丁酯(7.50 g，40.2 mmol，收率：35%)。LCMS (ESI): [M+H] += 184.9。
第二步：向甲基 2-氨基-4,6-二羥基尼古丁酯(5.50 g，29.9 mmol)的三氯氧磷(50 mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(11.6 g，89.6 mmol)，將反應混合物在25°C攪拌6小時。將反應液濃縮旋乾，向反應混合物中加入水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL x 3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾得殘餘物。殘留物用快速柱色譜純化(矽膠，0-15%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到黃色固體甲基 2-氨基-4,6-二氯尼古丁酯(2.30 g，10.4 mmol，收率：35%)。LCMS (ESI): [M+H] += 221.0。
第三步：向甲基 2-氨基-4,6-二氯尼古丁酯(2.30 g， 10.4 mmol) 和 6-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽(1.54 g，10.4 mmol)的二甲基亞碸(23 mL)的溶液中加入碳酸鉀(3.74 g，27.1 mmol)。將混合物加熱至110°C攪拌16小時。向反應液中加入水(50 mL)，用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾得殘餘物。殘留物用快速柱色譜純化(矽膠，0-15%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到黃色固體甲基 2-氨基-6-氯-4-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)尼古丁酯(1.40 g，4.68 mmol，收率：45%)。LCMS (ESI): [M+H] += 296.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.74 - 6.57 (m, 2H), 6.30 - 6.13 (m, 1H), 3.86 - 3.69 (m, 3H), 3.21 - 3.07 (m, 4H), 1.49 - 1.33 (m, 4H), 0.37 - 0.31 (m, 4H)。
第四步：向甲基 2-氨基-6-氯-4-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)尼古丁酯 (1.40 g，4.73 mmol)和碳酸氫鈉(0.80 g，9.47 mmol)的甲醇(12 mL)和水(6 mL)的溶液中加入2-氯乙醛(2.79 g，14.2 mmol)，將混合物加熱至80°C攪拌16小時。向反應液中加入水(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾得殘餘物。殘留物用快速柱色譜純化(矽膠，0-20%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到黃色固體甲基 5-氯-7-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-甲酸基酯(1.20 g，3.40 mmol，收率：72%)。LCMS (ESI): [M+H] += 319.9。
第五步：在5-10°C的溫度下向甲基 5-氯-7-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-甲酸基酯(1.00 g，3.13 mmol) 的四氫呋喃(20 mL)溶液中緩慢滴加三甲基鋁(4.69 mL，2M，9.38 mmol)的甲苯溶液。 將混合物在15°C攪拌0.5小時，將2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺(1.07 g，4.69 mmol)加入到反應液中，將混合物加熱至90°C攪拌4小時。將反應液冷卻到25°C並且倒入到冰水(20 mL)中淬滅。用乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾得殘餘物。殘留物用快速柱色譜純化(矽膠，0-10%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到黃色固體5-氯-N-(2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-7-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-甲醯胺(0.30 g， 0.59 mmol，收率：19%)。LCMS (ESI): [M+H] += 516.1。
第六步：向5-氯-N-(2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-7-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-甲醯胺 (300 mg，0.58 mmol)、2-羥基乙磺醯胺(94.6 mg，0.76 mmol)、磷酸鉀(500 mg, 2.33 mmol)和 2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(49.4 mg，0.12 mmol)的二氧六環(10 mL)溶液中加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(54.3 mg，0.06 mmol)。在氮氣的保護下將混合物加熱至90°C攪拌16小時。向反應液中加入水(10 mL)，用乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾得殘餘物。殘留物用製備型HPLC (C18，20-60%梯度的乙腈/水)純化，得到黃色固體化合物N-(2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(2-羥基乙基磺醯氨基)-7-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)咪唑並[1,2-a]吡啶-8-甲醯胺(122 mg，0.04 mmol，收率：35%)。LCMS (ESI): [M+H] += 605.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.08 - 12.87 (m, 1H), 12.83 - 12.58 (m, 1H), 7.93 - 7.79 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 4H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 4H), 2.39 - 2.32 (m, 3H), 2.11 - 1.96 (m, 4H), 1.87 - 1.61 (m, 4H), 0.45 - 0.33 (m, 4H)。
實施例2：N-(2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-羥基乙基磺醯氨基)-6-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯並呋喃-7-甲醯胺
第一步：在0°C時向2,2-二甲氧基乙醇(8.88 g，83.6 mmol)的四氫呋喃(400 mL)溶液中緩慢加入氫化鈉(3.51 g，87.6 mmol，純度60%)。將混合物在25°C攪拌1小時，然後將甲基 4-溴-2,6-二氟苯酸鹽(20.0 g，79.6 mmol)加入到混合物中，將混合物在25°C攪拌2小時。向反應混合物中加入水(200 mL)，用乙酸乙酯(200 mL x 2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾得殘餘物。殘留物用快速柱色譜純化(矽膠，0-10%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到黃色固體甲基 4-溴-2-(2,2-二甲氧基乙氧基)-6-氟苯酸鹽(17.0 g，50.2 mmol，收率：63%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.34 - 7.27 (m, 2H), 4.61 (dd, J= 4.8 5.6 Hz, 1H), 4.11 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.34 (s, 6H)。
第二步：將多聚磷酸(52.0 g，113 mmol)的甲苯(400 mL)溶液在60°C攪拌30分鐘。然後將甲基 4-溴-2-(2,2-二甲氧基乙氧基)-6-氟苯酸鹽(19.0 g，56.4 mmol)加入到混合物中，將混合物在60°C攪拌4小時。向反應混合物中加入水(200 mL)，用乙酸乙酯(200 mL x 2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾得殘餘物。殘留物用快速柱色譜純化(矽膠，0-10%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到黃色固體甲基 4-溴-6-氟苯並呋喃-7-甲酸基酯(9.70 g，35.5 mmol，收率：63%)。LCMS (ESI): [M+H] += 274.8。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.26 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H)。
第三步：甲基 4-溴-6-氟苯並呋喃-7-甲酸基酯(3.00 g，11.0 mmol)和三乙胺(3.33 g，32.9 mmol)的二甲基亞碸(30 mL)的溶液中加入6-氮雜螺[2.5]辛鹽酸(1.78 g，12.1 mmol)，將混合物在130°C攪拌16小時。向反應液中加入水(30 mL)，用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾得殘餘物。殘留物用快速柱色譜純化(矽膠，0-8%梯度的四氫呋喃/石油醚)得到黃色固體甲基 4-溴-6-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯並呋喃-7-甲酸基酯(1.20 g，0.30 mmol，收率：30%)。LCMS (ESI): [M+H] += 363.8。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.04 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.87 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.94 - 2.87 (m, 4H), 1.35 - 1.27 (m, 4H), 0.31 (s, 4H)。
第四步：在0°C時向2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺(1.13 g，4.94 mmol)的三甲基鋁(9.90 mL，2M )的甲苯溶液中加入甲基 4-溴-6-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯並呋喃-7-甲酸基酯(1.20 g，3.29 mmol)，將混合物加熱至120°C攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，然後緩慢倒入冰水(30 mL)中，用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾得殘餘物。殘留物用快速柱色譜純化(矽膠，0-8%梯度的四氫呋喃/石油醚)得到黃色固體4-溴-N-(2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-6-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯並呋喃-7-甲醯胺(0.65 g，1.15 mmol，收率：35%)。LCMS (ESI): [M+H] += 562.0。
第五步：向2-羥基乙磺醯胺(174 mg，1.39 mmol)、2-(甲基氨基)乙酸(95.4 mg，1.07 mmol)、磷酸鉀(927 mg，4.28 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(12 mL)溶液中加入碘化亞銅(104 mg，0.54 mmol)，將混合物在50°C攪拌5分鐘。然後將4-溴-N-(2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-6-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯並呋喃-7-甲醯胺(600 mg，1.07 mmol)在50°C加入到反應混合物中，將混合物在氮氣的保護下加熱至100°C攪拌16小時。向反應液中加入水(10 mL)，用乙酸乙酯(10 mL x 2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾得殘餘物。殘留物用製備型HPLC (C18，38-78%梯度的水(甲酸)/乙腈)純化，得到白色固體化合物N-(2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-羥基乙基磺醯氨基)-6-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯並呋喃-7-甲醯胺(260 mg，0.40 mmol，收率：38%)。LCMS (ESI): [M+H] += 605.5。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.87(s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.01 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.23 (m, 3H), 4.94 (m, 1H), 4.09 - 3.81 (m, 4H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.09 - 2.94 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.08 - 1.90 (m, 4H), 1.79 - 1.57 (m, 4H), 0.38 (s, 4H)。
實施例 3： N-(2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-羥基乙基磺醯氨基)-6-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲醯胺
第一步：向N-(2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-羥基乙基磺醯氨基)-6-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)苯並呋喃-7-甲醯胺(100 mg，0.17 mmol)的甲醇(2 mL)溶液中加入鈀/碳(20 mg， 純度10%)。將混合物在50Psi的氫氣壓力下在25°C攪拌16小時。將混合物用矽藻土過濾，濾液濃縮旋乾。殘留物用製備型HPLC (C18，24-64%梯度的水(甲酸)/乙腈)純化，得到白色固體化合物N-(2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-羥基乙基磺醯氨基)-6-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)-2,3-二氫苯並呋喃-7-甲醯胺(40.0 mg，0.07 mmol，收率：40%)。LCMS (ESI): [M+H] += 607.5。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.88 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.01(br s, 1H), 4.56 (t, J= 1.0 Hz, 2H), 3.99 - 3.81 (m, 4H), 3.76 (t, J= 1.0 Hz, 2H), 3.32 - 3.30 (m, 2H), 3.13 (t, J= 1.0 Hz, 2H), 2.98 - 2.84 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.03 - 1.91 (m, 4H), 1.64 - 1.45 (m, 4H), 0.32 (s, 4H)。
實施例 4： N-(2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-羥基乙基磺醯氨基)-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)-1-萘醯胺
第一步：將4-溴萘-1-胺(30.0 g，135 mmol)溶於四氫呋喃(300 mL)中，加入N-氟-N-(苯磺醯)苯磺醯胺(51.1g，162 mmol)，25°C攪拌12小時。反應液加入水(500 mL)稀釋，使用乙酸乙酯(300 mL x 3)萃取，有機相乾燥過濾濃縮，殘留物用快速柱色譜純化(矽膠，0-5%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得棕色固體4-溴-2-氟萘-1-胺(12.8 g，52.7 mmol，收率：39%)。LCMS (ESI): [M+H] += 239.9。
第二步：三氟化硼乙醚(8.87 g， 62.5 mmol)置於三口燒瓶中降溫至-15°C，滴加溶於N,N-二甲基乙醯胺(100 mL)的4-溴-2-氟萘-1-胺 (10.0 g，41.6 mmol)，滴加溶於N,N-二甲基乙醯胺(100 mL)的亞硝酸叔丁酯(5.70 g，54.1 mmol)，–15°C攪拌1小時。溫度升至5°C，加入正戊烷(200 mL)，過濾並用正戊烷(200 mL)洗滌後得到棕色固體，將過濾後的棕色固體溶於乙腈(180 mL)中。將氰化鉀(7.52 g，115.47 mmol)和氰化亞銅(4.00 g，43.7 mmol)溶於乙腈(90 mL)和純水(30 mL)中，然後將溶於乙腈的棕色固體加入到該反應液中，加熱到80°C攪拌2小時。反應液使用飽和碳酸鈉溶液(500 mL)淬滅，使用乙酸乙酯(400 mL x 2)萃取，有機相乾燥過濾濃縮，殘留物用快速柱色譜純化(矽膠，0-5%梯度的四氫呋喃/石油醚)得棕色固體4-溴-2-氟-1-萘腈 (4.90 g， 14.99 mmol，收率：36%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.33 - 8.25 (m, 2H), 8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 2H)。
第三步：將4-溴-2-氟-1-萘腈 (4.90 g，19.6 mmol)加入到硫酸 (100 mL，70%)中，80°C攪拌16小時。80°C加入亞硝酸鈉 (1.94 g，28.1 mmol)，80°C攪拌1小時。反應液加入水 (50 mL)稀釋，使用乙酸乙酯200 mL (100 mL x 3)萃取，有機相乾燥過濾濃縮，殘留物使用二氯甲烷 (80 mL)在25°C攪拌16小時打漿純化，得到棕色固體 4-溴-2-氟-1-萘酸 (4.00 g，14.9 mmol，收率：76%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.25 - 8.19 (m, 1H), 8.07 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.79 - 7.72 (m, 2H)。
第四步：將4-溴-2-氟-1-萘酸 (2.00 g，7.43 mmol)和N,N羰基二咪唑(7.23 g，44.6 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(40.0 mL)中，加熱到60°C攪拌4小時。 2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺(2.04 g，8.92 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺 (40 mL)，0°C加入鈉氫(0.89 g，22.3 mmol，60%品質分數)，25°C 攪拌30分鐘，將上述溶液加入到該反應體系中，25°C攪拌16小時。反應液加入水(200 mL)淬滅，使用乙酸乙酯(200 mL x 2)萃取，有機相乾燥過濾濃縮，得到殘留物。殘留物用快速柱色譜純化(矽膠，0-7%梯度的四氫呋喃/石油醚)得到黃色固體4-溴-N-(2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-氟-1-萘醯胺 (1.10 g，2.19 mmol，收率：20%)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 480.9，1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.29 (br s, 1H), 8.26 - 8.21 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (br d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.47 (br s, 1H), 3.86 (br s, 4H), 2.36 (br s, 3H), 1.97 (br s, 4H)。
第五步：將4-溴-N-(2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-氟-1-萘醯胺(1.10 g，93%)和6-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽(0.44 g，2.98 mmol)溶於二甲基亞碸(40.0 mL)中，加入碳酸鉀(0.95 g，6.89 mmol)，120°C攪拌16小時。反應液加入水(100 mL)稀釋，使用乙酸乙酯(100 mL x 2)萃取，有機相乾燥過濾濃縮，殘留物用快速柱色譜純化(矽膠，0-7%梯度的四氫呋喃/石油醚)得到黃色固體4-溴-N-(2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)-1-萘醯胺(0.36 g，0.71 mmol，收率：31%)。LCMS (ESI): [M+H] += 572.2， 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 10.75 (br s, 1H), 8.18 - 8.08 (m, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 2H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.49 (br s, 1H), 3.87 (br s, 4H), 3.11 (br s, 4H), 2.36 (br s, 3H), 2.12 - 1.94 (m, 4H), 1.42 - 1.35 (m, 4H), 0.28 (s, 4H)。
第六步：將4-溴-N-(2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)-1-萘醯胺(200 mg，0.35 mmol)和2-羥基乙磺醯胺(57.0 mg，0.46 mmol)溶於二氧六環 (10.0 mL)中，加入磷酸鉀(297 mg，1.40 mmol)、2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(29.8 mg，0.07 mmol)、三 (二亞苄基丙酮)二鈀(32.1 mg，0.04 mmol)。氮氣氛圍下60°C攪拌16小時。反應液過濾稀釋後用製備型HPLC (C18，28-68%梯度的水(氨水+碳酸氫銨)/乙腈)純化，得到白色固體N-(2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-(2-羥基乙基磺醯氨基)-2-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)-1-萘醯胺(27.7 mg，0.05 mmol，收率：13%)。LCMS (ESI): [M+H] += 615.2， 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 10.74 (br s, 1H), 9.90 (br s, 1H), 8.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.90 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.37 (m, 4H), 5.02 (s, 1H), 3.97 - 3.71 (m, 6H), 3.32 - 3.28 (m, 2H), 3.09 (br s, 4H), 2.40 - 2.29 (m, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 4H), 1.44 – 1.36 (m, 4H), 0.29 (s, 4H)。
實施例 5： N-(2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-8-(2-羥乙基磺醯胺)-6-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)喹啉-5-甲醯胺
第一步：向乙醇(40 mL)、水(10 mL)和四氫呋喃(40 mL)的混合溶液中加入鐵粉(8.55 g，151.51 mmol)、4-溴-2-氟-5-硝基苯甲酸(8.00 g，30.30 mmol)和氯化銨(2.45 g，45.45 mmol) ，將混合物加熱至90°C攪拌3小時。將混合物冷卻到40°C後，趁熱倒入矽藻土砂芯漏斗中過濾，將濾液濃縮蒸乾得到黃色固體5-氨基-4-溴-2-氟苯甲酸(6.00 g，25.63 mmol，收率：84.6%)。LCMS (ESI): [M+H] += 234.1。
第二步：向濃硫酸(20 mL) 和水 (5 mL)的混合溶液中加入甘油(5.96 g，64.10 mmol)，將混合物加熱至100°C攪拌15分鐘。將混合物冷卻到40°C後，向該混合液中加入5-氨基-4-溴-2-氟苯甲酸(5.00 g，21.36 mmol)和3-硝基苯磺酸鈉鹽(4.85 g，21.36 mmol)，將混合物加熱至100°C攪拌15小時。待反應結束後將反應混合物加入水(100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL x 3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾得殘餘物。殘留物用快速柱色譜純化(矽膠，0-20%梯度的甲醇/二氯甲烷)得到黃色固體8-溴-6-氟喹啉-5-羧酸(3.30 g，12.21 mmol，收率：57.3%)。LCMS (ESI): [M+H] += 270.0； 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 9.06 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H)。
第三步：向8-溴-6-氟喹啉-5-羧酸(2.00 g，7.41 mmol)的二甲基亞碸(20 mL)的溶液中加入6-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽(1.66 g，11.10 mmol) 和碳酸鉀(3.13 g，22.2 mmol)，將混合物加熱至120°C攪拌36小時。待反應完成後，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)將水層調節至pH = 6，並用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取，合併有機相，飽和氯化鈉水溶液(50 mL)洗滌有機層，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，粗品用快速柱色譜純化(矽膠，0-20%梯度的甲醇/二氯甲烷得到黃色固體8-溴-6-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)喹啉-5-羧酸(1.50 g，4.15 mmol，收率：56.2%)。LCMS (ESI): [M+H] += 361.2。
第四步：向2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-胺(758 mg，3.32 mmol)和8-溴-6-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)喹啉-5-羧酸(1.00 g，1.30 mmol) 的二氯甲烷(10.0 mL)的溶液中加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)六氟磷酸脲(1.61 g，4.15 mmol)和叔丁醇鉀(941 mg，8.30 mmol)，混合物於100°C攪拌24小時。待反應完成後，向反應混合物中加入水(10 mL)，用二氯甲烷(20 mL x 3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾得殘餘物。殘留物用快速柱色譜純化(矽膠，0-50%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到黃色固體8-溴-N-(2-(4，4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-6-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)喹啉-5-甲醯胺(200 mg，0.35 mmol，收率：12.6%)。LCMS (ESI): [M+H] += 571.3。
第五步：在氮氣氣氛下，將2-羥乙烷磺醯胺 (67 mg，1.40 mmol), 三(二亞苄基丙酮)二鈀 (33 mg，0.03 mmol)，磷酸鉀(303 mg，1.40 mmol)和2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯 (30 mg，0.06 mmol)放入瓶中，1,4-二氧六環(4 mL)加入反應瓶，混合物在50°C下攪拌0.5小時，再將8-溴-N-(2-(4，4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-6-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)喹啉-5-甲醯胺(200 mg，0.35 mmol)加入瓶中。將反應體系升高溫度至120°C攪拌5 小時。反應結束後將體系降溫室後，將體系倒入水(10 mL)中，用二氯甲烷(30 mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後製備HPLC純化(C18，0-100%梯度的乙腈/水)，得到化合物固體N-(2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-8-(2-羥乙基磺醯胺)-6-(6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基)喹啉-5-甲醯胺 (20 mg，0.032 mmol，收率：9.3%)，為黃色固體。LCMS(ESI)m/z: [M+H] += 616.4；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 10.06 – 9.08 (m, 1H), 8.80 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.00 – 7.39 (m, 3H), 5.14 (s, 1H), 4.02 – 3.75 (m, 6H), 3.50 (q, J = 4.9 Hz, 2H), 3.16 (s, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.96 (d, J = 20.8 Hz, 4H), 1.49 (s, 4H), 0.33 (d, J = 2.7 Hz, 4H)。
實施例 6：2-{6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基}-N-[8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-7-氟喹啉-6-基]-4-(2-羥基乙磺醯氨基)萘-1-甲醯胺
第一步：8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-7-氟喹啉-6-胺(171 mg，0.61 mmol)和2-{6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基}-4-溴萘-1-羰基氯化(230 mg，0.61 mmol)的四氫呋喃(6 mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(240 mg，1.82 mmol)。將混合物在25°C攪拌16小時。向反應液中加入水(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾得殘餘物。殘留物用快速柱色譜純化(矽膠，0-10%梯度的四氫呋喃/石油醚)得到黃色固體2-{6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基}-4-溴-N-[8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-7-氟喹啉-6-基]萘-1-甲醯胺 (250 mg，0.40 mmol，收率：66%)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 625.1；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.45 (s, 1H), 8.88 (dd, J = 1.2, 4.4 Hz, 1H), 8.47 - 8.36 (m, 2H), 8.23 - 8.11 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 4.0, 8.4 Hz, 1H), 3.56 (br t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.20 - 3.15 (m, 4H), 2.26 - 2.12 (m, 4H), 1.49 - 1.39 (m, 4H), 0.29 (s, 4H)。
第二步：將2-{6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基}-4-溴-N-[8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-7-氟喹啉-6-基]萘-1-甲醯胺 (210 mg，0.33 mmol)和2-羥基乙磺醯胺(84.3 mg，0.67 mmol)溶於二氧六環 (4 mL)中，加入磷酸鉀(214 mg，1.01 mmol)、 2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(14.3 mg，0.03 mmol)、三 (二亞苄基丙酮)二鈀(31.4 mg，0.03 mmol)。氮氣氛圍下60°C攪拌16小時。反應液過濾稀釋後用製備型HPLC (C18，34-74%梯度的水(甲酸)/乙腈)純化，得到黃色固體2-{6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基}-N-[8-(4,4-二氟呱啶-1-基)-7-氟喹啉-6-基]-4-(2-羥基乙磺醯氨基)萘-1-甲醯胺(56 mg，0.08 mmol，收率：25%)。LCMS (ESI): [M+H] += 668.3； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 10.45 (s, 1H), 10.16 - 9.47 (m, 1H), 8.87 (dd, J= 1.6, 4.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.28 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 4H), 5.31 - 4.83 (m, 1H), 3.83 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.55 (br d, J= 4.8 Hz, 4H), 3.32 - 3.30 (m, 2H), 3.18 - 3.11 (m, 4H), 2.26 - 2.12 (m, 4H), 1.43 (br s, 4H), 0.30 (s, 4H)。
實施例 7：2-{6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基}-N-[2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲氧基嘧啶-4-基]-4-(2-羥基乙磺醯氨基)萘-1-甲醯胺
第一步：向4-氯-2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲氧基嘧啶(5.00 g，18.9 mmol)的二氧六環(100 mL)溶液中加入二苯甲酮亞胺(5.16 g，28.5 mmol)、碳酸銫(18.9 g, 56.9 mmol)、4,5-雙(二苯基磷)-9,9-二甲基氧雜蒽(1.12 g，1.90 mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(1.77 g，1.90 mmol)。反應液用氮氣置換三次，並在氮氣氛圍下加熱至100 °C攪拌12小時。將反應液冷卻至室溫，用水(200 mL)和乙酸乙酯(200 mL x 3)進行萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(200 mL)洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾得殘餘物。殘留物用乙酸乙酯打漿得到黃色固體N-[2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲氧基嘧啶-4-基]-1,1-二苯基甲亞胺(5.90g，14.4 mmol，收率：76%)。LCMS (ESI): [M+H] += 409.2； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.81 - 7.13 (m, 10H), 5.50 (s, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 7H), 1.95 - 1.75 (m, 4H)。
第二步：向N-[2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲氧基嘧啶-4-基]-1,1-二苯基甲亞胺(1.00 g，2.45 mmol)的甲醇(10 mL)溶液中加入乙酸鈉(0.60 g，7.34 mmol)和鹽酸羥胺(0.34 g，4.90 mmol)。將混合物在25 °C下攪拌1小時。將反應液倒入冰水(20 mL)中，用乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾得殘餘物。殘留物用快速柱色譜純化(矽膠，0-50%梯度的四氫呋喃/石油醚)得到黃色固體2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲氧基嘧啶-4-胺(0.60 mg，2.44 mmol，收率：100%)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 245.1。
第三步：向4-溴-2-氟萘-1-羧酸(2.00 g，7.43 mmol)和6-氮雜螺[2.5]辛鹽酸(1.65 g，11.1 mmol)的二甲基亞碸(40 mL)溶液中加入碳酸鉀(3.14 g，22.3 mmol)。將混合物加熱至120°C攪拌72小時。向反應混合物中加入水(50 mL)，用3M稀鹽酸調節pH至4，用乙酸乙酯(50 mL x 2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾得殘餘物。殘留物用快速柱色譜純化(矽膠，0-15%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得到黃色油狀物2-{6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基}-4-溴萘-1-羧酸(0.65 g，1.80 mmol，收率：24%)。LCMS (ESI): [M+H]+ =361.9。
第四步：向2-{6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基}-4-溴萘-1-羧酸(250 mg，0.69 mmol)的二氯甲烷(5 mL)中加入草醯氯(107 mg， 0.83 mmol)，隨後向反應液中滴加N.N-二甲基甲醯胺(5.07 mg，0.07 mmol)，將混合物在25°C攪拌1小時。將反應液濃縮旋乾得到粗品黃色固體2-{6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基}-4-溴萘-1-羰基氯化(250 mg，粗品)。LCMS (ESI): 376.0(甲醇送樣，出甲酯的mass)。
第五步：2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲氧基嘧啶-4-胺(193 mg，0.79 mmol)和2-{6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基}-4-溴萘-1-羰基氯化(300 mg，0.79 mmol)的四氫呋喃(6 mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(313 mg，2.37 mmol)。將混合物在50°C攪拌16小時。向反應液中加入水(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾得殘餘物。殘留物用快速柱色譜純化(矽膠，0-10%梯度的四氫呋喃/石油醚)得到黃色固體2-{6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基}-4-溴-N-[2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲氧基嘧啶-4-基]萘-1-甲醯胺(80 mg，0.13 mmol，收率：17.2%)。LCMS (ESI): [M+H] += 588.0。
第六步：將2-{6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基}-4-溴-N-[2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲氧基嘧啶-4-基]萘-1-甲醯胺(80 mg，0.13 mmol)和2-羥基乙磺醯胺(34.1 mg，0.27 mmol)溶於二氧六環 (4 mL)中，加入磷酸鉀(86.8 mg，0.41 mmol)、 2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(5.79 mg，0.01 mmol)、三 (二亞苄基丙酮)二鈀(12.7 mg，0.01 mmol)。氮氣氛圍下60°C攪拌16小時。反應液過濾稀釋後用製備型HPLC (C18，50-90%梯度的水(甲酸)/乙腈)純化，得到白色固體2-{6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基}-N-[2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲氧基嘧啶-4-基]-4-(2-羥基乙磺醯氨基)萘-1-甲醯胺(9.3 mg，0.01 mmol，收率：11%)。LCMS (ESI): [M+H] += 631.5； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 10.70 (br s, 1H), 10.02 - 9.64 (m, 1H), 8.25 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.90 (br dd, J= 2.0, 4.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.39 (m, 3H), 7.00 (br s, 1H), 5.20 - 4.82 (m, 1H), 4.01 - 3.77 (m, 9H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 3.09 (br s, 4H), 1.98 (br s, 4H), 1.40 (br s, 4H), 0.30 (s, 4H)。
實施例8： N-(2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-((2-羥乙基)磺醯胺基)-7-(6-氮雜螺環[2.5]辛烷-6-基)喹啉-8-羧醯胺
第一步：20°C下，將丙三醇(1.13 g，12.09 mmol) 和3-硝基苯磺酸鈉(1.00 g，4.43 mmol)的硫酸(4.00 mL)/水(2.00 mL)混合溶液在120°C下攪拌30分鐘。將反應體系降溫至40°C。向反應混合液中加入甲基2-胺基-4-溴-6-氟苯甲酸酯 (1.00 g，4.03 mmol)，在120°C下攪拌4小時。將反應混合物倒入到冰水(50 mL)中，混合物經過濾，濾餅用乙酸乙酯(30 mL)洗。有機相棄去，水相用碳酸鉀溶液調至pH=9，用乙酸乙酯(15 mL x 2)萃取。有機相棄去，水相用稀鹽酸(1 M)調至pH=4，用乙酸乙酯(15 mL x 3)萃取。合併有機相、乾燥、過濾、濃縮得5-溴-7-氟喹啉-8-羧酸(200 mg，0.74 mmol，收率：16.7%)，為灰色固體。 LCMS (ESI): [M+H] +=270.0； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.02 (s, 1H), 9.07 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.85 – 7.74 (m, 1H)。
第二步：20°C下，向5-溴-7-氟喹啉-8-羧酸(1.00 g，3.70 mmol)、6-氮雜螺環[2.5]辛烷鹽酸鹽(0.83 g，5.55 mmol)的二甲基亞碸(13.00 mL)溶液中加入碳酸鉀(1.56 g，11.10 mmol)。所得反應混合物在120°C下攪拌16小時。將反應混合物過濾，濾餅在水(20 mL)中攪拌5分鐘，再次過濾，濾餅經乾燥得7-(6-氮雜螺環[2.5]辛烷-6-基)-5-溴喹啉-8-羧酸(900 mg，2.49 mmol，收率：67.4%)，為黃色固體。LCMS (ESI): [M+H] +=361.1； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.78 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.5, 4.3, 1.5 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 1.57 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 0.36 (d, J = 1.6 Hz, 4H)。
第三步：20°C下，向7-(6-氮雜螺環[2.5]辛烷-6-基)-5-溴喹啉-8-羧酸(0.53 g，1.47 mmol)的二氯甲烷(3.00 mL)溶液中加入氯化亞碸(100 uL)。反應混合物在50°C下攪拌1小時。將反應混合物濃縮乾不需純化，得7-(6-氮雜螺環[2.5]辛烷-6-基)-5-溴喹啉-8-羧醯氯 (550 mg，1.45 mmol，收率：98.7%)，為橘黃色固體。LCMS (ESI): [M+H] +=377.1。
第四步：20°C下，向2-(4,4-二氟呱啶基)-6-甲基嘧啶-4-基胺(330.63 mg，1.45 mmol)的四氫呋喃(10.00 mL)溶液中加入叔丁醇鉀(328 mg，2.90 mmol)。反應混合物在20°C下攪拌5分鐘，加入7-(6-氮雜螺環[2.5]辛烷-6-基)-5-溴喹啉-8-羧醯氯 (550 mg，1.45 mmol)。反應混合物在20°C下攪拌16小時。向反應混合物中加入水(20 mL)，用乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。有機相用飽和氯化鈉溶液(20 mL x 2)洗滌，經乾燥、過濾、濃縮得殘餘物經快速柱層析(二氧化矽，0-20%乙酸乙酯/石油醚)純化得[7-(6-氮雜螺環[2.5]辛烷-6-基)-5-溴(8-喹啉)]-N-[2-(4,4-二氟呱啶基)-6-甲基嘧啶-4-基]羧醯胺(250 mg，0.44 mmol，收率：30%)，LCMS (ESI): [M+H] +=573.3。
第五步：20°C下，向[7-(6-氮雜螺環[2.5]辛烷-6-基)-5-溴(8-喹啉)]-N-[2-(4,4-二氟呱啶基)-6-甲基嘧啶-4-基]羧醯胺(150 mg，0.26 mmol)、2-羥乙基磺醯胺(98 mg，0.79 mmol)、磷酸鉀(170 mg，0.79 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(24 mg，0.03 mmol)、2-二叔丁基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(22 mg，0.052 mmol)中加入1,4-二氧六環(7.00 mL)，所得反應混合物用氮氣鼓氣2分鐘，在60°C下攪拌5小時。向反應混合物中加入乙酸乙酯(20 mL)，將混合物過濾，濾液用飽和氯化鈉溶液(10 mL x 3)洗滌。有機相經乾燥、過濾、濃縮得殘餘物，經快速柱層析純化(二氧化矽，0-5%梯度的甲醇/二氯甲烷) 得產物100 mg，進一步經製備級HPLC純化(C18,70-90%梯度的乙腈/水)，得N-(2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-((2-羥乙基)磺醯胺基)-7-(6-氮雜螺環[2.5]辛烷-6-基)喹啉-8-羧醯胺(61 mg，0.10 mmol，收率：38%)，為橘黃色固體。LCMS (ESI): [M+H] += 616.4； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.60 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 – 7.43 (m, 3H), 5.03 (s, 1H), 3.83 (d, J = 14.7 Hz, 6H), 3.31 (s, 2H), 3.21 (s, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.95 (s, 4H), 1.40 (s, 4H), 0.31 (s, 4H)。
實施例 9： N-(2-（4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-7-((2-羥乙基)磺醯胺基)-5-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺
第一步： 含有4-溴-2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯(25.0 g，101.19 mmol)、N-溴代丁二醯亞胺(21.6 g，121.43 mmol)、偶氮二異丁腈(8.5 g，50.60 mmol)和乙腈(250 mL)的混合溶液在70°C下攪拌3小時，將反應液倒入水中(50 mL)並用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後經柱層析(矽膠，0-10%梯度的乙酸乙酯/石油醚)純化，得到化合物4-溴-2-(溴甲基)-6-氟苯甲酸甲酯(18.1 g，55.53 mmol，收率：54.9%)，為無色油狀。LCMS (ESI): [M+H]+ =326.9；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.73 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.91 (s, 3H)。
第二步：含有4-溴-2-(溴甲基)-6-氟苯甲酸甲酯(18 g，55.22 mmol)、丙二酸叔丁基乙酯(11.4 g，60.74 mmol)、碳酸銫(36.7 g，110.44 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)的混合溶液在20°C下攪拌2 小時。將反應液倒入水中(300 mL)並用乙酸乙酯(100 mL x 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後經柱層析(矽膠，0-10%梯度的乙酸乙酯/石油醚)純化，得到化合物1-(叔丁基)3-乙基-2-(5-溴-3-氟-2-(甲氧羰基)苄基)丙二酸(15.4 g，粗品)，為無色油狀。LCMS (ESI): [M+Na] +=455.3；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.64 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.47 – 7.44 (m, 1H), 4.17-4.08(m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.18 – 3.04 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
第三步：含有1-(叔丁基)3-乙基-2-(5-溴-3-氟-2-(甲氧羰基)苄基)丙二酸(15 g，34.62 mmol)和三氟乙酸(60 mL)的溶液在20°C下攪拌1小時，反應液濃縮去除三氟乙酸，然後加入甲苯(60 mL)和三乙胺(35.75 g，346.21 mmol)，在120°C繼續攪拌3小時。濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調節至接近8，然後用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後經柱層析(矽膠，0-10%梯度的乙酸乙酯/石油醚)純化，得到化合物4-溴-2-(3-乙氧基-3-氧丙基)-6-氟苯甲酸甲酯(6.8 g，20.41 mmol，收率：59.0%)。LCMS (ESI): [M+H] += 333.0。
第四步：含有4-溴-2-(3-乙氧基-3-氧丙基)-6-氟苯甲酸甲酯(6.8 g，20.41 mmol)、一水合氫氧化鋰(4.9 g，204.11 mmol)、四氫呋喃(40 mL)、甲醇(40 mL)和水(40 mL)的混合溶液在20°C下攪拌4小時。將反應液濃縮去除四氫呋喃和甲醇，加入4 M 鹽酸乙酸乙酯溶液(100 mL)將pH調節至接近5，然後用乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後得到化合物4-溴-2-(2-羧乙基)-6-氟苯甲酸(5.1 g，17.52 mmol，收率：85.8%)，為白色固體。LCMS (ESI): [M+Na] += 313.0；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.95 (s, 2H), 7.58 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 2H), 2.60 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 2H)。
第五步：將草醯氯(15.3 g, 120.25 mmol)加入到含有4-溴-2-(2-羧乙基)-6-氟苯甲酸(5.0 g，17.18 mmol)和二氯甲烷(50 mL)的混合溶液中，將所得混合物在20°C下攪拌1 小時。將反應液濃縮，得到化合物4-溴-2-(3-氯-3-氧丙基)-6-氟苯甲醯氯(5.7 g，粗品)，為黃色油狀。LCMS (ESI): [M+H] += 319.0(對應的甲酯)。
第六步：將4-溴-2-(3-氯-3-氧丙基）-6-氟苯甲醯氯(5.0 g，15.25 mmol)溶於二氯甲烷(50 mL)，0°C下滴加到含有三氯化鋁(8.1 g，60.98 mmol)和二氯甲烷(50 mL)的溶液中，反應液在40°C下攪拌16小時，將反應混合物倒入水(30 mL)中並用二氯甲烷(30 mL x 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後經柱層析(矽膠，0-100%梯度的乙酸乙酯/石油醚)純化，得到化合物7-溴-5-氟-1-氧代-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸(3.4 g，12.45 mmol，收率：81.7%)，為棕色固體，LCMS (ESI): [M+H] += 273.0。
第七步：含有7-溴-5-氟-1-氧代-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸(3.3 g，12.09 mmol)、6-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽(2.7 g，18.13 mmol)、碳酸鉀(6.0 g，42.30 mmol)和二甲基亞碸(30 mL)的混合溶液在100°C下攪拌12 小時，將反應液倒入水中(30 mL)並用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後經柱層析(矽膠，0-100%梯度的乙酸乙酯/石油醚)純化，得到化合物7-溴-1-氧代-5-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸(2.5 g，6.86 mmol，收率：56.8%)，為灰色固體，LCMS (ESI): [M+H] += 364.4。
第八步：含有7-溴-1-氧代-5-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸(1 g，2.75 mmol)、三乙基矽烷(3.2 g，27.45 mmol)和三氟乙酸(10 mL)的混合溶液在80°C下攪拌12 小時，反應液濃縮後加入碳酸氫鈉水溶液(50 mL)，然後加入4 M鹽酸乙酸乙酯溶液(40 mL)將pH調節至接近4，並用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後經柱層析(矽膠，0-100%梯度的乙酸乙酯/石油醚)純化，得到化合物7-溴-5-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸(700 mg，2.00 mmol，收率：72.8%)，為白色固體。LCMS (ESI): [M+H] += 350.2。
第九步：將草醯氯(518 mg，4.00 mmol)加入到含有7-溴-5-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸氯化鄰苯二甲酸(700 mg，2.00 mmol)和二氯甲烷(10 mL)的混合溶液中，將所得混合物在20°C下攪拌30分鐘，將反應混合物濃縮，得到化合物7-溴-5-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-羰基氯(760 mg，粗品)，為黃色油狀。LCMS (ESI): [M+H] += 364.2(相應的甲酯)。
第十步：含有2-(4,4-二氟丙呱啶基)-6-甲基吡嘧啶-4-胺(650 mg，2.85 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(2.5 g，18.99 mmol)、叔丁醇鉀(323 mg，2.85mmol)和四氫呋喃(10 mL)的混合溶液在20°C下攪拌30分鐘，然後加入7-溴-5-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-羰基氯(700 mg，1.90 mmol)，將反應液倒入水中(30 mL)並用乙酸乙酯(30 mL x 3)提取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後經柱層析(矽膠，0-50%梯度的乙酸乙酯/石油醚)純化，得到化合物7-溴-N-(2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺(630 mg，1.12 mmol，收率：59.2%)，為灰色固體。LCMS (ESI): [M+H] += 560.3。
第十一步：氮氣氛圍下，含有7-溴-N-(2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺(300 mg，0.54 mmol)、2-羥基乙磺醯胺(137 mg，1.07mmol)、磷酸鉀(348 mg， 1.61 mmol)、 2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(23 mg，0.054 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(50 mg，0.054 mmol)和二氧六環(5 mL)的反應液在100°C攪拌8小時， 將反應液倒入水中(30 mL)並用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後經柱層析(矽膠，0-100%梯度的乙酸乙酯/石油醚)，得到化合物N-(2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-7-((2-羥乙基)磺醯胺基)-5-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺(149.0 mg，0.25 mmol，收率：46.0%)，為白色固體。LCMS (ESI): [M+H] += 605.40；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.79 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.12 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 3.45 – 3.37 (m, 4H), 3.04 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.13 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.03-1.92 (m, 4H), 1.79-1.56 (m, 4H), 0.38 (s, 4H)。
實施例 10： N-[2-氨基-4-(4,4-二氟呱啶-1-基)-5-氟-1,3-苯並噻唑-6-基]-2-{6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基}-4-(1-羥基丙烷-2-磺醯氨基)萘-1-甲醯胺
第一步：叔-丁基 N-[6-氨基-4-(4,4-二氟呱啶-1-基)-5-氟-1,3-苯並噻唑-2-基]-N-[(叔-丁氧基)羰基]氨基甲酯(120 mg，0.30 mmol)和2-{6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基}-4-溴萘-1-羰基氯化(716 mg，1.43 mmol)的四氫呋喃(8.00 mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(418 mg，3.17 mmol)。將混合物在25°C下攪拌16小時。反應液用水(5 mL)稀釋，用二氯甲烷(15 mL x 2)萃取，有機層用飽和食鹽水(20 mL)洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物用快速柱色譜純化(矽膠，0-20%梯度的乙酸乙酯/石油醚)得得到黃色固體叔-丁基 N-[6-(2-{6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基}-4-溴萘-1-醯氨基)-4-(4,4-二氟呱啶-1-基)-5-氟-1,3-苯並噻唑-2-基]-N-[(叔-丁氧基)羰基]氨基甲酯(650 mg，0.77 mmol，收率：72.8%)。LCMS (ESI): [M+H] +=846.1。
第二步：向三氟乙酸(0.50 mL)和二氯甲烷(1.50mL)的混合溶液中加入叔-丁基 N-[6-(2-{6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基}-4-溴萘-1-醯氨基)-4-(4,4-二氟呱啶-1-基)-5-氟-1,3-苯並噻唑-2-基]-N-[(叔-丁氧基)羰基]氨基甲酯(400 mg，0.47 mmol)。將混合液在25°C下攪拌4小時。向反應液中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(20 mL)，用二氯甲烷(20mL x 2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液旋乾得到白色固體N-[2-氨基-4-(4,4-二氟呱啶-1-基)-5-氟-1,3-苯並噻唑-6-基]-2-{6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基}-4-溴萘-1-甲醯胺(300 mg，0.464 mmol，收率：98.3 %)。LCMS (ESI): [M+H] +=645.8。
第三步：在25°C下，向N-[2-氨基-4-(4,4-二氟呱啶-1-基)-5-氟-1,3-苯並噻唑-6-基]-2-{6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基}-4-溴萘-1-甲醯胺(360 mg，0.56 mmol)的二氧六環(2 mL)溶液中加入乙基 2-氨磺醯丙酯(101 mg，0.56 mmol)、磷酸鉀(363 mg，1.68 mmol)、二叔-丁基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷 (23.7 mg，0.06 mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(52.2 mg，0.06 mmol)，反應混合物在氮氣的保護下加熱到90°C攪拌4小時。將反應混合物減壓濃縮，濾液旋乾得殘餘物。殘留物用快速柱色譜純化(矽膠，0-30%梯度的四氫呋喃/石油醚)得到白色固體化合物乙基 2-[(4-{[2-氨基-4-(4,4-二氟呱啶-1-基)-5-氟-1,3-苯並噻唑-6-基]氨基羰基}-3-{6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基}萘-1-基)氨磺醯]丙酯(300 mg，0.463mmol，收率：83%)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 745.2。
第四步：乙基 2-[(4-{[2-氨基-4-(4,4-二氟呱啶-1-基)-5-氟-1,3-苯並噻唑-6-基]氨基羰基}-3-{6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基}萘-1-基)氨磺醯]丙酯(300 mg，0.40 mmol)加入至四氫呋喃(14 mL)溶液中，在25°C下分批加入四氫鋁鋰(21.6 mg，0.60 mmol)，混合物在25°C攪拌1小時。向反應液中依次加入水(0.05 mL)，15%氫氧化鈉水溶液(0.05 mL)淬滅和水(0.1 mL)過濾，濾液旋乾得殘餘物。用N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)稀釋殘渣。稀釋液用製備型HPLC (C18，28-68%梯度的水(甲酸)/乙腈)純化，得到白色固體化合物N-[2-氨基-4-(4,4-二氟呱啶-1-基)-5-氟-1,3-苯並噻唑-6-基]-2-{6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-基}-4-(1-羥基丙烷-2-磺醯氨基)萘-1-甲醯胺 (37.9 mg，0.052 mmol，收率：13%)。 LCMS (ESI): [M+H]+ = 703.1； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.01 (s, 1H), 9.95 - 9.61 (m, 1H), 8.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 5H), 5.32 - 4.83 (m, 1H), 3.92 (dd, J= 4.4, 11.2 Hz, 1H), 3.50 (dd, J= 8.0, 11.2 Hz, 1H), 3.40 (br t, J= 5.2 Hz, 4H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.13 (br t, J= 5.2 Hz, 4H), 2.21 - 2.03 (m, 4H), 1.46 (br s, 4H), 1.34 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 0.33 (s, 4H)。
實施例 11：N-（2-（4,4-二氟呱啶-1-基）-6-甲基嘧啶-4-基）-7-（（2-羥基-1,1-二甲基乙基）磺醯胺基）-5-（6-氮雜螺[2.5]辛-6-基）-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺
第一步：氮氣氛圍下，含有7-溴-N-(2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺(300 mg，0.54 mmol)、2-甲基-2-氨磺基丙酸乙酯(209 mg，1.07 mmol)、磷酸鉀(348 mg，1.61 mmol)、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(23 mg，0.054 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(50 mg，0.054 mmol)和二氧六環(5 mL)的反應液在100°C攪拌8小時，將反應液倒入水中(30 mL)並用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後經柱層析(矽膠，0-30%梯度的乙酸乙酯/石油醚)，得到化合物2-(N-(7-((2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基甲醯基)-6-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氨磺醯基)-2-甲基丙酸乙酯(270 mg，0.40 mmol，收率：76.2%)，為淡黃色固體。LCMS (ESI): [M+H] += 675.5。
第二步：將四氫鋁鋰(40 mg，1.11 mmol)分批加入含有2-(N-(7-((2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基甲醯基)-6-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氨磺醯基)-2-甲基丙酸乙酯(250 mg，0.37 mmol)和四氫呋喃(5 mL)的混合溶液中，反應液在20°C攪拌1小時，加入飽和氯化銨水溶液(20 mL)淬滅反應，然後用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後經柱層析(矽膠，0-100%梯度的乙酸乙酯/石油醚)和C18(0-100%梯度的乙腈/水)，得到化合物N-(2-(4,4-二氟呱啶-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-7-((2-羥基-1,1-二甲基乙基)磺醯胺基)-5-(6-氮雜螺[2.5]辛-6-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲醯胺(40.25 mg，0.064 mmol，收率：17.2%)，為白色固體。LCMS (ESI): [M+H] += 633.40； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.05 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.90 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.94-2.85 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.02-1.91 (m, 6H), 1.66 (s, 4H), 1.23 (s, 6H), 0.36 (s, 4H)。
效果實施例1：酶學活性檢測實驗
材料：人源KIF18A (氨基酸序列1-417)，購於上海維亞生物科技有限公司；ADP-Glo TM蛋白激酶試劑盒購自美國普洛麥格公司；微管蛋白購自美國Cytoskeleton公司；384孔檢測板以及多功能酶標儀Envision購自美國珀金埃爾默公司。
酶學活性檢測：使用DMSO將化合物粉末溶解成10 mM的儲存液；在微孔板中對化合物進行梯度稀釋，並使其最終濃度為0-10 μM之間。然後依次在微孔板中加入微管蛋白、化合物、ATP、以及KIF18A蛋白各2.5 μL，並在室溫反應120分鐘。酶反應終濃度為微管60 μg/mL、ATP 25 μM、KIF18A蛋白2.5 nM。酶反應結束後，每孔加入10 μl ADP-GLO反應試劑，常溫孵育30分鐘。之後，每孔再加入20 μl 檢測試劑，常溫避光孵育30分鐘。最後使用珀金埃爾默Envision進行化學發光檢測。
表1：本發明化合物的酶學活性生物資料
實施例 酶活性(nM)
1 112
2 29
3 27
4 173
5 134
6 237
7 635
8 280
9 176
10 180
11 170
NT表示沒有測試
效果實施例2：細胞増殖活性檢測實驗
材料與細胞： OVCAR3細胞購於南京科佰生物科技有限公司。RPMI-1640培養基、胎牛血清、CyQUANT Direct Cell Proliferation Assay試劑盒購於美國賽默飛公司； 96孔細胞培養板購於美國康寧公司。
細胞培養：用含10%胎牛血清的RPMI-1640培養液對OVCAR3細胞進行培養，並放置在37°C、5% CO 2的培養箱中。處於對數生長期細胞方可用於實驗。
細胞増殖活性檢測：
將OVCAR3細胞接種於96孔細胞培養板，每孔90 μl，置於37°C、5%CO 2的培養箱中培養過夜。使用DMSO將化合物粉末溶解成10 mM的儲存液；在微孔板中對化合物進行梯度稀釋，並使其最終濃度為0-10 μM之間。每孔加入10 μL含化合物的細胞培養液，使最終的DMSO含量為0.2%。細胞板置於37°C、5% CO 2的培養箱中培養3天。每孔加入100 μl的CyQUANT檢測試劑，37°C反應60分鐘，並使用珀金埃爾默公司的Envision進行螢光檢測。
表2：本發明化合物的OVCAR-3 細胞活性生物資料
實施例 OVCAR-3 細胞活性_IC50_nM
1 442
2 25
3 28
4 37
5 36
6 67
7 98
8 488
9 26
10 35
11 20
NT表示沒有測試
效果實施例3：CyQuant細胞増殖活性檢測實驗
材料與細胞： HT29細胞購於南京科佰生物；RPMI-1640培養基購於ThermoFisher公司（美國）；胎牛血清購於ThermoFisher公司（美國）； Trypsin-EDTA (0.25%)購於ThermoFisher公司（美國）；DMSO購於SIGMA公司（美國）；96孔板購於ThermoFisher公司（美國）；CyQuant試劑購於ThermoFisher公司（美國）。
細胞培養： HT29細胞用含10%胎牛血清的RPMI-1640培養基於37°C、5% CO 2條件下培養。處於對數生長期細胞方可用於實驗。
細胞増殖活性檢測：利用CyQuant試劑檢測化合物對HT29細胞的增殖抑制活性。調整細胞密度，每孔100 μl接種96孔板（HT29為2000/孔），置於37 °C、5% CO 2條件下培養過夜。加入各目的濃度化合物（起始濃度3000 nΜ，3倍稀釋，9個濃度梯度），DMSO含量為0.2%。細胞板置於37 °C、5% CO 2條件下孵育3天。加入CyQuant試劑孵育1小時，Envision讀板，利用XLFIT計算IC 50。
表3：本發明化合物的HT-29細胞活性生物資料
實施例 HT-29細胞活性_IC50_nM
1 877
2 50
3 45
4 52
5 65
6 74
7 123
8 ＞1000
9 37
10 44
11 29
NT表示沒有測試
效果實施例4：人源代肝細胞的細胞毒性實驗測試。
材料：一個供體將用於細胞毒性測試，人源代肝細胞的資訊見下表。
供體 種族 來源
1 高加索人 BioIVT
註：可能使用其他人種的肝細胞，具體資訊將在試驗報告中體現。 1)  CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay System 發光細胞活力測定系統購自Promega (Madison, WI)。
儀器：
儀器 供應商 Cat# or Model
96孔板 Corning 354407
離心機 Eppendorf 5804R&5810R
二氧化碳培養箱 Thermo Scientific 371
細胞計數儀 Nexcelom Bioscience LLC Cellmeter K2
振盪器 IKA MS3 BASIC
酶標儀 TECAN INFINITE 200 PRO
實驗設計：
將以下介質在水浴中加熱至37°C: 根據下表配製肝細胞復蘇培養基、接種培養基和孵育培養基。 復蘇培養基
試劑 初始濃度 終濃度 體積
Williams’ Medium E - - 31.2 mL
Isotonic Percoll - 30% 13.5 mL
DPBS（10×） - - 1.5 mL
GlutaMAX™-1（100×） 200 mM/100× 2 mM 500 μL
HEPES 1 M 15 mM 750 μL
FBS - 5% 2.5 mL
人重組胰島素 4 mg/mL 4 μg/mL 50 μL
地塞米松 10 mM 1 μM 5 μL
接種培養基
試劑 初始濃度 終濃度 體積
Williams’ Medium E - - 45.7 mL
FBS - 5% 2.5 mL
地塞米松 10 mM 1 μM 5 μL
青鏈黴素混合溶液 青黴素：10000 u/mL 鏈黴素：10000 μg/mL 青黴素：100 u/mL 鏈黴素：100 μg/mL 500 μL
人重組胰島素 4 mg/mL 4 μg/mL 50 μL
GlutaMAX™-1（100×） 200 mM/100× 2 mM 500 μL
HEPES 1 M 15 mM 750 μL
孵育培養基
試劑 初始濃度 終濃度 體積
Williams’ Medium E - - 48 mL
地塞米松 10mM 0.1 μM 0.5 μL
ITS（100×） - - 500 μL
青鏈黴素混合溶液 青黴素：10000 u/mL 鏈黴素：10000 μg/mL 青黴素：50 u/mL 鏈黴素：50 μg/mL 250 μL
GlutaMAX™-1（100×） 200 mM/100× 2 mM 500 μL
HEPES 1 M 15 mM 750 μL
1)  取一管超低溫保存的肝細胞，確保肝細胞在復蘇之前仍處於低溫冰凍狀態。將肝細胞迅速置於37°C水浴中並輕搖直至所有冰晶全部分散，噴灑75%乙醇後轉移至生物安全櫃中。 2)  將肝細胞小管的內容物（1 mL，約5 × 10 6個細胞）傾入盛有50 mL復蘇培養基的50 mL離心管中，將其於100 g離心10分鐘。離心後，吸出復蘇培養基並加入足量接種培養基得到細胞密度約1.0 × 10 6cells/mL的細胞混懸液。用Cellometer®細胞計數儀對肝細胞進行計數及確定活細胞密度，肝細胞成活率必須大於80%，用接種培養基將細胞密度調整為0.2 × 10 6cells/mL，接種於collagen I包被的96孔板中，每孔100 µL。將培養板置於5%的CO 2培養箱中，95%相對濕度，37°C培養4–6小時。 3)  在DMSO中配製200X的試驗化合物原液(可根據溶解度降低試驗化合物的原液濃度)。DMSO終濃度為0.5%。 4)  將2.5 μL待測化合物原液加入497.5 μL的肝細胞培養培養基中，在無菌的96孔板上配製工作液。 5)  將肝細胞培養液從細胞板上取下，在相應的孔中加入125 μL的工作液，每孔重複三次。在37°C、 5% CO 2下孵育板72小時。每處理24小時後，用肝細胞培養基新稀釋的試驗化合物和陽性對照化合物更換細胞板中的培養基。將細胞板放回培養箱 直接向96孔板中每個孔加入50 µL的CellTiter-Glo試劑。在室溫下用搖板器搖10分鐘。10分鐘後，取100 µL以上孵育液至新的白色平底不透明96孔板上，記錄螢光。
數據分析：
所有計算均使用Microsoft Excel進行。
測試化合物的存活率可以用下式計算：
將% Vehicle與被試化合物的濃度進行擬合，然後使用GraphPad Prism5.0將資料擬合為變斜率的s型劑量-回應曲線。根據曲線計算該化合物的IC 50，公式如下：Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10 ^((LogIC50-X)*HillSlope))。
效果實施例5：人源代肝細胞微球模型實驗測試
細胞：供體信息：男性，高加索人，36歲（Lot No. NFX, BioIVT）
儀器：
儀器 品牌 貨號/型號
96孔超低吸附培養板 Corning 4515
離心機 Eppendorf 5804R
細胞培養箱 Thermo Scientific 371
細胞計數儀 Invitrogen Countess II
震盪器 IKA MS 3
酶標儀 Tecan Infinite M200
細胞接種和培養： 1)  取一管超低溫保存的肝細胞，確保肝細胞在復蘇之前處於低溫冰凍狀態。將肝細胞迅速置於37°C水浴中並輕搖直至所有的冰晶全部散開，噴灑70%乙醇後轉移至生物安全櫃中。 2)  將肝細胞小管的內容物傾入盛有50mL復蘇培養基的50mL離心管中，將其於100g離心3分鐘。離心後，吸出復蘇培養基並加入足量孵育培養基得到細胞密度約為1.0 x10 6cells/mL細胞混懸液。 3)  用Cellometer Vision 對肝細胞進行計數及確定活細胞密度，肝細胞成活率必須大於80%，用接種培養基將細胞密度調整為4000個/孔，每孔接種100µL。 4)  放入細胞培養箱中，恆溫37 °C孵育7-9天直至微球形成。
化合物的準備及給藥： 1)  使用細胞培養基對化合物，按照三倍稀釋法進行稀釋，稀釋梯度如下表。對照化合物的最大濃度是200 μM，測試化合物最大濃度（依據客戶要求）為5 μM，DMSO的最終濃度為0.1%。 2)  在微球形成後，進行給藥。每次給藥前需將細胞培養板孔中的培養基吸乾，並加入100μL的化合物工作液。每三天給藥一次，直至成球後的第十四天。
試驗指標檢測： 1)  培養14天後，從培養箱中取出細胞培養板，取80μL上清檢測白蛋白和乳酸脫氫酶的含量。 2)  CellTiter-Fluor™ Cell Viability試劑盒室溫下解凍，將10μL GF-AFC底物加入到10mL2×工作液中，並補充等體積的PBS稀釋成1×工作液。 3)  細胞培養板每孔中加入100μL工作液，並在37 °C孵育30 分鐘後，吸取上清80μL至96孔黑板中，於激發波長400 nm和發射波長505 nm處檢測吸光度。
數據分析： 1)  細胞存活百分比（% Vehicle）使用以下公式進行計算： 2)  使用GraphPad Prism 8.0.2計算IC 50，軟體運算公式如下： Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10 ^((LogIC50-X)*HillSlope))
無
無。

Claims (32)

  1. 一種具有式(I)結構的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物： 式(I) 其中，W 1表示CR W1或N； 其中，W 2表示CR W2或N； 其中，W 3表示CR W3或N； 其中，Z表示-CR TR T'或-NR SR S'； 其中，R T和R T'與與之共同相連的C原子一起形成具有選自以下結構的環： ； 其中，R S和R S'與與之共同相連的N原子一起形成具有選自以下結構的環： ； 其中，Y 1、Y 2、Y 3各自獨立地表示-(CR aR b) o-(NR a) p-(CR a'R b ') q-； 其中，A、B各自獨立地表示-(CR aR b) m-； 其中，L 1表示-C(O)NH-、-HNC(O)-、5-6元雜芳基、 、 、 、 、 、 ； 其中，L 2表示不存在、-C 1-C 6亞烷基-、-NR a-、-NR a(C 1-C 6亞烷基)-、-C(O)NR a(C 1-C 6亞烷基)-、-O-、-O-( C 1-C 6亞烷基)、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-S(O) 2NR a-或者-S(O)(NR a)-； 其中，R 1表示L 3-R 3； 其中，L 3表示不存在、C 1-C 6亞烷基、-NR a-、-NR aSO 2-、-SO 2NR a-、-S(=O)(NR a)-、-P(O)(OR a) 2、-NR aP(O)(OR a) 2或-NR aP(O)(R a) 2； 其中，R 3表示不存在、氫或者被0-3個選自鹵素、-OR a、-NR aR b、氰基、-O-鹵代C 1-C 6烷基之基團取代的C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基； 其中，R W1、R W2和R W3各自獨立地表示氫、鹵素、氰基、硝基、羥基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、鹵代C 1-C 6烷基、-OR a、-SO 3R a、-S(O)R a、-O-鹵代C 1-C 6烷基、-SR a、-SF 5或-NR aR b； 其中，Cy 1表示6-12元芳基或者5-12元雜芳基；並且所述的Cy 1還可以任意地被0-3個選自以下取代基的基團所取代：鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、OR a、-O-鹵代C 1-C 6烷基、5-6元雜芳基、苯基、-SR a、-SF 5、氰基、硝基、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-C(O)R a、-P(O)R aR b、-C(O)OR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a和-S(O) 2NR aR b； 其中，Cy 2表示3-12元飽和或不飽和的單環或者雙環，該環中可以任意地含有0-3個選自O、N和S的雜原子，並且所述的Cy 2還可以任意地被0-3個選自以下取代基的基團所取代：鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、-OR a、-O-鹵代C 1-C 6烷基、-SR a、-SF 5、氰基、硝基、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-C(O)OR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a和-S(O) 2NR aR b； 其中，環A表示飽和或者不飽和的4-12元環，優選為5-12元環；並且該環中可以任意地含有0-3個選自O、N和S的雜原子，並且所述的環A還可以任意地被0-3個選自以下取代基的基團所取代：鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、-OR a、-O-鹵代C 1-C 6烷基、-SR a、-SF 5、氰基、硝基、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-C(O)OR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a和-S(O) 2NR aR b； 其中，R a、R b、R a'、R b'各自獨立地表示氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、鹵代C 1-C 6烷基或羥基C 1-C 6烷基；或者R a、R b一起與與之相連的原子形成3-6元飽和或不飽和環，該環中可以任意地含有0-2個選自O、S和N的雜原子；或者R a'、R b'一起與與之相連的原子形成3-6元飽和或不飽和環，該環中可以任意地含有0-2個選自O、S和N的雜原子； 其中，m、o、p、q表示0-3的整數。
  2. 一種具有式(II)結構的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物： 式(II) 其中，W 1表示CR W1或N； 其中，W 2表示CR W2或N； 其中，Z表示-CR TR T'或-NR SR S'； 其中，R T和R T'與與之共同相連的C原子一起形成具有選自以下結構的環： ； 其中，R S和R S'與與之共同相連的N原子一起形成具有選自以下結構的環： ； 其中，Y 1、Y 2、Y 3各自獨立地表示-(CR aR b) o-(NR a) p-(CR a'R b ') q-； 其中，A、B各自獨立地表示-(CR aR b) m-； 其中，L 1表示-C(O)NH-、-HNC(O)-、5-6元雜芳基、 、 、 、 、 、 ； 其中，L 2表示不存在、-C 1-C 6亞烷基-、-NR a-、-NR a(C 1-C 6亞烷基)-、-C(O)NR a(C 1-C 6亞烷基)-、-O-、-O-(C 1-C 6亞烷基)、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-S(O) 2NR a-或者-S(O)(NR a)-； 其中，R 1表示L 3-R 3； 其中，L 3表示不存在、C 1-C 6亞烷基、-NR a-、-NR aSO 2-、-SO 2NR a-、-S(=O)(NR a)-、-P(O)(OR a) 2、-NR aP(O)(OR a) 2或-NR aP(O)(R a) 2； 其中，R 3表示不存在、氫或者被0-3個選自鹵素、-OR a、-NR aR b、氰基、-O-鹵代C 1-C 6烷基之基團取代的C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基； 其中，R W1和R W2各自獨立地表示氫、鹵素、氰基、硝基、羥基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、鹵代C 1-C 6烷基、-OR a、-SO 3R a、-S(O)R a、-O-鹵代C 1-C 6烷基、-SR a、-SF 5或-NR aR b； 其中，Cy 1表示6-12元芳基或者5-12元雜芳基；並且所述的Cy 1還可以任意地被0-3個選自以下取代基的基團所取代：鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、OR a、-O-鹵代C 1-C 6烷基、5-6元雜芳基、苯基、-SR a、-SF 5、氰基、硝基、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-C(O)R a、-P(O)R aR b、-C(O)OR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a和-S(O) 2NR aR b； 其中，Cy 2表示3-12元飽和或不飽和的單環或者雙環，該環中可以任意地含有0-3個選自O、N和S的雜原子，並且所述的Cy 2還可以任意地被0-3個選自以下取代基的基團所取代：鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、-OR a、-O-鹵代C 1-C 6烷基、-SR a、-SF 5、氰基、硝基、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-C(O)OR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a和-S(O) 2NR aR b； 其中，環A表示飽和或者不飽和的4-12元環，優選為5-12元環；並且該環中可以任意地含有0-3個選自O、N和S的雜原子，並且所述的環A還可以任意地被0-3個選自以下取代基的基團所取代：鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、-OR a、-O-鹵代C 1-C 6烷基、-SR a、-SF 5、氰基、硝基、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-C(O)OR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a和-S(O) 2NR aR b； 其中，R a、R b、R a'、R b'各自獨立地表示氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、鹵代C 1-C 6烷基或羥基C 1-C 6烷基；或者R a、R b一起與與之相連的原子形成3-6元飽和或不飽和環，該環中可以任意地含有0-2個選自O、S和N的雜原子；或者R a'、R b'一起與與之相連的原子形成3-6元飽和或不飽和環，該環中可以任意地含有0-2個選自O、S和N的雜原子； 其中，m、o、p、q表示0-3的整數。
  3. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物，其中，W 1表示CH或N。
  4. 如請求項1-3任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物，其中，W 2表示CH或N。
  5. 如請求項1-4任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物，其中，L 3表示-NR aSO 2-、-SO 2NR a-或-S(=O)(NR a)-。
  6. 如請求項1-5任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物，其中， L 3表示-NR aSO 2-。
  7. 如請求項1-6任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物，其中，R 3表示氫或者被0-3個選自鹵素、-OR a、-NR aR b、氰基和-O-鹵代C 1-C 6烷基之基團取代的C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基。
  8. 如請求項1-7任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物，其中，R 3表示被0-3個選自鹵素、-OR a、-NR aR b、氰基和-O-鹵代C 1-C 6烷基之基團取代的C 1-C 6烷基。
  9. 如請求項1-8任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物，其中，Z表示-NR SR S'。
  10. 如請求項1-9任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物，其中，Z表示： ； 其中，R a、R b各自獨立地表示氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、鹵代C 1-C 6烷基或羥基C 1-C 6烷基；或者R a、R b一起與與之相連的原子形成3-6元飽和或不飽和環，該環中可以任意地含有0-2個選自O、S和N的雜原子。
  11. 如請求項1-10任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物，其中，Z表示： ，其中，R a、R b各自獨立地表示氫、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、鹵代C 1-C 6烷基或羥基C 1-C 6烷基；或者R a、R b一起與與之相連的原子形成3-6元飽和或不飽和環，該環中可以任意地含有0-2個選自O、S和N的雜原子。
  12. 如請求項1-11任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物，其中，Z表示： 。
  13. 如請求項1-12任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物，其中，L 1表示-C(O)NH-、-HNC(O)-、5-6元雜芳基、 、 、 、 、 、 。
  14. 如請求項1-13任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物，其中，L 1表示-C(O)NH-。
  15. 如請求項1-14任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物，其中，L 1表示-C(O)NH-、-HNC(O)-、5-6元雜芳基、 、 、 、 、 、 。
  16. 如請求項15所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物，其中，L 1表示以下任意基團之一： 。
  17. 如請求項1-16任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物，其中，Cy 1表示被0-3個選自以下取代基：鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、OR a、-O-鹵代C 1-C 6烷基、5-6元雜芳基、苯基、-SR a、-SF 5、氰基、硝基、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-C(O)R a、-P(O)R aR b、-C(O)OR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a和-S(O) 2NR aR b取代的以下任意基團之一： 例如： 。
  18. 如請求項17所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物，其中，Cy 1表示被0-3個選自以下取代基：鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、OR a、-O-鹵代C 1-C 6烷基、5-6元雜芳基、苯基、-SR a、-SF 5、氰基、硝基、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-C(O)R a、-P(O)R aR b、-C(O)OR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a和-S(O) 2NR aR b取代的以下任意基團之一： 。
  19. 如請求項18所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物，其中，Cy 1表示被0-3個選自以下取代基：鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、OR a、-O-鹵代C 1-C 6烷基、5-6元雜芳基、苯基、-SR a、-SF 5、氰基、硝基、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-C(O)R a、-P(O)R aR b、-C(O)OR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a和-S(O) 2NR aR b取代的 。
  20. 如請求項18所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物，其中，Cy 1表示被苯基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、N-甲基吡唑基取代的 。
  21. 如請求項19所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物，其中，Cy 1表示以下基團： 。
  22. 如請求項18所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物，其中，Cy 1表示被0-3個選自以下取代基：鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、OR a、-O-鹵代C 1-C 6烷基、5-6元雜芳基、苯基、-SR a、-SF 5、氰基、硝基、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-C(O)R a、-P(O)R aR b、-C(O)OR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a和-S(O) 2NR aR b取代的 。
  23. 如請求項1-20任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物，其中，L 2表示不存在、-C 1-C 6亞烷基-或-NH-。
  24. 如請求項1-21任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物，其中，L 2表示不存在。
  25. 如請求項1-22任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物，其中，Cy 2表示被0-3個選自以下取代基：鹵素、氰基、硝基、羥基C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、鹵代C 1-C 6烷基、-OR a、-SO 3R a、-S(O)R a、-O鹵代C 1-C 6烷基、-SR a、-SF 5或NR aR b取代的嗎啉基、呱啶基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、呱嗪基或四氫呋喃基，其中，R a、R b各自獨立地表示氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 8環烷基、鹵代C 1-C 6烷基或羥基C 1-C 6烷基；或者R 1a、R 1b一起與與之相連的原子形成3-6元環，該環中含有0-2個選自O、N和S的雜原子。
  26. 如請求項1-23任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物，其中，Cy 2表示： 。
  27. 如請求項1-24任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物，其中，環A表示苯環或者 ； 其中，W 1表示CH或N； 其中，虛線表示單鍵或者雙鍵； 並且環A還可以任意地被0-3個選自以下取代基的基團所取代：鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、-OR a、-O-鹵代C 1-C 6烷基、-SR a、-SF 5、氰基、硝基、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-C(O)OR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a和-S(O) 2NR aR b。
  28. 如請求項1-25任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物，其中，環A表示 ； 其中，W 1表示CH或N； 並且環A還可以任意地被0-3個選自以下取代基的基團所取代：鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、-OR a、-O-鹵代C 1-C 6烷基、-SR a、-SF 5、氰基、硝基、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-C(O)OR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a和-S(O) 2NR aR b。
  29. 如請求項1-25任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物，其中，環A表示：苯環、吡啶環、吡嗪環、環丁烷環、環戊烷環、四氫呋喃環、噁唑環、噻唑環、噻吩環、吡唑環、咪唑環、呱啶環、六氫吡喃環、環己烷環；並且環A還可以任意地被0-3個選自以下取代基的基團所取代：鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、-OR a、-O-鹵代C 1-C 6烷基、-SR a、-SF 5、氰基、硝基、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-C(O)OR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a和-S(O) 2NR aR b。
  30. 如請求項1-25任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物，其中，環A與其相稠合的 環一起形成如下結構： ； 並且環A還可以任意地被0-3個選自以下取代基的基團所取代：鹵素、C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基、-OR a、-O-鹵代C 1-C 6烷基、-SR a、-SF 5、氰基、硝基、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-C(O)NR aR b、-OC(O)R a、-C(O)OR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a和-S(O) 2NR aR b。
  31. 如請求項1-25任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、同位素異構體、前藥、水合物或溶劑合物，其中，環A與其相稠合的 環一起形成如下結構： 。
  32. 一種化合物，具有以下結構： 。
TW112117569A 2022-05-13 2023-05-11 驅動蛋白kif18a抑制劑及其應用 TW202400582A (zh)

Applications Claiming Priority (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210520744 2022-05-13
CN2022105207440 2022-05-13
CN202210878192 2022-07-25
CN2022108781920 2022-07-25
CN202211183092 2022-09-27
CN2022111830922 2022-09-27
CN202211537992 2022-12-02
CN2022115379922 2022-12-02
CN202310071265 2023-01-16
CN202310071265X 2023-01-16
CN2023102888717 2023-03-22
CN202310288871 2023-03-22
CN2023104751808 2023-04-27
CN202310475180 2023-04-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202400582A true TW202400582A (zh) 2024-01-01

Family

ID=88729740

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW112117569A TW202400582A (zh) 2022-05-13 2023-05-11 驅動蛋白kif18a抑制劑及其應用
TW112117564A TW202344249A (zh) 2022-05-13 2023-05-11 驅動蛋白kif18a 抑制劑及其應用
TW112117566A TW202400581A (zh) 2022-05-13 2023-05-11 驅動蛋白kif18a抑制劑及其應用

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW112117564A TW202344249A (zh) 2022-05-13 2023-05-11 驅動蛋白kif18a 抑制劑及其應用
TW112117566A TW202400581A (zh) 2022-05-13 2023-05-11 驅動蛋白kif18a抑制劑及其應用

Country Status (2)

Country Link
TW (3) TW202400582A (zh)
WO (3) WO2023217233A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024067675A1 (zh) * 2022-09-30 2024-04-04 长春金赛药业有限责任公司 稠环类kif18a抑制剂化合物、药物组合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0317525A (pt) * 2002-12-20 2005-11-16 Pharmacia Corp Compostos pirazol acìclico, composição terapêutica e farmacêutica, kit, bem como respectivos usos
EP1856099A2 (en) * 2005-03-03 2007-11-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Acridine and quinoline derivatives as sirtuin modulators
MX2008012482A (es) * 2006-03-31 2008-10-10 Abbott Lab Compuestos de indazol.
US8536169B2 (en) * 2008-06-05 2013-09-17 Glaxo Group Limited Compounds
MX2021007158A (es) * 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
WO2020132651A1 (en) * 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2020132648A1 (en) * 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP2022513971A (ja) * 2018-12-20 2022-02-09 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
US20220372018A1 (en) * 2019-08-02 2022-11-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3147451A1 (en) * 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020326627A1 (en) * 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
JP2022542319A (ja) * 2019-08-02 2022-09-30 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
US20220402916A1 (en) * 2019-09-18 2022-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant

Also Published As

Publication number Publication date
TW202344249A (zh) 2023-11-16
TW202400581A (zh) 2024-01-01
WO2023217230A1 (zh) 2023-11-16
WO2023217233A1 (zh) 2023-11-16
WO2023217232A1 (zh) 2023-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3277689B1 (en) Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
TWI765908B (zh) 苯並咪唑類化合物激酶抑制劑及其製備方法和應用
KR20180095625A (ko) 신규한 화합물
CN109415361B (zh) 丙烯酸类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途
EP2334683B1 (en) Saturated bicyclic heterocyclic derivatives as smo antagonists
IL233984A (en) The history of tetrahydro-quinazolinone, their preparation and their pharmaceutical preparations
AU2006334820B2 (en) Diazepinones
JP2021191753A (ja) 疾患の処置のための複素環化合物
WO2019076336A1 (zh) 含吡唑基的三并环类衍生物、其制备方法和应用
TW202400582A (zh) 驅動蛋白kif18a抑制劑及其應用
WO2021139756A1 (zh) 三环四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2019141153A1 (zh) 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其用途
CN116444492A (zh) 一种p38 MAPK/MK2通路调节剂及其组合物、制备方法和用途
EP3774736B1 (en) Compounds as modulators of tlr2 signaling
WO2022031838A1 (en) Compositions for modulating splicing
CN116804005A (zh) 驱动蛋白kif18a抑制剂及其应用
WO2010082044A1 (en) Unsaturated bicyclic heterocyclic derivatives as smo antagonists
WO2018028491A1 (zh) 吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂及其在药学中的用途
CN111848605B (zh) 一种取代吡啶并[3,4-b]吡嗪-2(1H)-酮化合物、其制备方法和用途
EP4151626A1 (en) ANILINE COMPOUND USED AS RORy REGULATOR
CN116249691A (zh) 双环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
CN116731013A (zh) 一种杂环化合物及其制备方法和医药用途
CN117820340A (zh) Atr抑制剂及其用途
US20130053396A1 (en) Piperidine and piperazine derivatives as smo antagonists