CN116731013A - 一种杂环化合物及其制备方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学药物技术领域，涉及式(I)的化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明提供式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐。这些化合物是TRPC5通道的抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用该化合物治疗肾脏疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，提供了一系列的TRPC5通道抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用该化合物治疗肾脏疾病的药物中的用途。
背景技术
瞬时受体电位通道(transient receptor potential channels，TRP通道)是位于细胞膜的一类非常重要的非选择性阳离子(主要为钙离子和钠离子)通道，TRP通道参与人体多种重要的生理病理过程，如心血管、神经、炎症、代谢和肿瘤等。其中，TRPC(CannonicalTRP)，即传统型TRP通道，包括TRPC1-7共七个亚型，主要参与细胞膜受体激活磷脂酶C后所介导的钙离子进入。瞬时受体电位阳离子通道亚家族C成员5(TRPC5)主要分布于脑、肺、睾丸和胎盘，并主要参与生长锥的形成和脑的发育，近几年来研究表明许多TRP在肾脏中沿不同肾单位部分表达，并且越来越多的证据表明这些通道参与遗传，以及获得性肾脏病症。
抑制含有离子通道的TRPC5的化合物例如适用于通过调节可呈同源多聚体形式及与其他离子通道(诸如TRPC1或TRPC3)呈异源多聚体形式(即，TRPC5-TRPC1及TRPC1-TRPC3-TRPC5)存在的瞬时型感受器电位阳离子通道亚家族C，成员5(TRPC5)的活性以治疗病症(诸如神经精神疾病、神经退行性病症、肾病及癫痫发作)。WO2014/143799公开抑制TRPC5的黄嘌呤衍生物，它们通过抑制TRPC5介导的离子流或通过抑制TRPC5介导的内向电流、外向电流或两种电流来调节TRPC5的功能。WO2019/055966公开了哒嗪酮类化合物作为TRPC5抑制剂。WO2019/173327公开了咪唑并二氮杂卓二酮类化合物作为TRPC5抑制剂，WO2022/001767公开了一种杂环化合物，对TRPC5的抑制活性较佳，在肝微粒体中的代谢稳定性较好。其中，目前仅有Goldfinch Bio公司的GFB-887进入了临床二期研究。
因此，本发明意在发现新的TRPC5抑制剂、特别是具有良好的生物性能、较好的生物利用度、能够被安全地应用到人体中的新化合物，本发明也提供用于预防和/或治疗涉及TRPC5相关疾病、特别是肾脏相关疾病的所需工具。
发明内容
本发明提供了一系列的杂环化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、其制备方法及其在医药上的应用。
具体而言，本发明提供式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所定义。
(I)
这些化合物是TRPC5通道的抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用该化合物治疗肾脏疾病等疾病的药物中的用途。
具体的，本发明通过以下技术方案来实现：
式(I)的化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
R1独立地选自
R2独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、环烷基；
W独立地选自-O-、-S、-(CHR5)m(NH)n-；
R3独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、环烷基、C2-4烯基烷基；
R4独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、烷氧烷基、环烷基、杂环烷基；
R5独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、环烷基；
其中，W选自-O-时，R1选自或者m、n同时为0；或者R3不为卤素；或者R4不能同时为卤素或三氟甲基；
X1、X2独立地选自CH或N；
X3独立地选自-(CH2)m(NH)n-；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
q为0、1、2或3。
式(II)的化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
R1独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、烷氧烷基、环烷基、杂环烷基；
R2独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、环烷基；
R3独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、环烷基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3。
作为本发明的一种优选方案，所述烷基是指包含指定数量的碳原子的分支的、不分支的和环状的饱和烃链，优选自C1-6的烷基，所述C1-6的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、异戊基、新戊基、正己基，异己基，仲己基，叔己基，新己基，2-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1-乙基丁基。
作为本发明的一种优选方案，所述烷氧基是指烷基醚自由基，优选自C1-6的烷氧基，所述C1-6的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基、1-乙基丙氧基、2-甲基丁氧基、叔戊氧基、1,2-二甲基丙氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基，异己氧基，仲己氧基，叔己氧基，新己氧基，2-甲基戊氧基，1，2-二甲基丁氧基，1-乙基丁氧基。
作为本发明的一种优选方案，所述烷氧烷基是指烷基一个以上的氢原子被烷氧基取代，优选自C1-4的烷氧C1-4的烷基，进一步选自甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、甲氧丁基、乙氧甲基、乙氧乙基、乙氧丙基、乙氧丁基、丙氧甲基、丙氧乙基、丙氧丙基、丙氧丁基、丁氧甲基、丁氧乙基、丁氧丙基、丁氧丁基等。
作为本发明的一种优选方案，所述卤素选自氟、氯、溴、碘，卤代烷基指烷基一个以上的氢原子被卤素取代，卤代烷氧基指烷氧基一个以上的氢原子被卤素取代，羟烷基指烷基一个以上的氢原子被羟基取代，杂环烷基是指烷基一个以上的氢原子被杂环取代，环烷亚甲基是指烷基一个以上的氢原子被环烷取代。
作为本发明的一种优选方案，所述的“杂环”，是指含一个或多个杂原子(氮、氧、硫)的饱和或不饱和杂环；所述多个是指两个、三个、或四个。所述杂环烷基的杂环选自4至10元杂环，所述4至10元杂环选自
作为本发明的一种优选方案，所述氰基是指基团-CN，所述羟基是指基团-OH。
作为本发明的一种优选方案，所述环烷选自C3-6的环烷，C3-6的环烷选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
作为本发明的一种优选方案，所述化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐如式(I)所示，其中：R1选自
R2选自三氟甲基、
R3选自氯、乙烯基甲基；
R4选自氢、氟、氨基、甲基氨基、甲基乙基、氰基、三氟甲基、环丙烷基；
R5选自羟基；
W选自-O-、-S-、-N-、-CH2-、-NH-；
X1为CH或N；
X2为CH或N；
X3为-NH-或-CH2NH-；
m为0或1；
n为0或1；
q为2。
作为本发明的一种优选方案，所述化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐如式(II)所示，其中：R1选自氟、氰基、三氟乙基；
m为2；
R2为氢；
n为0或1或2；
R3为氯。
作为本发明的一种优选方案，所述化合物或其药学上可接受的盐，选自以下化合物：
作为本发明的一种优选方案，所述药学上可接受的盐是指化合物与药学上可接受的酸或碱制备。作为本发明的一种优选方案，所述化合物的一个以上的氢原子上被同位素氘取代。
本发明另一目的提供了一种药物组合物，包括前述的式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐和一种以上药学上可接受的载体。
本发明另一目的在于提供所述的式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐的医药用途，具体地，在制备用于制备治疗TRPC5通道相关疾病的药物用途，更具体地，涉及肾脏疾病相关疾病的药物用途。
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与药学上可接受的酸或碱制备。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体，以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明化合物分子的原子是同位素，通过同位素衍生化通常可以延长半衰期、降低清除率、代谢稳定和提高体内活性等效果。并且，包括一个实施方案，其中至少一个原子被具有相同原子数(质子数)和不同质量数(质子和中子和)的原子取代。本发明化合物中包括的同位素的实例包括氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子，其分别包括2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl。特别的是，随其衰退而发射辐射的放射性同位素例如3H或14C可用于药物制剂或者体内化合物的局部解剖学检验。稳定的同位素既不随其量衰减或变化，也不具有放射性，因此其可以安全使用。当构成本发明化合物分子的原子是同位素时，通过用包含相应同位素的试剂替代合成中所用的试剂，可以根据通用方法转化同位素。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
进一步地，本发明的化合物一个或多个氢原子上被同位素氘(2H)取代，本发明化合物氘代后，具有延长半衰期、降低清除率、代谢稳定和提高体内活性等效果。
所述同位素衍生物的制备方法通常包括：相转移催化方法。例如，优选的氘化方法采用相转移催化剂(例如，四烷基铵盐，NBu4HSO4)。使用相转移催化剂交换二苯基甲烷化合物的亚甲基质子，导致比在酸(例如，甲磺酸)存在下用氘化硅烷(例如三乙基氘化甲硅烷)或用路易斯酸如三氯化铝采用氘化硼酸钠还原而引入较高的氘。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂载体或介质，代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明化合物TRPC5通道的抑制作用IC50≤10μM，优选≤1μM，进一步优选≤0.2μM。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE NEO 400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用ISQ EC质谱仪(生产商：Thermo,型号：ISQ EC)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Thermo U3000 HPLC DAD高效液相色谱仪和Agilent 1260高效液相色谱仪。
试剂：1，4-Dioxane-1，4-二氧六环，DMF-N,N-二甲基甲酰胺，K2CO3-碳酸钾，TFA-三氟乙酸，DCM-二氯甲烷，DIEA-N,N-二异丙基乙胺，DMA-N,N-二甲基乙酰胺
实施例1合成4-氯-5-(4-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)硫基)-5,8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)哒嗪-3(2H)-酮
步骤A：合成4-氟-2-(三氟甲基)苯硫醇
室温下，向4-氟-2-三氟甲基苯磺酰氯(3克,11.42毫摩尔)的1,4-二氧六环溶液(30毫升)中，加入H2O(6.0毫升，0.33摩尔)和三(2-羰基乙基)磷盐酸盐(13.09克，45.68毫摩尔)，加热至回流反应16小时。
反应完毕，加水(50毫升)淬灭，二氯甲烷萃取(200毫升×3)，合并有机相，依次用水(200毫升)、饱和食盐水(100毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到4.1克淡黄色油状液体粗品4-氟-2-(三氟甲基)苯硫醇。LC-MS:[M-H]-＝195。
步骤B：合成4-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)硫基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6氢)-羧酸叔丁酯
室温下，将4-氟-2-(三氟甲基)苯硫醇(4.1克,11.42毫摩尔)、4-氯-5,6-二氢吡咯并[3,2-D]吡啶-7-甲酸叔丁酯(3.7克，13.7毫摩尔)和碳酸钾(3.2克，22.84毫摩尔)混合于N,N-二甲基甲酰胺(50毫升)中，升温至100摄氏度下反应16小时。
反应完毕，待混合液降至室温，加水(50毫升)稀释，乙酸乙酯萃取(50毫升×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到2.7克黄色油状液体4-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)硫基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(收率：30.08％)。LC-MS:[M+H]+＝430。
步骤C：合成4-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶
室温下，将4-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)硫基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(1.18克，2.75毫摩尔)和三氟乙酸(4毫升，53毫摩尔)加入二氯甲烷(20毫升)中，于室温下反应1小时。
反应完毕，加入饱和碳酸氢钠(20毫升)，乙酸乙酯萃取(20毫升×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到744毫克白色固体4-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶(收率：82.2％)。LC-MS:[M+H]+＝330。
步骤D：合成4-氯-5-(4-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)硫基)-5,8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)哒嗪-3(2H)-酮
室温下，将4-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶(400毫克，1.22毫摩尔)，4,5-二氯哒嗪-3(2H)-酮(241毫克，1.46毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(314毫克，2.43毫摩尔)混合于N,N-二甲基乙酰胺(10毫升)中，升温至110摄氏度下反应16小时。
反应完毕，将反应液中加入到饱和氯化铵(10毫升)中，乙酸乙酯萃取(15毫升×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到230毫克粗品。该粗品经制备液相色谱仪纯化后得到39毫克4-氯-5-(4-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)硫基)-5,8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：7.0％)。LC-MS:[M+H]+＝458。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H),8.64(s,1H),8.03(s,1H),7.95-7.63(m,2H),7.69-7.63(m,1H),4.66(s,2H),3.35(s,2H),2.97-2.46(m,2H)。
实施例2合成2-((7-(5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-5-氟苯甲腈
步骤A：合成4-(2-氰基-4-氟苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯
4-氯-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(1.0g,0.37mmol)溶于DMF(20mL)中，加K2CO3(1.02g，0.74mmol)与5-氟-2-羟基苯甲腈(610mg,0.44mmol).升温酯70℃反应6h.加入水(50mL),用EtOAc(20mL x3)萃取.有机相浓缩，柱层析(PE:EtOAc＝3:1)得到950mg类白色固体4-(2-氰基-4-氟苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(收率69％)LCMSm/z(ESI),[M+H-56]+＝315.0；
步骤B：合成5-氟-2-((5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈
4-(2-氰基-4-氟苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(900mg,2.4mmol)溶于DCM(10mL)中，加入TFA(2mL)，室温下反应2h。浓缩得到的残留物中加入饱和的NaHCO3(30mL),用DCM(25mL x 2)萃取.有机相浓缩得到550毫克黄色固体5-氟-2-((5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈(收率76％).LCMS m/z(ESI),[M+H]+＝271.1；
步骤C：合成2-((7-(5-氯-6-氧-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-5-氟苯甲腈
5-氟-2-((5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈(500mg,1.85mmol)4,5-二氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(459.6mg,1.85mmol)溶于DMAc(5mL)中，加入DIPEA(476mg 3.69mmol).升温到100℃，反应16h。
将反应液倒入50mL水中，用EtOAc(20mLx3)萃取.有机相浓缩，柱层析纯化(DCM:MeOH＝50:1)得到黄色固体2-((7-(5-氯-6-氧-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-5-氟苯甲腈(收率66.2％)LCMSm/z(ESI),[M+H-84]+＝399.0；
步骤D：合成2-((7-(5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-5-氟苯甲腈
2-((7-(5-氯-6-氧-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-5-氟苯甲腈(200mg)溶于DCM(2mL)中，加入TFA(0.4mL).室温反应2h，有机相浓缩，残留物加入饱和的NaHCO3(30mL),，用DCM(50mL x3)萃取有机相浓缩.制备得到40毫克白色固体2-((7-(5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-5-氟苯甲腈(收率24.2％)LCMS m/z(ESI),[M+H]+＝399.0；HPLC Rt＝11.94min,purity＝99.70％，HNMR 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),8.62(s,1H),8.05(d,J＝6.0Hz,2H),7.77(td,J＝8.7,3.1Hz,1H),7.68(d,J＝4.6Hz,1H),4.72(s,2H),3.83(t,J＝5.7Hz,2H),3.07(d,J＝5.8Hz,2H)。
实施例3合成5-(4-(2-(氨基甲基)-4-氟苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-4-氯哒嗪-3(2H)-酮
步骤A：合成5-(4-(2-(氨基甲基)-4-氟苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-4-氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮
2-((7-(5-氯-6-氧-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氧基)-5-氟苯甲腈(320mg,0.66mmol)溶于DCM/MeOH(6mL/6mL)中，0℃加入CoCl2(172mg，1.33mmol)与NaBH4(126mg,3.3mmol)，加完转至室温下翻译1h。反应液倒入30mL水中,用DCM(20mL x 3)萃取.有机相浓缩得到400mg黄色固体5-(4-(2-(氨基甲基)-4-氟苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-4-氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：100％)LCMS m/z(ESI),[M+H]+＝487.2；
步骤B：合成5-(4-(2-(氨基甲基)-4-氟苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-4-氯哒嗪-3(2H)-酮
5-(4-(2-(氨基甲基)-4-氟苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-4-氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(400mg)溶于DCM(5mL)中，加入TFA(1mL).室温下反应2h.浓缩得到的残留物中加入饱和的NaHCO3(30mL),用DCM/MeOH＝10/1(25mL x 5)萃取.有机相浓缩，制备得到40毫克白色固体5-(4-(2-(氨基甲基)-4-氟苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-4-氯哒嗪-3(2H)-酮，收率(15％)，LCMS m/z(ESI),[M+H]+＝403.0；HPLC Rt＝9.25min,purity＝99.25％。HNMR1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),9.75(s,1H),8.30(s,1H),7.97(s,1H),7.44(t,J＝6.0Hz,1H),6.95–6.78(m,3H),4.55(d,J＝5.9Hz,2H),4.45(s,2H),3.77(t,J＝5.7Hz,2H),2.70(t,J＝5.7Hz,2H)。
实施例4合成5-(4-(2-(氨基-4-氟苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-4-氯哒嗪-3(2H)-酮
步骤A：合成4-(4-氟-2-硝基苯氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶
将4-(4-氟-2-硝基苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(0.8g,2mmol)溶于DCM(80mL)中，加入TFA(0.8mL)，室温下反应2h。
反应液浓缩，加入饱和的NaHCO3(20mL),用DCM萃取(30毫升*3)，合并有机相，浓缩得到800毫克褐色油状物4-(4-氟-2-硝基苯氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶，直接用于下一步。LCMS m/z(ESI),[M+H]+＝291.0。
步骤B：4-氯-5-(4-(4-氟-2-硝基苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)哒嗪-3(2H)-酮
将4-(4-氟-2-硝基苯氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶(0.8g,crude,2mmol)4,5-二氯哒嗪-3(2H)-酮(495mg,3mmol)溶于DMA(5mL)中，加入DIEA(0.66mL,4mmol).，100摄氏度下反应6h。降至室温猴，反应液倒入饱和的NH4Cl(30mL)中，过滤，得到220毫克的红色固体4-氯-5-(4-(4-氟-2-硝基苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：26.3).LCMS m/z(ESI),[M+H]+＝419.0；
步骤C：5-(4-(2-氨基-4-氟苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-4-氯哒嗪-3(2H)-酮
将4-氯-5-(4-(4-氟-2-硝基苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(135mg，0.32mmol)溶于EtOH/H2O(2mL)中，加入NH4Cl(172mg,3.2mmol)Fe(180mg,3.2mmol).升温值80℃反应1h.补加NH4Cl(172mg,3.2mmol)Fe(180mg,3.2mmol)，继续搅拌1h。降至室温加入DCM(20mL)过滤.有机相浓缩，制备得到14毫克黄色固体5-(4-(2-氨基-4-氟苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-4-氯哒嗪-3(2H)-酮(收率：11％)LCMS m/z(ESI),[M+H]+＝389.0；HPLC Rt＝11.34min,purity＝99.6％ HNMR 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H),8.51(s,1H),8.05(s,1H),6.95(dd,J＝8.8,5.7Hz,1H),6.55(dd,J＝11.0,3.0Hz,1H),6.34(td,J＝8.5,3.0Hz,1H),5.37(s,2H),4.66(s,2H),3.79(t,J＝5.7Hz,2H),3.06(t,J＝5.6Hz,2H)。
实施例5合成4-氯-5-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2-4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮
步骤A：合成化合物4-氯-5-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮
将3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(500毫克，2.19毫摩尔)和4,5-二氯吡嗪-3(2H)-酮(721毫克，4.37毫摩尔)加入到0.7毫升N,N-二异丙基乙胺中，100摄氏度下搅拌2小时。
待混合物降至室温后，向混合物中加入5毫升N,N-二甲基甲酰胺，过滤不溶物，留滤液备用。所得滤液直接用高效液相色谱制备纯化得到40毫克白色固体4-氯-5-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：5.7％)。LCMS:RT＝2.25min,[M+H]+＝321.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H),8.02(s,1H),4.96(s,2H),4.36(t,J＝5.3Hz,2H),3.93(t,J＝5.3Hz,2H).
实施例6合成4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,6-二氢-[1,2-4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮
步骤A：合成化合物叔丁基3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸酯
将3-溴-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(1.0克，3.3毫摩尔)溶于二甲基亚砜(16毫升)中。然后分别加入4-氟-2-(三氟甲基)苯酚(713豪克，4.0毫摩尔)、碘化亚铜(627豪克，3.3毫摩尔)、碳酸铯(2.0克，6.6毫摩尔)和碘化钾(548毫克，3.3毫摩尔)。混合物在120度时反应16小时。待混合物降至室温后，过滤。滤液乙酸乙酯(20毫升)和水(30毫升)萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤后经无水硫酸钠干燥,过滤,旋干。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/3)，得到360豪克黄色固体叔丁基3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸酯(收率：27％)。LCMS:Rt＝3.37min,[M+H]+＝403.
步骤B：合成化合物3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪
将叔丁基3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸酯(360豪克，0.9毫摩尔)溶于二氯甲烷(3毫升)。加入三氟乙酸(1毫升)。该反应液室温下搅拌16小时。将反应液旋干。残渣用乙酸乙酯(5毫升)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液调制pH＝8。有机相分离，无水硫酸钠干燥,过滤,旋干。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝9/1)，得到100豪克黄色固体合成化合物3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪(收率：37％)。步骤C：合成化合物4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,6-二氢-[1,2-4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮
将混合物3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪(90豪克，0.3毫摩尔)、4,5-二氯哒嗪-3(2H)-酮(50毫克，0.3毫摩尔)和DIEA(116毫克，0.9毫摩尔)加热至100度搅拌16小时。将混合物旋干。残渣用高效液相制备色谱仪分离得到2.8毫克4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,6-二氢-[1,2-4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：2％)。LCMS:Rt＝2.18min,[M+H]+＝431.1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.04(s,1H),7.83(dd,J＝9.1,4.3Hz,1H),7.65(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),7.57(s,1H),4.88(s,2H),4.24(t,J＝5.4Hz,2H),4.04(d,J＝5.5Hz,2H).
实施例7合成4-氯-5-(4-(2-环丙基-4-氟苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)哒嗪-3(2H)-酮
步骤A：合成2-环丙基-4-氟苯酚
将2-溴-4-氟苯酚(1.0克，5.24毫摩尔)溶于甲苯/水(20ml/4ml)中，加入环丙基硼酸(0.68克，7.85毫摩尔)、碳酸钾(3.9克，18.32毫摩尔)和三环己基膦(0.15克，0.52毫摩尔)，先氮气置换3次，然后再加入乙酸钯(0.06克，0.26毫摩尔)，再置换氮气三次，反应在氮气保护下，100℃加热搅拌过夜。
待反应液降至室温后，向反应液中加入30毫升水，用乙酸乙酯(20毫升x 3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥,过滤,旋干。
所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到2.0克蓝色油状物2-环丙基-4-氟苯酚粗品(收率：100％)。
步骤B：合成4-(2-环丙基-4-氟苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯
将上一步的粗品2-环丙基-4-氟苯酚溶于30毫升N,N-二甲基甲酰胺中，再加入2-环丙基-4-氟苯酚粗品(1.7克，11.17毫摩尔)，反应在氮气保护下，70℃搅拌过夜。
待反应液降至室温后，向反应液中加入30毫升水，用乙酸乙酯(40毫升x 3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥,过滤,旋干。
所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到1.44克4-(2-环丙基-4-氟苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(收率：22.5％)。LCMS:RT＝1.33min,[M+H-100]+＝286。
步骤C：合成4-(2-环丙基-4-氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶
将4-(2-环丙基-4-氟苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(1.44克，3.74毫摩尔)溶于10毫升二氯甲烷，再加入2毫升三氟乙酸，反应在室温搅拌下过夜。旋干有机溶剂。旋干得到2.24克4-(2-环丙基-4-氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶粗品产物直接用于下一步(收率：100％)。LCMS:RT＝1.33min,[M+H]+＝286.
步骤D：合成4-氯-5-(4-(2-环丙基-4-氟苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)哒嗪-3(2H)-酮
将4-(2-环丙基-4-氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶(1克，3.5毫摩尔)溶于40毫升N,N-二甲基乙酰胺中，加入4,5-二氯哒嗪-3(2H)-酮(1.16克，7.01毫摩尔)和N,N-二异丙基乙酰胺(1.2毫升，7.01毫摩尔)，氮气保护下100℃搅拌反应过夜。
待反应液降至室温后，向反应液中加入50毫升水，用乙酸乙酯(50毫升x 3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥,过滤,旋干。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到434.8毫克棕色固体粗品。用5毫升N,N-二甲基甲酰胺溶解送制备，得到123.8毫克4-氯-5-(4-(2-环丙基-4-氟苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(收率8.6％)。LCMS:RT＝1.99min,[M+H]+＝414.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H),8.55(s,1H),8.05(s,1H),7.22(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.08(td,J＝8.5,3.0Hz,1H),6.88(dd,J＝10.0,3.1Hz,1H),4.68(s,2H),3.82(t,J＝5.7Hz,2H),3.06(t,J＝5.7Hz,2H),1.87–1.77(m,1H),0.89–0.81(m,2H),0.75–0.66(m,2H)。
实施例8合成4-氯-5-(3-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(羟基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮
步骤A：合成4-氯-5-(3-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(羟基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮
将4-氯-5-(3-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(羟基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(200毫克，0.4毫摩尔)溶于DCM(2毫升)中，室温下加入三氟乙酸(0.4毫升)，该反应液在室温下反应16小时。将反应液旋干。所得残渣用高效液相色谱仪制备得到31.5毫克白色固体4-氯-5-(3-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)(羟基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：15％)。
LCMS:Rt＝1.66min,[M+H]+＝444.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),8.01(s,1H),7.92(dd,
J＝9.8,5.4Hz,1H),7.73–7.63(m,2H),6.79(s,1H),6.07(s,1H),5.00–4.87(m,2H),4.35(dt,J＝10.5,5.8Hz,2H),4.02–3.91(m,2H).
实施例9合成4-氯-5-(4-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)氨基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)哒嗪-3(2H)-酮
步骤A：合成4-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)氨基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯
将4-氯-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(2.7克，10毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20毫升)中，加入4-氟-2-(三氟甲基)苯胺(2.68克，15毫摩尔)和碳酸铯(6.5g，20毫摩尔)，氮气置换，加入三(苄亚基丙酮)二钯(0.46克，0.5毫摩尔)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.58克，1毫摩尔)。在氮气保护下于100度反应过夜。冷却至室温，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，过滤析出的固体。
所得固体用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到1.04克淡黄色固体4-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)氨基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(收率：25％)。LCMS:Rt＝2.049min,[M+H]+＝413.
步骤B：合成N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
将4-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)氨基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(1.04克，2.5毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)，加入三氟乙酸(1毫升)，在室温下反应过夜
将反应液倒入到饱和碳酸氢钠(50毫升)中，二氯甲烷(20毫升)萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、旋干。得到1.2克灰色固体N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺的粗品。LCMS:Rt＝1.345min,[M+H]+＝313.
步骤C：合成4-氯-5-(4-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)氨基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮
将N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.2克，粗品)溶于N,N-二甲基乙酰胺(10毫升)，加入二异丙基乙胺(1.3毫升，7.5毫摩尔)和5-氯-6-氧-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氢哒嗪-4-基三氟甲磺酸酯(0.9克,2.5毫摩尔)，室温下反应4小时。将反应液倒入到饱和氯化铵水溶液(50毫升)中，过滤析出的固体，水洗。所得固体用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到1.1克白色固体4-氯-5-(4-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)氨基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(两步收率：84％)。LCMS:Rt＝2.235min,[M+H]+＝525.步骤D：合成4-氯-5-(4-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)氨基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)哒嗪-3(2H)-酮
将4-氯-5-(4-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)氨基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(210毫克，0.4毫摩尔)溶于二氯甲烷(2毫升)中，加入三氟乙酸(0.5毫升)，室温下反应0.5小时。将反应液倒入到饱和碳酸氢钠水溶液(10毫升)中，二氯甲烷(10毫升)萃取2次，合并有机相旋干。
所得固体用制备板纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到30毫克淡黄色固体4-氯-5-(4-((4-氟-2-(三氟甲基)苯基)氨基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：17％)。
LCMS:Rt＝1.664min,[M+H]+＝441.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),8.61(s,1H),8.23(s,
1H),7.98(s,1H),7.70(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),7.64–7.58(m,1H),7.55(dd,J＝8.9,5.3Hz,1H),4.48(s,2H),3.77(t,J＝5.5Hz,2H),2.78(s,2H).
实施例10合成4-氯-5-(4-氟-2-三氟甲基苄基)-5,8-二氢吡啶-7(6H)基吡啶-3(2H)-酮
步骤A：合成4-(4-氟-2-三氟甲基苄基)-5，8-二氢吡啶[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯
将锌粉加入干燥的三口瓶中，在氮气保护条件下加入无水四氢呋喃(5毫升)，然后逐滴加入化合物I(4-氟-2-三氟甲基苄溴，3.31毫摩尔,847毫克，0.5毫升)并在室温条件下搅拌过夜。将催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(Pd2(dba)3，91.6mg),配体三(邻甲基苯基)磷(50.3毫克)和反应底物4-氯-5H,6H,7H,8H-吡啶[3,4-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(443.85毫克,1.65毫摩尔)加入三口瓶中在氮气保护条件下70oC下反应10小时。反应结束后用3*30毫升乙酸乙酯(EA)萃取，合并有机相经过饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，然后过滤固体并旋干。滤液浓缩后，粗产品经硅胶柱层析分离(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝10/5),得到黄色固体4-(4-氟-2-三氟甲基苄基)-5，8-二氢吡啶[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(产物2，240毫克,收率35％)。LC-MS[M+H]+＝412.15,RT＝1.78min.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),7.59(dd,J＝9.4,2.8Hz,1H),7.47(td,J＝8.4,7.6,2.1Hz,1H),7.34(dd,J＝8.7,5.6Hz,1H),4.51(s,2H),4.25(s,2H),3.65(t,J＝5.8Hz,2H),2.78(t,J＝5.9Hz,2H),1.42(s,9H).步骤B：化合物4-(4-氟-2-三氟甲基苄基)-5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶的合成
在40毫升反应管中，将化合物2(4-(4-氟-2-三氟甲基苄基)-5，8-二氢吡啶[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯，240毫克)溶于二氯甲烷(2毫升)中，溶解完全后边搅拌边加入氯化氢/1,4-二氧六环(2毫升),后在室温条件下进行反应并用LC-MS对反应过程进行监测，7小时后原料2消失后结束反应。往反应混合液中加入饱和碳酸氢钠溶液30毫升，然后用3*30毫升的乙酸乙酯对混合液进行萃取，合并有机相经饱和氯化钠溶液洗涤后用无水硫酸钠进行干燥，过滤旋干后得中间体3(130毫克)并直接用于下一步的反应中。LC-MS:[M+1]+＝312.11,RT＝1.59min.
步骤C：合成4-氯-5-(4-氟-2-三氟甲基苄基)-5,8-二氢吡啶-7(6H)基吡啶-3(2H)-酮
将中间体3(120毫克,0.386毫摩尔),4,5-二氯哒嗪-3(2H)-酮(76毫克,0.463毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(DIEA，100毫克,0.13毫升)溶于N,N-二甲基乙酰胺(DMA，3毫升)。在110oC条件下反应18小时。经LC-MS检测无原料3后，停止反应。往反应混合液中加入饱和氯化铵溶液20毫升，然后用乙酸乙酯(3*30毫升)对混合液进行萃取，收集的有机相经饱和氯化钠溶液洗涤后用无水硫酸钠进行干燥，过滤旋干后得到粗产物。
粗产物用大板提纯，展开剂为乙酸乙酯:三乙胺＝5/1,得到化合物4-氯-5-(4-氟-2-三氟甲基苄基)-5,8-二氢吡啶-7(6H)基吡啶-3(2H)-酮(10mg)。经制备提纯得到2mg纯产物。LC-MS:[M+1]+＝440.05,RT＝1.89min.HPLC：90％，RT＝3.999.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),8.79(s,1H),7.99(s,1H),7.61(dd,J＝9.3,2.8Hz,1H),7.49(td,J＝8.5,2.8Hz,1H),7.38(dd,J＝8.7,5.6Hz,1H),4.65(s,2H),4.29(s,2H),3.75(t,J＝5.7Hz,2H),2.98(t,J＝5.7Hz,2H).19F NMR(376MHz,DMSO)δ-59.25,-114.38.
实施例11合成3-氯-4-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
步骤A：3-氯-4-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
室温下，3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪(445毫克，1.19毫摩尔)，3,4-二氯-1H-吡咯-2,5-二酮(0.297克，1.785毫摩尔)溶于DMF(5毫升)中，加入NaHCO3(300毫克，3.57毫摩尔)，升温至100摄氏度下16h。
反应完毕，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到50毫克黄色固体3-氯-4-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(收率：9.7％)。LC-MS:[M+H]+＝431。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.81(ddd,J＝11.8,8.8,3.8Hz,2H),7.70(td,J＝9.0,8.6,3.1Hz,1H),5.17(s,2H),4.25(t,J＝5.4Hz,2H),4.04(t,J＝5.4Hz,2H)。
实施例12合成4-氯-5-(4-(4-氟-2-异丙基苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)哒嗪-3(2H)-酮
步骤A：合成4-(4-氟-2-异丙基苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯
将4-氯-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(1130克，4.2毫摩尔)和4-氟-2-异丙基苯酚(540毫克，3.5毫摩尔)溶于10毫升N,N-二甲基甲酰胺中，常温下加入碳酸钾(966毫克，7毫摩尔)，90摄氏度搅拌16小时。
待混合物降至室温后，向混合物中加入50毫升水，然后用乙酸乙酯(50毫升x 3)萃取,合并后的有机相先经过饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥后，过滤、旋干。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到470毫克黄色油状4-(4-氟-2-异丙基苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(收率：34.6％)。LCMS:RT＝2.45min,[M+H]+＝388.2.
步骤B：合成4-(4-氟-2-异丙基苯氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶
将4-(4-氟-2-异丙基苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(470毫克，1.211毫摩尔)溶于溶于1/5毫升三氟乙酸/二氯甲烷中，室温下搅拌反应16小时。直接旋干溶剂。所得残余物拉干得到320毫克棕色油状4-(4-氟-2-异丙基苯氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶(收率：92.2％)。LCMS:RT＝1.52min,[M+H]+＝288.1.
步骤E：合成4-氯-5-(4-(4-氟-2-异丙基苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮
将化合物4(300毫克，1.05毫摩尔)和5-氯-6-氧-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氢哒嗪-4-基三氟甲基磺酸盐(455毫克，1.25毫摩尔)溶于10毫升N,N-二甲基甲酰胺，室温下加入N,N-二异丙基乙胺(407毫克，3.15毫摩尔)和，反应在氮气保护下，室温搅拌反应1小时。向混合物中加入30毫升水，然后用乙酸乙酯(30毫升x 3)萃取,合并后的有机相先经过饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥后，过滤、旋干。
所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到350毫克白色固体4-氯-5-(4-(4-氟-2-异丙基苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：66.7％)。LCMS:RT＝2.72min,[M+H]+＝500.
步骤F：合成4-氯-5-(4-(4-氟-2-异丙基苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)哒嗪-3(2H)-酮
将4-氯-5-(4-(4-氟-2-异丙基苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(350毫克，0.7毫摩尔)溶于1/8毫升三氟乙酸/二氯甲烷中，室温搅拌反应2小时。旋干溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升x3)洗，合并后的有机相先经过饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥后，过滤、旋干。
所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)，得到144毫克白色固体4-氯-5-(4-(4-氟-2-异丙基苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：50％)。
LCMS:RT＝2.30min,[M+H]+＝457.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),8.54(s,1H),8.05(s,
1H),7.27(dd,J＝10.0,3.1Hz,1H),7.21(dd,J＝8.9,5.2Hz,1H),7.12(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),4.68(s,2H),3.82(t,J＝5.7Hz,2H),3.04(t,J＝5.6Hz,2H),2.94(p,J＝6.9Hz,1H),1.15(d,J＝6.9Hz,6H).
实施例13合成4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)硫代)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮
步骤A：合成4-氟-2-(三氟甲基)苯硫醇3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯
室温下，将3-溴-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(2.2克，7.25毫摩尔)溶于二甲基亚砜(30毫升)中，加入4-氟-2-(三氟甲基)苯硫酚(2克，10.19毫摩尔)、碘化亚铜(2.76克，14.5毫摩尔)、碳酸铯(5.9克，18.12毫摩尔)，氮气保护，升温至120摄氏度下反应5小时。
反应完毕，抽滤，用乙酸乙酯(200毫升)洗涤，滤液中加水(200毫升)，分液，水相用乙酸乙酯(60毫升×3)萃取，合并有机相用饱和氯化钠洗涤(60毫升×2),经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物加入甲醇(60毫升)，将其滴加进水中(200毫升)，然后是文明搅拌2h，抽滤，滤饼用50毫升的水洗涤，滤饼烘干得到2.0克4-氟-2-(三氟甲基)苯硫醇3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(收率：66％)。LC-MS:[M+H]+＝419。
步骤B：合成3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)硫代)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐
室温下，4-氟-2-(三氟甲基)苯硫醇3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(0.5克，1.19毫摩尔)，甲醇(5毫升)，加入反应瓶中，室温下滴加4M盐酸二氧六环(2毫升)，室温反应5小时。
反应完毕，浓缩，得到0.446毫克褐色固体3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)硫代)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(收率：44.6％)。LC-MS:[M+H]+＝319。
步骤C：合成4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(四氢-2H-吡啉-2-基)吡嗪-3(2H)-酮
室温下，将3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)硫代)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(466毫克，1.19毫摩尔)，4,5-二氯哒嗪-3(2H)-酮(0.297克，1.19毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(10毫升)，升温至100摄氏度下16h。
反应完毕，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到300毫克深褐色固体4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(四氢-2H-吡啉-2-基)吡嗪-3(2H)-酮(收率：47％)。LC-MS:[M+H]+＝531。
步骤D：合成4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(四氢-2H-吡啉-2-基)吡嗪-3(2H)-酮
室温下，将4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(四氢-2H-吡啉-2-基)吡嗪-3(2H)-酮(300毫克)溶于二氯甲烷(10毫升)，加入4M盐酸二氧六环(2毫升)，室温反应反应8h。。
反应完毕，浓缩，所得残余物180毫克，该粗品经制备液相色谱仪纯化后得到30毫克黄色固体4-氯-5-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)硫代)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)哒嗪-3(2H)-酮(收率：11.3％)。LC-MS:[M+H]+＝447.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),7.97(s,1H),7.81(dd,J＝3.2,2.8Hz,1H),7.57-7-53(m,1H),7.38(dd,J＝5.2,5.2Hz,1H),4.88(s,2H),4.00(t,J＝5.2Hz,2H),3.84(t,J＝5.2Hz,2H)。HPLC:96.1％
实施例14合成5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-4-(丙基-1-烯-2-基)哒嗪-3(2H)-酮
步骤A：合成4-溴-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮
将4,5-二溴-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(510毫克，1.63毫摩尔)溶于15毫升N,N-二甲基乙酰胺中，然后常温下加入化合物5(655毫克，1.96毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(420毫克，3.26毫摩尔)，反应在氮气保护下，100摄氏度下搅拌16小时。待混合物降至室温后，向混合物中加入30毫升水，然后用乙酸乙酯(30毫升x 3)萃取,合并后的有机相先经过饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥后，过滤、旋干。
所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝60/40)，得到710毫克白色固体4-溴-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(白色固体，收率：76.5％)。LCMS:RT＝2.65min,[M+H-]+＝572.
步骤D：合成4-乙酰基-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮
将4-溴-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(510毫克，0.896毫摩尔)溶于溶于10毫升N,N-二甲基甲酰胺中，常温下加入化合物7c和双三苯基磷二氯化钯(63毫克，0.089毫摩尔),反应在氮气保护下，70摄氏度搅拌反应1.5小时。待混合物降至室温后，直接旋干溶剂，
所得固体用乙酸乙酯(10毫升)打浆，旋干滤液，将旋干物溶于少量乙酸乙酯，后加入10毫升1N盐酸，常温搅拌2小时。向混合物中加入30毫升水，然后用乙酸乙酯(30毫升x 3)萃取,合并后的有机相先经过饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥后，过滤、旋干。
所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50/50)，得到284毫克4-乙酰基-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(黄色固体，收率：59.5％)。LCMS:RT＝2.50min,[M+H]+＝534.
步骤E：合成5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮
将4-乙酰基-5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(284毫克，0.533毫摩尔)溶于溶于10毫升超干四氢呋喃中，0摄氏度下滴加入3M甲基溴化镁溶液(0.2毫升，0.58毫摩尔)，反应在氮气保护下，室温搅拌反应16小时。向混合物中加入10毫升饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯(15毫升x 3)萃取,合并后的有机相先经过饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥后，过滤、旋干。
所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝40/60)，得到80毫克5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(白色固体，收率：27.3％)。LCMS:RT＝2.63min,[M-H]+＝548.
步骤F：合成5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-4-(丙基-1-烯-2-基)哒嗪-3(2H)-酮
将5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(55毫克，0.10毫摩尔)溶于溶于5毫升二氯甲烷中，常温下加入0.5毫升4M盐酸/1，4-二氧六环溶液，室温搅拌反应0.5小时。旋干有机溶剂，向混合物中加入20毫升饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯(15毫升x 3)萃取,合并后的有机相先经过饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥后，过滤、旋干。所得残余物用薄层析制备板纯化(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/2)，得到14毫克化合物5-(4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-4-(丙基-1-烯-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(黄色固体，收率：29.2％)。
LCMS:RT＝2.210min,[M+H]+＝448.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),8.55(s,1H),
7.99(s,1H),7.81–7.76(m,1H),7.74–7.60(m,2H),5.28(s,1H),4.92(s,1H),4.43(s,2H),3.68(s,2H),2.89(s,2H),2.06(s,3H).
实施例15合成N-(7-(5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
步骤A：合成N-(7-(5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
将N-(7-(5-氯-6-氧-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(160毫克，0.28毫摩尔)溶于1/6毫升三氟乙酸/二氯甲烷中，然后室温搅拌1小时。旋干溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7～8，析出固体，过滤，收集固体。所得残余物用二氯甲烷打浆，得到14.4毫克白色固体合物N-(7-(5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(收率：10.7％)。LCMS:RT＝2.09min,[M+H]+＝483.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,-1H),8.80(s,-1H),8.05(s,1H),7.95(s,1H),7.85(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),7.82–7.75(m,1H),4.79(q,J＝17.8Hz,1H),3.99(s,-1H),3.46(s,1H),2.99(s,1H),2.67(d,J＝16.6Hz,1H),2.03(s,4H).
实施例16合成3-氯-4-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
步骤A：合成3-氯-4-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-1H-吡咯-2,5-二酮
将3-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪(100毫克，0.3毫摩尔)溶于2毫升N,N-二甲基甲酰胺中，加入化合物2(50毫克，0.3毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(116毫克,0.9毫摩尔),混合物在室温下搅拌2小时。反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯(5毫升)和水(10毫升)萃取，有机相用饱和食盐水(10毫升)洗涤。乙酸乙酯相干燥，过滤，旋干。待残渣用薄层层析板纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到62.6毫克黄色固体3-氯-4-(3-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(收率：48％)。LCMS:Rt＝1.59min,[M+H]+＝429.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),7.74(dd,J＝9.3,2.8Hz,1H),7.58(dd,J＝8.4,2.9Hz,1H),7.45(dd,J＝8.7,5.4Hz,1H),7.22(s,1H),5.37(s,2H),4.27(d,J＝5.3Hz,2H),4.24(s,2H),4.18(d,J＝5.4Hz,2H).
实施例17合成4-((7-(5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)硫基)-3-(三氟甲基)苯甲腈
步骤A：合成4-巯基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯
将4-羟基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(4000毫克，15.9毫摩尔)溶于100毫升二氧六环中，常温下加入劳森试剂(6370毫克，15.9毫摩尔)，反应在氮气保护下，100摄氏度加热搅拌16小时。
待混合物降至室温后，向混合物中加入100毫升饱和碳酸氢钠溶液，然后用乙酸乙酯(100毫升x 3)萃取,合并后的有机相先经过饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥后，过滤、旋干。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:2)，得到1700毫克白色固体4-巯基-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(收率:40.0％)。LCMS:RT＝2.11min,[M+H-100]+＝268.
步骤B：合成4-((4-氰基-2-(三氟甲基)苯基)硫基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯
将4-溴-3-(三氟甲基)苯甲腈(675毫克，2.7毫摩尔)溶于20毫升二甲基甲酰胺中，常温下加入600毫升4-巯基-5，8-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯和碳酸钾，室70度搅拌8小时。待混合物降至室温后，向混合物中加入50毫升水，然后用乙酸乙酯(50毫升x 3)萃取,合并后的有机相先经过饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥后，过滤、旋干。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得到300毫克黄色固体4-((4-氰基-2-(三氟甲基)苯基)硫基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(收率:30.6％)
LCMS:RT＝1.69min,[M+H]+＝437.
步骤D：合成4-((5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)硫代)-3-(三氟甲基)苯甲腈
将4-((4-氰基-2-(三氟甲基)苯基)硫基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(300毫克，0.688毫摩尔)溶于溶于0.5/3毫升三氟乙酸/二氯甲烷中室温下搅拌反应1小时。
待混合物降至室温后，直接旋干溶剂，向混合物中加入50毫升饱和碳酸氢钠溶液，然后用二氯甲烷(50毫升x 3)萃取,合并后的有机相先经过饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥后，过滤、旋干。旋干所得240毫克黄色固体4-((5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)硫代)-3-(三氟甲基)苯甲腈(收率：99.9％)不经纯化，直接用于下一步反应。
步骤E：合成4-((7-(5-氯-6-氧-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)硫基)-3-(三氟甲基)苯甲腈
将4-((5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)硫代)-3-(三氟甲基)苯甲腈(240毫克，0.714毫摩尔)溶于溶于10毫升N,N-二甲基甲酰胺，室温下加入N,N-二异丙基乙胺(277毫克，2.142毫摩尔)和5-氯-6-氧代-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1，6-二氢哒嗪-4-基三氟甲磺酸酯311毫克，0.857毫摩尔)，反应在氮气保护下，室温搅拌反应1小时。向混合物中加入50毫升水，然后用乙酸乙酯(50毫升x 3)萃取,合并后的有机相先经过饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥后，过滤、旋干。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/3)，得到150毫克白色固体4-((7-(5-氯-6-氧-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)硫基)-3-(三氟甲基)苯甲腈(收率：38.5％)。LCMS:RT＝2.57min,[M+H]+＝549.
步骤F：合成4-((7-(5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)硫基)-3-(三氟甲基)苯甲腈
将4-((7-(5-氯-6-氧-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)硫基)-3-(三氟甲基)苯甲腈(150毫克，0.274毫摩尔)溶于溶于5毫升二氯甲烷中，室温下加入5毫升盐酸二氧六环，反应在室温下搅拌反应0.5小时。所得残余物拉干得150毫克黄色固体4-((7-(5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)硫基)-3-(三氟甲基)苯甲腈(收率：90.9％)。LCMS:RT＝2.16min,[M+H]+＝465.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H),8.66(s,1H),8.51(d,J＝1.7Hz,1H),8.28(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),8.11–7.98(m,2H),4.67(s,2H),3.82(t,J＝5.7Hz,2H),2.97–2.90(m,2H)。
实施例18：本发明化合物对TRPC5通道的特异性阻断作用研究
1、细胞培养
将稳定表达人TRPC5通道的HEK细胞系(hTRPC5-HEK)用于该试验中。细胞采用选择培养基(DMEM+10％ FBS+1％ Pen/Strep+200μg/ml Zeocin+5μg/ml Blasticidin S)，于37℃、5％ CO2饱和湿度的培养箱中培养。根据细胞系的增殖速度，每2到3天传代一次。
2、FLIPR钙流步骤
a)细胞板的制备:按上述传代分离细胞，使用细胞计数仪测定细胞密度和活力。用细胞培养基调节细胞悬液体积至铺板密度后，提前24小时加入1μg/ml四环素(T3383,Sigma)诱导hTRPC5通道表达。然后将诱导的hTRPC5细胞以20000个细胞/孔(30μL/孔)的密度接种到PDL包被的384孔板上(3768,CORNING)。然后在细胞培养箱中过夜培养。
b)化合物板的制备：化合物采用DMSO稀释，配置成母液并保存在-20度的冰箱中。在ECHO处理器(ECHO 555)上设置化合物打板程序，使用ECHO将化合物按照设置浓度梯度打板，通常最高10μM，3倍稀释，9个浓度，2个复孔。通道激动剂使用Englerin A(PHL82530,Sigma)，通道抑制剂使用TRP通道广谱抑制剂2-APB(D9754,Sigma)。
c)上机测试:按上述方法制备细胞板和化合物板。待细胞板的细胞融合度达到80-90％后，从培养箱中取出细胞开始测试。使用测试缓冲液配置FLIPR Ca5染料(MolecularDevices#R8185)，用Bravo吸去细胞板培养基后，每孔加Ca5染料25μL，孵育1小时。1小时后将细胞板、化合物板置于FLIPRTETRA(Molecular Devices,USA)中，进行FLIPR检测。
3、数据处理
数据分析使Excel 2013软件和GraphPad Prism 6.01软件进行。最大信号由FLIPR软件生成。使用Excel(2013)和Prism 6.01进行数据分析。结果见表一。
表一：本发明化合物对TRPC5通道的抑制作用结果
结论：本发明化合物对人TRPC5通道具有明显的抑制作用。
实施例19：本发明化合物比格犬药代动力学研究
1.实验材料
比格犬：雄性，8-13kg，购于北京玛斯生物技术有限公司。
试剂：生理盐水，EDTA-2K，乙腈，甲醇，甲酸，普萘洛尔(内标)均为市售可得。
仪器：赛默飞LC-MS(U300 UPLC，TSQ QUANTUMN ULTRA三重四级杆质谱)。
2.实验方法
称取受试物溶于DMSO-PEG-400-生理盐水(5：60：35，v/v/v)体系中，比格犬静脉或灌胃给药后，于15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h(iv组加采5min)采集静脉血200μL于EDTA-K2抗凝EP管中，12000rpm离心2min，取血浆-80℃冻存待测。精密称取一定量受试物用DMSO溶解至2mg/mL，作为储备液。准确吸取适量的受试物储备液，加入乙腈稀释制成标准系列溶液。准确吸取上述标准系列溶液各10μL，加入空白血浆90μL，涡旋混匀，配制成相当于血浆浓度为1、3、5、10、30、100、300、1000、3000ng/mL的血浆样品，每一浓度进行双样本分析，建立标准曲线。取30μL血浆(静脉给药5min、15min、30min血浆稀释5倍)，加入内标普萘洛尔(50ng/mL)的乙腈溶液150μL，涡旋混匀后，加入100μL纯化水，再次涡旋混匀，4000rpm离心5min，取上清LC-MS分析。LC-MS检测条件如下：
色谱柱：YMC Triart C18，50*3.0mm，2.1μm。
流动相：水(0.1％甲酸)-乙腈按下表进行梯度洗脱如下表。
| 时间(min) | 水(含0.1％甲酸) | 乙腈 |
| 0 | 80％ | 20％ |
| 0.6 | 80％ | 20％ |
| 1.2 | 15％ | 85％ |
| 2.6 | 15％ | 85％ |
| 2.61 | 80％ | 20％ |
| 3.2 | 80％ | 20％ |
3.数据处理
LC-MS检测血药浓度后，采用WinNonlin 6.1软件，非房室模型法计算药动学参数，结果见表2。
表2本发明化合物对比格犬药代动力学结果
由表2的实验结果可知，本发明化合物在比格犬体内具有更高的口服暴露量和生物利用度。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (14)
1.式(I)的化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
R1独立地选自
R2独立地选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、环烷基；
W独立地选自-O-、-S、-(CHR5)m(NH)n-；
R3独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、环烷基、C2-4烯基烷基；
R4独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、烷氧烷基、环烷基、杂环烷基；
R5独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、环烷基；
其中，W选自-O-时，R1选自或者m、n同时为0；或者R3不为卤素；或者R4不能同时为卤素或三氟甲基；
X1、X2独立地选自CH或N；
X3独立地选自-(CH2)m(NH)n-；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3；
q为0、1、2或3。
2.式(II)的化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
R1独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、烷氧烷基、环烷基、杂环烷基；
R2独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、环烷基；
R3独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、环烷基；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2或3。
3.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述C1-6的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、仲己基、叔己基、新己基、2-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1-乙基丁基。
4.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述C1-6的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基、1-乙基丙氧基、2-甲基丁氧基、叔戊氧基、1,2-二甲基丙氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、仲己氧基、叔己氧基、新己氧基、2-甲基戊氧基、1，2-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基。
5.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述烷氧烷基选自C1-4的烷氧C1-4的烷基，进一步选自甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、甲氧丁基、乙氧甲基、乙氧乙基、乙氧丙基、乙氧丁基、丙氧甲基、丙氧乙基、丙氧丙基、丙氧丁基、丁氧甲基、丁氧乙基、丁氧丙基、丁氧丁基等。
6.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述卤素选自氟、氯、溴、碘，卤代C1-6烷基指烷基一个以上的氢原子被卤素取代，卤代C1-6烷氧基指烷氧基一个以上的氢原子被卤素取代，杂环烷基是指烷基一个以上的氢原子被杂环取代。
7.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述杂环烷基的杂环选自4至10元杂环，所述4至10元杂环选自
8.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述环烷基选自C3-6的环烷，C3-6的环烷选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
9.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1选自
R2选自三氟甲基、
R3选自氯、乙烯基甲基；
R4选自氢、氟、氨基、甲基氨基、甲基乙基、氰基、三氟甲基、环丙烷基；
R5选自羟基；
W选自-O-、-S-、-N-、-CH2-、-NH-；
X1为CH或N；
X2为CH或N；
X3为-NH-或-CH2NH-；
m为0或1；
n为0或1；
q为2。
10.根据权利要求2所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1选自氟、氰基、三氟甲基；
R2选自氢；
R3选自氯；
m为2；
n为0或1或2。
11.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，选自以下化合物：
12.根据权利要求1所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐是指化合物与药学上可接受的酸或碱制备。
13.一种药物组合物，其特征在于，包括前述权利要求1-12任一项所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐和一种以上药学上可接受的载体。
14.根据权利要求1-12任一项所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐在制备用于制备治疗TRPC5通道相关疾病的药物用途，优选肾脏病相关疾病的药物用途。
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